Efectele pozitive ale îmbăierii in apa cu hidrogen la pacienții cu psoriazis și parapsoriasis (plagi)

Abstract

Psoriazisul și parapsoriasisul( plăgi) sunt boli cronice inflamatorii ale pielii, ambele reprezentând provocări terapeutice în practica zilnică și afectând negativ calitatea vieții. Speciile de oxigen reactiv (ROS) au fost evidențiate a fi implicate în patogeneza bolilor inflamatorii cronice. Acum raportăm că apa hidrogen, un agent eficient de tratare a ROS, are o îmbunătățire semnificativă și rapidă a severității bolii și a calității vieții pentru pacienții cu psoriazis și parapsoriasis . În săptămâna 8, studiul nostru controlat paralel a arătat că 24,4% dintre pacienții (10/41) care primesc hidrogen-apă de baie au obținut o îmbunătățire cu cel puțin 75% a scorului PASI, comparativ cu 2,9% dintre pacienți (1/34) din grupul de controlPc = 0,022, OR = 0,094, 95% CI = [0,011, 0,777]). Dintre pacienți, 56,1% (23/41) care au beneficiat de baie au obținut o îmbunătățire cu cel puțin 50% a scorului PASI comparativ cu doar 17,7% (6/34) din lotul martorP = 0,001, OR = 0,168, CI = 0,057, 0,492]). De asemenea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a prurituluiP = 3,94 × 10-4 ). În plus, un răspuns complet a fost observat la 33,3% dintre pacienții (2/6) de parapsoriasis en plăci și răspuns parțial la 66,7% (4/6) în săptămâna 8. Constatările noastre au sugerat că terapia apa cu hidrogen-ca baie ar putea îndeplini nevoia nesatisfăcută de aceste boli cronice inflamatorii ale pielii.

Introducere

Psoriazisul și parapsoriasisul în plăci sunt ambele boli cronice inflamatorii ale pielii caracterizate prin scalarea persistentă și erupțiile inflamatorii 1 , 2 . Acestea reprezintă o provocare terapeutică în practica zilnică și afectează negativ calitatea vieții pacienților 3-6 . Psoriazisul este atât de comun încât a fost recunoscut din timpuri străvechi, afectând aproximativ 1% până la 3% din populația generală 7 . Este asociat cu un grad ridicat de morbiditate. Într-adevăr, dizabilitatea și impactul asupra calității vieții secundare psoriazisului paralel cu cea a bolilor de inimă și a artritei 8 , 9 . Parapsoriasis en plaques este un grup relativ rar de tulburări care a fost clasificat în parapsoriasis de plăci mici (SPP) și parapsoriasis de placă mare (LPP) în funcție de mărimea leziunilor. Deși relația dintre SPP și micoze fungoide (MF) este încă o chestiune de discuție, există aproximativ 10-30% din cazurile de LPP rezulta în MF în cele din urmă 10 – 13 . Rețeaua interactivă a sistemului imunitar și a celulelor pielii se presupune că joacă un rol vital în patogeneza ambelor boli. Pentru a fi mai precis, psoriazisul este considerat boala condusă de Th1 / Th17, 11 – 13 , în timp ce parapsoriasis en plaques este un model de tulburări cutanate limfo-proliferative ale celulelor T și s-a dovedit a fi o tulburare monoclonală în multe cazuri. Pentru o perioadă lungă de timp, tratamentul convențional pentru ambele boli nu a satisfăcut pe deplin nevoile pacienților, având în același timp efecte secundare cunoscute. Îmbunătățirea înțelegerii căilor inflamatorii autoimune și a conceptelor asociate schimbării în patogeneză au condus la dezvoltarea de medicamente biologice, care au revoluționat în special tratamentul psoriazisului 4 , 14 . Cu toate acestea, debutul lent al acțiunii, costul ridicat, eficacitatea pierdută în timp și profilul de siguranță pe termen lung al acestor biologici rămân nesoluționați 3 – 5 .

Recent, s-a evidențiat faptul că stresul oxidativ, cum ar fi producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS), poate fi implicat în patogeneza bolilor inflamatorii cronice 15 , 16 . Posibilitatea utilizării acestor informații pentru elaborarea unor strategii noi de tratament este de interes considerabil. Hidrogenul (H2) a fost folosit în aplicații medicale ca un antioxidant sigur și eficient și imunomodulator cu efecte secundare minime 16-18 . Spre deosebire de alți antioxidanți, care nu pot viza organele, H 2 poate penetra biomemembre și difuza în citozol, mitocondrie și nucleu 19 . Mai mult, s-a raportat, de asemenea, că se selectează selectiv ROS 17 și se manifestă o influență pozitivă asupra Th1, Th2 și a dezechilibrului citokinelor pro-inflamatorii 20 . Până în prezent, apa cu hidrogen(H2 solubilizat) ca strategie de tratament pentru leziunile cutanate asociate psoriazisului a fost încercată de câteva rapoarte de caz 21 și nici  apă hidrogenă pentru pacienții cu parapsoriasis en plaques. În afară de consumul de apă pe bază de hidrogen, inhalarea gazului de hidrogen și injectarea de soluție salină dizolvată de hidrogen molecular H2, hidrogenata apa de baie este o nouă abordare evidențiată prin administrarea sa pe piele, în condiții de siguranță și fără durere.Astfel, studiul nostru a efectuat un studiu controlat în paralel la pacienții cu psoriazis și un studiu controlat de sine la pacienții cu parapsoriasis en plaques pentru a evalua eficacitatea hidrogenata-apă de îmbăiat la aceste boli cronice inflamatorii ale pielii.

Rezultate

Îmbunătățirea psoriazisului

În total, 41 pacienți cu psoriazis au fost repartizați la tratament cu terapie cu hidrogen dizolvat in apă și au fost alocate 34 de pacienți la grupul martor. Grupurile de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce privește datele demografice și caracteristicile inițiale (tabelul 1 ). Doar un pacient din grupul de control s-a retras în cursul studiului în săptămâna 2 din cauza lipsei de ameliorare și a fost considerată ca neresponsabil în grupul de control. Răspunsul a fost evident după o terapie de baie de 8 săptămâni. Scorul mediu al Scorului de severitate a zonei psoriazisului (PASI) și scorul mediu analogic pe scala analogică (VAS) a grupului de baie cu apa hidrogenata în săptămâna 8 a fost de 5,8 și, respectiv, de 0, semnificativ mai scăzute decât scorurile de bază ( P = 7,08 × 10-6 ; P = 2,42 x 10-5 ).

tabelul 1

Caracteristicile pacienților cu psoriazis.

Grupul de îmbăiere hidrogen-apă Grupul de control
De bază Săptămâna 8 De bază Săptămâna 8
Nu 41 41 34 33
Sex (masculin / feminin) 24/17 24/17 18/16 18/15
Vârstă 40 ± 15 (18-78) 40 ± 15 (18-78) 39 ± 12 (18-72) 39 ± 13 (18-72)
IMC 23,8 ± 3,8 (17,5-35,5) 23,7 ± 3,9 (17,2-35,6) 23,1 ± 4,2 (15,5-31,4) 23,0 ± 4,6 (15,3-31,4)
Talie (cm) 82,7 ± 10,3 (63,3-103,3) 82,8 ± 9,8 (63,3-103,3) 76,8 ± 8,7 (58,2-95,4) 76,8 ± 8,9 (58,2-95,4)
Scorul PASI 9,8 ± 5,9 (1,4-25,2) 5,8 ± 5,5 (0,2-25,2) 8,5 ± 4,1 (2,8-23,8) 7,9 ± 6,8 (0,8-34,5)
Scorul VAS (median, interval) 2 (0-8) 0 (0-4) 0 (0-7) 0 (0-9)

PASI: Indexul severității zonei psoriazisului; VAS: scala vizuală analogică; IMC: Indicele de masa corporala.

După 8 săptămâni de tratament, pacienții tratați cu baie in apa cu hidrogen au prezentat o îmbunătățire semnificativ mai mare decât cei care au fost din grupul martor evaluat atât de PASI, cât și de VAS (tabelul 2 și figura 1 ). Dintre pacienti, 24,4% care au primit baie de apa cu hidrogen au obtinut punctul final de imbunatatire de cel putin 75% a scorului PASI comparativ cu 2,9% dintre pacientii din grupul martor ( Pc= 0,022, OR = 0,094, 95% CI = [0,011, 0,777 ]). Dintre pacienți, 56,1% dintre cei care au beneficiat de baie in apa hidrogenata au obținut o îmbunătățire cu cel puțin 50% a PASI comparativ cu doar 17,7% din grupul martor ( P = 0,001, OR = 0,168, 95% CI = [0,057, 0,492]. Tratamentul cu apă hidrogenata a determinat, de asemenea, o îmbunătățire substanțială a pruritului măsurată prin VAS. Modificarea mediană de la momentul inițial în săptămâna 8 în grupul de scăldat a fost de -2, comparativ cu o schimbare mediană de 0 în grupul de control ( P = 3,94 × 10-4 ).

tabel 2

Rezumat al îmbunătățirii Indexului de Zonă și Severitate a Psoriazisului (PASI) și a scalei analogice vizuale (VAS) în săptămâna 8.

Grupul de îmbăiere hidrogen-apă Grupul de control Pvaloare
Scorul PASI de bază Scorul PASI de bază
Blând Moderat sever Total Blând Moderat sever Total
(N = 26) (N = 11) (N = 4) (N = 41) (N = 24) (N = 9) (N = 1) (N = 34)
PASI (%) > PASI90 1 (2.4) 1 (2.4) 0 2 (4.8) 0 0 0 0 > 0,05
> PASI75 5 (12,2) 3 (7.3) 2 (4.9) 10 (24,4) 1 (2.9) 0 0 1 (2.9) 0,022 *
> PASI50 13 (31,7) 8 (19,5) 2 (4.9) 23 (56,1) 4 (11,8) 2 (5.9) 0 6 (17,6) 0,001
Îmbunătățirea VAS (%) ≤-5 3 (7.3) 0 (0) 0,31 *
≤-3 9 (22,0) 1 (2.9) 0,04 *
<0 21 (51,2) 7 (20,6) 0,006
≥0 20 (48,8) 27 (79,4) 0,006

* Valorile corectate P ( P c) au fost ajustate prin utilizarea corecției Yate pentru continuitate.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2018_26388_Fig1_HTML.jpg

Îmbunătățirea clinică a psoriazisului de la un curs de 8 săptămâni de terapie hidrogen-baie de baie. Cazul 1:Un pacient cu psoriazis de 64 de ani la momentul inițial (PASI 16.4, a , b ) și după terapia de scăldat (PASI 1.8, c , d ). Deși a fost tratat cu capsule de acitretin 30 mg zilnic timp de mai mult de 4 luni, leziunile psoriazice nu s-au îmbunătățit cu excepția scării parțial reduse pe placă. El a refuzat să mărească doza de medicament din cauza uscării intolerabile și a căderii membranelor mucoaselor. Cazul 2 : Un pacient cu psoriazis de 40 de ani la momentul inițial (PASI 21.1, a, b ) și după ultima terapie de scăldat (PASI 4.1, c , d ). S-a plâns de leziuni severe și de leziuni rezistente la tratament (acitretin capsule de 40 mg zilnic pentru mai mult de 6 luni), iar după terapia de scăldat a reușit să reducă doza. Cazul 3 : Un pacient cu psoriazis de 43 de ani la momentul inițial (PASI 20.2, a , b ) și după ultima terapie de scăldat (PASI 4.8, c , d ). Acest bărbat a fost tratat în mod continuu cu metotrexat 5 mg săptămânal pentru mai mult de 10 luni și a reușit să reducă cu succes doza după terapia de scăldat. Rețineți că pacienții au prezentat răspunsuri similare în zonele neprezentate.

Îmbunătățirea parapsoriasis en plaques

Au fost incluși șase pacienți: 1 bărbat și 5 femei, cu vârsta medie de 32,8 ± 4,9 (interval: 25-40) ani și durata medie a cursului de 34,4 ± 31,1 (interval: 12-96) luni. Patru pacienți au fost clasificați ca LPP, iar doi ca SPP. Caracteristicile pacienților au fost prezentate în tabelul 3 . La toți pacienții, sa produs o îmbunătățire a morfologiei sau a distribuției leziunilor (figura 2 ). Răspunsul complet a fost observat la 33,3% dintre pacienți (2/6), răspuns parțial la 66,7% (4/6).

Tabelul 3

Caracteristicile și rezultatele clinice ale pacienților cu parapsoriasis en plaques.

pacienţii Sex / Vârsta Tip de parasporoză Distribuția la prezentarea inițială Morfologie la prezentarea inițială Durata bolii (lună) Răspuns clinic în săptămâna 8
1 F / 40 LPP trunchiului și extremităților patch, placă 25 relatii cu publicul
2 F / 31 LPP trompă papule, plasture 12 relatii cu publicul
3 F / 33 SPP trunchiului și extremităților papule, plasture, placă 28 relatii cu publicul
4 F / 33 SPP trompă papule, plasture 15 relatii cu publicul
5 M / 35 LPP trunchiului și extremităților patch, placă 30 CR
6 F / 25 LPP trunchiului și extremităților patch, placă 96 CR

SPP: parapsoriasis de placă mică; LPP: parapsoriasis de placă mare; PR: răspuns parțial; CR: răspuns complet.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 41598_2018_26388_Fig2_HTML.jpg

Evaluarea clinică a unui pacient de parapsoriasis en placă care a obținut un răspuns complet rapid la 4 săptămâni după baie in apa hidrogenată. Un bărbat în vârstă de 35 de ani, cu parapsoriasis de placă mare, a fost urmărit timp de 30 de luni și, în acel moment, au fost luate două biopsii fără progres. El a suferit o inflamare după o terapie UVB cu bandă îngustă pe o perioadă de 10 luni și nu a reușit să înregistreze o îmbunătățire evidentă în ultima fototerapie de 6 luni, în ciuda creșterii puterii. Chiar dacă numai 4 săptămâni, leziunile sale au atins rapid îmbunătățiri semnificative fără terapia concomitentăa ). Pata de hematoxilină-eozină prezintă o epidermă hiperkeratotică și focală parakeratotică cu infiltrate perivasculare superficiale moderate. Celulele limfoide sunt în mare parte mici, limfocite normale citotoxice și există epidermotropie focală unică ( b ).

Evenimente adverse

Doi pacienți cu psoriazis s-au plâns de temperatura apei hidrogenate. Disconfortul a fost redus odată ce temperatura reală a fost ajustată în funcție de satisfacția pacienților. Nu au fost găsite alte reacții adverse în timpul studiului.

Discuţie

Rezultatele studiului controlat în paralel au demonstrat că terapia de scăldat in apa hidrogenata a dus la îmbunătățiri semnificative ale psoriazisului la majoritatea pacienților. 

Rata de răspuns observată a fost evident mai mare decât cea observată cu esterii de alefacept și acidul fumaric; și a fost similar cu cele observate la Efalizumab, doză mică de metotrexat oral (MTX) (5-15 mg / săptămână) și ciclosporină A (1,25 mg / kg / zi) 22-26 . Mai mult, pacienții care au primit baie de apă pe bază de hidrogen au arătat un debut rapid de îmbunătățire față de momentul inițial. Aproximativ unu din patru pacienți au prezentat o îmbunătățire cu cel puțin 75% a scorului PASI la 8 săptămâni după baie inițială, un nivel de răspuns care a fost observat numai după 12 sau mai multe săptămâni de tratament la pacienții care au primit unii agenți biologici 23 , 24 , 27 . Pacienții tratați cu baie in apa hidrogenată au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire substanțială a pruritului, evaluată prin VAS. Acest lucru este benefic pentru calitatea vieții psoriazisului, care este considerată a fi similară cu, dacă nu chiar mai rău decât cea a altor boli cronice majore. Deși tratamentul concomitent a fost utilizat pentru leziunile cutanate, trebuie remarcat faptul că doza de fototerapie MTX, UVB și retinoide sistemice utilizate concomitent nu au fost eficiente timp de cel puțin 4 luni înainte de participarea la acest studiu. În mod surprinzător, 6 pacienți au fost capabili să reducă sau chiar să oprească doza de medicament (4 pacienți: acitretină, 2 pacienți: MTX) după cursul de îmbăiere.Deși posibilitatea că îmbunătățirile au fost determinate de tratamentul concomitent nu poate fi complet exclusă, se indică faptul că ameliorarea rapidă a simptomului a fost în mare parte datorată terapiei de scăldat.

Pentru a parapsoriasis en plaques, rezultatul nostru a sugerat că baie in apa hidrogenată a fost rapid eficientă și sigură pentru controlul bolii cu răspuns parțial 66,7% și răspuns complet de 33,3%. În prezent, PUVA și UVB cu bandă îngustă sunt utilizate ca opțiuni principale de tratament pentru parapsoriasis en plaques cu o rată de remisiune completă de până la 80% și un timp median până la disparitie/clearance-ul de 2-6 luni 6 , 28 , 29 . În general, UVB este preferat la pacienții cu pansamente/patch-uri și plăci subțiri și fotochemoterapia PUVA trebuie utilizată la pacienții cu plachete groase, cu fototerapia ≥III și care nu răspunde la UVB6. Cu toate acestea, în plus față de cerința de lungă durată pentru a induce răspunsul și întreținerea, toate aceste terapii sunt asociate cu riscul potențial de fotocarcinogeneză și foto-limită limitează utilizarea lor pe termen lung.

Psoriazisul și parapsoriasisul în plăci sunt cunoscute ca boli reprezentative care arată mecanismele orchestrate ale inflamației cronice. Eficacitatea clinică a hidrogenului  dizolvat in apă poate fi explicată parțial prin capacitatea de absorbție selectivă a H2 față de oxidanții foarte activi cum ar fi radicalul hidroxilic și peroxinnitrit și efectele citoprotectoare împotriva stresului oxidativ 17 . Radicalul hidroxilic este cunoscut ca un declanșator major al reacției în lanț a radicalilor liberi 30 , iar absența unui agent de curățare specific al acestei specii determină în mod spontan stări oxidative în inflamația cronică 31 , 32 . Astfel, H2 poate avea un avantaj de a suprima reacția în lanț, care produce peroxid de lipide și conduce la generarea de markeri de stres oxidativ, cum ar fi malondialdehidă (MDA) 32, care s-a dovedit a fi în asociere cu exacerbarea psoriazisului 33 . O altă țintă a H2, peroxiditritului, care este generată de reacția oxidului nitric cu superoxidul, activează căile p38 MAPK care sunt legate de producerea de citokine inflamatorii, cum ar fi TNF-a, IL-6, IL-8 și multe altele 20 , ceea ce a dus la dezvoltarea plăcii psoriazice 34 . Studiile ulterioare indică faptul că efectul H2 este mediat de sistemul Nrf2-Keap1 35 , 36 , un factor transcripțional cunoscut ca un activator al mecanismelor intrinseci de protecție împotriva stresului oxidativ, dar mecanismele rămân de rezolvat. Cu toate acestea, efectele radicale de absorbție a H2 nu pot explica pe deplin efectele antiinflamatorii și anti-apoptotice, care ar trebui să implice o serie de căi de semnalizare bine reglate.Studiile au arătat, de asemenea, că H 2 suprimă căile de semnalizare în alergii 37 și în inflamația 38 fără a capta direct oxigenul / azotul reactiv.

De fapt, terapiile antioxidante cu psoriazis au fost deja testate, de exemplu utilizând esteri ai acidului fumaric în special în Germania 39 . Cu toate acestea, majoritatea dintre aceștia au prezentat un succes terapeutic limitat. Mai mult, studii recente au sugerat că unii ROS acționează ca mesageri de semnalizare pentru a regla o mare varietate de procese fiziologice 40 , 41 . Având în vedere acest context, este de așteptat ca un antioxidant ideal să atenueze stresul oxidativ în exces, dar să nu deranjeze homeostazia redox. 2are capacitatea de a scuti ROS în mod special, dar nu reacționează cu cei care au roluri fiziologice importante 17 . Siguranța H2 este, de asemenea, stabilită prin producția sa intrinsecă în corpul uman și inerția față de componentele biogene. Acesta a fost deja utilizat pentru prevenirea bolilor de decompresie la scafandrii adânci 42 . Practica clinică a H 2 în tratamentul bolii inflamatorii cronice a fost recent încercată la pacienții cu artrită reumatoidă (RA) 43 . Mai mult, un ultim caz a sugerat că H 2 ar putea ameliora leziunile cutanate asociate psoriazisului și artrita 21 . În afară de alte metode de aplicare, imbaierea in apa hidrogenată este o nouă abordare evidențiată prin administrarea sa directă, sigură și nedureroasă și poate fi realizată în viața de zi cu zi.

În ceea ce privește studiul prezent, rezultatele noastre au arătat o tendință scăzută a IMC la pacienții cu psoriazis tratați cu terapie de scăldat fără intervenții de scădere a lipidelor. Acest rezultat se potrivește cu cele din studiile anterioare, care au demonstrat că ameliorarea clinică la pacienții cu psoriazis a fost asociată cu o reducere a nivelurilor de peroxidare a lipidelor și o creștere a capacității antioxidante serice44 .În plus, trebuie remarcat faptul că senzația de mâncărime a fost semnificativ redusă în majoritatea cazurilor. Influența apei de hidrogen asupra senzației de mâncărime sugerează prezența inflamației neurogenice asociate cu ROS în leziunea psoriazică și posibilitatea unei abordări terapeutice similare celei pentru tulburările inflamatorii neurologice 17 . Unele limitări ale acestui studiu trebuie să fie subliniate. Ca studiu deschis cu o dimensiune limitată a eșantionului, acest studiu poate include o tendință de selecție, deși caracteristicile de bază ale grupurilor de psoriazis, inclusiv scorurile primare PASI și VAS, au arătat bine echilibrate. Trebuie acordată atenție faptului că pacienții cărora li se administrează terapia de scăldat cu apa cu  hidrogen sunt cei care nu au reușit cu tratamentul convențional mai mult de 4 luni. Acest lucru a implicat cel puțin activitățile bolii acestor pacienți „refractari” au fost în stare mai puțin stabilă. În al doilea rând, acest studiu nu a implicat un grup de control placebo datorită preocupării de etică. Cu toate acestea, toți cei din grupul de control au beneficiat de baie de apa de la robinet  mai mult de două ori pe săptămână în timpul acestui studiu. Astfel, grupul martor de psoriazis a fost administrat cu terapia combinată a terapiei convenționale și a băii cu placebo (apă de la robinet).

In rezumat, pacientii cu psoriazis si parapsoriasis en plaques care au fost tratati cu terapie hidrogenata-apa pt baie au obtinut o imbunatatire semnificativa si rapida a severitatii bolii si a calitatii vietii. Am sugerat ca terapia apa cu hidrogen-baie de baie ar putea îndeplini nevoia nesatisfăcută pentru o alternativă terapeutică pentru acești pacienți. Alte studii clinice randomizate controlate placebo sunt necesare pentru a verifica și a extinde aceste rezultate. Mecanismul și eficacitatea pe termen lung a hidrogenului-apă în aceste boli sunt de asemenea justificate.

metode

pacienţii

Patruzeci și unu de pacienți cu psoriazis și șase pacienți cu parapsoriasis en plachete au fost înscriși din februarie 2016 până în aprilie 2017 de la spitalul Huashan afiliat la Universitatea Fudan și la spitalul Huadong afiliat la Universitatea Fudan. Grupul de control al psoriazisului a inclus treizeci și patru de pacienți recrutați din clinicile de dermatologie ale spitalului Huashan. Studiul a fost înregistrat și aprobat de Comitetul de etică al Chinei pentru înregistrarea studiilor clinice (ChiCTR-ONC-17013055, 2017/10/20). Toți pacienții au semnat un formular de consimțământ informat și au convenit să publice informațiile sau imaginile de identificare. Toate metodele au fost efectuate în conformitate cu orientările și reglementările relevante.

Pacienții cu psoriazis au avut o istorie de psoriazis în plăci pentru cel puțin 12 luni. Dintre aceștia, 21 de pacienți au fost rezistenți la unguente topice cu corticosteroid și calcipotriol; restul pacienților au suferit un eșec terapeutic convențional sau nu au reușit să reducă doza existentă de medicamente dincolo de unguente topice de corticosteroid și calcipotriol timp de mai mult de 4 luni. Opțiunile terapeutice eșuate includ fototerapia UVB (10/41), MTX (3/41) și retinoidele sistemice (7/41). Toți pacienții au refuzat tratamentul altor medicamente (inclusiv biologici) din cauza problemelor financiare și a preocupărilor legate de siguranță. Pacienții cu parapsoriasis en plaques au fost diagnosticați pe baza rezultatelor clinice, histopatologice și imunohistochimice (SPP: 2/6, LPP: 4/6). Au fost urmăriți mai mult de 8 luni. Dintre aceștia, 4 pacienți au primit terapie UVA sau cu bandă îngustă UVB pentru mai mult de 6 luni fără îmbunătățiri evidente. Doi pacienți au suferit episoade în timpul fototerapiei. Toate biopsiile au raportat infiltrate limfocitare dense, ocazional cu exocitoză limfocitică. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat limfadenopatie axilară sau inghinală. Rezultatele de laborator ale tuturor pacienților au fost de neegalat.Pacienții cu boli cardiovasculare grave sau boli infecțioase și cei care nu au putut beneficia de tratament regulat au fost excluși.

Pe parcursul terapiei de baie cu hidrogen dizolvat in apă, tratamentele actuale ale pacienților cu psoriazis au continuat la fel ca înainte (cu excepția diminuării consumului de droguri), inclusiv terapia sistemică și topică. Pacienților din grupul controlat cu psoriazis li s-a administrat același medicament tradițional chinezesc de brevet numit „soluția orală Qu-Yin”, tratamentul topic al unguentelor de corticosteroid și calcipotriol. Un ingredient principal al acestei soluții utilizate pe scară largă este glicirizina, care a fost evidențiată pentru a spori răspunsul clinic al psoriazisului cu efectul său antiinflamator și modulativ imunitar 45 . Toți cei din grupul de control au beneficiat de baie de apa de la robinet de mai mult de două ori pe săptămână în timpul acestui studiu. Pacienții cu parapsoriasis en plaques nu au utilizat niciun tratament concomitent, cu excepția corticosteroizilor topici și a emolienților.

Hidrogen dizolvat in  apă de scăldat

Hidrogenata-apa de baie a fost administrat prin piele prin imersarea întregului corp în hidrogenata-apă de două ori pe săptămână (interval de 3 zile). Fiecare baie a durat 10-15 minute. Hidrogenul de baie a întrerupt o săptămână în cazul menstruației la subiecți de sex feminin. Masina de baie cu hidrogen (furnizată de Shanghai Yiquan Investment Limited Partnership), apă proaspăt preparată, utilizându-se tehnologia nanobubble pentru a dizolva gazul hidrogen în apă pură deionizată. Pe scurt, acesta conține următorul proces: (1) Apa de la robinet trecu printr-un sistem de filtrare (compus din nisip quartz, carbon activat, ultrafiltrare și membrană cu osmoză inversă) și o unitate de dezinfecție ultravioletă care trebuie deionizată și dezinfectată. (2) Generatorul de hidrogen a fost utilizat pt a trata apă de la robinet  cu oxigen și hidrogen și apoi a colectat gaz de hidrogen pur. (3) Hidrogenul gazos a fost forțat în bule de micro-nano-nivel și bulele au fost apoi dizolvate direct și uniform în apă deionizată. Apa hidrogen proaspăt preparată a avut următoarele caracteristici fizice și chimice:

(1) pH 6,8-7,3.

(2) Temperatura a variat de la 38 la 42 ° C (temperatura reală bazată pe satisfacția pacienților).

 (3) Conținut ridicat de hidrogen dizolvat cu o concentrație de 1,0 ppm (pentru referință, hidrogenul dizolvat al apei de la robinet este mai mic de 0,001 ppm).

(4) Cu un potențial de reducere a oxidării extrem de negativ (ORP) de -580 mV ~ -650 mV (pentru referință, apă de la robinet: +250 mV ~ +350 mV). De fiecare dată înainte de terapie, același echipament a fost utilizat pentru a testa pH-ul, temperatura, ORP (RM-30P, DKK-TOA Corp., Japonia) și concentrația de hidrogen (ENH-1000, Trustlex Corp., Japonia). aceleași proprietăți.

Evaluarea eficacității

Psoriazis

Evaluările clinice, inclusiv examinările fizice, semnele vitale, medicamentele concomitente, evenimentele adverse și mărimea activității psoriazisului (scoruri și fotografii PASI) au fost estimate la momentul inițial și după fiecare tratament de scăldat. Pentru PASI, pacienții sunt evaluați pe baza eritemului, scalării și a grosimii împărțite în patru părți anatomice (cap, trunchi, extremități superioare și extremități inferioare). Zona fiecărei părți anatomice este luată în considerare în valoarea totală 46 . Scorul a fost împărțit în PASI ușoară (1-10), moderată (10-20) și severă (> 20). Scorul PASI în săptămâna 8 a fost obiectivul de eficacitate predefinit, în care răspunsul favorabil a fost o îmbunătățire cu cel puțin 50% față de valoarea inițială PASI 47 . Pruritul leziunilor cutanate a fost măsurat de VAS pentru mâncărime 48 .

Parapsoriasis en plaques

Răspunsurile clinice au fost evaluate în săptămâna 8, clasificate ca răspuns complet, clearance-ul> 90% al leziunilor; răspuns parțial, clearance 50-90%; fără răspuns, <50% clearance cu leziuni persistente ale pielii, în ciuda tratamentului continuu. Pruritul leziunilor cutanate a fost măsurat și de VAS.

analize statistice

Analizele obiectivelor de eficacitate s-au bazat pe populația cu intenție de tratament (ITT). Analiza ultima observație efectuată înainte (LOCF) a fost utilizată pentru a estima datele lipsă pentru variabilele de eficiență. Variabilele descriptive au fost rezumate după numărul (procente), deviația medie sau medie ± standard. Datele măsurătorilor au fost comparate utilizând t-test pariat. Comparația datelor de numărare sau a nivelurilor a fost efectuată utilizând testele x2, testele Fisher sau testele Mann-Whitney U. Raportul de șomaj (OR) a fost calculat cu modificarea lui Haldane, care adaugă 0,5 la toate celulele pentru a putea acoperi numărul de numere posibil 49 . Valorile P au fost de două ori. Diferențele au fost considerate semnificative la P <0,05. Valorile corectate P ( P c) au fost ajustate prin utilizarea corecției Yate pentru continuitate. Datele au fost analizate de software-ul SPSS17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA).

Disponibilitatea datelor

Seturile de date generate în timpul și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător la cerere rezonabilă.

produse ce creeaza H2 – hidrogen  molecular in apa:

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Vesta H2  

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2

 
CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa ALKAVIVA VESTA H2, cel mai puternic purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 CounterTop

 

 purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Delphi  H2 – sub-chiuveta

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2

 

CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa  ALKAVIVA Delphi  H2 – Vesta H2 in varianta SUB CHIUVETA
a

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva-Athena H2 

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2
purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2

AlkaViva Athena H2,  purificator de apa, ionizator și generator de apa cu  hidrogen diatomica molecular H2  va produce aproximativ 20% mai puțin -ORP și H2 decât purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2  va produce aproximativ 40% – 50% mai puțin  -ORP și H2 comparativ cu un purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

* În funcție de sursa de apă

*DELPHI H2 este Vesta H2 in varianta sub chiuveta

 

 

Logo-ul de scirep

About Editorial Board For Authors Scientific Reports
Sci Rep . 2018; 8: 8051.
Publicat online 2018 23 mai doi: [ 10.1038 / s41598-018-26388-3 ]
PMCID: PMC5966409
PMID: 29795283

Qinyuan Zhu , # 1 Yueshen Wu , 2 Yongmei Li , 3 Zihua Chen , 1 Lanting Wang , 1 Hao Xiong , 1 Erhong Dai , 4Jianhua Wu , 5 Bin Fan , 6 Li Ping , 3 și Xiaoqun Luo autorul corespunzător 1

Recunoasteri

Am dori să mulțumim Shanghai Yiquan Investment Limited Parteneriat pentru sprijinul tehnic. Acest studiu a fost sustinut de programul HOPE lansat de Asociatia Branch de Hidrogen Biomedicina, China-Japonia Medical Science and Technology Exchange Schimburi.

Contribuțiile autorului

Qinyuan Zhu a scris textul manuscris principal, a analizat datele și a pregătit cifrele. Xiaoqun Luo, Yuehen Wu, Yongmei Li, Erhong Dai, Jianhua Wu și Bin Fan au efectuat vizite de urmărire la pacienți și au colectat datele clinice. Zihua Chen, Lanting Wang, Hao Xiong și Li Ping au contribuit la supravegherea terapiei regulate de hidrogen-apă la scăldat. Xiaoqun Luo a fost responsabil de proiectarea și execuția acestui studiu. Toți autori au analizat manuscrisul.

notițe

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Note de subsol

Qinyuan Zhu și Yueshen Wu au contribuit în mod egal la această lucrare.

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește pretențiile jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Referințe

1. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med. 2009; 361 : 496-509. doi: 10.1056 / NEJMra0804595. PubMed ] [ CrossRef ]
2. Sehgal VN, Srivastava G, Aggarwal AK. Parapsoriasis: o problemă complexă. Skinmed. 2007; 6 : 280-286. doi: 10.1111 / j.1540-9740.2007.06490.x. PubMed ] [ CrossRef ]
3. Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG. Patogeneza și terapia psoriazisului. Natură. 2007; 445 : 866-873. doi: 10.1038 / nature05663. PubMed ] [ CrossRef ]
4. Mansouri Y, Goldenberg G. Noi terapii sistemice pentru psoriazis. Cutis. 2015; 95 : 155-160. PubMed ]
5. Johnson-Huang LM, Lowes MA, Krueger JG. Reunind puzzle-ul psoriazisului: o actualizare privind dezvoltarea de terapii vizate. Dis. Model. Mech. 2012; 5 : 423-433. doi: 10.1242 / dmm.009092.Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
6. Aydogan K, și colab. Eficacitatea fototerapiei ultraviolete a-1 cu doze mici pentru parapsoriasis / fungiide în stadiu incipient de micoză. Photochem. Photobiol. 2014; 90 : 873-877. PubMed ]
7. Christophers E. Psoriazis-epidemiologie și spectru clinic. Clin. Exp. Dermatol. 2001; 26 : 314-320. doi: 10.1046 / j.1365-2230.2001.00832.x. PubMed ] [ CrossRef ]
8. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, Fleischer AB, Reboussin DM. Psoriazisul provoacă atâtea dizabilități ca și alte boli medicale majore. J. Am. Acad. Dermatol. 1999; 41 : 401-407. doi: 10.1016 / S0190-9622 (99) 70112-X. PubMed ] [ CrossRef ]
9. Weiss SC, și colab. Cuantificarea efectului dăunător al psoriazisului asupra calității vieții legate de sănătate. J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 47 : 512-518. doi: 10.1067 / mjd.2002.122755. PubMed ] [ CrossRef ]
10. Haeffner AC, Smoller BR, Zepter K, Wood GS. Diferențierea și clonalitatea limfocitelor leziunii în parapsoriasis de placă mică. Arc. Dermatol. 1995; 131 : 321-324. doi: 10.1001 / archderm.1995.01690150085017. PubMed ] [ CrossRef ]
11. Kikuchi A, și colab. Parapsoriasis en plaques: potențialul său de progresie până la limfom malign. J. Am. Acad. Dermatol. 1993; 29 : 419-422. doi: 10.1016 / 0190-9622 (93) 70204-7. PubMed ] [ CrossRef ]
12. Ackerman AB. Dacă parapsoriasisul cu plasmă mică este un limfom cutanat cu celule T, chiar și unul „abortiv”, trebuie să fie miocoză fungoides! Arc. Dermatol. 1996; 132 : 562-566. doi: 10.1001 / archderm.1996.03890290096013. PubMed ] [ CrossRef ]
13. Raskin CA. Parapsoriasis de placă mică și miocoză fungoides. Arc. Dermatol. 1996; 132 : 1388. doi: 10.1001 / archderm.1996.03890350132026. PubMed ] [ CrossRef ]
14. Weinberg JM, Tutrone WD. Terapia biologică pentru psoriazis: terapiile țintite cu celule T cu efalizumab și alefacept. Cutis. 2003; 71 : 41-45. PubMed ]
15. Kadam DP, Suryakar AN, Ankush RD, Kadam CY, Deshpande KH. Rolul stresului oxidativ în diferite stadii de psoriazis. Indian J. Clin. Biochem. 2010; 25 : 388-392. doi: 10.1007 / s12291-010-0043-9.Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
16. Ichihara M, Sobue S, Ito M, Hirayama M, Ohno K. Efectele biologice benefice și mecanismele care stau la baza hidrogenului molecular – revizuirea cuprinzătoare a 321 de articole originale. Med. Gaz. Res.2015; 5 : 12. doi: 10.1186 / s13618-015-0035-1. Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
17. Ohsawa I, și colab. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor citotoxici de oxigen. Nat. Med. 2007; 13 : 688-694. doi: 10.1038 / nm1577. PubMed ] [ CrossRef ]
18. Ohta S. hidrogen molecular ca un antioxidant nou: prezentare generală a avantajelor hidrogenului pentru aplicațiile medicale. Metode Enzymol. 2015; 555 : 289-317. doi: 10.1016 / bs.mie.2014.11.038.PubMed ] [ CrossRef ]
19. Ohta S. Progresele recente către medicina hidrogen: potențialul hidrogenului molecular pentru aplicațiile preventive și terapeutice. Curr. Pharm. Des. 2011; 17 : 2241-2252. doi: 10.2174 / 138161211797052664. Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
20. Huang CS, Kawamura T, Toyoda Y, Nakao A. Progresele recente ale cercetării hidrogenului ca gaz terapeutic medical. Radic gratuit. Res. 2010; 44 : 971-982. doi: 10.3109 / 10715762.2010.500328.PubMed ] [ CrossRef ]
21. Ishibashi T, și colab. Îmbunătățirea artritei și a leziunilor cutanate asociate psoriazisului prin tratarea cu hidrogen molecular: un raport de trei cazuri. Mol. Med. Rep. 2015; 12 : 2757-2764. doi: 10.3892 / mmr.2015.3707. PubMed ] [ CrossRef ]
22. Brimhall AK, Rege LN, Licciardone JC, Jacobe H, Menter A. Siguranța și eficacitatea alefacept, efalizumab, etanercept și infliximab în tratarea psoriazisului plachetar moderat până la sever: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br. J. Dermatol. 2008; 159 : 274-285. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2008.08673.x. PubMed ] [ CrossRef ]
23. Dubertret L, și colab. Experiența clinică dobândită în cadrul studiului cu efalizumab (Raptiva) (CLEAR) la pacienții cu psoriazis plachetar moderat până la sever: rezultă dintr-un studiu internațional randomizat, controlat cu placebo, de fază III. Br. J. Dermatol. 2006; 155 : 170-181. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2006.07344.x. PubMed ] [ CrossRef ]
24. Ellis CN, Krueger GG, Grupul ACS. Tratamentul psoriazisului plachetar cronic prin direcționarea selectivă a limfocitelor T de memorie efectoare. N. Engl. J. Med. 2001; 345 : 248-255. doi: 10.1056 / NEJM200107263450403. PubMed ] [ CrossRef ]
25. Schmitt J, și colab. Eficacitatea și siguranța tratamentelor sistemice pentru psoriazisul moderat până la sever: meta-analiza studiilor randomizate controlate. Br. J. Dermatol. 2014; 170 : 274-303. doi: 10.1111 / bjd.12663. PubMed ] [ CrossRef ]
26. Fallah AS, Neumann H, Hop WC, Thio HB. Fumarații vs. metotrexat în psoriazisul plachetar cronic moderat până la sever: un studiu clinic randomizat controlat multicentric prospectiv. Br. J. Dermatol. 2011;164 : 855-861. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2010.10195.x. PubMed ] [ CrossRef ]
27. Mease PJ, și colab. Etanercept în tratamentul artritei psoriazice și al psoriazisului: un studiu randomizat. Lancet. 2000; 356 : 385-390. doi: 10.1016 / S0140-6736 (00) 02530-7. PubMed ] [ CrossRef]
28. Aydogan K, Karadogan SK, Tunali S, Adim SB, Ozcelik T. Fototerapie cu UVB îngustă pentru parapsoriasis de placă mică. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006; 20 : 573-577. doi: 10.1111 / j.1468-3083.2006.01567.x. PubMed ] [ CrossRef ]
29. El-Mofty M, și colab. UVB cu bandă îngustă (311 nm), psoralen UVB (311 nm) și terapie PUVA în tratamentul miocozelor fungoides în stadiu incipient: un studiu comparativ la dreapta și stânga.Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2005; 21 : 281-286. doi: 10.1111 / j.1600-0781.2005.00183.x.PubMed ] [ CrossRef ]
30. Niki E. Peroxidarea lipidelor: nivele fiziologice și efecte biologice duale. Radic gratuit. Biol. Med.2009; 47 : 469-484. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2009.05.032. PubMed ] [ CrossRef ]
31. Ishibashi T. Hidrogenul molecular: terapie antioxidantă și antiinflamatorie nouă pentru artrita reumatoidă și bolile asociate. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 : 6375-6381. doi: 10.2174 / 13816128113199990507. Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
32. Niki E. Biomarkerii peroxidării lipidelor în materialul clinic. Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1840 : 809-817. doi: 10.1016 / j.bbagen.2013.03.020. PubMed ] [ CrossRef ]
33. Briganti S, Picardo M. Activitate antioxidantă, peroxidare lipidică și boli de piele. Ce mai e nou. J. Eur.Acad. Dermatol. Venereol. 2003; 17 : 663-669. doi: 10.1046 / j.1468-3083.2003.00751.x. PubMed ] [ CrossRef ]
34. Yu XJ, și colab. Exprimarea și localizarea proteinkinazei activate activat de mitogen în pielea leziunii psoriazice. Exp. Mol. Pathol. 2007; 83 : 413-418. doi: 10.1016 / j.yexmp.2007.05.002. PubMed ] [ CrossRef ]
35. Kawamura T, și colab. Hidrogenul gazos reduce prejudiciul pulmonar hiperoxic prin calea Nrf2 in vivo. A.m. J. Physiol. Cell Cell Mol. Physiol. 2013; 304 : L646-656. doi: 10.1152 / ajplung.00164.2012.Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
36. Zhai X, și colab. Lactuloza ameliorează leziunea ischemică-reperfuzie cerebrală la șobolani prin inducerea hidrogenului prin activarea exprimării Nrf2. Radic gratuit. Biol. Med. 2013; 65 : 731-741. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2013.08.004. PubMed ] [ CrossRef ]
37. Itoh T, și colab. Molecul hidrogen suprimă transducția semnalului mediată de FcepsilonRI și previne degranularea celulelor mastocite. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009; 389 : 651-656. doi: 10.1016 / j.bbrc.2009.09.047. PubMed ] [ CrossRef ]
38. Itoh T, și colab. Molecul hidrogen inhibă producția de oxid nitric indusă de lipopolizaharidă / interferon γ prin modularea transducției semnalului în macrofage. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011; 411 : 143-149. doi: 10.1016 / j.bbrc.2011.06.116. PubMed ] [ CrossRef ]
39. Arbiser JL. Esterii fumarici ca inhibitori ai angiogenezei: cheia acțiunii la psoriazis? J. Invest.Dermatol. 2011; 131 : 1189-1191. doi: 10.1038 / jid.2011.45. PubMed ] [ CrossRef ]
40. Liu H, Colavitti R, Rovira II, Finkel T. Reglaj transcripțional dependent de Redox. Circ. Res. 2005; 97: 967-974. doi: 10.1161 / 01.RES.0000188210.72062.10. PubMed ] [ CrossRef ]
41. Bell EL, Klimova TA, Eisenbart J, Schumacker PT, Chandel NS. Speciile de oxigen reactive de tip mitocondrial declanșează o extensie dependentă de factori dependent de hipoxie a intervalului de viață replicativ în timpul hipoxiei. Mol. Cell Biol. 2007; 27 : 5737-5745. doi: 10.1128 / MCB.02265-06.Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
42. Ohno K, Ito M, Ichihara M. Hidrogenul molecular ca un gaz terapeutic medical emergent pentru boli neurodegenerative și alte boli. Oxid. Med. Cell Longev. 2012; 35 : 31-52. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
43. Ishibashi T, și colab. Eficacitatea terapeutică a hidrogenului molecular infuzat în soluție salină asupra artritei reumatoide: un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Int. Immunopharmacol.2014; 21 : 468-473. doi: 10.1016 / j.intimp.2014.06.001. PubMed ] [ CrossRef ]
44. Bacchetti T, și colab. Stresul oxidativ și psoriazis: efectul tratamentului inhibitor al factorului-α de necroză antitumorală. Br. J. Dermatol. 2013; 168 : 984-989. doi: 10.1111 / bjd.12144. PubMed ] [ CrossRef ]
45. Yu JJ, și colab. Glicirizina compusă plus terapia convențională pentru psoriazis vulgaris: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Curr. Med. Res. Opin. 2017; 33 : 279-387. doi: 10.1080 / 03007995.2016.1254605. PubMed ] [ CrossRef ]
46. van-de-Kerkhof PC. Indexul psoriazisului și severității și abordările alternative pentru evaluarea severității: zone persistente de confuzie. Br. J. Dermatol. 1997; 137 : 661-662. doi: 10.1111 / j.1365-2133.1997.tb03819.x. PubMed ] [ CrossRef ]
47. Carlin CS, Feldman SR, Krueger JG, Menter A, Krueger GG. O reducere de 50% a zonei psoriazisului și a gravității (PASI 50) este un punct final clinic semnificativ în evaluarea psoriazisului. J. Am. Acad.Dermatol. 2004; 50 : 859-866. doi: 10.1016 / j.jaad.2003.09.014. PubMed ] [ CrossRef ]
48. Szepietowski JC, Reich A, Wiśnicka B. Mâncărime la pacienții care suferă de psoriazis. Acta. Dermatovenerol. Croat. 2002; 10 : 221-226. PubMed ]
49. Haldane JB. Estimarea și semnificația logaritmului unui raport al frecvențelor. Ann. Zumzet. Genet. 1956; 20 : 309-311. doi: 10.1111 / j.1469-1809.1955.tb01285.x. PubMed ] [ CrossRef ]

Articolele din rapoartele științifice sunt furnizate aici prin amabilitatea Nature Publishing Group

 

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.