Hidrogenul molecular tratament CANCER

Moleculele de semnalizare a gazelor (GSM), compuse din oxigen, monoxid de carbon, oxid nitric, sulfură de hidrogen etc., joacă roluri critice în reglarea transducției semnalului și a homeostazei celulare. Interesant este că, prin diferite administrații, aceste molecule prezintă, de asemenea, potențial în tratamentul cancerului. Recent, gazul de hidrogen molecular (formula: H 2 ) apare ca o alta molecula semnalizare gazoasa GSM care posedă multiple bioactivități, inclusiv antiinflamatorie, anti- specii de oxigen reactive și anti-cancer. Dovezile în creștere au arătat că gazul de hidrogen poate ameliora efectele secundare cauzate de chimioterapia alopata/ convențională sau poate suprima creșterea celulelor canceroase și a tumorii de xenogrefă, ceea ce sugerează aplicarea sa largă în terapia clinică. În revizuirea curentă, rezumăm aceste studii și discutăm mecanismele de bază. Aplicarea gazului cu hidrogen în tratamentul cancerului este încă în stadiul de inceput /nastere, studiul mecanicist suplimentar și dezvoltarea instrumentelor portabile sunt justificate.

Introducere

Moleculele de semnalizare gazoase (GSM) se referă la un grup de molecule gazoase, cum ar fi oxigenul ( 1 ), oxidul nitric ( 2 ), monoxidul de carbon ( 3 ), sulfura de hidrogen ( 4 ), dioxidul de sulf ( 5 , 6 ), etilena ( 7 8 ) etc. Aceste molecule gazoase au multiple funcții critice în reglarea biologiei celulare in vivo prin transducția semnalului ( 9 ). Mai important, anumite GSM-uri ar putea servi ca agenți terapeutici în cancerul primar, precum și în tratamentul cancerului rezistent la multidroguri atunci când sunt folosite direct sau de anumite formulări farmaceutice ( 9 – 13 ). În plus, unele dintre aceste GSM pot fi generate în organism prin diferite bacterii sau enzime, cum ar fi oxidul nitric, sulfura de hidrogen, ceea ce indică faptul că sunt molecule mai compatibile, care pot prezenta efecte mai puțin adverse în comparație cu chimioterapice convenționale9 , 14 , 15 ) . Recent, gazul de hidrogen molecular a fost recunoscut ca o GSM importanta în biologie, prezentând un potențial atrăgător în asistența medicală pentru rolul său în prevenirea vătămării celulare de la diverse atacuri ( 16-19 ).

Cu formula H 2 , gazul de hidrogen molecular este cea mai ușoară moleculă din natură, care reprezintă doar aproximativ 0,5 părți pe milion (ppm) din tot gazul. În mod natural, gazul cu hidrogen este un gaz incolor, inodor, fără gust, netoxic, puternic combustibil, care poate forma amestecuri explozive cu aer în concentrații de la 4 la 74%, care pot fi declanșate de scânteie, căldură sau lumina soarelui. Gazul de hidrogen poate fi generat în cantitate mică de hidrogenază a anumitor membri ai microbiotei tractului gastrointestinal uman din carbohidrați neabsorbiți în intestin prin degradare și metabolism20 , 21 ), care este parțial difuzat în fluxul sanguin și eliberat și detectat în respirația expirată ( 20 ), indicând potențialul său de a servi drept biomarker.

Ca molecula cea mai ușoară din natura, gazul de hidrogen prezintă proprietăți atrăgătoare de penetrare, deoarece se poate difuza rapid prin membranele celulare ( 22 , 23 ). Studiul efectuat pe model animal a arătat că, după administrarea orală a apei super-bogate în hidrogen molecular(HSRW) / apa superhidrogenata și administrarea intra-peritoneală a soluției saline super-bogate în hidrogen (HSRS), concentrația de hidrogen a atins apogeul la 5 min; în timp ce a durat 1 min prin administrarea intravenoasă a HSRS ( 23 ). Un alt studiu in vivo a testat distribuția hidrogenului în creier, ficat, rinichi, grăsime mezenterică și mușchi la coapsa la șobolan, după inhalarea de 3% gaz de hidrogen ( 24 ). Ordinea de concentrare a hidrogenului gazos, la atingerea statutului saturat, a fost ficatul, creierul, mezenteria, mușchiul, rinichii, indicând diverse distribuții între organe la șobolani. Cu excepția mușchiului coapsei a fost nevoie de mai mult timp pentru a se satura, celelalte organe au nevoie de 5-10 min pentru a ajunge la Cmax (concentrație maximă de hidrogen). Între timp, ficatul a avut cel mai mare Cmax ( 24 ). Informațiile pot direcționa viitoarea aplicare clinică a gazului de hidrogen.

Deși gazul hidrogen a fost studiat ca terapie într-un model de șoarece de carcinom scuamos cu piele încă din 1975 ( 25 ), potențialul său în aplicarea medicală nu a fost larg explorat până în 2007, când Oshawa et al. a raportat că hidrogenul ar putea ameliora leziunea de ischemie cerebrală-reperfuzie prin reducerea selectivă a speciilor de oxigen reactiv citotoxic (ROS), inclusiv radicalul hidroxil (• OH) și peroxinitritul (ONOO-) ( 26 ), care a provocat apoi o atenție la nivel mondial.După diferite formulări administrative, gazul de hidrogen a fost servit ca agent terapeutic pentru o varietate de boli, precum boala Parkinson ( 27 , 28 ), artrita reumatoidă ( 29 ), leziuni cerebrale ( 30 ), leziune de reperfuzie ischemică ( 3132 ) , și diabet ( 33 , 34 ) etc.

Mai important, s-a dovedit că hidrogenul molecular îmbunătățește punctele finale clinice și markerii surogat, de la boli metabolice la tulburări inflamatorii sistemice cronice până la cancer ( 17 ). Un studiu clinic realizat în 2016 a arătat că inhalarea hidrogenului gazos a fost sigur la pacienții cu sindrom de stop post-cardiac ( 35 ), aplicarea terapeutică ulterioară a acestuia în alte boli a devenit și mai atrăgătoare.

În revizuirea curentă, privim asupra aplicării sale în tratamentul cancerului. De obicei, hidrogenul gazos își poate exercita bio-funcțiile prin reglarea speciilorreacive oxigen ROS, a inflamației și a apoptozei.

Hidrogenul gaz neutralizeaza SELECTIV radicalii hidroxil  și peroxinitrit și reglează anumite enzime antioxidante

De departe, multe studii au indicat că gazul de hidrogen nu vizează proteine ​​specifice, ci reglează mai mulți actori cheie în cancer, inclusiv ROS și anumite enzime antioxidante ( 36 ).

ROS se referă la o serie de molecule instabile care conțin oxigen, incluzând oxigenul singular (O2 •), peroxidul de hidrogen (H2 O 2 ), radicalul hidroxil (• OH), superoxidul , oxid nitric (NO •) și peroxinitrit (ONOO  ) etc. ( 37 , 38 ).Odată generati in vivo , datorită reactivității lor ridicate, ROS pot ataca proteine, ADN / ARN și lipide în celule, provocând daune distincte care pot duce la apoptoză. Prezența ROS poate produce stres celular și daune care pot produce moartea celulelor, printr-un mecanism cunoscut sub denumirea de stres oxidativ ( 39 , 40 ). În mod normal, în condiții fizice, celulele care includ celulele canceroase mențin un echilibru între generarea și eliminarea ROS, ceea ce este de o importanță crucială pentru supraviețuirea lor ( 41 , 42 ). ROS-ul supraprodus, rezultat din dereglarea sistemului de reglementare sau atacul chimic exterior (inclusiv chimioterapie / radioterapie), poate iniția cascadă interioară de apoptoză, provocând efecte severe toxice ( 43 – 45 ).

Gazul de hidrogen poate acționa ca un modulator ROS. În primul rând, așa cum s-a arătat în studiul lui Ohsawa și colaboratorii, gazul de hidrogen ar putea înlătura selectiv cel mai citotoxic ROS, • OH, așa cum a fost testat într-un model de șobolan acut de ischemie și reperfuzie cerebrală ( 26 ). Un alt studiu a confirmat și faptul că gazul de hidrogen ar putea reduce toxicitatea oxigenului rezultat din oxigenul hiperbaric prin reducerea eficientă a OH ( 46 ).

În al doilea rând, hidrogenul poate induce expresia unor enzime antioxidante care pot elimina ROS și joacă roluri cheie în reglarea homeostazei redox a celulelor canceroase ( 42 , 47 ). Studiile au indicat că la tratamentul cu hidrogen cu gaze, expresia superoxid dismutazei (SOD) ( 48 ), hemo oxianazei-1 (HO-1) ( 49 ), precum și a factorului 2 legat de factorul eritroid 2 (Nrf2) ( 50) ), a crescut semnificativ, consolidându-și potențialul în eliminarea ROS.

Prin reglarea ROS, hidrogenul gazos poate acționa ca un regim adjuvant pentru a reduce efectele adverse în tratamentul cancerului, în același timp nu abrogă citotoxicitatea altei terapii, cum ar fi radioterapia și chimioterapia48 , 51 ).Interesant este că, din cauza supraprodusului ROS în celulele canceroase ( 38 ), administrarea de hidrogen gaz poate scădea nivelul ROS la început, dar provoacă mult mai multă producție de ROS ca efect al compensării, ceea ce duce la uciderea celulelor canceroase. ( 52 ).

Gazul de hidrogen suprima citokinele inflamatorii

Citokinele inflamatorii sunt o serie de molecule semnal care mediază răspunsul imun înnăscut, a cărui reglare a disfuncțiilor poate contribui în multe boli, inclusiv cancerul ( 53 – 55 ). Citokinele inflamatorii tipice includ interleukinele (IL) excretate de globulele albe din sânge, factori de necroză tumorală (TNFs) excretați de macrofage, ambele care au arătat o legătură strânsă cu inițierea și progresia cancerului ( 56 – 59 ), și ambele IL și TNF pot fi suprimate cu gaz hidrogen ( 60 , 61 ).

Inflamația indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer nu numai că provoacă efecte adverse grave ( 62 , 63 ), dar duce, de asemenea, la metastaza cancerului și la eșecul tratamentului ( 64 , 65 ). Prin reglarea inflamației, gazul de hidrogen poate preveni formarea tumorii, progresia, precum și reduce efectele secundare cauzate de chimioterapie / radioterapie ( 66 ).

Gazul de hidrogen inhibă / induce apoptoza

Apoptoza, denumită de asemenea moarte celulară programată, poate fi declanșată prin semnale extrinseci sau intrinseci și executată prin diferite căi moleculare, care servesc ca o strategie eficientă pentru tratamentul cancerului ( 67 , 68 ). În general, apoptoza poate fi indusă de (1) provocând receptorii de deces ai suprafeței celulare (cum ar fi Fas, receptorii TNF sau ligandul care induce apoptoza legată de TNF), (2) suprimând semnalizarea supraviețuirii (cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermică, proteină kinaza activată cu mitogen sau 3-kinaze fosfositozidice) și (3) activarea proteinelor familiei pro-apoptotice de limfom-celule B (Bcl-2) sau proteine ​​anti-apoptoză reglante în jos (cum ar fi legatele X inhibitor al proteinei apoptozei, supraviețuitor și inhibitor al apoptozei) ( 69 , 70 ).

Gazul de hidrogen poate regla apoptoza intracelulară prin impactul asupra expresiei enzimelor asociate apoptozei. La o anumită concentrație, poate servi drept agent de inhibare a apoptozei prin inhibarea limfomului pro-apoptotic cu celule B asociate cu proteina X (Bax), caspază-3, 8, 12 și îmbunătățirea celulei B anti-apoptotice limfomul-2 (Bcl-2) ( 71 ), sau ca agent care induce apoptoza prin mecanismele de contrast ( 72 ), ceea ce sugerează potențialul său în protejarea celulelor normale de medicamente anti-cancer sau în suprimarea celulelor canceroase.

Gazul de hidrogen prezintă potențial în tratamentul cancerului

Hidrogenul Gaz ameliorează efectele adverse legate de chimioterapie / radioterapie

Chimioterapia și radioterapia rămân principalele strategii de tratare a cancerului ( 73 , 74 ). Cu toate acestea, pacienții cu cancer care primesc aceste tratamente se confruntă adesea cu oboseala și cu calitatea vieții afectate ( 75 – 77 ). Se consideră că generația crescută de ROS în timpul tratamentului contribuie la efectele adverse, ducând la stres oxidativ remarcabil și inflamație ( 41 , 42 , 78 ). Prin urmare, beneficiind de proprietățile sale anti-oxidante și antiinflamatoare și de protecție a celulelor, hidrogenul gazos poate fi adoptat ca un regim terapeutic adjuvant pentru a suprima aceste efecte adverse.

Sub tratament cu gefitinib inhibitor al receptorului factorului de creștere a epidermului, pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici nu suferă adesea cu pneumonie acută severă acută ( 79 ). La un model de șoareci tratat cu administrare orală de gefitinib și injecție intraperitoneală de naftalină care a indus leziuni pulmonare severe din cauza stresului oxidativ, tratarea cu apa bogată în hidrogen a redus semnificativ citokinele inflamatorii, cum ar fi IL-6 și TNFα în lichidul de lavaj bronhoalveolar, conducând pentru a ameliora inflamațiile pulmonare. Mai important, apa bogată în hidrogen nu a afectat efectele antitumorale generale ale gefitinibului atât in vitro cât și in vivo , în timp ce, în schimb, a antagonizat pierderea în greutate indusă de gefitinib și naftalen și a îmbunătățit rata de supraviețuire generală, sugerând ca apa cu hidrogen gaz va fi un agent adjuvant promițător care poate fi aplicat în practica clinică pentru a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer80 ).

Doxorubicina, un antibiotic antraciclină, este un agent anticancer eficient în tratamentul diferitelor tipuri de cancer, dar aplicarea sa este limitată pentru cardiomiopatia fatală și hepatotoxicitatea dilatată ( 81 , 82 ). Un studiu in vivo a arătat că injecția intraperitoneală de soluție salină bogată în hidrogen a ameliorat mortalitatea și disfuncția cardiacă cauzată de doxorubicină. Acest tratament a atenuat, de asemenea, modificări histopatologice în serul șobolanilor, cum ar fi nivelul peptidei natriuritice a creierului seric (BNP), transaminazei aspartate (AST), transaminazei alanine (ALT), albuminei și nivelurilor de malondialdehidă (MDA). Mecanic, soluția salină bogată în hidrogen a scăzut semnificativ nivelul ROS, precum și citokinele inflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6 în țesutul cardiac și hepatic. Salina bogată în hidrogen a indus, de asemenea, o expresie mai mică de Bax apoptotic, caspaza-3 clivată și Bcl-2 anti-apoptotic mai mare, ceea ce duce la o apoptoză mai mică în ambele țesuturi ( 71 ). Acest studiu a sugerat că tratamentul cu soluție salină bogată în hidrogen și-a exercitat efectele de protecție prin inhibarea căii inflamatorii TNF-α / IL-6, crescând expresia C8 clivată și raportul Bcl-2 / Bax și atenuând apoptoza celulară atât în ​​țesutul cardiac cât și în ficat ( 71 ).

Apa hidrogenata a prezentat, de asemenea, un efect protector renal împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani. În studii, imaginile de rezonanță magnetică (BOLD) de dependență de nivelul de oxigenare a sângelui (IRM) obținute în diferite grupuri tratate au arătat că nivelurile de creatinină și azot din uree din sânge (BUN), doi parametri care au legătură cu nefrotoxicitatea, au fost semnificativ mai mari la cisplatină tratată grup decât cei din grupul de control. Tratarea cu apă bogată în hidrogen ar putea inversa semnificativ efectele toxice și a arătat o rată de relaxare transversală mult mai mare prin eliminarea radicalilor de oxigen83 , 84 ).

Un alt studiu a arătat că atât inhalarea gazului de hidrogen (1% hidrogen în aer) cât și consumul de apă bogată în hidrogen (0,8 mM hidrogen în apă) ar putea inversa mortalitatea și pierderea în greutate corporală cauzată de cisplatină prin proprietatea anti-oxidantă. Ambele tratamente au îmbunătățit metamorfoza, însoțite de scăderea apoptozei la nivelul rinichilor și nefrotoxicitate, astfel cum este evaluat de nivelurile de creatinină și BUN serice. Mai important, hidrogenul nu a afectat activitatea anti-tumorală a cisplatinei împotriva liniilor de celule canceroase in vitro și la șoarecii purtători de tumori ( 85 ).

Rezultate similare au fost observate și în studiul lui Meng și colaboratorii, deoarece au arătat că soluția salină bogată în hidrogen ar putea atenua eliberarea hormonilor de stimulare a foliculilor, ridica nivelul de estrogen, îmbunătățește dezvoltarea foliculilor și reduce deteriorarea ovarului. cortex indus de cisplatina. În studiu, tratamentul cu cisplatină a indus un nivel mai ridicat de produse de oxidare, a suprimat activitatea enzimelor antioxidante. Administrarea de solutie salină bogată în hidrogen ar putea inversa aceste efecte toxice prin reducerea MDA și restabilirea activității superoxidului dismutaza (SOD), catalazei (CAT), a două enzime anti-oxidante importante. Mai mult, soluția salină bogată în hidrogen a stimulat calea Nrf2 la șobolani cu afectare ovariană ( 86 ).

Regimul mFOLFOX6, compus cu acid folinic, 5-fluorouracil și oxaliplatină, este utilizat ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic, dar conferă, de asemenea, efecte toxice ficatului, ceea ce duce la o calitate proastă a vieții pacientului ( 87 , 88 ) . Un studiu clinic a fost realizat în China prin investirea efectului protector al apei bogate în hidrogen /apa hidrogenata asupra funcției hepatice a pacienților cu cancer colorectal (144 de pacienți au fost înscriși și 136 dintre ei au fost incluși în analiza finală) tratați cu chimioterapie mFOLFOX6. Rezultatele au arătat că grupul placebo a prezentat efecte nocive cauzate de chimioterapia mFOLFOX6 măsurată de nivelurile crescute de ALT, AST și bilirubină indirectă (IBIL), în timp ce grupul de tratament combinat cu apa bogata în hidrogen / apa hidrogenta nu a prezentat diferențe în funcția hepatică în timpul tratamentului, probabil datorită activității sale antioxidante, ceea ce o indică un agent protector promițător pentru a atenua leziunile hepatice legate de mFOLFOX6 ( 51 ).

Majoritatea efectelor adverse induse de radiațiile ionizante asupra celulelor normale sunt induse de radicalii hidroxil.Combinația radioterapiei cu anumite forme de hidrogen gaz poate fi benefică pentru a atenua aceste reacții adverse ( 89). Într-adevăr, mai multe studii au descoperit că hidrogenul poate proteja celulele și șoarecii de radiații ( 48 , 90 ).

Așa cum s-a testat într-un model de șobolan, afectat de piele, stabilit prin utilizarea unui fascicul electronic de 44 Gy, grupul tratat cu apă bogată în hidrogen a prezentat o pârghie mai mare de activitate SOD și MDA și IL-6 mai scăzute în țesuturile rănite decât grupul martor și grup de apă distilata  Mai mult, apa bogată în hidrogen a scurtat timpul de vindecare și a crescut rata de vindecare a leziunilor pielii ( 48 ).

Toxicitatea gastrointestinală este un efect secundar comun indus de radioterapie, ceea ce afectează calitatea vieții pacienților cu cancer ( 91 ). Așa cum s-a arătat în studiul lui Xiao și alții la modelul de șoareci, administrarea de apă  hidrogenata prin gavaj oral a crescut rata de supraviețuire și greutatea corporală a șoarecilor care au fost expuși la iradierea abdominală totală, însoțită de o îmbunătățire a funcției tractului gastro-intestinal și a integrității epiteliale. a intestinului subțire. Analiza microarray/microvector ulterioară a relevat faptul că tratamentul cu apă-hidrogenata a modificat miR-1968-5p, care și-a reglat până acum gena 88 de diferențiere mieloidă de diferențiere primară (MyD88, un mediator în imunopatologie și dinamica microbiotei intestinale a anumitor boli intestinale care implică taxă – ca receptorii 9) expresie în intestinul subțire după iradiere abdominală totală ( 92 ).

Un alt studiu realizat la pacienți clinici cu tumori maligne ale ficatului a arătat că consumul de apă bogată în hidrogen timp de 6 săptămâni a redus nivelul de metabolit reactiv de oxigen, hidroperoxid și a menținut activitatea antioxidantă biologică în sânge. Important, scorurile calității vieții în timpul radioterapiei au fost îmbunătățite în mod semnificativ în grupul de apă bogat în hidrogen în comparație cu grupul cu apă placebo. Ambele grupuri au prezentat reacții tumorale similare la radioterapie, ceea ce indică faptul că consumul de apă bogată în hidrogen a redus stresul oxidativ indus de radiații și, în același timp, nu a compromis efectul anti-tumoral al radioterapiei ( 93 ).

Gazul de hidrogen acționează sinergic cu terapia termică

Recent, un studiu a descoperit că hidrogenul ar putea îmbunătăți efectul terapiei fototermale. Zhao și colab. a proiectat nanocristalele Pd hidrogenate (denumite drept PdH 0.2 ) ca purtător de hidrogen multifuncțional pentru a permite eliberarea orientată către tumoare (datorită nanocristalului de Pd cubic de 30 nm) și eliberarea controlată a hidrogenului bio-reductiv (datorită hidrogenului încorporat în zăbrele de Pd ). După cum se arată în acest studiu, eliberarea de hidrogen ar putea fi ajustată prin puterea și durata iradierii cu infraroșu aproape (NIR). Tratamentul nanocristalelor PdH 0,2 plus iradierea NIR a dus la o pierdere mai mare de ROS inițială în celulele canceroase, iar revenirea ulterioară a ROS-ului a fost, de asemenea, mult mai mare decât cea din celulele normale, rezultând în mai multă apoptoză și inhibarea severă a metabolismului mitocondrial în celulele canceroase, dar nu în condiții normale celule. Combinația nanocristalelor PdH 0,2 cu iradierea NIR a sporit în mod semnificativ eficacitățile anticancerigene ale terapiei termice, obținând un efect anticancer sinergetic. Evaluarea de siguranță in vivo a arătat că doza de injecție de 10 mg kg −1 PdH 0,2nanocristale nu a provocat moarte, nici o modificare a mai multor indicatori de sânge și nici o funcție afectată a ficatului și a rinichilor. În modelul tumorii de cancer de sân murin 4T1 și modelul de tumoră melanom B16-F10, nanocristalele PdH 0,2 combinate și terapia de iradiere cu NIR au prezentat un efect anticancer sinergetic, ceea ce a dus la o inhibare remarcabilă a tumorii în comparație cu terapia termică. Între timp, grupul de combinație nu a arătat nicio deteriorare vizibilă la inimă, ficat, splină, plămâni și rinichi, ceea ce indică siguranța și compatibilitatea adecvată a țesuturilor52 ).

Gazul de hidrogen suprima formarea tumorii

Li și colab. a raportat că consumul de apă bogată în hidrogen a atenuat vătămarea renală cauzată de nitrilotriacetatul feric (Fe-NTA) la șobolani, evidențiată de scăderea nivelului de creatinină serică și BUN. Apa bogată în hidrogen a suprimat stresul oxidativ indus de Fe-NTA prin scăderea peroxidării lipidelor, ONOO  și inhibarea activităților NADPH oxidazei și xantinei oxidazei, precum și prin reglarea în sus a catalizatorului antioxidant și restabilirea funcției mitocondriale la rinichi. În consecință, citokinele inflamatorii induse de Fe-NTA, cum ar fi NF-κB, IL-6 și proteina chimioattractantă monocit-1 au fost semnificativ atenuate de tratamentul cu apa cu hidrogen. Mai important, consumul de apă bogat în hidrogen a inhibat mai multe expresii de proteine ​​asociate cancerului, inclusiv factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF), transductorul de semnal și activatorul fosforilării transcripției 3 (STAT3) și proliferarea antigenului nuclear celular (PCNA) la șobolani, rezultând în incidență mai mică a carcinomului cu celule renale și suprimarea creșterii tumorii. Această lucrare a sugerat că apa bogată în hidrogen a fost un regim promițător pentru atenuarea leziunii renale induse de Fe-NTA și pentru a suprima evenimentele tumorale precoce ( 66 ).

Steatohepatita non-alcoolică (NASH) datorită stresului oxidativ indus de diverși stimuli este unul dintre motivele care provoacă hepatocarcinogeneza ( 94 , 95 ). Într-un model de șoarece, administrarea de apă bogată în hidrogen a scăzut expresia colesterolului hepatic, a receptorului α (PPARα) activat prin proliferator peroxisom și a crescut efectele anti-oxidative ale ficatului în comparație cu lotul controlat și cu pioglitazona ( 96 ). Apa bogată în hidrogen a prezentat efecte inhibitoare puternice pentru citokinele inflamatorii TNF-α și IL-6, stresul oxidativ și biomarkerul de apoptoză. Așa cum se arată în modelul de hepatocarcinogeneză legată de NASH, în grupul de tratament cu apă bogată în hidrogen, incidența tumorii a fost mai mică, iar volumele tumorii au fost mai mici decât lotul de control și tratat cu pioglitazonă.Descoperirile de mai sus au indicat că apa bogată în hidrogen a avut potențial în protecția ficatului și în tratamentul cancerului hepatic ( 96 ).

Gazul de hidrogen suprima creșterea tumorilor

Nu numai că funcționează ca terapie adjuvantă, gazul cu hidrogen poate suprima și creșterea celulelor tumorale și a celulelor tumorale.

După cum s-a arătat în studiul lui Wang și alții, pe liniile celulare de cancer pulmonar A549 și celulele H1975, gazul de hidrogen a inhibat proliferarea, migrația și invazia celulelor și a indus o apoptoză remarcabilă, așa cum a fost testată de CCK-8, vindecarea rănilor, teste transwell și citometrie în flux. Gazul de hidrogen a arestat / oprit ciclul celular în stadiul G2 / M pe ambele linii celulare prin inhibarea expresiei mai multor proteine ​​reglatoare ale ciclului celular, inclusiv Cyclin D1, CDK4 și CDK6. Cromozomii 3 (SMC3), un complex necesar pentru coeziunea cromozomilor în timpul ciclului celular ( 97), a fost suprimat cu gaz de hidrogen prin efecte ubiquitinante. Este important de relevat că studiul in vivo a arătat că sub tratament cu gaz cu hidrogen, creșterea tumorii a fost semnificativ inhibată, precum și expresia Ki-67, VEGF și SMC3.Aceste date au sugerat că gazul de hidrogen ar putea servi ca o nouă metodă pentru tratamentul cancerului pulmonar ( 98 ).

Datorită caracteristicilor sale fizico-chimice, consumul de hidrogen a fost strict limitat în spațiile și laboratoarele medicale spitalicești și medicale. Li și colab. a proiectat o silice-ocluză hidrogenă solidificată (silica H2) care poate elibera stabil hidrogenul molecular în mediul de cultură celulară. Silica H 2 ar putea inhiba dependența concentrării viabilității celulelor carcinomului scuamoase esofagiene umane (KYSE-70), în timp ce are nevoie de o doză mai mare pentru a suprima celulele epiteliale esofagiene umane normale (HEEpiCs), indicând profilul selectiv al acesteia. Acest efect a fost confirmat în continuare prin apoptoză și analiza migrației celulare în aceste două linii celulare. Studiul mecanic a relevat faptul că H2 -silica și-a exercitat anticancerul prin inducerea acumulării de H2O, oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei mediate de căile apoptotice mitocondriale ( 72 ).

Recent, s-a constatat că hidrogenul gazos inhibă celulele stem canceroase (CSC). Gazul de hidrogen a redus formarea coloniei și formarea sferei a liniilor de celule canceroase ovariene umane Hs38.T și celulele PA-1 prin inhibarea markerului de proliferare Ki67, markerii celulelor stem CD34 și angiogeneza. Tratamentul cu gaz hidrogen a inhibat semnificativ proliferarea, invazia, migrarea atât a celulelor Hs38.T cât și a celulelor PA-1. Mai important, inhalarea de hidrogen gaz a inhibat volumul tumorii în mod semnificativ, așa cum se arată în modelul de șoareci nud BALB / c xenografiați de Hs38.T ( 99 ).

Un alt studiu recent a confirmat și efectele gazului de hidrogen în suprimarea glioblastomului (GBM), cea mai frecventă tumoră malignă a creierului. Studiul in vitro a indicat faptul că gazul de hidrogen a inhibat mai mulți markeri implicați în tulpină, ceea ce duce la suprimarea formării sferei, a migrației celulare, a invaziei și a formării coloniei celulelor gliomului. Inhalând gaz de hidrogen (67%) 1 oră, de 2 ori pe zi, creșterea GBM a fost semnificativ inhibată, iar rata de supraviețuire a fost îmbunătățită într-un model de gliom ortotipic de șobolan, ceea ce sugerează că hidrogenul ar putea fi un agent promițător în tratamentul GBM ( 100 ).

Discuţie

Gazul de hidrogen a fost recunoscut ca un gaz medical care are potențial în tratamentul bolilor cardiovasculare, bolilor inflamatorii, tulburărilor neurodegenerative și cancerului ( 17 , 60 ). Ca un radical hidroxil și un exfoliant de peroxinitrit și datorită efectelor sale antiinflamatorii, gazul de hidrogen poate funcționa pentru a preveni / ameliora efectele adverse cauzate de chimioterapie și radioterapie fără a compromite potențialul lor anti-cancer (așa cum este rezumat în tabelele 1și Figura 1 ) . Gazul de hidrogen poate, de asemenea, să funcționeze singur sau sinergic cu alte terapii pentru a suprima creșterea tumorii prin inducerea apoptozei, inhibarea factorilor CSC și legați de ciclul celular etc. (rezumat în tabelul 1 ).

TABELUL 1

www.frontiersin.orgTabelul 1 Rezumatul diverselor formulări, aplicare, mecanisme ale H 2 în tratamentul cancerului.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 . Hidrogen în tratamentul cancerului.

Mai important, în majoritatea cercetărilor, gazul de hidrogen a demonstrat un profil de siguranță și o anumită proprietate de selectivitate pentru celulele canceroase peste celulele normale, care este destul de pivot pentru studiile clinice. Un studiu clinic (NCT03818347) este acum în curs de a studia gazul de hidrogen în reabilitarea cancerului în China.

De departe, mai multe metode de administrare s-au dovedit a fi disponibile și convenabile, inclusiv inhalarea de gaz hidrogen, consumul de  apă cu hidrogen, injectarea cu soluție salină saturată de hidrogen și efectuarea unei băi de hidrogen ( 101 ). Apa bogată în hidrogen este non-toxică, ieftină, ușor de administrat și poate difuza ușor în țesuturi și celule ( 102 ), poate traversa bariera sânge-creier ( 103 ), ceea ce sugerează potențialul său în tratamentul tumorii cerebrale. Vor fi necesare alte dispozitive portabile suficient de bine proiectate și sigure.

Cu toate acestea, în ceea ce privește proprietățile sale medicinale, cum ar fi dozarea și administrarea, sau posibilele reacții adverse și utilizarea în populații specifice, sunt disponibile mai puține informații. Mecanismul, ținta, indicațiile sale nu sunt clare, studiul suplimentar este justificat.

NOTA:

Apa cu hidrogen molecular arata in GENERAL UN EFECT MAI PROEMINENT decat gazul hidrogen molecular , desi cantitatea de hidrogen molecular dizolvat in apa este de aproximativ ~100 ori mai putina decat atunci cand se administreaza hidrogen molecular ca gaz [11] (ceea ce arata inca o data beneficii potentiale superioare in urma consumului de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen molecular comparat cu administrarea de gaz cu hidrogen molecular; cu apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen molecular obtineti efecte superioare cu doze mai mici de hidrogen molecular decat cele din gaz)

https://water-ionizers.info/2017/09/05/modalitati-de-administrare-hidrogen-molecular-in-apa-gaz-sau-ser-la-animale-oameni-si-plante/

produse ce creeaza H2 – hidrogen  molecular in apa:

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Vesta H2  

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2

 
CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa ALKAVIVA VESTA H2, cel mai puternic purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 CounterTop

 

 purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Delphi  H2 – sub-chiuveta

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2

 

CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa  ALKAVIVA Delphi  H2 – Vesta H2 in varianta SUB CHIUVETA
a

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva-Athena H2 

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2
purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2

AlkaViva Athena H2,  purificator de apa, ionizator și generator de apa cu  hidrogen diatomica molecular H2  va produce aproximativ 20% mai puțin -ORP și H2 decât purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2  va produce aproximativ 40% – 50% mai puțin  -ORP și H2 comparativ cu un purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

* În funcție de sursa de apă

*DELPHI H2 este Vesta H2 in varianta sub chiuveta

 ARTICOL REVIZUIRE

Frontiere Oncologie, 06 august 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Hidrogenul gazos în tratamentul cancerului

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * și  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Departamentul de Farmacie, Spitalul Integrat de Medicină Tradițională Chineză, Universitatea Medicală de Sud, Guangzhou, China
  • 2 Departamentul de asistență medicală, Spitalul integrat de medicină tradițională chineză, Universitatea Medicală de Sud, Guangzhou, China
  • 3 Centrul de tratament preventiv al bolilor, Spitalul integrat de medicină tradițională chineză, Universitatea Medicală Sudică, Guangzhou, China

Contribuții ale autorilor

SL, XW, JZ și KP: conceptualizare. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ și KP: scriere. SL, RL și XS: revizuire.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută în parte de subvenții de la Fundația de Științe Naturale din provincia Guangdong (2018A030313987) și Biroul de Medicină Tradițională Chineză din provincia Guangdong (20164015 și 20183009) și de proiectul de planificare a științei și tehnologiei din provincia Guangdong (2016ZC0059).

Declarație de conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Mulțumim domnișoarei Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Universitatea St. John) și domnului Muaz Sadeia pentru editarea și revizuirea manuscrisului.

Referințe

1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. Paradoxul normal al oxigenului: un mod inedit de a administra oxigenul ca tratament adjuvant pentru cancer? Ipoteze Med . (2011) 76: 467–70. doi: 10.1016 / j.mehy.2010.11.022

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, Borges F. donatori NON și HNO, nitroni și nitroxizi: trecut, prezent și viitor. Med Res Rev.(2018) 38: 1159–87. doi: 10.1002 / med.21461

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Vitek L, Gbelcova H, Muchova L, Vanova K, Zelenka J, Konickova R, și colab. Efectele antiproliferative ale monoxidului de carbon asupra cancerului pancreatic. Dig Ficat Dis . (2014) 46: 369–75. doi: 10.1016 / j.dld.2013.12.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Flannigan KL, Wallace JL. Terapii antiinflamatoare și chimiopreventive pe bază de sulfură de hidrogen: o abordare experimentală. Curr Pharm Des .(2015) 21: 3012–22. doi: 10.2174 / 1381612821666150514105413

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y și colab. Dioxidul de sulf endogen inhibă calcifierea vasculară în asociere cu calea de semnalizare TGF-beta / Smad. Int J Mol Sci . (2016) 17: 266. doi: 10.3390 / ijms17030266

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, și colab. Rolul dioxidului de sulf în reglarea apoptozei cardiomiocitare asociate cu mitocondriul la șobolani cu leziune miocardică indusă de izopropilerterenol. Int J Mol Sci . (2013) 14: 10465–82. doi: 10.3390 / ijms140510465

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Crosstalk între brasicosteroizi și etilenă în timpul creșterii plantelor și în condiții de stres abiotic. Int J Mol Sci .(2018) 19: 3283. doi: 10.3390 / ijms19103283

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB și colab. Etilena, un marker timpuriu al inflamației sistemice la om. Sci Rep . (2017) 7: 6889. doi: 10.1038 / s41598-017-05930-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, și colab. Molecule gazoase de semnalizare și aplicarea lor în tratamentul cancerului rezistent: de la invizibil la vizibil. Viitorul Med Chem . (2019) 11: 323–6. doi: 10.4155 / fmc-2018-0403

Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Terapia cancerului pe bază de donatori de oxid nitric: avansuri și perspective. J Med Chem . (2017) 60: 7617–35. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b01672

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y și colab. Efect anticancer de sulfură de hidrogen exogenă în celulele A549 / DDP cisplatinrezistente. Oncol Rep . (2018) 39: 2969–77. doi: 10.3892 / sau.2018.6362

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q și colab. Fotocatalizarea CO2 la CO pentru terapia cancerului îmbunătățită. Adv Mater . (2017) 29: 1703822. doi: 10.1002 / adma.201703822

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T și colab. Nanoplatforma auto-produsă de oxigen pentru ameliorarea hipoxiei și ruperea rezistenței la tratamentul sonodinamic al cancerului pancreatic. Acs Nano . (2017) 11: 12849–62. doi: 10.1021 / acsnano.7b08225

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

14. DJ Stuehr, Vasquez-Vivar J. Oxidele de azot sintaze – de la gene la funcție. Oxidul nitric . (2017) 63:29. doi: 10.1016 / j.niox.2017.01.005

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK și colab. O revizuire a sintezei, a metabolismului și a măsurării de hidrogen sulfurat: modularea sulfurii de hidrogen este terapeutică nouă pentru cancer? Semnal Redox Antioxid . (2018) 31: 1–38. doi: 10.1089 / ars.2017.7058

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Zhai X, Chen X, Ohta S, Sun X. Revizuirea și perspectiva efectelor biomedicale ale hidrogenului. Med Gaz Res . (2014) 4:19. doi: 10.1186 / s13618-014-0019-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Ostojic SM. Hidrogenul molecular: un gaz inert devine eficient din punct de vedere clinic. Ann Med . (2015) 47: 301–4. doi: 10.3109 / 07853890.2015.1034765

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Gaz de hidrogen: de la medicina clinică la o moleculă ergogenă emergentă pentru sportivii sportivi. Can J Physiol Pharmacol . (2019) 10: 1–11. doi: 10.1139 / cjpp-2019-0067

Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Guan P, Sun ZM, Luo LF, Zhao YS, Yang SC, Yu FY și colab. Gazul de hidrogen atenuează leziunea renală indusă de hipoxia cronică intermitentă prin reducerea supraîncărcării de fier. Molecule . (2019) 24: 24: E1184. doi: 10.3390 / molecule24061184

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, și colab. Creșterea concentrației de hidrogen a respirației a fost corelată cu stenoza canalului pancreatic principal. J Respiratie Res . (2018) 12: 36004. doi: 10.1088 / 1752-7163 / aaaf77

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Smith NW, Shorten PR, Altermann EH, Roy NC, McNabb WC. Hidrogenii încrucișați ai tractului gastrointestinal uman. Microbi Gut . (2018) 10: 1–9.doi: 10.1080 / 19490976.2018.1546522

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalarea gazului cu hidrogen suprima leziunile hepatice cauzate de ischemie / reperfuzie prin reducerea stresului oxidativ. Biochem Biophys Res Comun . (2007) 361: 670–4. doi: 10.1016 / j.bbrc.2007.07.088

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Estimarea concentrației de hidrogen din țesutul de șobolan folosind un tub etanș în urma administrării de hidrogen pe diverse căi. Sci Rep . (2014) 4: 5485. doi: 10.1038 / srep05485

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribuția gazelor de hidrogen în organe după inhalare: monitorizarea în timp real a concentrației de hidrogen a țesutului la șobolan. Sci Rep . (2019) 9: 1255. doi: 10.1038 / s41598-018-38180-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapie cu hidrogen hiperbaric: un posibil tratament pentru cancer. Știință . (1975) 190: 152–4. doi: 10.1126 / știință.1166304

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, și colab. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxici. Nat Med . (2007) 13: 688–94. doi: 10.1038 / nm1577

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

27. SM Ostojic. Producția inadecvată de H2 de microbiota intestinală și boala Parkinson. Tendințe Endocrinol Metab . (2018) 29: 286–8. doi: 10.1016 / j.tem.2018.02.006

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. Inhalarea de hidrogen gaz ridică 8-hidroxi-2′-deoxigaină urinară în boala Parkinson. Med Gaz Res . (2018) 8: 144–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248264

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J și colab. Hidrogenul molecular decelerează progresia artritei reumatoide prin inhibarea stresului oxidativ. Am J Transl Res . (2016) 8: 4472–7.

PubMed Abstract | Google Scholar

30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q și colab. Salina bogată în hidrogen atenuează leziuni cerebrale precoce induse de hemoragie subarahnoidă provocată de hemoragii la șobolani prin suprimarea răspunsului inflamator: implicarea posibilă a căii NF-kappaB și a inflammomului NLRP3.Neurobiol Mol . (2016) 53: 3462–76. doi: 10.1007 / s12035-015-9242-an

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W și colab. Gazul de hidrogen atenuează leziunea de reperfuzie a ischemiei miocardice independent de post-condiționarea la șobolani prin atenuarea autofagiei induse de stresul reticulului endoplasmic. Biochemul fizicului celular . (2017) 43: 1503–4. doi: 10.1159 / 000481974

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Dozen M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Inhibarea leziunii de reperfuzie ischemică hepatică folosind soluție salină expusă descărcărilor de electroni la un model de șobolan. Mediul celular (2013) 5: 83–7. doi: 10.3727 / 215517913X666486

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J și colab. Efectele de protecție a soluției saline bogate în hidrogen împotriva disfuncției erectile într-un model de șobolan diabetic indus de streptozotocină. J Urol . (2013) 190: 350–6. doi: 10.1016 / j.juro.2012.12.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Zhang X, Liu J, Jin K, Xu H, Wang C, Zhang Z și colab. Injecția subcutanată de hidrogen gaz este un nou tratament eficient pentru diabetul de tip 2. J Diabetul investigat . (2018) 9: 83–90. doi: 10.1111 / jdi.12674

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J, și colab. Fezabilitatea și siguranța inhalării gazelor de hidrogen pentru sindromul de stop post-cardiac – primul studiu pilot la om. Circ J. (2016) 80: 1870–3. doi: 10.1253 / circj.CJ-16-0127

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrogen molecular: un gaz medical preventiv și terapeutic pentru diverse boli. Oncotarget . (2017) 8: 102653–73. doi: 10.18632 / oncotarget.21130

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Homeostază reactivă cu specii de oxigen (ROS) și reglare redox în semnalizarea celulară. Semnalul celular . (2012) 24: 981–90. doi: 10.1016 / j.cellsig.2012.01.008

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

38. Kumari S, Badana AK, G MM, GS, Malla R. Specie de oxigen reactiv: un element cheie în supraviețuirea cancerului. Informații despre biomarcă .(2018) 13: 91914689. doi: 10.1177 / 1177271918755391

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

39. Nita M, Grzybowski A. Rolul speciilor de oxigen reactiv și stresul oxidativ în patomecanismul bolilor oculare legate de vârstă și al altor patologii ale segmentelor oculare anterioare și posterioare la adulți. Oxid Med Cell Longev . (2016) 2016: 3164734. doi: 10.1155 / 2016/3164734

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

40. Stresul Pelicano H, Carney D, Huang P. ROS în celulele canceroase și implicații terapeutice. Actualizare rezistentă la droguri . (2004) 7: 97–110. doi: 10.1016 / j.drup.2004.01.004

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

41. Liou GY, Storz P. Specii reactive de oxigen în cancer. Radic liber . (2010) 44: 479–96. doi: 10.3109 / 10715761003667554

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

42. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG, Ren L, Gupta P, Wei L, și colab. Modularea ROS pentru a depăși rezistența multidrog la cancer. Actualizare rezistentă la droguri . (2018) 41: 1–25. doi: 10.1016 / j.drup.2018.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

43. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W și colab. Semnalizare ROS sub stres metabolic: discuție încrucișată între calea AMPK și AKT. Mol Cancer .(2017) 16:79. doi: 10.1186 / s12943-017-0648-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

44. Zha J, Chen F, Dong H, Shi P, Yao Y, Zhang Y și colab. Disulfiram care vizează linii celulare limfoide maligne prin activarea ROS-JNK, precum și prin inhibarea căii Nrf2 și NF-kB. J Transl Med . (2014) 12: 163. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-163

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

45. Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modularea stresului oxidativ ca strategie anticancerigenă. Nat Rev Drug Discov . (2013) 12: 931–47. doi: 10.1038 / nrd4002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

46. ​​Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. Gazul de hidrogen atenuează toxicitatea oxigenului prin reducerea nivelurilor de radicali hidroxil din celulele PC12. PLOS ONE . (2017) 12: e173645. doi: 10.1371 / journal.pone.0173645

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

47. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G, și colab. Gazul de hidrogen atenuează leziunile intestinale cauzate de sepsis sever la șoareci, prin creșterea expresiei heme oxigenazei-1. Șoc . (2015) 44: 90–8. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000382

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

48. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W, și colab. Efectul vindecător al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor cutanate induse de radiații acute la șobolani. J Radiat Res . (2019) 60: 17–22. doi: 10.1093 / jrr / rry074

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

49. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H, și colab. Preadministrarea apei bogate în hidrogen protejează împotriva sepsisului indus de lipopolizaharide și atenuează leziunile hepatice. Șoc . (2017) 48: 85–93. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000810

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

50. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y și colab. Efectele de protecție ale gazului de hidrogen împotriva leziunilor pulmonare acute induse de sepsis prin reglarea funcției și dinamicii mitocondriale. Int Immunopharmacol . (2018) 65: 366–72. doi: 10.1016 / j.intimp.2018.10.012

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

51. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Efectul protector al apei bogate în hidrogen asupra funcției hepatice a pacienților cu cancer colorectal tratați cu chimioterapie mFOLFOX6. Mol Clin Oncol . (2017) 7: 891–6. doi: 10.3892 / mco.2017.1409

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

52. Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J și colab. Generarea locală de hidrogen pentru terapie fototermică îmbunătățită Nat Comun . (2018) 9: 4241. doi: 10.1038 / s41467-018-06630-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

53. Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Hasko G. Imunitate, inflamație și cancer: rol principal pentru adenozină. Nat Rev Cancer . (2013) 13: 842–57. doi: 10.1038 / nrc3613

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

54. Dermond O, Ruegg C. Inhibarea angiogenezei tumorale prin medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: mecanisme emergente și perspective terapeutice. Actualizare rezistentă la droguri . (2001) 4: 314–21. doi: 10.1054 / drup.2001.0219

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

55. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Reglarea prin splicing a citokinelor și chemokinelor proinflamatorii: la interfața sistemelor neuroendocrine și imune.Biomolecule . (2015) 5: 2073–100. doi: 10.3390 / biom5032073

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

56. Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Îmbătrânirea, inflamația și cancerul. Imminol Semin . (2018) 40: 74–82. doi: 10.1016 / j.smim.2018.10.011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

57. Zitvogel L, Pietrocola F, Kroemer G. Nutriție, inflamație și cancer. Nat Immunol . (2017) 18: 843–50. doi: 10.1038 / ni.3754

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

58. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Proteinele inflamatorii derivate din plasmă prezic carcinomul cu celule scuamoase orale. Front Oncol .(2018) 8: 585. doi: 10.3389 / fonc.2018.00585

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

59. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Modulația indusă de citokine a cancerului colorectal. Front Oncol . (2016) 6:96. doi: 10.3389 / fonc.2016.00096

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

60. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Efectele hidrogenului asupra polarizării macrofagelor și microgliei într-un model de AVC. Med Gaz Res .(2018) 8: 154–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248266

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

61. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. Inhalarea gazului cu hidrogen atenuează inflamația căilor respiratorii și stresul oxidativ la șoarecii astmatici alergici. Asma Res Practică . (2018) 4: 3. doi: 10.1186 / s40733-018-0040-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

62. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM și colab. Întreruperea barierei cerebrale din sânge mediată de citokine ca o conduită pentru neurotoxicitatea și cancerul asociate cu chimioterapia și disfuncția cognitivă. Int J Rac . (2016) 139: 2635–45. doi: 10.1002 / ijc.30252

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

63. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT și colab. Asocierea citokinelor proinflamatorii și a afectării cognitive asociate chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân: un studiu de cohortă multi-centrat, prospectiv. Ann Oncol . (2015) 26: 1446–51. doi: 10.1093 / annonc / mdv206

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

64. Vyas D, Laput G, Vyas AK. Inflamarea intensificată prin chimioterapie poate duce la eșecul terapiei și al metastazelor. Tinte Onco Ther . (2014) 7: 1015–23. doi: 10.2147 / OTT.S60114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

65. Padoan A, Plebani M, Basso D. Inflamarea și cancerul pancreatic: se concentrează pe metabolism, citokine și imunitate. Int J Mol Sci . (2019) 20: E676. doi: 10.3390 / ijms20030676

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

66. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. Consumul de apă bogată în hidrogen protejează împotriva nefrotoxicității induse de nitrilotriacetat feric și a evenimentelor timpurii de promovare a tumorii la șobolani. Food Chem Toxicol . (2013) 61: 248–54. doi: 10.1016 / j.fct.2013.10.004

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

67. Huang D, Ichikawa K. Descoperirea medicamentelor care vizează apoptoza. Nat Rev Drug Discov . (2008) 7: 1041. doi: 10.1038 / nrd2765

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

68. Pfeffer CM, Singh A. Apoptoza: o țintă pentru terapia anticancerigenă. Int J Mol Sci . (2018) 19: E448. doi: 10.3390 / ijms19020448

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

69. Qiao L, Wong BC. Direcționarea apoptozei ca abordare pentru terapia cancerului gastro-intestinal. Actualizare rezistentă la droguri . (2009) 12: 55–64. doi: 10.1016 / j.drup.2009.02.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

70. Kumar S. Caspase 2 în apoptoză, răspunsul la deteriorarea ADN-ului și suprimarea tumorii: mai mult enigma? Nat Rev Cancer . (2009) 9: 897–903.doi: 10.1038 / nrc2745

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

71. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Salină bogată în hidrogen atenuează leziuni cardiace și hepatice la modelul de șobolan doxorubicină prin inhibarea inflamației și apoptozei. Mediatori Inflamm . (2016) 2016: 1320365. doi: 10.1155 / 2016/1320365

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

72. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Influența hidrogenului-ocluziv-silice asupra migrației și apoptozei în celulele esofagiene umane in vitro . Med Gaz Res .(2017) 7: 76–85. doi: 10.4103 / 2045-9912.208510

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

73. Wang FH, Shen L, Li J, Zhou ZW, Liang H, Zhang XT și colab. Societatea chineză de oncologie clinică (CSCO): ghiduri clinice pentru diagnosticul și tratamentul cancerului gastric. Comunicarea cancerului. (2019) 39:10. doi: 10.1186 / s40880-019-0349-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

74. Verheij M, Vens C, van Triest B. Noile terapeutice în combinație cu radioterapia pentru a îmbunătăți tratamentul cancerului: raționament, mecanisme de acțiune și perspectivă clinică. Actualizare rezistentă la droguri . (2010) 13: 29–43. doi: 10.1016 / j.drup.2010.01.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

75. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Calitatea vieții legate de sănătate după tratament pentru tumorile osoase maligne: un studiu de urmărire din China. Asiatic Pac J Cancer Prev . (2012) 13: 3099–102. doi: 10.7314 / APJCP.2012.13.7.3099

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

76. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predictoare ale oboselii la pacienții cu cancer: un studiu longitudinal. Sprijină îngrijirea cancerului . (2019) 120: 425–32. doi: 10.1007 / s00520-019-4660-4

Text integral CrossRef | Google Scholar

77. Razzaghdoust A, Mofid B, Peyghambarlou P. Predicatorii anemiei severe induse de chimioterapie la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie.Sprijină îngrijirea cancerului . (2019). doi: 10.1007 / s00520-019-04780-7. [Epub înainte de tipărire].

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

78. Schumacker PT. Specii reactive de oxigen din celulele canceroase: trăiesc de sabie, mor de sabie. Celulă canceroasă . (2006) 10: 175–6. doi: 10.1016 / j.ccr.2006.08.015

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

79. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, și colab. Pneumonie interstițială acută severă și gefitinib. Lancet . (2003) 361: 137–9.doi: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12190-3

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

80. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, și colab. Hidrogenul molecular atenuează exacerbarea provocată de gefitinib a leziunii pulmonare acute evocate de naftalină printr-o reducere a stresului oxidativ și a inflamației. Lab Invest . (2019) 99: 793–806. doi: 10.1038 / s41374-019-0187-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

81. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J, ș.a. Complex dublu-orientat și sensibil la pH-doxorubicină prodrug-microbubble cu ultrasunete pentru tratamentul tumorii. Theranostics . (2017) 7: 452–65. doi: 10.7150 / thno.16677

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

82. Shen BY, Chen C, Xu YF, Shen JJ, Guo HM, Li HF și colab. Administrarea combinațională de doxorubicină și glutation este o propunere rezonabilă?Acta Pharmacol Sin . (2019) 40: 699–709. doi: 10.1038 / s41401-018-0158-8

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

83. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigarea efectului protector al apei bogate în hidrogen împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani folosind imagini prin rezonanță magnetică dependentă de oxigenarea sângelui. Jpn J Radiol . (2011) 29: 503–12. doi: 10.1007 / s11604-011-0588-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

84. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Verificarea experimentală a efectului protector al apei bogate în hidrogen împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani folosind CT dinamic îmbunătățit prin contrast. Br J Radiol . (2010) 83: 509–14. doi: 10.1259 / bjr / 25604811

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

85. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul molecular atenuează nefrotoxicitatea indusă de un medicament anti-cancer cisplatin fără a compromite activitatea anti-tumorii la șoareci. Cancer Chemother Pharmacol . (2009) 64: 753–61. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

86. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. Salină bogată în hidrogen atenuează leziuni ovariene induse de chimioterapie prin reglarea stresului oxidativ.Exp . Med . (2015) 10: 2277–82. doi: 10.3892 / etm.2015.2787

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

87. Marco MR, Zhou L, Patil S, Marcet JE, Varma MG, Oommen S, și colab. Chimioterapia de consolidare mFOLFOX6 după chemoradioterapie îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu cancer rectal local avansat: rezultatele finale ale unui studiu multicentric faza II. Dis Colon Rectum .(2018) 61: 1146–55. doi: 10.1097 / DCR.0000000000001207

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

88. Horimatsu T, Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, Asayama M, și colab. Un studiu de fază II a 5-fluorouracilului / L-leucovorinei / oxaliplatinei. (mFOLFOX6) la pacienții japonezi cu adenocarcinom metastatic sau nerezecabil. Int J Clin Oncol . (2017) 22: 905–12. doi: 10.1007 / s10147-017-1138-6

Text integral CrossRef | Google Scholar

89. Chuai Y, Zhao L, Ni J, Sun D, ​​Cui J, Li B, și colab. O posibilă strategie de prevenire a pneumonitei cu radiații: combinați radioterapia cu inhalarea de aerosoli a soluției bogate în hidrogen. Med Sci Monit . (2011) 17: Y1–4. doi: 10.12659 / MSM.881698

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

90. Mei K, Zhao S, Qian L, Li B, Ni J, Cai J. Hidrogenul protejează șobolanii de dermatita cauzată de radiațiile locale. J Tratat dermatolog . (2014) 25: 182–8. doi: 10.3109 / 09546634.2012.762639

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

91. Rodriguez ML, Martin MM, Padellano LC, Palomo AM, Puebla YI. Toxicitate gastrointestinală asociată cu radioterapia. Clin Transl Oncol . (2010) 12: 554–61. doi: 10.1007 / s12094-010-0553-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

92. Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL, Zhou LX, Zhao SY și colab. Hidrogenul-apă ameliorează toxicitatea gastrointestinală indusă de radiații prin efectele MyD88 asupra microbiotei intestinale. Exp Mol Med . (2018) 50: e433. doi: 10.1038 / emm.2017.246

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

93. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y, și colab. Efectele consumului de apă bogată în hidrogen asupra calității vieții pacienților tratați cu radioterapie pentru tumorile hepatice. Med Gaz Res . (2011) 1:11. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

94. Phan J, Ng V, Sheinbaum A, French S, Choi G, El KM și colab. Hiperlipidemia și steatohepatita nonalcoolică predispun la dezvoltarea carcinomului hepatocelular fără ciroză. J Clin Gastroenterol . (2019) 53: 309–13. doi: 10.1097 / MCG.0000000000001062

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

95. Ma C, Zhang Q, Tretul Greten. Boala hepatică grasă non-alcoolică promovează carcinomul hepatocelular prin efecte directe și indirecte asupra hepatocitelor. Febs J. (2018) 285: 752–62. doi: 10.1111 / febs.14209

Text integral CrossRef | Google Scholar

96. Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T și colab. Apa bogată în hidrogen previne evoluția steatohepatitei non-alcoolice și însoțirea hepatocarcinogenezei la șoareci. Hepatologie . (2012) 56: 912–21. doi: 10.1002 / hep.25782

Text integral CrossRef | Google Scholar

97. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K, James RG, și colab. Lociul caracteristic cantitativ asupra cromozomilor 3 și 17 influențează fenotipurile sindromului metabolic. Proc Natl Acad Sci SUA . (2000) 97: 14478–83. doi: 10.1073 / pnas.97.26.14478

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

98. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Gazul de hidrogen inhibă evoluția cancerului pulmonar prin țintirea SMC3. Farmacoterapie Biomed .(2018) 104: 788–97. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

99. Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P, și colab. Potențialul terapeutic al hidrogenului molecular în cancerul ovarian. Transl Cancer Res .(2018) 7: 988–95. doi: 10.21037 / tcr.2018.07.09

Text integral CrossRef | Google Scholar

100. Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX și colab. Hidrogenul molecular suprimă creșterea glioblastomului prin inducerea diferențierii celulare a tulpinului de gliom. Celulele stem Res Ther . (2019) 10: 145. doi: 10.1186 / s13287-019-1241-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

101. Zhang JY, Liu C, Zhou L, Qu K, Wang R, Tai MH și colab. O revizuire a hidrogenului ca terapie medicală nouă. Hepatogastroenterologie . (2012) 59: 1026–32. doi: 10.5754 / hge11883

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

102. Ohta S. Progrese recente către medicamentul cu hidrogen: potențialul hidrogenului molecular pentru aplicații preventive și terapeutice. Curr Pharm Des . (2011) 17: 2241–52. doi: 10.2174 / 138161211797052664

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

103. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evoluția hidrogenului molecular: o terapie potențială de remarcat cu semnificație clinică. Med Gaz Res . (2013) 3:10.doi: 10.1186 / 2045-9912-3-10

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

 

Referire: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J și Peng K (2019) Hidrogen gaz în tratamentul cancerului. Față. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Primit: 02 mai 2019; Acceptat: 15 iulie 2019;
Publicat: 06 august 2019.

Editat de:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Statele Unite

Revizuite de:

Leo E. Otterbein , Centrul Medical Beth Israelv Deaconess și Școala Medicală Harvard, Statele Unite
Paolo Armando Gagliardi , Universitatea din Berna, Elveția

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou și Peng. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile Licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) inițiali și proprietarul (autorii) de drept de autor să fie creditați și dacă publicarea originală în această revistă este citată, în conformitate cu practicile academice acceptate.Nu este permisă utilizarea, distribuirea sau reproducerea care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Acești autori au co-prima autoritate

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.