HIDROGEN MOLECULAR CA AGENT POTENȚIAL RADIOPROTECTOR APLICABIL CLINIC

Deși radiații ionizante (radiații/radioterapie) sunt folosite în mod obișnuit pentru diagnosticarea medicală și tratamentul cancerului, daunele provocate de radiații nu pot fi evitate. Astfel de daune pot fi clasificate în daune directe și indirecte, cauzate de absorbția directă a energiei radiaționale în ADN și de radicalii liberi, cum ar fi radicali hidroxil ( OH), generați în procesul de radioliză a apei. Mai precis, daunele cauzate de radiații se referă nu numai la daunele directe aduse ADN-ului, ci și la daunele secundare ale țintelor care nu sunt ADN, deoarece daunele  radiațiilor cu doze mici sunt cauzate în principal de aceste efecte indirecte.

Hidrogenul molecular (H2) are potențialul de a fi un agent radioprotector, deoarece poate elimina selectiv OH, o specie reactivă de oxigen cu putere puternică de oxidare. Experimentele pe animale și studiile clinice(pe oameni) au raportat că H2 prezintă un efect radioprotector extrem de sigur. Această lucrare trece în revistă efectele radioprotectoare ale H2 raportate anterior și discută mecanismele H2, nu numai ca antioxidant, ci și în răspunsurile intracelulare, inclusiv anti-inflamație, anti-apoptoză și reglarea expresiei genice. Procedând astfel, demonstrează perspectivele H2 ca agent radioprotector nou și aplicabil clinic.

Radiațiile ionizante (radiații) sunt utilizate în mod obișnuit pentru diagnosticarea medicală și tratamentul cancerului. Printre aceste utilizări, radioterapia este cunoscută a fi unul dintre cele mai eficiente tratamente pentru cancer. Este dificil de controlat daunele provocate de radiații cu radioterapia convențională; prin urmare, radioterapia cu intensitate modulată (IMRT) a fost recent utilizată [ 1 ]. Cu toate acestea, pot apărea diverse daune prin radiații cu IMRT. Efectele nocive ale radiațiilor asupra corpului viu pot fi clasificate în efecte directe și indirecte. Efectele directe sunt cauzate de absorbția directă a energiei radiației în acizi nucleici (ADN), proteine ​​și lipide [ 2 , 3 , 4 , 5]. Efectele indirecte sunt cauzate de radicalii liberi, cum ar fi radicalii hidroxilici (• OH) și produsele moleculare generate în procesul de radioliză a apei [ 2 , 3 , 4 , 5 ]. În plus față de daunele directe asupra ADN-ului, daunele secundare aduse țintelor care nu sunt ADN nu pot fi ignorate, deoarece daunele cu radiații cu doze mici sunt cauzate în principal de aceste efecte indirecte. Daunele secundare includ oxidarea, inflamația, apoptoza și efectele asupra expresiei genelor legate de răspunsurile intracelulare.

Aplicațiile medicale ale H 2 au fost mai întâi raportate de către Dole și colab. în 1975 [ 6 ]. Ei au raportat că inhalarea H hiperbara 2 a cauzat o regresie marcata in carcinomul cu celule scuamoase la soareci induse de radiațiile UV. Cu excepția câtorva studii, cu toate acestea, H 2 nu a fost studiat extensiv pentru aplicații medicale. În 2007, Ohsawa și colab. a raportat că inhalarea de leziuni de ischemie-reperfuzie ameliorată cu gaz H 2 la un model de șobolan cu infarct cerebral [ 7 ]. În această lucrare, au aratat ca H 2 este un antioxidant care reduce selectiv specii extrem de oxidative reactive de oxigen (ROS) și speciile reactive ale azotului (RNS), cum ar fi • OH și peroxynitrite (ONOO ), respectiv, dar nu reacționează cu alte ROS, cum ar fi anionii superoxizi (O  ) și peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ). Cu toate acestea, trebuie să ne reacquaint cu lucrarea de pionierat privind efectele antioxidante ale H 2 prin Yanagihara și colab. în 2005, cu doi ani înainte de studiul realizat de Ohsawa și colab. [ 8 ]. Ei au raportat că ingestia de apă neutră bogată în H 2 produsă prin electroliza apei a atenuat leziunile hepatice la șobolani induse de oxidanții chimici. Aceste lucrări au condus la cercetarea la nivel mondial privind aplicațiile medicale ale H 2 . Recent am arătat că, deși H 2este o substanță inactivă, în comparație cu alți antioxidanți, este singura moleculă cu permeabilitate mitocondrială și capacitatea de a reduce • OH, care este promițător pentru viitoarele aplicații medicale [ 9 , 10 ]. Selectiv • Medicamentele OH pot avea potențiale aplicații medicale ca agenți radioprotectori. Eficacitatea H 2 împotriva diferitelor boli și modele de boală au fost raportate, iar acum există mai mult de 1000 de lucrări privind aplicațiile medicale ale H 2 , inclusiv 80 de studii clinice.

Utilizarea unui agent radioprotector mai sigur și mai eficient în practica clinică este de o mare importanță. Multe medicamente au fost evaluate într-o varietate de moduri. De exemplu, au fost investigate efectele radioprotectoare ale multor compuși sintetici și naturali. Citokine cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), interleukina (IL) -1, IL-12 și compuși naturali precum vitamina C, vitamina D, vitamina E, melatonină, succinat, acid alfa lipoic și S-a raportat că N-acetil cisteina (NAC) prezintă efecte radioprotectoare în studiile la animale [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16]. Multe medicamente se află în diferite stadii de evaluare, dar multe sunt departe de a fi agenți radioprotectori ideali. Cu toate acestea, amifostina (WR2721) a fost dezvoltată ca un agent radioprotector cu proprietăți de eliminare a radicalilor liberi, cum ar fi împotriva • OH, și este singurul agent radioprotector aprobat de FDA din SUA pentru uz clinic [ 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 ]. Cu toate acestea, acest medicament nu a fost considerat pe scară largă ca un agent de protecție radioprotector util la alegere din cauza efectelor secundare dependente de doză, cum ar fi hipotensiunea, greața și vărsăturile [ 20].]. Prin urmare, nu este o exagerare să spunem că nu există agenți radioprotectori utilizabili clinic cu eficacitate ridicată și cu puține efecte secundare.

Pe de altă parte, H 2 a fost raportată pentru a arăta efectele radioprotectoare în mai multe studii pe animale, și pentru că H 2 a arătat , de asemenea , nu are efecte secundare in studiile clinice, aceasta poate fi un agent radioprotectoare clinic de incredere. În ceea ce privește efectele sale radioprotectoare în studiile clinice, Kang și colab. a raportat că apa bogată în H 2   (apa hidrogenata) imbunătățit calitatea vieții (QOL) a pacienților cu cancer hepatic care primesc radioterapie [ 23 ]. Recent , am raportat că inhalarea H 2 gaz reduce deteriorarea măduvei osoase la pacienții cu cancer stadiu terminal care au primit IMRT , fără a compromite efectele antitumorale [ 24 , 25 ]. Aceste evaluări de hârtie raportate anterior efecte radioprotectivi ale H 2și discută mecanismele de H 2 nu numai ca antioxidant, dar , de asemenea , în răspunsurile intracelulare , inclusiv anti-inflamatie, anti-apoptoză, și reglarea expresiei genice. Procedând astfel, vom demonstra perspectivele de H 2 ca agent radioprotectoare roman și aplicabil clinic.

2. Efectele biologice ale radiațiilor

Expunerea la radiații induce multe efecte dăunătoare, inclusiv mutația genetică, moartea celulară și carcinogeneza. Cele mai sensibile organe la radiații se află în sistemele hematopoietice, digestive, reproductive și cutanate, constând din cele cu proliferare celulară ridicată [ 26 , 27 ]. Deteriorarea prin radiație apare la nivel celular, fie direct, fie indirect. Astfel, efectele nocive ale radiațiilor asupra organismelor vii pot fi împărțite în efecte directe și indirecte [ 2 , 3 , 4 , 5 ].

Daunele directe apar atunci când energia radiației este absorbită direct de molecula țintă, ADN. Această acțiune directă excită sau ionizează ADN-ul, făcându-l instabil din cauza energiei suplimentare acumulate. În procesul de eliberare a acestei energii suplimentare, ionizarea ADN-ului rupe direct legăturile chimice din ADN [ 2 , 3 , 4 , 5 ]. Pe de altă parte, există și efecte indirecte, care apar atunci când alte molecule decât ținta absorb energia radiației și produc corpuri active, cum ar fi radicalii, care în cele din urmă reacționează cu molecula țintă. În soluțiile apoase, radiațiile sunt mai întâi absorbite de moleculele de apă pentru a produce radicali și produse moleculare precum: OH, radicali hidrogen (H •), electroni de hidratare (e aq ), H 2 și H 2 O 2 [ 4 ] (figura 1). Aceste substanțe active se deplasează apoi prin apă și induc reacții chimice cu ADN-ul.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-22-04566-g001.jpg

Radiațiile ionizante (IR) acționează asupra apei, o componentă a organismelor vii, ionizând și excitând moleculele de apă. Cationii radicali de scurtă durată (H 2 O + ) sunt foarte instabili și se descompun pentru a produce radicali hidroxilici (• OH) și hidroniu (H 3 O + ). Moleculele de apă excitate electronic (H 2 O *) se scindează pentru a produce radicali OH și hidrogen (H •). Hidrogenul molecular (H 2 ) poate elimina selectiv • OH prin următoarea reacție chimică: • OH + H 2 → H • + H 2 O.

Cu alte cuvinte, radiațiile acționează asupra apei, care este un component al celulelor, și provoacă ionizarea și excitația moleculelor de apă. Ionul moleculei de apă (H 2 O + ) este extrem de instabil și produce • OH și hidroniu (H 3 O + ). Moleculele de apă excitate (H 2 O *) se scindează pentru a produce • OH și H •. Electronii din moleculele de apă sunt prinși între alte molecule de apă și produc e – aq [ 4 ] (figura 1). Aproximativ 60-70% din daunele ADN sunt induse de acțiunea indirectă a radicalilor liberi [ 3 ].

• OH produs în timpul radiolizei apei determină oxidarea ADN-ului, lipidelor, aminoacizilor și zaharidelor, iar oxidarea acestor materiale biologice duce la formarea diferiților radicali liberi secundari [ 26 , 27 ]. ADN-ul este una dintre țintele majore ale radicalilor liberi. Compusul 8-hidroxideoxiguanozină (8-OHdG) este produs de • OH din deoxiguanozină din ADN și este considerat a fi unul dintre biomarkerii deteriorării ADN și carcinogenezei [ 28 , 29 ]. Modificările structurale ale proteinelor sunt induse de • OH și de alți radicali liberi, ducând la modificări funcționale ale proteinelor [ 30]. Lipidele din membranele celulare sunt una dintre țintele majore ale • OH și ale altor radicali liberi. Peroxizii lipidici precum malondialdehida (MDA) și substanțele reactive ale acidului 2-tiobarbituric (TBARS) sunt indicatori ai afectării lipidelor [ 31 ]. Acești peroxizi lipidici induc modificări ale permeabilității membranei celulare [ 32 ].

Pe de altă parte, ca efect indirect al radiațiilor, produsele moleculare generate de radioliza apei, cum ar fi e – aq , H 2 și H 2 O 2 , provoacă, de asemenea, reacții chimice în biomolecule [ 4 ]. În special, dozele mici de radiații induc modificări ale moleculelor intracelulare, ducând la efecte asupra oxidării, inflamației, apoptozei și expresiei genelor. S-a raportat că există și un efect de spectator, în care informațiile pot fi transmise de la celulele expuse la celulele neexpuse, transferând daune radiației către aceste celule neexpuse [ 33 ], precum și un efect abscopal, în care radioterapia locală a o tumoare poate reduce și tumorile netratate îndepărtate [34 ]. A fost luată în considerare și implicarea radiațiilor în răspunsurile celulare și în sistemul imunitar. Mai mult, efectele radiațiilor asupra efectelor epigenetice, adică modificările expresiei genetice sau fenotipurile celulare care sunt moștenite după divizarea celulară fără modificări ale secvenței ADN, au fost de asemenea evidențiate [ 35 ].

3. Efectele radioprotectivi ale H 2 în modelele animale

În ceea ce privește efectele radioprotectivi ale H 2 modele animale, au fost raportate efecte protectoare asupra funcției cognitive, sistemul imunitar, plămâni, inimă, organele digestive, organe hematopoietice, testicul, piele și tulburări cartilaj [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53]. De asemenea, a fost raportat un efect inhibitor asupra limfomului timic cauzat de radiații [ 54 ]. Următorul este un rezumat al literaturii care raportează exemple specifice ale efectelor protectoare ale H 2 împotriva diferitelor tulburări de radiație (tabelul 1).

tabelul 1

Efectele radioprotectivi ale H 2 in sistem liber de celule, celule, modele animale și studiile clinice.

Daune / Modele de daune Specii / celule Efectele H 2 Ref. Nu.
Sistem fără celule • OH este produs de reacție și apă radioliza Fenton și a fost redus cu H 2 . 48 ]
Tulburari cognitive Șobolani Disfuncția cognitivă indusă de radiație a fost protejat de H 2 de apă bogate. 36 ]
Disfuncție imună Celule AHH-1 Pre-tratamentul cu PBS bogat în H 2 înainte de radiații a redus nivelurile de MDA și 8-OHdG. 37 ]
Celule AHH-1 Pre-tratamentul cu soluție salină bogată în H 2 a crescut viabilitatea celulelor AHH-1 și a inhibat apoptoza. 38 ]
Celule AHH-1 Pretratarea cu mediu bogat în H 2 redusă • OH indusă de radiații. 39 ]
Șoareci Imunocitele saline bogate în H 2 protejate de apoptoza indusă de radiații. 39 ]
Șoareci Soluție salină bogată în H 2 protejată împotriva disfuncției imune induse de radiații. 40 ]
Afectarea plămânilor A549 celule PBS bogat în H 2 a suprimat producția de ROS și a îmbunătățit stresul oxidativ și markerii apoptozei. 41 ]
Șoareci 2 gaz inhibat nu numai leziuni pulmonare acute, dar , de asemenea , leziuni pulmonare cronice. 41 ]
Daune miocardice Șoareci Apă bogată în H 2 protejată împotriva deteriorării miocardului induse de radiații. 42 ]
Șobolani Apă bogată în H 2 protejată împotriva deteriorării miocardului induse de radiații. 43 ]
Afectare gastro-intestinală HIEC 2 bogat PBS a inhibat apoptoza și creșterea viabilitatea celulară a HIEC. 37 ]
Șoareci Soluție salină bogată în H 2 protejată împotriva tulburărilor gastrointestinale induse de radiații. 38 ]
Șoareci H2 water ameliorated radiation-induced gastrointestinal toxicity. [44]
IEC-6 cells H2-rich medium improved survival and inhibited ROS production. [45]
Mice H2-rich saline improved mouse survival and intestinal mucosal damage and function. [45]
Hematopoietic cell injury Mice H2-rich water ameliorated radiation-induced hematopoietic stem cell injury. [46]
Spermatogenesis and hematopoiesis disorders Mice H2-rich saline protected spermatogenesis and hematopoietic functions of irradiated mice. [47]
Testicular damage Rats H2-rich saline protected against radiation-induced testicular damage. [49]
Skin damage HaCaT cells H2-rich medium protected HaCaT cells from radiation injury by improving the survival rate. [50]
Rats H2-rich saline reduced the severity of dermatitis, accelerated tissue recovery, and inhibited weight loss. [50]
Rats Prior inhalation of H2 gas mitigated radiation-induced skin damage. [51]
Rats H2-rich water promoted wound healing in radiation-induced skin lesions. [52]
Cartilage damage BMSC H2-rich medium increased cell viability and differentiation potential. [53]
Rats H2-rich saline protected against the osteonecrosis of jaw cartilage induced by radiation. [53]
Thymic lymphoma Mice H2-rich saline protected against radiation-induced thymic lymphoma. [54]
Impaired QOL Humans H2-rich water improved side effects of poor QOL by radiation therapy. [23]
Bone marrow damage Humans H2 gas inhalation protected bone marrow damage in cancer patients receiving IMRT. [24,25]

2 : hidrogen molecular; • OH: radical hidroxi; AHH-1: celulă limfocitară umană; MDA: malondialdehidă; 8-OHdG: 8-hidroxideoxiguanozină; ROS: specii reactive de oxigen; HIEC: celulă criptă intestinală umană; IEC-6: celulă epitelială a criptelor intestinale; HaCaT: celulă keratinocitară umană; BMSC: celule stem mezenchimale derivate din măduvă; QOL: calitatea vieții; IMRT: radioterapie cu intensitate modulată; Ref .: referințe.

3.1. Efecte de protecție asupra afectării cognitive

Liu și colab. a investigat efectul apei bogate în H 2 (0,8-0,9 ppm) asupra disfuncției cognitive induse de radiații [ 36 ]. Șobolanii au fost administrați continuu cu apă bogată în H 2 timp de 30 de zile înainte și după iradierea creierului întreg folosind fascicule de electroni. Înregistrările spațiale ale șobolanilor care folosesc labirintul de apă Morris au arătat îmbunătățiri semnificative ale funcției cognitive în grupul cu apă bogată în H 2 comparativ cu grupul martor. În H 2grupul de apă bogată, nivelurile de superoxid dismutază (SOD), glutation (GSH) și factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) din creier au fost semnificativ mai mari, iar nivelurile de MDA și 8-OHdG au fost semnificativ mai mici. In plus, nivelurile de ARNm și proteine al BDNF și derivat din creier al receptorului factorului neurotrofic (TrkB) au fost , de asemenea , semnificativ mai mari în H 2 grupa de apă bogate [ 36 ]. Ca atare, au raportat că efectul protector al H 2 împotriva disfuncției cognitive induse de radiatii implica un raspuns antioxidant, răspunsul anti-inflamator, si protejarea neuronilor neonatale prin reglarea BDNF-TrkB semnalizare cale.

3.2. Efecte de protecție asupra sistemului imunitar

Radiațiile cauzează adesea epuizarea celulelor imune din țesuturi și sânge, ceea ce duce la imunosupresie. Qian și colab. a raportat efectul radioprotector al H 2 asupra celulelor limfocitelor umane cultivate (AHH-1) [ 37 ]. Pretratarea cu H 2 bogate în PBS (1,2 ppm) înainte de iradiere a redus semnificativ nivelurile de MDA și 8-OHdG în celulele AHH-1 în comparație cu martorii netratați [ 37 ]. Mai mult, Qian și colab. au raportat , de asemenea , efectul radioprotectoare al H 2 în celulele AHH1 într -o altă hârtie. Au arătat că pretratarea cu soluție salină bogată în H 2 (0,6 ppm) a crescut viabilitatea celulelor AHH-1 și a inhibat apoptoza în comparație cu celulele netratate [ 38 ].

Yang și colab. a investigat , de asemenea , efectele radioprotectivi ale H 2 asupra celulelor radiate AHH-1, timocite de șoarece și celule de splină [ 39 ]. Pretratarea cu H 2 mediu bogat (1,2 ppm) a redus semnificativ • OH în celulele cultivate AHH-1 comparativ cu celulele fără pre – tratament. În plus, administrarea intraperitoneală de soluție salină bogată în H 2 (1,2 ppm) a atenuat apoptoza timocitelor și splenocitelor la șoareci și a inhibat activarea caspazei-3 comparativ cu soluția salină singură în experimentele de șoarece. Mai mult, soluția salină bogată în H 2 a ameliorat semnificativ epuizarea globulelor albe din sânge (globule albe) și trombocite (PLT) în sângele periferic al șoarecilor [ 39 ].

Zhao și colab. a raportat rezultatele unui experiment în care H 2 proteja împotriva disfuncției imune induse de radiații [ 40 ]. Ei au descoperit că , atunci când H 2 bogat ser fiziologic (1,2 ppm) a fost administrat intraperitoneal înainte de iradiere, H 2 a crescut indicele splinei calculat din greutatea corporală de șoarece și greutatea splinei și a suprimat daune splinei histopatologica. H 2 a scăzut , de asemenea , nivelul de ROS in tesutul splina, splina suprimat apoptoza și proteinele pre-apoptotice down-reglementate. În plus, H 2 ameliorata dezechilibru al celulelor T induse de radiații și reglementate CD4 +Localizarea celulelor T, citokina de tip Th și nivelurile de citokine pro-inflamatorii. Pe baza acestor rezultate, Zhao și colab. au raportat că H 2 are un efect radioprotectoare de ROS neutralizante [ 40 ].

3.3. Efecte de protecție împotriva leziunilor pulmonare

Terasaki și colab. a raportat efectul protector al H 2 împotriva leziunilor pulmonare induse de radiații [ 41 ]. Au iradiate celule A549, o linie de celule de celule epiteliale pulmonare umane, pentru a induce un prejudiciu radiații și a examinat efectele H 2 bogate în PBS și H 2 mediu bogat (ambele 1,2 ppm). In plus, șoarecii au fost iradiate, și H 2 gaz (3%) , inhalare sau administrarea orală de H 2 apă bogate (0,8 ppm) a fost utilizat pentru a reduce leziuni pulmonare. H 2 a îmbunătățit rata de supraviețuire a celulelor A549, a suprimat producția ROS și stresul oxidativ și apoptoza imbunatatita a markerilor [ 41 ]. In experimentele in vivo folosind soareci, H 2stres oxidativ atenuat în mod similar și markeri apoptotici, care au fost măsurați ca leziuni pulmonare acute. H 2 în piept , de asemenea , atenuat tomografie computerizata (CT), scor Ashcroft (un indice de fibroză pulmonară) și tip III depunerea de colagen, care au fost măsurate fiecare ca indicatori ai unei leziuni pulmonare cronice. Ei au raportat că H 2 inhibat nu numai leziuni pulmonare acute, dar , de asemenea , un prejudiciu cronice pulmonare (fibroză pulmonară) [ 41 ]. Celulele A549 sunt linii tumorale ale adenocarcinomului pulmonar; prin urmare, faptul că rata de supraviețuire a celulelor deteriorate induse de radiații a fost îmbunătățită prin H 2 tratament poate indica faptul că efectele antitumorale ale radiațiilor poate fi compromisă. Cu toate acestea, deoarece ratele de ameliorare a morții celulare prin H 2este mică în comparație cu cele de H 2 pentru alți markeri de stres oxidativ, atenuarea efectelor antitumorale pot avea un efect redus [ 41 ]. Intr – adevar, in studiile clinice la pacienții cu cancer care au primit radioterapie, Kang et al., Precum și studiul nostru, a demonstrat ca efectele antitumorale prin H 2 nu au fost compromise [ 23 , 24 , 25 ].

3.4. Efecte de protecție asupra leziunilor miocardice

Qian și colab. a investigat efectele pretratament cu H 2 apă bogate (1,2 ppm) asupra leziunii miocardice induse de radiație la șoareci [ 42 ]. H 2 apă a îmbunătățit rata bogat de supraviețuire și daune histopatologică a miocardului la șoareci în comparație cu grupurile de control. În plus, apa bogată în H 2 a redus nivelul MDA miocardic și nivelul de 8-OHdG. Mai mult, apa bogată în H 2 a crescut nivelurile de SOD și GSH ale miocardului comparativ cu martorii și a atenuat deteriorarea ADN-ului celulelor miocardice, măsurată prin testul cometei. Qian și colab. au raportat că H 2 are un efect cardioprotector împotriva daunelor induse de radiație [ 42 ].

MicroARN-urile (miARN-urile) constituie o clasă mare de regulatori post-transcripționali ai expresiei genelor și se estimează că miARN-urile reglează până la 30% din genele care codifică proteinele umane. Acestea sunt implicate în multe procese patologice, inclusiv deteriorarea radiațiilor. Kura și colab. a investigat implicarea Mirna-1, -15b și -21 în efectele protectoare ale H 2 apă bogate (1,2 ppm) cu privire la miocard de șobolan afectate de radiație [ 43 ]. Radiation crescut nivelul MDA și factorul de necroză tumorală (TNF-α) în miocard, dar H 2 au scăzut aceste niveluri. Mirna-1, care este implicată în hipertrofia miocardic, a fost diminuată prin iradiere, dar H 2atenuat această scădere. Mirna-15b, care este implicată în efecte anti-fibrotice, anti-hipertrofice și antioxidante, a fost diminuat cu radiatii, dar H 2 inversat acest efect. Mai mult, Mirna-21, care este implicat în fibroza cardiacă, a fost crescută prin radiație, dar H 2 , de asemenea , redus această creștere. Pe baza acestor rezultate, Kura și colab. a raportat că efectele cardioprotectoare ale H 2 împotriva radiațiilor implică reglarea miARN-1, -15b și -21 [ 43 ].

3.5. Efecte de protecție împotriva tulburărilor gastro-intestinale

Qian și colab. au raportat efectele radioprotectivi ale H 2 asupra celulelor intestinale cultivate [ 37 ]. Pretratarea celulelor criptelor intestinale umane (HIEC) cu PBS bogat în H 2 (1,2 ppm) înainte de iradiere a inhibat semnificativ apoptoza și a crescut viabilitatea celulară a celulelor HIEC în comparație cu cele fără pretratare. Ei au examinat , de asemenea , efectele radioprotectivi ale H 2 la șoareci prin administrarea intraperitoneală a H 2 ser fiziologic înainte de iradiere bogate [ 38 ]. Rezultatele au arătat că, în comparație cu grupul de control, H 2grupul a atenuat semnificativ afectarea histopatologică a tractului intestinal la șoareci, a crescut nivelurile de SOD și GSH în plasmă și a scăzut semnificativ nivelurile de MDA și 8-OHdG [ 38 ].

Xiao și colab. a raportat efectele amelioratoare ale apei bogate în H 2 (1,6 ppm) asupra toxicității gastrointestinale într-un model produs de iradierea șoarecilor [ 44 ]. H 2 -apa a fost administrat oral prin gavaj înainte și după iradiere. Rezultatele au aratat ca H 2 -apa imbunatatit semnificativ rata de supraviețuire și greutatea corporală a șoarecilor , comparativ cu martorul, și în plus , îmbunătățirea funcției intestinului așa cum se vede din expresia genelor a epiteliului intestinal. Într-o analiză microarray a intestinului subțire, expresia factorului de diferențiere mieloidă H- 2 -reglată în jos 88 (MyD88). Mai mult, in high throughput screening, H 2-apa a îmbunătățit echilibrul bacteriilor intestinale afectate de radiații [ 44 ]. Xiao și colab. a raportat că H 2 -apa reduce toxicitatea gastrointestinală radiatii induse prin actiunea MyD88 asupra bacteriilor intestinale.

Qiu și colab. a investigat efectele radioprotectivi ale H 2 in experimentele pe animale folosind soareci si in experimentele celulare folosind celule epiteliale intestinale criptei (IEC-6) , linia [ 45 ]. H 2 ser bogat (1,2 ppm) de supravietuire imbunatatit mouse – ul și leziuni ale mucoasei intestinale și funcția, precum și stresul oxidativ și răspunsul inflamator. Experimentele in vitro folosind celule IEC-6 a aratat ca H 2 supravietuire imbunatatit si ROS inhibat producția. H 2 a inhibat depolarizare mitocondrial, citocrom eliberare c și activitățile caspaza-3, caspaza-9, și polimeraza (PARP). În plus, H 2recuperat din expresia scăzută a limfomului cu celule B-extra-mare (Bcl-xl) și a limfomului cu celule B-2 (Bcl-2), proteine ​​care suprimă apoptoza și au suprimat expresia crescută a proteinei X asociate BCL2 (Bax), o proteină care promovează apoptoza [ 45 ]. Ei au sugerat că efectele protectoare ale H 2 împotriva daunelor cauzate de radiații pot implica blocarea căii apoptotice mitocondriale.

3.6. Efecte de protecție împotriva leziunilor celulare hematopoietice

Zhang și colab. a raportat efectele atenuante ale apei bogate în H 2 asupra leziunii celulelor stem hematopoietice induse de radiații [ 46 ]. Șoarecii au fost iradiate și administrată oral , cu H 2 apă bogate (1,6 ppm) înainte și după iradiere. Rezultatele au aratat ca H 2 atenuat prejudiciul de celule stem din sange. În H 2 tratați c-kit + celule, intensitatea medie a fluorescenței a fosforilate H2AX (γ-H2AX) și procentul de celule 8-oxoguanine-pozitive au scăzut în mod semnificativ, ceea ce sugerează că H 2 atenueaza radiatii induse de deteriorarea ADN – ului și a ADN – ului oxidativ pagubă [ 46]. Mai mult, proteinele legate de ciclul celular, apoptoza, și stresul oxidativ au fost ameliorate semnificativ de H 2 în iradiate șoarece c-kit + celule [ 46 ].

3.7. Efecte de protecție asupra disfuncției spermei

Chuai și colab. a raportat efectele protectoare ale H 2 împotriva afectării radiațiilor induse de spermatogeneză și hematopoieză [ 47 ]. Administrarea intraperitoneală de soluție salină bogată în H 2 (1,2 ppm) înainte de radiația șoarecilor a îmbunătățit în mod semnificativ numărul de spermatozoizi testiculari și afectarea spermatogenezei prin analize histopatologice. În plus, afectarea funcției hematopoietice de către formarea coloniilor de splină hematopoietică endogenă (endoCFU), celulele nucleate ale măduvei osoase (BMNC) și WBC în sângele periferic au fost îmbunătățite semnificativ prin pretratarea cu soluție salină bogată în H 2 . Ei au raportat că soluția salină bogată în H 2 a protejat parțial spermatogeneza și funcțiile hematopoietice ale șoarecilor iradiați [ 47].

Chuai și colab. de asemenea, a arătat că într-un sistem fără celule, • OH produs de reacția Fenton și radioliza apei a fost redusă cu H 2 [ 48 ]. Mai mult, au descoperit că administrarea intraperitoneală de soluție salină bogată în H 2 (1,2 ppm) la șoareci înainte de radiații a suprimat în mod semnificativ reacția dintre • OH și macromoleculele intracelulare, indicând faptul că radiația provoacă peroxidarea lipidelor, proteinele carbonilice și deteriorarea ADN-ului oxidativ [ 48 ]. În plus, Chuai și colab. a demonstrat efectul radioprotector al H 2 asupra celulelor germinale masculine din modificările morfologice ale țesutului testicular, analiza apoptozei și testul calității spermei [ 48 ].

Jiang și colab. a raportat efectele protectoare ale soluției saline bogate în H 2 și amifostinei (WR2721) împotriva leziunilor testiculare induse de radiații la șobolani [ 49 ]. H 2 saline bogate (1,6 ppm) sau WR2721 (200 mg / kg) a fost administrat intraperitoneal inainte de radiatii. Rezultatele au arătat că greutatea testiculului, dimensiunile testiculului, numărul de spermatozoizi și motilitatea spermatozoizilor au fost toate scăzute de radiații în grupul de control, dar îmbunătățirea semnificativă a acestor scăderi a fost observată în grupurile cu soluție salină bogată în H 2 și în grupurile WR2721. În plus, grupul de control a arătat o scădere a indicelui apoptotic și a activității SOD și o creștere a nivelului MDA, în timp ce grupurile cu soluție salină bogată în H 2 și grupurile WR2721 au prezentat îmbunătățiri semnificative ale acestor parametri. Mai mult, H2- soluție salină bogată și grupurile WR2721 au arătat că recuperarea nivelurilor serice de testosteron a scăzut odată cu radiațiile [ 49 ].

3.8. Efecte de protecție împotriva deteriorării pielii

Apariția dermatitei este un efect secundar frecvent al radioterapiei la pacienții cu cancer de cap și gât. Prin urmare, Mei și colab. a examinat efectele radioprotectivi ale H 2 (1,2 ppm) și mecanismul său în condițiile locale, unice și fracționate radiație folosind celule și șobolani [keratinocite umane HaCaT 50 ]. In experimente folosind celule HaCaT, efectele H 2 au fost măsurate mediu asupra viabilității celulare, apoptoza și testele biochimice. Rezultatele au aratat ca H 2 a redus semnificativ severitatea dermatitei, recuperarea tesutului accelerat, si pierderea in greutate a inhibat la șobolani. H 2 a aratat , de asemenea , efecte protectoare atunci când este iradiat în trei trepte diferite. Mai mult, H 2a protejat celulele de leziunile provocate de radiații prin îmbunătățirea ratei de supraviețuire a celulelor HaCaT, inhibarea apoptozei, creșterea activităților SOD și GSH și scăderea nivelurilor de MDA [ 50 ]. Pe baza acestor rezultate, au aratat ca H 2 este util în dermatita acută indusă de radiații.

Watanabe și colab. au examinat efectele inhalării prealabile a gazului H 2 (1,3%) asupra unui model de leziuni cutanate induse de radiații [ 51 ]. Inhalarea H 2 a redus semnificativ severitatea dermatitei radiatii si accelerata repararea rănilor cu vindecare afectata. Procentul și nivelurile de colorare ale keratinocitelor apoptotice în pielea iradiată au fost examinate prin marcare terminală de tip DUTP (TUNEL) mediată de deoxinucleotidil transferază și colorare 8-OHdG. Aceste rezultate au fost semnificativ mai mici în H 2 șobolani -inhaled decât în non-H 2 șobolani -inhaled. În plus, H 2grupul de inhalare a redus semnificativ întârzierea recuperării rănilor cutanate cu grosime totală efectuate la locul iradierii cu raze X [ 51 ]. Aceste rezultate sugerează că inhalarea prealabilă H 2 poate atenua leziuni ale pielii induse de radiații.

Zhou și colab. au investigat efectele aportului oral de apă bogată în H 2 (1,0 și 2,0 ppm) asupra unui model de șobolan cu leziuni ale pielii induse de radiații [ 52 ]. H 2 Grupul scurtat semnificativ timpul de vindecare și a crescut ratele de vindecare ale pielii deteriorate, a determinat scăderea valorilor MDA și IL-6, și a crescut activitatea SOD și conținutul factorului de creștere epidermal (EGF) , comparativ cu grupul de control [ 52 ]. Aceste rezultate sugerează că H 2 promovează vindecarea ranilor in radiatii induse prin leziuni ale pielii antioxidante și efecte anti-inflamatorii.

3.9. Efecte de protecție împotriva deteriorării cartilajului

Deși radioterapia este un tratament util pentru cancerele de cap și gât, necroza neașteptată a cartilajului maxilarului apare adesea ca o leziune a radiațiilor. Chen și colab. au investigat efectele protectoare ale soluției saline bogate în H 2 (1,2 ppm) asupra unui model de șobolan cu necroză condrocitară a maxilarului indusă de radiații în experimente in vitro și in vivo [ 53 ]. Tratamentul maduvei osoase derivate din celule stem mezenchimale (BMSCs) cu H 2 înainte de iradiere a crescut semnificativ viabilitatea celulară și potențialul de diferențiere și scăderea producției de ROS comparativ cu controalele netratate. Șobolanii din grupul de control au arătat o acumulare de miofibroblaste în și în jurul medularei fibroase, dar acumularea a fost redusă în grupul tratat cu H2 2 [ 53].]. Chen și colab. a raportat că utilizarea H 2 împotriva osteonecrozei cartilajului maxilarului ar putea fi o strategie preventivă și terapeutică importantă.

3.10. Efecte inhibitorii asupra carcinogenezei (limfom timic)

Deși radiațiile sunt un cancerigen bine cunoscut, patogeneza limfomului timic indus de radiații nu este bine înțeleasă. Zhao și colab. au examinat efectele protectoare ale H 2 asupra limfomului timic indus de radiații la șoareci [ 54 ]. Grupul de control a fost iradiat timp de patru săptămâni, iar H 2 grup a fost dat H 2 ser fiziologic bogat (1,2 ppm) intraperitoneal cu 5 minute înainte de fiecare iradiere. Ca urmare, rata de supraviețuire a șoarecilor, incidența limfomului, producerea de ROS în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC), precum și nivelurile de SOD, GSH și MDA în plasmă au fost toate îmbunătățite în H 2 grupul comparativ cu grupul de control [ 54 ]. Zhao și colab. au raportat că H 2 protejează împotriva limfomului timic indus de radiații.

4. Efectele radioprotectivi ale H 2 la oameni

4.1. Îmbunătățirea scăderii QOL în tratamentul cancerului

Pacienții cu cancer care au fost iradiați prezintă adesea oboseală și scăderea QOL. Daunele cauzate de radiații sunt atribuite stresului oxidativ indus de radiații și inflamației. Prin urmare, Kang și colab. au investigat efectele apei bogate în H 2 asupra ameliorării QOL la pacienții cu cancer hepatic care au primit radioterapie [ 23 ]. Studiul a fost un studiu controlat randomizat cu 49 de pacienți. Grupul placebo ( n = 24) a ingerat apă placebo, iar grupul H 2 ( n = 25) a ingerat apă bogată în H 2 (1,2 ppm) timp de șase săptămâni fiecare.

Rezultatele au aratat ca H 2 grupul a arătat o îmbunătățire a indicelui legate de stres oxidativ , comparativ cu grupul placebo. În plus, comparativ cu grupul placebo, H 2 grupul a prezentat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor QOL , cum ar fi anorexie și gust tulburare. Presupunând că • OH este produsă în timpul și după iradiere și H 2 scavenges, efectele antitumorale ale radiației poate fi afectată de H 2 . Prin urmare, Kang și colab. au investigat efectele unui placebo și H 2 asupra răspunsului tumoral. Rezultatele au aratat ca raspunsurile tumorale ale placebo și H 2 grupuri au fost similare, ceea ce sugerează că aportul de H 2-apa bogată nu a afectat efectele antitumorale ale radiațiilor. Aceștia au raportat că apa bogată în H 2 îmbunătățește efectele secundare ale QOL slab fără a compromite efectele antitumorale [ 23 ] (tabelul 1).

4.2. Îmbunătățirea deteriorării măduvei osoase în tratamentul cancerului

Comparativ cu radioterapia convențională, IMRT a fost dezvoltat pentru a reduce efectele secundare și este utilizat clinic, dar reducerile efectelor secundare sunt insuficiente. Prin urmare, am investigat eficacitatea H 2 inhalarea de gaze pe leziuni maduvei osoase la pacientii cu cancer stadiu terminal care primesc IMRT24 , 25 ]. Studiul a fost realizat ca un studiu observațional retrospectiv pe 23 de pacienți. Pacienții au primit IMRT timp de 1-4 săptămâni conform protocolului de iradiere. Pacienții din grupul de control ( n = 7) au primit 30 de minute de inhalare de aer cu presiune ușoară (1,35 atm) într-o cameră după fiecare IMRT. Pe de altă parte, pacienții din H 2 grupa ( n = 16) , ușoară presiune inhalate (1,35 atm) de aer și 5% H2 gaze timp de 30 de minute în cameră. Numărul de iradieri și doze totale de expunere de radiații în controlul și H 2 grupuri au fost aproape la fel. Când deteriorarea măduvei osoase a fost comparat înainte și după IMRT, grupul de control a prezentat o scădere semnificativă raportul WBC și raportul PLT, iar H 2 grupul îmbunătățit semnificativ aceste scăderi observate la grupul de control. Răspunsul tumoral la IMRT în controlul și H 2 grupuri a fost similară, iar inhalarea H 2 gaz imbunatatit daune maduvei osoase , fără a compromite efectele antitumorale la pacienții cu cancer. Desi acest studiu a examinat efectele la inhalarea de H2 la ușoară presiune  pe  daune radiatii (radioterapie) la pacientii cu cancer, am confirmat că inhalarea de H 2 gaz echivalent cu ușoară presiune H 2 gaz ( de 1,35 ori) într – un mediu de presiune normală a avut aceleași efecte radioprotective. Inhalarea gazului H 2 poate fi o nouă strategie terapeutică pentru afectarea măduvei osoase indusă de IMRT [ 24 , 25 ] (tabelul 1).

5. Mecanismul de efectele radioprotectivi ale H 2

După cum sa descris în secțiunea anterioară, există atât efecte directe, cât și indirecte ale radiațiilor. Efectele directe sunt daune biomoleculelor, cum ar fi ADN-ul [ 2 , 3 , 4 , 5 ]. Efectele indirecte includ daune oxidative cauzate de • OH, care se produce în timpul radiolizei apei, unde • OH provoacă oxidarea diferitelor substanțe biologice, iar oxidarea acestor substanțe biologice duce la generarea altor radicali liberi secundari [ 2 , 3 , 4 , 5 ]. H 2pe de altă parte, este o substanță inertă, dar poate proteja organismele vii de daunele oxidative induse de radiații prin eliminarea selectivă a cantităților mari de • OH generate în corpul viu. Deși efectele radioprotectivi ale H 2 au fost confirmate în literatura de specialitate din trecut, sunt puțini care raportează mecanismele detaliate ale H 2 [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 5152 , 53 , 54 ]. În această secțiune, vom discuta despre posibilele mecanisme ale efectelor radioprotectivi ale H 2 din aceste rapoarte.

5.1. Efecte antioxidante

2 scavenges selectiv • OH, care este produs în cantități mari în timpul iradierii, iar neutralizantă • OH poate fi considerată ca un efect direct al efectelor radioprotectivi ale H 2 . Chuai și colab. a arătat că • OH este produs de reacția Fenton și radioliza apei în sisteme fără celule și poate fi redus cu H 2 [ 48 ]. Yang și colab. [ 39 ], Zhang și colab. [ 46 ] și Chuai și colab. [ 48 ]. a aratat ca H 2 reduce semnificativ • OH produsă prin radiație in vitro cât și in vivo. Pe de altă parte, la nivelul ROS total, Zhao și colab. [ 40 , 54 ], Terasaki și colab. [41 ], Qiu și colab. [ 45 ] și Chen și colab. [ 53 ] a arătat că H 2 reduce semnificativ producția de ROS radiatii induse in vitro cât și in vivo, ceea ce sugerează că efectele radioprotectivi ale H 2 implică eliminarea selectivă • OH prin H 2 .

Pe de altă parte, unele studii au evaluat 8-OHdG ca indicator al oxidării ADN-ului, MDA ca indicator al oxidării lipidelor și activitățile SOD și GSH ca indicatori ai sistemelor de eliminare a radicalilor liberi pentru a menține echilibrul redox. Anume, reducerea nivelurilor de 8-OHdG și MDA cu H 2 a fost raportată de mulți autori [ 36 , 37 , 38 , 42 , 49 , 50 , 51 , 52 , 54 ]. În plus, creșterea nivelurilor de SOD și GSH cu H 2 a fost raportată de mulți autori [ 37 , 40 , 42 , 4950 , 52 ]. Din aceste rapoarte, putem presupune că efectul radioprotectoare al H 2 este în mare parte datorită inhibării stresului oxidativ.

Trebuie să ia în considerare mecanismul de radioprotectie de H 2 . • OH reacționează nespecific cu multe substanțe. Viteza de reacție a • OH cu H 2 în soluție apoasă este mult mai lent decât cu ADN – ul, aminoacizi, zaharuri și GSH [ 55 ]. Cu toate acestea, Ohsawa și colab. [ 7 ], Terasaki și colab. [ 41 ] și Chuai și colab. [ 48 ] au raportat că cantitatea de • OH în mediu produs prin reacția Fenton a fost redus cu H 2 , folosind rezonanță electronică de spin metode (VSH). Ei au raportat , de asemenea , că fluorescența • OH a fost atenuată de H 2 într – un experiment folosind hidroxifenil fluoresceină (HPF), un colorant fluorescent specific pentru • OH [ 7 ,41 , 48 ]. Teoretic, pentru H 2 să reacționeze cu • OH, o concentrație mai mare de H 2 este necesară în nucleu decât pentru alte substanțe dizolvate. Cu toate ca sunt necesare studii viitoare detaliate pentru a rezolva aceste contradicții, în soluții apoase care conțin o cantitate mare de substanță dizolvată, cum ar fi soluții de mediu de cultură și tampon, poate fi necesar să se ia în considerare factori, cum ar fi rata de difuzie ridicată intracelulare ale H 2 . Este de asemenea posibil ca viteza de reacție a • OH și H 2 este diferită în nucleu.

Dacă presupunem că singurul mecanism al efectelor radioprotectivi ale H 2 este eliminarea selectivă a • OH, efectele antitumorale ale radiațiilor pot fi atenuate. Cu toate acestea, atât în ​​Kang și colab. și rapoartele noastre de studii clinice care au investigat efectele radioprotectoare la pacienții cu cancer, H 2 nu a atenuat efectele antitumorale prin radiații23 ]. Kang și colab. a arătat că H 2 îmbunătățit indicele legate de stres oxidativ, ceea ce sugerează că efectele radioprotectivi ale H 2 se poate datora efectului său antioxidant, dar alte sisteme biologice de aparare, inclusiv hormoni și enzime implicate în protecția împotriva radiațiilor, pot fi , de asemenea , la locul de muncă [ 23]. De asemenea , am raportat că efectele radioprotectivi ale H 2 poate implica nu numai purjat directă • OH, dar , de asemenea , efecte indirecte prin activarea sistemelor antioxidante și anti-inflamatorii mediate de gazdă [ 24 , 25 ]. Posibilitatea ca efectele radioprotectoare de H 2 să implice un efect indirect, mai degrabă decât un efect direct, asupra • OH este susținută de programul de studiu în care pacienții au inhalat gaz H 2 după IMRT, dar nu înainte.

5.2. Efecte antiinflamatorii

Inflamația cronică cauzată de expunerea la radiații este strâns legată de deteriorarea oxidativă. Yahyapour și colab. au raportat în analiza lor că efectele pe termen lung ale accidentelor de expunere la radiații includ un risc crescut de cancer, dar și multe boli legate de inflamație și boli autoimune [ 56 ]. Aceștia au raportat că citokinele, inclusiv IL-1, TNF-α și interferon-γ (IFN-γ) joacă un rol important ca indicatori ai afectării cronice inflamatorii și ai deteriorării oxidative după expunerea la radiații [ 56 ]. Într-adevăr, într-un raport de Kura și colab. care a examinat efectul protector al H 2 pe un model de șobolan al leziunilor miocardice induse prin iradiere, H 2 a redus semnificativ MDA și nivelurile de TNF-a în miocard [ 43]. Zhou și colab., Care au examinat efectele radioprotectoare ale H 2 asupra unui model de afectare a pielii șobolanilor, au arătat că H 2 a redus semnificativ nivelurile de MDA și IL-6 în pielea deteriorată [ 52 ]. Într-o recenzie recentă, am raportat că • OH generat în mitocondrii induce stres oxidativ în ADN-ul mitocondrial (mtDNA) și că mtDNA oxidat declanșează o cascadă de eliberare de citokine inflamatorii din legarea nucleotidelor și a oligomerizării familiei receptorilor, ca domeniu pirinic, care conține 3 domenii de pirină (NLRP3) la IL-1 și IL-18 [ 57 ]. Mecanismul ameliorării induse de H 2 a bolilor inflamatorii cronice poate implica eliminarea • OH generată în mitocondrii [ 57 ].

5.3. Efecte anti-apoptotice

Apoptoza sau moartea celulară cauzată de radiații este, de asemenea, strâns legată de deteriorarea oxidativă și inflamația. S – a raportat în literatură că H 2 are un efect asupra radioprotectoare modele de celule animale sau radiatii induse prin efectele sale anti-apoptotice [ 37 , 39 , 40 , 41 , 45 , 48 , 49 , 50 , 51 ]. Testul TUNEL și cuantificarea caspazelor (caspaza-3, caspaza-8 și caspaza-9), care sunt esențiale pentru proteazele apoptoza, au fost folosite pentru a evalua efectele anti-apoptotice ale H 2pe modelele cu leziuni radiaționale Poate fi, de asemenea, evaluat examinând expresia Bcl-xL și Bcl-2, proteine ​​care inhibă apoptoza și Bax, o proteină care induce apoptoza. De exemplu, Watanabe și colab. măsurat procentul și nivelul de colorare de keratinocite apoptotice în piele iradiate prin TUNEL și 8-OHdG colorare într – un experiment pentru a evalua eficacitatea H 2 pe un model de leziuni ale pielii induse de radiații și a arătat că acestea au fost reduse cu H 2 [ 51 ]. În plus, în experimentele celulare folosind IEC-6, o linie de celule epiteliale de criptă intestinală, Qiu și colab. a aratat ca H 2 inhiba depolarizare mitocondrial, citocrom c eliberare, precum și activitățile caspaza-3, caspaza-9, și PARP [ 45]. Ei au raportat în continuare că H 2 exercită un efect anti-apoptotic prin recuperarea de la scăderea expresiei Bcl-xl și Bcl-2 și inhibarea creșterii exprimării Bax [ 45 ].

5.4. Reglarea expresiei genetice

Factorul nuclear al factorului eritroid 2 (Nrf2), un regulator antioxidant endogen, este strâns corelat cu îmbunătățirea SOD și a catalazei (CAT). În plus, Nrf2 are efecte biologice de protecție, cum ar fi creșterea activității hemoxigenazei-1 (HO-1), care prezintă efecte citoprotectoare, cum ar fi antiinflamarea și antioxidarea. Multe studii au raportat că H 2 promovează exprimarea Nrf2 și răspunsurilor bioprotective prin HO-1 și alte proteine bioprotective [ 58 , 59 , 60 ]. Xiao și colab. a examinat efectele atenuante ale H 2 asupra tulburărilor gastro-intestinale într-un model creat prin iradierea șoarecilor [ 44 ]. Ei au raportat că H 2expresie MyD88 reglată în jos într-o analiză microarray a intestinului subțire [ 44 ]. Mai mult, Kura și colab. au raportat rezultate experimentale care arată că H 2 reglează expresia miRNAs implicate în oxidarea miocardic, hipertrofie sau fibroză într – un model de șobolan cu leziune miocardică indusă de radiație [ 43 ]. Aceste rezultate sugerează că H 2 nu numai că are un efect radioprotectoare directă prin baleiaj • OH, dar , de asemenea , efecte indirecte prin reglarea expresiei genice și care prezintă antioxidant, antiinflamator și efecte anti-apoptotice (Figura 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-22-04566-g002.jpg

2 nu are numai un efect radioprotectoare directă prin baleiaj • OH, dar , de asemenea , indirect , prin reglarea expresiei genelor, care prezintă antioxidante, anti-inflamatorii și efecte anti-apoptotice, care pot duce la efecte radioprotectivi. H 2 : hidrogen molecular; • OH: radical hidroxi; ROS: specii reactive de oxigen; GSH: glutation; TNF-α: factor de necroză tumorală-α; IL-6: interleukină-6; Nrf2: factorul asociat cu factorul eritroid 2; HO-1: hemoxigenază-1; TUNEL: marcare terminală dUTP mediată de deoxinucleotidil transferază terminală; Bcl-xl: limfom cu celule B-extra-mare; Bcl-2: limfom cu celule B-2; Bax: proteină X asociată cu BCL2; MyD88: factor de diferențiere mieloid 88; miARN: microARN.

6. Perspectivele H 2 ca agent radioprotectivi

Deteriorarea prin radiație apare în timpul radioterapiei pentru pacienții cu cancer și în timpul procedurilor de diagnostic medical, cum ar fi CT, chiar dacă cantitatea de expunere la radiații este mică. Prin urmare, se încearcă dezvoltarea unor agenți radioprotectori siguri și eficienți; cu toate acestea, singurul agent radioprotector acceptat în prezent în utilizarea clinică este amifostina [ 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22]. Acest medicament este utilizat pentru a proteja țesuturile normale din jurul tumorilor de deteriorarea radiațiilor în timpul radioterapiei. Amifostina este preluată rapid de țesuturile normale, dar absorbția sa în tumoră este lentă. Prin urmare, se consideră că iradierea în câteva minute după administrarea amifostinei protejează selectiv țesuturile normale [ 20 ]. Mecanismul pentru efectele radioprotectoare ale amifostinei include eliminarea radicalilor liberi, cum ar fi • OH, produs în timpul iradierii [ 22 ]. Cu toate acestea, amifostina nu este considerată un agent radioprotector util din cauza diferitelor probleme de siguranță și a efectelor secundare dependente de doză, cum ar fi hipotensiunea, greața și vărsăturile [ 20].]. Pe de altă parte, edaravona, un medicament • OH, a fost utilizat clinic ca tratament pentru infarctul cerebral acut [ 61 ]. Pe baza mecanismelor acestui medicament, s-au efectuat studii de bază asupra efectelor sale radioprotectoare folosind celule cultivate și animale experimentale [ 62 ], dar nu a fost încă utilizat clinic ca agent radioprotector. În plus, antioxidanți precum vitamina C, vitamina D, vitamina E și melatonina au fost studiați și pentru potențialul lor de agenți radioprotectori [ 11 , 16 , 20 ]. Cu toate acestea, ele nu sunt la fel de sigure ca H 2 , deoarece a fost raportat că supradoza acestor antioxidanți crește mortalitatea în analize sistematice și meta-analize [63 ].

Pe de altă parte, H 2 este un antioxidant nou care prezintă proprietăți antioxidante, anti-inflamatorii, anti-apoptotice și efecte anti-alergice. H 2 are atât efecte preventive și terapeutice pe o largă varietate de boli , inclusiv cancer [ 64 ], sepsis [ 65 ], boli cardiovasculare [ 66 ], creier și boli nervoase [ 67 ], diabet [ 68 ], și sindromul metabolic [ 69 ] . H 2 poate fi utilizat într – o varietate de moduri, inclusiv prin inhalare ca H 2 gaz, consum ca apa hidrogenata și administrarea intravenoasă ca H 2  – saline -cu gaz h2 dizolvat in aceasta etc. Fiecare dintre aceste metode de administrare are propriile caracteristici, dar H 2 inhalarea de gaz furnizează cea mai mare cantitate de H 2 într – o manieră dependentă de timp. Acest lucru poate fi explicat prin faptul că maximul sânge și țesuturi concentrațiile (Cmax) în H 2 inhalarea de gaz sunt mai mici, în timp ce aria de sub curbă (AUC) este extrem de mare în comparație cu cele ale altor căi de administrare [ 70 , 71 ]. Noi credem că inhalarea H 2 este adecvat pentru utilizare ca agent radioprotectoare. În plus, H 2 nu are probleme de siguranță, deoarece nu are efecte adverse au fost observate în studiile clinice [ 10 , 64 ,66 , 69 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ] și din faptul că H 2 nu afectează țesuturile și celulele [normale 78 ].

In intestinul nostru mare, H 2 este produs de H 2 -producatoare bacterii [ 79 , 80 ], iar cantitatea produsă depinde de dieta și stilul de viață [ 81 ]. Cu toate acestea, majoritatea H 2 nu este utilizat în corpul nostru și este descărcat prin expirația sau meteorism [ 82 ]. Când H 2 este consumat sub forma de H 2 apă hidrogenata , se difuzează din pereții stomacului și intestinelor la organele și țesuturile înconjurătoare, în timp ce , de asemenea , călătorind pe tot corpul prin intermediul fluxului sanguin70 , 71 ]. In mod similar, atunci când H 2 este inhalat ca H 2gaz, se difuzează de la țesuturile pulmonare la organele și țesuturile înconjurătoare și se distribuie în tot corpul prin sânge [ 70 , 71 ]. H 2 este o moleculă foarte mică; prin urmare, are proprietăți fizice care îi permit să treacă cu ușurință prin membrana celulară și să difuzeze în citoplasmă. Într-o perioadă scurtă de timp, H 2 este capabil să ajungă la mitocondrii și nucleu pentru a le proteja [ 7 ]. H 2 poate trece cu ușurință bariera hematoencefalică.

În ceea ce privește H 2 ca agent radioprotectoare, H 2 a demonstrat eficacitate excelenta in celulele iradiate si modele animale [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54], a îmbunătățit QOL la pacienții cu cancer hepatic tratați cu radioterapie și a redus leziunile măduvei osoase la pacienții cu cancer în stadiu final tratați cu IMRT23 , 24 , 25 ]. Amifostina a fost utilizată clinic ca eliminator de radicali liberi și edaravona, un alt eliminator, a fost, de asemenea, investigat ca potențial agent radioprotector [ 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 61 ], deși ambele nu au eficacitate și siguranță în comparație cu H 2 . Bazat pe proprietățile de mai sus,2 poate fi un agent radioprotectoare ideala , cu aplicabilitate clinică.

Un mecanism posibil pentru efectele radioprotectivi ale H 2 este eliminarea directă a • OH. Cu toate acestea, este de asemenea necesar să se ia în considerare mecanismele indirecte ale • OH. La modelele celulare si animale în care au fost examinate efectele radioprotectoare, H 2 au arătat nu numai antioxidant , ci , de asemenea , anti-inflamatoare, anti-apoptotice și expresia genelor de reglare efecte [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 ,51 , 52 , 53 , 54 ]. Este posibil ca H 2 poate exercita în mod indirect efectele sale antioxidante prin reglarea expresiei genice prin răspunsurile intracelulare. Efectul direct al H 2 pe radioprotectie sau eliminarea • OH, bine este explicată, dar efectele indirecte rămân neclare și necesită un studiu suplimentar.

7. Concluzii

In aceasta revizuire, am raportat efectele radioprotectoare ale H 2 in modele celulare si animale asupra functiei cognitive, sistemul imunitar, plămâni, inimă, organe digestive, organe hematopoietice, testicul, piele si daune cartilaj [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 ]. Am raportat , de asemenea , efectul inhibitor al H 2asupra limfomului timic indus de radiații [ 54 ]. În ceea ce privește efectele radioprotectoare din studiile clinice, îmbunătățirea QOL cu H 2 la pacienții cu cancer hepatic care au primit radioterapie a fost raportată de Kang și colab. [ 23 ]. De asemenea , recent a raportat că inhalarea de H 2 gaz reduce deteriorarea măduvei osoase la pacienții cu cancer stadiu terminal care primesc IMRT24 , 25 ]. Mecanismul efectelor radioprotectivi ale H 2 este considerat a fi legat de Baleiaj de radicali liberi , cum ar fi • OH, dar este , de asemenea , a sugerat să fie indirect legate de caracteristicile anti-inflamatorii și anti-apoptotice, precum și reglementarea expresia genică a semnalizării intracelulare. H2 a fost aplicat pe scară largă clinic în alte zone decât deteriorarea radiației și a fost raportat a fi o substanță cu eficacitate și siguranță excelente. Prin urmare, 2 poate avea aplicații clinice potențiale ca agent radioprotectoare, și ar putea fi utilizate terapeutic împotriva daunelor radiațiilor în viitor.

Mulțumiri

Autorii îi sunt recunoscători lui Yoko Satoh pentru sfaturile excelente pe care le-a dat la scrierea acestui manuscris.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, S.-iH și YT; metodologie, S.-iH, YI, BS și FS; anchetă, S.-iH și YI; scris – pregătire originală a proiectului, S.-iH; scris – recenzie și editare, S.-iH, YI, BS, HY, YT și FS Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele prezentate în acest studiu sunt disponibile la cerere de la autorul corespunzător.

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

 

Referințe

1. Fischer-Valuck BW, Rao YJ, Michalski JM Radioterapie cu intensitate modulată pentru cancerul de prostată. Trad. Androl. Urol. 2018; 7 : 297–307. doi: 10.21037 / tau.2017.12.16. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
2. Shao L., Luo Y., Zhou D. Leziuni celulare stem hematopoietice induse de radiații ionizante. Antioxidant. Semnal Redox. 2014; 20 : 1447–1462. doi: 10.1089 / ars.2013.5635. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
3. Afectarea ADN-ului Ward JF produs de radiațiile ionizante din celulele de mamifere: identități, mecanisme de formare și reparabilitate. Prog. Acid nucleic Res. Mol. Biol. 1988; 35 : 95–125. PubMed ]  ]
4. Radioliza apei Caer SL: Influența suprafețelor de oxid asupra producției de H 2 sub radiații ionizante. Apă. 2011; 3 : 235–253.  ]
5. Nickoloff JA, Sharma N., Taylor L. ADN-uri grupate cu dublu fir: Efecte biologice și relevanță pentru radioterapia cancerului. Gene. 2020; 11 : 99. doi: 10.3390 / genes11010099. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
6. Dole M., Wilson FR, Fife WP Terapie cu hidrogen hiperbaric: un posibil tratament pentru cancer. Ştiinţă. 1975; 190 : 152–154. doi: 10.1126 / science.1166304. [ PubMed ] [  ]  ]
7. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., Watanabe M., Nishimaki K., Yamagata K., Katsura KI, Katayama Y., Asoh S., Ohta S. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a citotoxicului radicali de oxigen. Nat. Med. 2007; 13 : 688-694. doi: 10.1038 / nm1577. [ PubMed ] [  ]  ]
8. Yanagihara T., Arai K., Miyamae K., Sato B., Shudo T., Yamada M., Aoyama M. Apa electrolizată saturată cu hidrogen pentru consumul de alcool produce un efect antioxidant; un test de hrănire cu șobolani. Biosci. Biotecnol. Biochimie. 2005; 69 : 1985–1987. doi: 10.1271 / bbb.69.1985. [ PubMed ] [  ]  ]
9. Hirano SI, Ichikawa Y., Kurokawa R., Takefuji Y., Satoh F. O „moleculă filosofică”, hidrogenul poate depăși senescența și bolile intratabile. Med. Rez. 2020; 10 : 47–49. doi: 10.4103 / 2045-9912.279983. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
10. Hirano Si, Ichikawa Y., Sato B., Satoh F., Takefuji Y. Hidrogenul este promițător pentru aplicații medicale. Curat. Tehnologie. 2020; 2 : 33. doi: 10.3390 / cleantechnol2040033.  ]  ]
11. Sato T., Kinoshita M., Yamamoto T., Ito M., Nishida T., Takeuchi M., Saitoh D., Seki S., Mukai Y. Tratamentul șoarecilor iradiați cu doză mare de acid ascorbic a redus letalitatea. Plus unu. 2015; 10 : e0117020. doi: 10.1371 / journal.pone.0117020. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
12. Drouet M., Mourcin F., Grenier N., Leroux V., Denis J., Mayol JF, Thullier P., Lataillade JJ, Herodin F. Administrare unică a factorului de celule stem, ligand FLT-3, creșterea megacariocitelor și factor de dezvoltare și ineterleukina-3 în combinație la scurt timp după iradiere împiedică primatele neumane de mielosupresie: urmărirea pe termen lung a hematopoiezei. Sânge. 2004; 103 : 878–885. doi: 10.1182 / blood-2003-05-1400. [ PubMed ] [  ]  ]
13. Farese AM, Casey DB, Smith WG, Vigneulle RM, McKearn JP, MacVittie T. Leridistim, un agonist himeric dual G-CSF și receptor IL-3, îmbunătățește recuperarea hematopoietică multilinie într-un model neuman de primate de mielosupresie indusă de radiații: Efectul schemei, dozei și căii de administrare. Celule stem. 2001; 19 : 522–533. doi: 10.1634 / stemcells.19-6-522. [ PubMed ] [  ]  ]
14. Herodin F., Bourin P., Mayol JF, Lataillade JJ, Drouet M. Injecția pe termen scurt a combinațiilor de citokine antiapoptotice la scurt timp după iradiere gamma letală favorizează supraviețuirea. Sânge. 2003; 101 : 2609–2616. doi: 10.1182 / blood-2002-06-1634. [ PubMed ] [  ]  ]
15. MacVittie TJ, Farese AM, Smith WG, Baum CM, Burton E., McKearn JP Myelopoietin, un agonist chimeric inginer IL-3 și receptor G-CSF, stimulează recuperarea hematopoietică multiliniată într-un model neuman de primate de mielosupresie indusă de radiații. Sânge. 2000; 95 : 837–845. doi: 10.1182 / blood.V95.3.837.003k08_837_845. [ PubMed ] [  ]  ]
16. Nuszkiewicz J., Wanzniak A., Szewezyk-Golec K. Inonizarea radiațiilor ca sursă de stres oxidativ-Rolul protector al melatoninei și al vitaminei D. Int. J. Mol. Știință. 2020; 21 : 5804. doi: 10.3390 / ijms21165804. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
17. Seed TM, Fry SA, Neta R., Weiss JW, Jarrett DG, Thomassen D. Prevenire și tratamente: declarație sumară. Milit. Med. 2002; 167 : 87–93. PubMed ]  ]
18. Thorstad WI, Haughey B., Chao KS-C. Studiu pilot al amifostinei subcutanate la pacienții supuși radioterapiei cu intensitate postoperatorie modulată pentru cancerul de cap și gât: date preliminare. Semin. Oncol. 2003; 30 : 96–100. doi: 10.1053 / j.seminoncol.2003.11.020. [ PubMed ] [  ]  ]
19. Seed TM, Inal CE, Singh VK Radioprotecția progenitorilor hematopoietici prin profilaxie amifostinică cu doze mici. Int. J. Radiat. Biol. 2014; 90 : 594-604. doi: 10.3109 / 09553002.2014.899450. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
20. Mishra K., Alsbeih G. Evaluat de clasele biochimice ale radioprotectorilor: dovezi, starea actuală și orientări pentru dezvoltarea viitoare. 3 Biotehnologie. 2017; 7 : 292. doi: 10.1007 / s13205-017-0925-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
21. Huang B., He T., Yao Q., Zhang L., Yao Y., Tang H., Gong P. Amifostina suprimă efectele secundare ale radiațiilor asupra BMSC prin promovarea proliferării celulare și reducerea producției de ROS. Celule stem Int. 2019; 2019 : 8749090. doi: 10.1155 / 2019/8749090. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
22. Mertsch K., Grune T., Kunstmann S., Wiesner B., Ladhoff AM, Siems WG, Haseloff RF, Blasig IE. în timpul hipoxiei / reoxigenării. Biochimie. Farmacol. 1998; 56 : 945–954. doi: 10.1016 / S0006-2952 (98) 00103-8. [ PubMed ] [  ]  ]
23. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y., Kawamura T., Toyoda Y., Nakao A. Efectele consumului de apă bogată în hidrogen asupra calității vieții pacienților tratați cu radioterapie pentru tumorile hepatice. Med. Rez. 2011; 1 : 11. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
24. Hirano Si, Aoki Y., Li XK, Ichimaru N., Takahara S., Takefuji Y. Efecte protectoare ale inhalării gazului cu hidrogen asupra deteriorării radiației induse de măduva osoasă la pacienții cu cancer: un studiu observațional retrospectiv. [(accesat la 22 martie 2021)]; 2020 Disponibil online:  . Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
25. Hirano Si, Aoki Y., Li XK, Ichimaru N., Takahara S., Takefuji Y. Efecte protectoare ale inhalării hidrogenului gazos asupra deteriorării măduvei osoase induse de radiații la pacienții cu cancer: Un studiu observațional retrospectiv. Med. Rez. 2021: 11. in presa. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]  ]
26. Qian L., Shen J., Chuai Y., Cai J. Hydrogen ca o nouă clasă de agent radioprotector. Int. J. Biol. Știință. 2013; 9 : 887–894. doi: 10.7150 / ijbs.7220. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
27. Hu Q., Zhou Y., Wu S., Wu W., Deng Y., Shao A. Hidrogen molecular: Un potențial agent radioprotector. Biomed. Farmacoter. 2020; 130 : 110589. doi: 10.1016 / j.biopha.2020.110589. PubMed ] [  ]  ]
28. Kasai H. Analiza unei forme de deteriorare a ADN-ului oxidativ, 8-hidroxi-2′-deoxiguanozina, ca marker al stresului oxidativ celular în timpul carcinogenezei. Mutat. Rez. 1997; 387 : 147–163. doi: 10.1016 / S1383-5742 (97) 00035-5. PubMed ] [  ]  ]
29. Floyd RA Rolul 8-hidroxiguaninei în carcinogeneză. Carcinogeneză. 1990; 11 : 1447–1450. doi: 10.1093 / carcin / 11.9.1447. PubMed ] [  ]  ]
30. Pohl LR O abordare imunochimică de identificare și caracterizare a țintelor proteice ale metaboliților reactivi toxici. Chem. Rez. Toxicol. 1993; 6 : 786–793. doi: 10.1021 / tx00036a006. PubMed ] [  ]  ]
31. Dubner D., Gisone P., Jaitovich I., Perez M. Producerea radicalilor liberi și estimarea stresului oxidativ legat de iradierea gamma. Biol. Trace Elem. Rez. 1995; 47 : 265–270. doi: 10.1007 / BF02790126. PubMed ] [  ]  ]
32. Verma SP, Sonwalkar N. Modificări structurale în membranele plasmatice preparate din celule V79 de hamster chinez iradiat, după cum a fost dezvăluit prin spectroscopie Raman. Radiat. Rez. 1991; 126 : 27–35. doi: 10.2307 / 3578167. [ PubMed ] [  ]  ]
33. Xu WL, Aikeremu D., Sun JG, Zhang YJ, Xu JB, Zhou WZ, Zhao XB, Wang H., Yuan H. Efectul radioterapiei cu intensitate modulată asupra leziunilor nervului sciatic cauzate de echinococoză. Regen neuronal. Rez. 2021; 16 : 580–586. doi: 10.4103 / 1673-5374.293153. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
34. Tesei A., Arienti C., Bossi G., Santi S., Santis ID, Bevilacqua A., Zanoni M., Pignatta S., Cortesi M., Zamagni A., și colab. TP53 conduce efectele abscopale prin secreția de semnale moleculare asociate senescenței în cancerul pulmonar cu celule mici. Int. Exp. Clin. Cancer Res. 2021; 40 : 89. doi: 10.1186 / s13046-021-01883-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
35. Peng Q., Weng K., Li S., Xu R., Wang Y., Wu Y. O perspectivă a reglării epigenetice în radioterapie. Față. Cell Dev. Biol. 2021; 9 : 624312. doi: 10.3389 / fcell.2021.624312. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
36. Liu M., Yuan H., Yin J., Wang R., Song J., Hu B., Li J., Qin X. Efectul apei bogate în hidrogen asupra disfuncției cognitive induse de radiații la șobolani. Radiat. Rez. 2020; 193 : 16–23. doi: 10.1667 / RR15464.1. PubMed ] [  ]  ]
37. Qian L., Li B., Cao F., Huang Y., Liu S., Cai J., Gao F. PBS bogat în hidrogen protejează celulele umane cultivate de leziunile celulare induse de radiații ionizante. Nucl. Tehnologie. Radiat. Prot. 2010; 25 : 23–29. doi: 10.2298 / NTRP1001023Q.  ]  ]
38. Qian L., Cao F., Cui J., Huang Y., Zhou X., Liu S., Cai J. Efect radioprotector al hidrogenului în celule cultivate și șoareci. Radic liber. Rez. 2010; 44 : 275-282. doi: 10.3109 / 10715760903468758. [ PubMed ] [  ]  ]
39. Yang Y., Li B., Liu C., Chuai Y., Lei J., Gao F., Cui J., Sun D., Cheng Y., Zhou C., și colab. Serul salin bogat în hidrogen protejează imunocitele de apoptoza indusă de radiații. Med. Știință. Monit. 2012; 18 : BR144 – BR148. doi: 10.12659 / MSM.882616. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
40. Zhao S., Yang Y., Liu W., Xuan Z., Wu S., Yu S., Mei K., Huang Y., Zhang P., Cai J., și colab. Efect protector al serului salin bogat în hidrogen împotriva disfuncției imune induse de radiații. J. Cell Mol. Med. 2014; 18 : 938-946. doi: 10.1111 / jcmm.12245. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
41. Terasaki Y., Ohsawa I., Terasaki M., Takahashi M., Kunugi S., Dedong K., Urushiyama H., Anemori S., Kaneko-Togashi M., Kuwahara N., și colab. Terapia cu hidrogen atenuează leziunile pulmonare induse de iradiere prin reducerea stresului oxidativ. A.m. J. Fiziol.-Celula pulmonară. Mol. Fiziol. 2011; 301 : L415 – L426. doi: 10.1152 / ajplung.00008.2011. [ PubMed ] [  ]  ]
42. Qian L., Cao F., Cui J., Wang Y., Huang Y., Chuai Y., Zaho L., Jiang H., Cai J. Efectele cardioprotectoare potențiale ale hidrogenului la șoarecii iradiați. J. Radiat. Rez. 2010; 51 : 741–747. doi: 10.1269 / jrr.10093. [ PubMed ] [  ]  ]
43. Kura B., Kalocayova B., LeBaron TW, Frimmel K., Buday J., Surovy J., Slezak J. Reglarea microARN-urilor prin hidrogen molecular contribuie la prevenirea deteriorării induse de radiații în miocardul de șobolan. Mol. Cell Biochem. 2019; 457 : 61–72. doi: 10.1007 / s11010-019-03512-z. [ PubMed ] [  ]  ]
44. Xiao HW, Li Y., Dan L., Dong JL, Zhou LX, Zhao SY, Zheng QS, Wang HC, Cui M., Fan SJ Hidrogenul de apă ameliorează toxicitatea gastro-intestinală indusă de radiații prin efectele MyD88 asupra intestinului microbiota. Exp. Mol. Med. 2018; 50 : e433. doi: 10.1038 / emm.2017.246. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
45. Qiu X., Dong K., Guan J., He J. Hidrogenul atenuează leziunile intestinale induse de radiații prin reducerea stresului oxidativ și a răspunsului inflamator. Int. Imunofarmacol. 2020; 84 : 106517. doi: 10.1016 / j.intimp.2020.106517. [ PubMed ] [  ]  ]
46. Zhang J., Xue X., Han X., Li Y., Lu L., Li D., Fan S. Apa bogată în hidrogen ameliorează leziunile celulare stem hematopoietice induse de iradierea corpului total prin reducerea radicalului hidroxil. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2017; 3 : 8241678. doi: 10.1155 / 2017/8241678. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
47. Cauai Y., Shen J., Qian L., Wang Y., Huang Y., Gao F., Cui J., Ni J., Zhao L., Liu S., și colab. Serul salin bogat în hidrogen protejează spermatogeneza și hematopoieza la șoarecii BALB / c iradiați. Med. Știință. Monit. 2012; 18 : BR89 – BR94. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]  ]
48. Chuai Y., Gao F., Li B., Zhao L., Qian L., Cao F., Wang L., Sun X., Cui J. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează pierderea celulelor germinale masculine indusă de radiații în șoareci prin reducerea radicalilor hidroxil. Biochimie. J. 2012; 442 : 49–56. doi: 10.1042 / BJ20111786. [ PubMed ] [  ]  ]
49. Jiang Z., Xu B., Yang M., Li Z., Zhang Y., Jiang D. Protecție cu hidrogen împotriva daunelor testiculare induse de raze gamma la șobolani. Clin de bază. Farmacol. Toxicol. 2013; 112 : 186–191. doi: 10.1111 / bcpt.12016. PubMed ] [  ]  ]
50. Mei K., Zhao S., Qian L., Li B., Ni J., Cai J. Hidrogenul protejează șobolanii de dermatita cauzată de radiațiile locale. J. Dermatol. Trata. 2014; 25 : 182–188. doi: 10.3109 / 09546634.2012.762639. PubMed ] [  ]  ]
51. Watanabe S., Fujita M., Ishihara M., Tachibana S., Yamamoto Y., Kaji T., Kawauchi T., Kanatani Y. Efect protector al inhalării hidrogenului gazos asupra dermatitei provocate de radiații și a leziunilor cutanate la șobolani. . J. Radiat. Rez. 2014; 55 : 1107–1113. doi: 10.1093 / jrr / rru067. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
52. Zhou P., Lin B., Wang P., Pan T., Wang S., Chen W., Cheng S., Liu S. Efectul vindecător al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor cutanate acute cauzate de radiații la șobolani . J. Radiat. Rez. 2019; 60 : 17–22. doi: 10.1093 / jrr / rry074. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
53. Chen Y., Zong C., Jia J., Liu Y., Zhang Z., Cai B., Tian L. Un studiu privind efectul protector al hidrogenului molecular asupra osteoradionecrozei maxilarului la șobolani. Int. J. Orală Maxillofac. Chir. 2020; 49 : 1648–1654. doi: 10.1016 / j.ijom.2020.04.011. [ PubMed ] [  ]  ]
54. Zhao L., Zhou C., Zhang J., Gao F., Li B., Chuai Y., Liu C., Cai J. Hidrogenul protejează șoarecii de limfomul timic indus de radiații la șoarecii BALB / c. Int. J. Biol. Știință. 2011; 7 : 297–300. doi: 10.7150 / ijbs.7.297. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
55. NERL Data Radiation Chemistry Data Center, Notre Dame Radiation Laboratory (nd) [(accesat la 12 aprilie 2021)]; 2011 Disponibil online: 
56. Yahyapour R., Amini R., Rezapour S., Cheki M., Rezaeyan A., Farhood B., Shabeeb D., Musa AE, Faiiah H., Najafi M. Inflamația indusă de radiații și boala autoimună. Millit. Med. Rez. 2018; 5 : 9. doi: 10.1186 / s40779-018-0156-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
57. Hirano Si, Ichikawa Y., Sato B., Yamamoto H., Takefuji Y., Satoh F. Aplicarea terapeutică potențială a hidrogenului în bolile inflamatorii cronice: rol inhibitor posibil asupra stresului mitocondrial. Int. J. Mol. Știință. 2021; 22 : 2549. doi: 10.3390 / ijms22052549. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
58. Li SW, Takahara T., Que W., Fujino M., Guo WZ, Hirano SI, Ye LP, Li XK Apă bogată în hidrogen protejează leziunile ficatului în steatohepatita nealcoolică prin îmbunătățirea HO-1 prin IL-10 și Sirt 1 semnalizare. A.m. J. Fiziol. Gastrointest. Fiziol hepatic. 2021; 320 : G450 – G463. doi: 10.1152 / ajpgi.00158.2020. [ PubMed ] [  ]  ]
59. Xie K., Zhang Y., Wang Y., Meng X., Wang Y., Yu Y., Chen H. Hidrogenul atenuează encefalopatia asociată sepsisului prin inactivarea căii NLRP3 mediată de NRF2. Inflamație. Rez. 2015; 69 : 697–710. doi: 10.1007 / s00011-020-01347-9. [ PubMed ] [  ]  ]
60. Xie K., Wang Y., Yin L., Wang Y., Chen H., Mao X., Wang G. Gazul cu hidrogen ameliorează leziunile cerebrale induse de sepsis prin îmbunătățirea biogenezei mitocondriale prin activarea PGC-α la șoareci . Şoc. 2021; 55 : 100–109. doi: 10.1097 / SHK.0000000000001594. [ PubMed ] [  ]  ]
61. Ono H., Nishijima Y., Adachi N., Tachibana S., Chitoku S., Mukaihara S., Sakamoto M., Kudo Y., Nakazawa J., Kaneko K., și colab. Indicii RMN cerebrali îmbunătățiți în siresul infarctului acut al trunchiului cerebral tratat cu eliminatori de radicali hidroxi, Edaravone și hidrogen, în comparație cu Edaravone singur. Un studiu necontrolat. Med. Rez. 2011; 1 : 12. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-12. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
62. Sasano N., Enomoto A., Hosoi Y., Katsumura Y., Matsumoto Y., Shiraishi K., Miyagawa K., Igaki H., Nakagawa K. Edaravona elimină radicalii apoptoza indusă de raze X prin p53 inhibiție în celulele MOLT-4. J. Radiat. Rez. 2007; 48 : 495-503. doi: 10.1269 / jrr.07061. [ PubMed ] [  ]  ]
63. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud LL, Simonetti G., Gluud C. Mortalitatea în studiile randomizate ale suplimentelor antioxidante pentru prevenirea primară și secundară: revizuire sistematică și meta-analiză. JAMA. 2007; 297 : 842-857. doi: 10.1001 / jama.297.8.842. [ PubMed ] [  ]  ]
64. Akagi J., Baba H. Hidrogenul reface celulele T CD8 + epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul. Oncol. Rep. 2018; 41 : 301-311. doi: 10.3892 / or.2018.6841. [ PubMed ] [  ]  ]
65. Ikeda M., Shimizu K., Ogura H., Kurokawa T., Umemoto E., Motooka D., Nakamura S., Ichimaru N., Takeda K., Takahara S., și colab. Soluția salină bogată în hidrogen reglează disfuncția barierei intestinale, disbioza și translocația bacteriană într-un model murin de sepsis. Şoc. 2018; 50 : 640-647. doi: 10.1097 / SHK.0000000000001098. [ PubMed ] [  ]  ]
66. Katsumata Y., Sano F., Abe T., Tamura T., Fujisawa T., Shiraishi Y., Khosaka S., Ueda I., Honmma K., Suzuki M., și colab. Efectele inhalării cu hidrogen gazos asupra remodelării ventriculare stângi adverse după intervenția coronariană percutanată pentru infracțiunea miocardică crescută cu ST. Primul studiu pilot la om. Circ. J. 2017; 81 : 940–947. doi: 10.1253 / circj.CJ-17-0105. [ PubMed ] [  ]  ]
67. Takeuchi S., Nagatani K., Otani N., Nawashiro H., Sugawara T., Wada K., Mori K. Hidrogenul îmbunătățește funcția neurologică prin atenuarea perturbării barierei hematoencefalice la șobolanii hipertensivi spontan hipertensivi. BMC Neurosci. 2015; 16 : 22. doi: 10.1186 / s12868-015-0165-3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
68. Zhang X., Liu J., Jin K., Xu H., Wang C., Zhang Z. Injecția subcutanată de hidrogen gazos este un nou tratament eficient pentru diabetul de tip 2. J. Diabetes Investig. 2018; 9 : 83–90. doi: 10.1111 / jdi.12674. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
69. Nakao A., Toyoda Y., Sharma P., Evans M., Guthrie N. Eficacitatea apei bogate în hidrogen asupra stării antioxidante a subiecților cu potențial sindrom metabolic: Un studiu pilot deschis. J. Clin. Biochimie. Nutr. 2010; 46 : 140–149. doi: 10.3164 / jcbn.09-100. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
70. Liu C., Kurokawa R., Fujino M., Hirano Si, Sato B., Li XK Estimarea concentrației de hidrogen în țesutul șobolanului utilizând un tub etanș la aer după administrarea de hidrogen pe diferite căi. Știință. Rep. 2014; 4 : 5485. doi: 10.1038 / srep05485. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
71. Yamamoto R., Homma K., Suzuki S., Sano M., Sasaki J. Distribuția gazului de hidrogen în organe după inhalare: monitorizarea în timp real a concentrației de hidrogen tisular la șobolan. Știință. Rep. 2019; 9 : 1255. doi: 10.1038 / s41598-018-38180-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
72. Yoritaka A., Takanashi M., Hirayama M., Nakahara T., Ohta S., Hattori N. Studiu pilot al terapiei H2 în boala Parkinson. Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo. Mișcare. Tulburare. 2013; 28 : 836–839. doi: 10.1002 / mds.25375. [ PubMed ] [  ]  ]
73. Ono H., Nishijima Y., Ohta S., Sakamoto M., Kinone K., Horikoshi T., Tamaki M., Takeshita H., Futatuki T., Ohishi W., și colab. Tratamentul prin inhalare a gazelor cu hidrogen în infarctul cerebral acut: un studiu clinic randomizat privind siguranța și neuroprotecția. J. Stroke Cerebrovasc. 2017; 26 : 2587–2594. doi: 10.1016 / j.jstrokecerebrovasdis.2017.06.012. [ PubMed ] [  ]  ]
74. Ishibashi T., Sato B., Rikitake M., Seo T., Kurokawa R., Hara Y., Naritomi Y., Hara H., Nagao T. Consumul de apă care conține o concentrație mare de hidrogen molecular reduce stresul oxidativ și activitatea bolii la pacienții cu poliartrită reumatoidă: un studiu pilot deschis. Med. Rez. 2012; 2 : 27. doi: 10.1186 / 2045-9912-2-27. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
75. Ishibashi T., Sato B., Shibata S., Sakai T., Hara Y., Naritomi Y. Eficacitatea terapeutică a hidrogenului molecular perfuzat în soluție salină pe artrita reumatoidă: un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Int. Imunofarmacol. 2014; 21 : 468–473. doi: 10.1016 / j.intimp.2014.06.001. [ PubMed ] [  ]  ]
76. Nishimaki K., Asada T., Ohsawa I., Nakajima E., Ikejima C., Yokota T., Kamimura N., Ohta S. Efectele hidrogenului molecular evaluate de un model animal și un studiu clinic randomizat asupra cognitivului ușor deficienta. Curr. Alzheimer Res. 2017; 15 : 482–492. doi: 10.2174 / 1567205014666171106145017. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
77. Chen J., Mu F., Lu T., Ma Y., Du D., Xu K. Un pacient cu carcinom al vezicii biliare cu remisie pseudo-progresivă după inhalarea hidrogenului. Onco țintește Ther. 2019; 12 : 8645–8651. doi: 10.2147 / OTT.S227217. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [  ]  ]
78. Cole AR, Raza A., Ahmed H., Polizzotti BD, Padera RF, Andrews N., Kheir J. Siguranța hidrogenului gazos inhalat la șoareci sănătoși. Med. Rez. 2019; 9 : 133–138. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]  ]
79. Levitt MD Producerea și excreția hidrogenului gazos la om. N. Engl. J. Med. 1969; 281 : 122–127. doi: 10.1056 / NEJM196907172810303. PubMed ] [  ]  ]
80. Shin W. Aplicații medicale ale măsurătorilor de hidrogen din respirație. Anal. Bioanal. Chem. 2014; 406 : 3931–3939. doi: 10.1007 / s00216-013-7606-6. PubMed ] [  ]  ]
81. Aoki Y. Concentrații crescute de respirație hidrogen gazos la centenarii japonezi. Med. Anti-îmbătrânire 2013; 10 : 101–105.  ]
82. Shimouchi A., Nose K., Shirai M., Kondo T. Estimarea consumului molecular de hidrogen în întregul corp uman după ingestia apei bogate în hidrogen. Adv. Exp. Med. Biol. 2012; 737 : 245–250. PubMed ]  ]

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Download the PDF file .

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.