Open-Label-Studie und randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit WasserstoffWasser zur Behandlung von mitochondrialen und entzündlichen Myopathien

Hintergrund

Molekularer Wasserstoff hat eine herausragende Wirkung auf mehr als 30 Tiermodelle, insbesondere auf durch oxidativen Stress vermittelte Krankheiten und Entzündungskrankheiten. Darüber hinaus wurde über Wasserstoffeffekte beim Menschen bei Diabetes mellitus Typ 2, Hämodialyse, metabolischem Syndrom, Strahlentherapie bei Leberkrebs und Hirnstamminfarkt berichtet. Wasserstoffeffekte werden auf spezifische Radikalfängeraktivitäten, die Hydroxylradikale und Peroxynitrit eliminieren, sowie auf signalmodulierende Aktivitäten zurückgeführt, aber die detaillierten molekularen Mechanismen sind noch unklar. Wasserstoff ist ein sicheres Molekül, das hauptsächlich von Darmbakterien bei Nagetieren und Menschen produziert wird, und es wurden keine nachteiligen Auswirkungen dokumentiert.

Methoden

Wir führten eine offene Studie durch, in der 12 Wochen lang 1,0 Liter wasserstoffangereichertes Wasser pro Tag bei fünf Patienten mit progressiver Muskeldystrophie (PMD), vier Patienten mit Polymyositis / Dermatomyositis (PM / DM) und fünf Patienten mit mitochondrialen Myopathien ( MM) und alle 4 Wochen 18 Serumparameter sowie 8-Isoprostan im Urin gemessen. Als nächstes führten wir eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit 0,5 Litern wasserstoffangereichertem Wasser oder Placebo-Wasser pro Tag über 8 Wochen bei 10 Patienten mit DM und 12 Patienten mit MM durch und maßen alle 4 Wochen 18 Serumparameter .

Ergebnisse

In der offenen Studie wurde keine objektive Verbesserung oder Verschlechterung der klinischen Symptome beobachtet. Wir beobachteten jedoch signifikante Effekte bei Lactat-Pyruvat-Verhältnissen bei PMD und MM, beim Fasten von Blutzucker bei PMD, bei Serummatrix-Metalloproteinase-3 (MMP3) bei PM / DM und bei Serumtriglyceriden bei PM / DM. In der Doppelblindstudie wurden keine objektiven klinischen Effekte beobachtet, jedoch wurde eine signifikante Verbesserung des Laktats bei MM festgestellt. Die Verhältnisse von Lactat zu Pyruvat in MM und MMP3 in DM zeigten ebenfalls günstige Reaktionen, jedoch ohne statistische Signifikanz. In beiden Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet, mit Ausnahme von hypoglykämischen Episoden bei einem mit Insulin behandelten MELAS-Patienten, die durch Reduzierung der Insulindosis nachließen.

Schlussfolgerungen

Mit Wasserstoff angereichertes Wasser verbessert die mitochondriale Dysfunktion bei MM und entzündliche Prozesse bei PM / DM. Weniger ausgeprägte Effekte bei der Doppelblindstudie als bei der offenen Studie waren wahrscheinlich auf eine geringere Menge an verabreichtem Wasserstoff und einen kürzeren Beobachtungszeitraum zurückzuführen, was einen Schwelleneffekt oder einen Dosis-Wirkungs-Effekt von Wasserstoff impliziert.

Hintergrund

Ohsawa und Kollegen berichteten erstmals im Juni 2007 über einen Einfluss von Wasserstoffgas auf den Hirninfarkt [ 1 ]. Die Auswirkungen von Wasserstoff in Form von Inhalationsgas, Trinkwasser, Instillation und intraperitonealer Injektion wurden für 31, 4 und 5 Krankheiten in Tiermodellen, Zellen bzw. beim Menschen berichtet [ 2 ]. Wasserstoff zeigt vor allem bei durch oxidativen Stress vermittelten Krankheiten und Entzündungskrankheiten bei Nagetieren herausragende Wirkungen. Wasserstoff fängt Hydroxylradikale und Peroxynitrit weniger effizient ab [ 1 ]. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Radikalfängeraktivitäten ein ausschließlicher Mechanismus sind, da die Menge an Sauerstoffspezies, die bei Nagetieren und Menschen erzeugt wird, viel größer ist als die Menge an Wasserstoffmolekülen, die der Körper aufnimmt. In der Tat ist die Menge an Wasserstoff, die durch das Trinken von mit Wasserstoff angereichertem Wasser (HEW) aufgenommen wird, 100 Mal oder mehr geringer als die durch das Einatmen von 2% Wasserstoffgas, aber das Trinken von wasserstoffwasser HEW zeigt vorteilhafte Wirkungen, die so gut oder sogar besser sind als das Einatmen von 2% Wasserstoffgas bei Nagetieren [ 2 – 4 ], was auf das Fehlen eines einfachen Dosis-Wirkungs-Effekts hindeutet. Unsere vorherige Studie zur Typ-1-Allergie zeigt auch, dass Wasserstoff die Typ-1-Allergie unterdrückt, indem er als Gassignalmodulator und nicht als Radikalfänger wirkt [ 5 ].

Die Auswirkungen von Wasserstoff auf den Menschen wurden in fünf Studien untersucht. Erstens zeigte eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit 900 ml wasserstoffwasser HEW / Tag über 8 Wochen bei 30 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine signifikante Abnahme des elektronegativ ladungsmodifizierten LDL-Cholesterins, des LDL mit geringer Dichte und des Urins 8 -Isoprostane [ 6 ].Zweitens zeigte eine offene Studie mit elektrolysierter wasserstoffangereicherter Hämodialyselösung bei 9 Patienten über 4 Monate [ 7 ] und 21 Patienten über 6 Monate [ 8 ] einen signifikanten Abfall des systolischen Blutdrucks vor und nach der Dialyse sowie von Plasma-Monozyten Chemoattraktant Protein 1 und Myeloperoxidase. Drittens zeigte eine offene Studie von 1,5 bis 2,0 Litern wasserstoffwasser HEW pro Tag über 8 Wochen bei 20 Probanden mit metabolischem Syndrom einen Anstieg der Superoxiddismutase (SOD) im Urin um 39% und einen Rückgang der mit Thiobarbitursäure reaktiven Substanzen (TBARS) im Urin um 43% ), eine 8% ige Erhöhung des HDL-Cholesterins (High Density Lipoprotein) und eine 13% ige Senkung des Gesamtcholesterin / HDL-Cholesterin-Verhältnisses [ 9 ]. Viertens zeigte eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 1,5 bis 2,2 Litern wasserstoffwasser HEW / Tag über 6 Wochen bei 49 Patienten, die eine Strahlentherapie für bösartige Lebertumoren erhielten, eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität [ 10]. Da die Studie nicht verblindet war, wurde der subjektive QOL-Wert durch einen Placebo-Effekt tendenziell überschätzt, aber die objektiven Marker für oxidativen Stress waren ebenfalls signifikant verringert. Fünftens wurde die Infusion von wasserstoffangereicherter Kochsalzlösung in Kombination mit Edaravone, einem klinisch zugelassenen Radikalfänger für Hirninfarkte, über 7 Tage bei 8 Patienten mit Hirnstamminfarkt mit 24 solchen Patienten verglichen, die Edaravone allein erhielten [ 11 ]. Obwohl die Studie nicht randomisiert und nicht verblindet war, zeigten MRT-Marker von mit Wasserstoff infundierten Patienten signifikante Verbesserungen und eine beschleunigte Normalisierung.

Angesichts der auffälligen Auswirkungen von Wasserstoff auf entzündliche Erkrankungen und durch oxidativen Stress vermittelte Erkrankungen, insbesondere bei Nagetieren, führten wir eine offene Studie durch, in der 14 Patienten mit Muskelerkrankungen 12 Wochen lang 1,0 Liter wasserstoffwasser HEW pro Tag tranken, und stellten eine Besserung fest vier Parameter: (i) eine Abnahme des Lactat-Pyruvat-Verhältnisses bei mitochondrialen Myopathien (MM) und progressiver Muskeldystrophie (PMD); (ii) eine Abnahme der Serummatrix-Metalloproteinase-3 (MMP3) bei Polymyositis / Dermatomyositis (PM / DM), (iii) eine Abnahme der Nüchternglucose bei PMD und (iv) eine Abnahme der Serumtriglyceride bei PM / DM.Anschließend führten wir eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit 0,5 Litern wasserstoffwasser HEW pro Tag über 8 Wochen in 12-MM- und 10-DM-Fällen durch. Wir beobachteten, dass wasserstoffwasser HEW das Serumlactat bei MM signifikant verbesserte. In beiden Studien berichteten einige Patienten über eine subjektive Verbesserung der Ermüdbarkeit, Durchfall und Myalgie, andere berichteten über ein schwebendes Gefühl und eine Verschlechterung des Durchfalls. Wir beobachteten während jeder Studie keine objektive Verbesserung oder Verschlechterung der klinischen Symptome. Unsere Studien deuten darauf hin, dass wasserstoffwasser HEW die klinischen Parameter bei MM und PM / DM verbessert, aber 0,5 Liter / Tag über 8 Wochen wahrscheinlich nicht ausreichen, um statistisch signifikante Effekte zu zeigen.

Patienten und Methoden

Patienten

Für die offene Studie haben wir 5 Patienten mit PMD, 4 Patienten mit PM / DM und 5 Patienten mit MM rekrutiert. Die PMD-Patienten umfassten 1 Mann mit Miyoshi-Myopathie und 4 Frauen mit Gliedmaßengürtel-Muskeldystrophie Typ 2B mit einem Durchschnittsalter und einer SD von 50,4 ± 15,9 Jahren (Bereich 25 – 66). Die PM / DM-Patienten umfassten 2 Männer und 2 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 53,8 ± 24,8 Jahren (Bereich 29 – 83). Alle PM / DM-Fälle nahmen 5 – 10 mg Prednisolon pro Tag ein und waren gut kontrolliert. Die MM-Patienten umfassten 4 Fälle mit MELAS (2 Männer und 2 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 45,8 ± 12,3 Jahren, Bereich 37 – 64) und eine 54-jährige Frau mit chronisch progressiver äußerer Ophthalmoplegie (CPEO).

Für die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie haben wir 12 Patienten mit MM und 10 Patienten mit DM rekrutiert. Die MM-Patienten umfassten 5 Fälle mit MELAS (2 Männer und 3 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 44,6 ± 17,6 Jahren, Bereich 20 – 65) sowie 7 Fälle mit CPEO (3 Männer und 4 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49,1 ±) 11,1 Jahre, Bereich 29 – 61). Die DM-Patienten umfassten 3 Männer und 7 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49,6 ± 13,7 Jahren (Bereich 32 – 66). Alle DM-Patienten wurden mit 5 – 10 mg Prednisolon pro Tag gut kontrolliert. An beiden Studien nahmen drei MM- und drei DM-Patienten teil. Beide Studien wurden vom Ethical Review Board der Aichi Medical University genehmigt. Die Einverständniserklärung wurde von jedem Patienten eingeholt.

Protokolle

Wir haben 500 ml wasserstoffwasser HEW- oder Placebo-Wasser in einem Aluminiumbeutel von Blue Mercury Inc. (Tokio, Japan) gekauft. Wir haben die Wasserstoffkonzentration mit einem H2-N-Wasserstoffnadelsensor gemessen, der an ein 2-Kanal-Picoammeter PA2000 (Unisense Science, Aarhus, Dänemark) angeschlossen ist. Die Wasserstoffkonzentrationen betrugen ~ 0,5 ppm (~ 31% Sättigung). Wir haben auch bestätigt, dass Wasserstoff in Placebo-Wasser mit unserem System nicht nachweisbar war. Für jeden Versuch haben wir die Patienten angewiesen, die Luft aus dem Beutel zu entfernen und jedes Mal nach dem Trinken von Wasser eine Plastikkappe fest zu verschließen, um die Wasserstoffkonzentration so hoch wie möglich zu halten.

Für die offene Studie nahmen die Patienten 12 Wochen lang 1,0 Liter wasserstoffwasser HEW pro Tag in fünf bis zehn aufgeteilten Dosen ein. Wir haben 18 Serum- und einen Harnparameter gemessen und klinische Symptome nach 0, 4, 8, 12, 16 Wochen aufgezeichnet.

Für die Doppelblindstudie nahmen die Patienten 8 Wochen lang 0,5 Liter wasserstoffwasser HEW- oder Placebo-Wasser pro Tag in zwei bis fünf aufgeteilten Dosen ein. Zwischen den 8-wöchigen Versuchen mit wasserstoffwasser HEW und Placebo wurde eine 4-wöchige Auswaschphase durchgeführt. Wir haben 18 Serumparameter gemessen und klinische Symptome nach 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24 Wochen aufgezeichnet. In der Doppelblindstudie haben wir keine 8-Isoprostanwerte im Urin gemessen.

Die Daten wurden statistisch unter Verwendung der ANOVA mit Einweg-Wiederholungsmessungen für die Open-Label-Studie und der ANOVA mit Zweiweg-Wiederholungsmessungen für die Doppelblind-Studie analysiert, beide gefolgt vom Mehrfachvergleichstest von Bonferroni unter Verwendung von Prism Version 4.0c (Graphpad Software, San Diego, CA).

Ergebnisse

Open-Label-Testversion

Vierzehn Patienten mit PMD, PM / DM und MM nahmen an der Studie teil und kein Patient brach die Studie ab. Die Patienten nahmen 12 Wochen lang 1,0 Liter wasserstoffwasser HEW und wir maßen alle 4 Wochen 18 Serum- und einen Harnparameter (Tabelle ( Tabelle 1).1 ). Wir beobachteten während der Studie keine objektive Verbesserung oder Verschlechterung der klinischen Symptome. Alle Patienten berichteten über eine erhöhte Miktionsfrequenz. Zwei MELAS-Patienten berichteten über eine Verbesserung der Ermüdbarkeit, und ein anderer MELAS-Patient klagte über ein leichtes gelegentliches Schwebegefühl. Wir haben die statistische Signifikanz mithilfe einer ANOVA- Einweganalyse mit wiederholten Messungen geschätzt und fünf Parameter ermittelt (Abbildung (Abbildung 1).1 ). Das Serumlactat-Pyruvat-Verhältnis (L / P) von MM-Patienten war vor der Studie hoch und während der Studie erniedrigt (Abbildung 1A).1A ). Das Serum-L / P-Verhältnis und der Nüchternglukosespiegel von PMD-Patienten waren nach der Studie erhöht, die Werte lagen jedoch immer noch im Normbereich (Abbildungen Abbildungen1B, 1B und 1C).1C ). Die Serum-MMP3-Spiegel von DM-Patienten waren auf 72,9% der Werte vor der wasserstoffwasser HEW gesunken, was nach der Studie erneut zu einem Anstieg führte (Abbildung ( Abbildung 1D).1D ). Die Serumtriglyceridspiegel von DM-Patienten waren nach der Studie erhöht (Abbildung Abbildung1E 1E ).

Tabelle 1

Open-Label-Studie von wasserstoffwasser HEW bei 14 myopathischen Patienten

Progressive Muskeldystrophie (PMD) Polymyositis (PM) / Dermatomyositis (DM) Mitochondriale Myopathien (MM)

Vor 12 Wochen Nach dem Vor 12 Wochen Nach dem Vor 12 Wochen Nach dem
CK (U / L) 3067 ± 1492 3419 ± 1610 3107 ± 2382 124 ± 31 180 ± 97 140 ± 86 187 ± 75 124 ± 47 156 ± 40
HbA1c (%) 5,25 ± 0,44 5,14 ± 0,31 5,16 ± 0,42 6,68 ± 1,61 6,70 ± 1,53 6,90 ± 2,03 7,40 ± 1,70 7,32 ± 1,48 7,38 ± 1,74
Nüchternglukose (mmol / L) 5,52 ± 0,16 ** 5,51 ± 0,08 ** 5,82 ± 0,11 ** 7,66 ± 0,11 7,29 ± 1,57 7,69 ± 1,85 8,94 ± 3,24 9,31 ± 4,18 8,96 ± 3,19
Laktat
(mmol / l)
0,95 ± 0,34 1,15 ± 0,40 1,35 ± 0,40 1,42 ± 0,18 1,66 ± 0,32 1,30 ± 0,27 1,84 ± 0,50 1,87 ± 0,78 1,73 ± 0,65
L / P
Verhältnis
12,1 ± 0,7 * 10,7 ± 1,3 * 13,6 ± 2,2 * 13,1 ± 0,9 15,0 ± 3,2 12,7 ± 1,0 20,7 ± 2,9 * 14,9 ± 3,5 * 20,3 ± 3,1 *
Kreatinin (μmol / l) 34,8 ± 3,1 34,5 ± 6,9 34,7 ± 8,8 58,6 ± 13,7 56,3 ± 10,7 56,6 ± 14,1 48,8 ± 9,0 47,7 ± 9,7 48,6 ± 8,8
BUN (mmol / l) 4,74 ± 1,16 4,20 ± 0,60 4,21 ± 1,05 4,33 ± 0,71 4,11 ± 0,48 4,68 ± 0,74 5,28 ± 1,69 5,89 ± 1,09 5,00 ± 1,58
Harnsäure (μmol / dl) 295 ± 46 315 ± 61 300 ± 30 319 ± 44 331 ± 71 329 ± 40 208 ± 50 220 ± 60 217 ± 45
8-Isoprostan im Urin
(ng / mg Cr)
303 ± 155 392 ± 173 nd 222 ± 88 237 ± 86 nd 274 ± 117 261 ± 59 nd
T-Chol (mmol / l) 5,42 ± 0,99 5,74 ± 1,02 5,70 ± 0,81 5,28 ± 0,31 5,55 ± 0,93 5,97 ± 1,35 4,52 ± 0,75 4,53 ± 0,34 4,42 ± 0,77
LDL-Chol (mmol / l) 3,30 ± 1,05 2,86 ± 1,46 2,99 ± 1,15 2,66 ± 0,28 3,21 ± 0,99 3,13 ± 1,02 2,44 ± 0,43 2,27 ± 0,44 2,22 ± 0,45
HDL-Chol (mmol / l) 1,62 ± 0,21 1,49 ± 0,19 1,62 ± 0,18 2,01 ± 0,73 1,99 ± 0,76 2,02 ± 0,67 1,14 ± 0,79 1,03 ± 0,72 1,04 ± 0,69
Triglyceride (mmol / l) 1,31 ± 0,46 3,62 ± 4,83 3,07 ± 3,67 2,17 ± 0,63 * 2,01 ± 1,21 * 3,09 ± 1,22 * 0,78 ± 0,34 0,89 ± 0,45 0,73 ± 0,37
WBC (10 9 / L) 5,30 ± 1,32 5,40 ± 1,12 4,80 ± 0,38 10,78 ± 2,08 8,35 ± 3,41 10,10 ± 0,17 5,12 ± 1,27 7,27 ± 2,29 5,93 ± 1,35
RBC (10 12 / L) 4,17 ± 0,64 3,79 ± 0,42 3,87 ± 0,80 4,01 ± 0,62 4,34 ± 0,36 4,49 ± 0,45 4,33 ± 0,43 4,31 ± 0,78 4,35 ± 0,59
Thrombozyten (10 9 / L) 262 ± 42 260 ± 33 270 ± 20 337 ± 123 265 ± 82 270 ± 65 215 ± 25 207 ± 28 217 ± 25
Hämatokrit 0,375 ± 0,040 0,374 ± 0,038 0,407 ± 0,055 0,337 ± 0,069 0,376 ± 0,041 0,395 ± 0,045 0,381 ± 0,036 0,370 ± 0,047 0,378 ± 0,038
MMP3 (ng / ml) nd nd nd 307,8 ± 59,1 * 224,3 ± 53,4 * 283,3 ± 77,6 * nd nd nd
IgG (mg / dl) nd nd nd 1343 ± 470 1396 ± 550 1429 ± 581 nd nd nd

Die Werte entsprechen dem Mittelwert ± SD. nd, nicht bestimmt. * p <0,05 und ** p <0,005 durch Einweg-ANOVA mit wiederholten Messungen.

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Zeitprofile von vier Parametern, die statistische Signifikanz durch Einweg-ANOVA-Wiederholungsmessungen in der Open-Label-Studie zeigen . Verhältnisse von Serumlactat / Pyruvat (L / P) bei 5 Patienten mit mitochondrialer Myopathie (MM) (A) und 4 Patienten mit progressiver Muskeldystrophie (PMD) (B) . Beachten Sie ungewöhnlich hohe L / P-Verhältnisse bei MM-Patienten. (C) Nüchternglukose bei 4 PMD-Patienten. (D) Serum-MMP3 bei 5 Patienten mit Polymyositis (PM) / Dermatomyositis (DM). (E)Serumtriglyceride bei 4 PMD-Patienten. Zwölf wasserstoffwasser HEW-Wochen sind in jedem Panel durch ein Kästchen gekennzeichnet. Mittelwerte und SD werden aufgezeichnet. Statistisch unterschiedliche Werte nach dem Bonferroni-Mehrfachvergleichstest sind durch “a” und “b” mit * p <0,05 und ** p <0,01 angegeben.Bonferronis Test zeigt keinen statistischen Unterschied zwischen zwei Werten in (D) und (E) . Die gestrichelten Linien zeigen einen normalen Bereich jedes Parameters.

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie

Zwölf MM- und zehn DM-Patienten nahmen an der Studie teil und kein Patient brach die Studie ab. Die Patienten nahmen 8 Wochen lang 0,5 Liter wasserstoffwasser HEW- oder Placebo-Wasser und wir maßen alle 4 Wochen 18 Serumparameter (Tabelle ( Tabelle 2).2 ). Ein MM-Patient berichtete über eine erhöhte Miktionsfrequenz bei wasserstoffwasser HEW. Ein DM-Patient berichtete von einer subjektiven Verbesserung der Ermüdbarkeit und des Durchfalls bei wasserstoffwasser HEW, ein MM-Patient klagte jedoch zunächst über vermehrten Durchfall bei wasserstoffwasser HEW. Ein anderer DM-Patient berichtete über eine Verbesserung der Myalgie bei wasserstoffwasser HEW. Ein MELAS-Patient hatte nur unter wasserstoffwasser HEW hypoglykämische Episoden, aber die Episoden klangen ab, nachdem die Insulindosis verringert worden war. Wir beobachteten während der Studie keine objektive Verbesserung oder Verschlechterung der klinischen Symptome. Zweiwege-ANOVA-Analyse mit wiederholten Messungen ergab, dass nur die Serumlactatspiegel im MM durch wasserstoffwasser HEW signifikant gesenkt wurden (Abbildung 2A).2A ). Zeitliche Profile der Serum-L / P-Verhältnisse in MM (Abbildung 2B)2B ) und der Serum-MMP3-Spiegel in DM (Abbildung 2C)2C ) zeigten ebenfalls günstige Reaktionen auf wasserstoffwasser HEW, jedoch ohne statistische Signifikanz.

Tabelle 2

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit wasserstoffwasser HEW bei 10 DM- und 12 MM-Patienten

Dermatomyositis (DM) Mitochondriale Myopathien (MM)

Wasserstoff Wasser Placebo-Wasser Wasserstoff Wasser Placebo-Wasser

0 Woche 8 Wochen 0 Woche 8 Wochen 0 Woche 8 Wochen 0 Woche 8 Wochen
CK (U / L) 88,7 ± 24,3 106,1 ± 88,2 93,5 ± 45,0 99,5 ± 86,7 165 ± 86,6 120 ± 55,5 142,0 ± 69,4 221 ± 235
HbA1c (%) 6,23 ± 1,28 6,34 ± 1,55 6,27 ± 1,44 6,16 ± 1,28 6,09 ± 0,94 6,12 ± 1,05 6,06 ± 1,22 6,06 ± 1,02
Nüchternglukose (mmol / L) 8,27 ± 3,62 7,81 ± 2,91 6,70 ± 2,11 6,48 ± 1,90 6,05 ± 1,43 5,67 ± 1,99 6,02 ± 1,46 6,11 ± 1,69
Laktat (mmol / l) 1,93 ± 0,78 1,81 ± 0,87 1,80 ± 0,89 1,65 ± 0,77 1,76 ± 0,67 * 1,61 ± 0,48 * 1,49 ± 0,49 * 1,70 ± 0,57 *
L / P-Verhältnis 13,1 ± 6,0 11,5 ± 2,6 12,1 ± 2,88 15,2 ± 8,3 18,7 ± 8,8 17,9 ± 7,7 7,12 ± 13,4 17,7 ± 8,6
Kreatinin (μmol / l) 59,1 ± 15,6 59,1 ± 13,6 58,8 ± 15,0 59,0 ± 19,7 53,6 ± 18,3 52,0 ± 17,4 54,8 ± 20,3 57,5 ± 22,3
BUN (mmol / l) 5,36 ± 1,48 4,82 ± 1,57 5,78 ± 1,71 4,86 ± 1,56 6,08 ± 2,09 5,39 ± 1,54 6,24 ± 1,46 6,34 ± 2,76
Harnsäure (μmol / dl) 303 ± 88 320 ± 68 313 ± 75 321 ± 83 413 ± 316 375 ± 229 447 ± 387 408 ± 284
T-Chol (mmol / l) 5,23 ± 0,78 5,15 ± 0,85 5,21 ± 0,61 4,95 ± 0,92 4,61 ± 0,78 4,80 ± 0,57 4,69 ± 0,78 4,68 ± 0,71
LDL-Chol (mmol / l) 3,06 ± 0,82 2,93 ± 0,75 2,97 ± 0,80 3,03 ± 0,84 2,69 ± 0,68 2,82 ± 0,58 2,73 ± 0,67 2,79 ± 0,60
HDL-Chol (mmol / l) 1,59 ± 0,48 1,56 ± 0,36 1,53 ± 0,47 1,43 ± 0,48 1,47 ± 0,04 1,55 ± 0,34 1,52 ± 0,34 1,45 ± 0,35
Triglyceride (mmol / l) 1,54 ± 0,65 1,83 ± 0,76 1,86 ± 0,80 1,85 ± 0,48 1,16 ± 0,58 0,92 ± 0,35 0,97 ± 0,36 1,02 ± 0,49
WBC (10 9 / L) 11,7 ± 6,4 10,9 ± 3,1 9,66 ± 2,68 11,2 ± 4,7 5,5 ± 0,1 5,7 ± 1,8 5,81 ± 1,78 5,8 ± 1,9
RBC (10 12 / L) 4,28 ± 0,05 4,32 ± 0,35 4,37 ± 0,44 4,35 ± 0,44 4,15 ± 0,04 4,17 ± 0,61 4,26 ± 0,67 4,15 ± 0,56
Thrombozyten (10 9 / L) 271 ± 10 302 ± 69 306 ± 54 312 ± 79 203 ± 40 214 ± 44 216 ± 48 225 ± 50
Hämatokrit (%) 0,380 ± 0,004 0,384 ± 0,040 0,392 ± 0,052 0,391 ± 0,047 0,373 ± 0,004 0,378 ± 0,060 0,386 ± 0,063 0,376 ± 0,058
MMP3 (ng / ml) 245 ± 122 232 ± 84,1 217 ± 93,5 221 ± 112 nd nd nd nd
IgG (mg / dl) 1211 ± 357 1244 ± 305 1202 ± 340 1282 ± 353 nd nd nd nd

Die Werte entsprechen dem Mittelwert ± SD. nd, nicht bestimmt. * p <0,05 durch Zweiwege-ANOVA mit wiederholten Messungen.

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Zeitliche Profile von drei Parametern im Doppelblindversuch . Serumlactat (A) und L / P-Verhältnis (B)bei 12 Patienten mit mitochondrialer Myopathie (MM). (C) Serum-MMP3 bei 10 Patienten mit Dermatomyositis (DM). Die Patienten nahmen 8 Wochen lang wasserstoffwasser HEW oder Placebo ein. Mittelwerte und SD werden aufgezeichnet. (A) Die Serumlactatspiegel in MM unterscheiden sich statistisch durch wiederholte Zwei-Wege-Messungen der ANOVA (p <0,05, Tabelle 1), aber der Mehrfachvergleichstest von Bonferroni zeigt keinen statistischen Unterschied zwischen zwei Werten. Es wurde kein statistischer Unterschied in den L / P-Verhältnissen (B) und im Serum-MMP3 (C) beobachtet . Der normale Laktatbereich beträgt 0,5-2,2 mmol / l. Normale Bereiche der anderen Parameter sind in Abbildung 1 angegeben.

Diskussion

Wir haben offene und doppelblinde wasserstoffwasser HEW-Studien an myopathischen Patienten durchgeführt. In der Open-Label-Studie beobachteten wir die statistische Signifikanz von Wasserstoffeffekten bei vier Parametern: L / P-Verhältnisse bei MM und PMD; Nüchternglukose bei PMD; MMP3 in PM / DM; und Triglyceride in PM / DM (Abbildung ( Abbildung 1).1 ). In der Doppelblindstudie waren die Serumlactatspiegel bei MM signifikant verbessert. Die L / P-Verhältnisse in MM und MMP3 in DM waren ebenfalls verbessert, jedoch ohne statistische Signifikanz (Abbildung ( Abbildung 2).2 ). Eine geringe Anzahl von Teilnehmern sowohl an der Open-Label- als auch an der Doppelblind-Studie hat möglicherweise keine statistisch signifikanten Auswirkungen von HEW wasserstoffwasser offengelegt.

Bei MM wird das mitochondriale Elektronentransfersystem (mETS) durch Mutationen in der mitochondrialen DNA beeinträchtigt [ 12 ]. Dies führt zu einem verringerten Einstrom von NADH in mETS und erhöht die NADH-Spiegel im Zytoplasma, was die Umwandlung von Pyruvat in Lactat durch Lactatdehydrogenase erleichtert. Somit sind Laktat und L / P-Verhältnis nützliche Ersatzmarker, um die Funktionen von mETS abzuschätzen, und sind normalerweise bei MM abnormal erhöht [ 12 ]. Defekte mETS verursachen auch ein Austreten von Elektronen aus den inneren Membranen der Mitochondrien und erhöhen die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die mETS weiter schädigen [ 13 , 14 ]. Die Verringerung des L / P-Verhältnisses in den Open-Label- und Doppelblind-Studien legt nahe, dass Wasserstoff die mETS-Dysfunktion bei MM entweder durch Auffangen von ROS oder durch noch nicht identifizierte Signalmechanismen lindert.

MMP3 gehört zu einer Familie von calciumabhängigen Zinkproteinasen, die durch Zytokine induziert und von Entzündungszellen ausgeschieden werden. MMPs verstärken die Migration und Adhäsion von T-Zellen und bauen auch die extrazellulären Matrixproteine ​​ab [ 15 ]. MMP3 ist bei einem Bruchteil der DM-Patienten erhöht [ 16 ]. MMP3 kann die Lymphozytenadhäsion erleichtern und die T-Zell-vermittelte Zytotoxizität durch Abbau extrazellulärer Matrixproteine ​​in DM steigern. Wasserstoff verbesserte die MMP3-Spiegel im Serum in den Open-Label- und Doppelblind-Studien, wodurch pathogene Entzündungsprozesse, die zur Zerstörung der Muskelfasern führen, gebessert werden sollen.

In der Doppelblindstudie wurden im Vergleich zur Open-Label-Studie weniger ausgeprägte Effekte beobachtet. Die fehlende statistische Signifikanz in der Doppelblindstudie ist möglicherweise auf eine geringere wasserstoffwasser HEW-Menge (1,0 vs. 0,5 Liter pro Tag) und einen kürzeren Beobachtungszeitraum (12 vs. 8 Wochen) zurückzuführen. In der offenen Studie konnten die meisten myopathischen Patienten 1,0 Liter wasserstoffwasser HEW nicht ohne Weiteres trinken. Wasserstoff zeigt bei Nagetieren keine einfache Dosis-Wirkungs-Beziehung [ 2 – 4 ], und die Ad-libitum- Gabe von sogar 5% -gesättigtem wasserstoffwasser HEW hemmt die Entwicklung der Parkinson-Krankheit bei Mäusen deutlich [ 17 ]. So haben wir im Doppelblindversuch die Wasserstoffmenge auf 0,5 Liter reduziert und den Beobachtungszeitraum verkürzt, um die Belastung der Teilnehmer zu minimieren. Dies könnte jedoch maskierte Effekte von wasserstoffwasser HEW haben. Beim Vergleich von Studien zu Diabetes mellitus Typ 2 [ 6 ], der aktuellen offenen Studie und dem metabolischen Syndrom [ 9] nahmen die Teilnehmer 0,9, 1,0 bzw. 1,5 bis 2,0 Liter wasserstoffwasser HEW zu sich. Die Verhältnisse von Gesamtcholesterin / HDL-Cholesterin sind in allen Studien nach 8 Wochen verfügbar und werden auf 103,8%, 98,6% bzw. 95,8% vor der Wasserstoffverabreichung geändert, was einem Dosis-Wirkungs-Effekt entspricht von HEW wasserstoffwasser. Unter den beiden vorherigen Studien [ 6 , 9 ] und den aktuellen Open-Label- und Doppelblindstudien wurden die auffälligsten Effekte mit 1,5 bis 2,0 Litern wasserstoffwasser HEW beobachtet. Da das Trinken einer großen Menge wasserstoffwasser HEW von den meisten Patienten insbesondere im Winter nicht leicht aufgenommen werden kann, sollte ein Schwelleneffekt und / oder ein Dosis-Wirkungs-Effekt für jeden pathologischen Zustand weiter ausgearbeitet werden.

Schlussfolgerungen

HEW wirkt bei mitochondrialer Dysfunktion bei MM und bei entzündlichen Prozessen bei DM.Wasserstoff kann einen Schwellenwerteffekt oder einen Dosis-Wirkungs-Effekt haben, und 1,0 Liter oder mehr wasserstoffwasser HEW pro Tag sind wahrscheinlich erforderlich, um vorteilhafte Wirkungen zu erzielen.

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Abkürzungen

HEW: wasserstoffwasser/ mit Wasserstoff angereichertes Wasser; PMD: progressive Muskeldystrophie; PM: Polymyositis;DM: Dermatomyositis; MM: mitochondriale Myopathien; CPEO: chronisch progressive äußere Ophthalmoplegie; MELAS: Mitochondriale Myopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden; MMP3: Matrix-Metalloproteinase-3.

Med Gas Res . 2011; 1: 24.
Online veröffentlicht am 3. Oktober 2011 unter derNummer 10.1186 / 2045-9912-1-24
PMCID: PMC3231939
PMID: 22146674
Open-Label-Studie und randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit Wasserstoff angereichertem Wasser zur Behandlung von mitochondrialen und entzündlichen Myopathien
Mikako Ito , # 1 Tohru Ibi , # 2 Ko Sahashi , 3 Masashi Ichihara , 4 Masafumi Ito , 5 und Kinji Ohno korrespondierender Autor 1

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Autorenbeiträge

TI und KS untersuchten Patienten und erhielten Daten. MI 1 und TI organisierten Daten und führten statistische Analysen durch. MI 1 und KO haben die Zeitung geschrieben. MI 4 , MI 5 und KO konzipierten die Studie. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Danksagung

Wir möchten den Patienten für ihre Teilnahme an diesen Studien danken. Wir danken Fumiko Ozawa für ihre technische Unterstützung. Diese Arbeit wurde von Zuschüssen des japanischen Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Soziales und des japanischen Ministeriums für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie unterstützt.

Verweise

  • Ohsawa I, Ishikawa M., Takahashi K., Watanabe M., Nishimaki K., Yamagata K., Katsura K., Katayama Y, Asoh S., Ohta S. Wasserstoff wirkt als therapeutisches Antioxidans, indem er selektiv zytotoxische Sauerstoffradikale reduziert. Nat Med. 2007; 13 : 688–694. doi: 10.1038 / nm1577. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohta S, Nakao A, Ohno K. Das Medical Molecular Hydrogen Symposium 2011: Ein erstes Symposium der Zeitschrift Medical Gas Research. Med Gas Res. 2011; 1 : 10. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-10. PMC-freier Artikel ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakao A, Sugimoto R., Billiar TR, McCurry KR. Therapeutisches medizinisches Antioxidansgas. J Clin Biochem Nutr. 2009; 44 : 1–13. doi: 10.3164 / jcbn.08-193R. PMC-freier Artikel ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hong Y, Chen S, Zhang JM. Wasserstoff als selektives Antioxidans: eine Übersicht über klinische und experimentelle Studien. J Int Med Res. 2010; 38 : 1893–1903. PubMed ] Google Scholar ]
  • Itoh T., Fujita Y., Ito M., Masuda A., Ohno K., Ichihara M., Kojima T., Nozawa Y., Ito M. Molekularer Wasserstoff unterdrückt die FcepsilonRI-vermittelte Signalübertragung und verhindert die Degranulation von Mastzellen. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 389 : 651–656. doi: 10.1016 / j.bbrc.2009.09.047. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kajiyama S., Hasegawa G., Asano M., Hosoda H., Fukui M., Nakamura N., Kitawaki J., Imai S., Nakano K., Ohta M., Adachi T., Obayashi H., Yoshikawa T. Die Ergänzung mit wasserstoffreichem Wasser verbessert den Fett- und Glukosestoffwechsel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes oder verminderter Glukosetoleranz. Nutr Res. 2008; 28 : 137–143. doi: 10.1016 / j.nutres.2008.01.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M., Kabayama S., Nakano H., Zhu W. J., Terawaki H., Nakayama K., Katoh K., Satoh T., Ito S. Biologische Wirkungen von elektrolysiertem Wasser bei der Hämodialyse. Nephron Clin Pract.2009; 112 : C9 – C15. doi: 10.1159 / 000210569. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M., Nakano H., Hamada H., Itami N., Nakazawa R., Ito S. Ein neuartiges bioaktives Hämodialysesystem unter Verwendung von gelöstem Dihydrogen (H-2), hergestellt durch Wasserelektrolyse: eine klinische Studie. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 : 3026-3033. doi: 10.1093 / ndt / gfq196. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Wirksamkeit von wasserstoffreichem Wasser auf den Antioxidationsstatus von Probanden mit potenziellem metabolischem Syndrom – eine offene Pilotstudie. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 : 140–149. doi: 10.3164 / jcbn.09-100.PMC-freier Artikel ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T., Toyoda Y, Nakao A. Auswirkungen des Trinkens von wasserstoffreichem Wasser auf die Lebensqualität von Patienten, die mit Strahlentherapie bei Lebertumoren behandelt wurden. Med Gas Res. 2011; 1 : 11. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11. PMC-freier Artikel ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ono H, Nishijima Y, Adachi N, Tachibana S, Chitoku S, Mukaihara S, Sakamoto M, Kudo Y, Nakazawa J, Kaneko K, Nawashiro H. Edaravon und Wasserstoff im Vergleich zu Edaravon allein.Eine nicht kontrollierte Studie. Med Gas Res. 2011; 1 : 12. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-12.PMC-freier Artikel ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • DiMauro S. Pathogenese und Behandlung mitochondrialer Myopathien: jüngste Fortschritte. Acta Myologica. 2010; 29 : 333–338. PMC-freier Artikel ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Wei YH, Lu CY, Wei CY, Ma YS, Lee HC. Oxidativer Stress beim Altern des Menschen und bei mitochondrialen Erkrankungen – Folgen einer gestörten Mitochondrienatmung und eines beeinträchtigten antioxidativen Enzymsystems. Chin J Physiol. 2001; 44 : 1–11. PubMed ] Google Scholar ]
  • McKenzie M., Liolitsa D., Hanna MG. Mitochondrien-Krankheit: Mutationen und Mechanismen.Neurochem Res. 2004; 29 : 589–600. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sternlicht MD, Werb Z. Wie Matrixmetalloproteinasen das Zellverhalten regulieren. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001; 17 : 463–516. doi: 10.1146 / annurev.cellbio.17.1.463. PMC-freier Artikel ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nishijima C, Hayakawa I, Matsushita T, Komura K, Hasegawa M, Takehara K, Sato S. Autoantikörper gegen Matrix-Metalloproteinase-3 bei Patienten mit systemischer Sklerose. Clin Exp Immunol. 2004; 138 : 357–363. doi: 10.1111 / j.1365-2249.2004.02615.x. PMC-freier Artikel ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fujita K., Seike T., Yutsudo N., Ohno M., Yamada H., Yamaguchi H., Sakumi K., Yamakawa J., Kido M., Takaki A., Katafuchi T., Nakabeppu J., Noda M. Wasserstoff im Trinkwasser reduziert den dopaminergen neuronalen Verlust im 1 -Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Mausmodell der Parkinson-Krankheit. Plus eins. 2009; 4 : e7247. doi: 10.1371 / journal.pone.0007247.PMC-freier Artikel ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Artikel aus der medizinischenGasforschung werden hier mit freundlicher Genehmigung von Wolters Kluwer – Medknow Publications zur Verfügung gestellt

 

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