Verbesserte Hirn-MRI-Indizes an den akuten Hirnstamminfarktstellen, die mit Hydroxylradikalfängern, Edaravon und Wasserstoff behandelt wurden, im Vergleich zu Edaravon allein. Eine nicht kontrollierte Studie

Verbesserte Hirn-MRI-Indizes an den akuten Hirnstamminfarktstellen, die mit Hydroxylradikalfängern, Edaravon und Wasserstoff behandelt wurden, im Vergleich zu Edaravon allein. Eine nicht kontrollierte Studie

Hirohisa Ono , korrespondierender Autor Nr. 1 Yoji Nishijima , Nr. 1 Naoto Adachi , Nr. 1 Shigekuni Tachibana , Nr. 1 Shiroh Chitoku , Nr. 1Shigeo Mukaihara , Nr. 1 Masaki Sakamoto , Nr. 1 Yohei Kudo , Nr. 1 Jun Nakazawa , Nr. 1 Kumi Kaneko und Hiroshi Nawashiro # 2

Abstrakt

Hintergrund

Im akuten Stadium des Hirninfarkts verschlechtern sich die MRT-Indizes (rDWI & rADC) in den ersten 3 bis 7 Tagen nach dem Iktus und normalisieren sich dann allmählich in ungefähr 10 Tagen (Pseudonormalisierungszeit), obwohl das Gewebe bereits infarkt ist. Da wirksame Behandlungen diese Indizes signifikant und in kürzerer Zeit als die natürliche Pseudonormalisierungszeit verbessern, bietet eine kombinierte Analyse dieser Änderungen die Möglichkeit einer objektiven Bewertung der Wirksamkeit verschiedener Behandlungen für zerebralen Infarkt. Hydroxylradikale zerstören das Gewebe in hohem Maße und verschlimmern den Hirninfarkt. Wir behandelten Hirnstamminfarktpatienten im akuten Stadium mit Hydroxylradikalfängern (Edaravon und Wasserstoff) durch intravenöse Verabreichung und bewerteten die Auswirkungen der Behandlung durch eine serielle Beobachtung und Analyse dieser MRI-Indizes. Die Wirkungen der Behandlung wurden bewertet und in zwei Gruppen verglichen, einer Edaravon-Gruppe allein und einer kombinierten Gruppe mit Edaravon und Wasserstoff, um die vorteilhaften Wirkungen der Zugabe von Wasserstoff zu bewerten.

Methoden

Die Patienten wurden in Edaravon-Gruppe (E-Gruppe: 26 Patienten) und kombinierte Behandlungsgruppe mit Edaravon und mit Wasserstoff angereicherter Kochsalzlösung (EH-Gruppe: 8 Patienten) aufgeteilt. Das Ausmaß des anfänglichen Buckels von rDWI, der anfängliche Abfall von rADC und die Pseudonormalisierungszeit wurden bei jedem Patienten seriell bestimmt und Mittelwerte dieser Daten wurden in diesen beiden Gruppen und auch mit dem natürlichen Verlauf in der Literatur verglichen.

Ergebnisse

Der anfängliche rDWI-Buckel erreichte in der E-Gruppe 2,0, was besser als 2,5 des natürlichen Verlaufs war, jedoch nicht so gut wie 1,5 der EH-Gruppe. Der anfängliche Abfall von rADC betrug 0,6 in der E-Gruppe, was nahe am natürlichen Verlauf lag, aber schlechter als 0,8 in der EH-Gruppe war. Die Pseudonormalisierungszeit von rDWI und rADC betrug nur in der EH-Gruppe 9 Tage, in anderen Gruppen jedoch länger. Die Zugabe von Wasserstoff verursachte keine Nebenwirkungen.

Schlussfolgerungen

Die Verabreichung von Hydroxylradikalfängern im akuten Stadium eines Hirnstamminfarkts verbesserte die MRT-Indizes gegen den natürlichen Verlauf. Die Auswirkungen waren in der EH-Gruppe offensichtlicher und signifikanter. Diese Befunde können auf die Notwendigkeit einer häufigeren täglichen Verabreichung von Hydroxylfängern oder auf mögliche zusätzliche Wasserstoffeffekte auf die Fängermechanismen hinweisen.

Hintergrund

Die klinische Versorgung von Hirninfarktpatienten beginnt mit der visuellen Auswertung der MRT (Magnetresonanzbild). Es ist bekannt, dass die diffusionsbasierten MRT-Sequenzen die Abnormalität innerhalb von Minuten nach dem Einsetzen einer schweren Ischämie im Gehirngewebe nachweisen können. Die Unterschiede in der MRT-Scan-Maschine, der Anzeigesoftware und den Ablagemethoden können jedoch dazu führen, dass die visuelle Interpretation der MRT-Bilder manchmal inkonsistent ist. Die Diffusionsdaten sind nützlicher, wenn sie als Vergleich mit denen im identischen Bereich auf der anderen Seite des Gehirns dargestellt werden, da auf diese Weise alle hardwarebezogenen Inkonsistenzen beseitigt werden können. Der Vergleich verwendet ein Verhältnis der MRT-Daten, insbesondere der Daten, die den Grad der Diffusion von Wassermolekülen im Gewebe bestimmen können, wie DWI (Diffusionsgewichtetes Bild) und ADC (scheinbarer Diffusionskoeffizient). Das Verhältnis wird berechnet, indem die Daten auf der pathologischen Seite durch die Daten auf der normalen Seite dividiert und als rDWI (relativer DWI) und rADC (relativer ADC) bezeichnet werden.

Die Zellen in stark ischämischem Hirngewebe schwellen aufgrund der Ansammlung von Wasser und Elektrolyten in den Zellen unmittelbar nach dem Ausfall der Na-Pumpe an. Die Schwellung verringert den extrazellulären Raum, in dem die freie Bewegung von Wassermolekülen eine Hauptquelle für die Gewebediffusion war. Daher verschlechtern sich die MRT-Indizes (rADC und rDWI) innerhalb von Minuten nach dem Ausfall der Na-Pumpe und verschlechtern sich in den ersten 3 bis 5 Tagen im infarkten Hirngewebe weiter [ 1 ], sofern keine Rekanalisation oder Wiederherstellung des Blutflusses erfolgt [ 2 ].Die Verschlechterung der Indizes ist dadurch gekennzeichnet, dass der anfängliche rDWI-Anstieg (anfänglicher Buckel) auf 2,5 oder mehr und der anfängliche rADC-Abfall (anfänglicher Einbruch) auf 0,6 oder weniger sinken [ 3 ] und an Tag 3 einen niedrigsten Wert erreichen [ 4 ]. Dann kehren beide Indizes allmählich auf ein normales Niveau oder 1,0 zurück, obwohl das Gewebe bereits 10 bis 11 Tage (Pseudonormalisierungszeit) nach dem ischämischen Iktus in der weißen Substanz infarkt (Pseudonormalisierung) ist [ 4 ]. Nach der Pseudonormalisierung steigt der rADC für viele Monate weiter an (Late Hike) [ 5 , 6 ]. Die Rekanalisationsbehandlung ändert diesen natürlichen Verlauf jedoch dramatisch, und der Buckel und der Abfall der diffusionsbedingten MRT-Indizes treten möglicherweise überhaupt nicht auf, und die Pseudonormalisierungszeit verkürzt sich signifikant auf 24 Stunden oder weniger nach der Behandlung [ 7 , 8 ], nur wenn die Rekanalisation durchgeführt wird stellt erfolgreich den Blutfluss in der Region wieder her. Obwohl eine Rekanalisationsbehandlung wie tPA (Tissue Plasminogen Activator) die wirksamste Behandlung bei akutem Hirninfarkt ist, muss die Behandlung innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten der Symptome begonnen werden und strengen Kriterien genügen. Mit Ausnahme weniger glücklicher Patienten, die mit tPA behandelt wurden, wird die Mehrheit der Patienten mit akutem Hirninfarkt derzeit mit verschiedenen Medikamenten behandelt, darunter mit Scavengern reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Das ROS verschlimmert das ischämische Gewebe durch eine sich selbst ausbreitende Kettenreaktion, indem es einem anderen Elektron nahegelegene Moleküle entzieht. In Japan ist Edaravon (3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on) [ 9 ] das einzige seit 2001 zugelassene Medikament zur Anwendung als Hydroxylradikalfänger und Neuroprotektivum bei Patienten mit Hirninfarkt im akuten Stadium [ 10 ]

In unserer Vorstudie hat die Behandlung des akuten Hirninfarkts mit Edaravon den initialen Buckel und den initialen Abfall der MRI-Indizes jedoch nur geringfügig verbessert und die Pseudonormalisierungszeit etwas verkürzt. Es ist bekannt, dass Edaravon eine relativ kurze t1 / 2-Beta-Phase oder Eliminationshalbwertszeit des Wirkstoffspiegels aufweist, insbesondere bei älteren Patienten, die einen Großteil der Gehirninfarktpopulation ausmachen. Darüber hinaus bleibt Cmax oder die maximale Arzneimittelkonzentration im Blut von Edaravon bei derzeit zugelassener intravenöser Verabreichung von 30 mg bei etwa 1/10 einer Standardkonzentration von 1 bis 10 Mikromol, die in vielen in-vitro-Experimenten verwendet wurde. Darüber hinaus darf Edaravon aufgrund möglicher Nebenwirkungen nicht an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion verabreicht werden und nach behördlicher Genehmigung auch nicht öfter als zweimal täglich. Andererseits hatte molekularer Wasserstoff, von dem bekannt ist, dass er eine starke Fängerwirkung gegen Hydroxylradikale und die damit verbundene schädliche Oxidation ausübt [ 11 ], in unserer Vorstudie auch bei Patienten, bei denen bereits eine Nieren- oder Lebererkrankung aufgetreten war, kein Komplikationsrisiko. Unsere aktuelle Studie wurde entwickelt, um einen möglichen niedrigen und niedrigen Blutspiegel von Edaravon mit Wasserstoff zur Behandlung eines akuten Hirninfarkts zu ergänzen. Die Wirkungen der Ergänzung mit Wasserstoff wurden bewertet, indem die Ergebnisse der Behandlung in einer Gruppe, die nur mit Edaravon behandelt wurde (E-Gruppe) und in einer kombinierten Edaravon- und Wasserstoffgruppe (EH-Gruppe) sowie gegen den in der Literatur veröffentlichten natürlichen Verlauf verglichen wurden [ 1 – 6 ]. Da subtile neurologische Veränderungen nach zerebralem Infarkt im akuten Stadium manchmal schwer zu belegen sind, wurde für die Bewertung eine völlig objektive Methode unter Verwendung der MRI-Indizes, rADC und rDWI, angewendet. Diese Indizes wurden an den Infarktstellen der Patienten seriell berechnet und gemittelt und in beiden Gruppen täglich verglichen. Zusätzlich wurde eine regelmäßige neurologische Bewertung der Patienten hauptsächlich mit NIHSS (NIH-Schlaganfall-Score) durchgeführt.

Methoden

Patienten

Konsekutiv 34 Patienten, bei denen ein Hirninfarkt vom BAD-Typ (Branch Atheromatous Disease) im Hirnstamm diagnostiziert wurde, wurden in die Studie aufgenommen. Alle diese Patienten lebten in der näheren Umgebung unseres Krankenhauses und wurden innerhalb von 4 bis 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome aufgenommen. Die ersten 26 Patienten wurden mit Edaravon allein (E-Gruppe) behandelt, und die folgenden 8 Patienten erhielten zusätzlich zu Edaravon (E-Gruppe) eine wasserstoffreiche intravenöse Flüssigkeit. Für die EH-Gruppe von 8 Patienten wurde intravenös Edaravon (30 mg Edaravon-Kit) um 6:00 Uhr und 18:00 Uhr als regulärer Zeitplan verabreicht, und wasserstoffreiche intravenöse Lösungen wurden um 10:00 Uhr und 16:00 Uhr zugegeben. Diese Behandlungen dauerten 7 Tage. Der neurologische Status wurde im Wesentlichen mit NIHSS erfasst und zum Zeitpunkt der Aufnahme und Entlassung aus dem Krankenhaus verglichen. Die neurologische Bewertung basierte auf der NIHSS-Methode und wurde in beiden Gruppen gleichermaßen durchgeführt. Da die dramatischen und erheblichen Verbesserungen der klinischen Zustände und der MRT-Indizes nach der Rekanalisation die Auswirkungen anderer Medikamente überwältigen können, werden nur diejenigen Patienten als Schlaganfall diagnostiziert, die auf eine astheromatöse Erkrankung (BAD) zurückzuführen sind, bei der es sich um einen zerebralen Infarkt ohne Rekanalisation handelt Die Hirnstämme wurden rekrutiert. BAD beinhaltet die Perforation von Arterien, insbesondere in der Lateral Striate Arteria (LSA) Region oder in der Parapontine Arteria (PPA) Region und ist auch als Typ eines progressiven Schlaganfalls bekannt [ 12 ].

Die Einwilligung nach Aufklärung in einer vom Ethikausschuss des Nishijima-Krankenhauses genehmigten Form wurde von allen Patienten vor der Behandlung oder von ihren Erziehungsberechtigten eingeholt, wenn die Patienten die Einwilligung zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung nicht unterzeichnen konnten.

Produktion von wasserstoffreicher intravenöser Flüssigkeit

Reguläre intravenöse Flüssigkeitsbeutel wurden ohne Öffnen des Beutels und ohne Veränderung des Beutels in einen Wasserstoffwassertank getaucht, der in der Lage ist, wasserstoffreiches Wasser mit einer Konzentration von bis zu 1,6 ppm zu erzeugen (Miz.Co, Fujisawa, Japan, Patent Nr .4486157, Patentblatt von Japan 2010). Die Wasserstoffkonzentration stieg im Beutel durch Diffusion durch die völlig intakte Wand des Plastikbeutels auf mehr als 250 Mikromol / l und bis zur Sättigung, abhängig von der Eintauchdauer und der Temperatur. Ein Kochsalzbeutel mit einer Größe von 250 ml (Terumo Co. Tokyo, Japan) und ein Maltoselösungsbeutel mit einer Größe von 200 ml (Airomu Co. Atsugi, Japan) wurden nach der höchsten Diffusionsfähigkeit der Beutelwand ausgewählt, die wir finden konnten.

MRT-Analyse

Zuerst wurden MRT-Signalintensitäten in DWI und ADC jeder Infarktstelle beobachtet, und dann wurden serielle Änderungen dieser Bilder in der E-Gruppe und der EH-Gruppe verglichen. Die DWI- und ADC-Signalintensitäten wurden auch mit denen im exakt gleichen Bereich auf der anderen Seite des Gehirns verglichen und das Verhältnis wurde als rDWI (relativer DWI) und rADC (relativer ADC) berechnet. Die Durchschnittswerte dieser Indizes wurden in den beiden Gruppen und auch mit den früheren Veröffentlichungen verglichen, indem die Daten in der Literatur [ 3 ] für eine statistische Signifikanz herangezogen wurden. Ein besonderes Augenmerk wurde auf die Bestimmung des abnormalen Bereichs gelegt. Zunächst wurden alle MRT-Bilder des Patienten überprüft und der größte Bereich der Abnormalität wurde als Ort und Größe der Läsion für die Berechnung ausgewählt, und die Pixelgröße des Bereichs wurde aufgezeichnet. Anschließend wurde der Bereich zusammen mit den umgebenden erkennbaren Strukturen als Schablone auf einen transparenten Film kopiert, der zur Berechnung des Restes der MRT verwendet wurde. Dies dient dazu, im Falle von Größenänderungen der Abnormalität oder sogar des Verschwindens der Abnormalität die Indizes genau in demselben Bereich und auf dieselbe Weise zu berechnen. Wenn eine ADC-Karte mit bloßem Auge nicht deutlich genug war, wurde die DWI-Vorlage verwendet, um den Bereich der Abnormalität zu definieren. Die MRT-Untersuchung wurde am Tag der Aufnahme (Tag 1) durchgeführt und die MRT-Nachuntersuchungen sollten jeden zweiten Tag durchgeführt werden. Dies konnte jedoch nicht bei jedem Patienten durchgeführt werden, wenn andere Tests wie die Gefäßbewertung des Patienten oder der kardiopulmonale Funktionstest in Betracht gezogen wurden dringender sein.

Die Studie wurde von der Ethikkommission des Nishijima-Krankenhauses genehmigt und die Herstellung von wasserstoffreichem IV-Fluid als “Krankenhauspräparat” und seine klinische Verwendung im Nishijima-Krankenhaus wurden auf Anraten des Nishijima Hospital Pharmacists Council und der japanischen Wohlfahrts-Arbeitsverwaltung (Tokai-Hokuriku) durchgeführt District Bureau) und Sizuoka Prefectural Administration (Pharmazeutische Angelegenheit, Regulatory Audit Section).

Ergebnisse

MRT-Bilder (DWI und ADC) von Infarktgebieten und Vergleich der Bilder in der E-Gruppe (nur mit Edaravon behandelt, Abbildung 11 oben) und der EH-Gruppe (mit einer Kombination aus Edaravon und Wasserstoff behandelt, Abbildung 11 unten) )

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Serielle MRT-Veränderungen in den oberen Hirnstammläsionsschnitten (1. und 3. Reihe) und unteren Hirnstammläsionsschnitten (2. und 4. Reihe) von DWI- (1. und 2. Reihe) und ADC-Bildern (3. und 4. Reihe) . Oberer, höher. Serielle MRT eines repräsentativen Patienten in der E-Gruppe am Tag 1, 3, 6 (von links nach rechts) . Die Läsion umfasste zwei benachbarte Schnitte am oberen (1. Reihe) und unteren (2. Reihe) Hirnstamm. Die DWI-Signalintensität (Weißgrad) der oberen Schicht erhöhte sich am Tag 3 (Vorhandensein des anfänglichen Buckels), blieb jedoch am Tag 1, 3 und 6 in der unteren Schicht (2. Reihe) mit bloßem Auge nahezu unverändert. Die verringerte ADC-Signalintensität (Schwärze) der gleichen Läsion wurde sogar an Tag 6 beobachtet, insbesondere in der unteren Läsionsschicht (4. Reihe). niedriger. Serielle MRT eines repräsentativen Patienten in der EH-Gruppe am Tag 1, 2, 7, 9 (von links nach rechts) . Die Läsionen umfassten auch zwei benachbarte Scheiben. Die DWI-Signalintensität der oberen Schicht (1. Reihe) wurde an Tag 1 gesehen, war jedoch an Tag 2 und 7 nicht sichtbar (Abwesenheit des anfänglichen Buckels).Der anfängliche Buckel war nur im vorderen Teil der unteren Läsionsschicht (2. Reihe) zu sehen, nicht jedoch in der posterior-lateralen Ausdehnung der Läsion zum Kleinhirn hin, die an Tag 2 und 7 verschwunden war (Abwesenheit des anfänglichen Buckels). Das ADC-Signal war an Tag 2 in der unteren Hirnstammläsion (4. Reihe) deutlich dunkler, verschwand jedoch an Tag 7 und wurde an Tag 9 grau (verkürzte Pseudonormalisierungszeit und späte Wanderung, 4. Reihe, rechtes Ende).

Die Ergebnisse wurden zunächst mit MRT-Bildern (DWI und ADC) ohne Index ausgewertet (Abbildung (Abbildung 1).1 ). Die DWI-Bilder zeigten im Allgemeinen eine erhöhte Signalintensität (mit mehr Weißgrad) an den Infarktstellen in beiden Gruppen. Die ADC-Bilder zeigten andererseits eine verringerte Signalintensität (mit mehr Schwärze) an den Läsionsstellen, die im Vergleich zu den Läsionen in DWI-Bildern ziemlich schwer zu sehen waren. Diese Signalintensitäten der Läsionen in der E-Gruppe und der EH-Gruppe unterschieden sich offensichtlich in vielen Fällen, aber in einigen Fällen waren die Unterschiede im Vergleich mit Einzelbildern und mit bloßem Auge eher gering. Wenn diese Einzelbilder jedoch seriell angeordnet wurden, wurden die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen deutlicher und der anfängliche Buckel, der anfängliche Einbruch und die Pseudonormalisierungszeit konnten selbst ohne die Indizes beurteilt werden, nachdem man sich an die visuelle Bewertung gewöhnt hatte. In der E-Gruppe stiegen die DWI-Signalintensitäten in den meisten Fällen von Tag 3 auf Tag 7 (Abbildung (Abbildung 11,obere, erste Reihe)), und die Änderung wurde vom rDWI als anfänglicher Buckel bestätigt Der Anstieg war signifikant geringer und in einigen Fällen war überhaupt kein Anstieg zu beobachten (Fehlen des anfänglichen Buckels, Abbildung 11 unten, 1. Reihe). Außerdem dauerte der Anstieg in der E-Gruppe länger als 9 Tage als fehlende Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit angesehen (Abbildung (Abbildung 11,obere, zweite Reihe) und dies wurde auch durch Indizes bestätigt. In der EH-Gruppe kehrte der Anstieg jedoch in vielen Fällen zum Tag 9 auf ein normales Niveau zurück ( die verkürzte Pseudonormalisierungszeit (Abbildung 11 untere, 1. und 2. Reihe).

Die ADC-Bilder zeigten bei serieller Betrachtung auch wesentliche Unterschiede zwischen der E-Gruppe und der EH-Gruppe. Der Grad der Verringerung der ADC-Signalintensität an den Läsionsstellen war in der EH-Gruppe geringer (Abbildung 11, untere, dritte und vierte Reihe) und stieg dann innerhalb von Tag 9 auf das normale Niveau an, was zur Verkürzung der Pseudonormalisierung führte Im Gegensatz dazu war in der E-Gruppe das ADC-Bild an der Läsionsstelle dunkler und hielt länger an, ohne innerhalb von 9 Tagen auf ein normales Niveau zurückzukehren (fehlende Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit, Abbildung 11oben, 3. und 4.) Die dunkle ADC-Intensität an der Läsionsstelle wurde nach 9 Tagen in der EH-Gruppe grau und der Weißgrad stieg danach allmählich weiter an (späte Wanderung). In vielen Läsionen, bei denen die Unterschiede mit bloßem Auge nicht offensichtlich waren, wurde die Bewertung durchgeführt B. bei der Stammläsion des oberen Gehirns der E-Gruppe (Abbildung 11, obere, 1. Reihe), war der anfängliche Buckel nicht mit bloßem Auge zu erkennen, sondern die Indizes (rDWI) ) waren ab Überschreitet den normalen Wert von 1,20 an Tag 3 und Tag 5 (1,54 bzw. 1,30), was auf das Vorhandensein des anfänglichen Buckels hinweist.Da ADC-Bilder mit bloßem Auge schwieriger zu bewerten sind, konnte das Fehlen einer Pseudonormalisierung der Läsionen wie in der oberen, dritten und vierten Reihe von Abbildung 11 nur durch die Indizes (rADC) bewertet werden, die bei diesen Die Läsionen hatten sich an Tag 1, Tag 3 bzw. Tag 6 von 0,48 auf 0,31 auf 065 (3. Reihe) und von 0,79 auf 0,39 auf 0,82 (4. Reihe) verändert. Alle diese Indizes lagen unter dem normalen Wert von 0,9 und blieben länger als Tag 10 gedrückt, und daher wurde angenommen, dass die Änderungen das Fehlen der Pseudonormalisierung (oder das Scheitern der Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit) zeigten. Andererseits wurde das Vorhandensein einer verkürzten Pseudonormalisierungszeit in der EH-Gruppe durch die beiden Indizes wie in Abbildung 11 gezeigt . Die Läsionen zeigten den anfänglichen Buckel von rDWI (2. Reihe, 2,03) und den anfänglichen Abfall von rADC (4. Reihe, 0,54) an Tag 2, aber diese Daten verbesserten sich auf 1,14 (rDWI im Vergleich zum Normalwert von weniger als 1,2) und auf 2,50 (rADC im Vergleich zum Normalwert von mehr als 0,9) bis zum Tag 9 (daher die verkürzte Pseudonormalisierungszeit und die späte Wanderung).

Serielle rDWI-Mittelwerte in der E-Gruppe (nur mit Edaravon behandelt) und in der EH-Gruppe (mit einer Kombination aus Edaravon und Wasserstoff behandelt) (Abbildung Abbildung2 2 oben)

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Serielle Änderungen in rDWI (oben) und rADC (unten) . oben: Tägliche Mittelwerte des rDWI bei Patienten der E-Gruppe zeigten einen milden anfänglichen Buckel (Tag 4 bis Tag 8, bis zu 2,2), blieben jedoch unter einem natürlichen Verlauf (rDWI von 2,5, Huang et al. [ 3 ]). In der EH-Gruppe war der anfängliche Buckel nicht zu sehen (p <0,05 am 5., 8. und 9. Tag). In der E-Gruppe wurde keine Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit beobachtet (der rDWI-Durchschnitt blieb bis Tag 9 über 1,2). In der EH-Gruppe erreichten die rDWI-Mittelwerte am 8. Tag den Normalwert von 1,2 (verkürzte Pseudonormalisierungszeit).Niedriger: Die täglichen Mittelwerte der rADCs bei Patienten der E-Gruppe zeigten einen leichten anfänglichen Abfall (Tag 4 bis 7). In der EH-Gruppe war der anfängliche Abfall an Tag 5 eher kurzlebig, aber an Tag 6 und 7 waren keine Daten verfügbar. Innerhalb von 9 Tagen wurde in der E-Gruppe keine Pseudonormalisierung des rADC festgestellt. In der EH-Gruppe war die Verkürzung jedoch am 9. Tag zu sehen. Dann nahm der rADC der EH-Gruppe zu (späte Wanderung). Die Unterschiede des rADC in beiden Gruppen erreichten am 5., 8. und 9. Tag eine statistische Signifikanz.

Die täglichen Mittelwerte der rDWI bei Patienten der E-Gruppe zeigten zwischen Tag 4 und Tag 8 einen deutlichen anfänglichen Buckel (über 1,2). Die höchsten rDWI – Mittelwerte der E – Gruppe blieben jedoch bei 2,1 und verschlechterten sich nicht so stark wie im natürlichen Verlauf [ 3 ] wie bei 2,5, und der Unterschied war am Tag 4 statistisch signifikant (Abbildung Abbildung2 2 oben) Andererseits war der anfängliche Buckel in der EH-Gruppe nicht zu sehen und der Unterschied war signifikant (p <0,05) am Tag 5, 8 und 9. (Fehlen des anfänglichen Buckels) Die rDWI-Mittelwerte der E-Gruppe fielen nicht unter a Normalwert von 1,2 bis Tag 10 und damit verkürzte sich die Pseudonormalisierungszeit nicht. In der EH-Gruppe erreichten die rDWI-Mittelwerte an Tag 8 und Tag 9 jedoch 1,2 oder weniger und qualifizierten sich somit für die Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Behandlung in der E-Gruppe hoben den anfänglichen Buckel nicht auf und verkürzten die Pseudonormalisierung nicht.Allerdings wurden beide Bedingungen in der EH-Gruppe erreicht, und in diesem Sinne waren die Ergebnisse der Behandlung in der EH-Gruppe, obwohl die Unterschiede eher winzig erscheinen mögen, soPerior zu denen der E-Gruppe, wenn von der rDWI bewertet. Der Grad des anfänglichen Buckels der E-Gruppe war jedoch signifikant geringer und besser als der des natürlichen Verlaufs.

Serielle rADC-Mittelwerte in der E-Gruppe (nur mit Edaravon behandelt) und in der EH-Gruppe (mit einer Kombination aus Edaravon und Wasserstoff behandelt) (Abbildung Abbildung2 2 unten)

Tägliche Mittelwerte der rADCs bei Patienten der E-Gruppe zeigten den anfänglichen Abfall an Tag 4 und Tag 5. In der EH-Gruppe schien der anfängliche Einbruch am Tag 5 und möglicherweise am Tag 6 oder Tag 7 jedoch verzögert und eher kurzlebig zu sein, es lagen jedoch keine Daten für diesen Zeitraum vor.Diese Patienten waren normalerweise für die MRA (MRT-Angiogramm) der Halsschlagader am Tag 3 und andere kardiopulmonale Studien am Tag 6 oder 7 vorgesehen, und das Fehlen der MRT-Daten an diesen Tagen im Krankenhaus machte es schwierig, die Dauer des kurzlebigen Anfangs zu bestimmen tauchen. In der E-Gruppe wurde innerhalb von 10 Tagen keine eindeutige Pseudonormalisierung des rADC festgestellt, während in der EH-Gruppe am 9. Tag eine Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit zu beobachten war.Der rADC der EH-Gruppe stieg danach allmählich an (späte Wanderung). Die Differenz der Tagesmittelwerte zwischen der E-Gruppe und der EH-Gruppe erreichte am Tag 5, 8 und 9 eine statistische Signifikanz. Die Ergebnisse der Behandlung in der EH-Gruppe waren daher denen der E-Gruppe überlegen, wenn sie auch vom rADC bewertet wurden .

Neurologische Ergebnisse in der E-Gruppe (nur mit Edaravon behandelt) und in der EH-Gruppe (mit einer Kombination aus Edaravon und Wasserstoff behandelt)

Die am Tag 1 und zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus erfassten neurologischen Zustände der Patienten wurden verglichen. Es gab 4, 2 und 20 Patienten, die in der E-Gruppe als verbessert, schlechter bzw. unverändert eingestuft wurden. Alle Patienten in der EH-Gruppe wurden jedoch als unverändert angesehen, mit Ausnahme eines Patienten, der einen sehr hohen Blutzucker aufgrund von unkontrolliertem Diabetes aufwies und sich verschlimmerte. Die neurologische Bewertung basierte auf NIHSS, und wenn der Score keine Änderung zeigte, wurde das Ergebnis der MMT hinzugefügt. Der Unterschied der neurologischen Veränderungen in beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant.

Diskussion

MRT-Analyse

Da die MRT-Untersuchung ein wesentlicher Bestandteil der Diagnose von Hirninfarktpatienten ist, wurden die Auswirkungen der Infarktbehandlung häufig auch durch die MRT-Untersuchung bewertet. Frühere Veröffentlichungen verwendeten den Bereich der DWI-Abnormalität als Äquivalent zur Infarktgröße. Es ist jedoch bekannt, dass Bereiche der DWI-Abnormalität aus heterogenen Geweben bestehen und dass der gesamte Bereich der DWI-Abnormalitäten möglicherweise nicht zum Infarkt übergeht. Die Zunahme der Größe und Dichte der DWI-Abnormalität spiegelt möglicherweise keine Verschlechterung und / oder Ausdehnung des Infarkts wider, da die DWI-Daten die T2-Sequenz der MRI enthalten. Daher kann die Zunahme einfach die Zunahme des Wassergehalts des Gebiets aufgrund eines vasogenen Ödems oder einer proliferierten primitiven und undichten Gefäßneubildung widerspiegeln, und die Phänomene werden auch als “T2 Shine Through” bezeichnet [ 13 ]. Wenn daher die Auswirkungen der Behandlung nur durch die Zunahme oder Abnahme der Größe und Dichte der DWI-Abnormalität analysiert wurden, kann die Analyse fälschlicherweise den Schluss ziehen, dass die Behandlung unwirksam bzw. wirksam ist. Der ADC wird von der T2-Änderung nicht beeinflusst und ist wertvoller als DWI. Da jedoch die Anomalie des ischämischen Gewebes die ADC-Daten verringert, ist es sehr schwierig, den Bereich der ADC-Anomalie vom umgebenden Gewebe zu unterscheiden. Daher wurde die Analyse der Auswirkungen der Behandlung auf der Grundlage der Größe der DWI / ADC-Abnormalität als unangemessen angesehen, und wir haben die derzeitige Technik übernommen. Die Technik besteht darin, die durchschnittliche Anzahl von DWI / ADC-Rohdaten innerhalb des identischen Bereichs des Gehirns innerhalb der aufgezeichneten Pixelgröße in allen MRI-Bildern, die während des Krankenhausaufenthaltes erhalten wurden, unter Verwendung einer spezifischen Schablone zu berechnen, die für jeden Patienten erstellt wurde. Dies schien die Berechnung in genau demselben Bereich der gleichen Größe auf konsistente Weise durchgeführt zu haben. Diese Technik wurde in der Vergangenheit bei der pharmakologischen Bewertung von Medikamenten im ischämischen Gehirn verwendet, jedoch hauptsächlich in Tierversuchen, wahrscheinlich aufgrund der Schwierigkeit, häufige MRT-Scans in klinischen Umgebungen zu erhalten.

Unsere Studie umfasste nur Fälle von Hirnstamminfarkten, da der Umfang der Läsion für die Berechnung einfacher zu definieren war. Die Hirnstamminfarkte sind normalerweise rund oder oval und klein und sehr diskret vom umgebenden Gewebe. Darüber hinaus besteht das Gewebe hauptsächlich aus weißer Substanz und ohne Liquorraum. Die MRT-Indizes werden durch die Heterogenität des Gewebes [ 4 ] und insbesondere durch das Vorhandensein von Liquorraum im Gewebe wie bei zerebralen kortikalen Läsionen beeinflusst.

Neurologische Untersuchung von Hirnstamminfarktpatienten mit NIHSS

Alle Patienten in der EH-Gruppe wurden mit Ausnahme eines Patienten nach der kombinierten Behandlung mit Edaravon und Wasserstoff, basierend auf dem NIHSS, als neurologisch unverändert angesehen. Alle diese Patienten in der EH-Gruppe mit einer Ausnahme zeigten sich jedoch zufrieden mit einer signifikanten Verbesserung ihrer Voraufnahmesymptome zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus. NIHSS ist das zuverlässigste und anerkannteste neurologische Bewertungssystem für Schlaganfallpatienten, das nach Durchführung gut beschriebener und eher einfacher neurologischer Untersuchungen berechnet und aufgezeichnet wird. Diese Untersuchungen sind jedoch für die Beurteilung des anterioren Kreislaufhubs stark gewichtet. Die Hauptsymptome unserer Hirnstamm-Schlaganfallpatienten waren auf eine Störung der hinteren Durchblutung zurückzuführen und umfassten Schwindelgefühl, Schwindel ohne Nystagmus, vage und subjektive Parästhesien einer Körperseite mit normalem Berührungsgefühl, Schwierigkeiten beim Gehen von einem wiegenden und taumelnden Gefühl, aber mit normalem Knie zu Fersentests, normaler Diadochokinese und normaler Muskelkraft, zusätzlich zu einem gewissen Gefühl von Schluckbeschwerden mit normalem Würgereflex usw. Keines dieser Symptome ist durch NIHSS berechenbar, und daher spiegelte sich die Zufriedenheit des Patienten in der EH-Gruppe nicht als Verbesserung in der NIHSS.

Auswirkungen von Hydroxylradikalfängern, Edaravon und Wasserstoff auf den Hirninfarkt

Die vorteilhaften Wirkungen von Edaravon bei der Behandlung von Hirninfarkt sind gut belegt [ 14 ].Edaravon ist bekannt für seine einzigartige Eigenschaft, sowohl wasser- als auch lipidlöslich zu sein, und besitzt eine starke Fängerwirkung gegen Hydroxyl- und Peroxynitritradikale sowie ROS [ 15 ]. Es wirkt auch bei der Verringerung des Hirnödems des ischämischen Hirngewebes, indem es Endothelzellen vor ROS schützt und die Integrität der Blut-Hirn-Schranke beibehält und auch die Entzündungsreaktionen im ischämischen Bereich des Gehirns verringert [ 16 ]. Ursprünglich wurde Edaravon als einfacher Radikalfänger angesehen, später wurden jedoch viele neuroprotektive Eigenschaften gefunden [ 17 , 18 ], und die Wirksamkeit in vielen Organen und bei vielen Krankheitszuständen wurde hinzugefügt [ 19 , 20 ].Gegenwärtig gilt es in der japanischen Gemeinschaft der Neurochirurgen als wirksamster Radikalfänger und auch als Neuroprotektivum. Weitere klinische Studien wurden jedoch in den USA diskutiert [ 21 ].

Wasserstoff ist auch als starker Fänger der Hydroxyl- und Peroxynitrit-Radikale bekannt und beeinflusst die NO-Produktion nicht, was für das ischämische Gehirngewebe von Vorteil ist. Das experimentelle und klinische Interesse wurde kürzlich in epochalen Artikeln [ 11 ] und einer Übersicht [ 22 ] zum Ausdruck gebracht. Direkte Einwirkungen von Wasserstoff auf extrazelluläre und intrazelluläre Hydroxylradikale bieten Schutz für Mitochondrien und Kern-DNA, aber Wasserstoff schädigt andere zelluläre Elemente, die sich auf die Signalübertragung beziehen, nicht. Wenn Wasserstoff während der Reperfusion in einem ischämischen Gehirnmodell eines Tieres verabreicht wurde, schützte es die Ischämie-Reperfusionsverletzung des Gehirns, obwohl nur Wasserstoff während der Reperfusion verabreicht wurde, nicht jedoch während der ischämischen Periode. Diese Effekte waren jedoch tatsächlich besser als die der Kombination von Edaravon und FK506 [ 11 ]. Da bekannt ist, dass FK506 allein die Größe des ischämischen Gehirns verringert, ist es bemerkenswert, dass Wasserstoff die Wirkungen der Kombination verdrängte. Darüber hinaus zeigte Wasserstoff eine verlängerte Wirksamkeit in vielen anderen Organen und in verschiedenen Situationen, wie zum Beispiel bei Diabetes [ 23 ], Darmtransplantaten [ 24 ], Tumorwachstumshemmung [ 25 ], Allotransplantatnephropathie [ 26 ], Herzischämie / Reperfusion [ 27 ]. Sepsis [ 28 ], Leberschäden [ 29 ], Hämodialyse [ 30 ], Rückenmarksverletzungen [ 31 ], ein Tiermodell der Parkinson-Krankheit [ 32 ] und der Alzheimer-Krankheit [ 33 ] sowie Gesundheitsförderung [ 34 ].Daher gibt es keinen Hinweis darauf, dass Wasserstoff bei der Behandlung von Hirninfarkten Edaravon unterlegen ist, und es ist durchaus möglich, dass die einmalige Verwendung von Wasserstoff genauso wirksam ist wie die Behandlung mit Edaravon und wahrscheinlich viel sicherer. Es wäre jedoch ein unethisches Verhalten, bis größere kontrollierte klinische Studien aufgrund der Einschränkungen unserer Studie mehr Beweise ansammeln. Wenn jedoch die Vorteile in der EH-Gruppe der aktuellen Studie in zukünftigen Studien belegt werden, können die Vorteile auf die erhöhte Häufigkeit der Verabreichung der Radikalfänger zurückzuführen sein, wie dies in der EH-Gruppe der Fall war (4-mal pro Tag gegenüber 2-mal pro Tag) ) und / oder direkte Wasserstoffwirkungen auf die Entzündungszellen, Chemokine und Wachstums- und Antiapoptofaktoren und / oder direkte neutralisierende Wirkung auf die Restradikalsubstanzen von Edaravon-Zwischenmetaboliten in ischämischem und hypoxischem Hirngewebe. Edaravon liefert mutmaßlich Elektronen und wird selbst zu einem Radikal, bis es mit Sauerstoff reagiert und dann über das Peroxylradikal von Edaravon zu einem nichtradikalischen Material, 2-Oxo-3- (phenylhydrazono) -butansäure (OPB) [ 35 ], übergeht kann sich schließlich im Gehirn ansammeln. Wasserstoff kann mit diesen radikalischen Zwischenprodukten günstig interagiert haben und in unserer Studie zu besseren MRT-Veränderungen führen. Zu Beginn dieser Studie befassten sich unsere Bedenken mit der von der Regierung genehmigten und empfohlenen Edaravon-Dosis (60 mg / Tag für 2 Wochen = 840 mg) und der anschließenden Dynamik des Blutspiegels. Es ist interessant, dass eine derzeit laufende Phase-2-Studie in Europa die Edaravon-Dosen von 840 mg auf 1000 mg und 2000 mg erhöhte [ 21 ]. Die Ergebnisse der Studie könnten einige unserer Probleme lösen.

Zu den Einschränkungen unserer Studie zählen eine nicht kontrollierte Art der Patientenauswahl, die Einbeziehung einer relativ geringen Anzahl von Patienten, insbesondere in die kombinierte Gruppe, die Verwendung des aktuellen NIHSS zur neurologischen Bewertung des Hirnstamminfarkts, das Fehlen einer Langzeitbeobachtung usw. Wir organisieren derzeit eine neue Studie, um diese Einschränkungen zu verbessern.

Schlussfolgerungen

Die Verabreichung von Hydroxylradikalfängern im akuten Stadium eines Hirnstamminfarkts verbesserte die MRT-Indizes (rDWI, rADC) gegen den natürlichen Verlauf. Die günstigen Wirkungen waren in der EH-Gruppe (eine kombinierte Gruppe aus Edaravon und Wasserstoff) im Vergleich zur E-Gruppe (Edaravon-Gruppe allein) offensichtlicher und signifikanter. Diese Befunde könnten darauf hindeuten, dass der Hydroxylradikalfänger täglich häufiger verabreicht werden muss oder dass möglicherweise zusätzliche Wasserstoffeffekte auf die Fängermechanismen wirken.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben und von keinem Pharma- und Biotechnologieunternehmen oder anderen Unternehmen dafür entschädigt wurden, diesen Artikel in die begutachtete wissenschaftliche Literatur einzubringen.

Autorenbeiträge

Die Autoren haben gleichermaßen zur Produktion dieses Artikels beigetragen und das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei Miz Company für die technische Unterstützung beim Einrichten des Wasserstoffwassertanks und für die erste Messung der Wasserstoffkonzentration im intravenösen Flüssigkeitsbeutel.

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Artikel aus der medizinischen Gasforschung werden hier mit freundlicher Genehmigung von Wolters Kluwer – Medknow Publications zur Verfügung gestellt

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