Abstrakt

1. Einleitung

Seit Richard Nixon vor etwa 30 Jahren dem Krebs den Krieg erklärte, wurden große Anstrengungen unternommen, um diese schreckliche Krankheit zu überwinden. In den letzten drei Jahrzehnten wurden enorme finanzielle Mittel in die Krebsforschung investiert, doch die meisten metastasierten soliden bösartigen Tumoren gelten immer noch als unheilbar. Es hat sich gezeigt, dass eine Chemotherapie eine wirksame (lang anhaltende) Behandlungsoption gegen nur wenige solide Krebsarten ist, einschließlich Hodenkrebs. Der Gesamtbeitrag der kurativen und adjuvanten zytotoxischen Chemotherapie wurde in Australien mit 2,3% und in den Vereinigten Staaten von Amerika mit 2,1% bewertet, wobei die Daten für 1998 ein Fünfjahresüberleben bei Erwachsenen ergaben [ 1 ]. Unter Chemotherapie können Krebszellen nach und nach Arzneimittelresistenzen entwickeln, die beispielsweise durch Überexpression von Transportproteinen (z. B. solche vom Typ ATP-Bindungskassette) [ 2 , 3 ] und Fraktionierung der Krebsstammzellen [ 4 ] erworben werden. (die weniger empfindlich auf Zytostatika reagieren als differenziertere Krebszellen) sowie die Überexpression von AKT [ 5 , 6 ] und NF-kappaB [ 7 , 8 ] als kompensatorische Reaktion auf verabreichte Zytostatika. Ebenso kann induzierte Hypoxie als Schutzschild gegen die Tumorausrottung durch Chemotherapeutika und Bestrahlung aufgrund von Veränderungen der mit Hypoxie verbundenen Genexpressionsprofile wirken, die zur Hemmung der Apoptose führen [ 9 ].

Andererseits wurde in der Vergangenheit eine Vielzahl von „alternativen“ Krebstherapien entwickelt und angewendet. Hier berichten wir über eine Kombinationsbehandlung mit Chemotherapie, Bisphosphonaten und ergänzenden Maßnahmen zur Normalisierung des Zellstoffwechsels, der Gefäßangiogenese, des Zelllebenszyklus und der Zellproliferationsaktivität.

2. Experimentell

3. Ergebnisse

3.2. Ergebnisse

Nach etwa drei Monaten (Juni 2009) fortgesetzter Einnahme der oben genannten Substanzen (außer 5-Loxin ^® ) zeigte PET-CT keine metabolische Aktivität der Lebermetastasen mehr und eine verringerte Aktivität der Knochenmetastasen unter ¹⁸ F-Desoxyglucose as Tracer im PET. Gleichzeitig wurde eine Abnahme der Serumkonzentration der Tumormarker (CA 15-3 und CEA) beobachtet.

Zu diesem Zeitpunkt wurde aus den genannten Gründen als weiteres Element 5-Loxin ^® (AKBA) in das Supplementierungsschema aufgenommen.

Neun Monate später zeigte die MRT, dass drei von sechs anfänglichen Lebermetastasen nicht mehr abgebildet werden konnten und dass die größte Läsion von etwa 15 mm auf etwa 7 mm abgenommen hatte.Eine weitere kleine Lebermetastase blieb in der Größe unverändert. Diese Situation ist in Abbildung 1 dargestellt . Auch hier wurde für keine der Lebermetastasen eine metabolische Aktivität in ¹⁸FDG-PET-CT festgestellt.

Abbildung 1.

Diffusionsgewichtete MRT der Leber mit zwei Metastasen im rechten Lappen in ( a ) Juni 2009 und ( b ) Februar 2010. Eine Metastase (Pfeil) verringerte sich von 15 mm im Durchmesser auf 7 mm, während die andere unverändert blieb (mit freundlicher Genehmigung) von Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Technische Universität München).

Darüber hinaus zeigte das PET-CT ( ¹⁸ F-Desoxyglucose als PET-Tracer) eine Verringerung der Größe und der Stoffwechselaktivität von Knochenmetastasen, begleitet von einer erneuten Verkalkung der Läsionen.Das Ansprechen auf die Behandlung korrelierte mit deutlich verringerten Tumormarker-Serumspiegeln, wobei die CEA-Konzentration nahe an der Signifikanzschwelle von 4 ng / ml lag. Die zeitliche Entwicklung der Tumormarkerwerte ist in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. In klinischen Studien an Brustkrebspatientinnen wurde festgestellt, dass der Rückgang der Tumormarkerkonzentrationen mit der Krebsremission korreliert [ 11 , 12 ]. Darüber hinaus wurde die anfängliche CEA-Konzentration mit dem klinischen Krankheitsverlauf bei Brustkrebspatientinnen in Verbindung gebracht.

Tabelle 1.

Entwicklung der CEA- und CA 15-3-Serumkonzentrationen im Zeitverlauf; Die Grenzwerte betrugen 4 ng / ml für CEA und 27 U / ml für CA15-3.

Datum / Monate nach Therapiebeginn	CA 15-3 (U / ml)	Überschuss über Cutoff-Wert [%]	CEA (ng / ml)	Überschuss über Cutoff-Wert [%]
29. Juni 2009/3	49,3	82,6	31.4	684
13. September 2009/7	46,2	71,1	8.4	110
11. Januar 2010/10	37	37,0	4.1	2.5
19. April 2010/13	38.3	41.9	3.6	-10,8
12. Juli 2010/16	35.7	32.3	4.1	1.5

Die letzten ¹⁸ FDG-PET-CTs vom August 2010 zeigten eine anhaltende Sklerose zumindest einiger Knochenläsionen und eine stabile Erkrankung.

4. Diskussion und Schlussfolgerungen

Es wurde über eine Vielzahl komplementärer Krebstherapien berichtet. Erstens wurde die Aufnahme von Polysacchariden und Proteoglucanen wie Pilz- und Hefeglucanen [ 13 , 14 ], Mistellektinen [ 15 , 16 ] und Neriumoleander-Extrakten, letztere auch in Kombination mit Sutherlandia frutescens-Extrakten [ 17 , 18 ], untersucht beschrieben. Allen diesen Verbindungen wurde die Aktivierung des Immunsystems gegen Krebszellen zugeschrieben.

Ein weiterer Ansatz gegen die Proliferation von Krebs ist die alkalische Therapie, bei der der Säure-Base-Haushalt der Zellen angegangen wird. Es wurde festgestellt, dass extrazelluläres / interstitielles Krebsgewebe aufgrund der übermäßigen Produktion von Milchsäure, die aus der Glykolyse von Glucose stammt, saurer ist als gesundes Gewebe [ 19 ]. Otto Warburg hat bereits im letzten Jahrhundert darauf hingewiesen, dass Krebszellen (als Folge der in Tumorgeweben häufig anzutreffenden Hypoxie) eine übermäßige Glykolyse eingehen, anstatt sich auf die energetisch weitaus effektivere oxidative Phosphorylierung zu verlassen [ 20 , 21 ], eine Tatsache, die in letzter Zeit auch möglich war durch eine Biopsieanalyse bei Brustkrebspatientinnen verifiziert werden, die eine deutliche Abnahme des β-F1-ATPase / HSP60-Expressionsverhältnisses während des Fortschreitens der Erkrankung zeigt [ 22 ]. In letzter Zeit wurde vermutet, dass die Initiierung der Glykolyse durch AKT-Aktivierung während der Tumorentwicklung ausgelöst werden könnte [ 23 ] und dass die daraus resultierende Ansäuerung des extrazellulären Krebsgewebes Überlebensvorteile für Krebszellen mit sich bringt [ 9 , 24 ]. Kürzlich wurde festgestellt, dass die Entwicklung von T-Zellen in angesäuertem Krebsgewebe deutlich unterdrückt ist [ 38]. Alternative alkalische Therapien zur Krebsbehandlung umfassten die Einnahme von Natriumbicarbonat [ 25 ], Cäsiumchlorid [ 26 ] oder einer alkalischen Diät, die auf Obst und Gemüse mit hohem Kaliumgehalt basiert. Ein weiterer Ansatz war die Aufnahme von alkalischem Trinkwasser aus Ionenaustauschern.

Ein weiterer Weg zur Unterdrückung von Krebs ist die Ergänzung von (essentiellen) mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit dem Ziel, die Funktionalität der Zellmembran [ 27 ] und die Fließfähigkeit [ 28 ] wiederherzustellen. Darüber hinaus wurde gefunden, dass die mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosapentaensäure (DHA) einen direkten Einfluss auf das Genexpressionsniveau haben, z. B. durch Deaktivierung von NF-kappaB und AKT durch EPA und DHA in einem Mausmodell [ 29 ] Es wurde auch gezeigt, dass mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren entzündungshemmende Eigenschaften haben. durch Unterdrückung von NF-KappaB und Cyclooxygenasen [ 30 ] oder durch Reduktion der Prostaglandin E2-Biosynthese über Arachidonsäure aufgrund einer Verschiebung des Omega-6-Fettsäure / Omega-3-FA-Spiegels in Richtung Omega-3-Spezies (Omega-6) Fettsäuren bilden den Pool für die endogene Biosynthese von E2-Prostaglandin [ 31 , 32 ].

Darüber hinaus wurde eine direkte positive Korrelation zwischen der Wirksamkeit von Zytostatika und dem DHA-Spiegel im Fettgewebe der Patientinnen beobachtet [ 33 ]. Neuere klinische Studien deuteten auch darauf hin, dass eine EPA / DHA-Supplementierung eine krebsbedingte Kachexie unterdrücken kann [ 31 ]. Während schwerwiegende Nebenwirkungen bei längerer Anwendung einiger synthetischer COX-II-Hemmer, einschließlich eines erhöhten Thrombose-, Schlaganfall- und Herzinfarktrisikos, berichtet wurden, wurden nach unserem Kenntnisstand keine vergleichbar schwerwiegenden Auswirkungen bei längerer Einnahme von EPA / DHA berichtet ( zB in Form von Fischöl) in klinischen Studien. Die Nebenwirkungen der Fischöltherapie, einschließlich Blutverdünnung, wurden kürzlich diskutiert, z. B. von Farooqui et al. [ 34 ].

Ebenso etablierte Johanna Budwig eine Krebsdiät (die sogenannte „Budwig-Diät“), die unter anderem die tägliche Einnahme von Leinöl als potente Quelle für Alpha-Linolensäure als essentielle Omega-3-Fettsäure einschließt [ 35 ]. In Einzelfällen wurde über vollständige Krebsremissionen nach fortgesetzter Budwig-Diät berichtet [ 36 ]. Nach unserem besten Wissen wurden bisher keine randomisierten klinischen Studien zur Wirksamkeit der Budwig-Diät durchgeführt. Die Folge einer fortgesetzten Budwig-Diät soll eine Optimierung des Ernährungsgleichgewichts von Omega-6 / Omega-3-Fettsäuren und die Wiederherstellung einer physiologisch intakten Zellmembranzusammensetzung durch verstärkte Verabreichung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren als Ersatz für peroxidierte und gesättigte Fettsäuren sein Säuren in Zellmembranen, wodurch die Membranfluidität erhöht wird. Darüber hinaus wurde die Hypothese aufgestellt, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren als Sauerstoffträger wirken können [ 27 ]. Die heutige westliche Ernährung führt zu einem negativen Verhältnis von etwa 15: 1 Omega-6 / Omega-3-Fettsäuren, während ein Verhältnis von etwa 1: 1 als paläolithischer Referenzwert für den Menschen angegeben wurde [ 34 ]. Infolgedessen fördert der endogene hohe Gehalt an Omega-6-Fettsäuren beim Menschen die verstärkte Biosynthese von entzündungsfördernder Arachidonsäure aus z. B. Linolsäure.Darüber hinaus wurde die Hypothese aufgestellt, dass Hüttenkäse, Quark oder Joghurt als zweiter Bestandteil der Budwig-Diät den Pool von Sulfhydrylaminosäuren (die für die Glutathion-Biosynthese essentiell sind) auffüllt.

Warburg betrachtete den glykolytischen Schalter als endgültiges Ereignis bei der Krebsentstehung, begleitet von irreversiblen genetischen Veränderungen und der Inaktivierung der mitochondrialen Atmungskette in Zellen, was zu deren Dedifferenzierung führte [ 21 ]. Neuere Studien legen jedoch nahe, dass dies möglicherweise nicht der Fall ist: Es wurde gezeigt, dass Dichloracetat ein wirksamer Inhibitor der Pyruvatdehydrogenasekinase ist, wodurch der glykolytische Schalter unterdrückt und somit die oxidative Phosphorylierung gefördert wird [ 37 , 38 , 39 ]. Infolge einer solchen offensichtlichen Normalisierung der zellulären Energieerzeugung wurden in letzter Zeit Krebsremissionen in Tierversuchen und Einzelberichte über die Heilung von bösartigen Tumoren bei menschlichen Patienten berichtet [ 40 ].

Untersuchungen, die die Verabreichung von Coenzym Q10 zur Wiederbelebung der mitochondrialen Atmungskette zum Gegenstand haben, legen außerdem nahe, dass die Hemmung der Atmungskette (Q10 ist in verschiedenen Komplexen davon vorhanden) rückgängig gemacht oder zumindest gestoppt werden kann: Folkers et al . berichteten, dass Brustkrebspatientinnen, die 90 mg pro Tag Q10 einnahmen, in einem Zustand konstanter Krankheit blieben und keine neuen Metastasen entwickelten. Kein Patient in der Gruppe verstarb, obwohl im Beobachtungszeitraum statistisch mit etwa 20% (6/32) Todesfällen gerechnet wurde. Als die Dosis von Q10 auf 390 mg täglich erhöht wurde, zeigten fünf Patienten, bei denen bereits eine Remission unter 90 mg Q10 pro Tag auftrat, eine scheinbar vollständige Remission, einschließlich der Ausrottung von Lebermetastasen [ 41 , 42 ]. Fälle einer vollständigen Remission als Reaktion auf hohe Dosen von Q10 bei anderen Krebstypen, wie z. B. kleinzelligem bronchogenem Karzinom, wurden ebenfalls von Folkers et al. [ 43 ]

Ebenso haben Sachdanandam et al. Kürzlich wurde in Tierversuchen über Tumorkontrolle und Remission berichtet, die durch eine Kombinationstherapie mit Coenzym Q10, den Vitaminen B2 und B3 (die alle für die zelluläre Energieerzeugung essentiell sind) und Tamoxifen verursacht wurden [ 44 ]. Als Ergebnis wurde ein deutlich geringeres Ausmaß an Lipidperoxidation und Kachexie gegenüber der tumorinduzierten nicht behandelten Kontrollgruppe beobachtet. Ausrichtung klinischer Studien von Premkumar et al. Mit 84 Brustkrebspatientinnen wurde die Antitumorwirkung dieser Wirkstoffkombination bestätigt [ 45 ]. Unter anderem wurde eine Abnahme der Plasmakonzentration des Urokinase-Plasminogen-Aktivators (UPA) um etwa 50% beobachtet, und der Grad an Adhäsionsfaktoren wie E-Selectin und proangiogener Proteinase MMP-9 wurde nach nur drastisch verringert 90 Tage Behandlung. Darüber hinaus wurden nach 90-tägiger Behandlung mit Coenzym Q10, Vitamin B2 und B3 plus Tamoxifen-Kombination signifikant reduzierte Tumormarkerwerte (CA-15-3 und CEA) gemessen [ 46 ]. Das UPA-Expressionsniveau wurde als mit dem klinischen Ergebnis von Brustkrebs korrelierend bestimmt, und die UPA-Hemmung wurde daher zum Ziel umfangreicher Forschung gemacht [ 47 ].

Ein weiterer Ansatz zur Stabilisierung des Brustkrebsverlaufs ist die Gabe von Bisphosphonaten [ 48 ] wie Ibandronat, die die Knochenmatrix stabilisieren und so die Osteoklasten-vermittelte Knochenlyse behindern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bestimmte Bisphosphonate, wie die letztere Verbindung, in vitro und in vivo eine direkte Antitumorwirkung besitzen [ 49 , 50 ].

Ein weiterer Weg zur Unterdrückung von Krebs ist die Unterdrückung des Kernfaktors kappa B (eines Gentranskriptionspromotors, der an der Entzündungskette und der Fähigkeit eines Tumors beteiligt ist, in die Apoptose einzudringen, sie zu metastasieren und ihr auszuweichen) [ 51 ]. NF-kappaB stimuliert die Expression verschiedener entzündungsfördernder Gene [ 52 , 53 ], auch bei Brustkrebs [ 54 ].Infolgedessen sind in letzter Zeit eine Reihe von Ansätzen bekannt geworden, die sich mit der Hemmung dieses Faktors befassen. Die verschiedenen Verbindungen, die die Aktivierung von NF-kappaB behindern, sind z. B. EPA (siehe oben) und 11-Keto-17-hydroxyboswelliasäure (AKBA) [ 55 ], eine Verbindung, von der gezeigt wurde, dass sie die Osteoklastogenese aufhebt Hemmung der NF-kappaB-Aktivierung in vitro .Es wurde auch gezeigt, dass AKBA das Enzym 5-Lipoxygenase hemmt [ 56 ], das eine zentrale Rolle bei der Biosynthese entzündungsfördernder Leukotriene spielt. Bemerkenswerterweise konnte gezeigt werden, dass NF-kappaB-Inhibitoren MCF-7-Brustkrebs-Stammzellen wirksam hemmten [ 57 ].

Im vorliegenden Fall reagierte der refraktäre Brustkrebs, der auf die anfängliche chemo- und antihormonelle Therapie nicht oder nur schlecht angesprochen hatte, drastisch und anhaltend auf eine Kombinationsbehandlung mit Capecitabin und ergänzenden Behandlungskomponenten. Letztere umfassen NF-kappaB-Blocker und andere Inhibitoren der Entzündungskette, Stimulanzien für die Atmungskette sowie alkalische Therapie. Die Gründe für die Verwendung dieser Agenten wurden in den vorhergehenden Absätzen erläutert. Nach 17 Monaten wurde keine Resistenz gegen die Therapie beobachtet, und die Abnahme der Tumormarkerwerte korrelierte mit den Bildgebungsergebnissen. Die erzielten Ergebnisse sind im Hinblick auf den anfänglichen Fortgang der schweren Krankheit und das Fehlen einer relevanten Reaktion auf alle vorhergehenden Therapien signifikant.

Die inkrementellen Beiträge jedes einzelnen Behandlungselements bleiben unklar. Es wird jedoch vermutet, dass eine synergetische Wirkung der Maßnahmen stattfindet. Diese wurden nach theoretischen Gesichtspunkten ausgewählt, um potenzielle antagonistische Interferenzen zu vermeiden, die die Wirkung zunichte machen könnten. Es sollte auch beachtet werden, dass in der Literatur Bedenken hinsichtlich der gleichzeitigen Einnahme von Chemotherapeutika und Antioxidantien geäußert wurden, insbesondere im Zusammenhang mit Zytostatika, bei denen die Bildung von freien Radikalen als primärer Wirkmechanismus angenommen wird. Unseres Wissens beruht der Hauptwirkungsmechanismus von Capecitabin jedoch nicht auf freien Radikalen, sondern auf der DNA-Synthese und der Hemmung der Thymidylatsynthase [ 10 ]. Es wurde keine antagonistische Wechselwirkung mit den verbleibenden Maßnahmen „Basistherapie“ (Bekämpfung der Immunsuppression, die im sauren Tumorumfeld aufgrund der angeblichen Unterdrückung der T-Zell-Entwicklung im an Tumore angrenzenden sauren Gewebe beobachtet wird) und Knochenstabilisierung durch Bisphosphonate erwartet. Im Gegenteil, die gemeldete Unterdrückung der NF-kappaB-Expression durch zB AKBA sollte die RANKL-induzierte Osteoklastogenese reduzieren, die durch den Transkriptionsfaktor NF-kappaB ausgelöst wird [ 55 ].

Ob alle Maßnahmen zu den beobachteten Ergebnissen beitragen, bleibt spekulativ. Das bisher beobachtete progressionsfreie Intervall von 17 Monaten ist angesichts der medianen Zeit bis zum Fortschreiten von 3 bis 9 Monaten, die für die Erstlinienbehandlung von metastasiertem Brustkrebs mit Capecitabin berichtet wurden, ermutigend [ 58 ]. Randomisierte klinische Studien scheinen angesichts der vielversprechenden Orientierungsergebnisse angezeigt zu sein.

Es ist zu beachten, dass ER-positiver / PR-negativer Brustkrebs eine eher begrenzte Teilmenge mit hohem Risiko innerhalb des breiteren Patientenkollektivs darstellt, das an luminalem Brustkrebs leidet. In letzter Zeit wurde in der Literatur die Hypothese aufgestellt, dass die Expression von Progesteronrezeptoren (Genen) bei Brustkrebs einen positiven Einfluss auf das Krankheitsbild und den Krankheitsverlauf hat, was mit einem weniger aggressiven Phänotyp korreliert, und dass die Expression von Progesteronrezeptorgenen möglicherweise behindert wird durch AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. Es wurde gezeigt, dass AP-1 und NF-kappaB an die UPA-Promotorsequenz binden und die UPA-Expression kooperativ fördern. Infolgedessen wurde direkt oder indirekt vorgeschlagen, NF-kappaB therapeutisch zu hemmen, um die Wirksamkeit der Antiöstrogenbehandlung von Patientinnen zu verbessern, die mit einem hormonabhängigen Brustkrebs mit hohem Risiko assoziiert sind [ 54 , 62 ].

Darüber hinaus könnte die in der Literatur beschriebene reduzierte UPA-Expression, die durch Q10 vermittelt wird, auch ein Zeichen für eine reduzierte Aktivität des Transkriptionsfaktors AP-1 sein.Gleichzeitig könnte eine Verringerung der AP-1-Aktivität zu einer Umkehrung der Blockade der Progesteronrezeptorexpression führen, die durch die hemmende Wirkung von AP-1 und eine daraus folgende Sensibilisierung ER-positiver / PR-negativer Brustkrebsarten gegen Östrogene Behandlung mit Tamoxifen (vgl. Literatur [ 61 , 62 ]).

Es wird weiter vermutet, dass die erhaltenen Orientierungsergebnisse (wie bereits für DCA beobachtet) auf eine Revitalisierung der mitochondrialen Atmungskette auf Kosten einer pathologischen Erhöhung der Glykolyse hindeuten. Die Verringerung des Glucosestoffwechsels der Metastasen wurde durch eine verringerte Signalintensität in ¹⁸ FDG-PET-CT-Scans während der Behandlung bestätigt. Die Ergebnisse werden daher als Hinweis auf die (zumindest teilweise) Reversibilität des glykolytischen Schalters und die damit verbundenen Veränderungen der Genprofilexpression interpretiert.

Danksagung

Haftungsausschluss

Der Autor schlägt nicht vor, dass Brustkrebs durch Anwendung der beschriebenen Maßnahmen geheilt werden kann. Darüber hinaus lehnt der Autor jegliche Verantwortung und Haftung für die Richtigkeit der bereitgestellten Informationen ab, die sich aus einer möglichen Anwendung der beschriebenen Behandlungsschritte ergeben, die entweder einzeln oder in beliebiger Kombination von Patienten, Dritten, Institutionen oder anderen Personen vorgenommen wurden. Fragen bezüglich der offengelegten Behandlung werden nur an Ärzte und klinische Akademien im Allgemeinen beantwortet.

Verweise