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Wasserstoff wasser: Eine mögliche neue adjuvante Therapie für COVID-19-Patienten

Wasserstoff: Eine mögliche neue adjuvante Therapie für COVID-19-Patienten
Fuxun Yang † , Ruiming Yue † , Xiaoxiu Luo, Rongan Liu * und Xiaobo Huang *
Abteilung für Intensivmedizin, Volkskrankenhaus der Provinz Sichuan, Chengdu, China
Es wurde gezeigt, dass Wasserstoff unter anderem antioxidative, entzündungshemmende, hormonregulierende und Apoptose-resistente Eigenschaften aufweist. Basierend auf einer Überprüfung der Forschung könnte die Verwendung von Wasserstoff den zerstörerischen Zytokinsturm und die Lungenverletzung, die durch SARS-CoV-2 während COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) verursacht werden, im Frühstadium reduzieren und so die Sputumdrainage stimulieren und letztendlich Verringerung der Inzidenz schwerer Krankheiten. Die molekulare Wasserstoffbehandlung hat das Potenzial, eine neue adjuvante Therapie für COVID-19 zu werden, aber ihre Wirksamkeit und Sicherheit erfordern umfangreiche klinische Studien und weitere Bestätigung.

Einführung
Da die Corona-Virus-Krankheit 2019 (COVID-19) Ende Dezember 2019 erstmals in Wuhan gemeldet wurde, wurde sie schnell zum sechstgrößten Notfall im Bereich der öffentlichen Gesundheit und zu einer Angelegenheit von internationaler Bedeutung ( Lai et al., 2020 ). Bis zum 31. Juli 2020, 11:00 Uhr, gab es weltweit 17.328.002 bestätigte Fälle, und die kumulierte Zahl der Todesfälle betrug 670.287 bei einer Gesamtmortalitätsrate von 3,8% ( https://covid19.who.int/ ). Darüber hinaus gibt es kein spezifisches antivirales Medikament oder Impfstoff, das zur Vorbeugung von COVID-19 verwendet werden könnte. Huang et al. (2020) fanden heraus, dass die Plasmakonzentrationen von IL-2, IL-7, IL-10 und TNF-α bei schweren oder kritischen Patienten höher waren als bei anderen Patienten. Dies steht im Einklang mit den pathologischen Befunden von Wang Fushen (Liu et al., 2020 ; Xu Z. et al., 2020 ). Daher haben Chen et al. schlagen vor, dass der Zytokinsturm einer der wichtigsten Faktoren der Krankheit bei kritisch kranken Patienten ist ( Chen et al., 2020 ). Derzeit gibt es kein spezifisches Medikament, das zur Behandlung von Zytokinstürmen verwendet werden kann.

Wasserstoff ist ein farbloses, geruchloses und geschmackloses Gas. Im Jahr 2007 haben Ohsawa et al. (2007) veröffentlichten einen Artikel in NatureDarin wird darauf hingewiesen, dass durch Inhalation von 2% Wasserstoff Hydroxylradikale (OH) und Peroxynitritanionen (ONOO−) selektiv eliminiert und die Schädigung durch zerebrale Ischämie und Reperfusion bei Ratten signifikant verbessert werden können, was einen Anstieg der molekularbiologischen Forschung auf der Basis von Wasserstoff ausgelöst hat. Bisher wurden die biologischen Wirkungen von Wasserstoff umfassend untersucht. Aufgrund seiner biologischen Wirkungen wie Antioxidation, Entzündungshemmung, Apoptose und Hormonregulierung wurde festgestellt, dass Wasserstoff eine Schutzwirkung gegen eine Vielzahl von Krankheiten hat. Insbesondere die niedermolekularen Eigenschaften von Wasserstoff sorgen dafür, dass er schnell in die Alveolen gelangt, was einen einzigartigen Vorteil für Lungenerkrankungen nahe legt. Angesichts der aktuellen Epidemie und basierend auf klinischer Erfahrung, Sicherheit, Funktionsfähigkeit und einfacher klinischer FörderungIn diesem Aufsatz wird die Machbarkeit von Wasserstoff als Mittel zur Kontrolle und Verhinderung von COVID-19 erörtert.

Wasserstoff und der Zytokinsturm
Immunzellen können aktiviert werden und entzündungsfördernde Zytokine produzieren, einschließlich Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukine (wie IL-1β und IL-6) und Interferon-γ (IFN-γ) ( Taniguchi und Karin) , 2018 ). Eine Wirkung von Zytokinen ist die Aktivierung der NADPH-Oxidase in Leukozyten, die zur Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) wie Superoxid, Hydroxylradikalen und Singulettsauerstoff führt ( Liu et al., 2015 ). Im Jahr 1993 haben Ferrara et al. schlugen zunächst das Konzept eines Zytokinsturms bei Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit vor ( Ferrara et al., 1993 ). Es wurde festgestellt, dass eine SARS-Coronavirus-Infektion einen Interferon-γ-bedingten Zytokinsturm induziert, der möglicherweise mit dem bei SARS-Patienten beobachteten immunopathologischen Schaden zusammenhängt ( Huang et al., 2005)). Im Jahr 2005 legte eine Studie zur Aviären Influenza A H5N1 nahe, dass eine hohe Viruslast und die daraus resultierende intensive Entzündungsreaktion der Schlüssel zu ihrem Ausbruch sind ( de Jong et al., 2006 ). Zytokinstürme wurden auch bei Influenza ( Kalil und Thomas, 2019 ) und dem Atmungssyndrom im Nahen Osten (MERS) ( Channappanavar und Perlman, 2017) berichtet). Gegenwärtig ist der Faktor, der Zytokinstürme verursacht, nicht klar, aber es wird allgemein angenommen, dass das Immunsystem auf neue und hoch pathogene Krankheitserreger überreagiert. Das damit verbundene Ungleichgewicht des Immunregulationsnetzwerks, das Fehlen negativer Rückkopplungen und die kontinuierliche Selbstverstärkung positiver Rückkopplungen führen zu einem abnormalen Anstieg vieler Arten von Zytokinen und schließlich zu einem Zytokinsturm. Obwohl der pathophysiologische Mechanismus, der COVID-19 zugrunde liegt, nicht vollständig verstanden ist, wurde berichtet, dass es bei COVID-19-Patienten große Mengen an Zytokinen wie IL-1 & bgr;, INF- & ggr;, IP-10 und MCP-1 gibt könnte Th1-Zellen aktivieren. Die Konzentrationen von G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-IA und TNF-α bei kritisch kranken Patienten waren höher als bei nicht kritischen Patienten.Dies deutet darauf hin, dass Zytokinstürme mit der Schwere der Krankheit zusammenhängen könnten (Liu et al., 2020 ). Die Wirksamkeit der Anti-IL6-Rezeptor- und Glucocorticoid-Therapie bei Patienten mit COVID-19 wurde nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten verifiziert ( Selvaraj et al., 2020 ; Xu X. et al., 2020 ). Es werden jedoch weitere klinische Studien zur Behandlung von COVID-19 mit Tocilizumab und Dexamethason durchgeführt (NCT04445272, NCT04244591, NCT04381364). Kortikosteroide unterdrücken Lungenentzündungen, hemmen aber auch Immunantworten und die Clearance von Krankheitserregern ( Russell et al., 2020 ). Darüber hinaus könnte die Verwendung einer Anti-IL6-Rezeptor-Therapie bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen zu einem erhöhten Infektionsrisiko führen ( Rutherford et al., 2018)). Aufgrund dieser möglichen Nebenwirkungen wurden Tocilizumab und Dexamethason in der klinischen Praxis nicht häufig eingesetzt.

Übermäßig freigesetzte Zytokine können bei Patienten zu akuten Lungenverletzungen führen. Ein Anstieg der TNF-α-Spiegel führt zur Aktivierung von entzündlichen Zytokinen wie IL-1, IL-6 und IL-8 ( Chen et al., 2015 ). Zur gleichen Zeit, High Mobility Group Box1 (HMGB1) ( Ma et al., 2015 ), CCL2 ( Hillman et al., 2007 ) und Egr-1 ( Hoetzel et al., 2008)) alle beeinflussen die Freisetzung von Entzündungsfaktoren. Keliang Xie fand heraus, dass Wasserstoff die Infiltration von Neutrophilen und Makrophagen im Lungengewebe unterdrücken, die Aktivität von NF-κB und MPO im Lungengewebe hemmen und Entzündungsfaktoren und die Zytokinsekretion im Lungengewebe, einschließlich TNF-α, IL-1, reduzieren kann. IL-6 und HMGB1. Wasserstoff kann ROS wie Hydroxyl- und Peroxynitratanionen eliminieren und gleichzeitig den normalen Metabolismus von Redoxreaktionen und anderen ROS aufrechterhalten ( Xie et al., 2012 ). Dementsprechend kann eine Wasserstoffbehandlung die Spiegel von TNF- & agr;, IL-1, IL-1 & bgr;, IL-6, IL-8, HMGB1, CCL2 und Egr-1 in Lungengewebe in einem Tiermodell reduzieren ( Huang et al. , 2010a ). Darüber hinaus kann das 45-minütige Einatmen von Wasserstoff die Entzündung der Atemwege bei Patienten mit Asthma und COPD verringern (Wang et al., 2020 ). Gleichzeitig haben frühere Studien gezeigt, dass ein Anstieg von IL-10 die Synthese und Freisetzung von Entzündungszellen und koloniestimulierenden Faktoren hemmen kann ( Laveda et al., 2006 ). Nach dem Einatmen von Wasserstoff wurde festgestellt, dass IL-10 im Serum- und Sputumüberstand von Sanitärarbeitern ansteigt ( Gong et al. 2016 ), was darauf hinweist, dass diese Behandlung entzündungshemmende Reaktionen beeinflussen und durch Zytokinstürme verursachte Sekundärverletzungen verringern kann. Einige kritische Patienten mit Lungenentzündung müssen durch mechanische Beatmung unterstützt werden. Dies kann jedoch eine Lungenverletzung verursachen oder die ursprüngliche Lungenverletzung verschlimmern. In einem Rattenmodell einer mechanisch beatmeten Lungenverletzung haben Huang et al. ( Huang et al., 2010a) fanden heraus, dass nach Inhalation von 2% Wasserstoff die Expression von NF-Kappa B aktiviert wurde, wodurch die Expression des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2 gefördert, die Expression des apoptotischen Proteins Bax gehemmt, die Expression des Entzündungsfaktors unterdrückt und der histopathologische Score der Lunge verringert wurde. und Linderung von Lungenödemen, wodurch die beatmungsbedingte akute Lungenverletzung verringert wird. Darüber hinaus kann Wasserstoff den Rho / ROCK-Weg hemmen, die Expression von ZO-1 erhöhen und Lungengewebezellen schützen, indem er die Zell-Zell-Permeabilität verbessert und Lungenverletzungen reduziert ( Zhang et al., 2016 ). Daher könnte die frühe Verwendung von Wasserstoff bei COVID-19-Patienten möglicherweise die Freisetzung von Zytokinen unterdrücken und die Lungenverletzung verringern.

Wasserstoff- und oxidative Stressreaktionen in COVID-19
Superoxiddismutase (SOD) ist ein wichtiges antioxidatives Enzym im antioxidativen Abwehrsystem des Körpers. Es kann eine Vielzahl von toxischen oder oxidierenden Substanzen im Körper entfernen, um die durch diese Substanzen verursachten Schäden an DNA und biologischen funktionellen Proteinen zu beseitigen, die Stabilität der inneren Umgebung aufrechtzuerhalten und zu Antitoxizitäts- und Antioxidationsprozessen beizutragen ( Gwarzo und Muhammad) , 2010 ). Nach der Wasserstoffbehandlung kann der Gehalt an Malondialdehyd im Lungengewebe verringert werden, wodurch die Aktivität von SOD erhöht wird ( Shi et al. 2013)). Dies hilft, die Stabilität der inneren Umgebung des Körpers aufrechtzuerhalten, um eine übermäßige Aktivierung oxidativer Prozesse zu erreichen und den durch den ROS-Weg verursachten oxidativen Stress zu reduzieren. Das Versagen mehrerer Organe ist eine häufige Todesursache bei kritisch kranken COVID-19-Patienten. Wasserstoff kann verwendet werden, um mehrere Organe einschließlich des Herzens, der Niere und des Nervensystems über antiapoptotische und antioxidative Funktionen zu schützen , um die normale Reaktion des Körpers aufrechtzuerhalten und die Mortalität zu verringern ( Hayashida et al., 2012 ; Hayashida et al., 2014 ; Homma et al., 2014 ).

Wasserstoff reduziert COVID-19-bezogene viskose Sekrete
Basierend auf den Ergebnissen der pathologischen Anatomie stellte das Team von Liu Liang fest, dass zusätzlich zu übermäßigen Entzündungsreaktionen viele viskose Sekrete, die aus den Alveolen und Fasersträngen austraten, in Lungenschnitten zu sehen waren und die viskosen Sekrete hauptsächlich in den terminalen Bronchien konzentriert waren ( Liu et al., 2020 ). Dies steht im Widerspruch zur klinischen Manifestation von trockenem Husten ohne Auswurf. Die klinische Sauerstofftherapie erfolgt hauptsächlich übernasale Sauerstoffinhalation mit hohem Durchfluss und nicht-invasive beatmungsunterstützte Beatmung. Dementsprechend bewirkt sein Überdruckbeatmungsmodus die Ansammlung von distalen viskosen Bronchialsekreten, erhöht den Atemwegswiderstand, verändert die Wirkung der Sauerstofftherapie und verschlimmert die systemische Hypoxie. Dieser Befund impliziert ein neues Denken, das das in der klinischen Behandlung verwendete Regime anpassen könnte. Die Zerstäubung und Befeuchtung von Arzneimitteln könnte zu unverzichtbaren Behandlungsmethoden werden. Im Hinblick auf den Behandlungsprozess sollte jedoch auf den Schutz des medizinischen Personals auf der dritten Ebene geachtet werden, um eine Aerosolübertragung zu verhindern, die das Infektionsrisiko erhöhen würde. Schleim besteht aus Wasser, Ionen, Lipiden, Proteinen und Komplexen ( Voynow et al., 2006)). In einem Tiermodell wurde festgestellt, dass Atemwegsschleim eine wichtige Rolle im Abwehrmechanismus des Wirts spielt, aber die Produktion von übermäßigem Schleim ist schädlich ( Shimizu et al., 2012 ). Muc5ac und Muc5b sind die Bestandteile von Mucin, und Muc5ac wird von Becherzellen unter Atemwegsepithelzellen produziert ( Perezvilar et al., 2006 ). Mit wasserstoffangereichertem Wasser behandelte Ratten hatten in Smog-induzierten COPD-Modellen eine verringerte Schädigung der Atemwege, eine geringere Muc5ac-Expression und eine geringere Schleimsekretion ( Ning et al., 2013 ). Daher kann eine frühe Wasserstoffinhalation die Sputumverdünnung fördern, den Widerstand der kleinen Atemwege verbessern und Atemnot lindern.

Sicherheit von Wasserstoff
Basierend auf einem klinischen Wasserstofftest werden Wasserstoffabsorption und das Trinken von wasserstoffreichem Wasser zur Behandlung verwendet. Die potenziellen Ermüdungs- und Leistungsvorteile von wasserstoffreichem Wasser (HRW) haben in den letzten 5 Jahren ein erhöhtes Forschungsinteresse erhalten. Beispielsweise reduziert eine akute Supplementation vor dem Training mit HRW das Blutlaktat bei höheren Trainingsintensitäten, verbessert die durch Training verursachte Wahrnehmung von Anstrengung und erhöht die Beatmungseffizienz ( Botek et al. 2019 ). Gleichzeitig wurde Wasserstoff als brennbare und explosive niedermolekulare Substanz klinisch entwickelt und kann beim Zugang zu medizinischen Geräten sicher angewendet werden. Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass in Spüllösung gelöster Wasserstoff die Schädigung des Hornhautendothels während der Phakoemulsifikation verringert (Igarashi et al., 2019 ). Darüber hinaus kann das Einatmen von H 2 -O 2 den Inspirationsaufwand bei Patienten mit akuter schwerer Trachealstenose verringern und kann für diesen Zweck sicher verwendet werden ( Zhou et al., 2019 ). Obwohl H 2 -Gas brennbar ist, sind Konzentrationen <4% zusammen mit Sauerstoff bei Raumtemperatur nicht brennbar. Wie aus dem zweiten Hauptsatz der Thermodynamik hervorgeht, sind zwar mehrere physikalische Prozesse möglich, die den ersten Hauptsatz erfüllen, aber die einzigen Prozesse, die in der Natur auftreten, sind solche, bei denen die Entropie des Systems entweder konstant bleibt oder zunimmt. Somit diffundiert ausgeatmetes H 2 sofort, ohne sich anzusammeln oder zu einer erhöhten Konzentration zu führen, die das inspiratorische H 2 überschreitetKonzentration. Daher kann 2% H 2 -Gas in einem Krankenhaus sorgfältig verabreicht werden ( Tamura et al., 2017 ). Während dieser Behandlung hat eine sehr kleine Anzahl von Patienten Symptome wie spärlichen Stuhl, erhöhte Stuhlfrequenz, Sodbrennen und Kopfschmerzen nach dem Trinken. Diese Symptome können ohne Intervention gelindert werden, nachdem der Patient die Wasserstoffbehandlung abgebrochen hat. Gleichzeitig haben diese Symptome keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der damit verbundene Schaden ist minimal ( Atsunori et al., 2010 ; Huang et al., 2010b ). Schlussfolgerungen Zusammenfassend nehmen wir an, dass der frühe Einsatz von Wasserstoff die Zerstörung durch den mit COVID-19 verbundenen Zytokinsturm mildern, die Lungenverletzung verringern, die viskose Sputumdrainage fördern und damit die Inzidenz kritisch kranker Patienten verringern könnte. Bisher hat nur ein anderer Artikel die Verwendung von Wasserstoff zur Behandlung von COVID-19-Patienten erwähnt ( Guan et al., 2020 ). In Zukunft sind umfangreichere randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlung klinisch zu überprüfen. Autorenbeiträge FX Y, RM Y und RA L haben den Originalentwurf geschrieben. XL übernahm die Validierung, das Schreiben, die Überprüfung und die Bearbeitung. XH übernahm das Schreiben, Überprüfen und Bearbeiten. Alle Autoren haben zu dem Artikel beigetragen und die eingereichte Version genehmigt. Fundng Diese Studie wurde vom Wissenschafts- und Technologie-Unterstützungsprogramm der Provinz Sichuan (Nummern: 2017SZ0138) und vom Chengdu-Programm zur Unterstützung von Wissenschaft und Technologie (Nummern: 2020-YF05-00104-SN) unterstützt. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass die Untersuchung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten. Verweise N. Atsunori, T. Yoshiya, S. Prachi, E. Malkanthi, G. Najla (2010). 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Bearbeitet von: Paolo Montuschi , Katholische Universität des Heiligen Herzens, Italien Rezensiert von: Vaidehi Thanawala , Vir Biotechnology, Inc., USA Antonio Molino , Universität Neapel Federico II, Italien Copyright © 2020 Yang, Yue, Luo, Liu und Huang. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) verbreitet wird . Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der / die ursprüngliche (n) Autor (en) und der / die Urheberrechtsinhaber (n) gutgeschrieben sind und die Originalveröffentlichung in dieser Zeitschrift gemäß der anerkannten akademischen Praxis zitiert wird. Es ist keine Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung gestattet, die diesen Bedingungen nicht entspricht. * Korrespondenz: Xiaobo Huang, 659492700@qq.com ; Rongan Liu, frog007_119@qq.com † Diese Autoren haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.543718/full

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