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Transperitoneale Verabreichung von gelöstem Wasserstoff für Peritonealdialysepatienten: Ein neuartiger Ansatz zur Unterdrückung von oxidativem Stress in der Peritonealhöhle

Abstrakt

Hintergrund

Oxidativer Stress (OS) im Zusammenhang mit Glukose-Abbauprodukten wie Methylglyoxal wird Berichten zufolge mit einer Verschlechterung der Peritonealfunktion bei Patienten in Verbindung gebracht, die mit Peritonealdialyse (PD) behandelt wurden. Die Verwendung von allgemeinen Antioxidationsmitteln ist jedoch aufgrund ihrer schädlichen Wirkungen begrenzt. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss des neuen Antioxidans Wasserstoff (H 2 ) auf das peritoneale OS unter Verwendung des Albumin-Redox-Zustands als Marker aufzuklären.

Methoden

Ausfluss- und Blutproben von 6 regulären PD-Patienten wurden während des Peritonealgleichgewichtstests unter Verwendung von Standarddialysat und mit Wasserstoff angereichertem Dialysat erhalten. Der Redoxzustand von Albumin in Abwasser und Blut wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt.

Ergebnisse

Der mittlere Anteil an reduziertem Albumin (ƒ (HMA)) im Abwasser war bei H 2 -angereichertem Dialysat (62,31 ± 11,10%) signifikant höher als bei Standarddialysat (54,70 ± 13,08%). Ebenso war das Serum ƒ (HMA) nach Verabreichung von wasserstoffangereichertem Dialysat (65,75 ± 7,52%) signifikant höher als das nach Standarddialysat (62,44 ± 7,66%).

Schlussfolgerungen

Die transperitoneale Verabreichung von H 2 reduziert das peritoneale und systemische OS.

Hintergrund

Die Verschlechterung der Peritonealdialyse ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen der Peritonealdialyse-Therapie (PD), die zum Versagen der Ultrafiltration und zu der schwerwiegenderen Komplikation der Kapselung der Peritonealsklerose (EPS) führt. Mit zunehmender PD-Dauer steigt auch das Risiko einer Verschlechterung der Peritonealfunktion [ 1 ]. Mehr als 40% der Patienten in Japan, die länger als 8 Jahre mit Parkinson behandelt wurden, brachen die Behandlung wegen fortschreitender Peritonealschäden ab [ 2 ]. Die pathologischen Mechanismen der peritonealen Schädigung sind multifaktoriell, aber die gesammelten Daten haben die entscheidende Rolle der Endprodukte des Glukoseabbaus (GDPs), dh chemisch reaktiver Carbonylverbindungen, aufgezeigt. Methylglyoxal (MG) ist eines der repräsentativen toxischen BIPs, das aufgrund seiner schnellen und wahllosen Oxidationswirkung [ 3 ] und der Produktion toxischer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) wie Hydroxylradikale, Methylradikale und unbestimmte Kohlenstoffspezies schädliche Auswirkungen hat. zentrierte Radikale [ 4 ]. Diese waren in herkömmlichem Dialysat enthalten und treten auch aus urämischem Plasma in das Dialysat ein [ 5 ].Biokompatibles Dialysat mit niedrigem BIP ist derzeit erhältlich. Eine landesweite multizentrische japanische Studie, die NEXT-PD-Studie [ 6 ], ergab jedoch das Auftreten von EPS auch bei Verwendung von Lösungen mit niedrigem BIP [wird eingereicht]. Dies zeigt, dass neue Therapieansätze erforderlich sind, um mögliche Beleidigungen durch erhöhten oxidativen Stress (OS) aufgrund von urämischen Oxidationsmitteln in der Bauchhöhle zu unterdrücken.

Kürzlich wurde die neuartige Rolle von molekularem Wasserstoff (H 2 ) als Antioxidans entdeckt. 2eliminiert das Hydroxylradikal in kultivierten Zellen und lebenden Organismen [ 7 ]. Interessanterweise beeinflusst H 2 andere ROS, einschließlich Superoxid, Peroxid und Stickoxid, nicht. Diese ROS spielen im Körper eine wichtige physiologische Rolle [ 8 ]. Beim Menschen wurde die Sicherheit von H 2 getestet, insbesondere im Bereich des Tieftauchens. Im Gegensatz zu allgemeinen Arzneimitteln, die in der Regel schädliche Wirkungen haben, wurde auch bei hohen H 2 -Konzentrationen keine Toxizität festgestellt [ 9 ].2 hat somit ein therapeutisches Potenzial für pathologische Zustände im Zusammenhang mit ROS [ 10 ].

Die vorliegende Studie untersuchte die Wirkung von Peritonealdialysat mit einer hohen Konzentration an molekularem Wasserstoff (H 2 -angereichertes Dialysat) als neuartigem Antioxidans bei mit PD behandelten Patienten. Als Ergebnis haben wir gezeigt, dass die Verwendung von wasserstoffangereichertem Dialysat nicht nur das peritoneale, sondern auch das systemische OS im klinischen Umfeld reduzieren kann.

Methoden

Herstellung von wasserstoffangereichertem Dialysat

Mit Wasserstoff angereichertes Dialysat wurde unter Verwendung eines zerstörungsfreien MiZ-Wasserstoff-Dissolvers (MiZ, Kanagawa, Japan) hergestellt, wie an anderer Stelle berichtet [ 11 ]. Wenn handelsübliches Peritonealdialysat in mit H 2 angereichertes Wasser getaucht wird, dringt Wasserstoff durch den Behälter und die H 2 -Konzentration des Dialysats steigt zeitabhängig allmählich an (Abbildung 1 ). Wir haben H 2 -angereichertes Dialysat unter Verwendung dieser Apparatur hergestellt, indem wir handelsübliche Peritonealdialysatbeutel für mehr als 2 Stunden eingetaucht haben. Mit Wasserstoff angereichertes Dialysat wurde dann als Testlösung für Peritonealgleichgewichtstests verwendet.

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MiZ zerstörungsfreier Wasserstoff-Dissolver (A) und die Wasserstoffkonzentration von Peritonealdialysat in wasserstoffgesättigtem Wasser (B). Die Wasserstoffkonzentration von Dialysat und wasserstoffgesättigtem Wasser um das Dialysat herum wurde unter Verwendung eines Messgeräts für gelösten H 2 DH-35A (DKK-TOA, Tokio, Japan) gemessen.

Patienten

Sechs männliche PD-Patienten wurden untersucht (Durchschnittsalter 55 Jahre; Reichweite 44–71 Jahre; Länge der PD 39 ± 17 Monate; Gewicht 68,1 ± 16,1 kg; Größe 166,2 ± 5,6 cm). Die der Nierenerkrankung im Endstadium zugrunde liegende Pathologie war wie folgt: chronische Glomerulonephritis, n = 3;diabetische Nephropathie, n = 2; und hypertensive Nephropathie, n = 1. Patienten mit aktiver Infektion, Blutung, Leberfunktionsstörung, Kollagenerkrankung, systemischer Vaskulitis, Herz-Kreislauf-Unfall innerhalb von 6 Monaten oder Malignität wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Der Leistungsstatus aller Patienten war Klasse 1 gemäß den Kriterien der American Heart Association [ 12 ]. Alle Patienten erhielten täglich eine kontinuierliche ambulante PD (3-4 Beutel / Tag) unter Verwendung einer neutralen Dextroselösung mit niedrigem BIP. Die Ethikkommission der Fukushima Medical University genehmigte dieses Studienprotokoll (Akzeptanz Nr. 1362), und vor der Einschreibung wurde von allen Patienten eine schriftliche Einwilligung eingeholt.

Protokoll

Die Patienten wurden einem vereinfachten Peritoneal-Equilibrierungstest (schnelles PET) unter Verwendung von Standarddialysat unterzogen und 2 Wochen später einem schnellen PET unter Verwendung von mit Wasserstoff angereichertem Dialysat. Schnelle PET wurde nach der Methode von Twardowski durchgeführt [ 13 ]. Kurz gesagt, Peritonealdialysat (2 l 2,5% Dextrose-Dialysat) wurde intraperitoneal mit einem Tenckhoff-Katheter infundiert, und das gesamte Dialysatvolumen wurde nach 240 min aus dem Körper abgelassen. Das abgelassene Abwasser wurde gut gemischt und 2 ml wurden als Abwasserprobe gesammelt. Vor und nach der schnellen PET wurden Blutproben entnommen, und nach der Zentrifugation wurden 2 ml Serum entnommen und bis zur Analyse 1–4 Wochen bei –80 ° C gelagert.Serum- und Abwasserproben, die zur Messung von Albumin-Redox entnommen wurden, wurden bis zur Analyse 1–4 Wochen lang bei –80 ° C gelagert. Während der schnellen PET wurden Blutdruck, Herzpuls und Wasserstoffkonzentration im Atem alle 60 Minuten wiederholt gemessen. Die Wasserstoffkonzentration im Atem wurde auch in drei Fällen unmittelbar nach, 15 min nach und 30 min nach der Infusion von mit H 2 angereichertem Dialysat gemessen. Die Wasserstoffkonzentration im Atem wurde unter Verwendung eines biologischen Gases (Gas in der Mundhöhle) H 2 -Messgeräts BGA-1000D (Aptec, Kyoto, Japan) gemessen.

Messung des Albumin-Redoxzustands

Humanserumalbumin (HSA) ist ein Protein aus 585 Aminosäuren. Der Aminorest an Position 34 vom N-Terminus ist ein Cystein, das eine Mercaptogruppe (SH-Gruppe) enthält. Diese Mercaptogruppe desoxidiert andere Substanzen entsprechend dem Grad des umgebenden OS und wird selbst oxidiert. Aus der Sicht der Cysteinreste ist HSA eine Mischung aus menschlichem Mercaptoalbumin (HMA), bei der die Mercaptogruppe nicht oxidiert ist, menschlichem Nicht-Mercaptoalbumin-1, bei dem die Disulfidbrückenbildung hauptsächlich durch Cystein (HNA-1) reversibel oxidiert wird, und menschliches Nicht-Mercaptoalbumin-2, das stark oxidiert ist und eine sulfinische (-SO 2 H) oder sulfonische (-SO 3 H) Gruppe bildet.

Der Redoxzustand von HSA wurde wie bereits berichtet mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt [ 14 ]. Das HPLC-System bestand aus einem Autosampler (AS-8010; Tosoh, Tokio, Japan; Injektionsvolumen, 2 & mgr; l) und einer Doppelkolbenpumpe (CCPM; Tosoh) in Verbindung mit einer Systemsteuerung (CO-8011; Tosoh). Die Chromatographen wurden unter Verwendung eines UV6000LP-Photodiodengassendetektors (Erfassungsbereich 200–600 nm mit 1-nm-Schritt; Thermo Electron, Waltham, MA, USA) erhalten. In dieser Studie wurde eine Shodex-Asahipak ES-502N 7C-Säule (10 × 0,76 cm ID, DEAE-Form für Ionenaustausch-HPLC; Showa Denko, Tokio, Japan; Säulentemperatur 35 ± 0,5 ° C) verwendet. Die Elusion wurde als lineare Gradientenelusion mit abgestuften Ethanolkonzentrationen (0 bis 1 min, 0%; 1 bis 50 min, 0 → 10%; 50 bis 55 min, 10 → 0%; 55 bis 60 min, 0%) für Serum durchgeführt in 0,05 M Natriumacetat und 0,40 M Natriumsulfatgemisch (pH 4,85) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml / min. Die Entlüftung der Pufferlösung wurde durch Einperlen von Helium durchgeführt.

Aus diesen Verfahren erhaltene HPLC-Profile wurden einer numerischen Kurvenanpassung mit der Simulationssoftware PeakFit Version 4.05 (SPSS Science, Chicago, IL, USA) unterzogen, und jede Peakform wurde durch eine Gaußsche Funktion angenähert. Die Werte für die Anteile von HMA, HNA-1 und HNA-2 an der gesamten HSA wurden dann berechnet (f (HMA), f (HNA-1) bzw. f (HNA-2)).

statistische Analyse

Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben, sofern nicht anders angegeben. Für die statistische Analyse wurde die Statistiksoftware StatView Version 5.0 (SAS Institute, Cary, NC, USA) verwendet. Die Signifikanz der gesammelten Daten wurde unter Verwendung eines gepaarten t- Tests oder einer 1-Faktor-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) und anschließendem Scheffe-Test als Post-hoc-Test bewertet. Für das Ausmaß der Korrelation wurde der Pearson-Korrelationskoeffizient ( R) verwendet. Unterschiede oder Korrelationen wurden für Werte von P <0,05 als signifikant angesehen.

Ergebnisse

Tabelle 1 zeigt Änderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz und der Wasserstoffkonzentration im Atem während des schnellen PET. In Bezug auf Blutdruck und Herzfrequenz wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Standard- und H 2 -angereichertem Dialysat (gepaarter t- Test) festgestellt. Während der schnellen PET wurden weder bei Standard- noch bei H 2 -angereichertem Dialysat (1-Faktor-ANOVA mit wiederholten Messungen) signifikante Änderungen beobachtet.

Tabelle 1

Die Änderungen des Blutdrucks, des Herzpulses und der H2-Konzentration des Atems während des schnellen PET

Standarddialysat H2-angereichertes Dialysat
Blutdruck mmHg




0 min


130 ± 12/79 ± 10


135 ± 13/81 ± 10


60 min


130 ± 11/79 ± 5


131 ± 14/82 ± 12


120 min


125 ± 9/79 ± 7


134 ± 8/80 ± 14


180 min


123 ± 12/75 ± 12


136 ± 5/78 ± 12


240 min


128 ± 9/78 ± 7


132 ± 9/81 ± 13


Puls / min




0 min


81 ± 7


82 ± 12


60 min


76 ± 6


79 ± 12


120 min


74 ± 6


78 ± 14


180 min


77 ± 4


78 ± 17


240 min


78 ± 7


81 ± 15


Atem H2 ppm




0 min


4,7 ± 6,6


3,2 ± 2,0


60 min


1,8 ± 1,3


8,3 ± 7,5 *


120 min


3,0 ± 1,7


8,5 ± 11,0


180 min


4,2 ± 2,8


5,8 ± 4,8


240 min 5,5 ± 6,7 7,2 ± 4,6

*; p <0,05 gegen Standarddialysat.

Änderungen der Wasserstoffkonzentration im Atem sind in allen Fällen in Tabelle 1 und 2 (A, B) gezeigt.Obwohl bei schnellem PET sowohl bei Standard- als auch bei mit H 2 angereichertem Dialysat keine signifikanten Änderungen beobachtet wurden, war die Wasserstoffkonzentration bei 60 min bei mit H 2angereichertem Dialysat signifikant höher als bei Standarddialysat.

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Änderung der Wasserstoffkonzentration im Atem bei schnellem PET. A ) Stündlicher PET-Wechsel mit Standarddialysat. Es wurden keine signifikanten Änderungen beobachtet. B ) Stündlicher Wechsel während der PET mit H 2 -angereichertem Dialysat. Die Wasserstoffkonzentration nach 60 min war in H 2 -angereichertem Dialysat signifikant höher als in Standarddialysat. C ) Wasserstoffkonzentrationen vor, kurz nach, 15 min nach und 30 min nach der Verabreichung von mit H 2 angereichertem Dialysat in drei Fällen einatmen. Die Wasserstoffkonzentrationen unmittelbar nach und 15 Minuten nach der Verabreichung waren signifikant höher als vor der Verabreichung.

Die Wasserstoffkonzentrationen vor, kurz nach, 15 Minuten nach und 30 Minuten nach der Verabreichung von mit H 2 angereichertem Dialysat in drei Fällen sind in 2C gezeigt. Die Wasserstoffkonzentrationen waren kurz nach und 15 Minuten nach der Verabreichung signifikant höher (22,7 ± 5,7 und 15,3 ± 3,5 ppm) als vor der Verabreichung (4,0 ± 1,7 ppm).

3 zeigt den Redoxzustand von Albumin in Abwasserflüssigkeit. Der mittlere Anteil an HMA (ƒ (HMA)) war bei H 2 -angereichertem Dialysat (62,31 ± 11,10%) signifikant höher als bei Standarddialysat (54,70 ± 13,08%). Im Gegensatz dazu war ƒ (HNA-1) bei mit H 2 angereichertem Dialysat signifikant niedriger (34,26 ± 10,24%) als bei Standarddialysat (41,36 ± 12,04%). Wie ƒ (HNA-1) war auch ƒ (HNA-2) im mit H 2 angereicherten Dialysat (3,43 ± 0,92%) signifikant niedriger als im Standarddialysat (3,94 ± 1,13%).Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung von mit H 2 angereichertem Dialysat das peritoneale OS verringert. In Bezug auf das Ergebnis der Konzentrationen von schnellem PET (D / P-Cre, Drainagevolumen) und abfließendem Kreatinin, Albumin, Interleukin 6 und Kohlenhydrat-Antigen 125 waren keine Unterschiede zwischen Standard- und H 2 -angereichertem Dialysat erkennbar (Tabelle 2 ).

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Redoxzustand von Albumin in Abwasserflüssigkeit. Der mittlere Anteil an reduziertem Albumin (ƒ (HMA)) war signifikant höher ( A ) und der an oxidiertem Albumin (ƒ (HNA-1) ( B ) und ƒ (HNA-2)) ( C ) war signifikant niedriger in H 2 -angereichertes Dialysat als bei Standard-Dialysat.

Tabelle 2

Die Ergebnisse des Serumkreatininwerts, des schnellen PET- und Abwassertests

Standarddialysat H2-angereichertes Dialysat
Kreatinin mg / dl


10,53 ± 2,27


10.03 ± 2.19


Parameter des schnellen PET




D / P-Cre


0,71 ± 0,12


0,66 ± 0,11


Abtropfvolumen ml / 4 h


470 ± 184


442 ± 130


Abwassertest




Albumin mg / l


408 ± 175


402 ± 145


Interleukin-6 pg / ml


6,0 ± 3,3


5,5 ± 2,3


CA125 U / ml 18,8 ± 8,5 19,5 ± 5,0

4 zeigt den Redoxzustand von Albumin im Serum vor und nach schnellem PET. Der Serum ƒ (HMA) -Spiegel nach Verabreichung von mit H 2 angereichertem Dialysat (65,75 ± 7,52%) war signifikant höher als der nach Standarddialysat (62,44 ± 7,66%). Im Gegensatz dazu war ƒ (HNA-1) nach Verabreichung von mit H 2 angereichertem Dialysat (31,12 ± 6,73%) signifikant niedriger als das von Standarddialysat (34,73 ± 7,02%). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung von mit H 2 angereichertem Dialysat nicht nur das peritoneale, sondern auch das systemische OS senkt. Nach Verabreichung von H 2 -angereichertem Dialysat (65,31 ± 11,10% bzw. 62,71 ± 7,52%) wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Abwasser- und Serum-f (HMA) -Spiegeln festgestellt, während Abwasser-f (HMA) nach Verabreichung von Standarddialysat signifikant niedriger war als Serum ƒ (HMA) vor Verabreichung von Standarddialysat (54,70 ± 13,08% bzw. 62,96 ± 8,34%; P = 0,0339), was darauf hindeutet, dass die intraperitoneale Oxidation von Albumin durch mit H 2 angereichertes Dialysat unterdrückt wurde.

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Redoxzustand von Albumin im Serum vor und nach schnellem PET. Der mittlere Anteil an reduziertem Albumin (ƒ (HMA)) war nach schnellem PET unter Verwendung von H 2 -angereichertem Dialysat signifikant höher als nach Verwendung von Standarddialysat ( A ). Umgekehrt war der mittlere Anteil an reversibel oxidiertem Albumin (ƒ (HNA-1)) nach schnellem PET unter Verwendung von mit H 2 angereichertem Dialysat signifikant niedriger als nach Verwendung von Standarddialysat ( B ). Bei irreversibel oxidiertem Albumin (ƒ (HNA-2)) wurden in beiden Gruppen ( C ) keine signifikanten Veränderungen gefunden.

Diskussion

Mehrere Berichte legen nahe, dass OS an einer Verschlechterung der Peritonealfunktion beteiligt ist, wobei Befunde wie eine starke zytoplasmatische Färbung von 8-Hydroxy-2′-desoxyguanosin in peritonealen Biopsien von PD-Langzeitpatienten [ 15 ], eine verstärkte Proteinkinase-C-Signalübertragung und eine Expression von Fibronektin vorliegen zur Steigerung der ROS in kultivierten menschlichen Mesothelzellen [ 16 ]. In Bezug auf die zentrale Rolle eines verbesserten OS bei PD-Peritonealschäden haben Gunal et al. 17 ] zeigten, dass eine orale Supplementation mit dem Antioxidans Trimetazidin die morphologische und funktionelle Verschlechterung des Peritoneums in einem PD-Rattenmodell inhibierte. Bezüglich der Unterdrückung des OS standen jedoch bisher keine klinischen Ansätze für die PD-Behandlung zur Verfügung.

Die vorliegende Studie zielte darauf ab, die therapeutische Möglichkeit der Verwendung von gelöstem Wasserstoff im Dialysat zur Unterdrückung des OS in der Kavität im klinischen Umfeld zu testen. Diese Studie untersuchte den Redoxzustand von Albumin als OS-Marker. Da die Änderung des Redoxzustands von Albumin eine physiologische und direkte Reaktion ist, ist sie im Vergleich zu anderen OS-Markern wie 8-Hydroxy-2′-desoxyguanosin bei der Bewertung des OS in Echtzeit und / oder beim Nachweis schneller Änderungen des OS angebracht oxidiertes Lipoprotein niedriger Dichte und F2-Isoprotane, die alle während des Oxidationsprozesses in vivo Nebenprodukte sind.

Diese Pilotstudie an 6 Patienten zeigte deutlich, dass die einmalige Gabe von mit H 2 angereichertem Dialysat die Spiegel sowohl von Peritoneal- als auch von Plasma-HMA ohne nachteilige Auswirkungen erhöhte.

Die intraperitoneale Verabreichung von H 2 veränderte den lokalen Redoxzustand, was auf das therapeutische Potenzial der direkten Abgabe von H 2 an die Bauchhöhle in Bezug auf die Verbesserung von Peritonealschäden durch PD-Behandlung hinweisen kann. Interessanterweise wurde bei intraperitonealer H 2 -Verabreichung ein signifikanter Anstieg des Serum-f (HMA) -Spiegels beobachtet.Schnelle Änderungen der Wasserstoffkonzentration des ausgeatmeten Gases nach der Verabreichung von H 2 -angereichertem Dialysat können bedeuten, dass molekularer Wasserstoff im Dialysat schnell auf den Körper verteilt wird, um das systemische OS zu unterdrücken. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass vermehrt ƒ (HMA) in der Kavität durch die abdominale Lymphdrainage in den systemischen Kreislauf rekrutiert werden kann. Die genauen Mechanismen, die einem erhöhten Serum ƒ (HMA) zugrunde liegen, müssen in Zukunft untersucht werden.

Darüber hinaus sind die Mechanismen der Zunahme von ƒ (HMA) und Abnahme von ƒ (HMA1) durch H 2in dieser Studie unklar geblieben. Es ist jedoch bekannt, dass molekularer Wasserstoff die Konzentration des cytotoxischen Hydroxylradikals direkt reduziert [ 7 ], und zwar durch verschiedene mögliche Mechanismen wie die Regulation bestimmter Metalloproteine ​​durch Bindung oder Metalloprotein-Wasserstoff-Wechselwirkungen [ 18 ]. In Zukunft sollte geklärt werden, ob H 2 direkt mit dem Mercaptorest von Albumin reagiert oder H 2 ihn indirekt modifiziert.

Eine zufriedenstellende antioxidative Fähigkeit, mit H 2 angereichertes Wasser ohne nachteilige Auswirkungen zu trinken, wurde sowohl im experimentellen [ 19 – 23 ] als auch im klinischen Umfeld berichtet, z. B. Typ-II-Diabetes mellitus [ 24 ], metabolisches Syndrom [ 25 ], Myopathien ( progressive Muskeldystrophie und Polymyositis / Dermatomyositis [ 26 ] sowie rheumatoide Arthritis [ 27 ]. Darüber hinaus berichteten wir über die klinische Machbarkeit der Anwendung von mit H 2 angereichertem Wasser als Dialysat für die Hämodialysebehandlung [ 28 , 29 ]. Angesichts dieser Berichte und unserer derzeitigen Ergebnisse könnte H 2 -angereichertes Peritonealdialysat für klinische Studien zur Peritonealkonservierung von Interesse sein. Darüber hinaus scheinen therapeutische Wirkungen hinsichtlich der Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten plausibel, da ein niedriger f (HMA) ein signifikanter Risikofaktor für die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten war, die mit PD [ 30 ] und HD [ 14 ] behandelt wurden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die einmalige Verabreichung von mit H 2 angereichertem Dialysat das peritoneale und systemische OS ohne nachteilige Auswirkungen verringerte. Eine Längsschnittstudie ist erforderlich, um klinisch vorteilhafte Wirkungen, wie die Unterdrückung von Peritonealschäden und Herz-Kreislauf-Schäden, sicherzustellen.

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Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Autorenbeiträge

HT, YH und WJZ führten die Auswahl der Patienten und die Probensammlung durch. HT entwarf das Manuskript. YM, TT und SE führten die Messungen der Proben durch. SK und TW haben als leitende Berater zu der Studie beigetragen. BS führte die Einrichtung des Ausrüstungssystems für das Studium durch. MN organisierte das Studienprojekt und entwarf das endgültige Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

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Artikel aus der medizinischen Gasforschung werden hier mit freundlicher Genehmigung von Wolters Kluwer – Medknow Publications zur Verfügung gestellt

Der Verbrauch von Wasser mit mehr als 3,5 mg gelöstem Wasserstoff könnte die Gefäßendothelfunktion verbessern

Der Verbrauch von Wasser mit mehr als 3,5 mg gelöstem Wasserstoff könnte die Gefäßendothelfunktion verbessern.

Sakai T 1 , Sato B 2 , Hara K 3 , Hara Y 3 , Naritomi Y 3 , Koyanagi S 1 , Hara H 3 , Nagao T 4 , Ishibashi T 5 .

1 Abteilung für Kardiologie, Haradoi Hospital, Fukuoka, Japan.
2 MiZ Company Limited, Fujisawa, Kanagawa, Japan.
3 Abteilung für Innere Medizin, Haradoi Hospital, Fukuoka, Japan.
4 Midorino Klinik, Aoba, Higashi-ku, Fukuoka, Japan.
5Klinik für Rheumatologie und Orthopädische Chirurgie, Haradoi Hospital, Fukuoka, Japan.

Abstrakt

HINTERGRUND:

Es wird angenommen, dass das Redoxungleichgewicht zwischen Stickstoffmonoxid und Superoxid, das im Endothel erzeugt wird, eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Endotheldysfunktionen spielt. Es ist bekannt, dass eine dritte reaktive Sauerstoffspezies (ROS), H2O2, sowohl positive als auch negative Auswirkungen auf das Gefäßsystem hat. Der Einfluss des Hydroxylradikals, eines Nebenprodukts des H2O2-Zerfalls, ist jedoch unklar, und es gibt keinen direkten Hinweis darauf, dass das Hydroxylradikal die Endothelfunktion in Leitungsarterien beeinträchtigt. Molekularer Wasserstoff (H2) neutralisiert schädliche ROS, insbesondere das Hydroxylradikal.

ZIELE:

Zur Beurteilung des Einflusses des Hydroxylradikals auf das Endothel und zur Bestätigung, dass ein gasförmiges Antioxidans, H2, ein nützlicher Modulator der Blutgefäßfunktion sein kann.

METHODEN:

Die Wirksamkeit von Wasser mit einer hohen H2-Konzentration wurde durch Messung der flussvermittelten Dilatation (FMD) der A. brachialis (BA) getestet. Die Probanden wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt: die Gruppe mit hohem H 2 -Gehalt, die Wasser mit hohem H 2 -Gehalt trank, das 7 ppm H 2 enthielt (3,5 mg H 2 in 500 ml Wasser); und die Placebo-Gruppe. Die Endothelfunktion wurde durch Messung der FMD des BA bewertet. Nach der Messung des Durchmessers von BA und FMD zu Studienbeginn tranken die Probanden das Wasser mit hohem H2- oder Placebo-Gehalt sofort und in einem 30-minütigen Intervall. MKS wurde mit dem Ausgangswert verglichen.

ERGEBNISSE:

Die MKS stieg in der Gruppe mit hohem H 2 -Gehalt (acht Männer; acht Frauen) von 6,80% ± 1,96% auf 7,64% ± 1,68% (Mittelwert ± Standardabweichung) und verringerte sich im Placebo von 8,07% ± 2,41% auf 6,87% ± 2,94% Gruppe (zehn Männer; acht Frauen). Das Verhältnis zur Grundlinie bei den Veränderungen der MKS zeigte eine signifikante Verbesserung (P <0,05) in der Gruppe mit hohem H 2 -Gehalt im Vergleich zur Placebogruppe.

FAZIT:

H2 kann das Gefäßsystem vor durch Scherbeanspruchung hervorgerufener schädlicher ROS wie dem Hydroxylradikal schützen, indem es die durch Stickoxid vermittelte vasomotorische Reaktion aufrechterhält.

Sollte die Wasserstofftherapie in eine muskuloskelettale Behandlungsroutine einbezogen werden?

Molekularer Wasserstoff (H 2 ) wurde kürzlich als potenzielles neues therapeutisches Mittel in der Biomedizin erkannt. Ursprünglich als mögliche Behandlung für bestimmte Arten von neuromuskulären Erkrankungen, Herz-Stoffwechsel-Erkrankungen und Krebs vorgeschlagen, verbesserte wasserstoff H 2 in mehreren klinischen Studien die klinischen Endpunkte und Surrogat-Marker und wirkte hauptsächlich als entzündungshemmendes Mittel und starkes Antioxidans. In diesem Artikel werden die medizinischen Eigenschaften von wasserstoff H 2 in der Muskuloskelettmedizin erörtert, um den in diesem Bereich tätigen Angehörigen der Gesundheitsberufe einen aktualisierten und praktischen Überblick zu bieten.

Hintergrund

Als ältestes und am häufigsten vorkommendes Molekül im Universum wurde molekularer Wasserstoff (H 2) traditionell als biologisch inertes Gas erkannt. In mehreren Studien in den letzten 10 Jahren wurden jedoch vorteilhafte Wirkungen von wasserstoff H 2 im klinischen Umfeld berichtet, was seine mögliche Rolle als neuartiges therapeutisches Mittel in der Medizin 1 – 5 aufdeckte. Üblicherweise oral oder inhalativ verabreicht, verbessert wasserstoff  H 2 sowohl die von Patienten und Ärzten berichteten Ergebnisse als auch die Biomarker verschiedener Pathologien und Erkrankungen, von Stoffwechselerkrankungen über chronische systemische Entzündungsstörungen bis hin zu Krebs. 6 ]. Seine klinische Relevanz scheint in der Medizin des Bewegungsapparates besonders bemerkenswert zu sein. Mehrere Kurzzeitstudien 7 – 9 haben gezeigt , dass wasserstoff  H 2 die Gesundheit und die funktionellen Fähigkeiten von Patienten nach akuten Verletzungen oder chronischen Erkrankungen, die die Muskeln und den Bewegungsapparat betreffen, wiederherstellen konnte Knochen. Da der muskuloskelettale Zustand einen großen Teil der Arbeitsbelastung eines Allgemeinarztes 10 ausmacht, könnte man wasserstoff  H 2 als vielversprechendes Medikament oder Adjuvans betrachten, das diese vorherrschenden Zustände lindern könnte. In diesem Gutachten werden die medizinischen Eigenschaften von wasserstoff H 2 in der Muskuloskelettmedizin erörtert, um den in diesem Bereich tätigen Angehörigen der Gesundheitsberufe einen aktualisierten und praktischen Überblick zu bieten.

Vielversprechende Ergebnisse aus Vorstudien

Angesichts der im Tierversuch 11 – 13 festgestellten Auswirkungen von wasserstoff  H 2 auf Muskelschwund, Knorpeltrauma und Osteopenie untersuchten mehrere klinische Forscher ab 2010 die Wirksamkeit von wasserstoff  H 2 bei Patienten mit unterschiedlichen Muskel- und Knochenerkrankungen. von Verstauchungen und Zerrungen über chronische Gelenkerkrankungen bis hin zu Myopathien 7 – 9 . In der Regel wurden diese Studien als Einzelblind-Pilotversuche mit kleinen Stichproben (<40 Teilnehmer) und kurzer Dauer (≤ 12 Wochen) konzipiert.

Obwohl diese Studien in Größe und Umfang begrenzt sind, können sie spezifische therapeutische Aussagen über wasserstoff  H 2 in der Medizin des Bewegungsapparates frühzeitig untermauern. In einer ersten Studie führte eine Kombination von oralem und topischem wasserstoff H 2 zu einer schnelleren Wiederherstellung der normalen Gelenkflexibilität bei 36 jungen Männern, die an sportbedingten Weichteilverletzungen gelitten hatten, als Ergänzung zu einem traditionellen medizinischen Protokoll, wenn sie 14 Tage lang verabreicht wurden bei Weichteilverletzungen 7 . Es wurde festgestellt, dass eine wasserstoff  H 2 -Intervention (wasserstoffreiche Packungen 6-mal täglich für 20 Minuten und 2 g orales wasserstoff  H 2 täglich) die Abnahme der Plasmaviskosität nach einer Verletzung steigert, während andere Entzündungsbiomarker (C-reaktives Protein, Interleukin-6) Die klinischen Ergebnisse (Schmerzwerte in Ruhe und beim Gehen, Schwellungsgrad der Extremitäten) waren von der Intervention nicht betroffen 7 .

 Eine andere Studie in Japan berichtete, dass das Trinken von 530 ml einer Flüssigkeit, die 4 bis 5 ppm wasserstoff  H 2 pro Tag enthält, über 4 Wochen die Krankheitsaktivität bei 20 Patienten mit rheumatoider Arthritis signifikant verringerte, was durch Veränderungen des Empfindlichkeitsgrades und der Schwellung in 28 Gelenken be wertet wurde und C-reaktive Proteingehalte 8 . wasserstoff 2 wurde als Adjuvans für reguläre krankheitsmodifizierende Antirheumatika und biologische Arzneimittel verabreicht, wobei sich herausstellte, dass die Wirksamkeit von wasserstoff  H 2 im Vergleich zu Abatacept, Methotrexat oder einer Kombination von beiden nicht minderwertig war. Insgesamt gingen 47,4% der Patienten in eine Remission, wobei Patienten mit Anti-Citrullinated Protein Antibody (ACPA) -Positiv (ACPA-Spiegel über 300 U / ml; Patienten mit schlechterer Prognose und höheren Raten an erosiven Schäden) am besten auf die Behandlung ansprachen. 

Schließlich verbesserte der Verzehr von Wasser mit einer hohen wasserstoff  H 2 -Konzentration (31% Sättigung) über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen die Surrogat-Marker für Muskelschmerzen und Ermüdbarkeit bei 22 Patienten mit angeborenen und erworbenen Myopathien, die mit niedrig dosiertem Prednison 9 behandelt wurden . 

Zusammengenommen scheinen die oben genannten Studien den Weg für eine zukünftige Verwendung der wasserstoff  H 2 -Therapie in der Bewegungsapparat-Medizin zu ebnen.

Nimm es mit einem Körnchen Salz

Im Vergleich zu konventionellen Behandlungsprotokollen in der Bewegungsapparat-Medizin, die auf in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit 14 , 15 gut beschriebenen Arzneimitteln und Methoden basieren, hat wasserstoff  H 2 noch einen langen Weg vor sich, bevor es in dieser medizinischen Disziplin als allgemeines Heilmittel anerkannt werden kann . Derzeit ist die wasserstoff  H 2 -Therapie in Bezug auf Zulassung, Kennzeichnung, Nebenwirkungen und Informationen zur Pharmakovigilanz in der Medizin für den Bewegungsapparat nicht ausreichend beschrieben. Es gibt noch keine Studien zur Dosissteigerung, und der optimale und sicherste Dosisbereich für wasserstoff  H 2 ist noch nicht bekannt. Darüber hinaus bietet keine Bundesbehörde oder gewerbliche Einrichtung angemessene Informationen zur Patientenberatung über wasserstoff H 2 an . Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich einen Hinweis (GRAS Notice No. 520) 16 auf die Verwendung von in Wasser löslichem wasserstoff  H 2 (bis zu einer Konzentration von 2,14%) als sicher (GRAS) herausgegeben. wenn es Getränken und Getränkebehältern zugesetzt wird, um eine Oxidation zu verhindern. Auf der Grundlage der Informationen des wasserstoff  H 2 -Gasherstellers sowie anderer Informationen, die der FDA zur Verfügung standen, stellte die Behörde die Schlussfolgerung, dass Wasserstoffgas unter den vorgesehenen Verwendungsbedingungen GRAS ist, in keiner Weise in Frage. Die FDA hat jedoch keine eigene Feststellung zum GRAS-Status der betroffenen Verwendung von wasserstoff  H 2 -Gas 16 getroffen . Dies scheint die einzige formelle Information zu sein, die derzeit über die Verwendung von wasserstoff  H 2 in Lebensmitteln oder Arzneimitteln verfügbar ist! Trotz dieses Mangels an formaler Zulassung gibt es auf dem Markt viele Formulierungen und Vorrichtungen, die behaupten, wasserstoff  H 2 für die Verwendung bei Erkrankungen des Bewegungsapparats bereitzustellen, von gaserzeugenden Maschinen bis hin zu Nahrungsergänzungsmitteln und Getränken, wobei die wasserstoff  H 2 -Menge über den gesamten Zeitraum stark variiert verschiedene Produkte.Folglich könnten Verbraucher leicht zu beschaffenden, aber fragwürdigen Produkten ausgesetzt sein, die wasserstoff  H 2 enthalten .

Neben anderen wichtigen medizinischen Fragen, die angegangen werden müssen, einschließlich der Langzeitsicherheit oder der Pharmakokinetik, bleibt die Hauptfrage, ob wasserstoff H 2 als Nahrungsergänzungsmittel oder Arzneimittel betrachtet werden sollte, da die FDA erklärt, dass ein Produkt zum Einatmen bestimmt ist (wie z wasserstoff  H 2 ) ist kein Nahrungsergänzungsmittel 17 . Daher könnte es für dieses vielversprechende bioaktive Gas geeigneter sein, wasserstoff  H 2 oder zumindest einige wasserstoff  H 2 -Formen für eine viel strengere Bewertung und Regulierung zu berücksichtigen, indem es in Zukunft offiziell als Arzneimittel anerkannt wird. Es wird also noch viel mehr Studien und eine strengere Regulierung erfordern, bevor die wasserstoff  H 2 -Therapie als Routineprotokoll (oder als Ergänzung zur Standardbehandlung) in der Medizin für den Bewegungsapparat anerkannt werden kann. In der Zwischenzeit sollte wasserstoff  H 2 als experimentelles Mittel angesehen und nicht zur Behandlung von Muskel- oder Knochenzuständen in der Allgemeinbevölkerung empfohlen werden.

 

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F1000Research
Version 1. F1000Res . 2016; 5: 2659.
Online veröffentlicht am 10. November 2016doi: 10.12688 / f1000research.9758.1
PMCID: PMC5147523
PMID: 28003879
Sollte die Wasserstofftherapie in eine muskuloskelettale Behandlungsroutine einbezogen werden?

Peer Review Zusammenfassung

Prüfungsdatum Reviewer Name (n) Version überprüft Status überprüfen
2016 Dez 8 Steven R. Brenner Version 1 Genehmigt
2016 Dez 8 Xiaoli Sun und Ning Zhang Version 1 Genehmigt

Anmerkungen

[Version 1; Schiedsrichter: 2 genehmigt]

Funding Statement

Diese Arbeit wurde von der Science Foundation Serbia unterstützt (Grant # 175037; Grant an SM Ostojic).

Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.

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