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Wasserstoffgas in der Krebsbehandlung

 

Gassignalmoleküle (GSMs), die aus Sauerstoff, Kohlenmonoxid, Stickoxid, Schwefelwasserstoff usw. bestehen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Signalübertragung und der zellulären Homöostase. Interessanterweise weisen diese Moleküle durch verschiedene Verabreichungen auch ein Potenzial für die Krebsbehandlung auf. Kürzlich ist Wasserstoffgas (Formel: H 2 ) als ein weiteres GSM aufgetaucht, das mehrere Bioaktivitäten aufweist, einschließlich Entzündungshemmung, anti-reaktive Sauerstoffspezies und Anti-Krebs. Wachsende Erkenntnisse haben gezeigt, dass Wasserstoffgas entweder die durch herkömmliche Chemotherapeutika verursachten Nebenwirkungen lindern oder das Wachstum von Krebszellen und Xenotransplantat-Tumoren unterdrücken kann, was auf seine breite wirksame Anwendung in der klinischen Therapie hindeutet. In der aktuellen Übersicht fassen wir diese Studien zusammen und diskutieren die zugrunde liegenden Mechanismen. Die Anwendung von Wasserstoffgas bei der Krebsbehandlung steckt noch in den Kinderschuhen. Weitere mechanistische Untersuchungen und die Entwicklung tragbarer Instrumente sind erforderlich.

Einführung

Gasförmige Signalmoleküle (GSMs) bezeichnen eine Gruppe gasförmiger Moleküle wie Sauerstoff ( 1 ), Stickoxid ( 2 ), Kohlenmonoxid ( 3 ), Schwefelwasserstoff ( 4 ), Schwefeldioxid ( 5 , 6 ), Ethylen ( 7) , 8 ) usw. Diese gasförmigen Moleküle besitzen mehrere kritische Funktionen bei der Regulation der Zellbiologie in vivo über Signaltransduktion ( 9). Noch wichtiger ist, dass bestimmte GSMs als Therapeutika bei primärem Krebs sowie bei der Behandlung von multiresistenten Krebserkrankungen dienen können, wenn sie direkt oder in bestimmten pharmazeutischen Formulierungen angewendet werden ( 9 – 13 ). Darüber hinaus können einige dieser GSMs im Körper über verschiedene Bakterien oder Enzyme wie Stickstoffmonoxid oder Schwefelwasserstoff erzeugt werden, was darauf hinweist, dass es sich um kompatiblere Moleküle handelt, die im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapeutika möglicherweise weniger nachteilige Auswirkungen haben ( 9 , 14 , 15 ). . In jüngster Zeit wurde Wasserstoffgas als ein weiteres wichtiges GSM in der Biologie anerkannt, das ein attraktives Potenzial im Gesundheitswesen für seine Rolle bei der Verhinderung verschiedener Angriffe auf Zellverletzungen aufweist ( 16 – 19 ).

Mit der Formel von H 2 ist Wasserstoffgas das leichteste Molekül in der Natur, das nur etwa 0,5 ppm des gesamten Gases ausmacht. Natürlich ist Wasserstoffgas ein farbloses, geruchloses, geschmackloses, ungiftiges, leicht brennbares Gas, das mit Luft in Konzentrationen von 4 bis 74% explosive Gemische bilden kann, die durch Funken, Hitze oder Sonnenlicht ausgelöst werden können. Wasserstoffgas kann in geringer Menge durch Hydrogenase bestimmter Mitglieder der Mikrobiota des menschlichen Magen-Darm-Trakts aus nicht absorbierten Kohlenhydraten im Darm durch Abbau und Metabolismus erzeugt werden ( 20 , 21 ), die dann teilweise in den Blutfluss diffundiert und im ausgeatmeten Atem freigesetzt und nachgewiesen werden ( 20 ), was auf sein Potenzial als Biomarker hinweist.

Wasserstoffgas als leichtestes Molekül in der Natur weist eine ansprechende Penetrationseigenschaft auf, da es schnell durch Zellmembranen diffundieren kann ( 22 , 23 ). Eine Studie im Tiermodell zeigte, dass nach oraler Verabreichung von wasserstoffreichem Wasser (HSRW) und intraperitonealer Verabreichung von wasserstoffreichem Salz (HSRS) die Wasserstoffkonzentration den Peak nach 5 Minuten erreichte; während es bei intravenöser Verabreichung von HSRS 1 Minute dauerte ( 23 ). Eine weitere in vivo- Studie untersuchte die Verteilung von Wasserstoff in Gehirn, Leber, Niere, Mesenterialfett und Oberschenkelmuskulatur bei Ratten nach Inhalation von 3% Wasserstoffgas ( 24 ). Die Konzentrationsreihenfolge von Wasserstoffgas war, wenn es gesättigt war, Leber, Gehirn, Mesenterium, Muskel, Niere, was auf verschiedene Verteilungen unter den Organen bei Ratten hinweist. Abgesehen davon, dass der Oberschenkelmuskel eine längere Sättigungszeit benötigte, benötigen die anderen Organe 5 bis 10 Minuten, um Cmax (maximale Wasserstoffkonzentration) zu erreichen. Inzwischen hatte die Leber die höchste Cmax ( 24 ). Die Informationen können die zukünftige klinische Anwendung von Wasserstoffgas bestimmen.

Obwohl Wasserstoffgas bereits 1975 als Therapie in einem Haut-Plattenepithelkarzinom-Mausmodell untersucht wurde ( 25 ), wurde sein Potenzial für die medizinische Anwendung erst 2007, als Oshawa et al. berichteten, dass Wasserstoff Verletzungen durch zerebrale Ischämie und Reperfusion verbessern könnte, indem er selektiv zytotoxische reaktive Sauerstoffspezies (ROS), einschließlich Hydroxylradikal (• OH) und Peroxynitrit (ONOO-), senkte ( 26 ), was dann weltweite Aufmerksamkeit erregte. In verschiedenen Verabreichungsformulierungen wurde Wasserstoffgas als Therapeutikum für eine Vielzahl von Krankheiten wie Parkinson ( 27 , 28 ), rheumatoide Arthritis ( 29 ), Hirnverletzung ( 30 ), ischämische Reperfusionsverletzung ( 31 , 32 ) verwendet. und Diabetes ( 33 , 34 ) usw.

Noch wichtiger ist, dass Wasserstoff nachweislich die klinischen Endpunkte und Ersatzmarker verbessert, von Stoffwechselerkrankungen über chronische systemische entzündliche Erkrankungen bis hin zu Krebs ( 17 ). Eine klinische Studie im Jahr 2016 hat gezeigt, dass die Inhalation von Wasserstoffgas bei Patienten mit Post-Cardiac-Arrest-Syndrom ( 35 ) unbedenklich war und die weitere therapeutische Anwendung bei anderen Erkrankungen noch attraktiver wurde.

In der aktuellen Übersicht nehmen wir die Anwendung in der Krebstherapie ins Visier. Typischerweise kann Wasserstoffgas seine Biofunktionen über die Regulierung von ROS, Entzündungs- und Apoptoseereignissen ausüben.

Wasserstoffgas fängt Hydroxylradikal und Peroxynitrit selektiv ab und reguliert bestimmte antioxidative Enzyme

Bei weitem haben viele Studien gezeigt, dass Wasserstoffgas nicht auf bestimmte Proteine ​​abzielt, sondern mehrere Schlüsselakteure bei Krebs reguliert, darunter ROS und bestimmte antioxidative Enzyme ( 36 ).

ROS bezieht sich auf eine Reihe instabiler Moleküle, die Sauerstoff enthalten, einschließlich Singulettsauerstoff (O 2 •), Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ), Hydroxylradikal (• OH), Superoxid ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), Stickoxid (NO •) und Peroxynitrit (ONOO  ) usw. ( 37 , 38 ). Einmal in vivo erzeugt, kann ROS aufgrund ihrer hohen Reaktivität Proteine, DNA / RNA und Lipide in Zellen angreifen und deutliche Schäden hervorrufen, die zu Apoptose führen können. Das Vorhandensein von ROS kann über einen Mechanismus, der als oxidativer Stress bekannt ist, zellulären Stress und Schäden hervorrufen, die zum Zelltod führen können ( 39 , 40 ). Normalerweise halten Zellen, einschließlich Krebszellen, unter physischen Bedingungen ein Gleichgewicht zwischen der Erzeugung und Beseitigung von ROS aufrecht, was für ihr Überleben von größter Bedeutung ist ( 41 , 42 ). Das überproduzierte ROS, das auf ein Ungleichgewicht im Regulationssystem oder einen äußeren chemischen Angriff (einschließlich Chemotherapie / Strahlentherapie) zurückzuführen ist, kann eine innere Apoptose-Kaskade auslösen und schwerwiegende toxische Wirkungen hervorrufen ( 43 – 45 ).

Wasserstoffgas kann als ROS-Modulator wirken. Erstens konnte Wasserstoffgas, wie in der Studie von Ohsawa et al. Gezeigt, selektiv das zytotoxischste ROS • OH abfangen, das in einem Modell für akute Ratten mit zerebraler Ischämie und Reperfusion getestet wurde ( 26 ). Eine andere Studie bestätigte auch, dass Wasserstoffgas die Sauerstofftoxizität, die durch hyperbaren Sauerstoff verursacht wird, durch eine wirksame Reduktion von • OH verringern könnte ( 46 ).

Zweitens kann Wasserstoff die Expression einiger antioxidativer Enzyme induzieren, die ROS eliminieren können, und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Redoxhomöostase von Krebszellen ( 42 , 47 ). Studien haben gezeigt, dass bei der Behandlung mit Wasserstoffgas die Expression von Superoxiddismutase (SOD) ( 48 ), Hämoxyganase-1 (HO-1) ( 49 ) sowie des mit dem Kernfaktor Erythroid 2 verwandten Faktors 2 (Nrf2) ( 50) erfolgt ), deutlich erhöht, was sein Potenzial zur Beseitigung von ROS stärkt.

Durch die Regulierung der ROS kann Wasserstoffgas als Adjuvans wirken, um die nachteiligen Auswirkungen bei der Krebsbehandlung zu verringern, während gleichzeitig die Zytotoxizität anderer Therapien wie Strahlentherapie und Chemotherapie nicht aufgehoben wird ( 48 , 51 ). Interessanterweise kann die Verabreichung von Wasserstoffgas aufgrund des überproduzierten ROS in Krebszellen ( 38 ) zu Beginn den ROS-Wert senken, führt aber aufgrund des Kompensationseffekts zu einer viel höheren ROS-Produktion, was zur Abtötung von Krebszellen führt ( 52 ).

Wasserstoffgas unterdrückt entzündliche Zytokine

Entzündliche Zytokine sind eine Reihe von Signalmolekülen, die die angeborene Immunantwort vermitteln, deren Fehlregulation bei vielen Krankheiten, einschließlich Krebs, eine Rolle spielen kann ( 53 – 55 ). Typische entzündliche Zytokine umfassen Interleukine (ILs), die von weißen Blutkörperchen ausgeschieden werden, Tumornekrosefaktoren (TNFs), die von Makrophagen ausgeschieden werden, von denen beide eine enge Verbindung zur Krebsentstehung und -progression gezeigt haben ( 56 – 59 ), und ILs und TNFs können es sein durch Wasserstoffgas ( 60 , 61 ) unterdrückt.

Durch Chemotherapie verursachte Entzündungen bei Krebspatienten verursachen nicht nur schwerwiegende Nebenwirkungen ( 62 , 63 ), sondern führen auch zu Krebsmetastasen und Therapieversagen ( 64 , 65 ). Durch die Regulierung der Entzündung kann Wasserstoffgas die Tumorbildung und -progression verhindern sowie die durch Chemotherapie / Strahlentherapie verursachten Nebenwirkungen verringern ( 66 ).

Wasserstoffgas hemmt / induziert Apoptose

Apoptose, auch als programmierter Zelltod bezeichnet, kann durch extrinsische oder intrinsische Signale ausgelöst und auf verschiedenen molekularen Wegen ausgeführt werden, die als eine wirksame Strategie für die Krebstherapie dienen ( 67 , 68 ). Im Allgemeinen kann Apoptose induziert werden, indem (1) die Todesrezeptoren der Zelloberfläche provoziert werden (wie Fas, TNF-Rezeptoren oder TNF-verwandter Apoptose-induzierender Ligand), (2) die Überlebenssignalisierung unterdrückt wird (wie epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor). Mitogen-aktivierte Proteinkinase oder Phosphoinositid-3-Kinasen) und (3) Aktivierung der Proteine ​​der proapoptotischen B-Zell-Lymphom-2 (Bcl-2) -Familie oder Herunterregulieren von Anti-Apoptose-Proteinen (wie X-chromosomal gebundenen Proteinen) überlebender Apoptoseprotein-Inhibitor und der Apoptose-Inhibitor) ( 69 , 70 ).

Wasserstoffgas kann die intrazelluläre Apoptose regulieren, indem es die Expression von Apoptose-verwandten Enzymen beeinflusst. Bei einer bestimmten Konzentration kann es entweder als Apoptosehemmer dienen, indem es das proapoptotische B-Zell-Lymphom-2-assoziierte X-Protein (Bax) Caspase-3, 8, 12 hemmt und die antiapoptotische B-Zelle verstärkt Lymphom-2 (Bcl-2) ( 71 ) oder als Apoptose-induzierendes Mittel über die Kontrastmittelmechanismen ( 72 ), was auf sein Potenzial hinweist, normale Zellen vor Krebsmedikamenten zu schützen oder Krebszellen zu unterdrücken.

Wasserstoffgas zeigt Potenzial bei der Krebsbehandlung

Wasserstoffgas lindert die Nebenwirkungen der Chemotherapie / Strahlentherapie

Chemotherapie und Strahlentherapie bleiben die führenden Strategien zur Behandlung von Krebs ( 73 , 74 ).Krebspatienten, die diese Behandlungen erhalten, leiden jedoch häufig an Müdigkeit und beeinträchtigter Lebensqualität ( 75 – 77 ). Es wird angenommen, dass die rasante Bildung von ROS während der Behandlung zu den nachteiligen Auswirkungen beiträgt, die zu bemerkenswertem oxidativem Stress und Entzündungen führen ( 41 , 42 , 78 ). Aufgrund seiner antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften sowie seiner anderen zellschützenden Eigenschaften kann Wasserstoffgas daher als unterstützendes Therapieschema zur Unterdrückung dieser nachteiligen Wirkungen eingesetzt werden.

Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs leiden unter der Behandlung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitors Gefitinib häufig an einer schweren akuten interstitiellen Pneumonie ( 79 ). In einem Mäusemodell, das mit oraler Gabe von Gefitinib und intraperitonealer Injektion von Naphthalin behandelt wurde, was zu einer schweren Lungenverletzung aufgrund von oxidativem Stress führte, reduzierte eine Behandlung mit wasserstoffreichem Wasser die Entzündungszytokine wie IL-6 und TNF & agr; in der bronchoalveolären Spülflüssigkeit signifikant, was führte zur Linderung von Lungenentzündungen. Noch wichtiger ist, dass wasserstoffreiches Wasser die gesamten Antitumorwirkungen von Gefitinib sowohl in vitro als auch in vivo nicht beeinträchtigte, im Gegensatz dazu den durch Gefitinib und Naphthalin verursachten Gewichtsverlust antagonisierte und die Gesamtüberlebensrate erhöhte, was auf Wasserstoff schließen lässt Gas ist ein vielversprechendes Adjuvans, das in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann, um die Lebensqualität von Krebspatienten zu verbessern ( 80 ).

Doxorubicin, ein Anthracyclin-Antibiotikum, ist ein wirksames Antikrebsmittel bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, seine Anwendung ist jedoch auf die tödliche erweiterte Kardiomyopathie und Hepatotoxizität beschränkt ( 81 , 82 ). Eine In-vivo- Studie zeigte, dass die intraperitoneale Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung die Mortalität und die durch Doxorubicin verursachte Herzfunktionsstörung verbessert. Diese Behandlung milderte auch histopathologische Veränderungen im Serum von Ratten, wie das natriuretische Peptid (BNP), Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT), Albumin und Malondialdehyd (MDA) im Serum. Mechanistisch gesehen senkte wasserstoffreiche Kochsalzlösung den ROS-Spiegel sowie die entzündlichen Zytokine TNF-α, IL-1β und IL-6 in Herz- und Lebergewebe signifikant. Eine wasserstoffreiche Salzlösung induzierte auch eine geringere Expression von apoptotischem Bax, gespaltener Caspase-3 und höherem anti-apoptotischem Bcl-2, was zu einer geringeren Apoptose in beiden Geweben führte ( 71 ). Diese Studie legte nahe, dass eine Behandlung mit wasserstoffreicher Kochsalzlösung ihre schützende Wirkung entfaltet, indem sie den entzündlichen TNF- & agr; / IL-6-Weg hemmt, die gespaltene C8-Expression und das Bcl-2 / Bax-Verhältnis erhöht und die Zellapoptose sowohl im Herz- als auch im Lebergewebe mildert ( 71 ).

Wasserstoffreiches Wasser zeigte auch bei Ratten eine renale Schutzwirkung gegen Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität.In den Studien zeigten in verschiedenen behandelten Gruppen aufgenommene, von der Sauerstoffsättigung abhängige (BOLD) Magnetresonanz-Kontrastbilder (MRT), dass die Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoff-Werte (BUN), zwei Parameter, die sich auf die Nephrotoxizität bezogen, bei Cisplatin-behandelten Patienten signifikant höher waren Gruppe als die in der Kontrollgruppe. Die Behandlung mit wasserstoffreichem Wasser konnte die toxischen Effekte signifikant umkehren und zeigte eine viel höhere transversale Relaxationsrate durch Eliminierung von Sauerstoffradikalen ( 83 , 84 ).

Eine andere Studie zeigte, dass sowohl das Einatmen von Wasserstoffgas (1% Wasserstoff in der Luft) als auch das Trinken von wasserstoffreichem Wasser (0,8 mM Wasserstoff in Wasser) die Mortalität und den durch Cisplatin verursachten Körpergewichtsverlust über seine antioxidative Eigenschaft umkehren können. Beide Behandlungen verbesserten die Metamorphose, die mit einer verminderten Apoptose in der Niere einherging, und die Nephrotoxizität, wie durch Serumkreatinin- und BUN-Spiegel bestimmt. Noch wichtiger ist, dass Wasserstoff die Antitumoraktivität von Cisplatin gegen Krebszelllinien in vitro und in tumortragenden Mäusen nicht beeinträchtigte ( 85 ). Ähnliche Ergebnisse wurden auch in der Studie von Meng et al. Beobachtet, da sie zeigten, dass wasserstoffreiche Kochsalzlösung die Follikel-stimulierende Hormonfreisetzung abschwächen, den Östrogenspiegel erhöhen, die Follikelentwicklung verbessern und die Schädigung des Eierstocks verringern kann Kortex durch Cisplatin induziert. In der Studie induzierte die Cisplatin-Behandlung einen höheren Gehalt an Oxidationsprodukten und unterdrückte die antioxidative Enzymaktivität. Die Verabreichung von wasserstoffreicher Kochsalzlösung könnte diese toxischen Effekte umkehren, indem MDA reduziert und die Aktivität von Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT), zwei wichtigen antioxidativen Enzymen, wiederhergestellt wird. Darüber hinaus stimulierte wasserstoffreiche Salzlösung den Nrf2-Signalweg bei Ratten mit Ovarialschäden ( 86 ).

Das mit Folinsäure, 5-Fluoruracil und Oxaliplatin zusammengesetzte mFOLFOX6-Regime wird zur Erstbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom angewendet, übt jedoch auch toxische Wirkungen auf die Leber aus, was zu einer schlechten Lebensqualität des Patienten führt ( 87 , 88 ). . In China wurde eine klinische Studie durchgeführt, in der die Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von mit mFOLFOX6-Chemotherapie behandelten Darmkrebspatienten untersucht wurde (144 Patienten wurden eingeschlossen und 136 davon in die Endanalyse einbezogen). Die Ergebnisse zeigten, dass die Placebo-Gruppe schädliche Wirkungen zeigte, die durch eine mFOLFOX6-Chemotherapie hervorgerufen wurden, gemessen an den erhöhten Konzentrationen von ALT, AST und indirektem Bilirubin (IBIL), während die wasserstoffreiche kombinierte Behandlungsgruppe während der Behandlung keine Unterschiede in der Leberfunktion aufwies. wahrscheinlich aufgrund seiner antioxidativen Aktivität, was darauf hinweist, dass es ein vielversprechendes Schutzmittel zur Linderung der mit mFOLFOX6 verbundenen Leberschädigung ist ( 51 ).

Die meisten durch ionisierende Strahlung verursachten nachteiligen Wirkungen auf normale Zellen werden durch Hydroxylradikale induziert. Die Kombination von Strahlentherapie mit bestimmten Formen von Wasserstoffgas kann vorteilhaft sein, um diese Nebenwirkungen zu lindern ( 89 ). In der Tat fanden mehrere Studien heraus, dass Wasserstoff Zellen und Mäuse vor Strahlung schützen kann ( 48 , 90 ).

Wie in einem Rattenmodell von Hautschäden getestet, das unter Verwendung eines 44 Gy-Elektronenstrahls ermittelt wurde, zeigte die mit wasserstoffreichem Wasser behandelte Gruppe einen höheren Hebel der SOD-Aktivität und einen niedrigeren MDA- und IL-6-Wert in den verletzten Geweben als die Kontrollgruppe und die destillierte Gruppe Wassergruppe. Darüber hinaus verkürzte wasserstoffreiches Wasser die Heilungszeit und erhöhte die Heilungsrate bei Hautverletzungen ( 48 ).

Gastrointestinale Toxizität ist eine häufige Nebenwirkung der Strahlentherapie, die die Lebensqualität von Krebspatienten beeinträchtigt ( 91 ). Wie in der Studie von Xiao et al. Am Mäusemodell gezeigt, erhöhte die Verabreichung von Wasserstoff-Wasser über die orale Sonde die Überlebensrate und das Körpergewicht von Mäusen, die einer Bestrahlung des gesamten Abdomens ausgesetzt waren, bei gleichzeitiger Verbesserung der Funktion des Gastrointestinaltrakts und der Epithelintegrität des Dünndarms. Weitere Microarray-Analysen ergaben, dass die Wasserstoff-Wasser-Behandlung miR-1968-5p hochregulierte, wodurch das primäre Antwortgen 88 (MyD88, ein Mediator in der Immunopathologie und Dynamik von Darmmikrobiota bei bestimmten Darmerkrankungen mit wie Rezeptoren 9) Expression im Dünndarm nach totaler Bestrahlung des Abdomens ( 92 ).

Eine weitere Studie an klinischen Patienten mit bösartigen Lebertumoren ergab, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser über einen Zeitraum von 6 Wochen den Gehalt an reaktivem Sauerstoffmetaboliten, Hydroperoxid, senkte und die biologische antioxidative Aktivität im Blut aufrechterhielt. Wichtig ist, dass die Lebensqualität während der Strahlentherapie in wasserstoffreichen Wassergruppen im Vergleich zur Placebo-Wassergruppe signifikant verbessert war. Beide Gruppen zeigten ein ähnliches Ansprechen des Tumors auf die Strahlentherapie, was darauf hindeutet, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser den strahleninduzierten oxidativen Stress verringerte und gleichzeitig die Antitumorwirkung der Strahlentherapie nicht beeinträchtigte ( 93 ).

Wasserstoffgas wirkt synergistisch mit der Wärmetherapie

Kürzlich fand eine Studie heraus, dass Wasserstoff die Wirkung der photothermischen Therapie verstärken könnte. Zhao et al. entwickelten die hydrierten Pd-Nanokristalle (PdH 0.2 ) als multifunktionellen Wasserstoffträger, um die tumorgezielte Abgabe (aufgrund von 30 nm kubischem Pd-Nanokristall) und die kontrollierte Freisetzung von bio-reduktivem Wasserstoff (aufgrund des im Pd-Gitter enthaltenen Wasserstoffs) zu ermöglichen ). Wie in dieser Studie gezeigt, könnte die Wasserstoffabgabe durch die Leistung und Dauer der Bestrahlung mit nahem Infrarot (NIR) eingestellt werden. Die Behandlung mit PdH 0,2- Nanokristallen plus NIR-Bestrahlung führte zu einem höheren anfänglichen ROS-Verlust in Krebszellen, und der anschließende ROS-Rückprall war auch viel höher als der in normalen Zellen, was zu einer stärkeren Apoptose und einer schwerwiegenden Hemmung des mitochondrialen Stoffwechsels in Krebszellen führte, jedoch nicht normal Zellen. Die Kombination von PdH 0,2- Nanokristallen mit NIR-Bestrahlung erhöhte die Wirksamkeit der Wärmetherapie gegen Krebs signifikant und erzielte einen synergetischen Antikrebseffekt.Die In-vivo- Sicherheitsbewertung ergab, dass die Injektionsdosis von 10 mg kg −1 PdH 0,2 Nanokristallen keinen Tod, keine Veränderung mehrerer Blutindikatoren und keine Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktionen verursachte.Im 4T1-Brustkrebs-Tumormodell bei Mäusen und im B16-F10-Melanom-Tumormodell zeigten die kombinierte PdH- 0,2-Nanokristalle- und NIR-Bestrahlungstherapie einen synergetischen Antikrebseffekt, der im Vergleich zur Thermotherapie zu einer bemerkenswerten Tumorhemmung führte. Währenddessen zeigte die Kombinationsgruppe keine sichtbaren Schäden an Herz, Leber, Milz, Lunge und Niere, was auf eine angemessene Gewebesicherheit und -verträglichkeit hinweist ( 52 ).

Wasserstoffgas unterdrückt die Tumorbildung

Li et al. berichteten, dass der Verzehr von wasserstoffreichem Wasser die durch Eisen (III) -nitrilotriacetat (Fe-NTA) verursachte Nierenschädigung bei Ratten linderte, was durch verringerte Serumkreatinin- und BUN-Spiegel belegt wurde. Wasserstoffreiches Wasser unterdrückte den Fe-NTA-induzierten oxidativen Stress, indem es die Lipidperoxidation, ONOO  , senkte und die Aktivitäten von NADPH-Oxidase und Xanthinoxidase inhibierte sowie die antioxidative Katalase hochregulierte und die Mitochondrienfunktion in den Nieren wiederherstellte. Folglich wurden Fe-NTA-induzierte entzündliche Zytokine, wie NF-KB, IL-6 und Monozyten-Chemoattraktant-Protein-1, durch Wasserstoffbehandlung signifikant gelindert. Noch wichtiger ist, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser die Expression verschiedener krebsbedingter Proteine, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), des Signaltransducers und des Aktivators der Transkriptions-3-Phosphorylierung (STAT3) und des proliferierenden Zellkernantigens (PCNA) bei Ratten, inhibierte geringere Inzidenz von Nierenzellkarzinomen und Unterdrückung des Tumorwachstums. Diese Arbeit legte nahe, dass wasserstoffreiches Wasser ein vielversprechendes Regime zur Abschwächung der Fe-NTA-induzierten Nierenschädigung und zur Unterdrückung früher Tumorereignisse darstellt ( 66 ).

Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) aufgrund von oxidativem Stress durch verschiedene Reize ist einer der Gründe für die Hepatokarzinogenese ( 94 , 95 ). In einem Mausmodell senkte die Verabreichung von wasserstoffreichem Wasser die Expression von hepatischem Cholesterin, Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor-α (PPARα) und erhöhte die antioxidativen Wirkungen in der Leber im Vergleich zur Kontrolle und der mit Pioglitazon behandelten Gruppe ( 96 ). Wasserstoffreiches Wasser zeigte eine starke Hemmwirkung auf die entzündlichen Zytokine TNF-α und IL-6, oxidativen Stress und den Apoptose-Biomarker. Wie aus dem NASH-bezogenen Hepatokarzinogenese-Modell hervorgeht, war in der Gruppe der wasserstoffreichen Wasserbehandlungen die Tumorinzidenz geringer und das Tumorvolumen geringer als in der Kontrollgruppe und der mit Pioglitazon behandelten Gruppe. Die obigen Befunde zeigten, dass wasserstoffreiches Wasser ein Potenzial für den Leberschutz und die Behandlung von Leberkrebs hat ( 96 ).

Wasserstoffgas unterdrückt das Tumorwachstum

Wasserstoffgas wirkt nicht nur als adjuvante Therapie, sondern kann auch das Wachstum von Tumoren und Tumorzellen unterdrücken.

Wie in der Studie von Wang et al. An Lungenkrebszelllinien A549 und H1975 gezeigt, inhibierte Wasserstoffgas die Zellproliferation, -migration und -invasion und induzierte eine bemerkenswerte Apoptose, wie durch CCK-8-, Wundheilungs-, Transwell-Assays und Durchflusszytometrie. Wasserstoffgas stoppte den Zellzyklus im G2 / M-Stadium auf beiden Zelllinien, indem es die Expression mehrerer zellzyklusregulierender Proteine, einschließlich Cyclin D1, CDK4 und CDK6, inhibierte. Chromosomen 3 (SMC3), ein Komplex, der für die Chromosomenkohäsion während des Zellzyklus erforderlich ist ( 97 ), wurde durch Wasserstoffgas über Ubiquitinierungseffekte unterdrückt. Wichtig ist, dass eine In-vivo- Studie zeigte, dass unter einer Wasserstoffgasbehandlung das Tumorwachstum signifikant gehemmt wurde sowie die Expression von Ki-67, VEGF und SMC3. Diese Daten legen nahe, dass Wasserstoffgas als neue Methode zur Behandlung von Lungenkrebs dienen könnte ( 98 ).

Aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften ist der Einsatz von Wasserstoffgas in Krankenhäusern, medizinischen Einrichtungen und Laboratorien stark eingeschränkt. Li et al. entwickelten ein erstarrtes Wasserstoff-okkludierendes Siliciumdioxid (H 2 -Siliciumdioxid), das molekularen Wasserstoff stabil in das Zellkulturmedium freisetzen konnte. 2 -Silica könnte konzentrationsabhängig die Lebensfähigkeit von Zellen des menschlichen Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (KYSE-70) hemmen, während es zur Unterdrückung normaler menschlicher Epithelzellen des Ösophagus (HEEpiCs) eine höhere Dosis benötigt, was auf sein selektives Profil hinweist. Dieser Effekt wurde durch einen Apoptose- und Zellmigrationsassay in diesen beiden Zelllinien weiter bestätigt. Mechanistische Studien ergaben, dass H 2 -Siliciumdioxid seinen Antikrebs über die Induktion von H 2 O 2 -Akkumulation, Zellzyklusstillstand und Apoptoseinduktion ausübte, die durch mitochondriale apoptotische Pfade vermittelt wurden ( 72).

Kürzlich wurde festgestellt, dass Wasserstoffgas Krebsstammzellen (CSCs) hemmt. Wasserstoffgas reduzierte die Koloniebildung und Kugelbildung der menschlichen Ovarialkarzinomzelllinien Hs38.T und PA-1 über die Hemmung des Proliferationsmarkers Ki67, der Stammzellmarker CD34 und der Angiogenese. Die Behandlung mit Wasserstoffgas inhibierte signifikant die Proliferation, Invasion und Migration von sowohl Hs38.T- als auch PA-1-Zellen. Wichtiger ist, dass das Einatmen von Wasserstoffgas das Tumorvolumen signifikant hemmte, wie im Hs38.T xenografted BALB / c-Nacktmäusemodell gezeigt ( 99 ).

Eine andere kürzlich durchgeführte Studie bestätigte auch die Wirkung von Wasserstoffgas bei der Unterdrückung des Glioblastoms (GBM), dem häufigsten bösartigen Gehirntumor. In-vitro- Studien zeigten, dass Wasserstoffgas mehrere Marker inhibierte, die an der Stammfunktion beteiligt waren, was zur Unterdrückung der Kugelbildung, Zellmigration, Invasion und Koloniebildung von Gliomzellen führte. Durch zweimaliges Inhalieren von Wasserstoffgas (67%) für 1 Stunde pro Tag wurde das GBM-Wachstum signifikant gehemmt, und die Überlebensrate wurde in einem orthotopen Gliom-Modell für Ratten verbessert, was darauf hindeutet, dass Wasserstoff ein vielversprechendes Mittel bei der Behandlung von GBM sein könnte ( 100 ).

Diskussion

Wasserstoffgas wurde als ein medizinisches Gas mit Potenzial zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs erkannt ( 17 , 60 ). Als Hydroxylradikal- und Peroxynitritfänger und aufgrund seiner entzündungshemmenden Wirkung kann Wasserstoffgas die durch Chemotherapie und Strahlentherapie verursachten nachteiligen Wirkungen verhindern / lindern, ohne das Krebspotential zu beeinträchtigen (wie in Tabelle 1 und Abbildung 1 zusammengefasst ). . Wasserstoffgas kann auch alleine oder synergistisch mit anderen Therapien wirken, um das Tumorwachstum durch Induktion von Apoptose, Hemmung von CSCs-bezogenen und zellzyklusbezogenen Faktoren usw. zu unterdrücken (in Tabelle 1 zusammengefasst).

TABELLE 1

www.frontiersin.orgTabelle 1 . Die Zusammenfassung verschiedener Formulierungen, Anwendungen und Mechanismen von H 2 bei der Krebsbehandlung.

ABBILDUNG 1

www.frontiersin.orgAbbildung 1 . Wasserstoff in der Krebsbehandlung.

Noch wichtiger ist, dass Wasserstoffgas in den meisten Studien ein Sicherheitsprofil und bestimmte Selektivitätseigenschaften für Krebszellen gegenüber normalen Zellen aufweist, was für klinische Studien von entscheidender Bedeutung ist. In einer klinischen Studie (NCT03818347) wird derzeit das Wasserstoffgas in der Krebsrehabilitation in China untersucht.

Bei weitem haben sich verschiedene Verabreichungsmethoden als verfügbar und zweckmäßig erwiesen, einschließlich Inhalation, Trinken von in Wasserstoff gelöstem Wasser, Injektion mit wasserstoffgesättigter Salzlösung und Einnahme eines Wasserstoffbades ( 101 ). Wasserstoffreiches Wasser ist ungiftig, kostengünstig, leicht zu verabreichen und kann leicht in Gewebe und Zellen diffundieren ( 102 ), die Blut-Hirn-Schranke ( 103 ) überwinden, was auf sein Potenzial bei der Behandlung von Hirntumoren hinweist. Weitere tragbare Geräte, die gut designt und sicher genug sind, werden benötigt.

In Bezug auf seine medizinischen Eigenschaften wie Dosierung und Verabreichung oder mögliche Nebenwirkungen und die Anwendung in bestimmten Populationen liegen jedoch weniger Informationen vor. Sein Mechanismus, Ziel, Indikationen sind auch nicht klar, weitere Studien sind gerechtfertigt.

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Wasserstoffgas in der Krebsbehandlung
 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * und  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Abteilung für Pharmazie, Integriertes Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China
  • 2 Pflegeabteilung, Integriertes Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China
  • 3 Zentrum für vorbeugende Behandlung von Krankheiten, Integriertes Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China

 

Autorenbeiträge

SL, XW, JZ und KP: Konzeptualisierung. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ und KP: Schreiben. SL, RL und XS: Überarbeitung.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde teilweise durch Zuschüsse der Naturwissenschaftlichen Stiftung der Provinz Guangdong (2018A030313987) und des Büros für traditionelle chinesische Medizin der Provinz Guangdong (20164015 und 20183009) sowie des Planungsprojekts für Wissenschaft und Technologie der Provinz Guangdong (2016ZC0059) unterstützt.

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass die Studie in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt angesehen werden könnten.

Danksagung

Wir danken Fräulein Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (St. John’s University) und Herrn Muaz Sadeia für die Bearbeitung und Überarbeitung des Manuskripts.

Verweise

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Schlüsselwörter: Wasserstoffgas, ROS, Entzündung, Kombination, Antikrebs

Zitat: LiS, LiaoR, ShengX, LuoX, ZhangX, WenX, ZhouJ und PengK (2019) Wasserstoffgas in der Krebsbehandlung. Vorderseite. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Eingegangen am 02. Mai 2019; Angenommen: 15. Juli 2019;
Veröffentlicht: 06. August 2019.

Bearbeitet von:

Nelson Shu-Sang Yee , Medizinisches Zentrum Penn State Milton S. Hershey, USA

Rezensiert von:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv-Diakonissen-Medizinzentrum und Harvard-Medizinschule, USA
Paolo Armando Gagliardi , Universität Bern, Schweiz

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Zhang, Wen, Zhou und Peng. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) vertrieben wird . Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der / die ursprüngliche (n) Autor (en) und der / die Urheberrechtsinhaber (n) gutgeschrieben werden und die ursprüngliche Veröffentlichung in dieser Zeitschrift gemäß der anerkannten akademischen Praxis zitiert wird. Eine Verwendung, Weitergabe oder Vervielfältigung, die diesen Bedingungen nicht entspricht, ist nicht gestattet.

* Korrespondenz: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Diese Autoren teilen die Ko-Erstautorenschaft

Molekularer Wasserstoff bei der Behandlung von akuten und chronischen neurologischen Erkrankungen: Schutzmechanismen und Verabreichungswege

Abstrakt

Oxidativer Stress, der durch reaktive Sauerstoffspezies verursacht wird, wird als Hauptmediator für Gewebe- und Zellverletzungen bei verschiedenen neuronalen Zuständen angesehen, einschließlich neurologischer Notfälle und neurodegenerativer Erkrankungen. Molekularer Wasserstoff ist als Fänger von Hydroxylradikalen und Peroxynitrit gut charakterisiert. Kürzlich wurde über die neuroprotektiven Wirkungen der Behandlung mit molekularem Wasserstoff sowohl in der Grundversorgung als auch in der klinischen Umgebung berichtet. Hier untersuchen wir die Auswirkungen der Wasserstofftherapie bei akuten neuronalen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen. In Trinkwasser verabreichte Wasserstofftherapie kann zur Vorbeugung neurodegenerativer Erkrankungen und zur Verringerung der Symptome akuter neuronaler Zustände nützlich sein.

Einführung

Oxidativer Stress, der durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) verursacht wird, ist ein Hauptmediator für Gewebe- und Zellverletzungen bei verschiedenen neuronalen Zuständen, einschließlich neurologischer Notfälle und neurodegenerativer Erkrankungen. 1 – 7 ) Die Kontrolle von oxidativem Stress ist eine wichtige therapeutische Strategie für verschiedene neuronale Erkrankungen. 6 , 8 , 9 ) Es gibt viele Methoden zur Kontrolle von oxidativem Stress, wobei der Einsatz von Radikalfängern der häufigste Ansatz ist. 6 , 8 ) Tierversuche belegen, dass Radikalfänger und Antioxidantien die Schädigung des Gehirns drastisch reduzieren. 9 ) Edaravon (MCI-186), ein neuartiger Radikalfänger, wurde entwickelt, um die Lipidperoxidation bei pathologischen neurologischen Zuständen zu verhindern. 8 , 9 ) Edaravon ist derzeit das einzige zur Behandlung von Hirninfarkt zugelassene Antioxidans, das das funktionelle Ergebnis eines ischämischen Schlaganfalls verbessert. 8 ) Eine Therapie mit Gehirnhypothermie (gezieltes Temperaturmanagement) kann auch oxidativen Stress wirksam kontrollieren. Die Therapie der Gehirnhypothermie ist bei Patienten mit verschiedenen akuten neuronalen Erkrankungen wirksam. 6 , 10 ,11 )

Im Jahr 2007 haben Ohsawa et al. 12 ) berichteten, dass molekularer Wasserstoff (H 2 ) als Antioxidans zur Vorbeugung und Behandlung von Verletzungen durch Verschluss und Reperfusion der mittleren Hirnarterie bei Ratten fungieren kann. Dieser Effekt wurde durch zusätzliche Berichte unterstützt. In letzter Zeit wurde über die vorteilhafte Wirkung von H 2 in vielen anderen Organen berichtet, einschließlich im Gehirn. 13 – 17 ) Die erste wichtige therapeutische Wirkung von H 2 war die eines Antioxidans, das sich mit Hydroxylionen zu Wasser verbindet. 12 ) Kürzlich wurden andere biologische Mechanismen von H 2(entzündungshemmend, gegen Apoptose, Zytokinhemmend, DNA-Expression und Energiestoffwechsel) vorgeschlagen ( 1 und 2 ). 18 ) Daher ist die Biologie von H 2 nicht einfach. In diesem Aufsatz diskutieren wir die Rolle von H 2 bei verschiedenen neuronalen Zuständen.

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Vorteilhafte Wirkungen von molekularem Wasserstoff in der Pathophysiologie verschiedener akuter neuronaler Zustände. ATP, Adenosintriphosphat; miR-200, microRNA-200; ROS, reaktive Sauerstoffspezies.

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Einfluss des Verbrauchs von wasserstoffreichem Wasser als funktionelles Wasser in der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen. ATP, Adenosintriphosphat; miR-200, microRNA-200; ROS, reaktive Sauerstoffspezies.

Neurologische Erkrankungen

Ischämische Hirnverletzung

Es wurde berichtet, dass H 2 im Tierversuch eine Schädigung des ischämischen Gehirns verhindert. 12 ,19-21 ) Ohsawa et al. 12 ) berichteten, dass die Inhalation von 2% igem H 2 -Gas das Infarktvolumen nach Ischämie-Reperfusion der mittleren Hirnarterie bei Ratten stark unterdrückte. In einer Elektronenspinresonanz (ESR) -Studie zeigten sie, dass H 2 Hydroxylradikalfängeraktivität aufwies. Die Immunreaktivität von Hydroxynonenal (HNE) und 8-Hydroxy-2′-desoxyguanosin (8-OHdG) wurde nach Behandlung mit 2% H 2 im geschädigten Gehirn unterdrückt. Die H 2 -Inhalation verringerte den ischämischen Schaden und das hämorrhagische Volumen nach einer vorübergehenden Ischämie mit Verschluss der mittleren Crebralarterie (MCAO). 19 ) Die Bildung freier Radikale nach Ischämie induziert die Expression von Matrix-Metalloproteinase (MMP). 19 , 20 ) MMP-9 fördert den hämorrhagischen Infarkt, indem es die Gehirngefäße zerstört. 20 ) Es wurde festgestellt, dass die H 2 -Inhalation die MMP-9-Expression in einem MCAO-Rattenmodell verringert. 2 wirkt auch neuroprotektiv gegen globale Ischämie. Ji et al. 21 ) berichteten, dass eine H 2 -reiche Salzinjektion [5 ml / kg intra-peritoneale (ip) Verabreichung] nach globaler Ischämie den neuronalen Zelltod bei Hippocampus-Cornet d’Ammon 1 (CA1) -Läsionen bei Ratten verringerte. Zerebrale Hypoxie-Ischämie und neonatale Asphyxie sind Hauptursachen für Hirnschäden bei Neugeborenen. Die Inhalation von H 2 -Gas und die Injektion von H 2-reicher Kochsalzlösung bieten einen frühen Schutz vor neurologischen Schäden durch Neugeborene. 22 )Nagatani et al. 23 ) berichteten, dass eine mit H 2 angereicherte intravenöse Lösung für Patienten mit akutem Hirninfarkt sicher ist, einschließlich Patienten, die mit einer Therapie mit Gewebeplasminogenaktivator (t-PA) behandelt wurden.

Das metabolische Syndrom ist ein starker Risikofaktor für Schlaganfälle. Es wurde berichtet, dass die H 2 -Therapie das metabolische Syndrom in grundlegenden und klinischen Situationen verbessern kann. 24 – 27) Die H 2 -Therapie kann bei Patienten mit metabolischem Syndrom und Diabetes mellitus den Schlaganfall verringern.

Hämorrhagischer Schlaganfall

Hämorrhagischer Schlaganfall mit intrazerebraler Blutung (ICH) und subarachnoidaler Blutung (SAH) ist ein kritischer neuronaler Zustand, und die Mortalitätsrate bei hämorrhagischem Schlaganfall ist immer noch hoch. 28 – 30 ) Manaenko et al. 28 ) berichteten über einen neuroprotektiven Effekt der H 2 -Gasinhalation unter Verwendung eines experimentellen ICH-Tiermodells. Das Einatmen von H 2 -Gas unterdrückt den Redox-Stress und die Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB), indem die Aktivierung und Degranulation der Mastzellen verringert wird. Gehirnödeme und neurologische Defizite wurden ebenfalls unterdrückt. Bei SAH gibt es mehrere Studien, die die neuroprotektive Wirkung der H 2 -Behandlung belegen. 29 – 31 ) Bei Patienten mit SAH wurde eine klinische Studie gestartet (Tabelle 1 ). 32 )

Tabelle 1

Klinische Studien zu molekularem Wasserstoff bei Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS)

Krankheit Wasserstoffverabreichung Referenznummer
Subarachnoidalblutung Intravenöse Infusion (32)
Enzephalopathie nach Herzstillstand Einatmen von 2% H 2 -Gas (keiner)
Parkinson-Krankheit Wasser (49, 50)

Traumatische Hirnverletzung (TBI)

Die Wirksamkeit von H 2 zur Behandlung von TBI wurde in mehreren Studien untersucht. 18 , 33 , 34 ), Ji et al. 33 ) berichteten, dass in einem Ratten-TBI-Modell festgestellt wurde, dass das Einatmen von H 2 -Gas die Durchlässigkeit von BBB schützt und das posttraumatische Hirnödem reguliert, wodurch Hirnschäden gehemmt werden. Das Einatmen von H 2 -Gas hemmt auch die Abnahme der Superoxiddismutase- (SOD-) und Katalase- (CAT-) Aktivität. Dies sind antioxidative Enzyme in posttraumatischen Gehirnen, die die Produktion von Malondialdehyd (MDA) und 8-Isopostaglandin F2α (8-IsopGF2α) hemmen. Eckermann et al. 34 ) berichteten, dass in einem chirurgischen Trauma-Mausmodell mit rechter frontaler Lobektomie festgestellt wurde, dass das Einatmen von H 2 -Gas das postoperative Hirnödem hemmt und den postoperativen neurobehavioralen Score verbessert. Der gleiche Bericht zeigte auch, dass die Lipidperoxidation und die Produktion von Substanzen mit oxidativem Stress durch Einatmen von H 2 -Gas nicht gehemmt wurden. 34 ) Die therapeutische Wirkung von H 2 -reichem Wasser nach TBI und beim posttraumatischen Auftreten der Alzheimer-Krankheit (AD) wurde von Dohi et al. 18 ) untersuchten 2014, ob der Konsum von Wasser mit hohem H 2 -Ausstoß 24 Stunden vor dem Trauma bei einem Modell mit kontrollierten kortikalen Verletzungen unter Verwendung von Mäusen die Hemmung von neuronalen Schäden bewirken kann. Die Autoren stellten fest, dass die Expression der phosphorylierten Tau-Proteine ​​AT8 und Alz50 im Hippocampus und Cortex bei Mäusen, die Wasser mit hohem H 2 -Ausstoß konsumierten, blockiert war. Darüber hinaus wurde die Aktivität von Astrozyten und Mikroglia im TBI-Modell von Mäusen, die H 2 -reiches Wasser verbrauchten, gehemmt. Die Expression von durch TBI induzierten Genen, insbesondere von solchen, die am Oxidations- / Kohlenhydratstoffwechsel, der Zytokinfreisetzung, der Leukozyten- oder Zellmigration, dem Zytokintransport und der Adenosintriphosphat- (ATP-) und Nukleotidbindung beteiligt sind, wurde durch den Verzehr von H 2 -reichem Wasser inhibiert. Dohi et al. 18 ) untersuchten speziell die Rolle von H 2 -reichem Wasser bei der Neuroinflammation nach einem Hirntrauma. Der Verbrauch von H 2 -reichem Wasser beeinflusste die Produktion von Zytokinen und Chemokinen im geschädigten Gehirn und hemmte die Produktion von Hypoxie-induzierbarem Faktor 1 (HIF-1), MMP-9 und Cyclophilin A. Jedoch H 2 -reiches Wasser beeinflusste die Produktion von Amyloid-Vorläuferprotein (APP), Aβ-40 oder Aβ-42 nicht.Sie untersuchten auch die Beziehung zwischen H 2 und ATP-Produktion und berichteten, dass H 2 die Grundatmung, die Reservekapazität und die nichtmitochondriale Atmung erhöhte, aber nicht die aerobe ATP-Produktion erhöhte. Es wurde somit gezeigt, dass die hemmende Wirkung von H 2 auf Nervenschäden nicht allein auf seine einfache Funktion als Radikalfänger zurückzuführen ist ( 1 und 2 ).

Rückenmarksverletzung

Chen et al. 35 ) untersuchten die Auswirkungen der Verabreichung von H 2 -reicher Kochsalzlösung (ip) in einem Modell für traumatische Rückenmarksverletzungen bei Ratten. Sie fanden heraus, dass die posttraumatischen neurologischen Symptome durch die Behandlung mit H 2 -reicher Kochsalzlösung verbessert wurden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine Behandlung mit H 2 -reicher Kochsalzlösung die Infiltration von Entzündungszellen, TdT-vermittelte dUTP-Einschnitte und Markierungszellen (TUNEL) sowie Blutungen reduziert. Darüber hinaus wurde oxidativer Stress gehemmt und die Expression des neurotrophen Faktors (BDNF) aus dem Gehirn erhöht. Über die Auswirkungen der H 2 -Verabreichung auf die Ischämie des Rückenmarks wurde ebenfalls berichtet. 36 , 37 ), Huang et al. (36 ) untersuchten die Auswirkungen der H 2 -Gasinhalation in einem Kaninchen-Ischämie-Reperfusionsmodell. Sie überprüften die Auswirkungen der H 2 -Inhalation mit unterschiedlichen Konzentrationen (1, 2 und 4%) und berichteten, dass die H 2 -Gasinhalation bei Konzentrationen von 2% und 4% den neuronalen Tod inhibierte. Sie beobachteten jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die Wirkungen, da 2% und 4% gleich wirksam waren. 36 ) Es wurde berichtet, dass das Einatmen von 2% H 2 -Gas die Apoptose nach einer durch Ischämie-Reperfusion verursachten Rückenmarksverletzung hemmt. Darüber hinaus reguliert die Inhalation mit H 2 -Gas die Caspase-3-Aktivität, die Produktion von entzündlichen Zytokinen, den oxidativen Stress und die Abnahme von endogenen Antioxidantien. Zhou et al. 37 ) berichteten auch, dass die Verabreichung von H 2 -reicher Kochsalzlösung (ip) positive Auswirkungen auf die Ischämie-Reperfusionsverletzung des Rückenmarks bei Kaninchen hat.

Andere akute neurologische Erkrankungen

In den letzten Jahren hat die Forschung gezeigt, dass es in Sepsisfällen eine hohe Inzidenz von Symptomen des komorbiden Zentralnervensystems gibt. 38 ) Liu et al. Verwendeten ein Modell für die Ligation und Punktion von Mäusen (CLP) . 39 ) berichteten, dass die Inhalation von H 2 -Gas die septische Enzephalopathie verbessert. Sie berichteten, dass 2% H 2 -Gas-Inhalation die Post-CLP-Apoptose, das Hirnödem, die BBB-Permeabilität, die Zytokinproduktion und den oxidativen Stress in der CA1-Hippocampusregion inhibierte sowie die kognitive Funktion verbesserte. Nakano et al. 40 ) berichteten, dass die mütterliche Verabreichung von H 2 eine unterdrückende Wirkung auf die Schädigung des fetalen Gehirns hat, die durch eine intrauterine Entzündung mit intraperitonealer Injektion von Lipopolysaccharid (LPS) bei der Mutter verursacht wird.

Die Behandlung der Kohlenmonoxid (CO) -vergiftungsenzephalopathie, die eine häufige Gasvergiftung darstellt, muss noch etabliert werden. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) und Shen et al. 41 ) untersuchten die Wirkung von H 2 -reicher Kochsalzlösung. Sie berichteten, dass in einem CO-Vergiftungsmodell die Verabreichung von H 2 -reicher Kochsalzlösung die Gliaaktivierung, die Zytokinproduktion, den oxidativen Stress und die Caspase 3- und 9-Produktion verringerte sowie den Nervenzelltod inhibierte.

Es ist bekannt, dass Stress Nervenzellstörungen verursacht. 43 ) Der Verbrauch von H 2 -reichem Wasser hemmt den oxidativen Stress und damit das Auftreten stressbedingter Hirnschäden. 43 )

Hypoxische Hirnverletzungen, die durch Ersticken, hypoxische ischämische Enzephalopathie, neonatale Erstickung und andere ähnliche durch Hypoxie vermittelte Ereignisse verursacht werden, sind eine häufige klinische Erkrankung in medizinischen Notfällen. Es wurde gefunden, dass die H 2 -Behandlung den Zelltod in einem In-vitro- Hypoxie- / Reoxygenierungsmodell unter Verwendung von immortalisierten Maus-Hippocampus-Zellen (HT-22) hemmt. 2 -Behandlung erhöhte phosphoryliertes Akt (p-Akt) und B-Zell-Leukämie / Lymphom-2 (BCL-2), während es Bax verringerte und Caspase-3 spaltete. 44 ) In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass die microRNA-200-Familie (miR-200) den oxidativen Stress reguliert. 44 ) Die Hemmung von miR-200 unterdrückt den H / R-induzierten Zelltod und verringert die ROS-Produktion und MMP. Die H 2 -Behandlung unterdrückte die H / R-induzierte Expression von miR-200. In Japan wurde ab 2017 eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie zum Syndrom nach Herzstillstand gestartet (Tabelle 1 ).

Neurodegenerative Krankheiten

Parkinson-Krankheit (PD)

PD ist eine Erkrankung mit extrapyramidalen Symptomen, die durch die Degeneration und den Verlust von Dopamin-produzierenden Zellen in Substantia nigra verursacht werden. Es ist bekannt, dass oxidativer Stress am klinischen Zustand der Parkinson-Krankheit beteiligt ist. 7 ) Darüber hinaus wurde über die Beteiligung mitochondrialer Dysfunktionen bei der Parkinson-Krankheit berichtet. 45 ) Über die Auswirkungen von H 2 auf die Parkinson-Krankheit wurde sowohl in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit als auch in klinischen Studien berichtet. 46 – 48 ) Im Jahr 2009 haben Fujita et al. 47 ) und Fu et al. 48 ) berichteten, dass der Verzehr von H 2 -reichem Wasser den oxidativen Stress auf dem Nigrostriatalweg hemmt und den Verlust von Dopaminzellen in einem PD-Tiermodell verhindert. Durch den Verzehr von H 2 -reichem Trinkwasser wurde oxidativer Stress im Nigrostriatalweg gehemmt und der Verlust von Dopaminzellen verringert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Verzehr von H 2 -reichem Wasser den Beginn der Parkinson-Krankheit beeinflussen könnte. In den letzten Jahren wurden die Ergebnisse einer klinischen Studie zu den Auswirkungen des Verzehrs von H 2 -reichem Wasser auf die Parkinson-Krankheit berichtet. 49 ) Eine randomisierte Doppelblindstudie zeigte, dass der Verzehr von H 2-reichem Wasser (1.000 ml / Tag) über 48 Wochen den UPDRS-Score (Unified Parkinson Disease Rating Scale) von PD-Patienten, die mit Levodopa behandelt wurden, signifikant verbesserte. Derzeit läuft ein doppelblinder multizentrischer Versuch mit H 2 -Wasser (Tabelle 1 ). 50 )

Alzheimer-Krankheit (AD)

AD, eine altersbedingte neurodegenerative Erkrankung, ist die häufigste Ursache für Demenz. 1 , 51 )Pathologisch ist es durch die Ablagerung von Aβ-Protein außerhalb von Nervenzellen und die Akkumulation von phosphoryliertem Tau-Protein innerhalb von Nervenzellen gekennzeichnet. Es gibt auch einen deutlichen Verlust von Nervenzellen in der Großhirnrinde. 52 ) In den letzten Jahren wurde berichtet, dass oxidativer Stress und Neuroinflammation an AD beteiligt sind. 1 , 5 ) Bisher konzentrierten sich die Berichte auf die Beteiligung von oxidativem Stress am Gehirnparenchym. 1 , 51 , 53 ) Die Akkumulation von Aβ-Protein ist stark mit dem Versagen der Aβ-Clearance verbunden, das eng mit der Pathogenese von AD zusammenhängt. 5 ) Es ist bekannt, dass Lipoproteinrezeptor-verwandtes Protein 1 (LRP1) mit niedriger Dichte an der Eliminierung von Aβ-Protein beteiligt ist. Die durch oxidativen Stress und Neuroinflammation verursachte LRP-Dysfunktion ist am Auftreten von AD beteiligt. 5 ) Die Regulation von oxidativem Stress und Neuroinflammation kann das Einsetzen oder Fortschreiten von AD verhindern. In einer Reihe von Berichten wurden die Auswirkungen von H 2 zur Verhinderung des Auftretens von AD untersucht. 51 , 53 ) In einem Ratten-AD-Modell wurde berichtet, dass die Verabreichung von H 2 -reicher Kochsalzlösung (5 ml / kg, ip, täglich) den oxidativen Stress, die Zytokinproduktion und den Kernfaktor κB (NF-κB) inhibierte ) Produktion im Hippocampus und in der Großhirnrinde und Verbesserung der Gedächtnisstörung. 51 , 53 ) Es wurde auch berichtet, dass der Verzehr von H 2 -reichem Wasser altersbedingte Veränderungen des Gehirns und eine Abnahme des räumlichen Gedächtnisses hemmt. 54 )

Methode und Verabreichungsweg in der H2-Therapie

Es ist zu erwarten , dass sich ein kleines (2 Da), ungeladenes Molekül H 2 leicht im Körper verteilt, einschließlich der Fähigkeit, leicht in Zellmembranen einzudringen. Wir können jedoch nicht die Verteilung von H 2 unter den Organen und deren Konzentrationen in jedem Organ bestimmen Organ und Serum auf der Grundlage der Verabreichungsmethoden und Dosierung. Dieses Problem wurde im Jahr 2014 untersucht. 55 ) Es wurde eine vergleichende Überprüfung zum Verbrauch von H 2 -reichem Wasser, zur intravenösen oder intravenösen Verabreichung von H 2 -reichem Salzwasser und zur Inhalation von H 2-Gas durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die höchsten Konzentrationen 1 Minute nach intravenöser Verabreichung und 5 Minuten nach oraler Verabreichung erreicht werden. Die höchste Konzentration wurde 30 min nach Inhalation von H 2 -Gas erreicht und wurde einige Zeit beibehalten. Obwohl die H 2 -Konzentrationen im Gehirn nach intravenöser Verabreichung oder Inhalation tendenziell hoch sind, wurden im Vergleich zu den Konzentrationen nach dem Verzehr von H 2 -reichem Wasser und der ip-reichen Verabreichung von H 2 -reichem Salz keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Obwohl es Variationen gab, die auf der Verabreichungsmethode basierten, wurde gefunden, dass alle Methoden zur Anwesenheit von H 2 im Serum und im Gehirngewebe führen. Liu et al. 39 ) ermittelten die H 2 -Werte in den Arterien, Venen und im Hirngewebe nach Inhalation von 2% H 2 -Gas. Sie fanden heraus, dass das arterielle H 2 30 Minuten nach der Verabreichung einen Peak aufwies, wohingegen das venöse H 2 und das Hirngewebe 45 Minuten nach der Verabreichung einen Peak aufwiesen. Sie berichteten, dass die H 2 -Spiegel in Arterien und Hirngewebe ähnlich waren. Dies zeigte, dass H 2 unabhängig von der Verabreichungsmethode in das Hirngewebe wandert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Verzehr von Wasser mit hohem H 2 -Ausstoß neurodegenerativen Erkrankungen vorbeugt und dass Wasser mit hohem H 2 -Ausstoß zur Behandlung akuter Erkrankungen des Gehirns verwendet werden könnte ( 1 und 2 ).

Schlussfolgerungen

Wir haben die Auswirkungen der H 2 -Behandlung auf akute Erkrankungen des Zentralnervensystems und auf chronische neurodegenerative Erkrankungen untersucht. Wir haben auch die verschiedenen Mechanismen untersucht, durch die H 2 seine neuroprotektiven Wirkungen ausübt. H 2 wirkt als Fänger für OH  und ONOO  , beeinflusst die Neuroinflammation, bewahrt die mitochondriale Energieproduktion und besitzt neuroprotektive Eigenschaften. Im Gegensatz zu herkömmlicheren Arzneimitteln hat die H 2 -Behandlung, insbesondere der Verzehr von H 2 -reichem Wasser, keine bekannten schwerwiegenden Nebenwirkungen und verhindert wirksam das Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen und die Verschlimmerung akuter neuronaler Zustände.

Danksagung

Viele Menschen haben Beiträge zu dieser Überprüfung gemacht. Wir bedanken uns für ihre Beiträge.Zunächst möchten wir dem Mitglied unserer Labormitglieder und der Society of Free Radical Research Japan für ihre nachdenklichen Vorschläge und Beiträge danken. Diese Arbeit wurde von JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769 unterstützt.

Abkürzungen

ANZEIGE Alzheimer-Erkrankung
APP Amyloid-Vorläuferprotein
ATP Adenosintriphosphat
BBB Blut-Hirn-Schranke
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP Zäkalligation und Punktion
CO Kohlenmonoxid
ICH Hirnblutung
LRP Lipoproteinrezeptor-verwandtes Protein
MCAO Verschluss der mittleren Hirnarterie
miR-200 microRNA-200
MMP Matrix-Metalloproteinase
PD Parkinson-Krankheit
ROS reaktive Sauerstoffspezies
SAH Subarachnoidalblutung
TBI Schädel-Hirn-Trauma

Interessenkonflikt

Mögliche Interessenkonflikte wurden nicht offengelegt.

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Link to Publisher's site
J Clin Biochem Nutr . 2017 Jul; 61 (1): 1-5.
Online veröffentlicht am 15. Juni 2017, 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Molekularer Wasserstoff bei der Behandlung von akuten und chronischen neurologischen Erkrankungen: Schutzmechanismen und Verabreichungswege
Kenji Dohi , 1, 2, 3, * Kazue Satoh , 4 Kazuyuki Miyamoto , 1 Shusuke Momma , 1 Kenichiro Fukuda , 1 Ryo Higuchi1 Hirokazu Ohtaki , 4 und Williams A Banks 3

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Artikel aus dem Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition werden hier mit freundlicher Genehmigung derSociety for Free Radical Research Japan zur Verfügung gestellt

Auswirkungen von molekularem Wasserstoff anhand eines Tiermodells und einer randomisierten klinischen Studie auf eine leichte kognitive Beeinträchtigung

Abstrakt

Hintergrund:

Oxidativer Stress ist einer der ursächlichen Faktoren bei der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und Demenz. Wir haben zuvor berichtet, dass molekularer Wasserstoff (H2) als therapeutisches und vorbeugendes Antioxidans wirkt.

Zielsetzung:

Wir untersuchen die Auswirkungen des Trinkens von H2-Wasser (mit H2 infundiertes Wasser/ Wasserstoffwasser ) auf Mäuse und Probanden mit oxidativem Stress und MCI.

Methoden:

Transgene Mäuse, die eine dominant negative Form der Aldehyddehydrogenase 2 exprimierten, wurden als Demenzmodell verwendet. Den Mäusen mit erhöhtem oxidativem Stress wurde erlaubt, H2-Wasserstoffwasser zu trinken. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit Ran-Doming tranken 73 Probanden mit MCI ~ 300 ml H2-Wasserstoffwasser (H2-Gruppe) oder Placebo-Wasser (Kontrollgruppe) pro Tag und die kognitive Teilskala der Alzheimer-Krankheitsprüfung (ADAS-cog) Scores wurden nach 1 Jahr ermittelt.

Ergebnisse:

Bei Mäusen verringerte das Trinken von H2-Wasserstoffwasser die Marker für oxidativen Stress und unterdrückte den Rückgang von Gedächtnisstörungen und Neurodegeneration. Darüber hinaus war die mittlere Lebensdauer in der H2-Wasserstoffwasser -Gruppe länger als die der Kontrollgruppe. Obwohl bei MCI-Probanden nach 1 Jahr kein signifikanter Unterschied zwischen der Wasserstoffwasser  H2- und der Kontrollgruppe im ADAS-cog-Score bestand, verbesserten sich die Träger des Apolipoprotein E4 (APOE4) -Genotyps in der Wasserstoffwasser  H2-Gruppe signifikant im gesamten ADAS-cog Score und Word Recall Task Score (einer der Subscores im ADAS-Cog Score).

Fazit:

H2-Wasserstoffwasser kann in einem oxidativen Stressmodell und in den APOE4-Trägern mit MCI ein Potenzial zur Unterdrückung von Demenz aufweisen.

1. EINLEITUNG

Oxidativer Stress ist einer der ursächlichen Faktoren bei der Pathogenese der wichtigsten neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit (AD), leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und Parkinson-Krankheit (PD) [ 1 , 2 ]. Darüber hinaus stellt der Genotyp von Apolipoprotein E4 (APOE4) ein genetisches Risiko für AD dar, und der erhöhte oxidative Stress in den APOE4-Trägern wird als einer der Modifikatoren für das Risiko angesehen [ 3 ].

Um wirksame Antioxidantien aus der Nahrung zu erforschen, um die altersabhängige Neurodegeneration zu mildern, kann es nützlich sein, Modellmäuse zu konstruieren, bei denen AD-Phänotypen in Abhängigkeit vom Alter als Reaktion auf oxidativen Stress fortschreiten würden. Wir konstruierten transgene DAL101-Mäuse, die einen Polymorphismus des mitochondrialen Aldehyddehydrogenase 2-Gens (ALDH2 * 2) exprimieren [ 4 ]. ALDH2 * 2 ist für einen Mangel an ALDH2-Aktivität verantwortlich und ist spezifisch für Nordost-Asiaten [ 5 ]. Wir haben zuvor berichtet, dass der ALDH2-Mangel ein Risikofaktor für spät auftretende AD in der japanischen Bevölkerung ist [ 6 ], der durch chinesische und koreanische Studien in ihrer jeweiligen Population reproduziert wurde [ 7 , 8 ]. DAL101-Mäuse zeigten eine verringerte Fähigkeit zur Entgiftung von 4-Hydroxy-2-nonenal (4-HNE) in kortikalen Neuronen und folglich eine altersabhängige Neurodegeneration, einen kognitiven Rückgang und eine verkürzte Lebensdauer [ 4 ].

Wir schlugen vor, dass molekularer Wasserstoff (H 2 ) ein Potenzial als neuartiges Antioxidans besitzt [ 9 ], und zahlreiche Studien deuteten nachdrücklich auf sein Potenzial für präventive und therapeutische Anwendungen hin [ 10 – 12 ]. Neben umfangreichen Tierversuchen wurden mehr als 25 klinische Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von H 2 durchgeführt , [ 11 , 12 ] einschließlich doppelblinder klinischer Studien. Basierend auf diesen Studien wächst das Gebiet der Wasserstoffmedizin rasant.

Es gibt verschiedene Methoden, um H 2 zu verabreichen, darunter das Einatmen von Wasserstoffgas (H 2 -Gas), das Trinken von H 2 -gelöstem Wasser (H 2 -Wasser) und das Injizieren von H 2 -gelöster Kochsalzlösung (wasserstoffreiche Kochsalzlösung) [ 13 ]. Das Trinken von H 2 -Wasser verhinderte die durch chronischen Stress verursachten Beeinträchtigungen des Lernens und Gedächtnisses, indem es den oxidativen Stress bei Mäusen reduzierte [ 14 ] und Nervenzellen durch Stimulierung der hormonellen Expression von Ghrelin schützte [ 15 ]. Darüber hinaus verbesserte die Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung die Gedächtnisfunktion in einem Rattenmodell für Amyloid-β-induzierte Demenz durch Reduktion von oxidativem Stress [ 16 ]. Darüber hinaus verbesserte die Inhalation von Wasserstoff während der normoxischen Wiederbelebung das neurologische Ergebnis in einem Rattenmodell des Herzstillstands unabhängig von einem gezielten Temperaturmanagement [ 17 ].

In dieser Studie untersuchten wir, ob das Trinken von H 2 -Wasser die durch oxidativen Stress bei DAL101-Mäusen verursachte altersabhängige Gedächtnisstörung unterdrücken kann. Als nächstes untersuchten wir in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie, ob H 2 -Wasser das Fortschreiten des MCI verzögern kann, wie anhand der Scores auf der Subskala der Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition (ADAS-Cog) [ 18 , 19 ] vom Ausgangswert nach 1 Jahr. Wir fanden eine signifikante Verbesserung der Kognition nach 1 Jahr bei Trägern mit dem APOE4-Genotyp in der H 2 -Gruppe unter Verwendung von Sub- und Gesamt-ADAS-Cog-Scores.

2. MATERIALIEN UND METHODEN

2.1. Ethische Zustimmung und Zustimmung zur Teilnahme

Diese Tierstudie wurde vom Animal Care and Use Committee der Nippon Medical School genehmigt. Die Methoden wurden in „Übereinstimmung“ mit den einschlägigen Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Das Protokoll der klinischen Studie wurde von den Ethikkommissionen der Universität Tsukuba genehmigt und am 17. Juli 2009 im medizinischen Informationsnetz der Universitätsklinik (UMIN) unter der Nummer UMIN000002218 unter https://upload.umin.ac.jp/cgi-open registriert -bin / ctr / ctr.cgi? function = history & action = list & type = summary & recptno = R000002-725 & language = J.

Die Teilnehmer wurden ab Juli 2009 eingeschrieben. Alle Patienten gaben vor den Forschungsuntersuchungen, die gemäß der Deklaration von Helsinki und den nachfolgenden Revisionen durchgeführt wurden, eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

2.2. Transgene DAL101-Mäuse

Transgene Mäuse (DAL101), die ein Transgen exprimieren, das eine Mausversion von ALDH2 * 2 enthält, wurden wie zuvor beschrieben konstruiert [ 4 ]. Da die Anzahl der für jedes Experiment verwendeten Mäuse aufgrund einer Zuchtschwierigkeit nicht konsistent war, wurde die Anzahl der verwendeten Mäuse angegeben. Alle Mäuse wurden in einem 12-stündigen Hell / Dunkel-Zyklus mit ad libitum Zugang zu Futter und Wasser gehalten. Die Prüfer führten die Versuche blind durch. Da bei Wildtyp-Mäusen mit dem gleichen genetischen Hintergrund (C57BL / 6) im Alter von 18 Monaten keine signifikante Abnahme der kognitiven Beeinträchtigung beobachtet wurde [ 4 ], wurden die Auswirkungen von H 2 -Wasser in dieser Studie nicht bewertet.

2.3. Wasserstoff Wasser

Für Tierversuche wurde gesättigtes H 2 -Wasser wie zuvor beschrieben hergestellt [ 14 ]. Kurz gesagt wurde H 2 in Wasser unter hohem Druck (0,4 MPa) bis zu einem übersättigten Niveau gelöst, und das gesättigte H 2 -Wasser wurde unter atmosphärischem Druck in einem Aluminiumbeutel ohne Kopfraum gelagert. Als Kontrolle wurde H 2 -Wasser durch leichtes Rühren für einen Tag vollständig entgast. Mäusen wurde Wasser in geschlossenen Glasgefäßen, die mit einer Auslassleitung mit zwei Kugellagern ausgestattet waren, frei gegeben, um die Entgasung des Wassers zu verhindern. Das Gefäß wurde 6 Tage die Woche um 14:00 Uhr frisch mit H 2 -Wasser aufgefüllt. Die H 2 -Konzentration betrug am nächsten Tag noch mehr als 0,3 mM.

Für diese klinische Studie war im Handel erhältliches H 2 -Wasser ein Geschenk von Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japan). Das H 2 -Wasser (500 ml) wurde in einen Aluminiumbeutel ohne Kopfraum gepackt, um die H 2 -Konzentration aufrechtzuerhalten, und 30 Minuten bei 80 ° C sterilisiert. Die Konzentration von H 2 wurde unter Verwendung eines Wasserstoffsensors (Unisense, Aarhus N, Dänemark) gemessen und verwendet, wenn der Wert mehr als 0,6 mM betrug. Placebo-Wasser in einer identischen Packung (500 ml) wurde ebenfalls von Blue Mercury Inc. bereitgestellt. Dieses Unternehmen spielte keine Rolle bei der Datenerfassung, -verwaltung, -analyse oder -interpretation. Eine Packung mit 500 ml Placebo oder H 2 -Wasserstoffwasser pro Tag wurde bereitgestellt, nachdem zuvor leere Packungen gezeigt worden waren, anhand derer die selbst berichteten Compliance-Raten in der Interventionsgruppe als das Volumen von H 2 -Wasserstoffwasser nach einem Jahr berechnet wurden.

2.4. Messung von oxidativem Stress

Als Marker für oxidativen Stress wurde 8-OHdG [ 20 ] unter Verwendung von Urinproben gemessen, die zwischen 9:00 und 10:00 Uhr, wie zuvor beschrieben [ 21 ], unter Verwendung eines kompetitiven enzymgebundenen Immunoassays (New 8-OHdG) gesammelt wurden Scheck; Japanisches Institut zur Kontrolle des Alterns, Shizuoka, Japan). Die Werte wurden durch die Kreatininkonzentration im Urin normalisiert, die unter Verwendung eines Standardkits (Wako, Kyoto, Japan) getestet wurde. Als zusätzlicher Marker für oxidativen Stress im Gehirn wurde akkumuliertes MDA unter Verwendung eines Bioxytech MDA-586-Assay-Kits (Percipio Biosciences, CA, USA) bestimmt. Malondialdehyd (MDA) -Werte wurden gegen Proteinkonzentrationen normalisiert.

2.5. Messung von Gedächtnisstörungen: Objekterkennungsaufgabe

Lern- und Gedächtnisfähigkeiten wurden mit der Einspruchserkennungsaufgabe (ORT) untersucht [ 4 ].Eine Maus wurde 4 Stunden in einem Käfig gehalten, und dann wurden der Maus zwei unterschiedlich geformte Objekte für 10 Minuten als Training präsentiert. Die Häufigkeit, mit der jedes Objekt erkundet und / oder beschnüffelt wurde, wurde für die ersten 5 Minuten gezählt (Trainingstest). Die Frequenzen (%) im Trainingstest wurden als Hintergrund betrachtet. Um die Gedächtnisretention nach 1 Tag zu testen, wurde eines der ursprünglichen Objekte durch ein neues Objekt mit einer anderen Form ersetzt, und dann wurden die ersten 5 Minuten der Exploration und / oder des Schnüffelns gezählt (Retentionstest). Wenn Mäuse ihre Lern ​​- und Gedächtnisfähigkeiten verlieren, sollten die Erkundungs ​​- und / oder Schnüffelfrequenzen der einzelnen Objekte in der Trainingseinheit gleich sein (etwa 50%), was darauf hinweist, dass Mäuse aufgrund fehlenden Gedächtnisses für die Objekte ein ähnliches Interesse zeigten Objekte. Lern- und Gedächtnisfähigkeiten wurden als Subtraktion der Frequenzen (%) im Retentionstest von jedem Hintergrund bewertet (Trainingstest).

2.6. Messung von Gedächtnisstörungen: Passive Vermeidungsaufgabe (PA)

Die Apparatur bestand aus zwei Fächern, einem hellen und einem dunklen, die durch eine vertikale Schiebetür voneinander getrennt waren [ 22 ]. Am ersten Tag haben wir zunächst eine Maus für 20 s in das Lichtfach gelegt. Nachdem die Tür geöffnet wurde, konnte die Maus das dunkle Fach betreten (Mäuse ziehen es instinktiv vor, im Dunkeln zu sein). Am Tag 2 wurde die Maus erneut in den hellen Bereich gebracht, damit sich die Maus in den dunklen Bereich bewegen konnte. Nachdem die Maus das dunkle Abteil betreten hatte, wurde die Tür geschlossen. Nach 20 s erhielt die Maus 2 s lang einen Stromschlag von 0,3 mA. Die Maus konnte sich 10 s lang erholen und wurde dann in den Heimkäfig zurückgebracht.Am Tag 3, 24 Stunden nach dem Schock, wurde die Maus erneut in den hellen Bereich gebracht, wobei die Tür geöffnet war, damit sich die Maus in den dunklen Bereich bewegen konnte. Wir untersuchten die Latenzzeit, um durch die Tür zu treten. Lern- und Gedächtnisfähigkeiten wurden als Subtraktion der Latenzzeiten nach dem Stromschlag von jedem Hintergrund (vorher) bewertet.

2.7. Immunfärbung der Hippocampus-CA1-Region

Um den neuronalen Verlust und die Gliaaktivierung zu untersuchen, wurde die Hippocampusregion mit einem pyramidalen neuronenspezifischen Anti-NeuN-Antikörper (Klon A60; Merck Millipore, Darmstadt, Deutschland), einem Astrozyten-spezifischen Anti-Glia-Fibrillen-Säureprotein (Anti-GFAP), angefärbt. Antikörper (Thermo Scientific, MA, USA) oder ein Mikroglia-spezifischer Anti-IbaI-Antikörper (Wako).Die Mäuse wurden transkardial perfundiert, um mit 4% Paraformaldehyd in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) unter Narkose fixiert zu werden, und ihre Gehirne wurden mit 30% Saccharose kryoprotektiert, und dann wurde das gefrorene Gehirn bei einer Dicke von 8 & mgr; m geschnitten. Nach der Inkubation mit jedem Primärantikörper wurden die Schnitte mit Sekundärantikörpern (Vector Laboratories, CA, USA) behandelt und ihre Immunreaktivität durch die Avidin-Biotin-Komplex-Methode (Vector Laboratories) sichtbar gemacht.

2.8. Themen der klinischen Studie

Diese Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die im Rahmen des Tone-Projekts durchgeführt wurde, einer laufenden epidemiologischen Studie in Tone Town, Ibaraki, Japan, wie zuvor ausführlich beschrieben [ 23 , 24 ]. Diese Stadt liegt ca. 40 km nordöstlich von Tokio und besteht aus 22 Stadtteilen. An der Grunderhebung des Tone-Projekts nahmen im Juli 2009 1.032 Teilnehmer teil. Aus diesen Teilnehmern wurden die Probanden der vorliegenden Studie rekrutiert.

Zulassungskriterien sind das Alter von 67 Jahren oder älter, die schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der vorliegenden Studie mit der Diagnose MCI und die Einhaltung der folgenden Anforderungen: gute Einhaltung des Wasserverbrauchs; Teilnahme an den geplanten Prüfungen zur Begutachtung; Führen eines Tagebuchs zum Aufzeichnen des Wasserverbrauchs mit einem modifizierten Hachinski Ischemic Score von 4 oder weniger und einem Geriatric Depression Scale Score von 6 oder weniger von 15 Punkten. Kurz gesagt, 3 Monate vor dieser klinischen Studie wurden alle Teilnehmer einer Gruppenbewertung unterzogen, bei der ein Satz von 5 Tests verwendet wurde, mit denen die folgenden kognitiven Bereiche gemessen wurden: Aufmerksamkeit; Erinnerung; visuospatiale Funktion; Sprache; und Argumentation wie zuvor beschrieben [ 25 ]. Objektive Beeinträchtigung in mindestens einer kognitiven Domäne basierend auf dem Durchschnitt der Bewertungen der neuropsychologischen Maßnahmen in dieser Domäne und 1 SD-Cut-Off unter Verwendung normativer Korrekturen für Alter, Bildungsjahr und Geschlecht.

Ausschlusskriterien waren das „Diagnostische und Statistische Handbuch für psychische Störungen (DSM) – IV TR“ -Kriterium für Demenzkrankheiten, schwerwiegende oder instabile Krankheiten, eine Vorgeschichte von schwerwiegenden Infektionskrankheiten, die das Gehirn betreffen, und / oder bösartige Krankheiten in den letzten 5 Jahren eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit (in Abhängigkeit von DSM-IV TR) innerhalb der letzten 5 Jahre und die Einnahme von allen Arten von Anti-Alzheimer-Medikamenten sowie die kürzliche Einnahme von Medikamenten (innerhalb von 4 Wochen), die das Zentralnervensystem betreffen. Wenn der Wert der Mini Mental State Examination (MMSE) [ 26 ] unter 24 lag, wurden die Probanden ausgeschlossen.

In dieser Studie wurden die Probanden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Interventionsgruppe, die 1 Jahr lang täglich H 2 -wasserstoffWasser erhielt, oder einer Kontrollgruppe, die Placebo-Wasser erhielt, zugeordnet.Die Zuordnungsreihenfolge wurde durch computergenerierte Zufallszahlen bestimmt, die den Ermittlern und Probanden verborgen blieben. Drs. Nakajima und Ikejima generierten die zufällige Zuordnungssequenz, registrierten Teilnehmer und wiesen Teilnehmer Interventionen zu. Alle Teilnehmer und Leistungserbringer wurden blind maskiert.

Im ursprünglichen Protokoll planten wir, H 2 -wasserstoffWasser für 2 Jahre zu verabreichen und die sekundären Ergebnisse zu bewerten. Wir mussten das Projekt jedoch 2011 aufgrund der Tsunami-Katastrophe stoppen und konnten die 2-Jahres-Daten und sekundären Ergebnisse nicht erhalten.

Der APOE4-Genotyp wurde wie beschrieben bestimmt [ 25 ].

2.9. Statistische Überlegungen

Alle statistischen Analysen wurden von einem akademischen Biostatisten unter Verwendung der SAS-Softwareversion 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) durchgeführt. Die Ergebnisse wurden bei p <0,05 als signifikant angesehen.

Für den Vergleich von zwei Gruppen in Bezug auf Lern- und Gedächtnisfähigkeit und Lebensdauer wurde der ungepaarte zweiseitige Student- t- Test zum Vergleich der H 2 -wasserstoff Wasser Gruppe mit der Kontrollgruppe verwendet. Für die anderen Tierversuche wurde, sofern nicht anders angegeben, eine Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Tukey-Kramer- oder Dunnett-Post-hoc-Analyse durchgeführt.

Für die klinische Studie planten wir die Rekrutierung von insgesamt 120 Patienten, die mit einer Leistung von 90% eine Effektgröße von 0,6 mithilfe eines zweiseitigen Tests mit einem Signifikanzniveau von 5%, jedoch der tatsächlichen Probengröße für die Primäranalyse, nachweisen sollten war 73, was zu 70% Leistung in der gleichen Einstellung führte. Die Endpunkte lauteten in der japanischen Version von ADAS-cog nach einem Jahr und die Änderungen wurden sowohl mit dem U-Test (nicht parametrische Analyse) von Mann-Whitney als auch mit dem t- Test (parametrische Analyse) von Student bewertet.

3. ERGEBNISSE

3.1. Wasserstoff-Wasser-reduzierter oxidativer Stress bei DAL-Mäusen

Männlichen DAL101-Mäusen wurde ab einem Alter von 1 Monat H 2 -wasserstoffWasser  oder Kontrollwasser ad libitumverabreicht, das bis zum Alter von 18 Monaten fortgesetzt wurde. Die H 2 -wasserstoffWasser-DAL101-Gruppe zeigte im Alter von 14 Monaten eine signifikante Abnahme des Spiegels eines oxidativen Stressmarkers, 8-Hydroxy-2′-desoxyguanosin (8-OHdG) [ 20 ], im Urin (Suppl. Abb. S1A ). Darüber hinaus erhöhten DAL101-Mäuse den oxidativen Stress im Gehirn, gemessen anhand des Spiegels von MDA als alternativem Marker für oxidativen Stress, und H 2 -wasserstoffWasser zeigte eine signifikante Erholung dieses erhöhten Spiegels von MDA in DAL101-Mäusen (Suppl. Abb. S1B ).

3.2. Wasserstoffwasser unterdrückte einen Rückgang der Lern- und Gedächtnisstörungen

Wir untersuchten Lern- und Gedächtnisfähigkeiten mit ORT [ 4 ]. Wie in MATERIALIEN UND METHODEN beschrieben , wurden Lern- und Gedächtnisfähigkeiten als Subtraktion der Häufigkeit (%) im Retentionstest von jedem Hintergrund bewertet (Trainingstest). Die Mäuse wurden ab dem Alter von 1 Monat mit Kontroll- oder H 2 -wasserstoffWasser versorgt. Im Alter von 14 Monaten erinnerte sich die H 2 -wasserstoffWasser Gruppe signifikant an die ursprünglichen Objekte und zeigte die Präferenz für das neue Objekt gegenüber der Kontrollgruppe ( 1A – 14 Monate alt ).

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Wasserstoffwasser verhinderte den kognitiven Verfall. 2 -wasserstoffWasser  wurde ab dem Alter von 1 Monat ( A, C) und ab dem Alter von 8 Monaten ( B ) bereitgestellt. Die Mäuse wurden im Alter von 14 Monaten ( A, B, 14 Monate alt ) der ersten Einspruchserkennungsaufgabe (ORT) und im Alter von 18 Monaten ( A, B, 18 Monate alt ) der zweiten ORT unterzogen ). Die Erkennungsindizes wurden als die Häufigkeit (%) des Erforschens und / oder Schnüffelns des zu ersetzenden Objekts oder des zu ersetzenden neuen Objekts erhalten. ΔRecognition Index (%) gibt die Häufigkeiten im Retentionstest der ORT nach Abzug derjenigen im Trainingstest (Hintergrund) an. WT, Wildtyp; (DAL, H 2 -), DAL101-Mäuse, die entgastes Kontrollwasser trinken; (DAL, H 2 +), DAL101-Mäuse, die Wasserstoffwasser trinken. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM angegeben. n = 9, * p <0,05, ** p <0,01 nach Student’s t- Test. C ) Die Mäuse wurden einer passiven Ausweichaufgabe unterzogen. Durchgangswartezeiten vor und nach dem Stromschlag werden erhalten, und & Dgr; Durchgangswartezeit (en) gibt die Subtraktion der Durchgangswartezeiten nach von vor dem Stromschlag an.WT, Wildtyp (n = 10); DAL-, H 2 -, DAL101-Mäuse, die entgastes Kontrollwasser erhalten (n = 8); und DAL, H 2+, DAL101-Mäuse, die H 2 -wasserstoffWasser (n = 8) erhalten. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM angegeben. p<0,05.

Im Alter von 18 Monaten wurden die Mäuse der zweiten ORT unterzogen, die mit 18 Monaten unter Verwendung verschiedener Objekte durchgeführt werden kann [ 14 ]. Die gealterten DAL101-Mäuse, die H 2 -wasserstoffWasser tranken, erinnerten sich noch signifikant an die ursprünglichen Objekte und zogen das neue der Kontrollgruppe vor ( 1A – 18 Monate alt ).

Um die Trinkwirkung von H 2 -wasserstoffWasser im späteren Stadium zu testen, begannen wir mit der Gabe von H 2-wasserstoffWasser an männliche DAL101-Mäuse im Alter von 8 Monaten anstelle von 1 Monat und wurden im Alter von 14 Monaten einer ORT unterzogen ( Abb. 1B 1B 14 Monate alt ) und die zweite ORT im Alter von 18 Monaten (Abb. 1B 1B 18 Monate alt ). Selbst wenn die Mäuse im Alter von 8 Monaten zu trinken begannen, unterdrückte H 2 -wasserstoffWasser den Rückgang der Lern- und Gedächtnisfähigkeit im Alter von 18 Monaten sowie im Alter von 14 Monaten signifikant ( 1B, 1B ). .

Als alternative Methode haben wir die Mäuse im Alter von 18 Monaten mit PA [ 22 ] behandelt. Einen Tag nach einem Stromschlag von 0,3 mA für 2 s wurde bei Wildtyp-C57BL / 6-Mäusen der Schock gespeichert, der durch Subtraktion der Latenzzeit (en) zum Wiedereintritt in das dunkle Kompartiment von jedem Hintergrund aus bewertet wurde (Fig. 1C1C ). Die H 2 -Wassergruppe unterdrückte den Lern- und Gedächtnisrückgang signifikant stärker als die Kontrollgruppe ( 1C 1C ).

Somit unterdrückte das Trinken von H 2 -wasserstoffWasser die Lern- und Gedächtnisstörung bei Mäusen mit oxidativem Stress.

3.3. Wasserstoff-Wasser-supprimierte Neurodegeneration

Um zu untersuchen, ob H 2 -wasserstoffWasser die Neurodegeneration in gealterten DAL101-Mäusen verhindern kann, färbten wir den Hippocampus mit einem neuronenspezifischen Anti-NeuN-Antikörper ( 2A – 2A ).Die Neurodegeneration wurde durch Gliaaktivierung unter Verwendung eines Anti-GFAP-Antikörpers und eines Mikroglia-spezifischen Anti-Iba-I-Antikörpers bewertet. Immunpositive Zellen pro Sichtfeld (FOV) wurden in der CA1-Region gezählt ( 2B, 2B ).

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Wasserstoffwasser unterdrückte die Neurodegeneration. A ) Die Hippocampus-CA1-Region wurde mit Antikörpern gegen NeuN (ein neuronaler Marker), GFAP (ein Astrozyten-Marker) oder Iba-1 (ein Mikroglia-Marker) angefärbt (Maßstäbe: 50 um). Die rechten Felder zeigen vergrößerte Bilder der Quadrate in den linken Feldern (Maßstabsbalken: 10 µm). B ) Zellen, die positiv auf Anti-NeuN-, Anti-GFAP- und Anti-Iba-I-Antikörper pro Sichtfeld (FOV) waren, wurden in der CA1-Region gezählt (n = 5). Die Daten sind als Mittelwert ± SD angegeben. p <0,05, ** p <0,01 (Wildtyp gegen DAL), # p <0,05 (H 2 -wasserstoffWasser gegen Kontrollwasser in DAL).

Die Anzahl der Neuronen war in der Kontroll-DAL101-Gruppe im Vergleich zur Wildtyp-Gruppe verringert, und die H 2 -DAL101-Gruppe zeigte einen Trend zur Erholung der Abnahme ( 2A – 2A ). Wie zuvor beschrieben, [ 4 ] zeigten die Kontroll-DAL101-Mäuse einen Anstieg der Glia-Aktivierung, und die H 2 -wasserstoffWasser-Gruppe unterdrückte die verstärkte Glia-Aktivierung in der CA1-Region ( 2 2 , GFAP und Iba-I).

3.4. Wasserstoff-Wasser verlängerte die durchschnittliche Lebensdauer von Mäusen

DAL101-Mäuse zeigten eine kürzere Lebensdauer, wie bereits beschrieben [ 4 ]. Um zu untersuchen, ob der Verbrauch von H 2 -wasserstoffWasser die verkürzte Lebensdauer verkürzte, begannen weibliche DAL101-Mäuse im Alter von 1 Monat, Kontroll- oder H 2 -Wasser zu trinken. Obwohl H 2 -wasserstoffWasser die maximale Lebensdauer nicht verlängerte ( 3A – 3A ), verlängerte H 2 -wasserstoffWasser die durchschnittliche Lebensdauer von DAL101-Mäusen signifikant ( 3B – 3B ).

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Verlängerung der durchschnittlichen Lebensdauer durch kontinuierliches Trinken von H 2 -wasserstoffWasser. A) Kaplan-Meier-Kurve, die das Überleben von weiblichen C57BL / 6-Mäusen (Wildtyp), weiblichen DAL101-Mäusen, die Kontrollwasser (Kontrollwasser) und H 2 -wasserstoffWasser trinken, darstellt. B ) Jeder Punkt gibt die Lebensdauer jeder Maus an. Die Balken geben die durchschnittliche Lebensdauer jeder Gruppe an. p < 0,05 (p = 0,036) nach Student’s t- Test.

3.5. Eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie

shows the profile on the recruitment, randomization, and follow-up of this study. Abb. (4 4 ) zeigt das Profil der Rekrutierung, Randomisierung und Nachverfolgung dieser Studie. Insgesamt 81 Probanden der 1.032 Teilnehmer wurden randomisiert; 3 in der Kontrollgruppe und 5 in der Interventionsgruppe wurden jedoch nach Randomisierung als nicht förderfähig diagnostiziert und nicht in diese Analyse einbezogen.Die Ausgangsmerkmale und Lebensstilfaktoren waren zwischen den Studiengruppen ausgewogen (Tabelle 11 ). Die zufällige Zuordnung wurde nach Alter von ~ 74 Jahren und MMSE-Punktzahl von ~ 28 Punkten geschichtet. Die durchschnittliche Compliance-Rate von Trinkwasser wurde in beiden Gruppen nach einem Jahr auf 64% geschätzt, was bedeutet, dass die Probanden durchschnittlich 320 ml / Tag tranken. Die mittleren Gesamt-ADAS-cog-Scores in den H 2 wasserstoffWasser – und Kontrollgruppen betrugen 8,04 bzw. 7,89, ohne dass eine Signifikanz bestand.

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Profil der Rekrutierung, Randomisierung und Nachverfolgung dieser Studie. Diese Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die im Rahmen des Tone-Projekts durchgeführt wurde, einer laufenden epidemiologischen Studie in Tone Town, Ibaraki, Japan [ 23 , 24 ].

Tabelle 1

Hintergrundmerkmale von 73 Probanden mit leichter kognitiver Beeinträchtigung.

Kontrolle (n = 38) Intervention (n = 35)
Bedeuten SD oder% Bedeuten SD oder%
Frau * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Alter Jahre) 74,45 5,44 73,97 5.11
Body Mass Index (kg / m 2 ) 23,55 2.59 23,19 4,08
Systolischer Blutdruck (mmHg) 131,26 12,35 135,14 13.31
Diastolischer Blutdruck (mmHg) 77,92 7.13 78,89 9,53
Ausbildung (Jahre) 11.26 2,71 11,57 2,83
Aktueller Alkoholtrinker * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Derzeitiger Raucher * 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Aktuelle Trainingsgewohnheit * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
APOE4-Träger * 6 (15,7%) 7 (20,0%)
Familiengeschichte * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Komorbidität *
Hypertonie fünfzehn (39,5%) 14 (40,0%)
Diabetes Mellitus 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Dyslipidämie 4 (10,5%) 4 (11,4%)
Schlaganfall 2 (5,3%) 1 (2,9%)
Depression 1 (2,6%) 2 (5,7%)
MMSE 28.08 1,66 27,83 1,74
ADAS-Zahnrad 7,89 3.19 8.04 3,47

* gibt die Häufigkeit (%) an.

Nach 1 Jahr wurden in jeder Gruppe keine beobachtbaren Schäden oder unbeabsichtigten Wirkungen festgestellt, und es gab einen Trend zur Verbesserung des gesamten ADA-Zahn-Scores sowohl in der H 2 – als auch in der Kontrollgruppe (Suppl. Tabelle S1 ), wahrscheinlich aufgrund von Interventionen wie z als mäßige Übung vom Tone-Projekt. Darüber hinaus zeigten die Probanden in der H 2 -wasserstoffWasser Gruppe mehr Tendenzen zur Verbesserung als diejenigen in den Kontrollgruppen, obwohl keine Signifikanz bestand (Suppl. Tabelle S1 ). Wenn wir jedoch auf Änderungen der Punktzahl bei Trägern des APOE4-Genotyps achten, verbessern sich die Gesamtpunktzahlen für ADAS-Zahnräder und Wortrückrufaufgaben (eine der Teilpunktzahlen) signifikant, wie durch die Verteilung der Punktzahländerungen in jedem Subjekt beurteilt ( Fig. 5 5 ). Bei den APOE4-Trägern verbesserte sich die wasserstoffWasser H 2 -Gruppe signifikant, während sich die Kontrollgruppe leicht verschlechterte. shows the score change of each subject as an alternative presentation. Darüber hinaus zeigt 6 ( 6 ) die Punktzahländerung jedes Subjekts als alternative Darstellung.Obwohl sich die Probanden in der Kontrollgruppe nicht verbesserten, verbesserten sich sechs und fünf von sieben Probanden in der wasserstoffWasser H 2 -Gruppe der APOE4-Träger in der ADAS-Gesamtbewertung bzw. der Wortrückruf-Aufgabenbewertung.

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Verteilung der Änderungen des Sub- und Total-ADAS-Cog-Scores. Verteilung der Bewertung der Wortwechselaufgabe ( A ), einer Unterbewertung von ADAS-cog und ( B ) der gesamten ADAS-cogs-Bewertung in APOE4-Nicht-Carriern (links) und APOE4-Carriern (rechts). Jeder Punkt zeigt den Wechsel der einzelnen Themen an. Der Unterschied zwischen der H2- und der Kontrollgruppe war bei APOE4-Trägern sowohl durch eine nichtparametrische Analyse als auch durch eine parametrische Analyse signifikant. A ) p = 0,036 (nach Student’s t- Test) und p = 0,047 (nach Mann-Whitneys U-Test) und ( B ) p = 0,037 (nach Student’s t- Test) und p = 0,044 (nach Mann-Whitneys U-Test) ) für ( A ) bzw. ( B ). Mittlere Balken in Rauten geben Medianwerte an.

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Änderungen in einem Sub-Sore- und Gesamt-ADAS-Cog-Score für jedes Subjekt in den APOE4-Trägern. Jede Zeile gibt die Änderung der Wortrückruf-Aufgabenbewertung ( A ) und der Gesamt-ADAS-Zahnradbewertung ( B ) eines Probanden in den APOE4-Trägern um 1 Jahr an. * zeigt p <0,05 an, wie in der Legende von 5 gezeigt .

DISKUSSION

Altersabhängige neurodegenerative Erkrankungen sind an oxidativem Stress beteiligt. In dieser Studie haben wir das Trinken gezeigt

2 -wasserstoffWasser unterdrückte den biochemischen, verhaltensbezogenen und pathologischen Rückgang bei Mäusen mit oxidativem Stress. Der Score von ADAS-cog [ 18 ] ist das am häufigsten verwendete allgemeine kognitive Maß in klinischen Studien mit AD [ 27 , 28 ]. Der ADAS-Cog-Score bewertet mehrere kognitive Bereiche, einschließlich Gedächtnis, Sprache, Praxis und Orientierung. Insgesamt hat sich das ADAS-Zahnrad für seinen Verwendungszweck bewährt. Die vorliegende klinische Studie zeigt, dass das Trinken von H 2 -wasserstoffWasser den ADAS-cog-Score von APOE4-Genotypträgern signifikant verbessert.

Wir haben zuvor gezeigt, dass DAL101-Mäuse eine altersabhängige Neurodegeneration und einen kognitiven Rückgang sowie eine verkürzte Lebensdauer aufweisen [ 4 ]. DAL101-Mäuse zeigen altersabhängig Demenz-Phänotypen als Reaktion auf zunehmenden oxidativen Stress [ 4 ]. Oxidativer Stress verstärkt die Lipidperoxidation und führt zur Bildung hochreaktiver α, β-ungesättigter Aldehyde wie MDA und 4-HNE [ 29 ]. Die Anreicherung von 4-HNE-addukten Proteinen in pyramidalen Neuronen wurde im Gehirn von Patienten mit AD und PD beobachtet [ 30 ]. Der Rückgang der ALDH2 * 2-Fähigkeit konnte zytotoxische Aldehyde nicht entgiften und führte zu einem Anstieg des oxidativen Stresses [ 31 ].

Darüber hinaus wurden doppelt-transgene Mäuse durch Kreuzen von DAL101-Mäusen mit Tg2576-Mäusen konstruiert, die eine mutierte Form des humanen Amyloid-Vorläuferproteins (APP) exprimieren.Sie zeigten eine beschleunigte Amyloidablagerung, Tau-Phosphorylierung und Gliose sowie beeinträchtigte Lern- und Gedächtnisfähigkeiten. Die Lebensdauer von APP / DAL-Mäusen war signifikant kürzer als die von APP- und DAL101-Mäusen [ 32 ]. Daher können diese Modelltiere hilfreich sein, um Antioxidantien zu untersuchen, die in der Lage sein könnten, altersabhängige Demenz zu verhindern. In der Tat zeigte eine Diät, die Chlorella enthielt, geringere Auswirkungen auf den kognitiven Rückgang von DAL101 [ 33 ].

Einer der stärksten Risikofaktoren für AD ist der Trägerstatus des APOE4-Genotyps, und die Rolle von APOE4 für das Fortschreiten der AD wurde unter verschiedenen Gesichtspunkten eingehend untersucht [ 34 , 35 ]. APOE4 erhöht auch die Anzahl atherogener Lipoproteine ​​und beschleunigt die Atherogenese [ 36]. Der erhöhte oxidative Stress in APOE4-Trägern wird als einer der Modifikatoren für das Risiko angesehen [ 3 ]. Eine Kombination von Antioxidantien verbesserte die kognitive Funktion gealterter Probanden nach 3 Jahren, insbesondere bei APOE4-Trägern [ 23 ]. Dieses bisherige klinische Ergebnis stimmt mit der vorliegenden Studie überein. 2 wasserstoffWasser wirkt aufgrund seiner Fähigkeit, schnell über Membranen zu diffundieren, als wirksames Antioxidans in Zellen [ 9 ]. Darüber hinaus scheint wasserstoffWasser H 2 als sekundäre antioxidative Funktion den NF-E2-verwandten Faktor 2 (Nrf2) zu aktivieren [ 10 ], der den oxidativen Stress durch Expression einer Vielzahl von antioxidativen Enzymen reduziert [ 37 ]. Wir berichteten, dass das Trinken von wasserstoffWasser H 2 -Wasser die Arteriosklerose bei APOE-Knockout-Mäusen verhinderte, ein Modell für die spontane Entwicklung von Atherosklerose, die mit einer Abnahme des oxidativen Stresses einhergeht [ 38 ]. Daher ist es möglich, dass das Trinken von H 2 -wasserstoffWasser  die Schädigung der Gefäße verbessert, indem oxidativer Stress als direktes oder indirektes Antioxidans verringert wird, was zur Verbesserung eines Demintia-Modells und von MCI-Probanden führt. In dieser Studie konzentrierten wir uns auf den Genotyp von APOE-Isoformen; Der Polymorphismus des APOE-Gens in der Promotorregion beeinflusst jedoch die Expression des APOE-Gens [ 39 ]. Daher ist es wichtig, die Wirkung von H 2 -wasserstoffWasser unter diesem Polymorphismus zu untersuchen.

Bei der Linderung der AD wurde besonderes Augenmerk auf regelmäßige, moderate körperliche Betätigung gelegt, um das Demenzrisiko zu senken und die Entstehung von MCI bei älteren Patienten zu verhindern [ 40 – 42 ]. Moderate Bewegung fördert den Energiestoffwechsel und unterdrückt die Expression entzündungsfördernder Zytokine [ 43 ] und schützt das Gefäßsystem [ 40 , 44 , 45 ]. 2 zeigt mehrere Funktionen durch eine Abnahme der Niveaus von entzündungsfördernden Zytokinen und eine Zunahme des Energiestoffwechsels zusätzlich zu den Antioxidationsfunktionen. Um mehrere Funktionen auszuüben, reguliert H 2 verschiedene Signalübertragungswege und die Expression vieler Gene [ 10 ].Beispielsweise schützt H 2 neuronale Zellen und stimuliert den Energiestoffwechsel, indem es die hormonelle Expression von Ghrelin [ 15 ] bzw. Fibroblastenwachstumsfaktor 21 [ 21 ] stimuliert. Im Gegensatz dazu lindert H 2 Entzündungen, indem es entzündungsfördernde Zytokine senkt [ 46 ]. Daher könnte die Kombination dieser H 2 -Funktionen bei Entzündungshemmung und Stimulierung des Energiestoffwechsels den Rückgang der Gehirnfunktion verhindern, [ 10 ] die beide durch regelmäßiges und mäßiges Training verbessert werden. Somit ist es möglich, dass die Mehrfachfunktionen von H 2 , einschließlich der Stimulierung des Energiestoffwechsels und der Entzündungshemmung, zur Verbesserung des Demenzmodells und der MCI-Probanden beitragen.

Als alternativer Aspekt unterdrückt H 2 den Kernfaktor des Transkriptionswegs aktivierter T-Zellen (NFAT), um verschiedene Genexpressionsmuster zu regulieren [ 47 ]. Die NFAT-Signalübertragung ist bei AD verändert und spielt eine wichtige Rolle beim Antrieb der Amyloid-β-vermittelten Neurodegeneration [ 48 ]. Darüber hinaus trägt die NFAT-Transkriptionskaskade zur Amyloid-β-Synaptotoxizität bei [ 49 ].Zusätzlich eine aktive Beteiligung des NFAT-vermittelten Signalwegs an der α-syn-vermittelten Degeneration von Neuronen in der Parkinson-Krankheit [ 50 ]. Tatsächlich besserten sich Patienten mit Parkinson durch das Trinken von H 2 -wasserstoffWasser, wie aus einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie [ 51 ] hervorgeht, und ein größerer Umfang einer klinischen Studie wird derzeit untersucht [ 52 ]. Somit können die vorteilhaften Wirkungen von H 2 auf die neurodegenerativen Erkrankungen durch die Unterdrückung der NFAT-Transkriptionsregulation erklärt werden.

FAZIT

Die vorliegende Studie schlägt eine Möglichkeit zur Verlangsamung des Fortschreitens von Demenz durch H 2 -wasserstoffWasser durch Tierversuche und eine klinische Interventionsstudie für APOE4-Träger vor; Es wird jedoch ein längerer und größerer Umfang von Versuchen erforderlich sein, um die Wirkung von H 2 -wasserstoffWasser auf MCI zu klären.

ANERKENNUNG

Wir danken Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japan) für die Bereitstellung von H 2 -wasserstoffWasser und Placebo-Wasser, Hiroe Murakoshi für die technische Unterstützung und Suga Kato für die Sekretariatsarbeit. Finanzielle Unterstützung für diese Studie gewährte die japanische Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft (23300257, 24651055 und 26282198 an SO; 23500971 und 25350907 an KN). Finanzielle Unterstützung für diese Studie gewährte die japanische Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft (23300257, 24651055 und 26282198 an SO; 23500971 und 25350907 an KN).

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

APOE4 Apolipoprotein E4
MCI Leichte kognitive Einschränkung
ALDH2 Aldehyddehydrogenase 2
ADAS-Zahnrad Alzheimer Disease Assessment Skala-kognitive Subskala
ANZEIGE Alzheimer-Erkrankung
PD Parkinson-Krankheit
DAL101 Dominant negativer Typ 101 des mutierten ALDH2-Polymorphismus (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-Hydroxy-2-nonenal
8-OHdG 8-Hydroxy-2′-desoxyguanosin
MDA Malondialdehyd
ORT Objekterkennungsaufgabe
PA Passive Vermeidungsaufgabe
GFAP Glia fibrilläres saures Protein
PBS Phosphatgepufferte Kochsalzlösung
ANOVA Einweg-Varianzanalyse
CI Konfidenzintervall
MMSE Mini Mental State Examination
FOV Sichtfeld
APP Amyloid-Vorläuferprotein
Nrf2 NF-E2-bezogener Faktor 2
NFAT Kernfaktor der aktivierten T-Zelle

 

ERGÄNZUNGSMATERIAL

Ergänzendes Material ist auf der Website des Herausgebers zusammen mit dem veröffentlichten Artikel verfügbar.

ETHISCHE ZULASSUNG UND ZUSTIMMUNG ZUR TEILNAHME

Die Tierstudie wurde vom Animal Care and Use Committee der Nippon Medical School genehmigt.

Das klinische Studienprotokoll für Menschen wurde von den Ethikkommissionen der Universität von Tsukuba genehmigt.

MENSCHEN- UND TIERRECHTE

Alle Tierversuchsverfahren entsprachen den in der achten Ausgabe des Leitfadens für die Pflege und Verwendung von Versuchstieren (veröffentlicht von der National Academy of Sciences, National Academies Press, Washington, DC) festgelegten Standards.

Sämtliches menschliches Material wurde in Übereinstimmung mit den in der Deklaration von Helsinki von 1975 festgelegten Standards in der Fassung von 2008 ( http://www.wma.net/en/10ethics/10helsinki/<http://www.wma .net / de / 10ethics / 10helsinki / >).

Zustimmung zur Veröffentlichung

Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung vorrangig für Forschungsuntersuchungen ab.

Curr Alzheimer Res . 15 (5): 482–492.
PMCID: PMC5872374
PMID: 29110615
Auswirkungen von molekularem Wasserstoff anhand eines Tiermodells und einer randomisierten klinischen Studie auf eine leichte kognitive Beeinträchtigung
Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 und Shigeo Ohta 1, 5, *

Zugehörige Daten

Zusatzmaterialien

INTERESSENKONFLIKT

Wir erklären, dass in dieser Studie kein tatsächlicher und potenzieller Interessenkonflikt besteht. Obwohl SO von 2.005 bis 2.008 ein wissenschaftlicher Berater von Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japan) war, gab es keine Beteiligung an dieser Studie.

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Verbesserte Hirn-MRI-Indizes an den akuten Hirnstamminfarktstellen, die mit Hydroxylradikalfängern, Edaravon und Wasserstoff behandelt wurden, im Vergleich zu Edaravon allein. Eine nicht kontrollierte Studie

Verbesserte Hirn-MRI-Indizes an den akuten Hirnstamminfarktstellen, die mit Hydroxylradikalfängern, Edaravon und Wasserstoff behandelt wurden, im Vergleich zu Edaravon allein. Eine nicht kontrollierte Studie

Hirohisa Ono , korrespondierender Autor Nr. 1 Yoji Nishijima , Nr. 1 Naoto Adachi , Nr. 1 Shigekuni Tachibana , Nr. 1 Shiroh Chitoku , Nr. 1Shigeo Mukaihara , Nr. 1 Masaki Sakamoto , Nr. 1 Yohei Kudo , Nr. 1 Jun Nakazawa , Nr. 1 Kumi Kaneko und Hiroshi Nawashiro # 2

Abstrakt

Hintergrund

Im akuten Stadium des Hirninfarkts verschlechtern sich die MRT-Indizes (rDWI & rADC) in den ersten 3 bis 7 Tagen nach dem Iktus und normalisieren sich dann allmählich in ungefähr 10 Tagen (Pseudonormalisierungszeit), obwohl das Gewebe bereits infarkt ist. Da wirksame Behandlungen diese Indizes signifikant und in kürzerer Zeit als die natürliche Pseudonormalisierungszeit verbessern, bietet eine kombinierte Analyse dieser Änderungen die Möglichkeit einer objektiven Bewertung der Wirksamkeit verschiedener Behandlungen für zerebralen Infarkt. Hydroxylradikale zerstören das Gewebe in hohem Maße und verschlimmern den Hirninfarkt. Wir behandelten Hirnstamminfarktpatienten im akuten Stadium mit Hydroxylradikalfängern (Edaravon und Wasserstoff) durch intravenöse Verabreichung und bewerteten die Auswirkungen der Behandlung durch eine serielle Beobachtung und Analyse dieser MRI-Indizes. Die Wirkungen der Behandlung wurden bewertet und in zwei Gruppen verglichen, einer Edaravon-Gruppe allein und einer kombinierten Gruppe mit Edaravon und Wasserstoff, um die vorteilhaften Wirkungen der Zugabe von Wasserstoff zu bewerten.

Methoden

Die Patienten wurden in Edaravon-Gruppe (E-Gruppe: 26 Patienten) und kombinierte Behandlungsgruppe mit Edaravon und mit Wasserstoff angereicherter Kochsalzlösung (EH-Gruppe: 8 Patienten) aufgeteilt. Das Ausmaß des anfänglichen Buckels von rDWI, der anfängliche Abfall von rADC und die Pseudonormalisierungszeit wurden bei jedem Patienten seriell bestimmt und Mittelwerte dieser Daten wurden in diesen beiden Gruppen und auch mit dem natürlichen Verlauf in der Literatur verglichen.

Ergebnisse

Der anfängliche rDWI-Buckel erreichte in der E-Gruppe 2,0, was besser als 2,5 des natürlichen Verlaufs war, jedoch nicht so gut wie 1,5 der EH-Gruppe. Der anfängliche Abfall von rADC betrug 0,6 in der E-Gruppe, was nahe am natürlichen Verlauf lag, aber schlechter als 0,8 in der EH-Gruppe war. Die Pseudonormalisierungszeit von rDWI und rADC betrug nur in der EH-Gruppe 9 Tage, in anderen Gruppen jedoch länger. Die Zugabe von Wasserstoff verursachte keine Nebenwirkungen.

Schlussfolgerungen

Die Verabreichung von Hydroxylradikalfängern im akuten Stadium eines Hirnstamminfarkts verbesserte die MRT-Indizes gegen den natürlichen Verlauf. Die Auswirkungen waren in der EH-Gruppe offensichtlicher und signifikanter. Diese Befunde können auf die Notwendigkeit einer häufigeren täglichen Verabreichung von Hydroxylfängern oder auf mögliche zusätzliche Wasserstoffeffekte auf die Fängermechanismen hinweisen.

Hintergrund

Die klinische Versorgung von Hirninfarktpatienten beginnt mit der visuellen Auswertung der MRT (Magnetresonanzbild). Es ist bekannt, dass die diffusionsbasierten MRT-Sequenzen die Abnormalität innerhalb von Minuten nach dem Einsetzen einer schweren Ischämie im Gehirngewebe nachweisen können. Die Unterschiede in der MRT-Scan-Maschine, der Anzeigesoftware und den Ablagemethoden können jedoch dazu führen, dass die visuelle Interpretation der MRT-Bilder manchmal inkonsistent ist. Die Diffusionsdaten sind nützlicher, wenn sie als Vergleich mit denen im identischen Bereich auf der anderen Seite des Gehirns dargestellt werden, da auf diese Weise alle hardwarebezogenen Inkonsistenzen beseitigt werden können. Der Vergleich verwendet ein Verhältnis der MRT-Daten, insbesondere der Daten, die den Grad der Diffusion von Wassermolekülen im Gewebe bestimmen können, wie DWI (Diffusionsgewichtetes Bild) und ADC (scheinbarer Diffusionskoeffizient). Das Verhältnis wird berechnet, indem die Daten auf der pathologischen Seite durch die Daten auf der normalen Seite dividiert und als rDWI (relativer DWI) und rADC (relativer ADC) bezeichnet werden.

Die Zellen in stark ischämischem Hirngewebe schwellen aufgrund der Ansammlung von Wasser und Elektrolyten in den Zellen unmittelbar nach dem Ausfall der Na-Pumpe an. Die Schwellung verringert den extrazellulären Raum, in dem die freie Bewegung von Wassermolekülen eine Hauptquelle für die Gewebediffusion war. Daher verschlechtern sich die MRT-Indizes (rADC und rDWI) innerhalb von Minuten nach dem Ausfall der Na-Pumpe und verschlechtern sich in den ersten 3 bis 5 Tagen im infarkten Hirngewebe weiter [ 1 ], sofern keine Rekanalisation oder Wiederherstellung des Blutflusses erfolgt [ 2 ].Die Verschlechterung der Indizes ist dadurch gekennzeichnet, dass der anfängliche rDWI-Anstieg (anfänglicher Buckel) auf 2,5 oder mehr und der anfängliche rADC-Abfall (anfänglicher Einbruch) auf 0,6 oder weniger sinken [ 3 ] und an Tag 3 einen niedrigsten Wert erreichen [ 4 ]. Dann kehren beide Indizes allmählich auf ein normales Niveau oder 1,0 zurück, obwohl das Gewebe bereits 10 bis 11 Tage (Pseudonormalisierungszeit) nach dem ischämischen Iktus in der weißen Substanz infarkt (Pseudonormalisierung) ist [ 4 ]. Nach der Pseudonormalisierung steigt der rADC für viele Monate weiter an (Late Hike) [ 5 , 6 ]. Die Rekanalisationsbehandlung ändert diesen natürlichen Verlauf jedoch dramatisch, und der Buckel und der Abfall der diffusionsbedingten MRT-Indizes treten möglicherweise überhaupt nicht auf, und die Pseudonormalisierungszeit verkürzt sich signifikant auf 24 Stunden oder weniger nach der Behandlung [ 7 , 8 ], nur wenn die Rekanalisation durchgeführt wird stellt erfolgreich den Blutfluss in der Region wieder her. Obwohl eine Rekanalisationsbehandlung wie tPA (Tissue Plasminogen Activator) die wirksamste Behandlung bei akutem Hirninfarkt ist, muss die Behandlung innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten der Symptome begonnen werden und strengen Kriterien genügen. Mit Ausnahme weniger glücklicher Patienten, die mit tPA behandelt wurden, wird die Mehrheit der Patienten mit akutem Hirninfarkt derzeit mit verschiedenen Medikamenten behandelt, darunter mit Scavengern reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Das ROS verschlimmert das ischämische Gewebe durch eine sich selbst ausbreitende Kettenreaktion, indem es einem anderen Elektron nahegelegene Moleküle entzieht. In Japan ist Edaravon (3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on) [ 9 ] das einzige seit 2001 zugelassene Medikament zur Anwendung als Hydroxylradikalfänger und Neuroprotektivum bei Patienten mit Hirninfarkt im akuten Stadium [ 10 ]

In unserer Vorstudie hat die Behandlung des akuten Hirninfarkts mit Edaravon den initialen Buckel und den initialen Abfall der MRI-Indizes jedoch nur geringfügig verbessert und die Pseudonormalisierungszeit etwas verkürzt. Es ist bekannt, dass Edaravon eine relativ kurze t1 / 2-Beta-Phase oder Eliminationshalbwertszeit des Wirkstoffspiegels aufweist, insbesondere bei älteren Patienten, die einen Großteil der Gehirninfarktpopulation ausmachen. Darüber hinaus bleibt Cmax oder die maximale Arzneimittelkonzentration im Blut von Edaravon bei derzeit zugelassener intravenöser Verabreichung von 30 mg bei etwa 1/10 einer Standardkonzentration von 1 bis 10 Mikromol, die in vielen in-vitro-Experimenten verwendet wurde. Darüber hinaus darf Edaravon aufgrund möglicher Nebenwirkungen nicht an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion verabreicht werden und nach behördlicher Genehmigung auch nicht öfter als zweimal täglich. Andererseits hatte molekularer Wasserstoff, von dem bekannt ist, dass er eine starke Fängerwirkung gegen Hydroxylradikale und die damit verbundene schädliche Oxidation ausübt [ 11 ], in unserer Vorstudie auch bei Patienten, bei denen bereits eine Nieren- oder Lebererkrankung aufgetreten war, kein Komplikationsrisiko. Unsere aktuelle Studie wurde entwickelt, um einen möglichen niedrigen und niedrigen Blutspiegel von Edaravon mit Wasserstoff zur Behandlung eines akuten Hirninfarkts zu ergänzen. Die Wirkungen der Ergänzung mit Wasserstoff wurden bewertet, indem die Ergebnisse der Behandlung in einer Gruppe, die nur mit Edaravon behandelt wurde (E-Gruppe) und in einer kombinierten Edaravon- und Wasserstoffgruppe (EH-Gruppe) sowie gegen den in der Literatur veröffentlichten natürlichen Verlauf verglichen wurden [ 1 – 6 ]. Da subtile neurologische Veränderungen nach zerebralem Infarkt im akuten Stadium manchmal schwer zu belegen sind, wurde für die Bewertung eine völlig objektive Methode unter Verwendung der MRI-Indizes, rADC und rDWI, angewendet. Diese Indizes wurden an den Infarktstellen der Patienten seriell berechnet und gemittelt und in beiden Gruppen täglich verglichen. Zusätzlich wurde eine regelmäßige neurologische Bewertung der Patienten hauptsächlich mit NIHSS (NIH-Schlaganfall-Score) durchgeführt.

Methoden

Patienten

Konsekutiv 34 Patienten, bei denen ein Hirninfarkt vom BAD-Typ (Branch Atheromatous Disease) im Hirnstamm diagnostiziert wurde, wurden in die Studie aufgenommen. Alle diese Patienten lebten in der näheren Umgebung unseres Krankenhauses und wurden innerhalb von 4 bis 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome aufgenommen. Die ersten 26 Patienten wurden mit Edaravon allein (E-Gruppe) behandelt, und die folgenden 8 Patienten erhielten zusätzlich zu Edaravon (E-Gruppe) eine wasserstoffreiche intravenöse Flüssigkeit. Für die EH-Gruppe von 8 Patienten wurde intravenös Edaravon (30 mg Edaravon-Kit) um 6:00 Uhr und 18:00 Uhr als regulärer Zeitplan verabreicht, und wasserstoffreiche intravenöse Lösungen wurden um 10:00 Uhr und 16:00 Uhr zugegeben. Diese Behandlungen dauerten 7 Tage. Der neurologische Status wurde im Wesentlichen mit NIHSS erfasst und zum Zeitpunkt der Aufnahme und Entlassung aus dem Krankenhaus verglichen. Die neurologische Bewertung basierte auf der NIHSS-Methode und wurde in beiden Gruppen gleichermaßen durchgeführt. Da die dramatischen und erheblichen Verbesserungen der klinischen Zustände und der MRT-Indizes nach der Rekanalisation die Auswirkungen anderer Medikamente überwältigen können, werden nur diejenigen Patienten als Schlaganfall diagnostiziert, die auf eine astheromatöse Erkrankung (BAD) zurückzuführen sind, bei der es sich um einen zerebralen Infarkt ohne Rekanalisation handelt Die Hirnstämme wurden rekrutiert. BAD beinhaltet die Perforation von Arterien, insbesondere in der Lateral Striate Arteria (LSA) Region oder in der Parapontine Arteria (PPA) Region und ist auch als Typ eines progressiven Schlaganfalls bekannt [ 12 ].

Die Einwilligung nach Aufklärung in einer vom Ethikausschuss des Nishijima-Krankenhauses genehmigten Form wurde von allen Patienten vor der Behandlung oder von ihren Erziehungsberechtigten eingeholt, wenn die Patienten die Einwilligung zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung nicht unterzeichnen konnten.

Produktion von wasserstoffreicher intravenöser Flüssigkeit

Reguläre intravenöse Flüssigkeitsbeutel wurden ohne Öffnen des Beutels und ohne Veränderung des Beutels in einen Wasserstoffwassertank getaucht, der in der Lage ist, wasserstoffreiches Wasser mit einer Konzentration von bis zu 1,6 ppm zu erzeugen (Miz.Co, Fujisawa, Japan, Patent Nr .4486157, Patentblatt von Japan 2010). Die Wasserstoffkonzentration stieg im Beutel durch Diffusion durch die völlig intakte Wand des Plastikbeutels auf mehr als 250 Mikromol / l und bis zur Sättigung, abhängig von der Eintauchdauer und der Temperatur. Ein Kochsalzbeutel mit einer Größe von 250 ml (Terumo Co. Tokyo, Japan) und ein Maltoselösungsbeutel mit einer Größe von 200 ml (Airomu Co. Atsugi, Japan) wurden nach der höchsten Diffusionsfähigkeit der Beutelwand ausgewählt, die wir finden konnten.

MRT-Analyse

Zuerst wurden MRT-Signalintensitäten in DWI und ADC jeder Infarktstelle beobachtet, und dann wurden serielle Änderungen dieser Bilder in der E-Gruppe und der EH-Gruppe verglichen. Die DWI- und ADC-Signalintensitäten wurden auch mit denen im exakt gleichen Bereich auf der anderen Seite des Gehirns verglichen und das Verhältnis wurde als rDWI (relativer DWI) und rADC (relativer ADC) berechnet. Die Durchschnittswerte dieser Indizes wurden in den beiden Gruppen und auch mit den früheren Veröffentlichungen verglichen, indem die Daten in der Literatur [ 3 ] für eine statistische Signifikanz herangezogen wurden. Ein besonderes Augenmerk wurde auf die Bestimmung des abnormalen Bereichs gelegt. Zunächst wurden alle MRT-Bilder des Patienten überprüft und der größte Bereich der Abnormalität wurde als Ort und Größe der Läsion für die Berechnung ausgewählt, und die Pixelgröße des Bereichs wurde aufgezeichnet. Anschließend wurde der Bereich zusammen mit den umgebenden erkennbaren Strukturen als Schablone auf einen transparenten Film kopiert, der zur Berechnung des Restes der MRT verwendet wurde. Dies dient dazu, im Falle von Größenänderungen der Abnormalität oder sogar des Verschwindens der Abnormalität die Indizes genau in demselben Bereich und auf dieselbe Weise zu berechnen. Wenn eine ADC-Karte mit bloßem Auge nicht deutlich genug war, wurde die DWI-Vorlage verwendet, um den Bereich der Abnormalität zu definieren. Die MRT-Untersuchung wurde am Tag der Aufnahme (Tag 1) durchgeführt und die MRT-Nachuntersuchungen sollten jeden zweiten Tag durchgeführt werden. Dies konnte jedoch nicht bei jedem Patienten durchgeführt werden, wenn andere Tests wie die Gefäßbewertung des Patienten oder der kardiopulmonale Funktionstest in Betracht gezogen wurden dringender sein.

Die Studie wurde von der Ethikkommission des Nishijima-Krankenhauses genehmigt und die Herstellung von wasserstoffreichem IV-Fluid als “Krankenhauspräparat” und seine klinische Verwendung im Nishijima-Krankenhaus wurden auf Anraten des Nishijima Hospital Pharmacists Council und der japanischen Wohlfahrts-Arbeitsverwaltung (Tokai-Hokuriku) durchgeführt District Bureau) und Sizuoka Prefectural Administration (Pharmazeutische Angelegenheit, Regulatory Audit Section).

Ergebnisse

MRT-Bilder (DWI und ADC) von Infarktgebieten und Vergleich der Bilder in der E-Gruppe (nur mit Edaravon behandelt, Abbildung 11 oben) und der EH-Gruppe (mit einer Kombination aus Edaravon und Wasserstoff behandelt, Abbildung 11 unten) )

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Serielle MRT-Veränderungen in den oberen Hirnstammläsionsschnitten (1. und 3. Reihe) und unteren Hirnstammläsionsschnitten (2. und 4. Reihe) von DWI- (1. und 2. Reihe) und ADC-Bildern (3. und 4. Reihe) . Oberer, höher. Serielle MRT eines repräsentativen Patienten in der E-Gruppe am Tag 1, 3, 6 (von links nach rechts) . Die Läsion umfasste zwei benachbarte Schnitte am oberen (1. Reihe) und unteren (2. Reihe) Hirnstamm. Die DWI-Signalintensität (Weißgrad) der oberen Schicht erhöhte sich am Tag 3 (Vorhandensein des anfänglichen Buckels), blieb jedoch am Tag 1, 3 und 6 in der unteren Schicht (2. Reihe) mit bloßem Auge nahezu unverändert. Die verringerte ADC-Signalintensität (Schwärze) der gleichen Läsion wurde sogar an Tag 6 beobachtet, insbesondere in der unteren Läsionsschicht (4. Reihe). niedriger. Serielle MRT eines repräsentativen Patienten in der EH-Gruppe am Tag 1, 2, 7, 9 (von links nach rechts) . Die Läsionen umfassten auch zwei benachbarte Scheiben. Die DWI-Signalintensität der oberen Schicht (1. Reihe) wurde an Tag 1 gesehen, war jedoch an Tag 2 und 7 nicht sichtbar (Abwesenheit des anfänglichen Buckels).Der anfängliche Buckel war nur im vorderen Teil der unteren Läsionsschicht (2. Reihe) zu sehen, nicht jedoch in der posterior-lateralen Ausdehnung der Läsion zum Kleinhirn hin, die an Tag 2 und 7 verschwunden war (Abwesenheit des anfänglichen Buckels). Das ADC-Signal war an Tag 2 in der unteren Hirnstammläsion (4. Reihe) deutlich dunkler, verschwand jedoch an Tag 7 und wurde an Tag 9 grau (verkürzte Pseudonormalisierungszeit und späte Wanderung, 4. Reihe, rechtes Ende).

Die Ergebnisse wurden zunächst mit MRT-Bildern (DWI und ADC) ohne Index ausgewertet (Abbildung (Abbildung 1).1 ). Die DWI-Bilder zeigten im Allgemeinen eine erhöhte Signalintensität (mit mehr Weißgrad) an den Infarktstellen in beiden Gruppen. Die ADC-Bilder zeigten andererseits eine verringerte Signalintensität (mit mehr Schwärze) an den Läsionsstellen, die im Vergleich zu den Läsionen in DWI-Bildern ziemlich schwer zu sehen waren. Diese Signalintensitäten der Läsionen in der E-Gruppe und der EH-Gruppe unterschieden sich offensichtlich in vielen Fällen, aber in einigen Fällen waren die Unterschiede im Vergleich mit Einzelbildern und mit bloßem Auge eher gering. Wenn diese Einzelbilder jedoch seriell angeordnet wurden, wurden die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen deutlicher und der anfängliche Buckel, der anfängliche Einbruch und die Pseudonormalisierungszeit konnten selbst ohne die Indizes beurteilt werden, nachdem man sich an die visuelle Bewertung gewöhnt hatte. In der E-Gruppe stiegen die DWI-Signalintensitäten in den meisten Fällen von Tag 3 auf Tag 7 (Abbildung (Abbildung 11,obere, erste Reihe)), und die Änderung wurde vom rDWI als anfänglicher Buckel bestätigt Der Anstieg war signifikant geringer und in einigen Fällen war überhaupt kein Anstieg zu beobachten (Fehlen des anfänglichen Buckels, Abbildung 11 unten, 1. Reihe). Außerdem dauerte der Anstieg in der E-Gruppe länger als 9 Tage als fehlende Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit angesehen (Abbildung (Abbildung 11,obere, zweite Reihe) und dies wurde auch durch Indizes bestätigt. In der EH-Gruppe kehrte der Anstieg jedoch in vielen Fällen zum Tag 9 auf ein normales Niveau zurück ( die verkürzte Pseudonormalisierungszeit (Abbildung 11 untere, 1. und 2. Reihe).

Die ADC-Bilder zeigten bei serieller Betrachtung auch wesentliche Unterschiede zwischen der E-Gruppe und der EH-Gruppe. Der Grad der Verringerung der ADC-Signalintensität an den Läsionsstellen war in der EH-Gruppe geringer (Abbildung 11, untere, dritte und vierte Reihe) und stieg dann innerhalb von Tag 9 auf das normale Niveau an, was zur Verkürzung der Pseudonormalisierung führte Im Gegensatz dazu war in der E-Gruppe das ADC-Bild an der Läsionsstelle dunkler und hielt länger an, ohne innerhalb von 9 Tagen auf ein normales Niveau zurückzukehren (fehlende Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit, Abbildung 11oben, 3. und 4.) Die dunkle ADC-Intensität an der Läsionsstelle wurde nach 9 Tagen in der EH-Gruppe grau und der Weißgrad stieg danach allmählich weiter an (späte Wanderung). In vielen Läsionen, bei denen die Unterschiede mit bloßem Auge nicht offensichtlich waren, wurde die Bewertung durchgeführt B. bei der Stammläsion des oberen Gehirns der E-Gruppe (Abbildung 11, obere, 1. Reihe), war der anfängliche Buckel nicht mit bloßem Auge zu erkennen, sondern die Indizes (rDWI) ) waren ab Überschreitet den normalen Wert von 1,20 an Tag 3 und Tag 5 (1,54 bzw. 1,30), was auf das Vorhandensein des anfänglichen Buckels hinweist.Da ADC-Bilder mit bloßem Auge schwieriger zu bewerten sind, konnte das Fehlen einer Pseudonormalisierung der Läsionen wie in der oberen, dritten und vierten Reihe von Abbildung 11 nur durch die Indizes (rADC) bewertet werden, die bei diesen Die Läsionen hatten sich an Tag 1, Tag 3 bzw. Tag 6 von 0,48 auf 0,31 auf 065 (3. Reihe) und von 0,79 auf 0,39 auf 0,82 (4. Reihe) verändert. Alle diese Indizes lagen unter dem normalen Wert von 0,9 und blieben länger als Tag 10 gedrückt, und daher wurde angenommen, dass die Änderungen das Fehlen der Pseudonormalisierung (oder das Scheitern der Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit) zeigten. Andererseits wurde das Vorhandensein einer verkürzten Pseudonormalisierungszeit in der EH-Gruppe durch die beiden Indizes wie in Abbildung 11 gezeigt . Die Läsionen zeigten den anfänglichen Buckel von rDWI (2. Reihe, 2,03) und den anfänglichen Abfall von rADC (4. Reihe, 0,54) an Tag 2, aber diese Daten verbesserten sich auf 1,14 (rDWI im Vergleich zum Normalwert von weniger als 1,2) und auf 2,50 (rADC im Vergleich zum Normalwert von mehr als 0,9) bis zum Tag 9 (daher die verkürzte Pseudonormalisierungszeit und die späte Wanderung).

Serielle rDWI-Mittelwerte in der E-Gruppe (nur mit Edaravon behandelt) und in der EH-Gruppe (mit einer Kombination aus Edaravon und Wasserstoff behandelt) (Abbildung Abbildung2 2 oben)

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Serielle Änderungen in rDWI (oben) und rADC (unten) . oben: Tägliche Mittelwerte des rDWI bei Patienten der E-Gruppe zeigten einen milden anfänglichen Buckel (Tag 4 bis Tag 8, bis zu 2,2), blieben jedoch unter einem natürlichen Verlauf (rDWI von 2,5, Huang et al. [ 3 ]). In der EH-Gruppe war der anfängliche Buckel nicht zu sehen (p <0,05 am 5., 8. und 9. Tag). In der E-Gruppe wurde keine Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit beobachtet (der rDWI-Durchschnitt blieb bis Tag 9 über 1,2). In der EH-Gruppe erreichten die rDWI-Mittelwerte am 8. Tag den Normalwert von 1,2 (verkürzte Pseudonormalisierungszeit).Niedriger: Die täglichen Mittelwerte der rADCs bei Patienten der E-Gruppe zeigten einen leichten anfänglichen Abfall (Tag 4 bis 7). In der EH-Gruppe war der anfängliche Abfall an Tag 5 eher kurzlebig, aber an Tag 6 und 7 waren keine Daten verfügbar. Innerhalb von 9 Tagen wurde in der E-Gruppe keine Pseudonormalisierung des rADC festgestellt. In der EH-Gruppe war die Verkürzung jedoch am 9. Tag zu sehen. Dann nahm der rADC der EH-Gruppe zu (späte Wanderung). Die Unterschiede des rADC in beiden Gruppen erreichten am 5., 8. und 9. Tag eine statistische Signifikanz.

Die täglichen Mittelwerte der rDWI bei Patienten der E-Gruppe zeigten zwischen Tag 4 und Tag 8 einen deutlichen anfänglichen Buckel (über 1,2). Die höchsten rDWI – Mittelwerte der E – Gruppe blieben jedoch bei 2,1 und verschlechterten sich nicht so stark wie im natürlichen Verlauf [ 3 ] wie bei 2,5, und der Unterschied war am Tag 4 statistisch signifikant (Abbildung Abbildung2 2 oben) Andererseits war der anfängliche Buckel in der EH-Gruppe nicht zu sehen und der Unterschied war signifikant (p <0,05) am Tag 5, 8 und 9. (Fehlen des anfänglichen Buckels) Die rDWI-Mittelwerte der E-Gruppe fielen nicht unter a Normalwert von 1,2 bis Tag 10 und damit verkürzte sich die Pseudonormalisierungszeit nicht. In der EH-Gruppe erreichten die rDWI-Mittelwerte an Tag 8 und Tag 9 jedoch 1,2 oder weniger und qualifizierten sich somit für die Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Behandlung in der E-Gruppe hoben den anfänglichen Buckel nicht auf und verkürzten die Pseudonormalisierung nicht.Allerdings wurden beide Bedingungen in der EH-Gruppe erreicht, und in diesem Sinne waren die Ergebnisse der Behandlung in der EH-Gruppe, obwohl die Unterschiede eher winzig erscheinen mögen, soPerior zu denen der E-Gruppe, wenn von der rDWI bewertet. Der Grad des anfänglichen Buckels der E-Gruppe war jedoch signifikant geringer und besser als der des natürlichen Verlaufs.

Serielle rADC-Mittelwerte in der E-Gruppe (nur mit Edaravon behandelt) und in der EH-Gruppe (mit einer Kombination aus Edaravon und Wasserstoff behandelt) (Abbildung Abbildung2 2 unten)

Tägliche Mittelwerte der rADCs bei Patienten der E-Gruppe zeigten den anfänglichen Abfall an Tag 4 und Tag 5. In der EH-Gruppe schien der anfängliche Einbruch am Tag 5 und möglicherweise am Tag 6 oder Tag 7 jedoch verzögert und eher kurzlebig zu sein, es lagen jedoch keine Daten für diesen Zeitraum vor.Diese Patienten waren normalerweise für die MRA (MRT-Angiogramm) der Halsschlagader am Tag 3 und andere kardiopulmonale Studien am Tag 6 oder 7 vorgesehen, und das Fehlen der MRT-Daten an diesen Tagen im Krankenhaus machte es schwierig, die Dauer des kurzlebigen Anfangs zu bestimmen tauchen. In der E-Gruppe wurde innerhalb von 10 Tagen keine eindeutige Pseudonormalisierung des rADC festgestellt, während in der EH-Gruppe am 9. Tag eine Verkürzung der Pseudonormalisierungszeit zu beobachten war.Der rADC der EH-Gruppe stieg danach allmählich an (späte Wanderung). Die Differenz der Tagesmittelwerte zwischen der E-Gruppe und der EH-Gruppe erreichte am Tag 5, 8 und 9 eine statistische Signifikanz. Die Ergebnisse der Behandlung in der EH-Gruppe waren daher denen der E-Gruppe überlegen, wenn sie auch vom rADC bewertet wurden .

Neurologische Ergebnisse in der E-Gruppe (nur mit Edaravon behandelt) und in der EH-Gruppe (mit einer Kombination aus Edaravon und Wasserstoff behandelt)

Die am Tag 1 und zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus erfassten neurologischen Zustände der Patienten wurden verglichen. Es gab 4, 2 und 20 Patienten, die in der E-Gruppe als verbessert, schlechter bzw. unverändert eingestuft wurden. Alle Patienten in der EH-Gruppe wurden jedoch als unverändert angesehen, mit Ausnahme eines Patienten, der einen sehr hohen Blutzucker aufgrund von unkontrolliertem Diabetes aufwies und sich verschlimmerte. Die neurologische Bewertung basierte auf NIHSS, und wenn der Score keine Änderung zeigte, wurde das Ergebnis der MMT hinzugefügt. Der Unterschied der neurologischen Veränderungen in beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant.

Diskussion

MRT-Analyse

Da die MRT-Untersuchung ein wesentlicher Bestandteil der Diagnose von Hirninfarktpatienten ist, wurden die Auswirkungen der Infarktbehandlung häufig auch durch die MRT-Untersuchung bewertet. Frühere Veröffentlichungen verwendeten den Bereich der DWI-Abnormalität als Äquivalent zur Infarktgröße. Es ist jedoch bekannt, dass Bereiche der DWI-Abnormalität aus heterogenen Geweben bestehen und dass der gesamte Bereich der DWI-Abnormalitäten möglicherweise nicht zum Infarkt übergeht. Die Zunahme der Größe und Dichte der DWI-Abnormalität spiegelt möglicherweise keine Verschlechterung und / oder Ausdehnung des Infarkts wider, da die DWI-Daten die T2-Sequenz der MRI enthalten. Daher kann die Zunahme einfach die Zunahme des Wassergehalts des Gebiets aufgrund eines vasogenen Ödems oder einer proliferierten primitiven und undichten Gefäßneubildung widerspiegeln, und die Phänomene werden auch als “T2 Shine Through” bezeichnet [ 13 ]. Wenn daher die Auswirkungen der Behandlung nur durch die Zunahme oder Abnahme der Größe und Dichte der DWI-Abnormalität analysiert wurden, kann die Analyse fälschlicherweise den Schluss ziehen, dass die Behandlung unwirksam bzw. wirksam ist. Der ADC wird von der T2-Änderung nicht beeinflusst und ist wertvoller als DWI. Da jedoch die Anomalie des ischämischen Gewebes die ADC-Daten verringert, ist es sehr schwierig, den Bereich der ADC-Anomalie vom umgebenden Gewebe zu unterscheiden. Daher wurde die Analyse der Auswirkungen der Behandlung auf der Grundlage der Größe der DWI / ADC-Abnormalität als unangemessen angesehen, und wir haben die derzeitige Technik übernommen. Die Technik besteht darin, die durchschnittliche Anzahl von DWI / ADC-Rohdaten innerhalb des identischen Bereichs des Gehirns innerhalb der aufgezeichneten Pixelgröße in allen MRI-Bildern, die während des Krankenhausaufenthaltes erhalten wurden, unter Verwendung einer spezifischen Schablone zu berechnen, die für jeden Patienten erstellt wurde. Dies schien die Berechnung in genau demselben Bereich der gleichen Größe auf konsistente Weise durchgeführt zu haben. Diese Technik wurde in der Vergangenheit bei der pharmakologischen Bewertung von Medikamenten im ischämischen Gehirn verwendet, jedoch hauptsächlich in Tierversuchen, wahrscheinlich aufgrund der Schwierigkeit, häufige MRT-Scans in klinischen Umgebungen zu erhalten.

Unsere Studie umfasste nur Fälle von Hirnstamminfarkten, da der Umfang der Läsion für die Berechnung einfacher zu definieren war. Die Hirnstamminfarkte sind normalerweise rund oder oval und klein und sehr diskret vom umgebenden Gewebe. Darüber hinaus besteht das Gewebe hauptsächlich aus weißer Substanz und ohne Liquorraum. Die MRT-Indizes werden durch die Heterogenität des Gewebes [ 4 ] und insbesondere durch das Vorhandensein von Liquorraum im Gewebe wie bei zerebralen kortikalen Läsionen beeinflusst.

Neurologische Untersuchung von Hirnstamminfarktpatienten mit NIHSS

Alle Patienten in der EH-Gruppe wurden mit Ausnahme eines Patienten nach der kombinierten Behandlung mit Edaravon und Wasserstoff, basierend auf dem NIHSS, als neurologisch unverändert angesehen. Alle diese Patienten in der EH-Gruppe mit einer Ausnahme zeigten sich jedoch zufrieden mit einer signifikanten Verbesserung ihrer Voraufnahmesymptome zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus. NIHSS ist das zuverlässigste und anerkannteste neurologische Bewertungssystem für Schlaganfallpatienten, das nach Durchführung gut beschriebener und eher einfacher neurologischer Untersuchungen berechnet und aufgezeichnet wird. Diese Untersuchungen sind jedoch für die Beurteilung des anterioren Kreislaufhubs stark gewichtet. Die Hauptsymptome unserer Hirnstamm-Schlaganfallpatienten waren auf eine Störung der hinteren Durchblutung zurückzuführen und umfassten Schwindelgefühl, Schwindel ohne Nystagmus, vage und subjektive Parästhesien einer Körperseite mit normalem Berührungsgefühl, Schwierigkeiten beim Gehen von einem wiegenden und taumelnden Gefühl, aber mit normalem Knie zu Fersentests, normaler Diadochokinese und normaler Muskelkraft, zusätzlich zu einem gewissen Gefühl von Schluckbeschwerden mit normalem Würgereflex usw. Keines dieser Symptome ist durch NIHSS berechenbar, und daher spiegelte sich die Zufriedenheit des Patienten in der EH-Gruppe nicht als Verbesserung in der NIHSS.

Auswirkungen von Hydroxylradikalfängern, Edaravon und Wasserstoff auf den Hirninfarkt

Die vorteilhaften Wirkungen von Edaravon bei der Behandlung von Hirninfarkt sind gut belegt [ 14 ].Edaravon ist bekannt für seine einzigartige Eigenschaft, sowohl wasser- als auch lipidlöslich zu sein, und besitzt eine starke Fängerwirkung gegen Hydroxyl- und Peroxynitritradikale sowie ROS [ 15 ]. Es wirkt auch bei der Verringerung des Hirnödems des ischämischen Hirngewebes, indem es Endothelzellen vor ROS schützt und die Integrität der Blut-Hirn-Schranke beibehält und auch die Entzündungsreaktionen im ischämischen Bereich des Gehirns verringert [ 16 ]. Ursprünglich wurde Edaravon als einfacher Radikalfänger angesehen, später wurden jedoch viele neuroprotektive Eigenschaften gefunden [ 17 , 18 ], und die Wirksamkeit in vielen Organen und bei vielen Krankheitszuständen wurde hinzugefügt [ 19 , 20 ].Gegenwärtig gilt es in der japanischen Gemeinschaft der Neurochirurgen als wirksamster Radikalfänger und auch als Neuroprotektivum. Weitere klinische Studien wurden jedoch in den USA diskutiert [ 21 ].

Wasserstoff ist auch als starker Fänger der Hydroxyl- und Peroxynitrit-Radikale bekannt und beeinflusst die NO-Produktion nicht, was für das ischämische Gehirngewebe von Vorteil ist. Das experimentelle und klinische Interesse wurde kürzlich in epochalen Artikeln [ 11 ] und einer Übersicht [ 22 ] zum Ausdruck gebracht. Direkte Einwirkungen von Wasserstoff auf extrazelluläre und intrazelluläre Hydroxylradikale bieten Schutz für Mitochondrien und Kern-DNA, aber Wasserstoff schädigt andere zelluläre Elemente, die sich auf die Signalübertragung beziehen, nicht. Wenn Wasserstoff während der Reperfusion in einem ischämischen Gehirnmodell eines Tieres verabreicht wurde, schützte es die Ischämie-Reperfusionsverletzung des Gehirns, obwohl nur Wasserstoff während der Reperfusion verabreicht wurde, nicht jedoch während der ischämischen Periode. Diese Effekte waren jedoch tatsächlich besser als die der Kombination von Edaravon und FK506 [ 11 ]. Da bekannt ist, dass FK506 allein die Größe des ischämischen Gehirns verringert, ist es bemerkenswert, dass Wasserstoff die Wirkungen der Kombination verdrängte. Darüber hinaus zeigte Wasserstoff eine verlängerte Wirksamkeit in vielen anderen Organen und in verschiedenen Situationen, wie zum Beispiel bei Diabetes [ 23 ], Darmtransplantaten [ 24 ], Tumorwachstumshemmung [ 25 ], Allotransplantatnephropathie [ 26 ], Herzischämie / Reperfusion [ 27 ]. Sepsis [ 28 ], Leberschäden [ 29 ], Hämodialyse [ 30 ], Rückenmarksverletzungen [ 31 ], ein Tiermodell der Parkinson-Krankheit [ 32 ] und der Alzheimer-Krankheit [ 33 ] sowie Gesundheitsförderung [ 34 ].Daher gibt es keinen Hinweis darauf, dass Wasserstoff bei der Behandlung von Hirninfarkten Edaravon unterlegen ist, und es ist durchaus möglich, dass die einmalige Verwendung von Wasserstoff genauso wirksam ist wie die Behandlung mit Edaravon und wahrscheinlich viel sicherer. Es wäre jedoch ein unethisches Verhalten, bis größere kontrollierte klinische Studien aufgrund der Einschränkungen unserer Studie mehr Beweise ansammeln. Wenn jedoch die Vorteile in der EH-Gruppe der aktuellen Studie in zukünftigen Studien belegt werden, können die Vorteile auf die erhöhte Häufigkeit der Verabreichung der Radikalfänger zurückzuführen sein, wie dies in der EH-Gruppe der Fall war (4-mal pro Tag gegenüber 2-mal pro Tag) ) und / oder direkte Wasserstoffwirkungen auf die Entzündungszellen, Chemokine und Wachstums- und Antiapoptofaktoren und / oder direkte neutralisierende Wirkung auf die Restradikalsubstanzen von Edaravon-Zwischenmetaboliten in ischämischem und hypoxischem Hirngewebe. Edaravon liefert mutmaßlich Elektronen und wird selbst zu einem Radikal, bis es mit Sauerstoff reagiert und dann über das Peroxylradikal von Edaravon zu einem nichtradikalischen Material, 2-Oxo-3- (phenylhydrazono) -butansäure (OPB) [ 35 ], übergeht kann sich schließlich im Gehirn ansammeln. Wasserstoff kann mit diesen radikalischen Zwischenprodukten günstig interagiert haben und in unserer Studie zu besseren MRT-Veränderungen führen. Zu Beginn dieser Studie befassten sich unsere Bedenken mit der von der Regierung genehmigten und empfohlenen Edaravon-Dosis (60 mg / Tag für 2 Wochen = 840 mg) und der anschließenden Dynamik des Blutspiegels. Es ist interessant, dass eine derzeit laufende Phase-2-Studie in Europa die Edaravon-Dosen von 840 mg auf 1000 mg und 2000 mg erhöhte [ 21 ]. Die Ergebnisse der Studie könnten einige unserer Probleme lösen.

Zu den Einschränkungen unserer Studie zählen eine nicht kontrollierte Art der Patientenauswahl, die Einbeziehung einer relativ geringen Anzahl von Patienten, insbesondere in die kombinierte Gruppe, die Verwendung des aktuellen NIHSS zur neurologischen Bewertung des Hirnstamminfarkts, das Fehlen einer Langzeitbeobachtung usw. Wir organisieren derzeit eine neue Studie, um diese Einschränkungen zu verbessern.

Schlussfolgerungen

Die Verabreichung von Hydroxylradikalfängern im akuten Stadium eines Hirnstamminfarkts verbesserte die MRT-Indizes (rDWI, rADC) gegen den natürlichen Verlauf. Die günstigen Wirkungen waren in der EH-Gruppe (eine kombinierte Gruppe aus Edaravon und Wasserstoff) im Vergleich zur E-Gruppe (Edaravon-Gruppe allein) offensichtlicher und signifikanter. Diese Befunde könnten darauf hindeuten, dass der Hydroxylradikalfänger täglich häufiger verabreicht werden muss oder dass möglicherweise zusätzliche Wasserstoffeffekte auf die Fängermechanismen wirken.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben und von keinem Pharma- und Biotechnologieunternehmen oder anderen Unternehmen dafür entschädigt wurden, diesen Artikel in die begutachtete wissenschaftliche Literatur einzubringen.

Autorenbeiträge

Die Autoren haben gleichermaßen zur Produktion dieses Artikels beigetragen und das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei Miz Company für die technische Unterstützung beim Einrichten des Wasserstoffwassertanks und für die erste Messung der Wasserstoffkonzentration im intravenösen Flüssigkeitsbeutel.

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Artikel aus der medizinischen Gasforschung werden hier mit freundlicher Genehmigung von Wolters Kluwer – Medknow Publications zur Verfügung gestellt

Das Trinken von Wasserstoff verbessert die Ausdauer und lindert psychometrische Müdigkeit

Akute körperliche Betätigung erhöht die reaktiven Sauerstoffspezies im Skelettmuskel und führt zu Gewebeschäden und Müdigkeit. Molekularer Wasserstoff (H2) wirkt direkt oder indirekt als therapeutisches Antioxidans, indem er antioxidative Enzyme induziert.

Hier untersuchten wir randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert die Auswirkungen des Trinkens von Wasserstoff-H2-Wasser (H2-infundiertes Wasser) auf die psychometrische Müdigkeit und Ausdauerleistung.

In Experiment 1 tranken alle Teilnehmer (Menschen) in der Ergometer-Trainingseinheit des ersten Zyklus nur Placebo-Wasser. Zum Vergleich tranken sie 30 Minuten vor dem Training in der zweiten Untersuchung entweder Wasserstoff-H2-Wasser oder Placebo-Wasser. n = 99) war die psychometrische Ermüdung, die durch visuelle Analogskalen beurteilt wurde, in der Wasserstoff-H2-Wasser-Gruppe nach leichtem Training signifikant verringert. Wenn jede Gruppe in zwei Untergruppen unterteilt wurde, war die Untergruppe mit höheren visuellen analogen Skalenwerten empfindlicher gegenüber der Wirkung von Wasserstoffwasser H2.

In Experiment 2 wurden trainierte Teilnehmer (n = 60) mit einem Fahrradergometer auf ähnliche Weise wie in Experiment 1 mäßig trainiert, aber das Training wurde 10 Minuten nach dem Trinken von Wasserstoff-H2-Wasser durchgeführt. Ausdauer / Ermüdung wurden in der Wasserstoff-Wasser-H2-Gruppe signifikant verbessert / gelindert, gemessen am maximalen Sauerstoffverbrauch bzw. an der Borg-Skala.

Zusammengenommen zeigte das Trinken von Wasserstoff-H2-Wasser kurz vor dem Training Müdigkeit und verbesserte Ausdauereffekte.

PMID: 31251888
DOI: 10.1139 / cjpp-2019-0059
Can J Physiol Pharmacol. 2019 28. Juni: 1-6. doi: 10.1139 / cjpp-2019-0059. [Epub vor Druck]
Das Trinken von Wasserstoff erhöht die Ausdauer und lindert psychometrische Müdigkeit: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie 1.
Mikami T1, Tano K2, Lee H1, Lee H1, Park J1, Ohta F3, LeBaron TW4,5, Ohta S6.
Informationen zum Autor
1 Department für Gesundheits- und Sportwissenschaften, Nippon Medical School, Musashino, Tokio 180-0023, Japan.
2 Fitnessclub, Asahi Big S Mukogaoka, Kawasaki-Stadt, Kanagawa-Präferenz. 214-0014, Japan.
3 Hydrogen Health Medical Laboratory, Co., Ltd., Arakawa-Ku, Tokio 116-0001, Japan.
4 Slowakische Akademie der Wissenschaften, Zentrum für experimentelle Medizin, Institut für Herzforschung, Bratislava 84005, Slowakische Republik.
5 Molecular Hydrogen Institute, Enoch, UT 84721, USA.
6Department of Neurology Medicine, Medizinische Fakultät der Juntendo-Universität, Bunkyo-ku, Tokio 113-8421, Japan.

wasserstoffWasser hat zusätzliche Auswirkungen auf die nicht-chirurgische parodontale Behandlung der Verbesserung der Parodontitis

 2015 Jul 9;4(3):513-22. doi: 10.3390/antiox4030513.
Drinking Hydrogen-Rich Water Has Additive Effects on Non-Surgical Periodontal Treatment of Improving Periodontitis: A Pilot Study.

Author information

1
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. tetsuji@md.okayama-u.ac.jp.
2
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. de18053@s.okayama-u.ac.jp.
3
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. dekuni7@md.okayama-u.ac.jp.
4
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. de18019@s.okayama-u.ac.jp.
5
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. de18017@s.okayama-u.ac.jp.
6
Center for Innovative Clinical Medicine, Okayama University Hospital, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. t-maru@md.okayama-u.ac.jp.
7
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. tomofu@md.okayama-u.ac.jp.
8
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. mmorita@md.okayama-u.ac.jp.
PMID: 26783840
Das Trinken von wasserstoffreichem Wasser hat zusätzliche Auswirkungen auf die nicht-chirurgische parodontale Behandlung der Verbesserung der Parodontitis: Eine Pilotstudie
Maurizio Battino, Wissenschaftlicher Redakteur