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Alkalisch ionisiertes Wasser (mit Wasserstoff) von AlkaViva (EmcoTech) zur Krebsbehandlung

Abstrakt

Der vorliegende Artikel beschreibt die anhaltende (teilweise) Remission einer Patientin (41 Jahre alt) von Östrogenrezeptor (ER) -positivem / Progesteronrezeptor (PR) -negativem metastasierendem Brustkrebs als Reaktion auf eine auf die Revitalisierung des mitochondriale Atmungskette (oxidative Phosphorylierung), Unterdrückung von NF-kappaB als Auslöser der Entzündungsreaktion und Chemotherapie mit Capecitabin. Die Verringerung der Tumormasse wurde durch einen kontinuierlichen Abfall der CA15-3- und CEA-Tumormarker-Serumspiegel und der 18- FDG-PET-CT plus Magnetresonanztomographie (MRT) belegt. Es wird der Schluss gezogen, dass eine solche Kombinationsbehandlung eine nützliche Option zur Behandlung bereits gebildeter Metastasen und zum Schutz gegen die Bildung von Metastasen bei ER-positivem Brustkrebs sein könnte. Die Ergebnisse müssen durch klinische Studien bestätigt werden. Ob ähnliche Ergebnisse für andere maligne Tumorphänotypen zu erwarten sind, die auf Glykolyse als Hauptenergiequelle beruhen, muss noch geklärt werden.

Schlüsselwörter: Brustkrebs, Chemotherapie, Atmungskette, Warburg-Effekt, Entzündungskette, partielle Remission

1. Einleitung

Seit Richard Nixon vor etwa 30 Jahren dem Krebs den Krieg erklärte, wurden große Anstrengungen unternommen, um diese schreckliche Krankheit zu überwinden. In den letzten drei Jahrzehnten wurden enorme finanzielle Mittel in die Krebsforschung investiert, doch die meisten metastasierten soliden bösartigen Tumoren gelten immer noch als unheilbar. Es hat sich gezeigt, dass eine Chemotherapie eine wirksame (lang anhaltende) Behandlungsoption gegen nur wenige solide Krebsarten ist, einschließlich Hodenkrebs. Der Gesamtbeitrag der kurativen und adjuvanten zytotoxischen Chemotherapie wurde in Australien mit 2,3% und in den Vereinigten Staaten von Amerika mit 2,1% bewertet, wobei die Daten für 1998 ein Fünfjahresüberleben bei Erwachsenen ergaben [ 1 ]. Unter Chemotherapie können Krebszellen nach und nach Arzneimittelresistenzen entwickeln, die beispielsweise durch Überexpression von Transportproteinen (z. B. solche vom Typ ATP-Bindungskassette) [ 2 , 3 ] und Fraktionierung der Krebsstammzellen [ 4 ] erworben werden. (die weniger empfindlich auf Zytostatika reagieren als differenziertere Krebszellen) sowie die Überexpression von AKT [ 5 , 6 ] und NF-kappaB [ 7 , 8 ] als kompensatorische Reaktion auf verabreichte Zytostatika. Ebenso kann induzierte Hypoxie als Schutzschild gegen die Tumorausrottung durch Chemotherapeutika und Bestrahlung aufgrund von Veränderungen der mit Hypoxie verbundenen Genexpressionsprofile wirken, die zur Hemmung der Apoptose führen [ 9 ].

Andererseits wurde in der Vergangenheit eine Vielzahl von „alternativen“ Krebstherapien entwickelt und angewendet. Hier berichten wir über eine Kombinationsbehandlung mit Chemotherapie, Bisphosphonaten und ergänzenden Maßnahmen zur Normalisierung des Zellstoffwechsels, der Gefäßangiogenese, des Zelllebenszyklus und der Zellproliferationsaktivität.

2. Experimentell

2.1. Chemikalien / Nahrungsergänzungsmittel

Super Ubiquinol CoQ10, Life Extension, Artikelnr. 01426, USA: www.lefeurope.com

Vitamin B2, Tabletten, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Deutschland

Vitamin B3, Kapseln, 54 mg, Allpharm, Deutschland, PZN 6605862

5-Loxin ® -Kapseln, 75 mg (Standard für Acetyl-11-Keto-β-Boswelliasäure (AKBA), mindestens 30% auf Trockenbasis), Life Extension, Artikel-Nr. 00939, USA, www.lefeurope.com

Leinöl, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, 78303 Radolfzell, Deutschland

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% Fett, enthält L (+) rechtsdrehende Milchsäure, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Deutschland, www.andechser-molkerei.de

Bio-Joghurt, Andechser Natur, 0,1% Fett, enthält L. acidophilus und B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Deutschland, www.andechser-molkerei.de

Leinsamen, frisch gemahlen

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, Kapseln, Life Extension, Artikel-Nr. 00625

Natriumselenit, Selenase ® 200 XXL, 200 & mgr; g Selen, Biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Deutschland

L-Carnitin: Multinorm® L-Carnitin aktiv, 250 mg L-Carnitin plus 3 μg Vitamin B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Deutschland

L-Carnitin, 300 mg Kapseln: Altapharma, Deutschland

Zink, Unizink ® 50, 50 mg Zink-bis (Wasserstoff-DL-Aspartat), Kohler Pharma GmbH, D-64665 Alsbach-Hähnlein, Deutschland, PZN-3441621

Ibandronat Bondronat ® , 6 mg / 6 ml Konzentrat, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Deutschland

Capecitabin, Xeloda ® , Roche Pharma AG, 79639 Grenzach-Wyhlen, Deutschland

Trinkwasser-Ionenaustauscher und Filter, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Korea

Vitamin D und Vitamin A wurden sporadisch eingenommen.

2.2. Verfahren

Die genannten Chemikalien / Nahrungsergänzungsmittel wurden wie folgt eingenommen:

Alkalisiertes Trinkwasser wurde nach Belieben unter Verwendung eines Wasserionenaustauschers und eines Filters hergestellt. Das filtrierte Wasser wurde vor der Verwendung gekocht.

Capecitabin wurde oral zu 3,65 g Xeloda ® / 70 kg Körpergewicht pro Tag eingenommen. Nach zwei Wochen Behandlung folgte eine Woche Therapiepause pro Zyklus.

“Budwig-Diät”: Zur Herstellung einer vollständigen Charge mit einem Mixer wurden die folgenden Gegenstände gemischt: 1 kg Bio-Joghurt, 0,1% Fett, 0,25 kg Bio-Kefir, 1,5% Fett, 6 Esslöffel Leinöl, 4 Esslöffel Leinsamen, frisch zu mahlen: Ein Teil dieser vollständigen Charge kann täglich zubereitet werden (die tägliche Dosis pro Person betrug etwa 250 g).

Zusammengenommen gegen Mittag: 400 mg Ubiquinol CoQ10 (4 Kapseln à 100 mg), 10 mg Vitamin B2 (Riboflavin), 50 mg Vitamin B3 (Niacin)

Dreimal täglich eingenommen: 2 Kapseln MEGA EPA / DHA (Eicosapentaensäure / Docosahexaensäure), einschließlich 720 mg EPA und 480 mg DHA pro 2 Kapseln.

Eine Kapsel 5-Loxin ® , eine Dosis Multinorm ® L-Carnitin aktiv (nur während der Chemotherapiepause eingenommen; während der Chemotherapie wurden 300 mg reines L-Carnitin ohne Vitamin B12 eingenommen), eine Tablette Unizink ® 50 und eine Tablette Selenase ® 200 XXL wurden täglich eingenommen. EPA / DHA sind COX-2-Hemmer. Daher sollten die Herz- und Gefäßfunktionen regelmäßig von einem Arzt überprüft werden (es wurde festgestellt, dass Mitglieder von synthetischen COX-2-Hemmern das Thrombose-, Schlaganfall- und Herzinfarktrisiko unter bestimmten Bedingungen erhöhen). Darüber hinaus wurden Q10 / B2 / B3 nicht in Kombination mit Strahlung eingenommen (das Antioxidans Q10 löscht möglicherweise die durch Strahlung verursachten oxidativen Schäden). EPA und DHA haben möglicherweise eine blutverdünnende Wirkung.

3. Ergebnisse

3.1. Angewandte Methodik und Methoden

Es wurde vom Autor die Hypothese aufgestellt, dass ein multifaktorieller Ansatz zur Behandlung von Brustkrebs zu einer synergetischen Reaktion und einer verringerten Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Resistenz gegen die Behandlung führen würde. Dementsprechend wurde versucht, komplementäre, nicht-antagonistische Behandlungen, die das theoretische Potenzial zur Unterdrückung der Tumorentstehung und -proliferation aufweisen, mit einer “konventionellen” Behandlung zu kombinieren.Die vorgesehenen Therapiemodule waren Budwig – Diät und Normalisierung des Fettsäurehaushalts, alkalische Therapie, Unterdrückung der entzündlichen Signalkette, Revitalisierung der mitochondrialen Atmungskette, Knochenschutz gegen durch Osteoklasten verursachte Resorption durch Bisphosphonate und AKBA und schließlich Chemotherapie in der Form des Prodrugs Capecitabin als 5-Fluorouracil-Vorstufe [ 10 ]. Letzteres war die empfohlene Behandlung durch die zuständige medizinische Tumorbehörde.

Die beschriebenen Anstrengungen wurden konkret unternommen, um das Stadium IV des refraktären Brustkrebses bei einer Patientin (Body-Mass-Index 24–26, 41 Jahre) zu unterdrücken, die 2007 in situ ein Duktalkarzinom entwickelt hatte. Nach der Biopsie wurden ein Östrogenrezeptor-Positiv und Progesteron entdeckt Rezeptornegativer Brustkrebs, gefolgt von einer chirurgischen Resektion der infizierten Sentinel-Lymphknoten, wurde eine neoadjuvante Chemotherapie (vier Zyklen Epirubicin / Cyclophosphamid, gefolgt von vier Zyklen Taxotere ® ) angewendet. Der Tumor zeigte jedoch nur eine geringe Reaktion (der Tumorregressionsgrad nach Sinn betrug nur 1). So wurden im Folgenden die ersten und zweiten axillären Lymphknotenniveaus reseziert und die betroffene Brust abgetragen. Nach der Ablation wurden keine verdächtigen Tumormarkerwerte beobachtet. Der Resektionsbereich wurde weiterhin mit Strahlung (Gammastrahlen) behandelt. Die postoperative Therapie umfasste zunächst Tamoxifen, Clodronat (ein Bisphosphonat) und ein GNRH-Analogon (Enantone-Gyn ® ).

Im September 2008 unterzog sich der Patient jedoch einer MRT-Untersuchung, bei der mehrere Knochenmetastasen, auch im Rückenmark, festgestellt wurden.

Infolgedessen wurde das Medikament vom zuständigen medizinischen Gremium wie folgt geändert: Letrozol (Aromatasehemmer, 2,5 mg / d) und Ibandronat (6 mg intravenöse Infusion pro Monat) als Bisphosphonat. Die Erkrankung schritt jedoch voran und ein Staging ( 18 FDG-PET-CT und MRT) im März 2009 ergab die Bildung verschiedener Lebermetastasen. Daher wurde das Medikament auf eine Capecitabin-Chemotherapie anstelle einer antihormonellen Therapie umgestellt, begleitet von der Fortsetzung der Verabreichung von Ibandronat.

Zusammen mit dieser Therapieänderung empfahl der Autor die kostenlose Einnahme folgender Substanzen: „Budwig-Diät“ (Leinöl, Leinsamen und Joghurt), EPA / DHA-Konzentrat in Form von destilliertem Fischöl, Ubiquinol (Q10 in reduzierter Form) und die Vitamine B2 und B3, später auch 5-Loxin ® (AKBA). Weitere Angaben zu Dosierung und Substanz siehe oben.

3.2. Ergebnisse

Nach etwa drei Monaten (Juni 2009) fortgesetzter Einnahme der oben genannten Substanzen (außer 5-Loxin ® ) zeigte PET-CT keine metabolische Aktivität der Lebermetastasen mehr und eine verringerte Aktivität der Knochenmetastasen unter 18 F-Desoxyglucose as Tracer im PET. Gleichzeitig wurde eine Abnahme der Serumkonzentration der Tumormarker (CA 15-3 und CEA) beobachtet.

Zu diesem Zeitpunkt wurde aus den genannten Gründen als weiteres Element 5-Loxin ® (AKBA) in das Supplementierungsschema aufgenommen.

Neun Monate später zeigte die MRT, dass drei von sechs anfänglichen Lebermetastasen nicht mehr abgebildet werden konnten und dass die größte Läsion von etwa 15 mm auf etwa 7 mm abgenommen hatte.Eine weitere kleine Lebermetastase blieb in der Größe unverändert. Diese Situation ist in Abbildung 1 dargestellt . Auch hier wurde für keine der Lebermetastasen eine metabolische Aktivität in 18FDG-PET-CT festgestellt.

Eine externe Datei, die ein Bild, eine Illustration usw. enthält. Der Objektname lautet cancers-03-01454f1.jpg

Diffusionsgewichtete MRT der Leber mit zwei Metastasen im rechten Lappen in ( a ) Juni 2009 und ( b ) Februar 2010. Eine Metastase (Pfeil) verringerte sich von 15 mm im Durchmesser auf 7 mm, während die andere unverändert blieb (mit freundlicher Genehmigung) von Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Technische Universität München).

Darüber hinaus zeigte das PET-CT ( 18 F-Desoxyglucose als PET-Tracer) eine Verringerung der Größe und der Stoffwechselaktivität von Knochenmetastasen, begleitet von einer erneuten Verkalkung der Läsionen.Das Ansprechen auf die Behandlung korrelierte mit deutlich verringerten Tumormarker-Serumspiegeln, wobei die CEA-Konzentration nahe an der Signifikanzschwelle von 4 ng / ml lag. Die zeitliche Entwicklung der Tumormarkerwerte ist in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. In klinischen Studien an Brustkrebspatientinnen wurde festgestellt, dass der Rückgang der Tumormarkerkonzentrationen mit der Krebsremission korreliert [ 11 , 12 ]. Darüber hinaus wurde die anfängliche CEA-Konzentration mit dem klinischen Krankheitsverlauf bei Brustkrebspatientinnen in Verbindung gebracht.

Tabelle 1.

Entwicklung der CEA- und CA 15-3-Serumkonzentrationen im Zeitverlauf; Die Grenzwerte betrugen 4 ng / ml für CEA und 27 U / ml für CA15-3.

Datum / Monate nach Therapiebeginn CA 15-3 (U / ml) Überschuss über Cutoff-Wert [%] CEA (ng / ml) Überschuss über Cutoff-Wert [%]
29. Juni 2009/3 49,3 82,6 31.4 684
13. September 2009/7 46,2 71,1 8.4 110
11. Januar 2010/10 37 37,0 4.1 2.5
19. April 2010/13 38.3 41.9 3.6 -10,8
12. Juli 2010/16 35.7 32.3 4.1 1.5

Die letzten 18 FDG-PET-CTs vom August 2010 zeigten eine anhaltende Sklerose zumindest einiger Knochenläsionen und eine stabile Erkrankung.

4. Diskussion und Schlussfolgerungen

Es wurde über eine Vielzahl komplementärer Krebstherapien berichtet. Erstens wurde die Aufnahme von Polysacchariden und Proteoglucanen wie Pilz- und Hefeglucanen [ 13 , 14 ], Mistellektinen [ 15 , 16 ] und Neriumoleander-Extrakten, letztere auch in Kombination mit Sutherlandia frutescens-Extrakten [ 17 , 18 ], untersucht beschrieben. Allen diesen Verbindungen wurde die Aktivierung des Immunsystems gegen Krebszellen zugeschrieben.

Ein weiterer Ansatz gegen die Proliferation von Krebs ist die alkalische Therapie, bei der der Säure-Base-Haushalt der Zellen angegangen wird. Es wurde festgestellt, dass extrazelluläres / interstitielles Krebsgewebe aufgrund der übermäßigen Produktion von Milchsäure, die aus der Glykolyse von Glucose stammt, saurer ist als gesundes Gewebe [ 19 ]. Otto Warburg hat bereits im letzten Jahrhundert darauf hingewiesen, dass Krebszellen (als Folge der in Tumorgeweben häufig anzutreffenden Hypoxie) eine übermäßige Glykolyse eingehen, anstatt sich auf die energetisch weitaus effektivere oxidative Phosphorylierung zu verlassen [ 20 , 21 ], eine Tatsache, die in letzter Zeit auch möglich war durch eine Biopsieanalyse bei Brustkrebspatientinnen verifiziert werden, die eine deutliche Abnahme des β-F1-ATPase / HSP60-Expressionsverhältnisses während des Fortschreitens der Erkrankung zeigt [ 22 ]. In letzter Zeit wurde vermutet, dass die Initiierung der Glykolyse durch AKT-Aktivierung während der Tumorentwicklung ausgelöst werden könnte [ 23 ] und dass die daraus resultierende Ansäuerung des extrazellulären Krebsgewebes Überlebensvorteile für Krebszellen mit sich bringt [ 9 , 24 ]. Kürzlich wurde festgestellt, dass die Entwicklung von T-Zellen in angesäuertem Krebsgewebe deutlich unterdrückt ist [ 38]. Alternative alkalische Therapien zur Krebsbehandlung umfassten die Einnahme von Natriumbicarbonat [ 25 ], Cäsiumchlorid [ 26 ] oder einer alkalischen Diät, die auf Obst und Gemüse mit hohem Kaliumgehalt basiert. Ein weiterer Ansatz war die Aufnahme von alkalischem Trinkwasser aus Ionenaustauschern.

Ein weiterer Weg zur Unterdrückung von Krebs ist die Ergänzung von (essentiellen) mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit dem Ziel, die Funktionalität der Zellmembran [ 27 ] und die Fließfähigkeit [ 28 ] wiederherzustellen. Darüber hinaus wurde gefunden, dass die mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosapentaensäure (DHA) einen direkten Einfluss auf das Genexpressionsniveau haben, z. B. durch Deaktivierung von NF-kappaB und AKT durch EPA und DHA in einem Mausmodell [ 29 ] Es wurde auch gezeigt, dass mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren entzündungshemmende Eigenschaften haben. durch Unterdrückung von NF-KappaB und Cyclooxygenasen [ 30 ] oder durch Reduktion der Prostaglandin E2-Biosynthese über Arachidonsäure aufgrund einer Verschiebung des Omega-6-Fettsäure / Omega-3-FA-Spiegels in Richtung Omega-3-Spezies (Omega-6) Fettsäuren bilden den Pool für die endogene Biosynthese von E2-Prostaglandin [ 31 , 32 ].

Darüber hinaus wurde eine direkte positive Korrelation zwischen der Wirksamkeit von Zytostatika und dem DHA-Spiegel im Fettgewebe der Patientinnen beobachtet [ 33 ]. Neuere klinische Studien deuteten auch darauf hin, dass eine EPA / DHA-Supplementierung eine krebsbedingte Kachexie unterdrücken kann [ 31 ]. Während schwerwiegende Nebenwirkungen bei längerer Anwendung einiger synthetischer COX-II-Hemmer, einschließlich eines erhöhten Thrombose-, Schlaganfall- und Herzinfarktrisikos, berichtet wurden, wurden nach unserem Kenntnisstand keine vergleichbar schwerwiegenden Auswirkungen bei längerer Einnahme von EPA / DHA berichtet ( zB in Form von Fischöl) in klinischen Studien. Die Nebenwirkungen der Fischöltherapie, einschließlich Blutverdünnung, wurden kürzlich diskutiert, z. B. von Farooqui et al. 34 ].

Ebenso etablierte Johanna Budwig eine Krebsdiät (die sogenannte „Budwig-Diät“), die unter anderem die tägliche Einnahme von Leinöl als potente Quelle für Alpha-Linolensäure als essentielle Omega-3-Fettsäure einschließt [ 35 ]. In Einzelfällen wurde über vollständige Krebsremissionen nach fortgesetzter Budwig-Diät berichtet [ 36 ]. Nach unserem besten Wissen wurden bisher keine randomisierten klinischen Studien zur Wirksamkeit der Budwig-Diät durchgeführt. Die Folge einer fortgesetzten Budwig-Diät soll eine Optimierung des Ernährungsgleichgewichts von Omega-6 / Omega-3-Fettsäuren und die Wiederherstellung einer physiologisch intakten Zellmembranzusammensetzung durch verstärkte Verabreichung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren als Ersatz für peroxidierte und gesättigte Fettsäuren sein Säuren in Zellmembranen, wodurch die Membranfluidität erhöht wird. Darüber hinaus wurde die Hypothese aufgestellt, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren als Sauerstoffträger wirken können [ 27 ]. Die heutige westliche Ernährung führt zu einem negativen Verhältnis von etwa 15: 1 Omega-6 / Omega-3-Fettsäuren, während ein Verhältnis von etwa 1: 1 als paläolithischer Referenzwert für den Menschen angegeben wurde [ 34 ]. Infolgedessen fördert der endogene hohe Gehalt an Omega-6-Fettsäuren beim Menschen die verstärkte Biosynthese von entzündungsfördernder Arachidonsäure aus z. B. Linolsäure.Darüber hinaus wurde die Hypothese aufgestellt, dass Hüttenkäse, Quark oder Joghurt als zweiter Bestandteil der Budwig-Diät den Pool von Sulfhydrylaminosäuren (die für die Glutathion-Biosynthese essentiell sind) auffüllt.

Warburg betrachtete den glykolytischen Schalter als endgültiges Ereignis bei der Krebsentstehung, begleitet von irreversiblen genetischen Veränderungen und der Inaktivierung der mitochondrialen Atmungskette in Zellen, was zu deren Dedifferenzierung führte [ 21 ]. Neuere Studien legen jedoch nahe, dass dies möglicherweise nicht der Fall ist: Es wurde gezeigt, dass Dichloracetat ein wirksamer Inhibitor der Pyruvatdehydrogenasekinase ist, wodurch der glykolytische Schalter unterdrückt und somit die oxidative Phosphorylierung gefördert wird [ 37 , 38 , 39 ]. Infolge einer solchen offensichtlichen Normalisierung der zellulären Energieerzeugung wurden in letzter Zeit Krebsremissionen in Tierversuchen und Einzelberichte über die Heilung von bösartigen Tumoren bei menschlichen Patienten berichtet [ 40 ].

Untersuchungen, die die Verabreichung von Coenzym Q10 zur Wiederbelebung der mitochondrialen Atmungskette zum Gegenstand haben, legen außerdem nahe, dass die Hemmung der Atmungskette (Q10 ist in verschiedenen Komplexen davon vorhanden) rückgängig gemacht oder zumindest gestoppt werden kann: Folkers et al . berichteten, dass Brustkrebspatientinnen, die 90 mg pro Tag Q10 einnahmen, in einem Zustand konstanter Krankheit blieben und keine neuen Metastasen entwickelten. Kein Patient in der Gruppe verstarb, obwohl im Beobachtungszeitraum statistisch mit etwa 20% (6/32) Todesfällen gerechnet wurde. Als die Dosis von Q10 auf 390 mg täglich erhöht wurde, zeigten fünf Patienten, bei denen bereits eine Remission unter 90 mg Q10 pro Tag auftrat, eine scheinbar vollständige Remission, einschließlich der Ausrottung von Lebermetastasen [ 41 , 42 ]. Fälle einer vollständigen Remission als Reaktion auf hohe Dosen von Q10 bei anderen Krebstypen, wie z. B. kleinzelligem bronchogenem Karzinom, wurden ebenfalls von Folkers et al. 43 ]

Ebenso haben Sachdanandam et al. Kürzlich wurde in Tierversuchen über Tumorkontrolle und Remission berichtet, die durch eine Kombinationstherapie mit Coenzym Q10, den Vitaminen B2 und B3 (die alle für die zelluläre Energieerzeugung essentiell sind) und Tamoxifen verursacht wurden [ 44 ]. Als Ergebnis wurde ein deutlich geringeres Ausmaß an Lipidperoxidation und Kachexie gegenüber der tumorinduzierten nicht behandelten Kontrollgruppe beobachtet. Ausrichtung klinischer Studien von Premkumar et al. Mit 84 Brustkrebspatientinnen wurde die Antitumorwirkung dieser Wirkstoffkombination bestätigt [ 45 ]. Unter anderem wurde eine Abnahme der Plasmakonzentration des Urokinase-Plasminogen-Aktivators (UPA) um etwa 50% beobachtet, und der Grad an Adhäsionsfaktoren wie E-Selectin und proangiogener Proteinase MMP-9 wurde nach nur drastisch verringert 90 Tage Behandlung. Darüber hinaus wurden nach 90-tägiger Behandlung mit Coenzym Q10, Vitamin B2 und B3 plus Tamoxifen-Kombination signifikant reduzierte Tumormarkerwerte (CA-15-3 und CEA) gemessen [ 46 ]. Das UPA-Expressionsniveau wurde als mit dem klinischen Ergebnis von Brustkrebs korrelierend bestimmt, und die UPA-Hemmung wurde daher zum Ziel umfangreicher Forschung gemacht [ 47 ].

Ein weiterer Ansatz zur Stabilisierung des Brustkrebsverlaufs ist die Gabe von Bisphosphonaten [ 48 ] wie Ibandronat, die die Knochenmatrix stabilisieren und so die Osteoklasten-vermittelte Knochenlyse behindern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bestimmte Bisphosphonate, wie die letztere Verbindung, in vitro und in vivo eine direkte Antitumorwirkung besitzen [ 49 , 50 ].

Ein weiterer Weg zur Unterdrückung von Krebs ist die Unterdrückung des Kernfaktors kappa B (eines Gentranskriptionspromotors, der an der Entzündungskette und der Fähigkeit eines Tumors beteiligt ist, in die Apoptose einzudringen, sie zu metastasieren und ihr auszuweichen) [ 51 ]. NF-kappaB stimuliert die Expression verschiedener entzündungsfördernder Gene [ 52 , 53 ], auch bei Brustkrebs [ 54 ].Infolgedessen sind in letzter Zeit eine Reihe von Ansätzen bekannt geworden, die sich mit der Hemmung dieses Faktors befassen. Die verschiedenen Verbindungen, die die Aktivierung von NF-kappaB behindern, sind z. B. EPA (siehe oben) und 11-Keto-17-hydroxyboswelliasäure (AKBA) [ 55 ], eine Verbindung, von der gezeigt wurde, dass sie die Osteoklastogenese aufhebt Hemmung der NF-kappaB-Aktivierung in vitro .Es wurde auch gezeigt, dass AKBA das Enzym 5-Lipoxygenase hemmt [ 56 ], das eine zentrale Rolle bei der Biosynthese entzündungsfördernder Leukotriene spielt. Bemerkenswerterweise konnte gezeigt werden, dass NF-kappaB-Inhibitoren MCF-7-Brustkrebs-Stammzellen wirksam hemmten [ 57 ].

Im vorliegenden Fall reagierte der refraktäre Brustkrebs, der auf die anfängliche chemo- und antihormonelle Therapie nicht oder nur schlecht angesprochen hatte, drastisch und anhaltend auf eine Kombinationsbehandlung mit Capecitabin und ergänzenden Behandlungskomponenten. Letztere umfassen NF-kappaB-Blocker und andere Inhibitoren der Entzündungskette, Stimulanzien für die Atmungskette sowie alkalische Therapie. Die Gründe für die Verwendung dieser Agenten wurden in den vorhergehenden Absätzen erläutert. Nach 17 Monaten wurde keine Resistenz gegen die Therapie beobachtet, und die Abnahme der Tumormarkerwerte korrelierte mit den Bildgebungsergebnissen. Die erzielten Ergebnisse sind im Hinblick auf den anfänglichen Fortgang der schweren Krankheit und das Fehlen einer relevanten Reaktion auf alle vorhergehenden Therapien signifikant.

Die inkrementellen Beiträge jedes einzelnen Behandlungselements bleiben unklar. Es wird jedoch vermutet, dass eine synergetische Wirkung der Maßnahmen stattfindet. Diese wurden nach theoretischen Gesichtspunkten ausgewählt, um potenzielle antagonistische Interferenzen zu vermeiden, die die Wirkung zunichte machen könnten. Es sollte auch beachtet werden, dass in der Literatur Bedenken hinsichtlich der gleichzeitigen Einnahme von Chemotherapeutika und Antioxidantien geäußert wurden, insbesondere im Zusammenhang mit Zytostatika, bei denen die Bildung von freien Radikalen als primärer Wirkmechanismus angenommen wird. Unseres Wissens beruht der Hauptwirkungsmechanismus von Capecitabin jedoch nicht auf freien Radikalen, sondern auf der DNA-Synthese und der Hemmung der Thymidylatsynthase [ 10 ]. Es wurde keine antagonistische Wechselwirkung mit den verbleibenden Maßnahmen „Basistherapie“ (Bekämpfung der Immunsuppression, die im sauren Tumorumfeld aufgrund der angeblichen Unterdrückung der T-Zell-Entwicklung im an Tumore angrenzenden sauren Gewebe beobachtet wird) und Knochenstabilisierung durch Bisphosphonate erwartet. Im Gegenteil, die gemeldete Unterdrückung der NF-kappaB-Expression durch zB AKBA sollte die RANKL-induzierte Osteoklastogenese reduzieren, die durch den Transkriptionsfaktor NF-kappaB ausgelöst wird [ 55 ].

Ob alle Maßnahmen zu den beobachteten Ergebnissen beitragen, bleibt spekulativ. Das bisher beobachtete progressionsfreie Intervall von 17 Monaten ist angesichts der medianen Zeit bis zum Fortschreiten von 3 bis 9 Monaten, die für die Erstlinienbehandlung von metastasiertem Brustkrebs mit Capecitabin berichtet wurden, ermutigend [ 58 ]. Randomisierte klinische Studien scheinen angesichts der vielversprechenden Orientierungsergebnisse angezeigt zu sein.

Es ist zu beachten, dass ER-positiver / PR-negativer Brustkrebs eine eher begrenzte Teilmenge mit hohem Risiko innerhalb des breiteren Patientenkollektivs darstellt, das an luminalem Brustkrebs leidet. In letzter Zeit wurde in der Literatur die Hypothese aufgestellt, dass die Expression von Progesteronrezeptoren (Genen) bei Brustkrebs einen positiven Einfluss auf das Krankheitsbild und den Krankheitsverlauf hat, was mit einem weniger aggressiven Phänotyp korreliert, und dass die Expression von Progesteronrezeptorgenen möglicherweise behindert wird durch AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. Es wurde gezeigt, dass AP-1 und NF-kappaB an die UPA-Promotorsequenz binden und die UPA-Expression kooperativ fördern. Infolgedessen wurde direkt oder indirekt vorgeschlagen, NF-kappaB therapeutisch zu hemmen, um die Wirksamkeit der Antiöstrogenbehandlung von Patientinnen zu verbessern, die mit einem hormonabhängigen Brustkrebs mit hohem Risiko assoziiert sind [ 54 , 62 ].

Darüber hinaus könnte die in der Literatur beschriebene reduzierte UPA-Expression, die durch Q10 vermittelt wird, auch ein Zeichen für eine reduzierte Aktivität des Transkriptionsfaktors AP-1 sein.Gleichzeitig könnte eine Verringerung der AP-1-Aktivität zu einer Umkehrung der Blockade der Progesteronrezeptorexpression führen, die durch die hemmende Wirkung von AP-1 und eine daraus folgende Sensibilisierung ER-positiver / PR-negativer Brustkrebsarten gegen Östrogene Behandlung mit Tamoxifen (vgl. Literatur [ 61 , 62 ]).

Es wird weiter vermutet, dass die erhaltenen Orientierungsergebnisse (wie bereits für DCA beobachtet) auf eine Revitalisierung der mitochondrialen Atmungskette auf Kosten einer pathologischen Erhöhung der Glykolyse hindeuten. Die Verringerung des Glucosestoffwechsels der Metastasen wurde durch eine verringerte Signalintensität in 18 FDG-PET-CT-Scans während der Behandlung bestätigt. Die Ergebnisse werden daher als Hinweis auf die (zumindest teilweise) Reversibilität des glykolytischen Schalters und die damit verbundenen Veränderungen der Genprofilexpression interpretiert.

Danksagung

Wir danken E. Rummeny und J. Gaa, beide Klinik für Radiologie, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, für die freundliche Bereitstellung der MRT-Bilder und der Bildanalyse.

Haftungsausschluss

Der Autor schlägt nicht vor, dass Brustkrebs durch Anwendung der beschriebenen Maßnahmen geheilt werden kann. Darüber hinaus lehnt der Autor jegliche Verantwortung und Haftung für die Richtigkeit der bereitgestellten Informationen ab, die sich aus einer möglichen Anwendung der beschriebenen Behandlungsschritte ergeben, die entweder einzeln oder in beliebiger Kombination von Patienten, Dritten, Institutionen oder anderen Personen vorgenommen wurden. Fragen bezüglich der offengelegten Behandlung werden nur an Ärzte und klinische Akademien im Allgemeinen beantwortet.

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Krebs (Basel) . 2011 März; 3 (1): 1454–1466.
Online veröffentlicht am 17. März 2011 unter derNummer 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Klinisches Ansprechen von metastasiertem Brustkrebs auf einen multi-zielgerichteten Therapieansatz: Ein einziger Fallbericht

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alkaline ionisiertes wasser verbessert die Schädigung von T-Zellen bei Patienten mit chronischer Hämodialyse im Endstadium der Nierenerkrankung

HINTERGRUND:

T-Zell-Schäden durch erhöhten oxidativen Stress bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die sich einer chronischen Hämodialyse (HD) unterzogen, führten zu einer erhöhten T-Zell-Apoptose und einer Veränderung der Oberflächenmarker und des Th1 / Th2-Verhältnisses in CD4 (+) T-Lymphozyten . Antioxidans-Elektrolyse-reduziertes Wasser / alkaline ionisiertes wasser(ERW) wurde als Dialysat bei ESRD-Patienten verwendet, die sich einer chronischen Huntington-Krankheit unterzogen, um eine verbesserte oxidativ stressbedingte T-Zell-Apoptose, Veränderungen der Oberflächenmarker und des intrazellulären Zytokinprofils zu testen.

METHODEN:

Wir untersuchten die Apoptosebildung durch Annexin V, CD25-verwandte Oberflächenmarker und das Zytokinverhältnis von Th1 / Th2 in CD4 (+) T-Lymphozyten und Tc1 / Tc2 in CD8 (+) T-Lymphozyten von 42 ESRD-Patienten, die 1 Jahr lang mit ERW hämodialysiert wurden.

ERGEBNISSE:

Im Vergleich zu 12 gesunden Personen wiesen die ESRD-Patienten zu Studienbeginn mehr T-Zell-Apoptose und weniger CD3 (+) -, CD4 (+) – und CD8 (+) – T-Zellen sowie CD25 / CD69 / CD94 / CD3 (+) – Phänotypen auf. Niedrigere intrazelluläre IL-2- und IFN-Gamma-Spiegel in den Th1 / CD4 (+) – und Tc1 / CD8 (+) -Zellen und höhere intrazelluläre IL-4-, IL-6- und IL-10-Spiegel in den Th2 / CD4 (+) – und Tc2 / CD8 (+) – Zellen wurden auch bei den ESRD-Patienten festgestellt. Nach einer einjährigen alkaline ionisiertes wasser ERW-Behandlung hatten die Patienten eine Abnahme der T-Zell-Apoptose und eine Zunahme der CD3 (+) -, CD4 (+) – und CD8 (+) -Zellzahlen sowie der CD25 / CD69 / CD94 / CD3 (+) -Phänotypen die T-Zellen. Die intrazellulären IL-2- und IFN-Gamma-Spiegel in den Th1 / Tc1-Zellen nahmen signifikant zu (P <0,05), und die intrazellulären IL-4-, IL-6- und IL-10-Spiegel in den Th2 / Tc2-Zellen nahmen ab. Darüber hinaus wurden die Th1 / Th2- und Tc1 / Tc2-Zytokinverhältnisse zu einem normalen Status hin verbessert.

FAZIT:

Eine einjährige alkaline ionisiertes wasser ERW-Behandlung verbesserte wirksam die T-Zell-Apoptose, veränderte CD25-bezogene Oberflächenmarker und das intrazelluläre Zytokinprofil bei Hämodialyse-Patienten.

PMID:  20190245
DOI:  10.1093 / ndt / gfq082
 2010 Aug; 25 (8): 2730 & ndash; 7. doi: 10.1093 / ndt / gfq082. Epub 2010 26. Februar.
Durch Elektrolyse reduziertes Wasserdialysat  verbessert die Schädigung von T-Zellen bei Patienten mit chronischer Hämodialyse im Endstadium der Nierenerkrankung.
Abteilung für Familienmedizin, National Taiwan University College of Medicine und National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.

Neuartige Hämodialyse (HD) -Behandlung unter Verwendung einer mit molekularem Wasserstoff (H 2 ) angereicherten Dialyselösung verbessert die Prognose von Patienten mit chronischer Dialyse: Eine prospektive Beobachtungsstudie

Abstrakt

Jüngste Studien haben einzigartige biologische Eigenschaften von molekularem Wasserstoff (H 2 ) als entzündungshemmendem Mittel gezeigt. Wir entwickelten ein neuartiges Hämodialysesystem (E-HD), das durch Wasserelektrolyse eine mit H 2 (30–80 ppb) angereicherte Dialyselösung liefert, und führten eine nicht randomisierte, nicht verblindete prospektive Beobachtungsstudie durch, in der die klinischen Auswirkungen untersucht wurden. Prävalente chronische Huntington-Patienten wurden entweder der E-HD-Gruppe (n = 161) oder der konventionellen Huntington-Gruppe (C-HD: n = 148) zugeordnet und erhielten die entsprechenden Huntington-Behandlungen während der Studie. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Gesamtmortalität und Entwicklung nicht letaler kardiozerebrovaskulärer Ereignisse (Herzerkrankungen, Schlaganfall und Beinamputation aufgrund einer peripheren Arterienerkrankung).Während des mittleren Beobachtungszeitraums von 3,28 Jahren gab es keine Unterschiede bei den Dialyseparametern zwischen den beiden Gruppen; Die Hypertonie nach der Dialyse wurde jedoch mit einer signifikanten Verringerung der blutdrucksenkenden Mittel bei den E-HD-Patienten verbessert. Es gab 91 Veranstaltungen (50 in der C-HD-Gruppe und 41 in der E-HD-Gruppe). Die multivariate Analyse des proportionalen Cox-Hazard-Modells ergab, dass E-HD ein unabhängiger signifikanter Faktor für den primären Endpunkt ist (Hazard Ratio 0,59; [95% -Konfidenzintervall: 0,38–0,92]), bereinigt um Störfaktoren (Alter, Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Serum) Albumin und C-reaktives Protein). Die Anwendung einer H 2 -gelösten HD-Lösung bei der Huntington-Krankheit könnte die Prognose chronischer Huntington-Patienten verbessern.

Einführung

Die Kombination von erhöhtem oxidativem Stress und Entzündung bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (HD) spielt eine entscheidende Rolle für das Auftreten übermäßiger kardiovaskulärer Ereignisse und des Todes 1 , 2 . Die Bio-Inkompatibilität des HD-Verfahrens soll mit dieser Pathologie zusammenhängen. Die Huntington-Krankheit kann die Aktivierung von Leukozyten und die Verletzung von 3 bis 5 übertreiben, was den oxidativen Stress und die Entzündung verstärkt. Wir haben daher die Hypothese aufgestellt, dass eine Besserung des Leukozytenstresses während der Huntington-Krankheit einen positiven Einfluss auf die Patientenergebnisse haben könnte.

Molekularer Wasserstoff (H 2 ) ist ein Inertgas ohne bekannte Nebenwirkungen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass H 2 als Antioxidans und entzündungshemmendes Mittel wirkt und Zell- und Organschäden verbessert 6 , 7 . Aus diesem Grund haben wir ein neuartiges HD-System entwickelt, das hochgelöstes H 2 -Wasser verwendet, das mit der Wasserelektrolyse-Technik 8 – 10 gewonnen wurde . Frühere Pilotstudien, einschließlich unserer, haben berichtet, dass die Unterdrückung von Interleukin-6, hochempfindlichem C-reaktivem Protein (CRP), Monozyten-Chemoattraktant-Protein-1 (MCP-1) / Chemokin (CC-Motiv) -Ligand 2 (CCL2) und Myeloperoxidase (MPO), Verringerung der oxidativen Schädigung von Lymphozyten, Verbesserung des Redoxstatus von Serumalbumin und Verbesserung der Hypertonie 8 – 14 .In Bezug auf diese Ergebnisse führten wir eine nicht randomisierte, nicht verblindete, prospektive Beobachtungsstudie durch, um die Ergebnisse zwischen Patienten, die eine Hämodialyse mit einer mit H 2angereicherten Dialyselösung (E-HD-Gruppe) erhielten, und Patienten, die eine konventionelle Hämodialyse erhielten (C- HD-Gruppe).

Ergebnisse

Patientenregistrierung und Merkmale

Die Patienten wurden im April 2011 und im Oktober 2012 rekrutiert. Von den 327 vorregistrierten Patienten mit chronischer Huntington-Krankheit wurden 18 wegen fehlender Daten und Entzug ausgeschlossen. Letztendlich wurden 148 Patienten der C-HD-Gruppe und 161 Patienten der E-HD-Gruppe zugeordnet (Abb. 1 ). Die Merkmale der Patienten in den beiden Gruppen zu Studienbeginn sind in Tabelle 1 aufgeführt . Alle Probanden wurden nach dem Standard-HD-Zeitplan (drei Sitzungen / Woche, 4–5 Stunden / Sitzung) unter Verwendung von biokompatiblen Hochleistungsdialysatoren mit fester Blutflussrate (QB) (200 ml / min) und Dialysatflussrate (QD) behandelt. (500 ml / min). Patienten, die mit einem Vitamin-E-beschichteten Dialysator behandelt worden waren, wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Zu Studienbeginn gab es keinen statistischen Unterschied zwischen den Gruppen in der Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) -Reduktionsrate nach HD (69,7 ± 6,9% in der C-HD-Gruppe und 70,3 ± 8,4% in der E-HD-Gruppe; p = 0,485). .

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Flussdiagramm von der Vorregistrierung bis zum Ende der Beobachtung. Abkürzungen: C-HD, konventionelle Hämodialyse; E-HD, elektrolysierte Wasserhämodialyse; KH, Kashima Hospital; GJC, Gumyoji Jin Klinik;TJC, Tateishi Jin Clinic; NH, Noboribetsu Krankenhaus; NMH, Nikko Memorial Hospital; HMC, Higashi Muroran Clinic; HHC, Higashi Horai Klinik.

Tabelle 1

Patienteneigenschaften.

Charakteristisch C-HD E-HD P Wert
N 148 161
Alter (y) 67,4 ± 11,8 64,0 ± 11,9 <0,05
Geschlecht männlich (%) 92 (62,2) 85 (52,8) NS
Dialysejahrgang (Monate) 60 (3, 263) 80 (2, 478) <0,01
Ursache für Nierenversagen (DM, (%)) 62 (41,9) 55 (34,2) NS
Patienten mit CVD-Anamnese (%) 36 (24,3) 53 (32,9) NS
mit mehreren CVDs (%) 5 (3.4) 10 (6.2) NS
mit Herzerkrankung (%) 25 (16,9) 31 (19,3) NS
mit Apoplexie (%) 11 (7,4) 29 (18,0) <0,01
mit PAD (%) 5 (3,4%) 3 (1,9%) NS
Körpergewicht (vor HD, kg) 59,3 ± 12,0 58,9 ± 11,2 NS
Körpergewicht (nach HD, kg) 58,0 ± 11,7 56,3 ± 10,9 NS
CTR (%) 48,7 ± 6,0 48,7 ± 5,5 NS
Vor-Dialyse-SBP (mmHg) 154 ± 27 154 ± 25 NS
Vor-Dialyse-DBP (mmHg) 79 ± 15 80 ± 16 NS
SBP nach Dialyse (mmHg) 142 ± 24 135 ± 24 <0,05
DBP nach Dialyse (mmHg) 75 ± 14 73 ± 14 NS
Patienten mit blutdrucksenkenden Mitteln (%) 108 (73,0) 107 (66,5) NS
Patienten mit ESA (%) 124 (83,8) 140 (87,0) NS
Ermüdungsgrad 2,9 ± 1,0 2,9 ± 1,1 NS
Pruritis Intensity Grade 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 <0,05
Puriritis-Frequenz-Grad 3,2 ± 1,0 3,0 ± 1,1 NS

C-HD, konventionelle Hämodialyse; E-HD, Hämodialyse mit elektrolysiertem Wasser.

CVD, kardiozerebrovaskuläre Erkrankung; HD, Hämodialyse; PAD, periphere arterielle Erkrankung; SBP, systolischer Blutdruck; DBP, diastolischer Blutdruck; ESA, Erythropoese stimulierende Wirkstoffe.

Änderungen der Labor- und subjektiven / objektiven Parameter während der Studie

HD-bezogene Laborparameter zum Zeitpunkt der ersten HD-Sitzung der jeweiligen Wochen sind in Tabelle 2 dargestellt . Während des Untersuchungszeitraums wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt. In Bezug auf die subjektiven Symptome gab es einen signifikanten Unterschied im Grad des Juckreizes zwischen den beiden Gruppen zu Studienbeginn (mit schwerwiegenderen Symptomen in der E-HD-Gruppe); Im Verlauf der Studie wurden jedoch keine Unterschiede festgestellt. Kleine, aber signifikante Unterschiede wurden zwischen den beiden Gruppen im Ermüdungsgrad (weniger Symptome in der E-HD-Gruppe) nach 48 Wochen festgestellt. Es wurden keine Unterschiede im zeitlichen Verlauf des Blutdrucks vor der Dialyse (BP) beobachtet. Die Blutdruckwerte nach der Dialyse unterschieden sich jedoch zwischen den beiden Gruppen. Bei der Subanalyse der systolischen Blutdruckwerte (SBP) nach Dialyse zu Studienbeginn zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen dem SBP nach Dialyse (6 Monate) und der definierten Tagesdosis 15 von blutdrucksenkenden Medikamenten (6, 12, 18 Monate) bei Patienten mit SBP nach Dialyse ≥ 140 mmH zu Studienbeginn, während bei diesen Parametern bei Patienten mit SBP nach Dialyse <140 mmHg keine statistischen Unterschiede festgestellt wurden (Abb. 2 ).

Tabelle 2

Dialysebezogene und subjektive / objektive Parameter in beiden Gruppen.

Monate 0 m 6 m 12 m 18 m 24 m 30 m 36 m 42 m 48 m
WBC-Anzahl (/ µL) C-HD 5504 ± 1653 5597 ± 1840 5461 ± 1669 5321 ± 1778 5251 ± 1996 5404 ± 2093 5701 ± 2014 5543 ± 1840 5541 ± 1985
(n) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5852 ± 1803 5865 ± 2091 5734 ± 2083 5648 ± 1851 5779 ± 1823 5584 ± 1751 5620 ± 1684 5637 ± 1759 5642 ± 1793
(n) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
Hämoglobin (g / dl) C-HD 10,6 ± 1,1 10,6 ± 1,2 10,4 ± 1,3 10,7 ± 1,4 10,4 ± 1,3 10,5 ± 1,3 10,4 ± 1,3 10,6 ± 1,3 10,7 ± 1,3
(n) 148 136 128 126 117 109 104 83 80
E-HD 11,1 ± 1,2 11,0 ± 1,0 10,7 ± 1,2 10,9 ± 1,2 10,4 ± 1,3 11,1 ± 1,1 10,8 ± 1,1 10,9 ± 1,1 11,1 ± 1,3
(n) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
BUN (mg / dl) C-HD 66,8 ± 15,1 63,7 ± 15,0 65,3 ± 13,9 56,1 ± 14,5 58,8 ± 14,3 56,3 ± 14,0 61,3 ± 13,1 57,0 ± 14,0 61,1 ± 13,7
(n) 148 136 128 126 117 109 103 84 80
E-HD 69,0 ± 15,8 67,5 ± 16,5 65,2 ± 15,5 62,9 ± 15,8 64,3 ± 14,5 61,0 ± 13,2 62,5 ± 15,1 63,0 ± 14,8 61,4 ± 13,4
(n) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
Kreatinin (mg / dl) C-HD 10,8 ± 2,6 11,1 ± 2,5 10,9 ± 2,5 10,0 ± 2,3 10,3 ± 2,3 10,4 ± 2,5 10,9 ± 2,5 11,0 ± 2,4 10,8 ± 2,5
(n) 148 136 128 126 117 110 104 84 80
E-HD 10,6 ± 3,0 10,4 ± 2,8 10,7 ± 2,8 10,3 ± 2,8 10,6 ± 2,6 10,7 ± 2,6 10,4 ± 2,3 10,8 ± 2,2 10,6 ± 2,4
(n) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
Ca (mg / dl) C-HD 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,8 8,8 ± 0,8 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,7 8,9 ± 0,8 8,6 ± 0,8
(n) 148 136 128 126 117 110 104 84 79
E-HD 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,7 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,7 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,6
(n) 160 159 152 145 131 123 121 112 105
Pi (mg / dl) C-HD 5,5 ± 1,3 5,5 ± 1,4 5,6 ± 1,4 5,5 ± 1,3 5,6 ± 1,3 5,3 ± 1,3 5,7 ± 1,4 5,5 ± 1,6 5,8 ± 1,4
(n) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5,6 ± 1,4 5,6 ± 1,5 5,4 ± 1,3 5,4 ± 1,3 5,4 ± 1,4 5,4 ± 1,1 5,4 ± 1,1 5,3 ± 1,3 5,2 ± 1,1
(n) 161 161 154 147 133 125 123 114 107
B2-Mikroglobulin (mg / l) C-HD 27,7 ± 7,0 28,2 ± 6,6 27,5 ± 6,4 26,9 ± 5,8 26,6 ± 6,0 27,5 ± 5,3 29,9 ± 5,8 29,8 ± 5,7 29,1 ± 6,0
(n) 148 131 126 126 116 108 102 80 78
E-HD 26,9 ± 6,5 27,0 ± 6,9 27,6 ± 6,5 26,0 ± 5,9 26,9 ± 6,3 27,3 ± 5,6 28,4 ± 5,6 28,2 ± 5,7 28,6 ± 5,3
(n) 161 159 149 142 131 122 120 110 104
CRP (mg / dl) C-HD 0,32 ± 0,57 0,23 ± 0,34 0,41 ± 0,93 0,53 ± 2,24 0,26 ± 0,44 0,40 ± 0,95 0,45 ± 0,97 0,99 ± 5,12 0,82 ± 2,10
(n) 148 133 128 126 115 109 101 81 78
E-HD 0,39 ± 0,73 0,45 ± 1,03 0,66 ± 1,52 0,56 ± 1,87 0,57 ± 1,17 0,38 ± 0,88 0,41 ± 0,71 0,35 ± 0,67 0,62 ± 1,91
(n) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
Albumin (g / dl) C-HD 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,6 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,4 ± 0,3
(n) 148 136 126 124 116 109 103 83 79
E-HD 3,7 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,7 ± 0,4 3,5 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,6 ± 0,3
(n) 161 159 152 145 131 123 121 112 107
Trockengewicht (kg) C-HD 56,6 ± 11,8 57,0 ± 11,6 57,6 ± 12,3 57,0 ± 11,6 56,9 ± 11,4 56,8 ± 11,1 56,6 ± 11,5 56,4 ± 12,6 56,4 ± 12,3
147 140 133 129 119 114 106 87 82
E-HD 56,4 ± 10,9 56,5 ± 11,0 56,5 ± 11,4 56,3 ± 11,5 56,9 ± 11,8 56,4 ± 11,3 56,5 ± 11,3 56,5 ± 11,6 58,3 ± 12,2
(n) 161 160 152 146 131 125 120 113 107
CTR (%) C-HD 48,7 ± 6,0 49,1 ± 4,2 49,0 ± 4,2 49,0 ± 4,4 49,9 ± 5,3 49,6 ± 5,2 49,7 ± 5,2 49,5 ± 5,8 49,1 ± 6,2
(n) 148 134 131 115 117 112 104 84 79
E-HD 48,7 ± 5,5 49,0 ± 5,4 49,3 ± 5,6 49,4 ± 5,4 49,2 ± 5,3 49,3 ± 5,4 49,5 ± 5,6 48,7 ± 5,4 49,0 ± 5,1
(n) 161 155 148 133 129 123 119 108 101
MBP vor der Dialyse (mmHg) C-HD 104 ± 17 97 ± 16 104 ± 15 100 ± 14 100 ± 16 101 ± 17 104 ± 15 101 ± 18 101 ± 18
(n) 148 137 121 112 101 88 78 66 62
E-HD 103 ± 22 94 ± 19 103 ± 18 102 ± 19 103 ± 19 105 ± 15 * 105 ± 15 104 ± 16 106 ± 18
(n) 161 163 152 146 131 125 120 115 105
MBP nach Dialyse (mmHg) C-HD 97 ± 13 93 ± 18 96 ± 13 96 ± 15 96 ± 13 98 ± 14 98 ± 12 100 ± 12 95 ± 12
(n) 148 137 121 112 101 88 78 66 62
E-HD 93 ± 20 90 ± 18 94 ± 16 92 ± 16 * 92 ± 15 ** 95 ± 16 95 ± 14 * 96 ± 16 95 ± 13
(n) 161 162 152 146 131 125 120 115 105
DDD C-HD 1.04 1,03 1.00 1.00 1.22 1,36 1,34 1.12 1.00
(0, 2,34) (0, 2,53) (0, 2,05) (0, 2,00) (0, 2,83) (0,18, 2,33) (0, 2,50) (0, 2,05) (0,02, 2,71)
(n) 147 137 130 127 118 112 105 86 84
E-HD 0,57 0,57 * 0,5 ** 0,50 0,76 ** 0,81 * 1,07 0,86 0,62 *
(0, 2,14) (0, 1,53) (0, 1,21) (0, 1,34) (0, 1,50) (0,03, 1,62) (0,06, 1,90) (0, 1,87) (0, 1,62)
(n) 159 159 151 145 130 124 120 115 104
Ermüdungsgrad C-HD 2,9 ± 1,0 2,8 ± 1,1 2,6 ± 1,1 3,0 ± 1,2 2,8 ± 1,2 2,7 ± 1,2 2,8 ± 1,2 2,9 ± 1,1 2,9 ± 1,1
(n) 148 136 124 123 111 112 103 79 74
E-HD 2,9 ± 1,1 3,0 ± 1,0 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,3 2,9 ± 1,3 3,1 ± 1,1 * 2,9 ± 1,4 3,0 ± 1,3 3,2 ± 1,1
(n) 161 152 139 136 124 120 118 106 96
Pruritus Intensity Grade C-HD 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 3,1 ± 1,0 3,2 ± 1,0 3,1 ± 1,1 3,1 ± 1,0 3,1 ± 1,0 3,2 ± 0,9 3,0 ± 1,0
(n) 148 136 124 123 110 112 103 79 74
E-HD 3,2 ± 0,9 * 3,2 ± 1,1 3,4 ± 0,9 3,5 ± 0,9 3,2 ± 1,0 3,4 ± 0,9 3,3 ± 1,0 * 3,4 ± 0,9 3,3 ± 0,9 *
(n) 161 152 139 136 124 120 118 106 96
Puriritus Frequency Grade C-HD 3,2 ± 1,0 2,9 ± 1,1 2,9 ± 1,1 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,1 3,1 ± 1,1 2,8 ± 1,2
(n) 148 135 124 123 111 112 103 79 74
E-HD 3,0 ± 1,1 3,1 ± 1,2 3,2 ± 1,1 3,3 ± 1,0 3,1 ± 1,1 3,3 ± 1,0 3,2 ± 1,1 3,3 ± 1,1 3,2 ± 1,1 *
(n) 161 152 139 136 124 120 118 106 96

gegen C-HD; * p <0,05, ** p <0,01

MBP, mittlerer Blutdruck; CTR, Cardiothoracic Ratio; DDD, definierte Tagesdosis von blutdrucksenkenden Mitteln.

C-HD, konventionelle Hämodialyse; E-HD, elektrolysierte Wasserhämodialyse; WBC, weiße Blutkörperchen; BUN, Blutharnstoffstickstoff; Ca, Serumcalcium; Pi, Serumphosphat; CRP, C-reaktives Protein.

Eine externe Datei, die ein Bild, eine Illustration usw. enthält. Der Objektname lautet 41598_2017_18537_Fig2_HTML.jpg

Veränderungen des systolischen Blutdrucks nach der Dialyse und Verschreibung von blutdrucksenkenden Mitteln während der Studie. Patienten mit Post-Dialyse-SBP ≥ 140 mmHg (n = 139) zu Studienbeginn (0 Monate): Veränderungen des Post-Dialyse-SBP ( a ) und Veränderungen der DDD ( b ); Patienten mit Post-Dialyse-SBP <140 mmHg (n = 168) zu Studienbeginn: Veränderungen des Post-Dialyse-SBP ( c ) und Veränderungen der DDD ( d ). Abkürzungen: C-HD, konventionelle Hämodialyse; E-HD, elektrolysierte Wasserhämodialyse; SBP, systolischer Blutdruck; DDD, tägliche definierte Dosis von blutdrucksenkenden Mitteln. a , c ) Es gab signifikante Unterschiede in der SBP nach der Dialyse (6 Monate; p <0,05) und der DDD (6, 12, 18 Monate; p <0,05) zwischen den beiden Gruppen. b , d ) Es wurden keine Unterschiede bei SBP oder DDD nach Dialyse zwischen den beiden Gruppen beobachtet.

Zusammenfassung der zusammengesetzten Ereignisse und multivariate Analyse der Risikofaktoren für Ereignisse

Während des mittleren Beobachtungszeitraums von 3,28 Jahren gab es 91 Ereignisse: 50 in der C-HD-Gruppe und 41 in der E-HD-Gruppe (Tabelle 3 ). In der Cox-Proportional-Hazards-Modellanalyse wurden mögliche Risikofaktoren für die primären Endpunkte, die über p-Werte <0,1 identifiziert wurden, dargestellt, z. B. E-HD-Dialysemodalität, Alter, Vorgeschichte einer kardio-cerebrovaskulären Erkrankung (CVD), Serumalbumin und CRP. Die multivariate Analyse nach Bereinigung um diese Faktoren ergab, dass E-HD ein unabhängiger signifikanter Faktor für das primäre Ereignis ist (Hazard Ratio [HR] 0,59 [95% Konfidenzintervall [CI]: 0,38–0,92]) (Abb. 3 und Tabelle 4 ).

Tisch 3

Zusammenfassung der Ereignisse in den beiden Gruppen.

C-HD E-HD
Beobachtungsjahrgang (Patienten-Jahr) 467 544
Anzahl der Primärereignisse 50 41
(alle Todesursachen und nicht letalen CVD-Ereignisse)
Herzereignisse einschließlich Tod 29 20
Herzinsuffizienz 11 8
Ischämische Herzerkrankung 13 9
Aortenaneurysma-Ruptur 1 1
Plötzlichen Herzstillstand 4 2
Apoplexie einschließlich Tod (Blutung / Infarkt) 6 (1/5) 10 (2/8)
PAD einschließlich Tod 8 2
Primäreignisrate (1000 Patienten · Jahr: 95% CI) 107,1 (81,2–141,1) 75,4 (55,6–102,2)
Anzahl der Todesfälle 17 20
Sterblichkeitsrate (1000 Patienten · Jahr: 95% KI) 36,4 (22,7–58,3) 36,8 (23,8–56,8)

C-HD, konventionelle Hämodialyse; E-HD, Hämodialyse mit elektrolysiertem Wasser.

PAD, periphere Arterienerkrankung (mit chirurgischem Eingriff).

Eine externe Datei, die ein Bild, eine Illustration usw. enthält. Der Objektname lautet 41598_2017_18537_Fig3_HTML.jpg

Cox-Proportional-Hazards-Modell, das ereignisfreie Unterschiede zwischen Patienten mit C-HD und Patienten mit E-HD zeigt. Die Behandlung mit E-HD war ein unabhängiger Vorhersagefaktor für Ereignisse (Hazard Ratio: 0,593; p <0,05). Abkürzungen: C-HD, konventionelle Hämodialyse; E-HD, Hämodialyse mit elektrolysiertem Wasser.

Tabelle 4

Cox-Proportional-Hazards-Modellanalyse für die zusammengesetzten primären Endpunkte.

Univariate HR 95% CI P-Wert Multivariate HR 95% CI P-Wert
E-HD 0,687 0,454-1,039 0,076 0,593 0,384–0,916 0,019
HD Vintage 1.000 0,997–1,002 0,824
Alter 1,036 1.017–1.055 0,000 1,014 0,993–1,036 0,183
Geschlecht Weiblich) 0,698 0,454–1,074 0,102
Geschichte der CVD 3,085 2,040–4,665 0,000 3,037 1,977–4,665 0,000
nicht DM 0,865 0,569–1,314 0,497
BMI 0,987 0,933–1,044 0,644
Pre SBP 0,999 0,990–1,007 0,783
Albumin 0,195 0,101–0,377 0,000 0,328 0,160–0,674 0,002
CRP 1,266 1.017–1.576 0,035 1,323 1.005-1.740 0,046
Hg 0,893 0,741–1,075 0,230

E-HD, elektrolysierte Wasserhämodialyse; HD, Hämodialyse; CVD, kardiozerebrale Gefäßerkrankung; DM, Diabetes mellituss; BMI, Body Mass Index; Pre SBP, systolischer Blutdruck vor der Dialyse; CRP, C-reaktives Protein; Hg, Hämoglobin.

Diskussion

Diese prospektive Beobachtungsstudie zielte in erster Linie darauf ab, die klinischen Auswirkungen der Zugabe von H 2 zu HD-Dialysat (durchschnittlich 30–80 ppb H 2) zu untersuchen , das während der Behandlung kontinuierlich über die Dialysatormembran an das Blut abgegeben wurde, wie an anderer Stelle berichtet 10 . Während des mittleren Beobachtungszeitraums von 3,28 Jahren zeigten die Studienergebnisse, dass E-HD ein unabhängiger signifikanter Faktor zur Verringerung des Risikos für die primären Ereignisse mit Gesamtmortalität und die Entwicklung nichtletaler kardio-zerebrovaskulärer Ereignisse ist. In der Studie verwendeten alle HD-Systeme ein Endotoxin-eliminierendes Filtersystem.Somit spiegeln die unterschiedlichen klinischen Profile zwischen den beiden Gruppen, Patienten mit E-HD und Patienten mit C-HD, den Einfluss von H 2 während der Huntington-Krankheit wider.

Die Mechanismen, nach denen E-HD klinische Vorteile bietet, müssen noch geklärt werden, da sich die dialysebezogenen klinisch relevanten Parameter zwischen den beiden Gruppen während der Studie nicht unterschieden. Wir könnten jedoch mehrere Möglichkeiten spekulieren. Die Beobachtung, dass die Besserung der Post-Dialyse-Hypertonie (SBP ≥ 140 mmHg) bei E-HD-Patienten eine Idee zur Aufklärung der Vorteile von E-HD nahe legt, da sowohl die systolische Hypertonie in der Dialyse als auch die hohe SBP gut sind. bekannte Risikofaktoren für die Gesamtmortalität bei Huntington-Patienten 16 , 17 .Andererseits wurde auch ein niedriger SBP (<110 mmHg) als Risiko für eine übermäßige Mortalität angegeben 18 . Interessanterweise zeigten sich im Verlauf der Studie keine Unterschiede in den SBP-Spiegeln nach Dialyse bei den Patienten mit SBP <140 mmHg zu Studienbeginn (Abb. 2 ). Darüber hinaus gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf den Anteil der Patienten mit einem SBP <110 mmHg (ergänzende Abbildung S1 ). Zusammengenommen kann die verbesserte BP nach der Dialyse zumindest teilweise eine Rolle für die besseren Ergebnisse bei Patienten mit Hypertonie nach der Dialyse gespielt haben

In früheren Studien konnten andere mögliche Mechanismen vorgeschlagen werden, z. B. eine Erhöhung des reduzierten Albumin-Redox-Status durch akutes und langfristiges E-HD 11 , 19 , eine Verbesserung der antioxidativen Kapazität der Patienten, eine Besserung der Mikroentzündung mit einer Verringerung des Pro Entzündungszytokine 12 , 13 und Unterdrückung von T-Zell-Schäden 14 . Diese möglichen Mechanismen müssen in Zukunft im Zusammenhang mit den klinischen Ergebnissen der Patienten geklärt werden.

Der in der vorliegenden Studie und in früheren Studien beobachtete abschwächende Effekt auf erhöhten SBP ist sehr einzigartig. Wir spekulieren, dass der primäre Mechanismus der Senkung des Blutdrucks nicht auf Veränderungen des Flüssigkeitsvolumens zurückzuführen ist, da es nach der Huntington-Krankheit keine signifikanten Unterschiede im Körpergewicht gab. Der primäre Mechanismus der Senkung des Blutdrucks könnte vielmehr mit einer Vasodilatation oder einer Verringerung des Gefäßwiderstandes zusammenhängen. Jüngste Studien mit Desoxycortisteronacetat (DOCA) -Salz-Hypertonie haben gezeigt, dass die Freisetzung von Superoxidanionen aus Makrophagen in den Periarterien des Mesenteriums eine entscheidende Rolle spielt, was zum Teil auf die beeinträchtigte Funktion der alpha 2 -adrenergen Autorezeptoren 20 zurückzuführen ist , die eine negative Rückkopplung der Freisetzung bewirken von Noradrenalin aus den sympathischen Nerven, die mit den Mesenterialarterien assoziiert sind. Die Mesenterialarterien bilden ein Hauptwiderstandsarterienbett für die Blutdruckregulation. Zusätzlich ist ein Viertel des systemischen Blutvolumens im splanchnischen Kreislauf vorhanden. Eine Erhöhung des arteriolaren Widerstands erhöht daher den arteriellen Blutdruck und eine Erhöhung des mesenterialen venomotorischen Tons führt zu einer Erhöhung des venösen Herzrückflusses und der Herzbelastung aufgrund einer Abnahme der venösen Kapazität 20 , 21 . Die Kombination dieser beiden pathologischen Prozesse führt zu einer starken Herzbelastung. Interessanterweise hat eine kürzlich durchgeführte Studie gezeigt, dass die Blockade des Chemokinrezeptors (CC-Motiv) Typ 2 die Infiltration von Gefäßmakrophagen unterdrückt und den Blutdruck senkt 22 . Aufgrund der Beobachtung, dass MCP-1 in der vorherigen Studie bei E-HD-Patienten abnahm, ist es möglich, die mögliche Wirkung von E-HD auf Makrophagen von Patienten 10 zu spekulieren. Die Frage, ob das HD-Verfahren die Makrophagen in Wohngebieten oder die extrinsischen Makrophagen zur Infiltration des mesenterialen Gefäßbereichs aktiviert, muss geklärt werden.

In dieser Studie gibt es verschiedene Probleme und Einschränkungen. Erstens waren die beobachteten Ergebnisse in der E-HD-Gruppe etwas kompliziert, dh die Rate des primären zusammengesetzten Endpunkts war in der E-HD-Gruppe niedriger als in der C-HD-Gruppe, obwohl die Todesrate zwischen den beiden nicht unterschiedlich war Gruppen. Bei der univariaten Analyse des Cox-Proportional-Hazards-Modells war E-HD kein starker Faktor für den primären Endpunkt, obwohl die multivariate Analyse zeigte, dass E-HD nach Bereinigung um Störfaktoren ein starker Faktor ist. In Bezug auf die Gründe hierfür spekulieren wir, dass bei den Patienten, die der E-HD-Gruppe zugeordnet wurden, eine potenzielle Verzerrung bestand, da diese Patienten eine relativ höhere Inzidenz für CVD in der Anamnese aufwiesen.Dies könnte die Ergebnisse der univariaten Analyse beeinflusst haben, da das Vorliegen einer CVD-Vorgeschichte der einflussreichste Risikofaktor für das Auftreten des primären Endpunkts war. Um diesen Punkt zu verdeutlichen, haben wir eine Unteranalyse dieses Profils in Bezug auf das Vorhandensein oder Fehlen der CVD-Vorgeschichte durchgeführt. Und es zeigte sich, dass E-HD ein signifikanter Faktor für die Reduzierung des Risikos eines primären Endpunkts bei Patienten ohne CVD in der Anamnese (HR: 0,455; p = 0,010) sowohl durch univariate als auch multivariate Analyse war (ergänzende Tabellen S1 und 2) zeigt den klinisch signifikanten Einfluss von E-HD an.

Das zweite Problem sind die H 2 -Niveaus der HD-Lösung. Die H 2 -Gehalte der vorliegenden Dialysate lagen im Bereich von 30–80 ppb, und es wurden keine nachteiligen Auswirkungen in Bezug auf eine H 2 -Belastung innerhalb dieses Bereichs beobachtet. Nach dem Bericht, dass bei gesunden Menschen (ungefähr über 15 mmol täglich) durchschnittlich 24 ml / min H 2 im Dickdarm erzeugt werden und dass sie während der einmaligen Huntington-Sitzung in Körper 23 , dem verabreichten H 2, absorbiert werden Die von uns geschätzten 2,5 mmol schienen im physiologischen Bereich zu liegen. Es ist daher nicht bekannt, ob die angewendeten H 2 -Werte die besten für die Bereitstellung klinischer Wirkungen waren, und höhere H 2 -Werte können zusätzliche klinische Vorteile bieten, ohne dass irgendwelche nachteiligen Wirkungen untersucht werden müssen.

Drittens konnten wir in dieser Studie nicht auf den Einfluss von E-HD auf die klinischen Symptome schließen. Bemerkenswert ist, dass während des klinischen Verlaufs die Hypertonie nach der Dialyse mit einer signifikanten Verringerung der antihypertensiven Mittel bei den Patienten unter E-HD gelindert wurde. Die Patientenauswahl in der vorliegenden Studie wurde jedoch gemäß den Präferenzen des behandelnden Arztes durchgeführt; Daher blieben die beobachteten Phänomene wie eine Abnahme des Blutdrucks und verbesserte subjektive Symptome von Müdigkeit und Juckreiz während des Verlaufs spekulativ.

Schließlich gab es in der vorliegenden Studie einen statistischen Altersunterschied zwischen den beiden Gruppen, z. B. war die E-HD-Gruppe 3,4 Jahre jünger als C-HD. Obwohl wir das Alter für die multivariate Analyse der Cox-Proportional-Hazards-Modellanalyse verwendet haben, könnte dies die Ereignisrate in der realen Welt beeinflusst haben. Eine randomisierte klinische Studie ist dringend erforderlich, um diese Probleme in Zukunft anzugehen.

2 als biologisches Gas hat Potentiale in der klinischen Medizin. Allerdings ist flüchtiges H 2 -Gas im klinischen Umfeld nicht einfach zu handhaben. Die Technik der Wasserelektrolyse hat es möglich gemacht, H 2 sehr sicher anzuwenden, um H 2 -gelöstes Wasser für eine echte HD-Therapie zu erzeugen. Wir glauben, dass diese innovative Behandlung eine neue therapeutische Möglichkeit jenseits der konventionellen Huntington-Krankheit eröffnen könnte.

Methode

Studiendesign und Teilnehmer

Eine nicht randomisierte, nicht verblindete, prospektive Beobachtungsstudie wurde durchgeführt, um die klinischen Auswirkungen des E-HD-Systems zu bewerten (klinische UMIN-ICDR-Studie: Studientitel: „Prospektive Beobachtungsstudie zur klinischen Wirkung der Hämodialyse mit elektrolysiertem Wasser“; Eindeutige ID von UMIN: UMIN000004857, Datum der Veröffentlichung der Studieninformationen: 2011/01/11, Link zum Anzeigen der Seite (ICDR): https://upload.umin.ac.jp/cgi-bin/icdr_e/ctr_view .cgi? recptno = R000005491 ).

Die primären kombinierten Endpunkte umfassten die Gesamtmortalität und Begleiterkrankungen wie Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt, der eine Krankenhauseinweisung erfordert, Herzkranzgefäßerkrankungen, die eine invasive Therapie erfordern), Schlaganfälle (symptomatische Hirnblutung oder Hirninfarkt, die durch diagnostische Bildgebung bestätigt wurden) und obstruktive Erkrankungen Arteriosklerose, die eine Beinamputation erfordert.

Die Studie verwendete ein nicht randomisiertes Design und die Kandidatenpatienten wurden durch Entscheidung des Arztes des Patienten ausgewählt. In zwei Zentren (KH und NMH) wurden Kandidaten für die E-HD-Gruppe von Chefärzten ausgewählt; Anschließend wurden passende Kontrollpatienten in der C-HD-Gruppe aus dem Rest der Patienten in den jeweiligen Zentren in Bezug auf den demografischen Hintergrund wie Alter und Geschlecht ausgewählt. In zwei der Studienzentren (HMC und HHC) wurden alle Patienten für die E-HD-Gruppe ausgewählt, da die Zentren ein zentrales E-HD-System einsetzen sollten, um das konventionelle HD-System vollständig zu ersetzen. In drei Studienzentren, in denen das E-HD-System nicht verfügbar war (NH, TJC, GJC), wurde mehr als ein Patient als Teil der der E-HD-Gruppe entsprechenden Kontrollgruppe der obigen vier Zentren in Bezug auf das Alter ausgewählt und Sex so viel wie möglich. Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Online-Hämodiafiltration oder Kombinationstherapie mit Peritonealdialyse erhielten, und potenzielle Patienten mit schwerer Erkrankung, dh schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart Association III / IV), schwerer Lebererkrankung, psychischen Problemen, Demenz Eine bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 3 Monate oder ein offensichtlich schlechter systemischer Zustand mit einer offensichtlich schlechten Kurzzeitprognose wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Die CVD-Anamnese umfasste Herzerkrankungen, Schlaganfall (diese Definitionen waren mit denen der oben genannten primären zusammengesetzten Endpunkte vergleichbar) und symptomatische periphere arterielle Erkrankungen, die einen medizinischen Eingriff erforderlich machten.

Die Studie wurde von der Ethikkommission der Fukushima Medical University genehmigt (Nr. 1155: Ergänzende Akte des Studienprotokolls), und die klinische Prüfung wurde gemäß den in der Deklaration von Helsinki enthaltenen Grundsätzen durchgeführt. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen registrierten Patienten eingeholt.

Datensammlung

Alle Patienten wurden während des Untersuchungszeitraums auf subjektive Symptome und objektive Anzeichen überwacht. Der Blutdruck wurde unter Verwendung eines Blutdruckmessgeräts am Oberarm gemessen, wobei sich der Patient unmittelbar vor Beginn jeder Huntington-Sitzung in Rückenlage befand, und die Daten wurden in der klinischen Aufzeichnung aufgezeichnet. Eisen, Erythropoese-stimulierende Mittel (ESA) zur Korrektur von Anämie und Mittel zur Kontrolle von Calcium und Phosphat wurden gemäß den Richtlinien der japanischen Gesellschaft für Dialysebehandlung 24 , 25 verabreicht.Antihypertensiva und die Anpassung des Körpergewichts nach der Huntington-Krankheit (Trockengewicht) wurden nach Bedarf vom behandelnden Arzt verabreicht. Mengen von blutdrucksenkenden Mitteln wurden unter Verwendung von DDD 15 standardisiert. Bei der ersten Huntington-Sitzung der Woche (Montag oder Dienstag) wurde mindestens einmal im Monat eine regelmäßige Blutuntersuchung durchgeführt, um den Dialysestatus zu überwachen. Die Patienten wurden gebeten, alle 6 Monate einen Fragebogen zur Selbsteinschätzung auszufüllen, in dem sie nach den subjektiven Symptomen von Müdigkeit am Tag der Huntington-Krankheit und Pruritus nach folgenden Kriterien gefragt wurden: Müdigkeit (subjektives Niveau und tägliche Aktivitäten) – Klasse 1: Intensive Müdigkeit / Gestörte Tätigkeit und erforderliche Ruhezeit; Grad 2: Mäßige Müdigkeit / verminderte Aktivität; Grad 3: Leichte Müdigkeit / normale Aktivität; Klasse 4: Unermüdliche / normale Aktivität;Note 5: unerschöpflich / aktiv; Juckreiz (subjektive Intensität und Häufigkeit) – Stufe 1: intensiv / immer;Note 2: mäßig / manchmal; Note 3: Mild / Selten; Note 4: Keine / Keine. Die H 2 -Gehalte wurden unter Verwendung des Gaschromatographen mit einem Halbleiterdetektor (TRIlizer mBA-3000, Taiyo Instruments Co., Osaka, Japan) gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt, wie an anderer Stelle angegeben 11 .

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel enthalten.

Statistische Methoden

Die Zielstichprobengröße der ursprünglichen Studie (n = jeweils 70 <) basierte auf einer geschätzten ereignisfreien Rate von 10% Unterschieden nach 3 Jahren zwischen Gruppen mit einem Verhältnis von 1: 1 zwischen ihnen und errechnete sich aus der Begründung einer statistischen Aussagekraft von 90% und dem Alpha-Level 0,05, unter Verwendung eines zweiseitigen Log-Rank-Tests.

Alle Werte werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median (Interquartilbereich) angegeben. Für Vergleiche zwischen den beiden Gruppen wurde der Student-t-Test oder der Mann-Whitney- U- Test für kontinuierliche Variablen und der Chi-Quadrat-Test oder der genaue Fisher-Test für die nominelle Variable verwendet. Werte von p <0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Die Daten wurden unter Verwendung von IBM SPSS Statistics Version 22.0 für Windows (Chicago, IL, USA) statistisch analysiert.

2 Lieferung HD-System

Abbildung 4 Details des Systems wurden zuvor 10 , 11 gemeldet. Kurz gesagt, Testlösungen wurden wie folgt hergestellt: Vorgefiltertes Wasser wurde unter Verwendung von Aktivkohlefiltration und Wasserenthärtung verarbeitet, um das HD-24K-Wasserelektrolyse-System (Nihon Trim, Osaka, Japan) zu versorgen, in dem Wasser durch Gleichstromzufuhr zu dem elektrolysiert wurde Anoden- und Kathodenelektrodenplatten. Wasser auf der Anodenseite wurde abgelassen und Wasser von der Kathodenseite (elektrolysiertes Wasser) wurde gesammelt, um die Umkehrosmoseausrüstung (MH500CX; Japan Water System, Tokio, Japan) mit 500 ml / min zu versorgen. Die Intensität der Elektrolyse wurde eingestellt, um einen pH von 10,0 aufrechtzuerhalten. Das durch das Wasserelektrolysesystem erzeugte Umkehrosmosewasser wurde zugeführt, um die HD-Lösung herzustellen. Die Zusammensetzung der einströmenden H 2 -HD-Lösung war die gleiche wie die Standard-HD-Lösung, mit Ausnahme des Vorhandenseins von gelöstem H 2 in der H 2 -HD, und es gab im Vergleich keine Unterschiede hinsichtlich der Elektrolytkonzentrationen und des pH-Werts auf die Standard-HD-Lösung, wie an anderer Stelle 8 , 11 berichtet . Während in Bezug auf die H 2 -Werte der Kontrollgruppe die H 2 -Werte von Dialysat und Blut unter 1 ppb 11 lagen.

Eine externe Datei, die ein Bild, eine Illustration usw. enthält. Der Objektname lautet 41598_2017_18537_Fig4_HTML.jpg

Herstellungsprozess der Hämodialyselösung in der E-HD- und H 2 -Dynamik während der Behandlung mit E-HD. Abkürzungen: E-HD, Elektrolysewasser-Hämodialyse; e-, Elektron; AVF, arterio-venöse Fistel.

Das vorliegende E-HD-System könnte eine mit H 2 (30–80 ppb) angereicherte Dialyselösung liefern. Die H2-Werte des einströmenden Blutes und der HD-Lösung erreichten im Dialysator einen äquivalenten Zustand, und der H2-Wert des ausströmenden Blutes aus dem Dialysator entsprach in etwa dem der einströmenden H2-HD-Lösung unter QB 200 ml / min und QD 500 ml /Mindest. Daher wird die H 2 -Belastung des Patienten durch die Zeit der HD-Behandlung und die H 2 -Gehalte der HD-Lösung bestimmt, wenn QB und QD festgelegt sind, dh es wird geschätzt, dass bei einer 4-stündigen Behandlung etwa 1,2 mmol H 2 belastet sind. und HD-Lösung mit 50 ppb H 2 . In Bezug auf die H 2 -Dynamik im Körper ergaben frühere Studien 10 , 11 , dass nach 4-stündiger Behandlung keine Änderungen der H 2 -Einflussblutspiegel festgestellt wurden und dass die ausgeatmete Luft der Patienten durch die Behandlung einen Anstieg der konstanten H 2 -Spiegel aufwies. und sie kehrten bald nach Beendigung der Behandlung zu den Grundwerten zurück. Daher wird angenommen, dass während der Huntington-Behandlung abgegebenes H 2 während der Huntington-Zeit hauptsächlich aus der Lunge ausgeschieden wird.

 

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*Die empfohlenen Produkte und die dazugehörigen Bilder sind nicht Bestandteil des Artikels

Sci Rep . 2018; 8: 254.
Online veröffentlicht 2018 Jan 10. doi: 10.1038 / s41598-017-18537-x
PMCID: PMC5762770
PMID: 29321509
Neuartige Hämodialyse (HD) -Behandlung unter Verwendung einer mit molekularem Wasserstoff (H 2 ) angereicherten Dialyselösung verbessert die Prognose von Patienten mit chronischer Dialyse: Eine prospektive Beobachtungsstudie

Zugehörige Daten

Zusatzmaterialien

Elektronisches Zusatzmaterial

Danksagung

Die vorliegende Studie wurde mit Mitteln der Nihon Trim Co., Ltd. ( www.nihon-trim.co.jp ; Osaka, Japan) durchgeführt. Der Geldgeber hatte keinerlei Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.

Autorenbeiträge

MN verfasste das Hauptmanuskript und bereitete alle Abbildungen vor. MN, NI, SK, RN, MM und SI organisierten die Studiengruppe. NI, HS, HH, RY, KT, NO und HN haben Daten gesammelt. MN und YM analysierten die Daten. MN und SI überwachen den Forschungsfortschritt in allen Belangen.

Anmerkungen

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Fußnoten

Elektronisches Zusatzmaterial

Ergänzende Informationen finden Sie in diesem Artikel unter 10.1038 / s41598-017-18537-x.

Hinweis des Herausgebers: Springer Nature bleibt in Bezug auf Gerichtsstandsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Verbindungen neutral.

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Artikel aus wissenschaftlichen Berichten werden hier mit freundlicher Genehmigung der Nature Publishing Group zur Verfügung gestellt

Ein neuartiges bioaktives Hämodialysesystem unter Verwendung von gelöstem Dihydrogen (H2), das durch Wasserelektrolyse hergestellt wird: eine klinische Studie

Ein neuartiges bioaktives Hämodialysesystem unter Verwendung von gelöstem Dihydrogen (H2), das durch Wasserelektrolyse hergestellt wird: eine klinische Studie.

1
Tohoku University Hospital, Abteilung für Blutreinigung, Sendai, Japan. mnakayama@mail.tains.tohoku.ac.jp

Abstrakt

HINTERGRUND:

Chronische Entzündungen bei Patienten mit Hämodialyse (HD) weisen auf eine schlechte Prognose hin. Therapeutische Ansätze sind jedoch begrenzt. Wasserstoffgas (H (2)) lindert oxidative und entzündliche Organschäden in Tiermodellen. Wir entwickelten ein HD-System unter Verwendung einer Dialyselösung mit hohem Gehalt an gelöstem H (2) und untersuchten die klinischen Auswirkungen.

METHODEN:

Dialyselösung mit H (2) (Durchschnitt von 48 ppb) wurde durch Mischen von Dialysatkonzentraten und Umkehrosmosewasser hergestellt, das gelöstes H (2) enthielt, das durch eine Wasserelektrolysetechnik erzeugt wurde. Die Probanden umfassten 21 stabile Patienten mit Standard-Huntington-Krankheit, die 6 Monate lang an drei Sitzungen pro Woche auf die Test-Huntington-Krankheit umgestellt wurden.

ERGEBNISSE:

Während des Untersuchungszeitraums wurden keine nachteiligen klinischen Anzeichen oder Symptome beobachtet.Während der Studie wurde ein signifikanter Abfall des systolischen Blutdrucks (SBP) vor und nach der Dialyse beobachtet, und eine signifikante Anzahl von Patienten erreichte einen SBP <140 mmHg nach der Huntington-Krankheit (Grundlinie, 21%; 6 Monate, 62%; P <0,05). Die Änderungen der Dialyseparameter waren minimal, während signifikante Abnahmen der Spiegel von Plasma-Monozyten-Chemoattraktionsprotein 1 (P <0,01) und Myeloperoxidase (P <0,05) identifiziert wurden.

SCHLUSSFOLGERUNGEN:

Die Zugabe von H (2) zu Hämodialyselösungen verbesserte Entzündungsreaktionen und verbesserte die Blutdruckkontrolle. Dieses System könnte eine neuartige therapeutische Option zur Kontrolle von Urämie bieten.

Elektrolytisch reduziertes Wasser/wasserstoffwasser reduzierte die Hämodialyse-induzierte Erythrozyten-Beeinträchtigung bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium

 2006 Jul; 70 (2): 391 & ndash; 8. Epub 2006 Jun 7.

Elektrolytisch reduziertes Wasser reduzierte die Hämodialyse-induzierte Erythrozyten-Beeinträchtigung bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium.

Abstrakt

Patienten mit chronischer Hämodialyse (HD) erhöhen die Anfälligkeit von Erythrozyten für Hämolyse und beeinträchtigen das Zellüberleben.Wir untersuchten, ob elektrolytreduziertes Wasser / wasserstoffwasser (ERW) eine durch HD hervorgerufene Erythrozytenstörung und Anämie lindern kann.Dreiundvierzig Patienten mit chronischer Huntington-Krankheit wurden eingeschlossen und erhielten 6 Monate lang wasserstoffwasser ERW. Wir untersuchten oxidativen Stress in Blut und Plasma, Erythrozyten-Methämoglobin (metHb) / Ferricyanid-Reduktase-Aktivität, Plasma-metHb und proinflammatorische Zytokine bei chronischen Huntington-Patienten ohne Behandlung (n = 15) oder mit Vitamin C (VC) – (n = 15) Vitamin E (VE) -beschichteter Dialysator (n = 15) oder wasserstoffwasser ERW-Behandlung (n = 15) während eines HD-Kurses. Die Patienten zeigten nach Huntington-Krankheit ohne Behandlung einen deutlichen Anstieg (15-fach) der blutreaktiven Sauerstoffspezies, meist H (2) O (2). Die Huntington-Krankheit führte zu einer Abnahme des Plasma-VC, des Gesamtantioxidationsstatus und der Erythrozyten-MetHb / Ferricyanid-Reduktaseaktivität sowie zu einem Anstieg der Erythrozyten-Spiegel von Phosphatidylcholinhydroperoxid (PCOOH) und Plasma-MetHb. Die Behandlung mit Antioxidantien linderte den durch einen einzelnen HD-Verlauf induzierten oxidativen Stress, Plasma- und RBC-PCOOH- und Plasma-MetHb-Spiegel signifikant und bewahrte die Erythrozyten-MetHb / Ferricyanid-Reduktase-Aktivität in einem mit VC> ERW> VE beschichteten Dialysator. wasserstoffwasser ERW hatte jedoch keine Nebenwirkungen der Oxalatakkumulation, die leicht durch VC induziert werden konnte.Eine sechsmonatige wasserstoffwasser ERW-Behandlung erhöhte den Hämatokrit und verringerte das proinflammatorische Zytokinprofil bei Huntington-Patienten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Verabreichung einer wasserstoffwasser ERW-Behandlung den durch die Huntington-Krankheit hervorgerufenen oxidativen Stress wirksam lindern kann, was durch Lipidperoxidation, Hämolyse und Überexpression proinflammatorischer Zytokine bei Huntington-Patienten angezeigt wird.

PMID:16760903
DOI:10.1038/sj.ki.5001576
 2006 Jul;70(2):391-8. Epub 2006 Jun 7.
https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(15)51941-8/fulltext

Electrolyzed-reduced water reduced hemodialysis-induced erythrocyte impairment in end-stage renal disease patients.

Author information

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Department of Family Medicine, National Taiwan University College of Medicine and National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.