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Wasserstoffgas in der Krebsbehandlung

 

Gassignalmoleküle (GSMs), die aus Sauerstoff, Kohlenmonoxid, Stickoxid, Schwefelwasserstoff usw. bestehen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Signalübertragung und der zellulären Homöostase. Interessanterweise weisen diese Moleküle durch verschiedene Verabreichungen auch ein Potenzial für die Krebsbehandlung auf. Kürzlich ist Wasserstoffgas (Formel: H 2 ) als ein weiteres GSM aufgetaucht, das mehrere Bioaktivitäten aufweist, einschließlich Entzündungshemmung, anti-reaktive Sauerstoffspezies und Anti-Krebs. Wachsende Erkenntnisse haben gezeigt, dass Wasserstoffgas entweder die durch herkömmliche Chemotherapeutika verursachten Nebenwirkungen lindern oder das Wachstum von Krebszellen und Xenotransplantat-Tumoren unterdrücken kann, was auf seine breite wirksame Anwendung in der klinischen Therapie hindeutet. In der aktuellen Übersicht fassen wir diese Studien zusammen und diskutieren die zugrunde liegenden Mechanismen. Die Anwendung von Wasserstoffgas bei der Krebsbehandlung steckt noch in den Kinderschuhen. Weitere mechanistische Untersuchungen und die Entwicklung tragbarer Instrumente sind erforderlich.

Einführung

Gasförmige Signalmoleküle (GSMs) bezeichnen eine Gruppe gasförmiger Moleküle wie Sauerstoff ( 1 ), Stickoxid ( 2 ), Kohlenmonoxid ( 3 ), Schwefelwasserstoff ( 4 ), Schwefeldioxid ( 5 , 6 ), Ethylen ( 7) , 8 ) usw. Diese gasförmigen Moleküle besitzen mehrere kritische Funktionen bei der Regulation der Zellbiologie in vivo über Signaltransduktion ( 9). Noch wichtiger ist, dass bestimmte GSMs als Therapeutika bei primärem Krebs sowie bei der Behandlung von multiresistenten Krebserkrankungen dienen können, wenn sie direkt oder in bestimmten pharmazeutischen Formulierungen angewendet werden ( 9 – 13 ). Darüber hinaus können einige dieser GSMs im Körper über verschiedene Bakterien oder Enzyme wie Stickstoffmonoxid oder Schwefelwasserstoff erzeugt werden, was darauf hinweist, dass es sich um kompatiblere Moleküle handelt, die im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapeutika möglicherweise weniger nachteilige Auswirkungen haben ( 9 , 14 , 15 ). . In jüngster Zeit wurde Wasserstoffgas als ein weiteres wichtiges GSM in der Biologie anerkannt, das ein attraktives Potenzial im Gesundheitswesen für seine Rolle bei der Verhinderung verschiedener Angriffe auf Zellverletzungen aufweist ( 16 – 19 ).

Mit der Formel von H 2 ist Wasserstoffgas das leichteste Molekül in der Natur, das nur etwa 0,5 ppm des gesamten Gases ausmacht. Natürlich ist Wasserstoffgas ein farbloses, geruchloses, geschmackloses, ungiftiges, leicht brennbares Gas, das mit Luft in Konzentrationen von 4 bis 74% explosive Gemische bilden kann, die durch Funken, Hitze oder Sonnenlicht ausgelöst werden können. Wasserstoffgas kann in geringer Menge durch Hydrogenase bestimmter Mitglieder der Mikrobiota des menschlichen Magen-Darm-Trakts aus nicht absorbierten Kohlenhydraten im Darm durch Abbau und Metabolismus erzeugt werden ( 20 , 21 ), die dann teilweise in den Blutfluss diffundiert und im ausgeatmeten Atem freigesetzt und nachgewiesen werden ( 20 ), was auf sein Potenzial als Biomarker hinweist.

Wasserstoffgas als leichtestes Molekül in der Natur weist eine ansprechende Penetrationseigenschaft auf, da es schnell durch Zellmembranen diffundieren kann ( 22 , 23 ). Eine Studie im Tiermodell zeigte, dass nach oraler Verabreichung von wasserstoffreichem Wasser (HSRW) und intraperitonealer Verabreichung von wasserstoffreichem Salz (HSRS) die Wasserstoffkonzentration den Peak nach 5 Minuten erreichte; während es bei intravenöser Verabreichung von HSRS 1 Minute dauerte ( 23 ). Eine weitere in vivo- Studie untersuchte die Verteilung von Wasserstoff in Gehirn, Leber, Niere, Mesenterialfett und Oberschenkelmuskulatur bei Ratten nach Inhalation von 3% Wasserstoffgas ( 24 ). Die Konzentrationsreihenfolge von Wasserstoffgas war, wenn es gesättigt war, Leber, Gehirn, Mesenterium, Muskel, Niere, was auf verschiedene Verteilungen unter den Organen bei Ratten hinweist. Abgesehen davon, dass der Oberschenkelmuskel eine längere Sättigungszeit benötigte, benötigen die anderen Organe 5 bis 10 Minuten, um Cmax (maximale Wasserstoffkonzentration) zu erreichen. Inzwischen hatte die Leber die höchste Cmax ( 24 ). Die Informationen können die zukünftige klinische Anwendung von Wasserstoffgas bestimmen.

Obwohl Wasserstoffgas bereits 1975 als Therapie in einem Haut-Plattenepithelkarzinom-Mausmodell untersucht wurde ( 25 ), wurde sein Potenzial für die medizinische Anwendung erst 2007, als Oshawa et al. berichteten, dass Wasserstoff Verletzungen durch zerebrale Ischämie und Reperfusion verbessern könnte, indem er selektiv zytotoxische reaktive Sauerstoffspezies (ROS), einschließlich Hydroxylradikal (• OH) und Peroxynitrit (ONOO-), senkte ( 26 ), was dann weltweite Aufmerksamkeit erregte. In verschiedenen Verabreichungsformulierungen wurde Wasserstoffgas als Therapeutikum für eine Vielzahl von Krankheiten wie Parkinson ( 27 , 28 ), rheumatoide Arthritis ( 29 ), Hirnverletzung ( 30 ), ischämische Reperfusionsverletzung ( 31 , 32 ) verwendet. und Diabetes ( 33 , 34 ) usw.

Noch wichtiger ist, dass Wasserstoff nachweislich die klinischen Endpunkte und Ersatzmarker verbessert, von Stoffwechselerkrankungen über chronische systemische entzündliche Erkrankungen bis hin zu Krebs ( 17 ). Eine klinische Studie im Jahr 2016 hat gezeigt, dass die Inhalation von Wasserstoffgas bei Patienten mit Post-Cardiac-Arrest-Syndrom ( 35 ) unbedenklich war und die weitere therapeutische Anwendung bei anderen Erkrankungen noch attraktiver wurde.

In der aktuellen Übersicht nehmen wir die Anwendung in der Krebstherapie ins Visier. Typischerweise kann Wasserstoffgas seine Biofunktionen über die Regulierung von ROS, Entzündungs- und Apoptoseereignissen ausüben.

Wasserstoffgas fängt Hydroxylradikal und Peroxynitrit selektiv ab und reguliert bestimmte antioxidative Enzyme

Bei weitem haben viele Studien gezeigt, dass Wasserstoffgas nicht auf bestimmte Proteine ​​abzielt, sondern mehrere Schlüsselakteure bei Krebs reguliert, darunter ROS und bestimmte antioxidative Enzyme ( 36 ).

ROS bezieht sich auf eine Reihe instabiler Moleküle, die Sauerstoff enthalten, einschließlich Singulettsauerstoff (O 2 •), Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ), Hydroxylradikal (• OH), Superoxid ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), Stickoxid (NO •) und Peroxynitrit (ONOO  ) usw. ( 37 , 38 ). Einmal in vivo erzeugt, kann ROS aufgrund ihrer hohen Reaktivität Proteine, DNA / RNA und Lipide in Zellen angreifen und deutliche Schäden hervorrufen, die zu Apoptose führen können. Das Vorhandensein von ROS kann über einen Mechanismus, der als oxidativer Stress bekannt ist, zellulären Stress und Schäden hervorrufen, die zum Zelltod führen können ( 39 , 40 ). Normalerweise halten Zellen, einschließlich Krebszellen, unter physischen Bedingungen ein Gleichgewicht zwischen der Erzeugung und Beseitigung von ROS aufrecht, was für ihr Überleben von größter Bedeutung ist ( 41 , 42 ). Das überproduzierte ROS, das auf ein Ungleichgewicht im Regulationssystem oder einen äußeren chemischen Angriff (einschließlich Chemotherapie / Strahlentherapie) zurückzuführen ist, kann eine innere Apoptose-Kaskade auslösen und schwerwiegende toxische Wirkungen hervorrufen ( 43 – 45 ).

Wasserstoffgas kann als ROS-Modulator wirken. Erstens konnte Wasserstoffgas, wie in der Studie von Ohsawa et al. Gezeigt, selektiv das zytotoxischste ROS • OH abfangen, das in einem Modell für akute Ratten mit zerebraler Ischämie und Reperfusion getestet wurde ( 26 ). Eine andere Studie bestätigte auch, dass Wasserstoffgas die Sauerstofftoxizität, die durch hyperbaren Sauerstoff verursacht wird, durch eine wirksame Reduktion von • OH verringern könnte ( 46 ).

Zweitens kann Wasserstoff die Expression einiger antioxidativer Enzyme induzieren, die ROS eliminieren können, und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Redoxhomöostase von Krebszellen ( 42 , 47 ). Studien haben gezeigt, dass bei der Behandlung mit Wasserstoffgas die Expression von Superoxiddismutase (SOD) ( 48 ), Hämoxyganase-1 (HO-1) ( 49 ) sowie des mit dem Kernfaktor Erythroid 2 verwandten Faktors 2 (Nrf2) ( 50) erfolgt ), deutlich erhöht, was sein Potenzial zur Beseitigung von ROS stärkt.

Durch die Regulierung der ROS kann Wasserstoffgas als Adjuvans wirken, um die nachteiligen Auswirkungen bei der Krebsbehandlung zu verringern, während gleichzeitig die Zytotoxizität anderer Therapien wie Strahlentherapie und Chemotherapie nicht aufgehoben wird ( 48 , 51 ). Interessanterweise kann die Verabreichung von Wasserstoffgas aufgrund des überproduzierten ROS in Krebszellen ( 38 ) zu Beginn den ROS-Wert senken, führt aber aufgrund des Kompensationseffekts zu einer viel höheren ROS-Produktion, was zur Abtötung von Krebszellen führt ( 52 ).

Wasserstoffgas unterdrückt entzündliche Zytokine

Entzündliche Zytokine sind eine Reihe von Signalmolekülen, die die angeborene Immunantwort vermitteln, deren Fehlregulation bei vielen Krankheiten, einschließlich Krebs, eine Rolle spielen kann ( 53 – 55 ). Typische entzündliche Zytokine umfassen Interleukine (ILs), die von weißen Blutkörperchen ausgeschieden werden, Tumornekrosefaktoren (TNFs), die von Makrophagen ausgeschieden werden, von denen beide eine enge Verbindung zur Krebsentstehung und -progression gezeigt haben ( 56 – 59 ), und ILs und TNFs können es sein durch Wasserstoffgas ( 60 , 61 ) unterdrückt.

Durch Chemotherapie verursachte Entzündungen bei Krebspatienten verursachen nicht nur schwerwiegende Nebenwirkungen ( 62 , 63 ), sondern führen auch zu Krebsmetastasen und Therapieversagen ( 64 , 65 ). Durch die Regulierung der Entzündung kann Wasserstoffgas die Tumorbildung und -progression verhindern sowie die durch Chemotherapie / Strahlentherapie verursachten Nebenwirkungen verringern ( 66 ).

Wasserstoffgas hemmt / induziert Apoptose

Apoptose, auch als programmierter Zelltod bezeichnet, kann durch extrinsische oder intrinsische Signale ausgelöst und auf verschiedenen molekularen Wegen ausgeführt werden, die als eine wirksame Strategie für die Krebstherapie dienen ( 67 , 68 ). Im Allgemeinen kann Apoptose induziert werden, indem (1) die Todesrezeptoren der Zelloberfläche provoziert werden (wie Fas, TNF-Rezeptoren oder TNF-verwandter Apoptose-induzierender Ligand), (2) die Überlebenssignalisierung unterdrückt wird (wie epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor). Mitogen-aktivierte Proteinkinase oder Phosphoinositid-3-Kinasen) und (3) Aktivierung der Proteine ​​der proapoptotischen B-Zell-Lymphom-2 (Bcl-2) -Familie oder Herunterregulieren von Anti-Apoptose-Proteinen (wie X-chromosomal gebundenen Proteinen) überlebender Apoptoseprotein-Inhibitor und der Apoptose-Inhibitor) ( 69 , 70 ).

Wasserstoffgas kann die intrazelluläre Apoptose regulieren, indem es die Expression von Apoptose-verwandten Enzymen beeinflusst. Bei einer bestimmten Konzentration kann es entweder als Apoptosehemmer dienen, indem es das proapoptotische B-Zell-Lymphom-2-assoziierte X-Protein (Bax) Caspase-3, 8, 12 hemmt und die antiapoptotische B-Zelle verstärkt Lymphom-2 (Bcl-2) ( 71 ) oder als Apoptose-induzierendes Mittel über die Kontrastmittelmechanismen ( 72 ), was auf sein Potenzial hinweist, normale Zellen vor Krebsmedikamenten zu schützen oder Krebszellen zu unterdrücken.

Wasserstoffgas zeigt Potenzial bei der Krebsbehandlung

Wasserstoffgas lindert die Nebenwirkungen der Chemotherapie / Strahlentherapie

Chemotherapie und Strahlentherapie bleiben die führenden Strategien zur Behandlung von Krebs ( 73 , 74 ).Krebspatienten, die diese Behandlungen erhalten, leiden jedoch häufig an Müdigkeit und beeinträchtigter Lebensqualität ( 75 – 77 ). Es wird angenommen, dass die rasante Bildung von ROS während der Behandlung zu den nachteiligen Auswirkungen beiträgt, die zu bemerkenswertem oxidativem Stress und Entzündungen führen ( 41 , 42 , 78 ). Aufgrund seiner antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften sowie seiner anderen zellschützenden Eigenschaften kann Wasserstoffgas daher als unterstützendes Therapieschema zur Unterdrückung dieser nachteiligen Wirkungen eingesetzt werden.

Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs leiden unter der Behandlung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitors Gefitinib häufig an einer schweren akuten interstitiellen Pneumonie ( 79 ). In einem Mäusemodell, das mit oraler Gabe von Gefitinib und intraperitonealer Injektion von Naphthalin behandelt wurde, was zu einer schweren Lungenverletzung aufgrund von oxidativem Stress führte, reduzierte eine Behandlung mit wasserstoffreichem Wasser die Entzündungszytokine wie IL-6 und TNF & agr; in der bronchoalveolären Spülflüssigkeit signifikant, was führte zur Linderung von Lungenentzündungen. Noch wichtiger ist, dass wasserstoffreiches Wasser die gesamten Antitumorwirkungen von Gefitinib sowohl in vitro als auch in vivo nicht beeinträchtigte, im Gegensatz dazu den durch Gefitinib und Naphthalin verursachten Gewichtsverlust antagonisierte und die Gesamtüberlebensrate erhöhte, was auf Wasserstoff schließen lässt Gas ist ein vielversprechendes Adjuvans, das in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann, um die Lebensqualität von Krebspatienten zu verbessern ( 80 ).

Doxorubicin, ein Anthracyclin-Antibiotikum, ist ein wirksames Antikrebsmittel bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, seine Anwendung ist jedoch auf die tödliche erweiterte Kardiomyopathie und Hepatotoxizität beschränkt ( 81 , 82 ). Eine In-vivo- Studie zeigte, dass die intraperitoneale Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung die Mortalität und die durch Doxorubicin verursachte Herzfunktionsstörung verbessert. Diese Behandlung milderte auch histopathologische Veränderungen im Serum von Ratten, wie das natriuretische Peptid (BNP), Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT), Albumin und Malondialdehyd (MDA) im Serum. Mechanistisch gesehen senkte wasserstoffreiche Kochsalzlösung den ROS-Spiegel sowie die entzündlichen Zytokine TNF-α, IL-1β und IL-6 in Herz- und Lebergewebe signifikant. Eine wasserstoffreiche Salzlösung induzierte auch eine geringere Expression von apoptotischem Bax, gespaltener Caspase-3 und höherem anti-apoptotischem Bcl-2, was zu einer geringeren Apoptose in beiden Geweben führte ( 71 ). Diese Studie legte nahe, dass eine Behandlung mit wasserstoffreicher Kochsalzlösung ihre schützende Wirkung entfaltet, indem sie den entzündlichen TNF- & agr; / IL-6-Weg hemmt, die gespaltene C8-Expression und das Bcl-2 / Bax-Verhältnis erhöht und die Zellapoptose sowohl im Herz- als auch im Lebergewebe mildert ( 71 ).

Wasserstoffreiches Wasser zeigte auch bei Ratten eine renale Schutzwirkung gegen Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität.In den Studien zeigten in verschiedenen behandelten Gruppen aufgenommene, von der Sauerstoffsättigung abhängige (BOLD) Magnetresonanz-Kontrastbilder (MRT), dass die Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoff-Werte (BUN), zwei Parameter, die sich auf die Nephrotoxizität bezogen, bei Cisplatin-behandelten Patienten signifikant höher waren Gruppe als die in der Kontrollgruppe. Die Behandlung mit wasserstoffreichem Wasser konnte die toxischen Effekte signifikant umkehren und zeigte eine viel höhere transversale Relaxationsrate durch Eliminierung von Sauerstoffradikalen ( 83 , 84 ).

Eine andere Studie zeigte, dass sowohl das Einatmen von Wasserstoffgas (1% Wasserstoff in der Luft) als auch das Trinken von wasserstoffreichem Wasser (0,8 mM Wasserstoff in Wasser) die Mortalität und den durch Cisplatin verursachten Körpergewichtsverlust über seine antioxidative Eigenschaft umkehren können. Beide Behandlungen verbesserten die Metamorphose, die mit einer verminderten Apoptose in der Niere einherging, und die Nephrotoxizität, wie durch Serumkreatinin- und BUN-Spiegel bestimmt. Noch wichtiger ist, dass Wasserstoff die Antitumoraktivität von Cisplatin gegen Krebszelllinien in vitro und in tumortragenden Mäusen nicht beeinträchtigte ( 85 ). Ähnliche Ergebnisse wurden auch in der Studie von Meng et al. Beobachtet, da sie zeigten, dass wasserstoffreiche Kochsalzlösung die Follikel-stimulierende Hormonfreisetzung abschwächen, den Östrogenspiegel erhöhen, die Follikelentwicklung verbessern und die Schädigung des Eierstocks verringern kann Kortex durch Cisplatin induziert. In der Studie induzierte die Cisplatin-Behandlung einen höheren Gehalt an Oxidationsprodukten und unterdrückte die antioxidative Enzymaktivität. Die Verabreichung von wasserstoffreicher Kochsalzlösung könnte diese toxischen Effekte umkehren, indem MDA reduziert und die Aktivität von Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT), zwei wichtigen antioxidativen Enzymen, wiederhergestellt wird. Darüber hinaus stimulierte wasserstoffreiche Salzlösung den Nrf2-Signalweg bei Ratten mit Ovarialschäden ( 86 ).

Das mit Folinsäure, 5-Fluoruracil und Oxaliplatin zusammengesetzte mFOLFOX6-Regime wird zur Erstbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom angewendet, übt jedoch auch toxische Wirkungen auf die Leber aus, was zu einer schlechten Lebensqualität des Patienten führt ( 87 , 88 ). . In China wurde eine klinische Studie durchgeführt, in der die Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von mit mFOLFOX6-Chemotherapie behandelten Darmkrebspatienten untersucht wurde (144 Patienten wurden eingeschlossen und 136 davon in die Endanalyse einbezogen). Die Ergebnisse zeigten, dass die Placebo-Gruppe schädliche Wirkungen zeigte, die durch eine mFOLFOX6-Chemotherapie hervorgerufen wurden, gemessen an den erhöhten Konzentrationen von ALT, AST und indirektem Bilirubin (IBIL), während die wasserstoffreiche kombinierte Behandlungsgruppe während der Behandlung keine Unterschiede in der Leberfunktion aufwies. wahrscheinlich aufgrund seiner antioxidativen Aktivität, was darauf hinweist, dass es ein vielversprechendes Schutzmittel zur Linderung der mit mFOLFOX6 verbundenen Leberschädigung ist ( 51 ).

Die meisten durch ionisierende Strahlung verursachten nachteiligen Wirkungen auf normale Zellen werden durch Hydroxylradikale induziert. Die Kombination von Strahlentherapie mit bestimmten Formen von Wasserstoffgas kann vorteilhaft sein, um diese Nebenwirkungen zu lindern ( 89 ). In der Tat fanden mehrere Studien heraus, dass Wasserstoff Zellen und Mäuse vor Strahlung schützen kann ( 48 , 90 ).

Wie in einem Rattenmodell von Hautschäden getestet, das unter Verwendung eines 44 Gy-Elektronenstrahls ermittelt wurde, zeigte die mit wasserstoffreichem Wasser behandelte Gruppe einen höheren Hebel der SOD-Aktivität und einen niedrigeren MDA- und IL-6-Wert in den verletzten Geweben als die Kontrollgruppe und die destillierte Gruppe Wassergruppe. Darüber hinaus verkürzte wasserstoffreiches Wasser die Heilungszeit und erhöhte die Heilungsrate bei Hautverletzungen ( 48 ).

Gastrointestinale Toxizität ist eine häufige Nebenwirkung der Strahlentherapie, die die Lebensqualität von Krebspatienten beeinträchtigt ( 91 ). Wie in der Studie von Xiao et al. Am Mäusemodell gezeigt, erhöhte die Verabreichung von Wasserstoff-Wasser über die orale Sonde die Überlebensrate und das Körpergewicht von Mäusen, die einer Bestrahlung des gesamten Abdomens ausgesetzt waren, bei gleichzeitiger Verbesserung der Funktion des Gastrointestinaltrakts und der Epithelintegrität des Dünndarms. Weitere Microarray-Analysen ergaben, dass die Wasserstoff-Wasser-Behandlung miR-1968-5p hochregulierte, wodurch das primäre Antwortgen 88 (MyD88, ein Mediator in der Immunopathologie und Dynamik von Darmmikrobiota bei bestimmten Darmerkrankungen mit wie Rezeptoren 9) Expression im Dünndarm nach totaler Bestrahlung des Abdomens ( 92 ).

Eine weitere Studie an klinischen Patienten mit bösartigen Lebertumoren ergab, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser über einen Zeitraum von 6 Wochen den Gehalt an reaktivem Sauerstoffmetaboliten, Hydroperoxid, senkte und die biologische antioxidative Aktivität im Blut aufrechterhielt. Wichtig ist, dass die Lebensqualität während der Strahlentherapie in wasserstoffreichen Wassergruppen im Vergleich zur Placebo-Wassergruppe signifikant verbessert war. Beide Gruppen zeigten ein ähnliches Ansprechen des Tumors auf die Strahlentherapie, was darauf hindeutet, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser den strahleninduzierten oxidativen Stress verringerte und gleichzeitig die Antitumorwirkung der Strahlentherapie nicht beeinträchtigte ( 93 ).

Wasserstoffgas wirkt synergistisch mit der Wärmetherapie

Kürzlich fand eine Studie heraus, dass Wasserstoff die Wirkung der photothermischen Therapie verstärken könnte. Zhao et al. entwickelten die hydrierten Pd-Nanokristalle (PdH 0.2 ) als multifunktionellen Wasserstoffträger, um die tumorgezielte Abgabe (aufgrund von 30 nm kubischem Pd-Nanokristall) und die kontrollierte Freisetzung von bio-reduktivem Wasserstoff (aufgrund des im Pd-Gitter enthaltenen Wasserstoffs) zu ermöglichen ). Wie in dieser Studie gezeigt, könnte die Wasserstoffabgabe durch die Leistung und Dauer der Bestrahlung mit nahem Infrarot (NIR) eingestellt werden. Die Behandlung mit PdH 0,2- Nanokristallen plus NIR-Bestrahlung führte zu einem höheren anfänglichen ROS-Verlust in Krebszellen, und der anschließende ROS-Rückprall war auch viel höher als der in normalen Zellen, was zu einer stärkeren Apoptose und einer schwerwiegenden Hemmung des mitochondrialen Stoffwechsels in Krebszellen führte, jedoch nicht normal Zellen. Die Kombination von PdH 0,2- Nanokristallen mit NIR-Bestrahlung erhöhte die Wirksamkeit der Wärmetherapie gegen Krebs signifikant und erzielte einen synergetischen Antikrebseffekt.Die In-vivo- Sicherheitsbewertung ergab, dass die Injektionsdosis von 10 mg kg −1 PdH 0,2 Nanokristallen keinen Tod, keine Veränderung mehrerer Blutindikatoren und keine Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktionen verursachte.Im 4T1-Brustkrebs-Tumormodell bei Mäusen und im B16-F10-Melanom-Tumormodell zeigten die kombinierte PdH- 0,2-Nanokristalle- und NIR-Bestrahlungstherapie einen synergetischen Antikrebseffekt, der im Vergleich zur Thermotherapie zu einer bemerkenswerten Tumorhemmung führte. Währenddessen zeigte die Kombinationsgruppe keine sichtbaren Schäden an Herz, Leber, Milz, Lunge und Niere, was auf eine angemessene Gewebesicherheit und -verträglichkeit hinweist ( 52 ).

Wasserstoffgas unterdrückt die Tumorbildung

Li et al. berichteten, dass der Verzehr von wasserstoffreichem Wasser die durch Eisen (III) -nitrilotriacetat (Fe-NTA) verursachte Nierenschädigung bei Ratten linderte, was durch verringerte Serumkreatinin- und BUN-Spiegel belegt wurde. Wasserstoffreiches Wasser unterdrückte den Fe-NTA-induzierten oxidativen Stress, indem es die Lipidperoxidation, ONOO  , senkte und die Aktivitäten von NADPH-Oxidase und Xanthinoxidase inhibierte sowie die antioxidative Katalase hochregulierte und die Mitochondrienfunktion in den Nieren wiederherstellte. Folglich wurden Fe-NTA-induzierte entzündliche Zytokine, wie NF-KB, IL-6 und Monozyten-Chemoattraktant-Protein-1, durch Wasserstoffbehandlung signifikant gelindert. Noch wichtiger ist, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser die Expression verschiedener krebsbedingter Proteine, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), des Signaltransducers und des Aktivators der Transkriptions-3-Phosphorylierung (STAT3) und des proliferierenden Zellkernantigens (PCNA) bei Ratten, inhibierte geringere Inzidenz von Nierenzellkarzinomen und Unterdrückung des Tumorwachstums. Diese Arbeit legte nahe, dass wasserstoffreiches Wasser ein vielversprechendes Regime zur Abschwächung der Fe-NTA-induzierten Nierenschädigung und zur Unterdrückung früher Tumorereignisse darstellt ( 66 ).

Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) aufgrund von oxidativem Stress durch verschiedene Reize ist einer der Gründe für die Hepatokarzinogenese ( 94 , 95 ). In einem Mausmodell senkte die Verabreichung von wasserstoffreichem Wasser die Expression von hepatischem Cholesterin, Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor-α (PPARα) und erhöhte die antioxidativen Wirkungen in der Leber im Vergleich zur Kontrolle und der mit Pioglitazon behandelten Gruppe ( 96 ). Wasserstoffreiches Wasser zeigte eine starke Hemmwirkung auf die entzündlichen Zytokine TNF-α und IL-6, oxidativen Stress und den Apoptose-Biomarker. Wie aus dem NASH-bezogenen Hepatokarzinogenese-Modell hervorgeht, war in der Gruppe der wasserstoffreichen Wasserbehandlungen die Tumorinzidenz geringer und das Tumorvolumen geringer als in der Kontrollgruppe und der mit Pioglitazon behandelten Gruppe. Die obigen Befunde zeigten, dass wasserstoffreiches Wasser ein Potenzial für den Leberschutz und die Behandlung von Leberkrebs hat ( 96 ).

Wasserstoffgas unterdrückt das Tumorwachstum

Wasserstoffgas wirkt nicht nur als adjuvante Therapie, sondern kann auch das Wachstum von Tumoren und Tumorzellen unterdrücken.

Wie in der Studie von Wang et al. An Lungenkrebszelllinien A549 und H1975 gezeigt, inhibierte Wasserstoffgas die Zellproliferation, -migration und -invasion und induzierte eine bemerkenswerte Apoptose, wie durch CCK-8-, Wundheilungs-, Transwell-Assays und Durchflusszytometrie. Wasserstoffgas stoppte den Zellzyklus im G2 / M-Stadium auf beiden Zelllinien, indem es die Expression mehrerer zellzyklusregulierender Proteine, einschließlich Cyclin D1, CDK4 und CDK6, inhibierte. Chromosomen 3 (SMC3), ein Komplex, der für die Chromosomenkohäsion während des Zellzyklus erforderlich ist ( 97 ), wurde durch Wasserstoffgas über Ubiquitinierungseffekte unterdrückt. Wichtig ist, dass eine In-vivo- Studie zeigte, dass unter einer Wasserstoffgasbehandlung das Tumorwachstum signifikant gehemmt wurde sowie die Expression von Ki-67, VEGF und SMC3. Diese Daten legen nahe, dass Wasserstoffgas als neue Methode zur Behandlung von Lungenkrebs dienen könnte ( 98 ).

Aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften ist der Einsatz von Wasserstoffgas in Krankenhäusern, medizinischen Einrichtungen und Laboratorien stark eingeschränkt. Li et al. entwickelten ein erstarrtes Wasserstoff-okkludierendes Siliciumdioxid (H 2 -Siliciumdioxid), das molekularen Wasserstoff stabil in das Zellkulturmedium freisetzen konnte. 2 -Silica könnte konzentrationsabhängig die Lebensfähigkeit von Zellen des menschlichen Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (KYSE-70) hemmen, während es zur Unterdrückung normaler menschlicher Epithelzellen des Ösophagus (HEEpiCs) eine höhere Dosis benötigt, was auf sein selektives Profil hinweist. Dieser Effekt wurde durch einen Apoptose- und Zellmigrationsassay in diesen beiden Zelllinien weiter bestätigt. Mechanistische Studien ergaben, dass H 2 -Siliciumdioxid seinen Antikrebs über die Induktion von H 2 O 2 -Akkumulation, Zellzyklusstillstand und Apoptoseinduktion ausübte, die durch mitochondriale apoptotische Pfade vermittelt wurden ( 72).

Kürzlich wurde festgestellt, dass Wasserstoffgas Krebsstammzellen (CSCs) hemmt. Wasserstoffgas reduzierte die Koloniebildung und Kugelbildung der menschlichen Ovarialkarzinomzelllinien Hs38.T und PA-1 über die Hemmung des Proliferationsmarkers Ki67, der Stammzellmarker CD34 und der Angiogenese. Die Behandlung mit Wasserstoffgas inhibierte signifikant die Proliferation, Invasion und Migration von sowohl Hs38.T- als auch PA-1-Zellen. Wichtiger ist, dass das Einatmen von Wasserstoffgas das Tumorvolumen signifikant hemmte, wie im Hs38.T xenografted BALB / c-Nacktmäusemodell gezeigt ( 99 ).

Eine andere kürzlich durchgeführte Studie bestätigte auch die Wirkung von Wasserstoffgas bei der Unterdrückung des Glioblastoms (GBM), dem häufigsten bösartigen Gehirntumor. In-vitro- Studien zeigten, dass Wasserstoffgas mehrere Marker inhibierte, die an der Stammfunktion beteiligt waren, was zur Unterdrückung der Kugelbildung, Zellmigration, Invasion und Koloniebildung von Gliomzellen führte. Durch zweimaliges Inhalieren von Wasserstoffgas (67%) für 1 Stunde pro Tag wurde das GBM-Wachstum signifikant gehemmt, und die Überlebensrate wurde in einem orthotopen Gliom-Modell für Ratten verbessert, was darauf hindeutet, dass Wasserstoff ein vielversprechendes Mittel bei der Behandlung von GBM sein könnte ( 100 ).

Diskussion

Wasserstoffgas wurde als ein medizinisches Gas mit Potenzial zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs erkannt ( 17 , 60 ). Als Hydroxylradikal- und Peroxynitritfänger und aufgrund seiner entzündungshemmenden Wirkung kann Wasserstoffgas die durch Chemotherapie und Strahlentherapie verursachten nachteiligen Wirkungen verhindern / lindern, ohne das Krebspotential zu beeinträchtigen (wie in Tabelle 1 und Abbildung 1 zusammengefasst ). . Wasserstoffgas kann auch alleine oder synergistisch mit anderen Therapien wirken, um das Tumorwachstum durch Induktion von Apoptose, Hemmung von CSCs-bezogenen und zellzyklusbezogenen Faktoren usw. zu unterdrücken (in Tabelle 1 zusammengefasst).

TABELLE 1

www.frontiersin.orgTabelle 1 . Die Zusammenfassung verschiedener Formulierungen, Anwendungen und Mechanismen von H 2 bei der Krebsbehandlung.

ABBILDUNG 1

www.frontiersin.orgAbbildung 1 . Wasserstoff in der Krebsbehandlung.

Noch wichtiger ist, dass Wasserstoffgas in den meisten Studien ein Sicherheitsprofil und bestimmte Selektivitätseigenschaften für Krebszellen gegenüber normalen Zellen aufweist, was für klinische Studien von entscheidender Bedeutung ist. In einer klinischen Studie (NCT03818347) wird derzeit das Wasserstoffgas in der Krebsrehabilitation in China untersucht.

Bei weitem haben sich verschiedene Verabreichungsmethoden als verfügbar und zweckmäßig erwiesen, einschließlich Inhalation, Trinken von in Wasserstoff gelöstem Wasser, Injektion mit wasserstoffgesättigter Salzlösung und Einnahme eines Wasserstoffbades ( 101 ). Wasserstoffreiches Wasser ist ungiftig, kostengünstig, leicht zu verabreichen und kann leicht in Gewebe und Zellen diffundieren ( 102 ), die Blut-Hirn-Schranke ( 103 ) überwinden, was auf sein Potenzial bei der Behandlung von Hirntumoren hinweist. Weitere tragbare Geräte, die gut designt und sicher genug sind, werden benötigt.

In Bezug auf seine medizinischen Eigenschaften wie Dosierung und Verabreichung oder mögliche Nebenwirkungen und die Anwendung in bestimmten Populationen liegen jedoch weniger Informationen vor. Sein Mechanismus, Ziel, Indikationen sind auch nicht klar, weitere Studien sind gerechtfertigt.

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Wasserstoffgas in der Krebsbehandlung
 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * und  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Abteilung für Pharmazie, Integriertes Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China
  • 2 Pflegeabteilung, Integriertes Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China
  • 3 Zentrum für vorbeugende Behandlung von Krankheiten, Integriertes Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China

 

Autorenbeiträge

SL, XW, JZ und KP: Konzeptualisierung. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ und KP: Schreiben. SL, RL und XS: Überarbeitung.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde teilweise durch Zuschüsse der Naturwissenschaftlichen Stiftung der Provinz Guangdong (2018A030313987) und des Büros für traditionelle chinesische Medizin der Provinz Guangdong (20164015 und 20183009) sowie des Planungsprojekts für Wissenschaft und Technologie der Provinz Guangdong (2016ZC0059) unterstützt.

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass die Studie in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt angesehen werden könnten.

Danksagung

Wir danken Fräulein Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (St. John’s University) und Herrn Muaz Sadeia für die Bearbeitung und Überarbeitung des Manuskripts.

Verweise

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Schlüsselwörter: Wasserstoffgas, ROS, Entzündung, Kombination, Antikrebs

Zitat: LiS, LiaoR, ShengX, LuoX, ZhangX, WenX, ZhouJ und PengK (2019) Wasserstoffgas in der Krebsbehandlung. Vorderseite. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Eingegangen am 02. Mai 2019; Angenommen: 15. Juli 2019;
Veröffentlicht: 06. August 2019.

Bearbeitet von:

Nelson Shu-Sang Yee , Medizinisches Zentrum Penn State Milton S. Hershey, USA

Rezensiert von:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv-Diakonissen-Medizinzentrum und Harvard-Medizinschule, USA
Paolo Armando Gagliardi , Universität Bern, Schweiz

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Zhang, Wen, Zhou und Peng. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) vertrieben wird . Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der / die ursprüngliche (n) Autor (en) und der / die Urheberrechtsinhaber (n) gutgeschrieben werden und die ursprüngliche Veröffentlichung in dieser Zeitschrift gemäß der anerkannten akademischen Praxis zitiert wird. Eine Verwendung, Weitergabe oder Vervielfältigung, die diesen Bedingungen nicht entspricht, ist nicht gestattet.

* Korrespondenz: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Diese Autoren teilen die Ko-Erstautorenschaft

Auswirkungen des Trinkens von wasserstoffreichem Wasser auf die Lebensqualität von Patienten, die mit einer Strahlentherapie bei Lebertumoren behandelt wurden

Abstrakt

Hintergrund

Krebspatienten, die eine Strahlentherapie erhalten, leiden häufig an Müdigkeit und beeinträchtigter Lebensqualität. Es wird angenommen, dass viele Nebenwirkungen der Strahlentherapie mit erhöhtem oxidativem Stress und Entzündungen aufgrund der Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies während der Strahlentherapie verbunden sind. Wasserstoff kann als therapeutisches medizinisches Gas verabreicht werden, hat antioxidative Eigenschaften und reduziert Entzündungen im Gewebe. Diese Studie untersuchte, ob die Wasserstoffbehandlung in Form von mit Wasserstoff ergänztem Wasser die Lebensqualität von Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten, verbesserte.

Methoden

Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie wurde durchgeführt, um die Auswirkungen des Trinkens von wasserstoffreichem Wasser bei 49 Patienten zu untersuchen, die eine Strahlentherapie bei bösartigen Lebertumoren erhielten. Wasserstoffreiches Wasser wurde hergestellt, indem ein metallischer Magnesiumstift in Trinkwasser gegeben wurde (endgültige Wasserstoffkonzentration: 0,55 bis 0,65 mM).Die koreanische Version des QLQ-C30-Instruments der Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Krebs wurde verwendet, um den globalen Gesundheitszustand und die Lebensqualität zu bewerten. Die Konzentration von Derivaten reaktiver oxidativer Metaboliten und die biologische Antioxidationskraft im peripheren Blut wurden bewertet.

Ergebnisse

Durch den Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser über einen Zeitraum von 6 Wochen wurden reaktive Sauerstoffmetaboliten im Blut reduziert und das Blutoxidationspotential aufrechterhalten. Die QOL-Werte während der Strahlentherapie waren bei Patienten, die mit wasserstoffreichem Wasser behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo-Wasser erhielten, signifikant verbessert. Es gab keinen Unterschied im Ansprechen des Tumors auf die Strahlentherapie zwischen den beiden Gruppen.

Schlussfolgerungen

Der tägliche Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser ist eine potenziell neue therapeutische Strategie zur Verbesserung der Lebensqualität nach Strahlenexposition. Der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser reduziert die biologische Reaktion auf strahleninduzierten oxidativen Stress, ohne die Antitumorwirkung zu beeinträchtigen.

Hintergrund

Die Strahlentherapie ist eine der Hauptbehandlungsmöglichkeiten für maligne Neubildungen. Fast die Hälfte aller neu diagnostizierten Krebspatienten wird irgendwann während der Behandlung einer Strahlentherapie unterzogen, und bis zu 25% werden möglicherweise ein zweites Mal einer Strahlentherapie unterzogen [ 1 ]. Während die Strahlentherapie bösartige Zellen zerstört, beeinträchtigt sie die umgebenden normalen Zellen [ 2 ]. Akute strahlenassoziierte Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, Haarausfall, Hautschmerzen und Depressionen.Strahlung erhöht das langfristige Risiko für Krebs, Störungen des Zentralnervensystems, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Katarakte. Die Wahrscheinlichkeit strahleninduzierter Komplikationen hängt vom Volumen des bestrahlten Organs, der abgegebenen Strahlendosis, der Fraktionierung der abgegebenen Dosis, der Abgabe von Strahlungsmodifikatoren und der individuellen Strahlenempfindlichkeit ab [ 3 ]. Es wird angenommen, dass die meisten strahleninduzierten Symptome aufgrund der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) während der Strahlentherapie mit erhöhtem oxidativem Stress und Entzündungen einhergehen und die Lebensqualität des Patienten (QOL) erheblich beeinträchtigen können [ 2 ].

Wasserstoff, ein therapeutisches medizinisches Gas, hat antioxidative Eigenschaften und reduziert entzündliche Ereignisse im Gewebe [ 4 – 6 ]. Mit Wasserstoff angereicherte Trinkflüssigkeiten stellen eine neuartige Methode zur Abgabe von Wasserstoffgas dar, die sich leicht in die klinische Praxis übertragen lässt und sich günstig auf verschiedene Erkrankungen auswirkt, darunter Arteriosklerose, Typ-2-Diabetes, metabolisches Syndrom und kognitive Beeinträchtigung während des Alterns und bei Parkinson [ 7] – 11 ].Derzeit gibt es keine endgültige Therapie zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten. Das tägliche Trinken von solubilisiertem Wasserstoff kann vorteilhaft sein und ist recht einfach zu verabreichen, ohne den Lebensstil eines Patienten zu verkomplizieren oder zu verändern. Wir stellten die Hypothese auf, dass die orale Einnahme von wasserstoffreichem Wasser, das über einen Magnesiumstift erzeugt wird, unerwünschte Ereignisse bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, verringern würde.

Methoden

Themen und Design

Die Studie war eine zweiarmige, randomisierte, kontrollierte klinische Studie. Die Patienten erhielten am ersten Tag der Bestrahlung nach dem Zufallsprinzip entweder wasserstoffreiches Wasser oder Placebo-Wasser und erhielten Fragebögen zur Compliance und zu möglichen Nebenwirkungen. Die teilnahmeberechtigten Patienten wurden während der Planung der Vorbestrahlungstests über die Studie informiert. Die Patienteneigenschaften, einschließlich des Ursprungs des Tumors und der Besonderheiten der Strahlentherapie, sind in Tabelle 1 aufgeführt. 1 . Neunundvierzig Probanden (33 Männer und 16 Frauen) wurden zwischen April und Oktober 2006 eingeschlossen. Das Alter der Patienten lag zwischen 21 und 82 Jahren (Durchschnittsalter 58,6 Jahre). Alle Patienten wurden entweder histologisch oder pathologisch mit Hepatozellulärem Karzinom (HCC) oder metastasierten Lebertumoren diagnostiziert. Alle Teilnehmer erhielten 7-8 Wochen lang 5040-6500 cGy Strahlentherapie mit einem 6-MV-System (Cyber ​​Knife, Fanuc, Yamanashi, Japan). Das geplante Zielvolumen des Ausgangsfeldes wurde durch ein Lokalisierungs- / Simulationsverfahren oder durch eine Computertomographie (CT) -unterstützte Planung bewertet und umfasste die Primärtumoren und einen 2-cm-Rand. Blöcke wurden verwendet, um normales Gewebe abzuschirmen.

Tabelle 1

Patientenmerkmale

Wasser Alter Geschlecht mal Diagnose Isodose-Kurve (%) total cGy volumen (cc) Kollimator (cc) Antwort Wasser Alter Geschlecht mal Diagnose Isodose-Kurve (%) total cGy volumen (cc) Kollimator (cc) Antwort


1 Placebo 76 M 3
3
HCC 80
75
3.900
3.900
2.521
2,746
7.5
7.5
NR HW 52 M 3 Leber-Meta des Dickdarms ca 74 3.600 12,283 fünfzehn NR


2 Placebo 82 M 1 HCC 70 1.200 11.769 20 CR HW 56 M 3 Leber-Meta des Dickdarms ca 85 3.600 2,552 12.5 PR


3 Placebo 57 F 3 Gallengang ca 80 3.000 40,334 30 PR HW 77 F 3 Leber-Meta des Dickdarms ca 75 3.000 107,136 20 CR


4 Placebo 47 F 9 Leber-Meta. von Sarkom 80
82
84
3.600
3.600
3.900
10.628
6,542
2,673
25
20
fünfzehn
NR HW 57 M 3 HCC 70 3.600 47,679 fünfzehn NR


5 Placebo 50 F 3 Leber-Meta des Dickdarms ca 80 3.900 16.237 20 NR HW 66 M 3 HCC 80 3.600 16.216 25 PR


6 Placebo 21 F 3 Leber-Meta.Eierstock ca 85 3.600 29,398 30 CR HW 57 M 3 HCC 80 3.600 35.303 30 NR


7 Placebo 65 M 3 Leber-Meta. von rektalen ca 70 3.000 182.871 40 PR HW 47 M 3 HCC 77 3.000 17,65 20 CR


8 Placebo 73 M 3 Leber-Meta. von rektalen ca 75 3.600 37,937 20 PR HW 49 M 3 HCC 80 3,300 53.578 12.5 PR


9 Placebo 58 M 3 Leber-Meta.Bauchspeicheldrüsen ca 75 3.000 65,637 35 CR HW 71 F 3 HCC 85 3.000 3,861 10 NR


10 Placebo 64 M 3 HCC 70 3.000 140,136 20 PR HW 45 M 3 HCC 80 3.600 28,286 fünfzehn NR


11 Placebo 65 F 3 HCC 70 3.600 48,645 25 PR HW 45 F 3 Leber-Meta. von Magen ca 85 3.000 38,938 fünfzehn PR


12 Placebo 80 M 3 HCC 80 3.000 209.954 25 NR HW 56 F 3 Nebennierenmetastasierung von HCC 80 3.600 9.494 fünfzehn PR


13 Placebo 56 M 3 HCC 85 3.600 15.365 fünfzehn CR HW 49 M 3 Nebennierenmetastasierung von HCC 75 3.000 91,223 20 NR


14 Placebo 61 F 3 HCC 70 3.000 98,957 30 NR HW 60 M 3 LN-Metastasierung von HCC 75 3.000 120,366 25 NR


fünfzehn Placebo 46 M 3 HCC 80 3.000 20.848 25 CR HW 47 M 3 LN-Metastasierung von HCC 80 3.000 80,459 25 NR


16 Placebo 70 F 3 HCC 85 3.600 16.908 20 PR HW 50 M 3 HCC 75 3.600 29.422 20 NR


17 Placebo 44 M 3 HCC 85 3.600 16,612 30 NR HW 49 F 3 HCC 70 3.000 156,289 40 PR


18 Placebo 48 M 3 HCC 85 3.000 35.093 20 NR HW 63 F 3 HCC 75 3.900 5,425 20 NR


19 Placebo 76 F 3 HCC 85 3.600 5,75 fünfzehn NR HW 51 M 3 HCC 70 4.000 28.637 35 NR


20 Placebo 60 M 3 HCC 83 3.600 6,802 12.5 NR HW 67 F 3 HCC 80 3.600 20.122 20 PR


21 Placebo 77 M 3 HCC 75 3,300 33,282 25 PR HW 56 M 3 HCC 70 3.600 23.5 20 CR


22 Placebo 55 M 3 HCC 83 3.600 11.963 20 NR HW 78 F 3 HCC 83 3.600 26.456 25 NR


23 Placebo 57 M 3 HCC 70 3.000 75,782 40 NR HW 56 M 3 HCC 77 3.600 31.908 20 CR


24 Placebo 65 M 2 HCC 75 3.000 55,191 25 NR HW 60 M 3 HCC 70 3.600 36,479 30 PR


HW 70 M 3 HCC 76 3.600 63.434 40 NR

M: männlich, F: weiblich, HCC: hepatozelluläres Karzinom, NR: keine Remission, PR: partielle Remission, CR: vollständige Remission, HW: Wasserstoffwasser

Zur Herstellung von wasserstoffreichem Wasser wurde ein metallischer Magnesiumstift (Doctor SUISOSUI ® , Friendear, Tokio, Japan) in Trinkwasser (Mg + 2H 2 O → Mg (OH) 2 + H 2 ; Wasserstoffendkonzentration: 0,55 ~ 0,65 mM) gegeben ). Der Magnesiumstift enthielt 99,9% reines metallisches Magnesium und Natursteine ​​in einem Behälter aus Polypropylen und Keramik. Die Probanden wurden nach dem Zufallsprinzip in Gruppen eingeteilt, um entweder 6 Wochen lang wasserstoffreiches Wasser zu trinken (n = 25) oder Wasser zu trinken, das ein Placebo enthielt (ein nur in Trinkwasser gegebener Stock) (n = 24). Die Probanden erhielten täglich vier 500-ml-Flaschen Trinkwasser und wurden angewiesen, am Ende jedes Tages zwei Magnesiumstifte in jede Flasche Wasser zu stecken, um sie für den Verzehr am folgenden Tag vorzubereiten. Die Teilnehmer wurden gebeten, jeden Morgen 200 bis 300 ml aus einer Flasche und alle paar Stunden 100 bis 200 ml aus den verbleibenden drei Flaschen zu trinken. Die Probanden wurden angewiesen, die Magnesiumstifte wiederzuverwenden, indem die Stifte nach Gebrauch in eine neue Flasche Wasser überführt wurden. Es wurde erwartet, dass die Probanden mehr als 10-mal täglich 100-300 ml wasserstoffreiches Wasser für einen minimalen Gesamtverbrauch von 1500 ml (1,5 l) und einen maximalen Verbrauch von 2000 ml (2,0 l) konsumierten. Die orale Aufnahme von Wasserstoffwasser oder Placebo-Wasser begann am ersten Tag der Strahlentherapie und dauerte 6 Wochen.Alle Patienten überlebten die 6-wöchige Nachbeobachtungszeit, als der QOL-Fragebogen verabreicht wurde. Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis und den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (2000) durchgeführt. Das Studienprotokoll und die Materialien wurden vom Institutional Review Board des Catholic University Medical College genehmigt, und alle Probanden haben vor der Teilnahme eine schriftliche Einwilligung erteilt.

QOL-Bewertung

Die koreanische Version des QLQ-C30-Instruments der Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Krebs mit Modifikationen wurde zur Bewertung des globalen Gesundheitszustands und zur Erstellung von QOL-Skalen verwendet [ 12 ]. Für diese Studie wurde die von unserem Institut entwickelte deskriptive Umfrage per Post verwendet. Der Fragebogen enthält fünf Funktionsskalen (körperliche, kognitive, emotionale, soziale und rollenbezogene Skalen), drei Symptomskalen (Schmerz, Müdigkeit und Übelkeit / Erbrechen) und sechs Einzelpunkte zur Beurteilung zusätzlicher Symptome (Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Verlust von Appetit, Verstopfung, Durchfall). Für alle Elemente wurde eine Antwortskala von 0 bis 5 verwendet. Ein höherer Wert spiegelte ein höheres Maß an Symptomen und eine verminderte Lebensqualität wider. Die Bewertungen wurden vor der Strahlentherapie und jede Woche 6 Wochen nach Beginn der Strahlentherapie durchgeführt.

Biomarker-Analyse

Die Konzentrationen von Derivaten reaktiver oxidativer Metaboliten (dROMs) und der biologischen Antioxidationskraft (BAP) im peripheren Blut wurden am ersten Tag der Strahlentherapie (Woche 0) mit einem radikalischen Analysesystem (FRAS4; H & D, Parma, Italien) bestimmt. und nach 6 Wochen Strahlentherapie. Nach dem Fasten über Nacht wurden von allen Patienten Blutproben entnommen.FRAS4-dROMs-Kits wurden verwendet, um den Gesamthydroperoxidgehalt zu messen, der repräsentativ für den Gesamt-dROM ist, der als Ergebnis von Peroxidationskettenreaktionen von Proteinen, Lipiden und Aminosäuren erzeugt wird. Die Ergebnisse wurden in U.CARR ausgedrückt; 1 U.CARR entspricht 0,08 mg / dl Wasserstoffperoxid und der Wert ist nach dem Lambert-Beer-Gesetz direkt proportional zur Konzentration.

Das Redoxpotential einschließlich Glutathionperoxidase und Superoxiddismutase wurde mit dem FRAS4-BAP-Test bestimmt [ 13 ]. Kurz beschrieben, wurden die zu testenden Proben in einer gefärbten Lösung gelöst, die eine Quelle von Eisenionen und eine chromogene Substanz (eine von Schwefel abgeleitete Verbindung) enthielt. Nach einer Inkubationszeit von 5 Minuten waren der Verfärbungsgrad und die Intensität der Änderung direkt proportional zur Fähigkeit des Plasmas, Eisen (III) -Ionen zu reduzieren. Die Menge an reduzierten Eisenionen wurde unter Verwendung eines Photometers berechnet, um die Intensität der Verfärbung zu bestimmen; Die BAP-Ergebnisse wurden als umol / l reduziertes Fe / l ausgedrückt.

Blutchemietests für Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (γ-GTP) und Gesamtcholesterin sowie Bluthämatologietests für die Anzahl roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen und Thrombozyten wurden in Woche 0 und 5 durchgeführt Woche 6 unter Verwendung von Standardtests in einem akkreditierten Krankenhauslabor.

Einschätzung der Reaktion

Die Patienten wurden 1 bis 2 Monate nach Abschluss der Bestrahlung einer dynamischen CT unterzogen, und das Ansprechen des Tumors wurde danach in Intervallen von 2 bis 3 Monaten überprüft. Das Ansprechen auf die Behandlung und das lokale Wiederauftreten wurden unter Verwendung von dynamischen CT-Follow-up-Scans und Serumtests auf Alpha-Fetoprotein (AFP) und Prothrombin, das durch Vitamin K-Abwesenheit oder Antagonist-II (PIVKA-II) induziert wird, bewertet. Die Tumorantwort wurde nach den von Kwon et al. 14 ] Kurz beschrieben, wurde das vollständige Ansprechen (CR) als das Verschwinden einer intratumoralen arteriellen Verbesserung in allen Zielläsionen definiert. Die partielle Remission (PR) wurde als eine Abnahme der Summe der Durchmesser lebensfähiger Zielläsionen um mindestens 30% definiert. Progressive Disease (PD) wurde definiert als ein Anstieg der Summe der Durchmesser lebensfähiger Zielläsionen oder des Auftretens einer neuen Läsion um mindestens 20%.Stabile Krankheit (SD) wurde als Tumorstatus definiert, der keines der oben genannten Kriterien erfüllte.

statistische Analyse

Ungepaarte t- Tests wurden verwendet, um numerische Daten zu vergleichen, und der Yates 2 × 2-Chi-Quadrat-Test oder der Fisher-Exaktwahrscheinlichkeitstest wurden verwendet, um kategoriale Daten zu vergleichen. Statistische Analysen wurden unter Verwendung von SAS 6.13-Software (SAS Institute Inc., Cary, NC) durchgeführt. Die Stichprobengröße von 49 Patienten reichte aus, um eine Veränderung der Durchschnittswerte von RORTC QLQ-C30 festzustellen.

Ergebnisse

Wasserstoffwasser verbesserte die Lebensqualität von Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten

Die Lebensqualität der Patienten, denen Placebo-Wasser verabreicht wurde, verschlechterte sich signifikant innerhalb des ersten Monats der Strahlentherapie (Abbildung 1A).1A ). Es gab keine Unterschiede zwischen den Gruppen in der QOL-Subskala für Müdigkeit, Depression oder Schlaf. Gastrointestinale Symptome (GI) sind eine der häufigsten Beschwerden bei Patienten, die sich einer Strahlentherapie unterziehen. Nach 6 Wochen Strahlentherapie wird davon ausgegangen, dass sie einen hohen Einfluss auf die Lebensqualität des Patienten haben. Die Patienten, die Wasserstoffwasser konsumierten, hatten signifikant weniger Appetitverlust und weniger Geschmacksstörungen als die Patienten, die Placebo-Wasser konsumierten. In den Mittelwerten für Erbrechen oder Durchfall wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt (Abbildung Abbildung1B, 1B).

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Placebo-Wasser und Wasserstoff-Wasser verbesserten die Lebensqualität von Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten . A. Wöchentliche Beurteilung der Lebensqualität der Patienten. B. Bewertungssystem der GI-Symptome nach 6 Wochen Strahlentherapie mit oder ohne Wasserstoffwasser.

Mit Wasserstoffwasser gemilderter Marker für oxidativen Stress während der Strahlentherapie

Vor der Behandlung gab es keine Unterschiede in den Gesamthydroperoxidgehalten, die für die Gesamt-dROM-Gehalte repräsentativ sind, zwischen den Behandlungsgruppen. Die Strahlentherapie erhöhte den Gesamthydroperoxidgehalt bei den Patienten, die Placebo-Wasser konsumierten, deutlich. Das Trinken von Wasserstoffwasser verhinderte jedoch diesen Anstieg des Gesamtserumhydroperoxids, der durch den dROM-Test (Abbildung 2A ) bestimmt wurde, was auf einen verringerten oxidativen Stress während der Strahlentherapie bei Patienten hinweist, die Wasserstoffwasser konsumierten. In ähnlicher Weise verschlechterte sich die endogene Serumantioxidationsaktivität während der Strahlentherapie bei Patienten, die Placebo-Wasser konsumierten, signifikant, und die biologische Antioxidationsaktivität blieb auch nach 6-wöchiger Strahlentherapie bei Patienten erhalten, die wasserstoffreiches Wasser konsumierten (Abbildung 2B, 2B ).

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Mit Wasserstoffwasser gemilderter Marker für oxidativen Stress während der Strahlentherapie .Antioxidative Wirkungen bei Patienten mit Placebo-Wasser (n = 24) und wasserstoffreichem Wasser (n = 25).Der dROM-Spiegel (A) stellt den Gesamtwert der Peroxidmetabolitäten dar, und der BAP (B) spiegelt die antioxidative Kapazität des Serums wider.

Wasserstoffwasser beeinträchtigte die Wirksamkeit der Strahlenbehandlung nicht

Das Ansprechen des Tumors auf die Strahlentherapie war zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich, und 12 von 24 (50,0%) Patienten in der Placebo-Gruppe und 12 von 25 (48%) Patienten in der Wasserstoff-Wasser-Gruppe zeigten entweder ein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein teilweises Ansprechen ( PR).Während der Nachbeobachtungszeit (3 Monate) gab es in keiner der beiden Gruppen Patienten mit progressiver Erkrankung (PD). Daher beeinträchtigte das Trinken von Wasserstoffwasser nicht die Antitumorwirkung der Strahlentherapie.

Die Wasserstoffbehandlung veränderte während der Strahlentherapie weder die Leberfunktion noch die Blutzusammensetzung

Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den Aspartat-Aminotransferase-, Alanin-Aminotransferase-, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase- (γ-GTP) und Gesamtcholesterinwerten in Woche 0 und Woche 6, unabhängig von der Art des verbrauchten Wassers (Tabelle ( Tabelle 2),2 ) dass der Wasserstoffwasserverbrauch die Leberfunktion nicht veränderte. In ähnlicher Weise gab es keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl der roten Blutkörperchen, der Anzahl der weißen Blutkörperchen oder der Thrombozytenzahl zwischen Patienten, die Wasserstoffwasser konsumierten, und Patienten, die Placebo-Wasser konsumierten (Tabelle ( Tabelle 33 ).

Tabelle 2

Veränderungen bei Leberfunktionstests

Placebo Wasserstoff Wasser
alle (n = 25) männlich (n = 17) weiblich (n = 8) alle (n = 25) männlich (n = 16) weiblich (n = 9)

AST (IU / L)
Woche 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Woche 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

ALT (IU / L)
Woche 0 27,4 ± 15 28,1 ± 11 26,5 ± 17 26,9 ± 8,7 27,1 ± 6,7 26,7 ± 10,3
Woche 6 28,8 ± 14 28,7 ± 16 27,6 ± 12 28,1 ± 6,5 28,8 ± 7,3 27,6 ± 9,9

γ-GPT (IE / L)
Woche 0 61,9 ± 54,3 62,3 ± 35,6 60,5 ± 64,7 62,3 ± 26,2 62,1 ± 34,8 62,4 ± 47,9
Woche 6 62,8 ± 22,8 63,2 ± 16,5 62,7 ± 25,9 63,6 ± 36,2 63,9 ± 54,2 63,2 ± 27,4

AST (IU / L)
Woche 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Woche 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

Tisch 3

Periphere Blutzellzahlen

Placebo Wasserstoff Wasser
alle (n = 25) männlich (n = 17) weiblich (n = 8) alle (n = 25) männlich (n = 16) weiblich (n = 9)

Die Anzahl der Leukozyten (× 10 2 / μl)
Woche 0 55,8 ± 15,6 58,5 ± 12,7 52,8 ± 16,4 56,2 ± 16,7 57,3 ± 17,2 55,4 ± 15,1
Woche 6 53,9 ± 21,4 54,1 ± 22,7 53,7 ± 19,8 54,7 ± 28,7 55,1 ± 31,2 53,8 ± 19,4

Die Anzahl der Erythrozyten (× 10 4 / μl)
Woche 0 474,2 ± 38,3 492,3 ± 45,8 460,8 ± 30,5 482,5 ± 42,1 496,6 ± 50,7 472,9 ± 36,4
Woche 6 462,1 ± 52,4 473,8 ± 42,1 456,4 ± 62,2 479,5 ± 36,5 486,4 ± 29,4 470,7 ± 40,5

Die Anzahl der Thrombozyten (× 10 4 / μl)
Woche 0 25,7 ± 6,5 26,4 ± 4,7 24,7 ± 5,9 26,4 ± 7,1 26,9 ± 5,5 26,1 ± 4,8
Woche 6 24,5 ± 4,7 25,9 ± 2,8 23,4 ± 6,4 25,7 ± 4,8 26,1 ± 4,7 25,3 ± 3,9

Diskussion

Unseres Wissens ist dies der erste Bericht, der die Vorteile des Trinkens von Wasserstoffwasser bei Patienten zeigt, die eine Strahlentherapie für bösartige Tumoren erhalten. Dieser Befund kann die Grundlage für eine klinisch anwendbare, wirksame und sichere Strategie für die Abgabe von Wasserstoffgas zur Minderung strahleninduzierter Zellschäden bilden. Patienten leiden unter GI-Symptomen und einer verminderten Lebensqualität während der Strahlentherapie. Diese Symptome treten normalerweise auf, wenn der Körper Schäden an gesunden Zellen repariert, sie treten besonders häufig gegen Ende einer Bestrahlungsbehandlung auf und können einige Zeit andauern. Die Symptome und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität können sich verschlechtern, wenn Sie jeden Tag ins Krankenhaus müssen. Das Trinken von wasserstoffreichem Wasser verbesserte die Lebensqualität der Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten, und erforderte keine zusätzlichen Krankenhausbesuche. Obwohl das Gesamtüberleben von Patienten mit bösartigen Tumoren das Hauptanliegen der Onkologen bleiben sollte, sollte das Überleben auch im Hinblick auf die Symptomlinderung und die allgemeine Lebensqualität interpretiert werden, da die Nebenwirkungen der Strahlentherapie den mutmaßlichen Nutzen eines verbesserten Überlebens zunichte machen können. Die orale Einnahme von täglich mit Wasserstoff supplementiertem Wasser könnte eine prophylaktische Strategie zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten sein, die eine Strahlentherapie erhalten.

Obwohl die Mechanismen, die den vorteilhaften Wirkungen von wasserstoffreichem Wasser während der Strahlentherapie zugrunde liegen, nicht klar geklärt wurden, reduzierte das Trinken von wasserstoffreichem Wasser die dROM-Spiegel und hielt die BAP-Spiegel im Serum aufrecht, was darauf hindeutet, dass wasserstoffreiches Wasser eine starke systemische antioxidative Aktivität aufweist. Frühere experimentelle Studien haben den täglichen Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser mit der Verbesserung einer Reihe von Zuständen in Nagetiermodellen in Verbindung gebracht, darunter die Verringerung der Atherosklerose bei Apolipoprotein-E-Knockout-Mäusen [ 10 ], die Linderung der Cisplatin-induzierten Nephrotoxizität [ 15 ] und die Verringerung des Vitamin-C-Mangels Hirnverletzung [ 16 ], Verhinderung einer chronischen Allotransplantat-Nephropathie nach Nierentransplantation [ 17 ] und Verbesserung kognitiver Defekte bei seneszenzbeschleunigten Mäusen [ 9 ] und eines Parkinson-Modells [ 7 ]. In Studien am Menschen verhinderte der Konsum von wasserstoffreichem Wasser das Auftreten von Diabetes und Insulinresistenz beim Erwachsenen [ 11 ] sowie oxidativen Stress bei potenziellem metabolischem Syndrom [ 8 ].

Die Strahlentherapie ist mit einem Anstieg der ROS verbunden, gefolgt von einer Schädigung von DNA, Lipiden und Proteinen sowie der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und Signaltransduktionswegen.Es wurde geschätzt, dass 60-70% der durch ionisierende Strahlung verursachten Zellschäden durch Hydroxylradikale verursacht werden [ 18 ]. Aus diesem Grund wurde eine Reihe von Versuchen mit Antioxidantien durchgeführt, die im Verlauf der Strahlentherapie verabreicht wurden, um Nebenwirkungen aufgrund einer übermäßigen ROS-Produktion zu reduzieren. Die Supplementation mit α-Tocopherol verbessert die Speicheldurchflussrate und erhält die Speichelparameter [ 19 ]. Die Behandlung mit dem antioxidativen Enzym Superoxiddismutase verhinderte eine durch Strahlentherapie verursachte Blasenentzündung und Rektitis bei Patienten mit Blasenkrebs, die eine Strahlentherapie erhielten [ 20 ].Darüber hinaus reduzierte die kombinierte Anwendung von Pentoxifyllin und Vitamin E die strahleninduzierte Lungenfibrose bei Patienten mit Lungenkrebs, die eine Strahlentherapie erhielten [ 21 ].Daher ist es allgemein wahrscheinlich, dass eine Ergänzung mit Antioxidationsmitteln einen allgemeinen Nutzen bei der Behandlung von Nebenwirkungen einer Strahlentherapie bietet. Allerdings können sich nicht alle Antioxidantien einen Strahlenschutz leisten [ 22 – 24 ]. Von erheblicher Bedeutung ist ferner die Feststellung, dass hohe Dosen von Antioxidantien, die als adjuvante Therapie verabreicht werden, die Wirksamkeit der Bestrahlung beeinträchtigen und das Risiko eines lokalen Wiederauftretens von Krebs erhöhen könnten [ 25 , 26 ]. Daher ist die mit der Verwendung dieser Antioxidationsmittel verbundene relativ geringere Toxizität ansprechend, jedoch nicht auf Kosten einer schlechten Tumorkontrolle. Im Gegensatz dazu wirkte sich das Trinken von wasserstoffreichem Wasser in dieser Studie nicht auf die Antitumorwirkung der Strahlentherapie aus. Unsere Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass Wasserstoffwasser nicht nur als Antioxidans wirkt, sondern auch eine schützende Rolle bei der Induktion von Strahlenschutzhormonen oder -enzymen spielt. Obwohl weitere Studien erforderlich sind, um die Sicherheit von wasserstoffreichem Wasser und die Bestimmung der optimalen Wasserstoffkonzentration im Trinkwasser sowie der damit verbundenen Mechanismen aufzuklären, könnte die tägliche Aufnahme von wasserstoffreichem Wasser ein vielversprechender Ansatz sein, um strahlungsbedingten Beeinträchtigungen entgegenzuwirken QOL. Diese therapeutische Verwendung von Wasserstoff wird auch durch die Arbeit von Qian et al. , der zeigte, dass die Behandlung menschlicher Lymphozyten-AHH-1-Zellen mit Wasserstoff vor der Bestrahlung die durch ionisierende Bestrahlung induzierte Apoptose signifikant inhibierte und die Lebensfähigkeit der Zellen in vitro erhöhte. Sie zeigten auch, dass die Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung das Magen-Darm-Endothel vor strahlenbedingten Verletzungen schützen, die Malondialdehyd- und 8-Hydroxydeoxyguanosin-Spiegel im Darm senken und die endogenen Antioxidantien im Plasma in vivo erhöhen kann [ 27 ].

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend zeigte unsere Studie, dass das Trinken von wasserstoffreichem Wasser die Lebensqualität verbessert und die oxidativen Marker bei Patienten reduziert, die eine Strahlentherapie bei Lebertumoren erhalten. Dieser neuartige Ansatz der oralen Aufnahme von wasserstoffreichem Wasser kann auf eine Vielzahl von strahlungsbedingten nachteiligen Symptomen angewendet werden.

Abkürzungsverzeichnis

ROS: reaktive Sauerstoffspezies; Lebensqualität

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Med Gas Res . 2011; 1: 11.
Online veröffentlicht am 7. Juni 2011, 10.1186 / 2045-9912-1-11
PMCID: PMC3231938
PMID: 22146004
Auswirkungen des Trinkens von wasserstoffreichem Wasser auf die Lebensqualität von Patienten, die mit einer Strahlentherapie bei Lebertumoren behandelt wurden
Ki-Mun Kang , 1 Young-Nam Kang , 1 Ihil-Bong Choi , 1, 2 Yeunhwa Gu , 2, 3 Tomohiro Kawamura , 4Yoshiya Toyoda , 4 und Atsunori Nakao korrespondierender Autor 4, 5

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Autorenbeiträge

KMK, YNK und IBC beteiligten sich an der Strahlentherapie und der Datenakkumulation. YG war am Design der Studie beteiligt und führte die statistische Analyse durch. TK und YT und beteiligte sich an der Konzeption und Koordination. AN konzipierte die Studie und entwarf das Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Danksagung

Diese Forschung wurde durch einen Zuschuss der Daimaru Research Foundation an YG unterstützt.

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Artikel aus der medizinischen Gasforschung werden hier mit freundlicher Genehmigung von Wolters Kluwer – Medknow Publications zur Verfügung gestellt

Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von mit mFOLFOX6-Chemotherapie behandelten Darmkrebspatienten

Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von mit mFOLFOX6-Chemotherapie behandelten Darmkrebspatienten.

Yang Q 1 , Ji G 1 , Pan R 1 , Zhao Y 2 , Yan P 3 .

1
Abteilung für Onkologie, Provinz Shandong, Taishan-Krankenhaus, Taian, Shandong, 271000, VR China.
2
Abteilung für Pathologie, Medizinische Universität Taishan, Taian, Shandong 271000, VR China.
3
Abteilung für Onkologie, Jinan-Zentralkrankenhaus, angeschlossen an die Shandong-Universität, Jinan, Shandong 250013, VR China.

Abstrakt

Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um die Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von Patienten mit Darmkrebs (CRC) zu untersuchen, die mit mFOLFOX6-Chemotherapie behandelt wurden. Es wurde eine kontrollierte, randomisierte, einfach verblindete klinische Studie entworfen. Zwischen Juni 2010 und Februar 2016 wurden vom Department of Oncology des Taishan Hospital (Taian, China) insgesamt 152 Patienten mit CRC rekrutiert, von denen 146 die Einschlusskriterien erfüllten. Anschließend wurden 144 Patienten in die Behandlungsgruppen (n = 80) und Placebo (n = 64) randomisiert. Am Ende der Studie wurden 76 Patienten in der Wasserstoffbehandlungsgruppe und 60 Patienten in der Placebogruppe in die Endanalyse einbezogen. Die Veränderungen der Leberfunktion nach der Chemotherapie, wie z. B. veränderte Alaninaminotransferase (ALT), Aspartattransaminase (AST), alkalische Phosphatase, indirektes Bilirubin (IBIL) und direktes Bilirubin, wurden beobachtet. Die schädlichen Auswirkungen der Chemotherapie mit mFOLFOX6 auf die Leberfunktion wurden hauptsächlich durch erhöhte ALT-, AST- und IBIL-Spiegel dargestellt. Die wasserstoffreiche Wassergruppe zeigte vor und nach der Behandlung keine signifikanten Unterschiede in der Leberfunktion, wohingegen die Placebogruppe signifikant erhöhte Werte von ALT, AST und IBIL aufwies. So schien wasserstoffreiches Wasser die mit mFOLFOX6 zusammenhängende Leberschädigung zu lindern.

 2017 Nov; 7 (5): 891 & ndash; 896. doi: 10.3892 / mco.2017.1409. Epub 2017 Sep 1.

Molekularer Wasserstoff bei der Behandlung von akuten und chronischen neurologischen Erkrankungen: Schutzmechanismen und Verabreichungswege

Abstrakt

Oxidativer Stress, der durch reaktive Sauerstoffspezies verursacht wird, wird als Hauptmediator für Gewebe- und Zellverletzungen bei verschiedenen neuronalen Zuständen angesehen, einschließlich neurologischer Notfälle und neurodegenerativer Erkrankungen. Molekularer Wasserstoff ist als Fänger von Hydroxylradikalen und Peroxynitrit gut charakterisiert. Kürzlich wurde über die neuroprotektiven Wirkungen der Behandlung mit molekularem Wasserstoff sowohl in der Grundversorgung als auch in der klinischen Umgebung berichtet. Hier untersuchen wir die Auswirkungen der Wasserstofftherapie bei akuten neuronalen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen. In Trinkwasser verabreichte Wasserstofftherapie kann zur Vorbeugung neurodegenerativer Erkrankungen und zur Verringerung der Symptome akuter neuronaler Zustände nützlich sein.

Einführung

Oxidativer Stress, der durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) verursacht wird, ist ein Hauptmediator für Gewebe- und Zellverletzungen bei verschiedenen neuronalen Zuständen, einschließlich neurologischer Notfälle und neurodegenerativer Erkrankungen. 1 – 7 ) Die Kontrolle von oxidativem Stress ist eine wichtige therapeutische Strategie für verschiedene neuronale Erkrankungen. 6 , 8 , 9 ) Es gibt viele Methoden zur Kontrolle von oxidativem Stress, wobei der Einsatz von Radikalfängern der häufigste Ansatz ist. 6 , 8 ) Tierversuche belegen, dass Radikalfänger und Antioxidantien die Schädigung des Gehirns drastisch reduzieren. 9 ) Edaravon (MCI-186), ein neuartiger Radikalfänger, wurde entwickelt, um die Lipidperoxidation bei pathologischen neurologischen Zuständen zu verhindern. 8 , 9 ) Edaravon ist derzeit das einzige zur Behandlung von Hirninfarkt zugelassene Antioxidans, das das funktionelle Ergebnis eines ischämischen Schlaganfalls verbessert. 8 ) Eine Therapie mit Gehirnhypothermie (gezieltes Temperaturmanagement) kann auch oxidativen Stress wirksam kontrollieren. Die Therapie der Gehirnhypothermie ist bei Patienten mit verschiedenen akuten neuronalen Erkrankungen wirksam. 6 , 10 ,11 )

Im Jahr 2007 haben Ohsawa et al. 12 ) berichteten, dass molekularer Wasserstoff (H 2 ) als Antioxidans zur Vorbeugung und Behandlung von Verletzungen durch Verschluss und Reperfusion der mittleren Hirnarterie bei Ratten fungieren kann. Dieser Effekt wurde durch zusätzliche Berichte unterstützt. In letzter Zeit wurde über die vorteilhafte Wirkung von H 2 in vielen anderen Organen berichtet, einschließlich im Gehirn. 13 – 17 ) Die erste wichtige therapeutische Wirkung von H 2 war die eines Antioxidans, das sich mit Hydroxylionen zu Wasser verbindet. 12 ) Kürzlich wurden andere biologische Mechanismen von H 2(entzündungshemmend, gegen Apoptose, Zytokinhemmend, DNA-Expression und Energiestoffwechsel) vorgeschlagen ( 1 und 2 ). 18 ) Daher ist die Biologie von H 2 nicht einfach. In diesem Aufsatz diskutieren wir die Rolle von H 2 bei verschiedenen neuronalen Zuständen.

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Vorteilhafte Wirkungen von molekularem Wasserstoff in der Pathophysiologie verschiedener akuter neuronaler Zustände. ATP, Adenosintriphosphat; miR-200, microRNA-200; ROS, reaktive Sauerstoffspezies.

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Einfluss des Verbrauchs von wasserstoffreichem Wasser als funktionelles Wasser in der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen. ATP, Adenosintriphosphat; miR-200, microRNA-200; ROS, reaktive Sauerstoffspezies.

Neurologische Erkrankungen

Ischämische Hirnverletzung

Es wurde berichtet, dass H 2 im Tierversuch eine Schädigung des ischämischen Gehirns verhindert. 12 ,19-21 ) Ohsawa et al. 12 ) berichteten, dass die Inhalation von 2% igem H 2 -Gas das Infarktvolumen nach Ischämie-Reperfusion der mittleren Hirnarterie bei Ratten stark unterdrückte. In einer Elektronenspinresonanz (ESR) -Studie zeigten sie, dass H 2 Hydroxylradikalfängeraktivität aufwies. Die Immunreaktivität von Hydroxynonenal (HNE) und 8-Hydroxy-2′-desoxyguanosin (8-OHdG) wurde nach Behandlung mit 2% H 2 im geschädigten Gehirn unterdrückt. Die H 2 -Inhalation verringerte den ischämischen Schaden und das hämorrhagische Volumen nach einer vorübergehenden Ischämie mit Verschluss der mittleren Crebralarterie (MCAO). 19 ) Die Bildung freier Radikale nach Ischämie induziert die Expression von Matrix-Metalloproteinase (MMP). 19 , 20 ) MMP-9 fördert den hämorrhagischen Infarkt, indem es die Gehirngefäße zerstört. 20 ) Es wurde festgestellt, dass die H 2 -Inhalation die MMP-9-Expression in einem MCAO-Rattenmodell verringert. 2 wirkt auch neuroprotektiv gegen globale Ischämie. Ji et al. 21 ) berichteten, dass eine H 2 -reiche Salzinjektion [5 ml / kg intra-peritoneale (ip) Verabreichung] nach globaler Ischämie den neuronalen Zelltod bei Hippocampus-Cornet d’Ammon 1 (CA1) -Läsionen bei Ratten verringerte. Zerebrale Hypoxie-Ischämie und neonatale Asphyxie sind Hauptursachen für Hirnschäden bei Neugeborenen. Die Inhalation von H 2 -Gas und die Injektion von H 2-reicher Kochsalzlösung bieten einen frühen Schutz vor neurologischen Schäden durch Neugeborene. 22 )Nagatani et al. 23 ) berichteten, dass eine mit H 2 angereicherte intravenöse Lösung für Patienten mit akutem Hirninfarkt sicher ist, einschließlich Patienten, die mit einer Therapie mit Gewebeplasminogenaktivator (t-PA) behandelt wurden.

Das metabolische Syndrom ist ein starker Risikofaktor für Schlaganfälle. Es wurde berichtet, dass die H 2 -Therapie das metabolische Syndrom in grundlegenden und klinischen Situationen verbessern kann. 24 – 27) Die H 2 -Therapie kann bei Patienten mit metabolischem Syndrom und Diabetes mellitus den Schlaganfall verringern.

Hämorrhagischer Schlaganfall

Hämorrhagischer Schlaganfall mit intrazerebraler Blutung (ICH) und subarachnoidaler Blutung (SAH) ist ein kritischer neuronaler Zustand, und die Mortalitätsrate bei hämorrhagischem Schlaganfall ist immer noch hoch. 28 – 30 ) Manaenko et al. 28 ) berichteten über einen neuroprotektiven Effekt der H 2 -Gasinhalation unter Verwendung eines experimentellen ICH-Tiermodells. Das Einatmen von H 2 -Gas unterdrückt den Redox-Stress und die Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB), indem die Aktivierung und Degranulation der Mastzellen verringert wird. Gehirnödeme und neurologische Defizite wurden ebenfalls unterdrückt. Bei SAH gibt es mehrere Studien, die die neuroprotektive Wirkung der H 2 -Behandlung belegen. 29 – 31 ) Bei Patienten mit SAH wurde eine klinische Studie gestartet (Tabelle 1 ). 32 )

Tabelle 1

Klinische Studien zu molekularem Wasserstoff bei Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS)

Krankheit Wasserstoffverabreichung Referenznummer
Subarachnoidalblutung Intravenöse Infusion (32)
Enzephalopathie nach Herzstillstand Einatmen von 2% H 2 -Gas (keiner)
Parkinson-Krankheit Wasser (49, 50)

Traumatische Hirnverletzung (TBI)

Die Wirksamkeit von H 2 zur Behandlung von TBI wurde in mehreren Studien untersucht. 18 , 33 , 34 ), Ji et al. 33 ) berichteten, dass in einem Ratten-TBI-Modell festgestellt wurde, dass das Einatmen von H 2 -Gas die Durchlässigkeit von BBB schützt und das posttraumatische Hirnödem reguliert, wodurch Hirnschäden gehemmt werden. Das Einatmen von H 2 -Gas hemmt auch die Abnahme der Superoxiddismutase- (SOD-) und Katalase- (CAT-) Aktivität. Dies sind antioxidative Enzyme in posttraumatischen Gehirnen, die die Produktion von Malondialdehyd (MDA) und 8-Isopostaglandin F2α (8-IsopGF2α) hemmen. Eckermann et al. 34 ) berichteten, dass in einem chirurgischen Trauma-Mausmodell mit rechter frontaler Lobektomie festgestellt wurde, dass das Einatmen von H 2 -Gas das postoperative Hirnödem hemmt und den postoperativen neurobehavioralen Score verbessert. Der gleiche Bericht zeigte auch, dass die Lipidperoxidation und die Produktion von Substanzen mit oxidativem Stress durch Einatmen von H 2 -Gas nicht gehemmt wurden. 34 ) Die therapeutische Wirkung von H 2 -reichem Wasser nach TBI und beim posttraumatischen Auftreten der Alzheimer-Krankheit (AD) wurde von Dohi et al. 18 ) untersuchten 2014, ob der Konsum von Wasser mit hohem H 2 -Ausstoß 24 Stunden vor dem Trauma bei einem Modell mit kontrollierten kortikalen Verletzungen unter Verwendung von Mäusen die Hemmung von neuronalen Schäden bewirken kann. Die Autoren stellten fest, dass die Expression der phosphorylierten Tau-Proteine ​​AT8 und Alz50 im Hippocampus und Cortex bei Mäusen, die Wasser mit hohem H 2 -Ausstoß konsumierten, blockiert war. Darüber hinaus wurde die Aktivität von Astrozyten und Mikroglia im TBI-Modell von Mäusen, die H 2 -reiches Wasser verbrauchten, gehemmt. Die Expression von durch TBI induzierten Genen, insbesondere von solchen, die am Oxidations- / Kohlenhydratstoffwechsel, der Zytokinfreisetzung, der Leukozyten- oder Zellmigration, dem Zytokintransport und der Adenosintriphosphat- (ATP-) und Nukleotidbindung beteiligt sind, wurde durch den Verzehr von H 2 -reichem Wasser inhibiert. Dohi et al. 18 ) untersuchten speziell die Rolle von H 2 -reichem Wasser bei der Neuroinflammation nach einem Hirntrauma. Der Verbrauch von H 2 -reichem Wasser beeinflusste die Produktion von Zytokinen und Chemokinen im geschädigten Gehirn und hemmte die Produktion von Hypoxie-induzierbarem Faktor 1 (HIF-1), MMP-9 und Cyclophilin A. Jedoch H 2 -reiches Wasser beeinflusste die Produktion von Amyloid-Vorläuferprotein (APP), Aβ-40 oder Aβ-42 nicht.Sie untersuchten auch die Beziehung zwischen H 2 und ATP-Produktion und berichteten, dass H 2 die Grundatmung, die Reservekapazität und die nichtmitochondriale Atmung erhöhte, aber nicht die aerobe ATP-Produktion erhöhte. Es wurde somit gezeigt, dass die hemmende Wirkung von H 2 auf Nervenschäden nicht allein auf seine einfache Funktion als Radikalfänger zurückzuführen ist ( 1 und 2 ).

Rückenmarksverletzung

Chen et al. 35 ) untersuchten die Auswirkungen der Verabreichung von H 2 -reicher Kochsalzlösung (ip) in einem Modell für traumatische Rückenmarksverletzungen bei Ratten. Sie fanden heraus, dass die posttraumatischen neurologischen Symptome durch die Behandlung mit H 2 -reicher Kochsalzlösung verbessert wurden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine Behandlung mit H 2 -reicher Kochsalzlösung die Infiltration von Entzündungszellen, TdT-vermittelte dUTP-Einschnitte und Markierungszellen (TUNEL) sowie Blutungen reduziert. Darüber hinaus wurde oxidativer Stress gehemmt und die Expression des neurotrophen Faktors (BDNF) aus dem Gehirn erhöht. Über die Auswirkungen der H 2 -Verabreichung auf die Ischämie des Rückenmarks wurde ebenfalls berichtet. 36 , 37 ), Huang et al. (36 ) untersuchten die Auswirkungen der H 2 -Gasinhalation in einem Kaninchen-Ischämie-Reperfusionsmodell. Sie überprüften die Auswirkungen der H 2 -Inhalation mit unterschiedlichen Konzentrationen (1, 2 und 4%) und berichteten, dass die H 2 -Gasinhalation bei Konzentrationen von 2% und 4% den neuronalen Tod inhibierte. Sie beobachteten jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die Wirkungen, da 2% und 4% gleich wirksam waren. 36 ) Es wurde berichtet, dass das Einatmen von 2% H 2 -Gas die Apoptose nach einer durch Ischämie-Reperfusion verursachten Rückenmarksverletzung hemmt. Darüber hinaus reguliert die Inhalation mit H 2 -Gas die Caspase-3-Aktivität, die Produktion von entzündlichen Zytokinen, den oxidativen Stress und die Abnahme von endogenen Antioxidantien. Zhou et al. 37 ) berichteten auch, dass die Verabreichung von H 2 -reicher Kochsalzlösung (ip) positive Auswirkungen auf die Ischämie-Reperfusionsverletzung des Rückenmarks bei Kaninchen hat.

Andere akute neurologische Erkrankungen

In den letzten Jahren hat die Forschung gezeigt, dass es in Sepsisfällen eine hohe Inzidenz von Symptomen des komorbiden Zentralnervensystems gibt. 38 ) Liu et al. Verwendeten ein Modell für die Ligation und Punktion von Mäusen (CLP) . 39 ) berichteten, dass die Inhalation von H 2 -Gas die septische Enzephalopathie verbessert. Sie berichteten, dass 2% H 2 -Gas-Inhalation die Post-CLP-Apoptose, das Hirnödem, die BBB-Permeabilität, die Zytokinproduktion und den oxidativen Stress in der CA1-Hippocampusregion inhibierte sowie die kognitive Funktion verbesserte. Nakano et al. 40 ) berichteten, dass die mütterliche Verabreichung von H 2 eine unterdrückende Wirkung auf die Schädigung des fetalen Gehirns hat, die durch eine intrauterine Entzündung mit intraperitonealer Injektion von Lipopolysaccharid (LPS) bei der Mutter verursacht wird.

Die Behandlung der Kohlenmonoxid (CO) -vergiftungsenzephalopathie, die eine häufige Gasvergiftung darstellt, muss noch etabliert werden. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) und Shen et al. 41 ) untersuchten die Wirkung von H 2 -reicher Kochsalzlösung. Sie berichteten, dass in einem CO-Vergiftungsmodell die Verabreichung von H 2 -reicher Kochsalzlösung die Gliaaktivierung, die Zytokinproduktion, den oxidativen Stress und die Caspase 3- und 9-Produktion verringerte sowie den Nervenzelltod inhibierte.

Es ist bekannt, dass Stress Nervenzellstörungen verursacht. 43 ) Der Verbrauch von H 2 -reichem Wasser hemmt den oxidativen Stress und damit das Auftreten stressbedingter Hirnschäden. 43 )

Hypoxische Hirnverletzungen, die durch Ersticken, hypoxische ischämische Enzephalopathie, neonatale Erstickung und andere ähnliche durch Hypoxie vermittelte Ereignisse verursacht werden, sind eine häufige klinische Erkrankung in medizinischen Notfällen. Es wurde gefunden, dass die H 2 -Behandlung den Zelltod in einem In-vitro- Hypoxie- / Reoxygenierungsmodell unter Verwendung von immortalisierten Maus-Hippocampus-Zellen (HT-22) hemmt. 2 -Behandlung erhöhte phosphoryliertes Akt (p-Akt) und B-Zell-Leukämie / Lymphom-2 (BCL-2), während es Bax verringerte und Caspase-3 spaltete. 44 ) In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass die microRNA-200-Familie (miR-200) den oxidativen Stress reguliert. 44 ) Die Hemmung von miR-200 unterdrückt den H / R-induzierten Zelltod und verringert die ROS-Produktion und MMP. Die H 2 -Behandlung unterdrückte die H / R-induzierte Expression von miR-200. In Japan wurde ab 2017 eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie zum Syndrom nach Herzstillstand gestartet (Tabelle 1 ).

Neurodegenerative Krankheiten

Parkinson-Krankheit (PD)

PD ist eine Erkrankung mit extrapyramidalen Symptomen, die durch die Degeneration und den Verlust von Dopamin-produzierenden Zellen in Substantia nigra verursacht werden. Es ist bekannt, dass oxidativer Stress am klinischen Zustand der Parkinson-Krankheit beteiligt ist. 7 ) Darüber hinaus wurde über die Beteiligung mitochondrialer Dysfunktionen bei der Parkinson-Krankheit berichtet. 45 ) Über die Auswirkungen von H 2 auf die Parkinson-Krankheit wurde sowohl in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit als auch in klinischen Studien berichtet. 46 – 48 ) Im Jahr 2009 haben Fujita et al. 47 ) und Fu et al. 48 ) berichteten, dass der Verzehr von H 2 -reichem Wasser den oxidativen Stress auf dem Nigrostriatalweg hemmt und den Verlust von Dopaminzellen in einem PD-Tiermodell verhindert. Durch den Verzehr von H 2 -reichem Trinkwasser wurde oxidativer Stress im Nigrostriatalweg gehemmt und der Verlust von Dopaminzellen verringert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Verzehr von H 2 -reichem Wasser den Beginn der Parkinson-Krankheit beeinflussen könnte. In den letzten Jahren wurden die Ergebnisse einer klinischen Studie zu den Auswirkungen des Verzehrs von H 2 -reichem Wasser auf die Parkinson-Krankheit berichtet. 49 ) Eine randomisierte Doppelblindstudie zeigte, dass der Verzehr von H 2-reichem Wasser (1.000 ml / Tag) über 48 Wochen den UPDRS-Score (Unified Parkinson Disease Rating Scale) von PD-Patienten, die mit Levodopa behandelt wurden, signifikant verbesserte. Derzeit läuft ein doppelblinder multizentrischer Versuch mit H 2 -Wasser (Tabelle 1 ). 50 )

Alzheimer-Krankheit (AD)

AD, eine altersbedingte neurodegenerative Erkrankung, ist die häufigste Ursache für Demenz. 1 , 51 )Pathologisch ist es durch die Ablagerung von Aβ-Protein außerhalb von Nervenzellen und die Akkumulation von phosphoryliertem Tau-Protein innerhalb von Nervenzellen gekennzeichnet. Es gibt auch einen deutlichen Verlust von Nervenzellen in der Großhirnrinde. 52 ) In den letzten Jahren wurde berichtet, dass oxidativer Stress und Neuroinflammation an AD beteiligt sind. 1 , 5 ) Bisher konzentrierten sich die Berichte auf die Beteiligung von oxidativem Stress am Gehirnparenchym. 1 , 51 , 53 ) Die Akkumulation von Aβ-Protein ist stark mit dem Versagen der Aβ-Clearance verbunden, das eng mit der Pathogenese von AD zusammenhängt. 5 ) Es ist bekannt, dass Lipoproteinrezeptor-verwandtes Protein 1 (LRP1) mit niedriger Dichte an der Eliminierung von Aβ-Protein beteiligt ist. Die durch oxidativen Stress und Neuroinflammation verursachte LRP-Dysfunktion ist am Auftreten von AD beteiligt. 5 ) Die Regulation von oxidativem Stress und Neuroinflammation kann das Einsetzen oder Fortschreiten von AD verhindern. In einer Reihe von Berichten wurden die Auswirkungen von H 2 zur Verhinderung des Auftretens von AD untersucht. 51 , 53 ) In einem Ratten-AD-Modell wurde berichtet, dass die Verabreichung von H 2 -reicher Kochsalzlösung (5 ml / kg, ip, täglich) den oxidativen Stress, die Zytokinproduktion und den Kernfaktor κB (NF-κB) inhibierte ) Produktion im Hippocampus und in der Großhirnrinde und Verbesserung der Gedächtnisstörung. 51 , 53 ) Es wurde auch berichtet, dass der Verzehr von H 2 -reichem Wasser altersbedingte Veränderungen des Gehirns und eine Abnahme des räumlichen Gedächtnisses hemmt. 54 )

Methode und Verabreichungsweg in der H2-Therapie

Es ist zu erwarten , dass sich ein kleines (2 Da), ungeladenes Molekül H 2 leicht im Körper verteilt, einschließlich der Fähigkeit, leicht in Zellmembranen einzudringen. Wir können jedoch nicht die Verteilung von H 2 unter den Organen und deren Konzentrationen in jedem Organ bestimmen Organ und Serum auf der Grundlage der Verabreichungsmethoden und Dosierung. Dieses Problem wurde im Jahr 2014 untersucht. 55 ) Es wurde eine vergleichende Überprüfung zum Verbrauch von H 2 -reichem Wasser, zur intravenösen oder intravenösen Verabreichung von H 2 -reichem Salzwasser und zur Inhalation von H 2-Gas durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die höchsten Konzentrationen 1 Minute nach intravenöser Verabreichung und 5 Minuten nach oraler Verabreichung erreicht werden. Die höchste Konzentration wurde 30 min nach Inhalation von H 2 -Gas erreicht und wurde einige Zeit beibehalten. Obwohl die H 2 -Konzentrationen im Gehirn nach intravenöser Verabreichung oder Inhalation tendenziell hoch sind, wurden im Vergleich zu den Konzentrationen nach dem Verzehr von H 2 -reichem Wasser und der ip-reichen Verabreichung von H 2 -reichem Salz keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Obwohl es Variationen gab, die auf der Verabreichungsmethode basierten, wurde gefunden, dass alle Methoden zur Anwesenheit von H 2 im Serum und im Gehirngewebe führen. Liu et al. 39 ) ermittelten die H 2 -Werte in den Arterien, Venen und im Hirngewebe nach Inhalation von 2% H 2 -Gas. Sie fanden heraus, dass das arterielle H 2 30 Minuten nach der Verabreichung einen Peak aufwies, wohingegen das venöse H 2 und das Hirngewebe 45 Minuten nach der Verabreichung einen Peak aufwiesen. Sie berichteten, dass die H 2 -Spiegel in Arterien und Hirngewebe ähnlich waren. Dies zeigte, dass H 2 unabhängig von der Verabreichungsmethode in das Hirngewebe wandert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Verzehr von Wasser mit hohem H 2 -Ausstoß neurodegenerativen Erkrankungen vorbeugt und dass Wasser mit hohem H 2 -Ausstoß zur Behandlung akuter Erkrankungen des Gehirns verwendet werden könnte ( 1 und 2 ).

Schlussfolgerungen

Wir haben die Auswirkungen der H 2 -Behandlung auf akute Erkrankungen des Zentralnervensystems und auf chronische neurodegenerative Erkrankungen untersucht. Wir haben auch die verschiedenen Mechanismen untersucht, durch die H 2 seine neuroprotektiven Wirkungen ausübt. H 2 wirkt als Fänger für OH  und ONOO  , beeinflusst die Neuroinflammation, bewahrt die mitochondriale Energieproduktion und besitzt neuroprotektive Eigenschaften. Im Gegensatz zu herkömmlicheren Arzneimitteln hat die H 2 -Behandlung, insbesondere der Verzehr von H 2 -reichem Wasser, keine bekannten schwerwiegenden Nebenwirkungen und verhindert wirksam das Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen und die Verschlimmerung akuter neuronaler Zustände.

Danksagung

Viele Menschen haben Beiträge zu dieser Überprüfung gemacht. Wir bedanken uns für ihre Beiträge.Zunächst möchten wir dem Mitglied unserer Labormitglieder und der Society of Free Radical Research Japan für ihre nachdenklichen Vorschläge und Beiträge danken. Diese Arbeit wurde von JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769 unterstützt.

Abkürzungen

ANZEIGE Alzheimer-Erkrankung
APP Amyloid-Vorläuferprotein
ATP Adenosintriphosphat
BBB Blut-Hirn-Schranke
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP Zäkalligation und Punktion
CO Kohlenmonoxid
ICH Hirnblutung
LRP Lipoproteinrezeptor-verwandtes Protein
MCAO Verschluss der mittleren Hirnarterie
miR-200 microRNA-200
MMP Matrix-Metalloproteinase
PD Parkinson-Krankheit
ROS reaktive Sauerstoffspezies
SAH Subarachnoidalblutung
TBI Schädel-Hirn-Trauma

Interessenkonflikt

Mögliche Interessenkonflikte wurden nicht offengelegt.

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Link to Publisher's site
J Clin Biochem Nutr . 2017 Jul; 61 (1): 1-5.
Online veröffentlicht am 15. Juni 2017, 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Molekularer Wasserstoff bei der Behandlung von akuten und chronischen neurologischen Erkrankungen: Schutzmechanismen und Verabreichungswege
Kenji Dohi , 1, 2, 3, * Kazue Satoh , 4 Kazuyuki Miyamoto , 1 Shusuke Momma , 1 Kenichiro Fukuda , 1 Ryo Higuchi1 Hirokazu Ohtaki , 4 und Williams A Banks 3

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Artikel aus dem Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition werden hier mit freundlicher Genehmigung derSociety for Free Radical Research Japan zur Verfügung gestellt

Auswirkungen von molekularem Wasserstoff anhand eines Tiermodells und einer randomisierten klinischen Studie auf eine leichte kognitive Beeinträchtigung

Abstrakt

Hintergrund:

Oxidativer Stress ist einer der ursächlichen Faktoren bei der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und Demenz. Wir haben zuvor berichtet, dass molekularer Wasserstoff (H2) als therapeutisches und vorbeugendes Antioxidans wirkt.

Zielsetzung:

Wir untersuchen die Auswirkungen des Trinkens von H2-Wasser (mit H2 infundiertes Wasser/ Wasserstoffwasser ) auf Mäuse und Probanden mit oxidativem Stress und MCI.

Methoden:

Transgene Mäuse, die eine dominant negative Form der Aldehyddehydrogenase 2 exprimierten, wurden als Demenzmodell verwendet. Den Mäusen mit erhöhtem oxidativem Stress wurde erlaubt, H2-Wasserstoffwasser zu trinken. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit Ran-Doming tranken 73 Probanden mit MCI ~ 300 ml H2-Wasserstoffwasser (H2-Gruppe) oder Placebo-Wasser (Kontrollgruppe) pro Tag und die kognitive Teilskala der Alzheimer-Krankheitsprüfung (ADAS-cog) Scores wurden nach 1 Jahr ermittelt.

Ergebnisse:

Bei Mäusen verringerte das Trinken von H2-Wasserstoffwasser die Marker für oxidativen Stress und unterdrückte den Rückgang von Gedächtnisstörungen und Neurodegeneration. Darüber hinaus war die mittlere Lebensdauer in der H2-Wasserstoffwasser -Gruppe länger als die der Kontrollgruppe. Obwohl bei MCI-Probanden nach 1 Jahr kein signifikanter Unterschied zwischen der Wasserstoffwasser  H2- und der Kontrollgruppe im ADAS-cog-Score bestand, verbesserten sich die Träger des Apolipoprotein E4 (APOE4) -Genotyps in der Wasserstoffwasser  H2-Gruppe signifikant im gesamten ADAS-cog Score und Word Recall Task Score (einer der Subscores im ADAS-Cog Score).

Fazit:

H2-Wasserstoffwasser kann in einem oxidativen Stressmodell und in den APOE4-Trägern mit MCI ein Potenzial zur Unterdrückung von Demenz aufweisen.

1. EINLEITUNG

Oxidativer Stress ist einer der ursächlichen Faktoren bei der Pathogenese der wichtigsten neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit (AD), leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und Parkinson-Krankheit (PD) [ 1 , 2 ]. Darüber hinaus stellt der Genotyp von Apolipoprotein E4 (APOE4) ein genetisches Risiko für AD dar, und der erhöhte oxidative Stress in den APOE4-Trägern wird als einer der Modifikatoren für das Risiko angesehen [ 3 ].

Um wirksame Antioxidantien aus der Nahrung zu erforschen, um die altersabhängige Neurodegeneration zu mildern, kann es nützlich sein, Modellmäuse zu konstruieren, bei denen AD-Phänotypen in Abhängigkeit vom Alter als Reaktion auf oxidativen Stress fortschreiten würden. Wir konstruierten transgene DAL101-Mäuse, die einen Polymorphismus des mitochondrialen Aldehyddehydrogenase 2-Gens (ALDH2 * 2) exprimieren [ 4 ]. ALDH2 * 2 ist für einen Mangel an ALDH2-Aktivität verantwortlich und ist spezifisch für Nordost-Asiaten [ 5 ]. Wir haben zuvor berichtet, dass der ALDH2-Mangel ein Risikofaktor für spät auftretende AD in der japanischen Bevölkerung ist [ 6 ], der durch chinesische und koreanische Studien in ihrer jeweiligen Population reproduziert wurde [ 7 , 8 ]. DAL101-Mäuse zeigten eine verringerte Fähigkeit zur Entgiftung von 4-Hydroxy-2-nonenal (4-HNE) in kortikalen Neuronen und folglich eine altersabhängige Neurodegeneration, einen kognitiven Rückgang und eine verkürzte Lebensdauer [ 4 ].

Wir schlugen vor, dass molekularer Wasserstoff (H 2 ) ein Potenzial als neuartiges Antioxidans besitzt [ 9 ], und zahlreiche Studien deuteten nachdrücklich auf sein Potenzial für präventive und therapeutische Anwendungen hin [ 10 – 12 ]. Neben umfangreichen Tierversuchen wurden mehr als 25 klinische Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von H 2 durchgeführt , [ 11 , 12 ] einschließlich doppelblinder klinischer Studien. Basierend auf diesen Studien wächst das Gebiet der Wasserstoffmedizin rasant.

Es gibt verschiedene Methoden, um H 2 zu verabreichen, darunter das Einatmen von Wasserstoffgas (H 2 -Gas), das Trinken von H 2 -gelöstem Wasser (H 2 -Wasser) und das Injizieren von H 2 -gelöster Kochsalzlösung (wasserstoffreiche Kochsalzlösung) [ 13 ]. Das Trinken von H 2 -Wasser verhinderte die durch chronischen Stress verursachten Beeinträchtigungen des Lernens und Gedächtnisses, indem es den oxidativen Stress bei Mäusen reduzierte [ 14 ] und Nervenzellen durch Stimulierung der hormonellen Expression von Ghrelin schützte [ 15 ]. Darüber hinaus verbesserte die Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung die Gedächtnisfunktion in einem Rattenmodell für Amyloid-β-induzierte Demenz durch Reduktion von oxidativem Stress [ 16 ]. Darüber hinaus verbesserte die Inhalation von Wasserstoff während der normoxischen Wiederbelebung das neurologische Ergebnis in einem Rattenmodell des Herzstillstands unabhängig von einem gezielten Temperaturmanagement [ 17 ].

In dieser Studie untersuchten wir, ob das Trinken von H 2 -Wasser die durch oxidativen Stress bei DAL101-Mäusen verursachte altersabhängige Gedächtnisstörung unterdrücken kann. Als nächstes untersuchten wir in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie, ob H 2 -Wasser das Fortschreiten des MCI verzögern kann, wie anhand der Scores auf der Subskala der Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition (ADAS-Cog) [ 18 , 19 ] vom Ausgangswert nach 1 Jahr. Wir fanden eine signifikante Verbesserung der Kognition nach 1 Jahr bei Trägern mit dem APOE4-Genotyp in der H 2 -Gruppe unter Verwendung von Sub- und Gesamt-ADAS-Cog-Scores.

2. MATERIALIEN UND METHODEN

2.1. Ethische Zustimmung und Zustimmung zur Teilnahme

Diese Tierstudie wurde vom Animal Care and Use Committee der Nippon Medical School genehmigt. Die Methoden wurden in „Übereinstimmung“ mit den einschlägigen Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Das Protokoll der klinischen Studie wurde von den Ethikkommissionen der Universität Tsukuba genehmigt und am 17. Juli 2009 im medizinischen Informationsnetz der Universitätsklinik (UMIN) unter der Nummer UMIN000002218 unter https://upload.umin.ac.jp/cgi-open registriert -bin / ctr / ctr.cgi? function = history & action = list & type = summary & recptno = R000002-725 & language = J.

Die Teilnehmer wurden ab Juli 2009 eingeschrieben. Alle Patienten gaben vor den Forschungsuntersuchungen, die gemäß der Deklaration von Helsinki und den nachfolgenden Revisionen durchgeführt wurden, eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

2.2. Transgene DAL101-Mäuse

Transgene Mäuse (DAL101), die ein Transgen exprimieren, das eine Mausversion von ALDH2 * 2 enthält, wurden wie zuvor beschrieben konstruiert [ 4 ]. Da die Anzahl der für jedes Experiment verwendeten Mäuse aufgrund einer Zuchtschwierigkeit nicht konsistent war, wurde die Anzahl der verwendeten Mäuse angegeben. Alle Mäuse wurden in einem 12-stündigen Hell / Dunkel-Zyklus mit ad libitum Zugang zu Futter und Wasser gehalten. Die Prüfer führten die Versuche blind durch. Da bei Wildtyp-Mäusen mit dem gleichen genetischen Hintergrund (C57BL / 6) im Alter von 18 Monaten keine signifikante Abnahme der kognitiven Beeinträchtigung beobachtet wurde [ 4 ], wurden die Auswirkungen von H 2 -Wasser in dieser Studie nicht bewertet.

2.3. Wasserstoff Wasser

Für Tierversuche wurde gesättigtes H 2 -Wasser wie zuvor beschrieben hergestellt [ 14 ]. Kurz gesagt wurde H 2 in Wasser unter hohem Druck (0,4 MPa) bis zu einem übersättigten Niveau gelöst, und das gesättigte H 2 -Wasser wurde unter atmosphärischem Druck in einem Aluminiumbeutel ohne Kopfraum gelagert. Als Kontrolle wurde H 2 -Wasser durch leichtes Rühren für einen Tag vollständig entgast. Mäusen wurde Wasser in geschlossenen Glasgefäßen, die mit einer Auslassleitung mit zwei Kugellagern ausgestattet waren, frei gegeben, um die Entgasung des Wassers zu verhindern. Das Gefäß wurde 6 Tage die Woche um 14:00 Uhr frisch mit H 2 -Wasser aufgefüllt. Die H 2 -Konzentration betrug am nächsten Tag noch mehr als 0,3 mM.

Für diese klinische Studie war im Handel erhältliches H 2 -Wasser ein Geschenk von Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japan). Das H 2 -Wasser (500 ml) wurde in einen Aluminiumbeutel ohne Kopfraum gepackt, um die H 2 -Konzentration aufrechtzuerhalten, und 30 Minuten bei 80 ° C sterilisiert. Die Konzentration von H 2 wurde unter Verwendung eines Wasserstoffsensors (Unisense, Aarhus N, Dänemark) gemessen und verwendet, wenn der Wert mehr als 0,6 mM betrug. Placebo-Wasser in einer identischen Packung (500 ml) wurde ebenfalls von Blue Mercury Inc. bereitgestellt. Dieses Unternehmen spielte keine Rolle bei der Datenerfassung, -verwaltung, -analyse oder -interpretation. Eine Packung mit 500 ml Placebo oder H 2 -Wasserstoffwasser pro Tag wurde bereitgestellt, nachdem zuvor leere Packungen gezeigt worden waren, anhand derer die selbst berichteten Compliance-Raten in der Interventionsgruppe als das Volumen von H 2 -Wasserstoffwasser nach einem Jahr berechnet wurden.

2.4. Messung von oxidativem Stress

Als Marker für oxidativen Stress wurde 8-OHdG [ 20 ] unter Verwendung von Urinproben gemessen, die zwischen 9:00 und 10:00 Uhr, wie zuvor beschrieben [ 21 ], unter Verwendung eines kompetitiven enzymgebundenen Immunoassays (New 8-OHdG) gesammelt wurden Scheck; Japanisches Institut zur Kontrolle des Alterns, Shizuoka, Japan). Die Werte wurden durch die Kreatininkonzentration im Urin normalisiert, die unter Verwendung eines Standardkits (Wako, Kyoto, Japan) getestet wurde. Als zusätzlicher Marker für oxidativen Stress im Gehirn wurde akkumuliertes MDA unter Verwendung eines Bioxytech MDA-586-Assay-Kits (Percipio Biosciences, CA, USA) bestimmt. Malondialdehyd (MDA) -Werte wurden gegen Proteinkonzentrationen normalisiert.

2.5. Messung von Gedächtnisstörungen: Objekterkennungsaufgabe

Lern- und Gedächtnisfähigkeiten wurden mit der Einspruchserkennungsaufgabe (ORT) untersucht [ 4 ].Eine Maus wurde 4 Stunden in einem Käfig gehalten, und dann wurden der Maus zwei unterschiedlich geformte Objekte für 10 Minuten als Training präsentiert. Die Häufigkeit, mit der jedes Objekt erkundet und / oder beschnüffelt wurde, wurde für die ersten 5 Minuten gezählt (Trainingstest). Die Frequenzen (%) im Trainingstest wurden als Hintergrund betrachtet. Um die Gedächtnisretention nach 1 Tag zu testen, wurde eines der ursprünglichen Objekte durch ein neues Objekt mit einer anderen Form ersetzt, und dann wurden die ersten 5 Minuten der Exploration und / oder des Schnüffelns gezählt (Retentionstest). Wenn Mäuse ihre Lern ​​- und Gedächtnisfähigkeiten verlieren, sollten die Erkundungs ​​- und / oder Schnüffelfrequenzen der einzelnen Objekte in der Trainingseinheit gleich sein (etwa 50%), was darauf hinweist, dass Mäuse aufgrund fehlenden Gedächtnisses für die Objekte ein ähnliches Interesse zeigten Objekte. Lern- und Gedächtnisfähigkeiten wurden als Subtraktion der Frequenzen (%) im Retentionstest von jedem Hintergrund bewertet (Trainingstest).

2.6. Messung von Gedächtnisstörungen: Passive Vermeidungsaufgabe (PA)

Die Apparatur bestand aus zwei Fächern, einem hellen und einem dunklen, die durch eine vertikale Schiebetür voneinander getrennt waren [ 22 ]. Am ersten Tag haben wir zunächst eine Maus für 20 s in das Lichtfach gelegt. Nachdem die Tür geöffnet wurde, konnte die Maus das dunkle Fach betreten (Mäuse ziehen es instinktiv vor, im Dunkeln zu sein). Am Tag 2 wurde die Maus erneut in den hellen Bereich gebracht, damit sich die Maus in den dunklen Bereich bewegen konnte. Nachdem die Maus das dunkle Abteil betreten hatte, wurde die Tür geschlossen. Nach 20 s erhielt die Maus 2 s lang einen Stromschlag von 0,3 mA. Die Maus konnte sich 10 s lang erholen und wurde dann in den Heimkäfig zurückgebracht.Am Tag 3, 24 Stunden nach dem Schock, wurde die Maus erneut in den hellen Bereich gebracht, wobei die Tür geöffnet war, damit sich die Maus in den dunklen Bereich bewegen konnte. Wir untersuchten die Latenzzeit, um durch die Tür zu treten. Lern- und Gedächtnisfähigkeiten wurden als Subtraktion der Latenzzeiten nach dem Stromschlag von jedem Hintergrund (vorher) bewertet.

2.7. Immunfärbung der Hippocampus-CA1-Region

Um den neuronalen Verlust und die Gliaaktivierung zu untersuchen, wurde die Hippocampusregion mit einem pyramidalen neuronenspezifischen Anti-NeuN-Antikörper (Klon A60; Merck Millipore, Darmstadt, Deutschland), einem Astrozyten-spezifischen Anti-Glia-Fibrillen-Säureprotein (Anti-GFAP), angefärbt. Antikörper (Thermo Scientific, MA, USA) oder ein Mikroglia-spezifischer Anti-IbaI-Antikörper (Wako).Die Mäuse wurden transkardial perfundiert, um mit 4% Paraformaldehyd in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) unter Narkose fixiert zu werden, und ihre Gehirne wurden mit 30% Saccharose kryoprotektiert, und dann wurde das gefrorene Gehirn bei einer Dicke von 8 & mgr; m geschnitten. Nach der Inkubation mit jedem Primärantikörper wurden die Schnitte mit Sekundärantikörpern (Vector Laboratories, CA, USA) behandelt und ihre Immunreaktivität durch die Avidin-Biotin-Komplex-Methode (Vector Laboratories) sichtbar gemacht.

2.8. Themen der klinischen Studie

Diese Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die im Rahmen des Tone-Projekts durchgeführt wurde, einer laufenden epidemiologischen Studie in Tone Town, Ibaraki, Japan, wie zuvor ausführlich beschrieben [ 23 , 24 ]. Diese Stadt liegt ca. 40 km nordöstlich von Tokio und besteht aus 22 Stadtteilen. An der Grunderhebung des Tone-Projekts nahmen im Juli 2009 1.032 Teilnehmer teil. Aus diesen Teilnehmern wurden die Probanden der vorliegenden Studie rekrutiert.

Zulassungskriterien sind das Alter von 67 Jahren oder älter, die schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der vorliegenden Studie mit der Diagnose MCI und die Einhaltung der folgenden Anforderungen: gute Einhaltung des Wasserverbrauchs; Teilnahme an den geplanten Prüfungen zur Begutachtung; Führen eines Tagebuchs zum Aufzeichnen des Wasserverbrauchs mit einem modifizierten Hachinski Ischemic Score von 4 oder weniger und einem Geriatric Depression Scale Score von 6 oder weniger von 15 Punkten. Kurz gesagt, 3 Monate vor dieser klinischen Studie wurden alle Teilnehmer einer Gruppenbewertung unterzogen, bei der ein Satz von 5 Tests verwendet wurde, mit denen die folgenden kognitiven Bereiche gemessen wurden: Aufmerksamkeit; Erinnerung; visuospatiale Funktion; Sprache; und Argumentation wie zuvor beschrieben [ 25 ]. Objektive Beeinträchtigung in mindestens einer kognitiven Domäne basierend auf dem Durchschnitt der Bewertungen der neuropsychologischen Maßnahmen in dieser Domäne und 1 SD-Cut-Off unter Verwendung normativer Korrekturen für Alter, Bildungsjahr und Geschlecht.

Ausschlusskriterien waren das „Diagnostische und Statistische Handbuch für psychische Störungen (DSM) – IV TR“ -Kriterium für Demenzkrankheiten, schwerwiegende oder instabile Krankheiten, eine Vorgeschichte von schwerwiegenden Infektionskrankheiten, die das Gehirn betreffen, und / oder bösartige Krankheiten in den letzten 5 Jahren eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit (in Abhängigkeit von DSM-IV TR) innerhalb der letzten 5 Jahre und die Einnahme von allen Arten von Anti-Alzheimer-Medikamenten sowie die kürzliche Einnahme von Medikamenten (innerhalb von 4 Wochen), die das Zentralnervensystem betreffen. Wenn der Wert der Mini Mental State Examination (MMSE) [ 26 ] unter 24 lag, wurden die Probanden ausgeschlossen.

In dieser Studie wurden die Probanden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Interventionsgruppe, die 1 Jahr lang täglich H 2 -wasserstoffWasser erhielt, oder einer Kontrollgruppe, die Placebo-Wasser erhielt, zugeordnet.Die Zuordnungsreihenfolge wurde durch computergenerierte Zufallszahlen bestimmt, die den Ermittlern und Probanden verborgen blieben. Drs. Nakajima und Ikejima generierten die zufällige Zuordnungssequenz, registrierten Teilnehmer und wiesen Teilnehmer Interventionen zu. Alle Teilnehmer und Leistungserbringer wurden blind maskiert.

Im ursprünglichen Protokoll planten wir, H 2 -wasserstoffWasser für 2 Jahre zu verabreichen und die sekundären Ergebnisse zu bewerten. Wir mussten das Projekt jedoch 2011 aufgrund der Tsunami-Katastrophe stoppen und konnten die 2-Jahres-Daten und sekundären Ergebnisse nicht erhalten.

Der APOE4-Genotyp wurde wie beschrieben bestimmt [ 25 ].

2.9. Statistische Überlegungen

Alle statistischen Analysen wurden von einem akademischen Biostatisten unter Verwendung der SAS-Softwareversion 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) durchgeführt. Die Ergebnisse wurden bei p <0,05 als signifikant angesehen.

Für den Vergleich von zwei Gruppen in Bezug auf Lern- und Gedächtnisfähigkeit und Lebensdauer wurde der ungepaarte zweiseitige Student- t- Test zum Vergleich der H 2 -wasserstoff Wasser Gruppe mit der Kontrollgruppe verwendet. Für die anderen Tierversuche wurde, sofern nicht anders angegeben, eine Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Tukey-Kramer- oder Dunnett-Post-hoc-Analyse durchgeführt.

Für die klinische Studie planten wir die Rekrutierung von insgesamt 120 Patienten, die mit einer Leistung von 90% eine Effektgröße von 0,6 mithilfe eines zweiseitigen Tests mit einem Signifikanzniveau von 5%, jedoch der tatsächlichen Probengröße für die Primäranalyse, nachweisen sollten war 73, was zu 70% Leistung in der gleichen Einstellung führte. Die Endpunkte lauteten in der japanischen Version von ADAS-cog nach einem Jahr und die Änderungen wurden sowohl mit dem U-Test (nicht parametrische Analyse) von Mann-Whitney als auch mit dem t- Test (parametrische Analyse) von Student bewertet.

3. ERGEBNISSE

3.1. Wasserstoff-Wasser-reduzierter oxidativer Stress bei DAL-Mäusen

Männlichen DAL101-Mäusen wurde ab einem Alter von 1 Monat H 2 -wasserstoffWasser  oder Kontrollwasser ad libitumverabreicht, das bis zum Alter von 18 Monaten fortgesetzt wurde. Die H 2 -wasserstoffWasser-DAL101-Gruppe zeigte im Alter von 14 Monaten eine signifikante Abnahme des Spiegels eines oxidativen Stressmarkers, 8-Hydroxy-2′-desoxyguanosin (8-OHdG) [ 20 ], im Urin (Suppl. Abb. S1A ). Darüber hinaus erhöhten DAL101-Mäuse den oxidativen Stress im Gehirn, gemessen anhand des Spiegels von MDA als alternativem Marker für oxidativen Stress, und H 2 -wasserstoffWasser zeigte eine signifikante Erholung dieses erhöhten Spiegels von MDA in DAL101-Mäusen (Suppl. Abb. S1B ).

3.2. Wasserstoffwasser unterdrückte einen Rückgang der Lern- und Gedächtnisstörungen

Wir untersuchten Lern- und Gedächtnisfähigkeiten mit ORT [ 4 ]. Wie in MATERIALIEN UND METHODEN beschrieben , wurden Lern- und Gedächtnisfähigkeiten als Subtraktion der Häufigkeit (%) im Retentionstest von jedem Hintergrund bewertet (Trainingstest). Die Mäuse wurden ab dem Alter von 1 Monat mit Kontroll- oder H 2 -wasserstoffWasser versorgt. Im Alter von 14 Monaten erinnerte sich die H 2 -wasserstoffWasser Gruppe signifikant an die ursprünglichen Objekte und zeigte die Präferenz für das neue Objekt gegenüber der Kontrollgruppe ( 1A – 14 Monate alt ).

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Wasserstoffwasser verhinderte den kognitiven Verfall. 2 -wasserstoffWasser  wurde ab dem Alter von 1 Monat ( A, C) und ab dem Alter von 8 Monaten ( B ) bereitgestellt. Die Mäuse wurden im Alter von 14 Monaten ( A, B, 14 Monate alt ) der ersten Einspruchserkennungsaufgabe (ORT) und im Alter von 18 Monaten ( A, B, 18 Monate alt ) der zweiten ORT unterzogen ). Die Erkennungsindizes wurden als die Häufigkeit (%) des Erforschens und / oder Schnüffelns des zu ersetzenden Objekts oder des zu ersetzenden neuen Objekts erhalten. ΔRecognition Index (%) gibt die Häufigkeiten im Retentionstest der ORT nach Abzug derjenigen im Trainingstest (Hintergrund) an. WT, Wildtyp; (DAL, H 2 -), DAL101-Mäuse, die entgastes Kontrollwasser trinken; (DAL, H 2 +), DAL101-Mäuse, die Wasserstoffwasser trinken. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM angegeben. n = 9, * p <0,05, ** p <0,01 nach Student’s t- Test. C ) Die Mäuse wurden einer passiven Ausweichaufgabe unterzogen. Durchgangswartezeiten vor und nach dem Stromschlag werden erhalten, und & Dgr; Durchgangswartezeit (en) gibt die Subtraktion der Durchgangswartezeiten nach von vor dem Stromschlag an.WT, Wildtyp (n = 10); DAL-, H 2 -, DAL101-Mäuse, die entgastes Kontrollwasser erhalten (n = 8); und DAL, H 2+, DAL101-Mäuse, die H 2 -wasserstoffWasser (n = 8) erhalten. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM angegeben. p<0,05.

Im Alter von 18 Monaten wurden die Mäuse der zweiten ORT unterzogen, die mit 18 Monaten unter Verwendung verschiedener Objekte durchgeführt werden kann [ 14 ]. Die gealterten DAL101-Mäuse, die H 2 -wasserstoffWasser tranken, erinnerten sich noch signifikant an die ursprünglichen Objekte und zogen das neue der Kontrollgruppe vor ( 1A – 18 Monate alt ).

Um die Trinkwirkung von H 2 -wasserstoffWasser im späteren Stadium zu testen, begannen wir mit der Gabe von H 2-wasserstoffWasser an männliche DAL101-Mäuse im Alter von 8 Monaten anstelle von 1 Monat und wurden im Alter von 14 Monaten einer ORT unterzogen ( Abb. 1B 1B 14 Monate alt ) und die zweite ORT im Alter von 18 Monaten (Abb. 1B 1B 18 Monate alt ). Selbst wenn die Mäuse im Alter von 8 Monaten zu trinken begannen, unterdrückte H 2 -wasserstoffWasser den Rückgang der Lern- und Gedächtnisfähigkeit im Alter von 18 Monaten sowie im Alter von 14 Monaten signifikant ( 1B, 1B ). .

Als alternative Methode haben wir die Mäuse im Alter von 18 Monaten mit PA [ 22 ] behandelt. Einen Tag nach einem Stromschlag von 0,3 mA für 2 s wurde bei Wildtyp-C57BL / 6-Mäusen der Schock gespeichert, der durch Subtraktion der Latenzzeit (en) zum Wiedereintritt in das dunkle Kompartiment von jedem Hintergrund aus bewertet wurde (Fig. 1C1C ). Die H 2 -Wassergruppe unterdrückte den Lern- und Gedächtnisrückgang signifikant stärker als die Kontrollgruppe ( 1C 1C ).

Somit unterdrückte das Trinken von H 2 -wasserstoffWasser die Lern- und Gedächtnisstörung bei Mäusen mit oxidativem Stress.

3.3. Wasserstoff-Wasser-supprimierte Neurodegeneration

Um zu untersuchen, ob H 2 -wasserstoffWasser die Neurodegeneration in gealterten DAL101-Mäusen verhindern kann, färbten wir den Hippocampus mit einem neuronenspezifischen Anti-NeuN-Antikörper ( 2A – 2A ).Die Neurodegeneration wurde durch Gliaaktivierung unter Verwendung eines Anti-GFAP-Antikörpers und eines Mikroglia-spezifischen Anti-Iba-I-Antikörpers bewertet. Immunpositive Zellen pro Sichtfeld (FOV) wurden in der CA1-Region gezählt ( 2B, 2B ).

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Wasserstoffwasser unterdrückte die Neurodegeneration. A ) Die Hippocampus-CA1-Region wurde mit Antikörpern gegen NeuN (ein neuronaler Marker), GFAP (ein Astrozyten-Marker) oder Iba-1 (ein Mikroglia-Marker) angefärbt (Maßstäbe: 50 um). Die rechten Felder zeigen vergrößerte Bilder der Quadrate in den linken Feldern (Maßstabsbalken: 10 µm). B ) Zellen, die positiv auf Anti-NeuN-, Anti-GFAP- und Anti-Iba-I-Antikörper pro Sichtfeld (FOV) waren, wurden in der CA1-Region gezählt (n = 5). Die Daten sind als Mittelwert ± SD angegeben. p <0,05, ** p <0,01 (Wildtyp gegen DAL), # p <0,05 (H 2 -wasserstoffWasser gegen Kontrollwasser in DAL).

Die Anzahl der Neuronen war in der Kontroll-DAL101-Gruppe im Vergleich zur Wildtyp-Gruppe verringert, und die H 2 -DAL101-Gruppe zeigte einen Trend zur Erholung der Abnahme ( 2A – 2A ). Wie zuvor beschrieben, [ 4 ] zeigten die Kontroll-DAL101-Mäuse einen Anstieg der Glia-Aktivierung, und die H 2 -wasserstoffWasser-Gruppe unterdrückte die verstärkte Glia-Aktivierung in der CA1-Region ( 2 2 , GFAP und Iba-I).

3.4. Wasserstoff-Wasser verlängerte die durchschnittliche Lebensdauer von Mäusen

DAL101-Mäuse zeigten eine kürzere Lebensdauer, wie bereits beschrieben [ 4 ]. Um zu untersuchen, ob der Verbrauch von H 2 -wasserstoffWasser die verkürzte Lebensdauer verkürzte, begannen weibliche DAL101-Mäuse im Alter von 1 Monat, Kontroll- oder H 2 -Wasser zu trinken. Obwohl H 2 -wasserstoffWasser die maximale Lebensdauer nicht verlängerte ( 3A – 3A ), verlängerte H 2 -wasserstoffWasser die durchschnittliche Lebensdauer von DAL101-Mäusen signifikant ( 3B – 3B ).

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Verlängerung der durchschnittlichen Lebensdauer durch kontinuierliches Trinken von H 2 -wasserstoffWasser. A) Kaplan-Meier-Kurve, die das Überleben von weiblichen C57BL / 6-Mäusen (Wildtyp), weiblichen DAL101-Mäusen, die Kontrollwasser (Kontrollwasser) und H 2 -wasserstoffWasser trinken, darstellt. B ) Jeder Punkt gibt die Lebensdauer jeder Maus an. Die Balken geben die durchschnittliche Lebensdauer jeder Gruppe an. p < 0,05 (p = 0,036) nach Student’s t- Test.

3.5. Eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie

shows the profile on the recruitment, randomization, and follow-up of this study. Abb. (4 4 ) zeigt das Profil der Rekrutierung, Randomisierung und Nachverfolgung dieser Studie. Insgesamt 81 Probanden der 1.032 Teilnehmer wurden randomisiert; 3 in der Kontrollgruppe und 5 in der Interventionsgruppe wurden jedoch nach Randomisierung als nicht förderfähig diagnostiziert und nicht in diese Analyse einbezogen.Die Ausgangsmerkmale und Lebensstilfaktoren waren zwischen den Studiengruppen ausgewogen (Tabelle 11 ). Die zufällige Zuordnung wurde nach Alter von ~ 74 Jahren und MMSE-Punktzahl von ~ 28 Punkten geschichtet. Die durchschnittliche Compliance-Rate von Trinkwasser wurde in beiden Gruppen nach einem Jahr auf 64% geschätzt, was bedeutet, dass die Probanden durchschnittlich 320 ml / Tag tranken. Die mittleren Gesamt-ADAS-cog-Scores in den H 2 wasserstoffWasser – und Kontrollgruppen betrugen 8,04 bzw. 7,89, ohne dass eine Signifikanz bestand.

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Profil der Rekrutierung, Randomisierung und Nachverfolgung dieser Studie. Diese Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die im Rahmen des Tone-Projekts durchgeführt wurde, einer laufenden epidemiologischen Studie in Tone Town, Ibaraki, Japan [ 23 , 24 ].

Tabelle 1

Hintergrundmerkmale von 73 Probanden mit leichter kognitiver Beeinträchtigung.

Kontrolle (n = 38) Intervention (n = 35)
Bedeuten SD oder% Bedeuten SD oder%
Frau * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Alter Jahre) 74,45 5,44 73,97 5.11
Body Mass Index (kg / m 2 ) 23,55 2.59 23,19 4,08
Systolischer Blutdruck (mmHg) 131,26 12,35 135,14 13.31
Diastolischer Blutdruck (mmHg) 77,92 7.13 78,89 9,53
Ausbildung (Jahre) 11.26 2,71 11,57 2,83
Aktueller Alkoholtrinker * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Derzeitiger Raucher * 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Aktuelle Trainingsgewohnheit * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
APOE4-Träger * 6 (15,7%) 7 (20,0%)
Familiengeschichte * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Komorbidität *
Hypertonie fünfzehn (39,5%) 14 (40,0%)
Diabetes Mellitus 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Dyslipidämie 4 (10,5%) 4 (11,4%)
Schlaganfall 2 (5,3%) 1 (2,9%)
Depression 1 (2,6%) 2 (5,7%)
MMSE 28.08 1,66 27,83 1,74
ADAS-Zahnrad 7,89 3.19 8.04 3,47

* gibt die Häufigkeit (%) an.

Nach 1 Jahr wurden in jeder Gruppe keine beobachtbaren Schäden oder unbeabsichtigten Wirkungen festgestellt, und es gab einen Trend zur Verbesserung des gesamten ADA-Zahn-Scores sowohl in der H 2 – als auch in der Kontrollgruppe (Suppl. Tabelle S1 ), wahrscheinlich aufgrund von Interventionen wie z als mäßige Übung vom Tone-Projekt. Darüber hinaus zeigten die Probanden in der H 2 -wasserstoffWasser Gruppe mehr Tendenzen zur Verbesserung als diejenigen in den Kontrollgruppen, obwohl keine Signifikanz bestand (Suppl. Tabelle S1 ). Wenn wir jedoch auf Änderungen der Punktzahl bei Trägern des APOE4-Genotyps achten, verbessern sich die Gesamtpunktzahlen für ADAS-Zahnräder und Wortrückrufaufgaben (eine der Teilpunktzahlen) signifikant, wie durch die Verteilung der Punktzahländerungen in jedem Subjekt beurteilt ( Fig. 5 5 ). Bei den APOE4-Trägern verbesserte sich die wasserstoffWasser H 2 -Gruppe signifikant, während sich die Kontrollgruppe leicht verschlechterte. shows the score change of each subject as an alternative presentation. Darüber hinaus zeigt 6 ( 6 ) die Punktzahländerung jedes Subjekts als alternative Darstellung.Obwohl sich die Probanden in der Kontrollgruppe nicht verbesserten, verbesserten sich sechs und fünf von sieben Probanden in der wasserstoffWasser H 2 -Gruppe der APOE4-Träger in der ADAS-Gesamtbewertung bzw. der Wortrückruf-Aufgabenbewertung.

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Verteilung der Änderungen des Sub- und Total-ADAS-Cog-Scores. Verteilung der Bewertung der Wortwechselaufgabe ( A ), einer Unterbewertung von ADAS-cog und ( B ) der gesamten ADAS-cogs-Bewertung in APOE4-Nicht-Carriern (links) und APOE4-Carriern (rechts). Jeder Punkt zeigt den Wechsel der einzelnen Themen an. Der Unterschied zwischen der H2- und der Kontrollgruppe war bei APOE4-Trägern sowohl durch eine nichtparametrische Analyse als auch durch eine parametrische Analyse signifikant. A ) p = 0,036 (nach Student’s t- Test) und p = 0,047 (nach Mann-Whitneys U-Test) und ( B ) p = 0,037 (nach Student’s t- Test) und p = 0,044 (nach Mann-Whitneys U-Test) ) für ( A ) bzw. ( B ). Mittlere Balken in Rauten geben Medianwerte an.

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Änderungen in einem Sub-Sore- und Gesamt-ADAS-Cog-Score für jedes Subjekt in den APOE4-Trägern. Jede Zeile gibt die Änderung der Wortrückruf-Aufgabenbewertung ( A ) und der Gesamt-ADAS-Zahnradbewertung ( B ) eines Probanden in den APOE4-Trägern um 1 Jahr an. * zeigt p <0,05 an, wie in der Legende von 5 gezeigt .

DISKUSSION

Altersabhängige neurodegenerative Erkrankungen sind an oxidativem Stress beteiligt. In dieser Studie haben wir das Trinken gezeigt

2 -wasserstoffWasser unterdrückte den biochemischen, verhaltensbezogenen und pathologischen Rückgang bei Mäusen mit oxidativem Stress. Der Score von ADAS-cog [ 18 ] ist das am häufigsten verwendete allgemeine kognitive Maß in klinischen Studien mit AD [ 27 , 28 ]. Der ADAS-Cog-Score bewertet mehrere kognitive Bereiche, einschließlich Gedächtnis, Sprache, Praxis und Orientierung. Insgesamt hat sich das ADAS-Zahnrad für seinen Verwendungszweck bewährt. Die vorliegende klinische Studie zeigt, dass das Trinken von H 2 -wasserstoffWasser den ADAS-cog-Score von APOE4-Genotypträgern signifikant verbessert.

Wir haben zuvor gezeigt, dass DAL101-Mäuse eine altersabhängige Neurodegeneration und einen kognitiven Rückgang sowie eine verkürzte Lebensdauer aufweisen [ 4 ]. DAL101-Mäuse zeigen altersabhängig Demenz-Phänotypen als Reaktion auf zunehmenden oxidativen Stress [ 4 ]. Oxidativer Stress verstärkt die Lipidperoxidation und führt zur Bildung hochreaktiver α, β-ungesättigter Aldehyde wie MDA und 4-HNE [ 29 ]. Die Anreicherung von 4-HNE-addukten Proteinen in pyramidalen Neuronen wurde im Gehirn von Patienten mit AD und PD beobachtet [ 30 ]. Der Rückgang der ALDH2 * 2-Fähigkeit konnte zytotoxische Aldehyde nicht entgiften und führte zu einem Anstieg des oxidativen Stresses [ 31 ].

Darüber hinaus wurden doppelt-transgene Mäuse durch Kreuzen von DAL101-Mäusen mit Tg2576-Mäusen konstruiert, die eine mutierte Form des humanen Amyloid-Vorläuferproteins (APP) exprimieren.Sie zeigten eine beschleunigte Amyloidablagerung, Tau-Phosphorylierung und Gliose sowie beeinträchtigte Lern- und Gedächtnisfähigkeiten. Die Lebensdauer von APP / DAL-Mäusen war signifikant kürzer als die von APP- und DAL101-Mäusen [ 32 ]. Daher können diese Modelltiere hilfreich sein, um Antioxidantien zu untersuchen, die in der Lage sein könnten, altersabhängige Demenz zu verhindern. In der Tat zeigte eine Diät, die Chlorella enthielt, geringere Auswirkungen auf den kognitiven Rückgang von DAL101 [ 33 ].

Einer der stärksten Risikofaktoren für AD ist der Trägerstatus des APOE4-Genotyps, und die Rolle von APOE4 für das Fortschreiten der AD wurde unter verschiedenen Gesichtspunkten eingehend untersucht [ 34 , 35 ]. APOE4 erhöht auch die Anzahl atherogener Lipoproteine ​​und beschleunigt die Atherogenese [ 36]. Der erhöhte oxidative Stress in APOE4-Trägern wird als einer der Modifikatoren für das Risiko angesehen [ 3 ]. Eine Kombination von Antioxidantien verbesserte die kognitive Funktion gealterter Probanden nach 3 Jahren, insbesondere bei APOE4-Trägern [ 23 ]. Dieses bisherige klinische Ergebnis stimmt mit der vorliegenden Studie überein. 2 wasserstoffWasser wirkt aufgrund seiner Fähigkeit, schnell über Membranen zu diffundieren, als wirksames Antioxidans in Zellen [ 9 ]. Darüber hinaus scheint wasserstoffWasser H 2 als sekundäre antioxidative Funktion den NF-E2-verwandten Faktor 2 (Nrf2) zu aktivieren [ 10 ], der den oxidativen Stress durch Expression einer Vielzahl von antioxidativen Enzymen reduziert [ 37 ]. Wir berichteten, dass das Trinken von wasserstoffWasser H 2 -Wasser die Arteriosklerose bei APOE-Knockout-Mäusen verhinderte, ein Modell für die spontane Entwicklung von Atherosklerose, die mit einer Abnahme des oxidativen Stresses einhergeht [ 38 ]. Daher ist es möglich, dass das Trinken von H 2 -wasserstoffWasser  die Schädigung der Gefäße verbessert, indem oxidativer Stress als direktes oder indirektes Antioxidans verringert wird, was zur Verbesserung eines Demintia-Modells und von MCI-Probanden führt. In dieser Studie konzentrierten wir uns auf den Genotyp von APOE-Isoformen; Der Polymorphismus des APOE-Gens in der Promotorregion beeinflusst jedoch die Expression des APOE-Gens [ 39 ]. Daher ist es wichtig, die Wirkung von H 2 -wasserstoffWasser unter diesem Polymorphismus zu untersuchen.

Bei der Linderung der AD wurde besonderes Augenmerk auf regelmäßige, moderate körperliche Betätigung gelegt, um das Demenzrisiko zu senken und die Entstehung von MCI bei älteren Patienten zu verhindern [ 40 – 42 ]. Moderate Bewegung fördert den Energiestoffwechsel und unterdrückt die Expression entzündungsfördernder Zytokine [ 43 ] und schützt das Gefäßsystem [ 40 , 44 , 45 ]. 2 zeigt mehrere Funktionen durch eine Abnahme der Niveaus von entzündungsfördernden Zytokinen und eine Zunahme des Energiestoffwechsels zusätzlich zu den Antioxidationsfunktionen. Um mehrere Funktionen auszuüben, reguliert H 2 verschiedene Signalübertragungswege und die Expression vieler Gene [ 10 ].Beispielsweise schützt H 2 neuronale Zellen und stimuliert den Energiestoffwechsel, indem es die hormonelle Expression von Ghrelin [ 15 ] bzw. Fibroblastenwachstumsfaktor 21 [ 21 ] stimuliert. Im Gegensatz dazu lindert H 2 Entzündungen, indem es entzündungsfördernde Zytokine senkt [ 46 ]. Daher könnte die Kombination dieser H 2 -Funktionen bei Entzündungshemmung und Stimulierung des Energiestoffwechsels den Rückgang der Gehirnfunktion verhindern, [ 10 ] die beide durch regelmäßiges und mäßiges Training verbessert werden. Somit ist es möglich, dass die Mehrfachfunktionen von H 2 , einschließlich der Stimulierung des Energiestoffwechsels und der Entzündungshemmung, zur Verbesserung des Demenzmodells und der MCI-Probanden beitragen.

Als alternativer Aspekt unterdrückt H 2 den Kernfaktor des Transkriptionswegs aktivierter T-Zellen (NFAT), um verschiedene Genexpressionsmuster zu regulieren [ 47 ]. Die NFAT-Signalübertragung ist bei AD verändert und spielt eine wichtige Rolle beim Antrieb der Amyloid-β-vermittelten Neurodegeneration [ 48 ]. Darüber hinaus trägt die NFAT-Transkriptionskaskade zur Amyloid-β-Synaptotoxizität bei [ 49 ].Zusätzlich eine aktive Beteiligung des NFAT-vermittelten Signalwegs an der α-syn-vermittelten Degeneration von Neuronen in der Parkinson-Krankheit [ 50 ]. Tatsächlich besserten sich Patienten mit Parkinson durch das Trinken von H 2 -wasserstoffWasser, wie aus einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie [ 51 ] hervorgeht, und ein größerer Umfang einer klinischen Studie wird derzeit untersucht [ 52 ]. Somit können die vorteilhaften Wirkungen von H 2 auf die neurodegenerativen Erkrankungen durch die Unterdrückung der NFAT-Transkriptionsregulation erklärt werden.

FAZIT

Die vorliegende Studie schlägt eine Möglichkeit zur Verlangsamung des Fortschreitens von Demenz durch H 2 -wasserstoffWasser durch Tierversuche und eine klinische Interventionsstudie für APOE4-Träger vor; Es wird jedoch ein längerer und größerer Umfang von Versuchen erforderlich sein, um die Wirkung von H 2 -wasserstoffWasser auf MCI zu klären.

ANERKENNUNG

Wir danken Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japan) für die Bereitstellung von H 2 -wasserstoffWasser und Placebo-Wasser, Hiroe Murakoshi für die technische Unterstützung und Suga Kato für die Sekretariatsarbeit. Finanzielle Unterstützung für diese Studie gewährte die japanische Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft (23300257, 24651055 und 26282198 an SO; 23500971 und 25350907 an KN). Finanzielle Unterstützung für diese Studie gewährte die japanische Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft (23300257, 24651055 und 26282198 an SO; 23500971 und 25350907 an KN).

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

APOE4 Apolipoprotein E4
MCI Leichte kognitive Einschränkung
ALDH2 Aldehyddehydrogenase 2
ADAS-Zahnrad Alzheimer Disease Assessment Skala-kognitive Subskala
ANZEIGE Alzheimer-Erkrankung
PD Parkinson-Krankheit
DAL101 Dominant negativer Typ 101 des mutierten ALDH2-Polymorphismus (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-Hydroxy-2-nonenal
8-OHdG 8-Hydroxy-2′-desoxyguanosin
MDA Malondialdehyd
ORT Objekterkennungsaufgabe
PA Passive Vermeidungsaufgabe
GFAP Glia fibrilläres saures Protein
PBS Phosphatgepufferte Kochsalzlösung
ANOVA Einweg-Varianzanalyse
CI Konfidenzintervall
MMSE Mini Mental State Examination
FOV Sichtfeld
APP Amyloid-Vorläuferprotein
Nrf2 NF-E2-bezogener Faktor 2
NFAT Kernfaktor der aktivierten T-Zelle

 

ERGÄNZUNGSMATERIAL

Ergänzendes Material ist auf der Website des Herausgebers zusammen mit dem veröffentlichten Artikel verfügbar.

ETHISCHE ZULASSUNG UND ZUSTIMMUNG ZUR TEILNAHME

Die Tierstudie wurde vom Animal Care and Use Committee der Nippon Medical School genehmigt.

Das klinische Studienprotokoll für Menschen wurde von den Ethikkommissionen der Universität von Tsukuba genehmigt.

MENSCHEN- UND TIERRECHTE

Alle Tierversuchsverfahren entsprachen den in der achten Ausgabe des Leitfadens für die Pflege und Verwendung von Versuchstieren (veröffentlicht von der National Academy of Sciences, National Academies Press, Washington, DC) festgelegten Standards.

Sämtliches menschliches Material wurde in Übereinstimmung mit den in der Deklaration von Helsinki von 1975 festgelegten Standards in der Fassung von 2008 ( http://www.wma.net/en/10ethics/10helsinki/<http://www.wma .net / de / 10ethics / 10helsinki / >).

Zustimmung zur Veröffentlichung

Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung vorrangig für Forschungsuntersuchungen ab.

Curr Alzheimer Res . 15 (5): 482–492.
PMCID: PMC5872374
PMID: 29110615
Auswirkungen von molekularem Wasserstoff anhand eines Tiermodells und einer randomisierten klinischen Studie auf eine leichte kognitive Beeinträchtigung
Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 und Shigeo Ohta 1, 5, *

Zugehörige Daten

Zusatzmaterialien

INTERESSENKONFLIKT

Wir erklären, dass in dieser Studie kein tatsächlicher und potenzieller Interessenkonflikt besteht. Obwohl SO von 2.005 bis 2.008 ein wissenschaftlicher Berater von Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japan) war, gab es keine Beteiligung an dieser Studie.

VERWEISE

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