Gassignalmoleküle (GSMs), die aus Sauerstoff, Kohlenmonoxid, Stickoxid, Schwefelwasserstoff usw. bestehen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Signalübertragung und der zellulären Homöostase. Interessanterweise weisen diese Moleküle durch verschiedene Verabreichungen auch ein Potenzial für die Krebsbehandlung auf. Kürzlich ist Wasserstoffgas (Formel: H 2 ) als ein weiteres GSM aufgetaucht, das mehrere Bioaktivitäten aufweist, einschließlich Entzündungshemmung, anti-reaktive Sauerstoffspezies und Anti-Krebs. Wachsende Erkenntnisse haben gezeigt, dass Wasserstoffgas entweder die durch herkömmliche Chemotherapeutika verursachten Nebenwirkungen lindern oder das Wachstum von Krebszellen und Xenotransplantat-Tumoren unterdrücken kann, was auf seine breite wirksame Anwendung in der klinischen Therapie hindeutet. In der aktuellen Übersicht fassen wir diese Studien zusammen und diskutieren die zugrunde liegenden Mechanismen. Die Anwendung von Wasserstoffgas bei der Krebsbehandlung steckt noch in den Kinderschuhen. Weitere mechanistische Untersuchungen und die Entwicklung tragbarer Instrumente sind erforderlich.
Einführung
Gasförmige Signalmoleküle (GSMs) bezeichnen eine Gruppe gasförmiger Moleküle wie Sauerstoff ( 1 ), Stickoxid ( 2 ), Kohlenmonoxid ( 3 ), Schwefelwasserstoff ( 4 ), Schwefeldioxid ( 5 , 6 ), Ethylen ( 7) , 8 ) usw. Diese gasförmigen Moleküle besitzen mehrere kritische Funktionen bei der Regulation der Zellbiologie in vivo über Signaltransduktion ( 9). Noch wichtiger ist, dass bestimmte GSMs als Therapeutika bei primärem Krebs sowie bei der Behandlung von multiresistenten Krebserkrankungen dienen können, wenn sie direkt oder in bestimmten pharmazeutischen Formulierungen angewendet werden ( 9 – 13 ). Darüber hinaus können einige dieser GSMs im Körper über verschiedene Bakterien oder Enzyme wie Stickstoffmonoxid oder Schwefelwasserstoff erzeugt werden, was darauf hinweist, dass es sich um kompatiblere Moleküle handelt, die im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapeutika möglicherweise weniger nachteilige Auswirkungen haben ( 9 , 14 , 15 ). . In jüngster Zeit wurde Wasserstoffgas als ein weiteres wichtiges GSM in der Biologie anerkannt, das ein attraktives Potenzial im Gesundheitswesen für seine Rolle bei der Verhinderung verschiedener Angriffe auf Zellverletzungen aufweist ( 16 – 19 ).
Mit der Formel von H 2 ist Wasserstoffgas das leichteste Molekül in der Natur, das nur etwa 0,5 ppm des gesamten Gases ausmacht. Natürlich ist Wasserstoffgas ein farbloses, geruchloses, geschmackloses, ungiftiges, leicht brennbares Gas, das mit Luft in Konzentrationen von 4 bis 74% explosive Gemische bilden kann, die durch Funken, Hitze oder Sonnenlicht ausgelöst werden können. Wasserstoffgas kann in geringer Menge durch Hydrogenase bestimmter Mitglieder der Mikrobiota des menschlichen Magen-Darm-Trakts aus nicht absorbierten Kohlenhydraten im Darm durch Abbau und Metabolismus erzeugt werden ( 20 , 21 ), die dann teilweise in den Blutfluss diffundiert und im ausgeatmeten Atem freigesetzt und nachgewiesen werden ( 20 ), was auf sein Potenzial als Biomarker hinweist.
Wasserstoffgas als leichtestes Molekül in der Natur weist eine ansprechende Penetrationseigenschaft auf, da es schnell durch Zellmembranen diffundieren kann ( 22 , 23 ). Eine Studie im Tiermodell zeigte, dass nach oraler Verabreichung von wasserstoffreichem Wasser (HSRW) und intraperitonealer Verabreichung von wasserstoffreichem Salz (HSRS) die Wasserstoffkonzentration den Peak nach 5 Minuten erreichte; während es bei intravenöser Verabreichung von HSRS 1 Minute dauerte ( 23 ). Eine weitere in vivo- Studie untersuchte die Verteilung von Wasserstoff in Gehirn, Leber, Niere, Mesenterialfett und Oberschenkelmuskulatur bei Ratten nach Inhalation von 3% Wasserstoffgas ( 24 ). Die Konzentrationsreihenfolge von Wasserstoffgas war, wenn es gesättigt war, Leber, Gehirn, Mesenterium, Muskel, Niere, was auf verschiedene Verteilungen unter den Organen bei Ratten hinweist. Abgesehen davon, dass der Oberschenkelmuskel eine längere Sättigungszeit benötigte, benötigen die anderen Organe 5 bis 10 Minuten, um Cmax (maximale Wasserstoffkonzentration) zu erreichen. Inzwischen hatte die Leber die höchste Cmax ( 24 ). Die Informationen können die zukünftige klinische Anwendung von Wasserstoffgas bestimmen.
Obwohl Wasserstoffgas bereits 1975 als Therapie in einem Haut-Plattenepithelkarzinom-Mausmodell untersucht wurde ( 25 ), wurde sein Potenzial für die medizinische Anwendung erst 2007, als Oshawa et al. berichteten, dass Wasserstoff Verletzungen durch zerebrale Ischämie und Reperfusion verbessern könnte, indem er selektiv zytotoxische reaktive Sauerstoffspezies (ROS), einschließlich Hydroxylradikal (• OH) und Peroxynitrit (ONOO-), senkte ( 26 ), was dann weltweite Aufmerksamkeit erregte. In verschiedenen Verabreichungsformulierungen wurde Wasserstoffgas als Therapeutikum für eine Vielzahl von Krankheiten wie Parkinson ( 27 , 28 ), rheumatoide Arthritis ( 29 ), Hirnverletzung ( 30 ), ischämische Reperfusionsverletzung ( 31 , 32 ) verwendet. und Diabetes ( 33 , 34 ) usw.
Noch wichtiger ist, dass Wasserstoff nachweislich die klinischen Endpunkte und Ersatzmarker verbessert, von Stoffwechselerkrankungen über chronische systemische entzündliche Erkrankungen bis hin zu Krebs ( 17 ). Eine klinische Studie im Jahr 2016 hat gezeigt, dass die Inhalation von Wasserstoffgas bei Patienten mit Post-Cardiac-Arrest-Syndrom ( 35 ) unbedenklich war und die weitere therapeutische Anwendung bei anderen Erkrankungen noch attraktiver wurde.
In der aktuellen Übersicht nehmen wir die Anwendung in der Krebstherapie ins Visier. Typischerweise kann Wasserstoffgas seine Biofunktionen über die Regulierung von ROS, Entzündungs- und Apoptoseereignissen ausüben.
Wasserstoffgas fängt Hydroxylradikal und Peroxynitrit selektiv ab und reguliert bestimmte antioxidative Enzyme
Bei weitem haben viele Studien gezeigt, dass Wasserstoffgas nicht auf bestimmte Proteine abzielt, sondern mehrere Schlüsselakteure bei Krebs reguliert, darunter ROS und bestimmte antioxidative Enzyme ( 36 ).
ROS bezieht sich auf eine Reihe instabiler Moleküle, die Sauerstoff enthalten, einschließlich Singulettsauerstoff (O 2 •), Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ), Hydroxylradikal (• OH), Superoxid ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), Stickoxid (NO •) und Peroxynitrit (ONOO – ) usw. ( 37 , 38 ). Einmal in vivo erzeugt, kann ROS aufgrund ihrer hohen Reaktivität Proteine, DNA / RNA und Lipide in Zellen angreifen und deutliche Schäden hervorrufen, die zu Apoptose führen können. Das Vorhandensein von ROS kann über einen Mechanismus, der als oxidativer Stress bekannt ist, zellulären Stress und Schäden hervorrufen, die zum Zelltod führen können ( 39 , 40 ). Normalerweise halten Zellen, einschließlich Krebszellen, unter physischen Bedingungen ein Gleichgewicht zwischen der Erzeugung und Beseitigung von ROS aufrecht, was für ihr Überleben von größter Bedeutung ist ( 41 , 42 ). Das überproduzierte ROS, das auf ein Ungleichgewicht im Regulationssystem oder einen äußeren chemischen Angriff (einschließlich Chemotherapie / Strahlentherapie) zurückzuführen ist, kann eine innere Apoptose-Kaskade auslösen und schwerwiegende toxische Wirkungen hervorrufen ( 43 – 45 ).
Wasserstoffgas kann als ROS-Modulator wirken. Erstens konnte Wasserstoffgas, wie in der Studie von Ohsawa et al. Gezeigt, selektiv das zytotoxischste ROS • OH abfangen, das in einem Modell für akute Ratten mit zerebraler Ischämie und Reperfusion getestet wurde ( 26 ). Eine andere Studie bestätigte auch, dass Wasserstoffgas die Sauerstofftoxizität, die durch hyperbaren Sauerstoff verursacht wird, durch eine wirksame Reduktion von • OH verringern könnte ( 46 ).
Zweitens kann Wasserstoff die Expression einiger antioxidativer Enzyme induzieren, die ROS eliminieren können, und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Redoxhomöostase von Krebszellen ( 42 , 47 ). Studien haben gezeigt, dass bei der Behandlung mit Wasserstoffgas die Expression von Superoxiddismutase (SOD) ( 48 ), Hämoxyganase-1 (HO-1) ( 49 ) sowie des mit dem Kernfaktor Erythroid 2 verwandten Faktors 2 (Nrf2) ( 50) erfolgt ), deutlich erhöht, was sein Potenzial zur Beseitigung von ROS stärkt.
Durch die Regulierung der ROS kann Wasserstoffgas als Adjuvans wirken, um die nachteiligen Auswirkungen bei der Krebsbehandlung zu verringern, während gleichzeitig die Zytotoxizität anderer Therapien wie Strahlentherapie und Chemotherapie nicht aufgehoben wird ( 48 , 51 ). Interessanterweise kann die Verabreichung von Wasserstoffgas aufgrund des überproduzierten ROS in Krebszellen ( 38 ) zu Beginn den ROS-Wert senken, führt aber aufgrund des Kompensationseffekts zu einer viel höheren ROS-Produktion, was zur Abtötung von Krebszellen führt ( 52 ).
Wasserstoffgas unterdrückt entzündliche Zytokine
Entzündliche Zytokine sind eine Reihe von Signalmolekülen, die die angeborene Immunantwort vermitteln, deren Fehlregulation bei vielen Krankheiten, einschließlich Krebs, eine Rolle spielen kann ( 53 – 55 ). Typische entzündliche Zytokine umfassen Interleukine (ILs), die von weißen Blutkörperchen ausgeschieden werden, Tumornekrosefaktoren (TNFs), die von Makrophagen ausgeschieden werden, von denen beide eine enge Verbindung zur Krebsentstehung und -progression gezeigt haben ( 56 – 59 ), und ILs und TNFs können es sein durch Wasserstoffgas ( 60 , 61 ) unterdrückt.
Durch Chemotherapie verursachte Entzündungen bei Krebspatienten verursachen nicht nur schwerwiegende Nebenwirkungen ( 62 , 63 ), sondern führen auch zu Krebsmetastasen und Therapieversagen ( 64 , 65 ). Durch die Regulierung der Entzündung kann Wasserstoffgas die Tumorbildung und -progression verhindern sowie die durch Chemotherapie / Strahlentherapie verursachten Nebenwirkungen verringern ( 66 ).
Wasserstoffgas hemmt / induziert Apoptose
Apoptose, auch als programmierter Zelltod bezeichnet, kann durch extrinsische oder intrinsische Signale ausgelöst und auf verschiedenen molekularen Wegen ausgeführt werden, die als eine wirksame Strategie für die Krebstherapie dienen ( 67 , 68 ). Im Allgemeinen kann Apoptose induziert werden, indem (1) die Todesrezeptoren der Zelloberfläche provoziert werden (wie Fas, TNF-Rezeptoren oder TNF-verwandter Apoptose-induzierender Ligand), (2) die Überlebenssignalisierung unterdrückt wird (wie epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor). Mitogen-aktivierte Proteinkinase oder Phosphoinositid-3-Kinasen) und (3) Aktivierung der Proteine der proapoptotischen B-Zell-Lymphom-2 (Bcl-2) -Familie oder Herunterregulieren von Anti-Apoptose-Proteinen (wie X-chromosomal gebundenen Proteinen) überlebender Apoptoseprotein-Inhibitor und der Apoptose-Inhibitor) ( 69 , 70 ).
Wasserstoffgas kann die intrazelluläre Apoptose regulieren, indem es die Expression von Apoptose-verwandten Enzymen beeinflusst. Bei einer bestimmten Konzentration kann es entweder als Apoptosehemmer dienen, indem es das proapoptotische B-Zell-Lymphom-2-assoziierte X-Protein (Bax) Caspase-3, 8, 12 hemmt und die antiapoptotische B-Zelle verstärkt Lymphom-2 (Bcl-2) ( 71 ) oder als Apoptose-induzierendes Mittel über die Kontrastmittelmechanismen ( 72 ), was auf sein Potenzial hinweist, normale Zellen vor Krebsmedikamenten zu schützen oder Krebszellen zu unterdrücken.
Wasserstoffgas zeigt Potenzial bei der Krebsbehandlung
Wasserstoffgas lindert die Nebenwirkungen der Chemotherapie / Strahlentherapie
Chemotherapie und Strahlentherapie bleiben die führenden Strategien zur Behandlung von Krebs ( 73 , 74 ).Krebspatienten, die diese Behandlungen erhalten, leiden jedoch häufig an Müdigkeit und beeinträchtigter Lebensqualität ( 75 – 77 ). Es wird angenommen, dass die rasante Bildung von ROS während der Behandlung zu den nachteiligen Auswirkungen beiträgt, die zu bemerkenswertem oxidativem Stress und Entzündungen führen ( 41 , 42 , 78 ). Aufgrund seiner antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften sowie seiner anderen zellschützenden Eigenschaften kann Wasserstoffgas daher als unterstützendes Therapieschema zur Unterdrückung dieser nachteiligen Wirkungen eingesetzt werden.
Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs leiden unter der Behandlung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitors Gefitinib häufig an einer schweren akuten interstitiellen Pneumonie ( 79 ). In einem Mäusemodell, das mit oraler Gabe von Gefitinib und intraperitonealer Injektion von Naphthalin behandelt wurde, was zu einer schweren Lungenverletzung aufgrund von oxidativem Stress führte, reduzierte eine Behandlung mit wasserstoffreichem Wasser die Entzündungszytokine wie IL-6 und TNF & agr; in der bronchoalveolären Spülflüssigkeit signifikant, was führte zur Linderung von Lungenentzündungen. Noch wichtiger ist, dass wasserstoffreiches Wasser die gesamten Antitumorwirkungen von Gefitinib sowohl in vitro als auch in vivo nicht beeinträchtigte, im Gegensatz dazu den durch Gefitinib und Naphthalin verursachten Gewichtsverlust antagonisierte und die Gesamtüberlebensrate erhöhte, was auf Wasserstoff schließen lässt Gas ist ein vielversprechendes Adjuvans, das in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann, um die Lebensqualität von Krebspatienten zu verbessern ( 80 ).
Doxorubicin, ein Anthracyclin-Antibiotikum, ist ein wirksames Antikrebsmittel bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, seine Anwendung ist jedoch auf die tödliche erweiterte Kardiomyopathie und Hepatotoxizität beschränkt ( 81 , 82 ). Eine In-vivo- Studie zeigte, dass die intraperitoneale Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung die Mortalität und die durch Doxorubicin verursachte Herzfunktionsstörung verbessert. Diese Behandlung milderte auch histopathologische Veränderungen im Serum von Ratten, wie das natriuretische Peptid (BNP), Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT), Albumin und Malondialdehyd (MDA) im Serum. Mechanistisch gesehen senkte wasserstoffreiche Kochsalzlösung den ROS-Spiegel sowie die entzündlichen Zytokine TNF-α, IL-1β und IL-6 in Herz- und Lebergewebe signifikant. Eine wasserstoffreiche Salzlösung induzierte auch eine geringere Expression von apoptotischem Bax, gespaltener Caspase-3 und höherem anti-apoptotischem Bcl-2, was zu einer geringeren Apoptose in beiden Geweben führte ( 71 ). Diese Studie legte nahe, dass eine Behandlung mit wasserstoffreicher Kochsalzlösung ihre schützende Wirkung entfaltet, indem sie den entzündlichen TNF- & agr; / IL-6-Weg hemmt, die gespaltene C8-Expression und das Bcl-2 / Bax-Verhältnis erhöht und die Zellapoptose sowohl im Herz- als auch im Lebergewebe mildert ( 71 ).
Wasserstoffreiches Wasser zeigte auch bei Ratten eine renale Schutzwirkung gegen Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität.In den Studien zeigten in verschiedenen behandelten Gruppen aufgenommene, von der Sauerstoffsättigung abhängige (BOLD) Magnetresonanz-Kontrastbilder (MRT), dass die Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoff-Werte (BUN), zwei Parameter, die sich auf die Nephrotoxizität bezogen, bei Cisplatin-behandelten Patienten signifikant höher waren Gruppe als die in der Kontrollgruppe. Die Behandlung mit wasserstoffreichem Wasser konnte die toxischen Effekte signifikant umkehren und zeigte eine viel höhere transversale Relaxationsrate durch Eliminierung von Sauerstoffradikalen ( 83 , 84 ).
Eine andere Studie zeigte, dass sowohl das Einatmen von Wasserstoffgas (1% Wasserstoff in der Luft) als auch das Trinken von wasserstoffreichem Wasser (0,8 mM Wasserstoff in Wasser) die Mortalität und den durch Cisplatin verursachten Körpergewichtsverlust über seine antioxidative Eigenschaft umkehren können. Beide Behandlungen verbesserten die Metamorphose, die mit einer verminderten Apoptose in der Niere einherging, und die Nephrotoxizität, wie durch Serumkreatinin- und BUN-Spiegel bestimmt. Noch wichtiger ist, dass Wasserstoff die Antitumoraktivität von Cisplatin gegen Krebszelllinien in vitro und in tumortragenden Mäusen nicht beeinträchtigte ( 85 ). Ähnliche Ergebnisse wurden auch in der Studie von Meng et al. Beobachtet, da sie zeigten, dass wasserstoffreiche Kochsalzlösung die Follikel-stimulierende Hormonfreisetzung abschwächen, den Östrogenspiegel erhöhen, die Follikelentwicklung verbessern und die Schädigung des Eierstocks verringern kann Kortex durch Cisplatin induziert. In der Studie induzierte die Cisplatin-Behandlung einen höheren Gehalt an Oxidationsprodukten und unterdrückte die antioxidative Enzymaktivität. Die Verabreichung von wasserstoffreicher Kochsalzlösung könnte diese toxischen Effekte umkehren, indem MDA reduziert und die Aktivität von Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT), zwei wichtigen antioxidativen Enzymen, wiederhergestellt wird. Darüber hinaus stimulierte wasserstoffreiche Salzlösung den Nrf2-Signalweg bei Ratten mit Ovarialschäden ( 86 ).
Das mit Folinsäure, 5-Fluoruracil und Oxaliplatin zusammengesetzte mFOLFOX6-Regime wird zur Erstbehandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom angewendet, übt jedoch auch toxische Wirkungen auf die Leber aus, was zu einer schlechten Lebensqualität des Patienten führt ( 87 , 88 ). . In China wurde eine klinische Studie durchgeführt, in der die Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von mit mFOLFOX6-Chemotherapie behandelten Darmkrebspatienten untersucht wurde (144 Patienten wurden eingeschlossen und 136 davon in die Endanalyse einbezogen). Die Ergebnisse zeigten, dass die Placebo-Gruppe schädliche Wirkungen zeigte, die durch eine mFOLFOX6-Chemotherapie hervorgerufen wurden, gemessen an den erhöhten Konzentrationen von ALT, AST und indirektem Bilirubin (IBIL), während die wasserstoffreiche kombinierte Behandlungsgruppe während der Behandlung keine Unterschiede in der Leberfunktion aufwies. wahrscheinlich aufgrund seiner antioxidativen Aktivität, was darauf hinweist, dass es ein vielversprechendes Schutzmittel zur Linderung der mit mFOLFOX6 verbundenen Leberschädigung ist ( 51 ).
Die meisten durch ionisierende Strahlung verursachten nachteiligen Wirkungen auf normale Zellen werden durch Hydroxylradikale induziert. Die Kombination von Strahlentherapie mit bestimmten Formen von Wasserstoffgas kann vorteilhaft sein, um diese Nebenwirkungen zu lindern ( 89 ). In der Tat fanden mehrere Studien heraus, dass Wasserstoff Zellen und Mäuse vor Strahlung schützen kann ( 48 , 90 ).
Wie in einem Rattenmodell von Hautschäden getestet, das unter Verwendung eines 44 Gy-Elektronenstrahls ermittelt wurde, zeigte die mit wasserstoffreichem Wasser behandelte Gruppe einen höheren Hebel der SOD-Aktivität und einen niedrigeren MDA- und IL-6-Wert in den verletzten Geweben als die Kontrollgruppe und die destillierte Gruppe Wassergruppe. Darüber hinaus verkürzte wasserstoffreiches Wasser die Heilungszeit und erhöhte die Heilungsrate bei Hautverletzungen ( 48 ).
Gastrointestinale Toxizität ist eine häufige Nebenwirkung der Strahlentherapie, die die Lebensqualität von Krebspatienten beeinträchtigt ( 91 ). Wie in der Studie von Xiao et al. Am Mäusemodell gezeigt, erhöhte die Verabreichung von Wasserstoff-Wasser über die orale Sonde die Überlebensrate und das Körpergewicht von Mäusen, die einer Bestrahlung des gesamten Abdomens ausgesetzt waren, bei gleichzeitiger Verbesserung der Funktion des Gastrointestinaltrakts und der Epithelintegrität des Dünndarms. Weitere Microarray-Analysen ergaben, dass die Wasserstoff-Wasser-Behandlung miR-1968-5p hochregulierte, wodurch das primäre Antwortgen 88 (MyD88, ein Mediator in der Immunopathologie und Dynamik von Darmmikrobiota bei bestimmten Darmerkrankungen mit wie Rezeptoren 9) Expression im Dünndarm nach totaler Bestrahlung des Abdomens ( 92 ).
Eine weitere Studie an klinischen Patienten mit bösartigen Lebertumoren ergab, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser über einen Zeitraum von 6 Wochen den Gehalt an reaktivem Sauerstoffmetaboliten, Hydroperoxid, senkte und die biologische antioxidative Aktivität im Blut aufrechterhielt. Wichtig ist, dass die Lebensqualität während der Strahlentherapie in wasserstoffreichen Wassergruppen im Vergleich zur Placebo-Wassergruppe signifikant verbessert war. Beide Gruppen zeigten ein ähnliches Ansprechen des Tumors auf die Strahlentherapie, was darauf hindeutet, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser den strahleninduzierten oxidativen Stress verringerte und gleichzeitig die Antitumorwirkung der Strahlentherapie nicht beeinträchtigte ( 93 ).
Wasserstoffgas wirkt synergistisch mit der Wärmetherapie
Kürzlich fand eine Studie heraus, dass Wasserstoff die Wirkung der photothermischen Therapie verstärken könnte. Zhao et al. entwickelten die hydrierten Pd-Nanokristalle (PdH 0.2 ) als multifunktionellen Wasserstoffträger, um die tumorgezielte Abgabe (aufgrund von 30 nm kubischem Pd-Nanokristall) und die kontrollierte Freisetzung von bio-reduktivem Wasserstoff (aufgrund des im Pd-Gitter enthaltenen Wasserstoffs) zu ermöglichen ). Wie in dieser Studie gezeigt, könnte die Wasserstoffabgabe durch die Leistung und Dauer der Bestrahlung mit nahem Infrarot (NIR) eingestellt werden. Die Behandlung mit PdH 0,2- Nanokristallen plus NIR-Bestrahlung führte zu einem höheren anfänglichen ROS-Verlust in Krebszellen, und der anschließende ROS-Rückprall war auch viel höher als der in normalen Zellen, was zu einer stärkeren Apoptose und einer schwerwiegenden Hemmung des mitochondrialen Stoffwechsels in Krebszellen führte, jedoch nicht normal Zellen. Die Kombination von PdH 0,2- Nanokristallen mit NIR-Bestrahlung erhöhte die Wirksamkeit der Wärmetherapie gegen Krebs signifikant und erzielte einen synergetischen Antikrebseffekt.Die In-vivo- Sicherheitsbewertung ergab, dass die Injektionsdosis von 10 mg kg −1 PdH 0,2 Nanokristallen keinen Tod, keine Veränderung mehrerer Blutindikatoren und keine Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktionen verursachte.Im 4T1-Brustkrebs-Tumormodell bei Mäusen und im B16-F10-Melanom-Tumormodell zeigten die kombinierte PdH- 0,2-Nanokristalle- und NIR-Bestrahlungstherapie einen synergetischen Antikrebseffekt, der im Vergleich zur Thermotherapie zu einer bemerkenswerten Tumorhemmung führte. Währenddessen zeigte die Kombinationsgruppe keine sichtbaren Schäden an Herz, Leber, Milz, Lunge und Niere, was auf eine angemessene Gewebesicherheit und -verträglichkeit hinweist ( 52 ).
Wasserstoffgas unterdrückt die Tumorbildung
Li et al. berichteten, dass der Verzehr von wasserstoffreichem Wasser die durch Eisen (III) -nitrilotriacetat (Fe-NTA) verursachte Nierenschädigung bei Ratten linderte, was durch verringerte Serumkreatinin- und BUN-Spiegel belegt wurde. Wasserstoffreiches Wasser unterdrückte den Fe-NTA-induzierten oxidativen Stress, indem es die Lipidperoxidation, ONOO – , senkte und die Aktivitäten von NADPH-Oxidase und Xanthinoxidase inhibierte sowie die antioxidative Katalase hochregulierte und die Mitochondrienfunktion in den Nieren wiederherstellte. Folglich wurden Fe-NTA-induzierte entzündliche Zytokine, wie NF-KB, IL-6 und Monozyten-Chemoattraktant-Protein-1, durch Wasserstoffbehandlung signifikant gelindert. Noch wichtiger ist, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser die Expression verschiedener krebsbedingter Proteine, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), des Signaltransducers und des Aktivators der Transkriptions-3-Phosphorylierung (STAT3) und des proliferierenden Zellkernantigens (PCNA) bei Ratten, inhibierte geringere Inzidenz von Nierenzellkarzinomen und Unterdrückung des Tumorwachstums. Diese Arbeit legte nahe, dass wasserstoffreiches Wasser ein vielversprechendes Regime zur Abschwächung der Fe-NTA-induzierten Nierenschädigung und zur Unterdrückung früher Tumorereignisse darstellt ( 66 ).
Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) aufgrund von oxidativem Stress durch verschiedene Reize ist einer der Gründe für die Hepatokarzinogenese ( 94 , 95 ). In einem Mausmodell senkte die Verabreichung von wasserstoffreichem Wasser die Expression von hepatischem Cholesterin, Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor-α (PPARα) und erhöhte die antioxidativen Wirkungen in der Leber im Vergleich zur Kontrolle und der mit Pioglitazon behandelten Gruppe ( 96 ). Wasserstoffreiches Wasser zeigte eine starke Hemmwirkung auf die entzündlichen Zytokine TNF-α und IL-6, oxidativen Stress und den Apoptose-Biomarker. Wie aus dem NASH-bezogenen Hepatokarzinogenese-Modell hervorgeht, war in der Gruppe der wasserstoffreichen Wasserbehandlungen die Tumorinzidenz geringer und das Tumorvolumen geringer als in der Kontrollgruppe und der mit Pioglitazon behandelten Gruppe. Die obigen Befunde zeigten, dass wasserstoffreiches Wasser ein Potenzial für den Leberschutz und die Behandlung von Leberkrebs hat ( 96 ).
Wasserstoffgas unterdrückt das Tumorwachstum
Wasserstoffgas wirkt nicht nur als adjuvante Therapie, sondern kann auch das Wachstum von Tumoren und Tumorzellen unterdrücken.
Wie in der Studie von Wang et al. An Lungenkrebszelllinien A549 und H1975 gezeigt, inhibierte Wasserstoffgas die Zellproliferation, -migration und -invasion und induzierte eine bemerkenswerte Apoptose, wie durch CCK-8-, Wundheilungs-, Transwell-Assays und Durchflusszytometrie. Wasserstoffgas stoppte den Zellzyklus im G2 / M-Stadium auf beiden Zelllinien, indem es die Expression mehrerer zellzyklusregulierender Proteine, einschließlich Cyclin D1, CDK4 und CDK6, inhibierte. Chromosomen 3 (SMC3), ein Komplex, der für die Chromosomenkohäsion während des Zellzyklus erforderlich ist ( 97 ), wurde durch Wasserstoffgas über Ubiquitinierungseffekte unterdrückt. Wichtig ist, dass eine In-vivo- Studie zeigte, dass unter einer Wasserstoffgasbehandlung das Tumorwachstum signifikant gehemmt wurde sowie die Expression von Ki-67, VEGF und SMC3. Diese Daten legen nahe, dass Wasserstoffgas als neue Methode zur Behandlung von Lungenkrebs dienen könnte ( 98 ).
Aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften ist der Einsatz von Wasserstoffgas in Krankenhäusern, medizinischen Einrichtungen und Laboratorien stark eingeschränkt. Li et al. entwickelten ein erstarrtes Wasserstoff-okkludierendes Siliciumdioxid (H 2 -Siliciumdioxid), das molekularen Wasserstoff stabil in das Zellkulturmedium freisetzen konnte. H 2 -Silica könnte konzentrationsabhängig die Lebensfähigkeit von Zellen des menschlichen Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (KYSE-70) hemmen, während es zur Unterdrückung normaler menschlicher Epithelzellen des Ösophagus (HEEpiCs) eine höhere Dosis benötigt, was auf sein selektives Profil hinweist. Dieser Effekt wurde durch einen Apoptose- und Zellmigrationsassay in diesen beiden Zelllinien weiter bestätigt. Mechanistische Studien ergaben, dass H 2 -Siliciumdioxid seinen Antikrebs über die Induktion von H 2 O 2 -Akkumulation, Zellzyklusstillstand und Apoptoseinduktion ausübte, die durch mitochondriale apoptotische Pfade vermittelt wurden ( 72).
Kürzlich wurde festgestellt, dass Wasserstoffgas Krebsstammzellen (CSCs) hemmt. Wasserstoffgas reduzierte die Koloniebildung und Kugelbildung der menschlichen Ovarialkarzinomzelllinien Hs38.T und PA-1 über die Hemmung des Proliferationsmarkers Ki67, der Stammzellmarker CD34 und der Angiogenese. Die Behandlung mit Wasserstoffgas inhibierte signifikant die Proliferation, Invasion und Migration von sowohl Hs38.T- als auch PA-1-Zellen. Wichtiger ist, dass das Einatmen von Wasserstoffgas das Tumorvolumen signifikant hemmte, wie im Hs38.T xenografted BALB / c-Nacktmäusemodell gezeigt ( 99 ).
Eine andere kürzlich durchgeführte Studie bestätigte auch die Wirkung von Wasserstoffgas bei der Unterdrückung des Glioblastoms (GBM), dem häufigsten bösartigen Gehirntumor. In-vitro- Studien zeigten, dass Wasserstoffgas mehrere Marker inhibierte, die an der Stammfunktion beteiligt waren, was zur Unterdrückung der Kugelbildung, Zellmigration, Invasion und Koloniebildung von Gliomzellen führte. Durch zweimaliges Inhalieren von Wasserstoffgas (67%) für 1 Stunde pro Tag wurde das GBM-Wachstum signifikant gehemmt, und die Überlebensrate wurde in einem orthotopen Gliom-Modell für Ratten verbessert, was darauf hindeutet, dass Wasserstoff ein vielversprechendes Mittel bei der Behandlung von GBM sein könnte ( 100 ).
Diskussion
Wasserstoffgas wurde als ein medizinisches Gas mit Potenzial zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs erkannt ( 17 , 60 ). Als Hydroxylradikal- und Peroxynitritfänger und aufgrund seiner entzündungshemmenden Wirkung kann Wasserstoffgas die durch Chemotherapie und Strahlentherapie verursachten nachteiligen Wirkungen verhindern / lindern, ohne das Krebspotential zu beeinträchtigen (wie in Tabelle 1 und Abbildung 1 zusammengefasst ). . Wasserstoffgas kann auch alleine oder synergistisch mit anderen Therapien wirken, um das Tumorwachstum durch Induktion von Apoptose, Hemmung von CSCs-bezogenen und zellzyklusbezogenen Faktoren usw. zu unterdrücken (in Tabelle 1 zusammengefasst).
Tabelle 1 . Die Zusammenfassung verschiedener Formulierungen, Anwendungen und Mechanismen von H 2 bei der Krebsbehandlung.
Abbildung 1 . Wasserstoff in der Krebsbehandlung.
Noch wichtiger ist, dass Wasserstoffgas in den meisten Studien ein Sicherheitsprofil und bestimmte Selektivitätseigenschaften für Krebszellen gegenüber normalen Zellen aufweist, was für klinische Studien von entscheidender Bedeutung ist. In einer klinischen Studie (NCT03818347) wird derzeit das Wasserstoffgas in der Krebsrehabilitation in China untersucht.
Bei weitem haben sich verschiedene Verabreichungsmethoden als verfügbar und zweckmäßig erwiesen, einschließlich Inhalation, Trinken von in Wasserstoff gelöstem Wasser, Injektion mit wasserstoffgesättigter Salzlösung und Einnahme eines Wasserstoffbades ( 101 ). Wasserstoffreiches Wasser ist ungiftig, kostengünstig, leicht zu verabreichen und kann leicht in Gewebe und Zellen diffundieren ( 102 ), die Blut-Hirn-Schranke ( 103 ) überwinden, was auf sein Potenzial bei der Behandlung von Hirntumoren hinweist. Weitere tragbare Geräte, die gut designt und sicher genug sind, werden benötigt.
In Bezug auf seine medizinischen Eigenschaften wie Dosierung und Verabreichung oder mögliche Nebenwirkungen und die Anwendung in bestimmten Populationen liegen jedoch weniger Informationen vor. Sein Mechanismus, Ziel, Indikationen sind auch nicht klar, weitere Studien sind gerechtfertigt.
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Wasserstoffgas in der Krebsbehandlung
Sai Li 1 † , 
Rongrong Liao 2 † , Xiaoyan Sheng 2 † , Xiaojun Luo 3 , Xin Zhang 1 , Xiaomin Wen 3, Jin Zhou 2 * und Kang Peng 1,3 *- 1 Abteilung für Pharmazie, Integriertes Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China
- 2 Pflegeabteilung, Integriertes Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China
- 3 Zentrum für vorbeugende Behandlung von Krankheiten, Integriertes Krankenhaus für Traditionelle Chinesische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China
Autorenbeiträge
SL, XW, JZ und KP: Konzeptualisierung. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ und KP: Schreiben. SL, RL und XS: Überarbeitung.
Finanzierung
Diese Arbeit wurde teilweise durch Zuschüsse der Naturwissenschaftlichen Stiftung der Provinz Guangdong (2018A030313987) und des Büros für traditionelle chinesische Medizin der Provinz Guangdong (20164015 und 20183009) sowie des Planungsprojekts für Wissenschaft und Technologie der Provinz Guangdong (2016ZC0059) unterstützt.
Interessenkonflikterklärung
Die Autoren erklären, dass die Studie in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt angesehen werden könnten.
Danksagung
Wir danken Fräulein Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (St. John’s University) und Herrn Muaz Sadeia für die Bearbeitung und Überarbeitung des Manuskripts.
Verweise
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Schlüsselwörter: Wasserstoffgas, ROS, Entzündung, Kombination, Antikrebs
Zitat: LiS, LiaoR, ShengX, LuoX, ZhangX, WenX, ZhouJ und PengK (2019) Wasserstoffgas in der Krebsbehandlung. Vorderseite. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696
Eingegangen am 02. Mai 2019; Angenommen: 15. Juli 2019;
Veröffentlicht: 06. August 2019.
Bearbeitet von:
Nelson Shu-Sang Yee , Medizinisches Zentrum Penn State Milton S. Hershey, USA
Rezensiert von:
Leo E. Otterbein , Beth Israelv-Diakonissen-Medizinzentrum und Harvard-Medizinschule, USA
Paolo Armando Gagliardi , Universität Bern, Schweiz
Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Zhang, Wen, Zhou und Peng. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) vertrieben wird . Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der / die ursprüngliche (n) Autor (en) und der / die Urheberrechtsinhaber (n) gutgeschrieben werden und die ursprüngliche Veröffentlichung in dieser Zeitschrift gemäß der anerkannten akademischen Praxis zitiert wird. Eine Verwendung, Weitergabe oder Vervielfältigung, die diesen Bedingungen nicht entspricht, ist nicht gestattet.
* Korrespondenz: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com
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Auswirkungen des Trinkens von wasserstoffreichem Wasser auf die Lebensqualität von Patienten, die mit einer Strahlentherapie bei Lebertumoren behandelt wurden
Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von mit mFOLFOX6-Chemotherapie behandelten Darmkrebspatienten
Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von mit mFOLFOX6-Chemotherapie behandelten Darmkrebspatienten.
Informationen zum Autor
- 1
- Abteilung für Onkologie, Provinz Shandong, Taishan-Krankenhaus, Taian, Shandong, 271000, VR China.
- 2
- Abteilung für Pathologie, Medizinische Universität Taishan, Taian, Shandong 271000, VR China.
- 3
- Abteilung für Onkologie, Jinan-Zentralkrankenhaus, angeschlossen an die Shandong-Universität, Jinan, Shandong 250013, VR China.
Abstrakt
Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um die Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von Patienten mit Darmkrebs (CRC) zu untersuchen, die mit mFOLFOX6-Chemotherapie behandelt wurden. Es wurde eine kontrollierte, randomisierte, einfach verblindete klinische Studie entworfen. Zwischen Juni 2010 und Februar 2016 wurden vom Department of Oncology des Taishan Hospital (Taian, China) insgesamt 152 Patienten mit CRC rekrutiert, von denen 146 die Einschlusskriterien erfüllten. Anschließend wurden 144 Patienten in die Behandlungsgruppen (n = 80) und Placebo (n = 64) randomisiert. Am Ende der Studie wurden 76 Patienten in der Wasserstoffbehandlungsgruppe und 60 Patienten in der Placebogruppe in die Endanalyse einbezogen. Die Veränderungen der Leberfunktion nach der Chemotherapie, wie z. B. veränderte Alaninaminotransferase (ALT), Aspartattransaminase (AST), alkalische Phosphatase, indirektes Bilirubin (IBIL) und direktes Bilirubin, wurden beobachtet. Die schädlichen Auswirkungen der Chemotherapie mit mFOLFOX6 auf die Leberfunktion wurden hauptsächlich durch erhöhte ALT-, AST- und IBIL-Spiegel dargestellt. Die wasserstoffreiche Wassergruppe zeigte vor und nach der Behandlung keine signifikanten Unterschiede in der Leberfunktion, wohingegen die Placebogruppe signifikant erhöhte Werte von ALT, AST und IBIL aufwies. So schien wasserstoffreiches Wasser die mit mFOLFOX6 zusammenhängende Leberschädigung zu lindern.
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- PMID: 29142752
- PMCID: PMC5666661
- DOI:10.3892 / mco.2017.1409
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