agua hidrógenada para miopatías mitocondriales e inflamatorias

Fondo

El hidrógeno molecular tiene efectos prominentes en más de 30 modelos animales, especialmente de enfermedades mediadas por el estrés oxidativo y enfermedades inflamatorias. Además, se han informado efectos de hidrógeno en humanos en diabetes mellitus tipo 2, hemodiálisis, síndrome metabólico, radioterapia para el cáncer de hígado e infarto del tronco encefálico. Los efectos del hidrógeno se atribuyen a actividades específicas de eliminación de radicales que eliminan los radicales hidroxilo y peroxinitrito, y también a actividades de modulación de señales, pero los mecanismos moleculares detallados siguen siendo difíciles de alcanzar. El hidrógeno es una molécula segura que es producida en gran medida por bacterias intestinales en roedores y humanos, y no se han documentado efectos adversos.

Métodos

Realizamos un ensayo abierto de beber 1,0 litro de agua enriquecida con hidrógeno por día durante 12 semanas en cinco pacientes con distrofia muscular progresiva (PMD), cuatro pacientes con polimiositis / dermatomiositis (PM / DM) y cinco pacientes con miopatías mitocondriales ( MM), y midió 18 parámetros séricos, así como 8-isoprostano en orina cada 4 semanas. A continuación, realizamos un ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 0,5 litros por día de agua enriquecida con hidrógeno o agua placebo durante 8 semanas en 10 pacientes con DM y 12 pacientes con MM, y medimos 18 parámetros séricos cada 4 semanas. .

Resultados

En el ensayo abierto, no se observó mejoría objetiva ni empeoramiento de los síntomas clínicos. Sin embargo, observamos efectos significativos en las relaciones lactato-piruvato en PMD y MM, glucosa en sangre en ayunas en PMD, metaloproteinasa de matriz sérica-3 (MMP3) en PM / DM y triglicéridos en suero en PM / DM. En el ensayo doble ciego, no se observaron efectos clínicos objetivos, pero se detectó una mejora significativa en lactato en MM. Las relaciones lactato-piruvato en MM y MMP3 en DM también mostraron respuestas favorables pero sin significación estadística. No se observó ningún efecto adverso en ninguno de los ensayos, excepto en los episodios de hipoglucemia en un paciente con MELAS tratado con insulina, que disminuyó al reducir la dosis de insulina.

Conclusiones

El agua enriquecida con hidrógeno mejora la disfunción mitocondrial en MM y los procesos inflamatorios en PM / DM. Los efectos menos prominentes con el ensayo doble ciego en comparación con el ensayo abierto probablemente se debieron a una menor cantidad de hidrógeno administrado y a un período de observación más corto, lo que implica un efecto umbral o un efecto dosis-respuesta del hidrógeno.

Fondo

Ohsawa y sus colegas informaron por primera vez un efecto del gas hidrógeno en el infarto cerebral en junio de 2007 [ 1 ]. Se han informado efectos del hidrógeno administrado en forma de gas inhalado, agua potable, instilación e inyección intraperitoneal para 31, 4 y 5 enfermedades en modelos animales, células y humanos, respectivamente [ 2 ]. El hidrógeno exhibe efectos prominentes especialmente en enfermedades mediadas por el estrés oxidativo y enfermedades inflamatorias en roedores. El hidrógeno elimina los radicales hidroxilo y menos eficientemente peroxinitrito [ 1 ]. Sin embargo, es poco probable que las actividades de eliminación de radicales sean un mecanismo exclusivo, porque la cantidad de especies radicales de oxígeno generadas en roedores y humanos es mucho mayor que la cantidad de moléculas de hidrógeno absorbidas por el cuerpo. De hecho, la cantidad de hidrógeno absorbido al beber agua enriquecida con hidrógeno (HEW) es 100 o más veces menor que la inhalación de gas de hidrógeno al 2%, pero beber agua hidrógenada HEW exhibe efectos beneficiosos tan buenos o incluso mejores que la inhalación de gas de hidrógeno al 2% en roedores [ 2 – 4 ], lo que sugiere la falta de un simple efecto dosis-respuesta. Nuestro estudio anterior sobre la alergia tipo 1 también indica que el hidrógeno suprime la alergia tipo 1 al actuar como un modulador de señal gaseosa y no como un eliminador de radicales [ 5 ].

Los efectos del hidrógeno en humanos se han examinado en cinco estudios. Primero, un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 900 ml / día de agua hidrógenada HEW durante 8 semanas en 30 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 demostró disminuciones significativas del colesterol LDL electronegativo modificado con carga, LDL densa pequeña y orina 8. -isoprostanos [ 6 ]. En segundo lugar, un ensayo abierto de solución de hemodiálisis electrolizada enriquecida con hidrógeno en 9 pacientes durante 4 meses [ 7 ] y 21 pacientes durante 6 meses [ 8 ] mostró una disminución significativa de la presión arterial sistólica antes y después de la diálisis, así como de monocitos plasmáticos. proteína quimioatrayente 1 y mieloperoxidasa. En tercer lugar, un ensayo abierto de 1.5-2.0 litros por día de agua hidrógenada HEW durante 8 semanas en 20 sujetos con síndrome metabólico mostró un aumento del 39% de la superóxido dismutasa urinaria (SOD), una disminución del 43% de las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico urinario (TBARS) ), un aumento del 8% del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y una disminución del 13% de la relación colesterol total / HDL-colesterol [ 9 ]. Cuarto, un estudio aleatorizado controlado con placebo de 1.5-2.2 litros / día de agua hidrógenada HEW durante 6 semanas en 49 pacientes que recibieron radioterapia para tumores hepáticos malignos mostró mejoras marcadas en los puntajes de calidad de vida [ 10 ]. Como el estudio no fue cegado, los puntajes subjetivos de QOL tendieron a ser sobreestimados por un efecto placebo, pero los marcadores objetivos para el estrés oxidativo también disminuyeron significativamente. Quinto, la infusión por goteo de solución salina enriquecida con hidrógeno en combinación con Edaravone, un eliminador de radicales clínicamente aprobado para el infarto cerebral, durante 7 días en 8 pacientes con infarto del tronco encefálico se comparó con 24 de esos pacientes que recibieron Edaravone solo [ 11 ]. Aunque el estudio no fue aleatorizado ni cegado, los marcadores de resonancia magnética de pacientes con infusión de hidrógeno mostraron mejoras significativas y una normalización acelerada.

Debido a los efectos prominentes del hidrógeno sobre las enfermedades inflamatorias y las enfermedades mediadas por el estrés oxidativo, especialmente en roedores, realizamos una prueba abierta de beber 1.0 litro de agua hidrógenada HEW por día durante 12 semanas en 14 pacientes con enfermedades musculares, e identificamos una mejora en cuatro parámetros: (i) una disminución de la relación lactato-piruvato en miopatías mitocondriales (MM) y distrofia muscular progresiva (PMD); (ii) una disminución de la metaloproteinasa 3 de la matriz sérica (MMP3) en la polimiositis / dermatomiositis (PM / DM), (iii) una disminución de la glucosa en ayunas en la PMD y (iv) una disminución de los triglicéridos séricos en la PM / DM. Luego realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de 0,5 litros por día de agua hidrógenada HEW durante 8 semanas en 12 MM y 10 casos de DM. Observamos que agua hidrógenada HEW mejoró significativamente el lactato sérico en MM. En ambos estudios, algunos pacientes informaron una mejoría subjetiva de fatiga, diarrea y mialgia, pero otros informaron sensación flotante y empeoramiento de la diarrea. No observamos ninguna mejora objetiva o empeoramiento de los síntomas clínicos durante cada estudio. Nuestros estudios implican que HEW agua hidrógenada mejora los parámetros clínicos en MM y PM / DM, pero 0.5 litros / día durante 8 semanas es probable que sea insuficiente para demostrar efectos estadísticamente significativos.

Pacientes y métodos

Pacientes

Para el ensayo abierto, reclutamos a 5 pacientes con PMD, 4 pacientes con PM / DM y 5 pacientes con MM. Los pacientes con PMD comprendían 1 hombre con miopatía de Miyoshi y 4 mujeres con distrofia muscular de la cintura escapular tipo 2B con una edad promedio y DE de 50.4 ± 15.9 años (rango 25-66).Los pacientes con PM / DM comprendieron 2 hombres y 2 mujeres con una edad promedio de 53.8 ± 24.8 años (rango 29-83). Todos los casos de PM / DM estaban tomando de 5 a 10 mg de prednisolona por día y estaban bien controlados. Los pacientes con MM comprendieron 4 casos con MELAS (2 hombres y 2 mujeres con una edad promedio de 45.8 ± 12.3 años, rango 37-64) y una mujer de 54 años con oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO).

Para el ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, reclutamos a 12 pacientes con MM y 10 pacientes con DM. Los pacientes con MM comprendieron 5 casos con MELAS (2 hombres y 3 mujeres con una edad promedio de 44.6 ± 17.6 años, rango 20-65), así como 7 casos con CPEO (3 hombres y 4 mujeres con una edad promedio de 49.1 ± 11,1 años, rango 29-61). Los pacientes con DM comprendían 3 hombres y 7 mujeres con una edad promedio de 49,6 ± 13,7 años (rango 32-66). Todos los pacientes con DM estaban bien controlados con 5 – 10 mg de prednisolona por día. Tres pacientes con MM y tres con DM participaron en ambos ensayos. Ambos ensayos fueron aprobados por la Junta de Revisión Ética de la Universidad Médica de Aichi. Se obtuvo el consentimiento informado de cada paciente.

Protocolos

Compramos 500 ml de agua agua hidrógenada HEW o placebo en una bolsa de aluminio de Blue Mercury Inc. (Tokio, Japón). Medimos las concentraciones de hidrógeno usando un sensor de aguja de hidrógeno H2-N conectado a un Picoamperímetro de 2 canales PA2000 (Unisense Science, Aarhus, Dinamarca). Las concentraciones de hidrógeno fueron ~ 0.5 ppm (~ 31% de saturación). También confirmamos que el hidrógeno en el agua placebo era indetectable con nuestro sistema. Para cada ensayo, instruimos a los pacientes a evacuar el aire de la bolsa y cerrar herméticamente una tapa de plástico cada vez que beben agua para mantener la concentración de hidrógeno lo más alta posible.

Para el ensayo abierto, los pacientes tomaron 1.0 litro por día de agua hidrógenada HEW en cinco a diez dosis divididas durante 12 semanas. Medimos 18 parámetros séricos y uno urinario y registramos síntomas clínicos a las 0, 4, 8, 12, 16 semanas.

Para el ensayo doble ciego, los pacientes tomaron 0,5 litros por día de agua agua hidrógenada HEW o placebo en dos a cinco dosis divididas durante 8 semanas. Entre los ensayos de 8 semanas con agua hidrógenada HEW y placebo, colocamos un período de lavado de 4 semanas. Medimos 18 parámetros séricos y registramos síntomas clínicos a las 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24 semanas. En el ensayo doble ciego, no medimos los niveles urinarios de 8-isoprostano.

Los datos se analizaron estadísticamente utilizando ANOVA de medidas repetidas unidireccionales para el ensayo abierto y ANOVA de medidas repetidas bidireccionales para el ensayo doble ciego, ambos seguidos por la prueba de comparación múltiple de Bonferroni con Prism versión 4.0c (Graphpad Software, San Diego, CA).

Resultados

Prueba abierta

Catorce pacientes con PMD, PM / DM y MM participaron en el estudio y ningún paciente abandonó el estudio. Los pacientes tomaron 1,0 litro de agua hidrógenada HEW durante 12 semanas y medimos 18 parámetros de suero y uno urinario cada 4 semanas (Tabla ( Tabla 1 ). 1 ). No observamos ninguna mejora objetiva o empeoramiento de los síntomas clínicos durante el estudio. Todos los pacientes informaron una mayor frecuencia de micción. Dos pacientes con MELAS informaron una mejora de la fatigabilidad, y otro paciente con MELAS se quejó de una sensación flotante ocasional leve. Estimamos la significación estadística mediante el análisis ANOVA de medidas repetidas unidireccionales y detectamos cinco parámetros (Figura ( Figura 1).1 ). Las relaciones séricas de lactato a piruvato (L / P) de pacientes con MM fueron altas antes del estudio, y disminuyeron durante el estudio (Figura ( Figura 1A).1A ). Las proporciones de L / P en suero y los niveles de glucosa en ayunas de los pacientes con PMD se elevaron después del estudio, pero los valores todavía estaban dentro de los rangos normales (Figuras ( Figuras 1B 1B y1C).1C ). Los niveles séricos de MMP3 de pacientes con DM disminuyeron a 72.9% de aquellos antes de agua hidrógenada HEW, que nuevamente aumentaron después del estudio (Figura ( Figura 1D).1D ). Los niveles de triglicéridos en suero de pacientes con DM se elevaron después del estudio (Figura ( Figura 1E 1E )).

tabla 1

Ensayo abierto de agua hidrógenada HEW en 14 pacientes miopaticos

Distrofia muscular progresiva (PMD) Polimiositis (PM) / Dermatomiositis (DM) Miopatías mitocondriales (MM)

antes de 12 semanas Después antes de 12 semanas Después antes de 12 semanas Después
CK (U / L) 3067 ± 1492 3419 ± 1610 3107 ± 2382 124 ± 31 180 ± 97 140 ± 86 187 ± 75 124 ± 47 156 ± 40
HbA1c (%) 5.25 ± 0.44 5.14 ± 0.31 5.16 ± 0.42 6.68 ± 1.61 6.70 ± 1.53 6.90 ± 2.03 7.40 ± 1.70 7.32 ± 1.48 7.38 ± 1.74
Glucosa en ayunas (mmol / L) 5.52 ± 0.16 ** 5.51 ± 0.08 ** 5.82 ± 0.11 ** 7.66 ± 0.11 7.29 ± 1.57 7.69 ± 1.85 8,94 ± 3,24 9.31 ± 4.18 8,96 ± 3,19
Lactato
(mmol / L)
0.95 ± 0.34 1,15 ± 0,40 1.35 ± 0.40 1.42 ± 0.18 1.66 ± 0.32 1.30 ± 0.27 1.84 ± 0.50 1.87 ± 0.78 1.73 ± 0.65
L / P
proporción
12,1 ± 0,7 * 10,7 ± 1,3 * 13,6 ± 2,2 * 13,1 ± 0,9 15.0 ± 3.2 12,7 ± 1,0 20,7 ± 2,9 * 14,9 ± 3,5 * 20,3 ± 3,1 *
Creatinina (μmol / L) 34,8 ± 3,1 34,5 ± 6,9 34,7 ± 8,8 58,6 ± 13,7 56,3 ± 10,7 56,6 ± 14,1 48,8 ± 9,0 47,7 ± 9,7 48,6 ± 8,8
BUN (mmol / L) 4.74 ± 1.16 4.20 ± 0.60 4.21 ± 1.05 4.33 ± 0.71 4.11 ± 0.48 4.68 ± 0.74 5.28 ± 1.69 5.89 ± 1.09 5.00 ± 1.58
Ácido úrico (μmol / dL) 295 ± 46 315 ± 61 300 ± 30 319 ± 44 331 ± 71 329 ± 40 208 ± 50 220 ± 60 217 ± 45
8-isoprostano urinario
(ng / mg Cr)
303 ± 155 392 ± 173 Dakota del Norte 222 ± 88 237 ± 86 Dakota del Norte 274 ± 117 261 ± 59 Dakota del Norte
T-chol (mmol / L) 5.42 ± 0.99 5,74 ± 1,02 5.70 ± 0.81 5.28 ± 0.31 5.55 ± 0.93 5.97 ± 1.35 4,52 ± 0,75 4,53 ± 0,34 4.42 ± 0.77
LDL-col (mmol / L) 3.30 ± 1.05 2.86 ± 1.46 2.99 ± 1.15 2,66 ± 0,28 3.21 ± 0.99 3.13 ± 1.02 2,44 ± 0,43 2.27 ± 0.44 2.22 ± 0.45
HDL-col (mmol / L) 1.62 ± 0.21 1,49 ± 0,19 1.62 ± 0.18 2.01 ± 0.73 1.99 ± 0.76 2.02 ± 0.67 1.14 ± 0.79 1.03 ± 0.72 1.04 ± 0.69
Triglicéridos (mmol / L) 1.31 ± 0.46 3.62 ± 4.83 3.07 ± 3.67 2,17 ± 0,63 * 2.01 ± 1.21 * 3,09 ± 1,22 * 0.78 ± 0.34 0.89 ± 0.45 0.73 ± 0.37
WBC (10 9 / L) 5.30 ± 1.32 5.40 ± 1.12 4.80 ± 0.38 10,78 ± 2,08 8.35 ± 3.41 10.10 ± 0.17 5.12 ± 1.27 7.27 ± 2.29 5.93 ± 1.35
RBC (10 12 / L) 4.17 ± 0.64 3.79 ± 0.42 3.87 ± 0.80 4.01 ± 0.62 4.34 ± 0.36 4.49 ± 0.45 4.33 ± 0.43 4.31 ± 0.78 4.35 ± 0.59
Plaquetas (10 9/ L) 262 ± 42 260 ± 33 270 ± 20 337 ± 123 265 ± 82 270 ± 65 215 ± 25 207 ± 28 217 ± 25
Hematocrito 0.375 ± 0.040 0.374 ± 0.038 0.407 ± 0.055 0.337 ± 0.069 0.376 ± 0.041 0.395 ± 0.045 0.381 ± 0.036 0.370 ± 0.047 0.378 ± 0.038
MMP3 (ng / ml) Dakota del Norte Dakota del Norte Dakota del Norte 307,8 ± 59,1 * 224,3 ± 53,4 * 283,3 ± 77,6 * Dakota del Norte Dakota del Norte Dakota del Norte
IgG (mg / dl) Dakota del Norte Dakota del Norte Dakota del Norte 1343 ± 470 1396 ± 550 1429 ± 581 Dakota del Norte Dakota del Norte Dakota del Norte

Los valores representan la media ± DE. nd, no determinado. * p <0.05 y ** p <0.005 por ANOVA de medidas repetidas unidireccionales.

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Perfiles temporales de cuatro parámetros que demuestran significancia estadística mediante ANOVA de medidas repetidas unidireccionales en el ensayo abierto . Relaciones de lactato / piruvato sérico (L / P) en 5 pacientes con miopatía mitocondrial (MM) (A) y 4 pacientes con distrofia muscular progresiva (PMD) (B) .Tenga en cuenta las relaciones L / P anormalmente altas en pacientes con MM. (C) Glucosa en ayunas en 4 pacientes con PMD. (D) Suero MMP3 en 5 pacientes con polimiositis (PM) / dermatomiositis (DM). (E)Triglicéridos en suero en 4 pacientes con PMD. Doce semanas en agua hidrógenada HEW se indican mediante un cuadro en cada panel. Los medios y la DE se trazan. Los valores estadísticamente diferentes mediante la prueba de comparación múltiple de Bonferroni se indican con ‘a’ y ‘b’ con * p <0.05 y ** p <0.01. La prueba de Bonferroni no revela diferencias estadísticas entre dos valores en (D) y (E) . Las líneas discontinuas muestran un rango normal de cada parámetro.

Ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Doce pacientes con MM y diez pacientes con DM participaron en el estudio y ningún paciente abandonó el estudio. Los pacientes tomaron 0,5 litros de agua agua hidrógenada HEW o placebo durante 8 semanas y medimos 18 parámetros séricos cada 4 semanas (Tabla ( Tabla 2).2 ). Un paciente con MM informó una frecuencia de micción aumentada en agua hidrógenada HEW. Un paciente con DM informó una mejoría subjetiva de fatiga y diarrea en agua hidrógenada HEW, pero un paciente con MM se quejó de un aumento de la diarrea al principio en agua hidrógenada HEW. Otro paciente con DM informó una mejora de la mialgia en agua hidrógenada HEW. Un paciente de MELAS tuvo episodios de hipoglucemia solo en agua hidrógenada HEW, pero los episodios disminuyeron después de que la dosis de insulina disminuyó. No observamos ninguna mejora objetiva o empeoramiento de los síntomas clínicos durante el estudio. El análisis ANOVA de medidas repetidas bidireccionales reveló que solo los niveles de lactato sérico disminuyeron significativamente en MM por agua hidrógenada HEW (Figura ( Figura 2A).2A ). Los perfiles temporales de las relaciones séricas L / P en MM (Figura (Figura 2B)2B ) y de los niveles séricos de MMP3 en DM (Figura (Figura 2C ) 2C ) también demostraron respuestas favorables a agua hidrógenada HEW pero sin significación estadística.

Tabla 2

Ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de agua hidrógenada HEW en 10 pacientes con DM y 12 MM

Dermatomiositis (DM) Miopatías mitocondriales (MM)

Agua de hidrógeno Agua placebo Agua de hidrógeno Agua placebo

0 semana 8 semanas 0 semana 8 semanas 0 semana 8 semanas 0 semana 8 semanas
CK (U / L) 88,7 ± 24,3 106,1 ± 88,2 93,5 ± 45,0 99,5 ± 86,7 165 ± 86,6 120 ± 55.5 142,0 ± 69,4 221 ± 235
HbA1c (%) 6.23 ± 1.28 6.34 ± 1.55 6.27 ± 1.44 6.16 ± 1.28 6.09 ± 0.94 6.12 ± 1.05 6.06 ± 1.22 6.06 ± 1.02
Glucosa en ayunas (mmol / L) 8.27 ± 3.62 7.81 ± 2.91 6.70 ± 2.11 6.48 ± 1.90 6.05 ± 1.43 5.67 ± 1.99 6.02 ± 1.46 6.11 ± 1.69
Lactato (mmol / L) 1.93 ± 0.78 1.81 ± 0.87 1.80 ± 0.89 1.65 ± 0.77 1.76 ± 0.67 * 1.61 ± 0.48 * 1,49 ± 0,49 * 1.70 ± 0.57 *
Relación L / P 13,1 ± 6,0 11.5 ± 2.6 12,1 ± 2,88 15,2 ± 8,3 18,7 ± 8,8 17,9 ± 7,7 7.12 ± 13.4 17,7 ± 8,6
Creatinina (μmol / L) 59,1 ± 15,6 59,1 ± 13,6 58.3 ± 15.0 59,0 ± 19,7 53,6 ± 18,3 52,0 ± 17,4 54,8 ± 20,3 57,5 ± 22,3
BUN (mmol / L) 5.36 ± 1.48 4.82 ± 1.57 5.78 ± 1.71 4.86 ± 1.56 6.08 ± 2.09 5.39 ± 1.54 6.24 ± 1.46 6.34 ± 2.76
Ácido úrico (μmol / dL) 303 ± 88 320 ± 68 313 ± 75 321 ± 83 413 ± 316 375 ± 229 447 ± 387 408 ± 284
T-chol (mmol / L) 5.23 ± 0.78 5.15 ± 0.85 5.21 ± 0.61 4.95 ± 0.92 4.61 ± 0.78 4.80 ± 0.57 4.69 ± 0.78 4.68 ± 0.71
LDL-col (mmol / L) 3.06 ± 0.82 2.93 ± 0.75 2.97 ± 0.80 3,03 ± 0,84 2,69 ± 0,68 2.82 ± 0.58 2.73 ± 0.67 2.79 ± 0.60
HDL-col (mmol / L) 1.59 ± 0.48 1.56 ± 0.36 1.53 ± 0.47 1,43 ± 0,48 1.47 ± 0.04 1.55 ± 0.34 1.52 ± 0.34 1,45 ± 0,35
Triglicéridos (mmol / L) 1.54 ± 0.65 1.83 ± 0.76 1.86 ± 0.80 1.85 ± 0.48 1.16 ± 0.58 0.92 ± 0.35 0.97 ± 0.36 1.02 ± 0.49
WBC (10 9 / L) 11,7 ± 6,4 10,9 ± 3,1 9.66 ± 2.68 11,2 ± 4,7 5.5 ± 0.1 5,7 ± 1,8 5.81 ± 1.78 5.8 ± 1.9
RBC (10 12 / L) 4.28 ± 0.05 4.32 ± 0.35 4.37 ± 0.44 4.35 ± 0.44 4,15 ± 0,04 4.17 ± 0.61 4.26 ± 0.67 4.15 ± 0.56
Plaquetas (10 9 / L) 271 ± 10 302 ± 69 306 ± 54 312 ± 79 203 ± 40 214 ± 44 216 ± 48 225 ± 50
Hematocrito (%) 0.380 ± 0.004 0.384 ± 0.040 0.392 ± 0.052 0.391 ± 0.047 0.373 ± 0.004 0.378 ± 0.060 0.386 ± 0.063 0.376 ± 0.058
MMP3 (ng / ml) 245 ± 122 232 ± 84,1 217 ± 93,5 221 ± 112 Dakota del Norte Dakota del Norte Dakota del Norte Dakota del Norte
IgG (mg / dl) 1211 ± 357 1244 ± 305 1202 ± 340 1282 ± 353 Dakota del Norte Dakota del Norte Dakota del Norte Dakota del Norte

Los valores representan la media ± DE. nd, no determinado. * p <0.05 por medidas repetidas bidireccionales ANOVA.

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Perfiles temporales de tres parámetros en el ensayo doble ciego . Lactancia sérica de lactato (A) y L / P (B)en 12 pacientes con miopatía mitocondrial (MM). (C) Suero MMP3 en 10 pacientes con dermatomiositis (DM). Los pacientes tomaron HEW o placebo durante 8 semanas. Los medios y la DE se trazan. (A) Los niveles de lactato sérico en MM son estadísticamente diferentes por ANOVA de medidas repetidas bidireccionales (p <0.05, Tabla 1), pero la prueba de comparación múltiple de Bonferroni no revela diferencias estadísticas entre ninguno de los dos valores. No se observaron diferencias estadísticas en las relaciones L / P (B) y suero MMP3 (C) . El rango normal de lactato es 0.5-2.2 mmol / l. Los rangos normales de los otros parámetros se indican en la Figura 1.

Discusión

Realizamos estudios abiertos y doble ciego de agua hidrógenada HEW en pacientes con miopatía. En el estudio abierto, observamos la significación estadística de los efectos del hidrógeno en cuatro parámetros: relaciones L / P en MM y PMD; glucosa en ayunas en PMD; MMP3 en PM / DM; y triglicéridos en PM / DM (Figura (Figura 1).1 ). En el estudio doble ciego, los niveles séricos de lactato mejoraron significativamente en MM.Las relaciones L / P en MM y MMP3 en DM también mejoraron, pero sin significación estadística (Figura ( Figura 2).2 ). Un pequeño número de participantes en los estudios abiertos y doble ciego podría no haber revelado los efectos estadísticamente significativos de agua hidrógenada HEW.

En MM, el sistema de transferencia de electrones mitocondrial (mETS) está comprometido por mutaciones en el ADN mitocondrial [ 12 ]. Esto da como resultado una disminución de la entrada de NADH en mETS y eleva los niveles de NADH en el citoplasma, lo que facilita la conversión de piruvato a lactato por la lactato deshidrogenasa. Por lo tanto, el lactato y la relación L / P son marcadores sustitutos útiles para estimar las funciones de mETS, y generalmente están anormalmente elevados en MM [ 12 ]. Los METS defectuosos también causan fugas de electrones de las membranas internas mitocondriales y aumentan la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que daña aún más los mETS [ 13 , 14 ]. La reducción de las relaciones L / P en los estudios abiertos y doble ciego sugiere que el hidrógeno alivia la disfunción de METS en MM ya sea eliminando ROS o mediante mecanismos de señalización aún no identificados.

MMP3 pertenece a una familia de proteinasas de zinc dependientes de calcio inducidas por citocinas y secretadas por células inflamatorias. Las MMP mejoran la migración y la adhesión de las células T, y también degradan las proteínas de la matriz extracelular [ 15 ]. MMP3 se incrementa en una fracción de pacientes con DM [ 16 ]. MMP3 puede facilitar la adhesión de linfocitos y mejorar la citotoxicidad mediada por células T al degradar las proteínas de la matriz extracelular en la DM. El hidrógeno mejoró los niveles séricos de MMP3 en los estudios abiertos y doble ciego, que se espera que mejore los procesos inflamatorios patógenos que culminan en la destrucción de la fibra muscular.

Observamos efectos menos prominentes con el estudio doble ciego en comparación con el estudio abierto.La falta de significación estadística en el estudio doble ciego posiblemente se deba a una menor cantidad de agua hidrógenada HEW (1,0 frente a 0,5 litros por día) y a un período de observación más corto (12 frente a 8 semanas).En el estudio abierto, la mayoría de los pacientes con miopatía no aceptaban fácilmente 1,0 litro de agua hidrógenada HEW.El hidrógeno no muestra una relación dosis-respuesta simple en roedores [ 2 – 4 ], y la administración ad libitum incluso de agua hidrógenada HEW saturado al 5% atenúa notablemente el desarrollo de la enfermedad de Parkinson en ratones [ 17 ]. De este modo, redujimos la cantidad de hidrógeno a 0,5 litros en el ensayo doble ciego, y también acortamos el período de observación para minimizar la carga sobre los participantes. Esto, sin embargo, podría haber enmascarado los efectos de agua hidrógenada HEW. De hecho, cuando comparamos los estudios de diabetes mellitus tipo 2 [ 6 ], el ensayo abierto actual y el síndrome metabólico [ 9 ], los participantes tomaron 0.9, 1.0 y 1.5-2.0 litros de agua hidrógenada HEW, respectivamente. Las proporciones de colesterol total / HDL-colesterol están disponibles a las 8 semanas en todos los estudios, y se cambian a 103.8%, 98.6% y 95.8%, respectivamente, de aquellos antes de la administración de hidrógeno, lo cual está de acuerdo con un efecto dosis-respuesta de agua hidrógenada HEW. Además, entre los dos estudios anteriores [ 6 , 9 ] y los actuales estudios abiertos y doble ciego, los efectos más destacados se observan con 1.5-2.0 litros de HEW agua hidrógenada. Como la mayoría de los pacientes no pueden acomodar fácilmente una gran cantidad de agua hidrógenada HEW, especialmente en invierno, se debe elaborar un efecto umbral y / o un efecto dosis-respuesta para cada estado patológico.

Conclusiones

HEW agua hidrógenada es eficaz para la disfunción mitocondrial en MM y procesos inflamatorios en DM. El hidrógeno puede tener un efecto umbral o un efecto dosis-respuesta y es probable que se requiera 1.0 litro o más por día de agua hidrógenada HEW para ejercer efectos beneficiosos.

Abreviaturas

HEW: agua hidrógenada / agua enriquecida con hidrógeno; PMD: distrofia muscular progresiva; PM: polimiositis; DM: dermatomiositis; MM: miopatías mitocondriales; CPEO: oftalmoplejía externa progresiva crónica;MELAS: miopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a derrames cerebrales; MMP3: matriz metaloproteinasa-3.

 

Med Gas Res . 2011; 1: 24.
Publicado en línea el 3 de octubre de 2011 doi: 10.1186 / 2045-9912-1-24
PMCID: PMC3231939
PMID: 22146674
Ensayo abierto y aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de agua enriquecida con hidrógeno para miopatías mitocondriales e inflamatorias
Mikako Ito , # 1 Tohru Ibi , # 2 Ko Sahashi , 3 Masashi Ichihara , 4 Masafumi Ito , 5 y Kinji Ohno Autor correspondiente 1

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Contribuciones de los autores

TI y KS examinaron pacientes y adquirieron datos. MI 1 y TI organizaron datos y realizaron análisis estadísticos. MI 1 y KO escribieron el documento. MI 4 , MI 5 y KO concibieron el estudio. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Expresiones de gratitud

Nos gustaría agradecer a los pacientes por su participación en estos estudios. Agradecemos a Fumiko Ozawa por su asistencia técnica. Este trabajo fue apoyado por Grants-in-Aid del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón y el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón.

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Los artículos de Medical Gas Research se proporcionan aquí por cortesía de Wolters Kluwer – Medknow Publications

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