El tratamiento novedoso de hemodiálisis (HD) que emplea solución de diálisis enriquecida con hidrógeno molecular (H2) mejora el pronóstico de los pacientes con diálisis crónica: un estudio prospectivo de observación

Resumen

Estudios recientes han revelado características biológicas únicas del hidrógeno molecular (H 2 ) como agente antiinflamatorio. Desarrollamos un nuevo sistema de hemodiálisis (E-HD) que entrega una solución de diálisis enriquecida con H2 (30–80 ppb) mediante electrólisis del agua, y realizamos un estudio observacional prospectivo, no aleatorio, no ciego, que explora su impacto clínico. Los pacientes con HD crónica prevalente se asignaron al grupo E-HD (n = 161) o al grupo convencional HD (C-HD: n = 148), y recibieron los respectivos tratamientos de HD durante el estudio. El objetivo primario fue un compuesto de mortalidad por todas las causas y el desarrollo de eventos cardio-cerebrovasculares no letales (enfermedad cardíaca, apoplejía y amputación de piernas debido a enfermedad arterial periférica). Durante el período de observación promedio de 3.28 años, no hubo diferencias en los parámetros de diálisis entre los dos grupos;sin embargo, la hipertensión postdiálisis mejoró con reducciones significativas en los agentes antihipertensivos en los pacientes con E-HD. Hubo 91 eventos (50 en el grupo C-HD y 41 en el grupo E-HD). El análisis multivariado del modelo de riesgos proporcionales de Cox reveló que la E-HD era un factor significativo independiente para el criterio de valoración primario (cociente de riesgos 0,59; [intervalo de confianza del 95%: 0,38 a 0,92]) después de ajustar los factores de confusión (edad, antecedentes de enfermedad cardiovascular, suero albúmina y proteína C reactiva). La HD aplicando una solución HD disuelta con H2 podría mejorar el pronóstico de los pacientes con HD crónica.

Introducción

La combinación de mayor estrés oxidativo e inflamación en pacientes en tratamiento de hemodiálisis crónica (HD) juega un papel crucial en la aparición de eventos cardiovasculares excesivos y muerte 1 , 2 .Se supone que la bioincompatibilidad del procedimiento de HD está relacionada con esta patología. La HD puede exagerar la activación de los leucocitos y la lesión 3 – 5 , lo que aumenta el estrés oxidativo y la inflamación. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que mejorar el estrés de los leucocitos durante la EH puede tener un efecto beneficioso en los resultados del paciente.

El hidrógeno molecular (H 2 ) es un gas inerte sin efectos secundarios conocidos. Estudios recientes han demostrado que el H2 actúa como un antioxidante y un agente antiinflamatorio, y mejora el daño celular y orgánico 6 , 7 . Por lo tanto, desarrollamos un novedoso sistema de alta definición que utiliza agua H 2altamente disuelta producida por la técnica de electrólisis del agua 8-10. Estudios piloto previos, incluido el nuestro, han informado que la supresión de interleucina-6, proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR), proteína quimioatrayente de monocitos proteína 1 (MCP-1) / quimiocina (motivo CC) ligando 2 (CCL2) y mieloperoxidasa (MPO), disminuye la lesión oxidativa de los linfocitos, mejora el estado redox de la albúmina sérica y mejora la hipertensión 8 – 14 . En referencia a estos hallazgos, realizamos un estudio observacional prospectivo no aleatorio, no cegado para comparar los resultados entre los pacientes que reciben hemodiálisis utilizando una solución de diálisis enriquecida con H2 (grupo E-HD) y los pacientes que reciben hemodiálisis convencional (C- Grupo HD).

Resultados

Registro de pacientes y características

Los pacientes fueron reclutados durante abril de 2011 y octubre de 2012. De los 327 pacientes con HD crónica prevalente que se registraron previamente, 18 fueron excluidos debido a la falta de datos y al retiro.Finalmente, 148 pacientes fueron asignados al grupo C-HD y 161 pacientes fueron asignados al grupo E-HD (Fig. 1 ). Las características de los pacientes en los dos grupos al inicio se muestran en la Tabla 1 .Todos los sujetos fueron tratados con el programa estándar de HD (tres sesiones / semana, 4–5 h / sesión), utilizando dializadores biocompatibles de alto rendimiento con flujo de sangre fijo (QB) (200 ml / min) y flujo de dializado (QD) (500 ml / min). Los pacientes que habían sido tratados con un dializador recubierto con vitamina E fueron excluidos de este estudio. Al inicio del estudio, no hubo diferencia estadística entre los grupos en la tasa de reducción de nitrógeno ureico en sangre (BUN) por HD (69.7 ± 6.9% en el grupo C-HD y 70.3 ± 8.4% en el grupo E-HD; p = 0.485) .

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 41598_2017_18537_Fig1_HTML.jpg

Diagrama de flujo desde la preinscripción hasta el final de la observación. Abreviaturas: C-HD, hemodiálisis convencional; E-HD, hemodiálisis electrolizada de agua; KH, Hospital Kashima; GJC, Clínica Gumyoji Jin;TJC, Clínica Tateishi Jin; NH, Hospital Noboribetsu; NMH, Nikko Memorial Hospital; HMC, Clínica Higashi Muroran; HHC, Clínica Higashi Horai.

tabla 1

Características del paciente

Característica C-HD E-HD Valor P
norte 148 161
Edad (y) 67,4 ± 11,8 64,0 ± 11,9 <0.05
Género masculino (%) 92 (62,2) 85 (52.8) NS
Diálisis vintage (meses) 60 (3, 263) 80 (2, 478) <0.01
Causa de insuficiencia renal (DM, (%)) 62 (41,9) 55 (34,2) NS
Pacientes con antecedentes de ECV (%)) 36 (24,3) 53 (32,9) NS
con múltiples CVD (%) 5 (3.4) 10 (6.2) NS
con enfermedad cardíaca (%) 25 (16,9) 31 (19,3) NS
con apoplejía (%) 11 (7.4) 29 (18,0) <0.01
con PAD (%) 5 (3,4%) 3 (1,9%) NS
Peso corporal (pre HD, kg) 59,3 ± 12,0 58,9 ± 11,2 NS
Peso corporal (post HD, kg) 57.0 ± 11.7 56,3 ± 10,9 NS
CTR (%) 48,7 ± 6,0 48,7 ± 5,5 NS
SBP prediálisis (mmHg) 154 ± 27 154 ± 25 NS
DBP prediálisis (mmHg) 79 ± 15 80 ± 16 NS
SBP post-diálisis (mmHg) 142 ± 24 135 ± 24 <0.05
PAD postdiálisis (mmHg) 75 ± 14 73 ± 14 NS
Pacientes con agentes antihipertensivos (%) 108 (73,0) 107 (66,5) NS
Pacientes con ESA (%) 124 (83,8) 140 (87,0) NS
Grado de fatiga 2.9 ± 1.0 2.9 ± 1.1 NS
Grado de intensidad del prurito 3,4 ± 0,9 3.2 ± 0.9 <0.05
Puriritis Frecuencia Grado 3.2 ± 1.0 3.0 ± 1.1 NS

C-HD, hemodiálisis convencional; E-HD, hemodiálisis de agua electrolizada.

ECV, enfermedad cardio-cerebrovascular; HD, hemodiálisis; PAD, enfermedad arterial periférica; PAS, presión arterial sistólica; PAD, presión arterial diastólica; ESA, agentes estimulantes de la eritropoyesis.

Cambios en los parámetros de laboratorio y subjetivos / objetivos durante el estudio.

Los parámetros de laboratorio relacionados con la EH en el momento de la primera sesión de EH de las semanas respectivas se muestran en la Tabla 2 . No se observaron diferencias entre los dos grupos durante el período de estudio. Con respecto a los síntomas subjetivos, hubo una diferencia significativa en el grado de prurito entre los dos grupos al inicio del estudio (con síntomas más graves en el grupo E-HD); sin embargo, no se encontraron diferencias durante el curso del estudio. Se notaron diferencias pequeñas pero significativas entre los dos grupos en el grado de fatiga (menos síntomas en el grupo E-HD) a las 48 semanas. No se observaron diferencias en las presiones sanguíneas (PA) previas a la diálisis en el transcurso del tiempo; sin embargo, las PA postdiálisis diferían entre los dos grupos. En el subanálisis de los niveles de PA sistólica (PAS) posdiálisis al inicio del estudio, hubo diferencias significativas en la PAS pospálisis (6 meses) y la dosis diaria definida 15 de medicación antihipertensiva (6, 12, 18 meses) en pacientes con PAS después de la diálisis ≥ 140 mmH al inicio del estudio, aunque no se encontraron diferencias estadísticas en esos parámetros en pacientes con PAS después de la diálisis <140 mmHg (Fig. 2).

Tabla 2

Parámetros relacionados con la diálisis y subjetivos / objetivos en los dos grupos.

Meses 0 m 6 m 12 m 18 m 24 m 30 m 36 m 42 m 48 m
Recuento de glóbulos blancos (/ µL) C-HD 5504 ± 1653 5597 ± 1840 5461 ± 1669 5321 ± 1778 5251 ± 1996 5404 ± 2093 5701 ± 2014 5543 ± 1840 5541 ± 1985
(norte) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5852 ± 1803 5865 ± 2091 5734 ± 2083 5648 ± 1851 5779 ± 1823 5584 ± 1751 5620 ± 1684 5637 ± 1759 5642 ± 1793
(norte) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
Hemoglobina (g / dL) C-HD 10,6 ± 1,1 10,6 ± 1,2 10,4 ± 1,3 10.7 ± 1.4 10,4 ± 1,3 10.5 ± 1.3 10,4 ± 1,3 10,6 ± 1,3 10.7 ± 1.3
(norte) 148 136 128 126 117 109 104 83 80
E-HD 11,1 ± 1,2 11.0 ± 1.0 10.7 ± 1.2 10,9 ± 1,2 10,4 ± 1,3 11,1 ± 1,1 10.8 ± 1.1 10,9 ± 1,1 11,1 ± 1,3
(norte) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
BUN (mg / dL) C-HD 66,8 ± 15,1 63,7 ± 15,0 65,3 ± 13,9 56,1 ± 14,5 58.8 ± 14.3 56,3 ± 14,0 61,3 ± 13,1 57.0 ± 14.0 61,1 ± 13,7
(norte) 148 136 128 126 117 109 103 84 80
E-HD 69,0 ± 15,8 67,5 ± 16,5 65,2 ± 15,5 62,9 ± 15,8 64,3 ± 14,5 61,0 ± 13,2 62,5 ± 15,1 63.0 ± 14.8 61,4 ± 13,4
(norte) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
creatinina (mg / dL) C-HD 10.8 ± 2.6 11,1 ± 2,5 10,9 ± 2,5 10.0 ± 2.3 10,3 ± 2,3 10,4 ± 2,5 10,9 ± 2,5 11.0 ± 2.4 10.8 ± 2.5
(norte) 148 136 128 126 117 110 104 84 80
E-HD 10,6 ± 3,0 10,4 ± 2,8 10,7 ± 2,8 10,3 ± 2,8 10,6 ± 2,6 10.7 ± 2.6 10,4 ± 2,3 10.8 ± 2.2 10,6 ± 2,4
(norte) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
Ca (mg / dL) C-HD 8.8 ± 0.7 8.8 ± 0.8 8.8 ± 0.8 8.8 ± 0.6 8.8 ± 0.7 8.8 ± 0.7 8.8 ± 0.7 8,9 ± 0,8 8.6 ± 0.8
(norte) 148 136 128 126 117 110 104 84 79
E-HD 8.8 ± 0.7 8.8 ± 0.6 8.7 ± 0.7 8.8 ± 0.6 8.7 ± 0.7 8.8 ± 0.6 8.8 ± 0.7 8.8 ± 0.6 8.8 ± 0.6
(norte) 160 159 152 145 131 123 121 112 105
Pi (mg / dL) C-HD 5.5 ± 1.3 5.5 ± 1.4 5.6 ± 1.4 5.5 ± 1.3 5.6 ± 1.3 5.3 ± 1.3 5.7 ± 1.4 5.5 ± 1.6 5.8 ± 1.4
(norte) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5.6 ± 1.4 5.6 ± 1.5 5.4 ± 1.3 5.4 ± 1.3 5.4 ± 1.4 5.4 ± 1.1 5.4 ± 1.1 5.3 ± 1.3 5.2 ± 1.1
(norte) 161 161 154 147 133 125 123 114 107
B2-microglobulina (mg / L) C-HD 27,7 ± 7,0 28,2 ± 6,6 27,5 ± 6,4 26,9 ± 5,8 26,6 ± 6,0 27,5 ± 5,3 29,9 ± 5,8 29,8 ± 5,7 29,1 ± 6,0
(norte) 148 131 126 126 116 108 102 80 78
E-HD 26,9 ± 6,5 27,0 ± 6,9 27,6 ± 6,5 26.0 ± 5.9 26,9 ± 6,3 27,3 ± 5,6 28,4 ± 5,6 28,2 ± 5,7 28,6 ± 5,3
(norte) 161 159 149 142 131 122 120 110 104
PCR (mg / dL) C-HD 0.32 ± 0.57 0.23 ± 0.34 0.41 ± 0.93 0.53 ± 2.24 0.26 ± 0.44 0.40 ± 0.95 0.45 ± 0.97 0.99 ± 5.12 0.82 ± 2.10
(norte) 148 133 128 126 115 109 101 81 78
E-HD 0.39 ± 0.73 0.45 ± 1.03 0.66 ± 1.52 0.56 ± 1.87 0.57 ± 1.17 0.38 ± 0.88 0.41 ± 0.71 0.35 ± 0.67 0.62 ± 1.91
(norte) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
albúmina (g / dL) C-HD 3.5 ± 0.3 3.6 ± 0.3 3.6 ± 0.4 3.5 ± 0.3 3.5 ± 0.3 3.5 ± 0.4 3.5 ± 0.3 3.5 ± 0.3 3,4 ± 0,3
(norte) 148 136 126 124 116 109 103 83 79
E-HD 3.7 ± 0.3 3.6 ± 0.3 3.7 ± 0.4 3.5 ± 0.4 3.5 ± 0.3 3.6 ± 0.3 3.5 ± 0.3 3.6 ± 0.3 3.6 ± 0.3
(norte) 161 159 152 145 131 123 121 112 107
Peso seco (kg) C-HD 56,6 ± 11,8 57.0 ± 11.6 57.6 ± 12.3 57.0 ± 11.6 56,9 ± 11,4 56,8 ± 11,1 56,6 ± 11,5 56,4 ± 12,6 56,4 ± 12,3
147 140 133 129 129 119 114 106 87 82
E-HD 56,4 ± 10,9 56,5 ± 11,0 56,5 ± 11,4 56,3 ± 11,5 56,9 ± 11,8 56,4 ± 11,3 56,5 ± 11,3 56,5 ± 11,6 58,3 ± 12,2
(norte) 161 160 152 146 131 125 120 113 107
CTR (%) C-HD 48,7 ± 6,0 49,1 ± 4,2 49.0 ± 4.2 49.0 ± 4.4 49,9 ± 5,3 49,6 ± 5,2 49,7 ± 5,2 49,5 ± 5,8 49,1 ± 6,2
(norte) 148 134 131 115 117 112 104 84 79
E-HD 48,7 ± 5,5 49.0 ± 5.4 49,3 ± 5,6 49,4 ± 5,4 49,2 ± 5,3 49,3 ± 5,4 49,5 ± 5,6 48,7 ± 5,4 49,0 ± 5,1
(norte) 161 155 148 133 129 129 123 119 108 101
MBP prediálisis (mmHg) C-HD 104 ± 17 97 ± 16 104 ± 15 100 ± 14 100 ± 16 101 ± 17 104 ± 15 101 ± 18 101 ± 18
(norte) 148 137 121 112 101 88 78 66 62
E-HD 103 ± 22 94 ± 19 103 ± 18 102 ± 19 103 ± 19 105 ± 15 * 105 ± 15 104 ± 16 106 ± 18
(norte) 161 163 152 146 131 125 120 115 105
MBP post-diálisis (mmHg) C-HD 97 ± 13 93 ± 18 96 ± 13 96 ± 15 96 ± 13 98 ± 14 98 ± 12 100 ± 12 95 ± 12
(norte) 148 137 121 112 101 88 78 66 62
E-HD 93 ± 20 90 ± 18 94 ± 16 92 ± 16 * 92 ± 15 ** 95 ± 16 95 ± 14 * 96 ± 16 95 ± 13
(norte) 161 162 152 146 131 125 120 115 105
DDD C-HD 1.04 1.03 1.00 1.00 1,22 1,36 1,34 1.12 1.00
(0, 2.34) (0, 2.53) (0, 2.05) (0, 2.00) (0, 2.83) (0.18, 2.33) (0, 2.50) (0, 2.05) (0.02, 2.71)
(norte) 147 137 130 127 118 112 105 86 84
E-HD 0,57 0,57 * 0.5 ** 0,50 0,76 ** 0,81 * 1.07 0,86 0,62 *
(0, 2.14) (0, 1.53) (0, 1.21) (0, 1.34) (0, 1.50) (0.03, 1.62) (0.06, 1.90) (0, 1.87) (0, 1.62)
(norte) 159 159 151 145 130 124 120 115 104
Grado de fatiga C-HD 2.9 ± 1.0 2.8 ± 1.1 2.6 ± 1.1 3.0 ± 1.2 2.8 ± 1.2 2.7 ± 1.2 2.8 ± 1.2 2.9 ± 1.1 2.9 ± 1.1
(norte) 148 136 124 123 111 112 103 79 74
E-HD 2.9 ± 1.1 3.0 ± 1.0 2.9 ± 1.2 2.9 ± 1.3 2.9 ± 1.3 3.1 ± 1.1 * 2.9 ± 1.4 3.0 ± 1.3 3.2 ± 1.1
(norte) 161 152 139 136 124 120 118 106 96
Grado de intensidad del prurito C-HD 3,4 ± 0,9 3.2 ± 0.9 3.1 ± 1.0 3.2 ± 1.0 3.1 ± 1.1 3.1 ± 1.0 3.1 ± 1.0 3.2 ± 0.9 3.0 ± 1.0
(norte) 148 136 124 123 110 112 103 79 74
E-HD 3.2 ± 0.9 * 3.2 ± 1.1 3,4 ± 0,9 3.5 ± 0.9 3.2 ± 1.0 3,4 ± 0,9 3,3 ± 1,0 * 3,4 ± 0,9 3,3 ± 0,9 *
(norte) 161 152 139 136 124 120 118 106 96
Grado de frecuencia de Puriritus C-HD 3.2 ± 1.0 2.9 ± 1.1 2.9 ± 1.1 2.9 ± 1.2 2.9 ± 1.2 2.9 ± 1.2 2.9 ± 1.1 3.1 ± 1.1 2.8 ± 1.2
(norte) 148 135 124 123 111 112 103 79 74
E-HD 3.0 ± 1.1 3.1 ± 1.2 3.2 ± 1.1 3,3 ± 1,0 3.1 ± 1.1 3,3 ± 1,0 3.2 ± 1.1 3,3 ± 1,1 3.2 ± 1.1 *
(norte) 161 152 139 136 124 120 118 106 96

vs. C-HD; * p <0.05, ** p <0.01

MBP, presión arterial media; CTR, relación cardiotorácica; DDD, dosis diaria definida de agentes antihipertensivos.

C-HD, hemodiálisis convencional; E-HD, hemodiálisis electrolizada de agua; WBC, glóbulo blanco; BUN, nitrógeno ureico en sangre; Ca, calcio sérico; Pi, fosfato sérico; CRP, proteína C reactiva.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 41598_2017_18537_Fig2_HTML.jpg

Cambios en la presión arterial sistólica postdiálisis y prescripción de agentes antihipertensivos durante el estudio. Pacientes con PAS después de la diálisis ≥ 140 mmHg (n = 139) al inicio del estudio (0 meses): cambios en la PAS después de la diálisis ( a ) y cambios en la DDD ( b ); Pacientes con PAS después de la diálisis <140 mmHg (n = 168) al inicio del estudio: cambios en la PAS después de la diálisis ( c ) y cambios en la DDD ( d ). Abreviaturas: C-HD, hemodiálisis convencional; E-HD, hemodiálisis electrolizada de agua; PAS, presión arterial sistólica; DDD, dosis diaria definida de agentes antihipertensivos. a , c ) Hubo diferencias significativas en la PAS después de la diálisis (6 meses; p <0.05) y DDD (6, 12, 18 meses; p <0.05, respectivamente) entre los dos grupos. b , d ) No se observaron diferencias en SBP o DDD posdiálisis entre los dos grupos.

Resumen de eventos compuestos y análisis multivariado de factores de riesgo para eventos

Durante el período de observación promedio de 3.28 años, hubo 91 eventos: 50 en el grupo C-HD y 41 en el grupo E-HD (Tabla 3 ). En el análisis del modelo de riesgos proporcionales de Cox, se representaron los posibles factores de riesgo para los puntos finales primarios, que se identificaron mediante valores de p <0.1, por ejemplo, modalidad de diálisis E-HD, edad, antecedentes de enfermedad cardio-cerebrovascular (CVD), albúmina sérica y CRP. El análisis multivariado después de ajustar estos factores reveló que la E-HD era un factor significativo independiente para el evento primario (razón de riesgo [FC] 0,59 [intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,38 a 0,92]) (Fig. 3 y Tabla 4 ).

Tabla 3

Resumen de eventos en los dos grupos.

C-HD E-HD
Observación vintage (paciente⋅año) 467 544
Número de eventos primarios 50 41
(todas las causas de muerte y eventos no letales de ECV)
Eventos cardíacos, incluida la muerte. 29 20
Insuficiencia cardíaca congestiva 11 8
Enfermedad isquémica del corazón 13 9 9
Ruptura de aneurisma aórtico 1 1
Paro cardíaco repentino 4 4 2
Apoplejía, incluida la muerte (sangrado / infarto) 6 (1/5) 10 (2/8)
PAD incluyendo muerte 8 2
Tasa de eventos primarios (1000 pacientes · año: IC 95%) 107,1 (81,2–141,1) 75,4 (55,6–102,2)
Número de muertes 17 20
Tasa de mortalidad (1000 pacientes · año: IC 95%) 36,4 (22,7–58,3) 36,8 (23,8–56,8)

C-HD, hemodiálisis convencional; E-HD, hemodiálisis de agua electrolizada.

PAD, enfermedad arterial periférica (con procedimiento quirúrgico).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 41598_2017_18537_Fig3_HTML.jpg

Modelo de riesgos proporcionales de Cox que demuestra diferencias libres de eventos entre pacientes con HD-C y aquellos con HD-E. El tratamiento con E-HD fue un factor predictivo independiente de eventos (razón de riesgo: 0.593; p <0.05). Abreviaturas: C-HD, hemodiálisis convencional; E-HD, hemodiálisis de agua electrolizada.

Tabla 4

Análisis del modelo de riesgos proporcionales de Cox para los puntos finales primarios compuestos.

HR univariante IC 95% Valor P HR multivariante IC 95% Valor P
E-HD 0,687 0.454-1.039 0,076 0,593 0.384–0.916 0,019
HD vintage 1.000 0.997–1.002 0.824
Años 1.036 1.017–1.055 0,000 1.014 0.993–1.036 0,183
Género femenino) 0,698 0.454–1.074 0,102
Historia de CVD 3.085 2.040–4.665 0,000 3.037 1.977–4.665 0,000
no DM 0.865 0.569–1.314 0,497
IMC 0,987 0.933–1.044 0.644
Pre SBP 0,999 0.990–1.007 0,783
Albúmina 0,195 0.101–0.377 0,000 0.328 0.160–0.674 0.002
CRP 1.266 1.017–1.576 0,035 1.323 1.005–1.740 0,046
Hg 0,883 0.741–1.075 0.230

E-HD, hemodiálisis electrolizada de agua; HD, hemodiálisis; CVD, enfermedad vascular cardio-cerebral; DM, diabetes mellituss; IMC, índice de masa corporal; Pre SBP, presión arterial sistólica prediálisis; CRP, proteína C reactiva; Hg, hemoglobina.

Discusión

Este estudio observacional prospectivo tuvo como objetivo principal examinar los efectos clínicos de la adición de H2 al dializado de HD (un promedio de 30–80 ppb de H2 ) , que se suministró continuamente a través de la membrana del dializador a la sangre durante el tratamiento, como se informó en otra parte 10)Durante el período de observación promedio de 3.28 años, los resultados del estudio revelaron que la E-HD es un factor significativo independiente para reducir el riesgo de los eventos primarios de mortalidad por todas las causas y el desarrollo de eventos cardio-cerebrovasculares no letales. En el estudio, todos los sistemas de HD emplearon un sistema de filtro de eliminación de endotoxinas. Por lo tanto, los diferentes perfiles clínicos entre los dos grupos, pacientes con E-HD y aquellos con C-HD, reflejan la influencia del H2 durante la HD.

Los mecanismos por los cuales E-HD ofrece beneficios clínicos aún no se han dilucidado, ya que no hubo diferencias en los parámetros clínicamente relevantes relacionados con la diálisis entre los dos grupos durante el estudio. Sin embargo, podríamos especular con varias posibilidades. La observación de que la mejoría de la hipertensión postdiálisis (PAS ≥ 140 mmHg) en pacientes con E-HD puede sugerir una idea para dilucidar los beneficios de la E-HD, porque la hipertensión sistólica intradiálisis, así como la PAS alta, están bien. Factores de riesgo conocidos de mortalidad por cualquier causa en pacientes con EH 16 , 17 . Por otro lado, la PAS baja (<110 mmHg) también se ha informado como un riesgo de mortalidad excesiva 18 .Curiosamente, no hubo diferencias durante el curso del estudio en los niveles de PAS después de la diálisis entre los pacientes con PAS <140 mmHg al inicio del estudio (Fig. 2 ). Además, no hubo diferencias entre los dos grupos en la proporción de pacientes con PAS <110 mmHg (Figura complementaria S1 ). Por lo tanto, tomadas en conjunto las observaciones, la mejoría de la PA posterior a la diálisis puede haber jugado un papel, al menos parcialmente, para los mejores resultados en pacientes con hipertensión postdiálisis.

Se podrían sugerir otros posibles mecanismos en los estudios previos, es decir, aumento del estado redox de albúmina reducido por E-HD 11 , 19 agudo y a largo plazo, mejor capacidad antioxidante de los pacientes, mejoría de la microinflamación con reducción de pro citoquinas inflamatorias 12 , 13 y supresión del daño de células T 14 . Estos posibles mecanismos deben aclararse en el contexto de los resultados clínicos de los pacientes en el futuro.

El efecto mitigante sobre la PAS elevada, como se observó en el presente estudio y en estudios anteriores, es muy singular. Especulamos que el mecanismo primario de reducción de la PA no se puede atribuir a los cambios en el volumen de líquido, ya que no hubo diferencias significativas en el peso corporal después de la HD. Más bien, el mecanismo primario de la reducción de la PA podría estar relacionado con la vasodilatación o con una reducción de la resistencia vascular. Estudios recientes en la hipertensión de la sal de acetato de desoxicortisterona (DOCA) han revelado un papel crucial de la liberación de anión superóxido de los macrófagos en las periarterias mesentéricas, debido en parte a la función deteriorada de los autorreceptores adrenérgicos alfa 2 20 , que proporcionan retroalimentación negativa sobre la liberación de noradrenalina de los nervios simpáticos asociados con las arterias mesentéricas. Las arterias mesentéricas constituyen un lecho arterial de resistencia principal para la regulación de la PA. Además, un cuarto del volumen sanguíneo sistémico está presente en la circulación esplácnica. Por lo tanto, un aumento en la resistencia arteriolar elevará la presión arterial, y un aumento en el tono venomotor mesentérico conducirá a un aumento en el retorno venoso cardíaco y la carga cardíaca debido a una disminución en la capacidad venosa 20 , 21 . La combinación de estos dos procesos patológicos resulta en una carga cardíaca severa. Curiosamente, un estudio reciente mostró que el bloqueo del receptor de quimiocina (motivo CC) tipo 2 suprime la infiltración de macrófagos vasculares y reduce la presión arterial 22 . Tras la observación de que MCP-1 disminuyó en pacientes con E-HD en el estudio anterior, es posible especular la posible acción de E-HD en los macrófagos de los pacientes 10 . Es necesario abordar la cuestión de si el procedimiento de HD activa los macrófagos residenciales o activa los macrófagos extrínsecos para infiltrarse en el área vascular mesentérica.

Hay varios problemas y limitaciones en este estudio. Primero, los resultados observados en el grupo E-HD fueron ligeramente complicados, es decir, la tasa del criterio de valoración compuesto primario fue menor en el grupo E-HD que en el grupo C-HD, aunque la tasa de muerte no fue diferente entre grupos En el análisis univariado del modelo de riesgos proporcionales de Cox, E-HD no fue un factor fuerte para el criterio de valoración primario, aunque el análisis multivariado mostró que E-HD era un factor fuerte después de ajustar los factores de confusión. Con respecto a las razones de esto, especulamos que existía un sesgo potencial en los pacientes asignados al grupo E-HD en el sentido de que estos pacientes tenían una incidencia relativamente mayor de antecedentes de ECV. Esto puede haber influido en los resultados del análisis univariado, ya que la presencia de antecedentes de ECV fue el factor de riesgo más influyente para la aparición del criterio de valoración primario. Para aclarar este punto, realizamos un subanálisis en este perfil de acuerdo con la presencia o ausencia de antecedentes de ECV. Y se reveló que la E-HD fue un factor significativo para reducir el riesgo de punto final primario en pacientes sin antecedentes de ECV (HR: 0,455; p = 0,010) por análisis univariado y multivariado (tablas suplementarias S1 y 2 ), que indica el impacto clínicamente significativo de E-HD.

El segundo problema son los niveles de H2 de la solución HD. Los niveles de H2 de los dializados actuales estaban en el rango de 30 a 80 ppb, y no se observaron efectos adversos con respecto a una carga de H2 dentro de este rango. Tras el informe de que hay una generación de H2 en promedio de 24 ml / min en humanos sanos (aproximadamente más de 15 mmol diarios) en el colon, y que son absorbidos por el cuerpo 23 , el H2 administrado durante la única sesión de HD , que estimamos aproximadamente tanto como 2.5 mmol, parecía estar dentro del rango fisiológico. Por lo tanto, se desconoce si los niveles de H 2aplicados fueron mejores en cuanto a proporcionar efectos clínicos, y los niveles más altos de H 2 pueden ofrecer beneficios clínicos adicionales sin necesidad de investigar ningún efecto adverso.

En tercer lugar, no pudimos concluir la influencia de E-HD en los síntomas clínicos en este estudio. Es de destacar que durante el curso clínico, la hipertensión post-diálisis se mejoró con reducciones significativas de los agentes antihipertensivos en los pacientes con E-HD. Sin embargo, la selección de pacientes en el presente estudio se realizó de acuerdo con la preferencia del médico tratante; por lo tanto, los fenómenos observados, como la disminución de la PA y la mejora de los síntomas subjetivos de fatiga y prurito durante el curso, se han mantenido especulativos.

Y, por último, hubo una diferencia estadística en la edad entre los dos grupos en el presente estudio, por ejemplo, el grupo E-HD era 3,4 años más joven que la C-HD. Aunque empleamos la edad para el análisis multivariante del análisis del modelo de riesgos proporcionales de Cox, esto podría haber influido en la tasa de eventos en el mundo real. Se necesita un estudio clínico aleatorizado para abordar estos problemas en el futuro.

2 como gas biológico tiene potencial en medicina clínica. Sin embargo, el gas volátil H2 no es fácil de manejar en el entorno clínico. La técnica de electrólisis del agua ha permitido aplicar H 2 de forma muy segura para generar agua disuelta con H 2 para la terapia real de HD. Creemos que este tratamiento innovador podría abrir una nueva posibilidad terapéutica más allá de la HD convencional.

Método

Diseño del estudio y participantes.

Se realizó un estudio observacional prospectivo, no aleatorio, no cegado para evaluar el impacto clínico del sistema E-HD (ensayo clínico UMIN-ICDR: Título del estudio: «Estudio observacional prospectivo del efecto clínico de la hemodiálisis con agua electrolizada»; Identificación única emitida por UMIN: UMIN000004857, Fecha de divulgación de la información del estudio: 2011/01/11, Enlace para ver la página (ICDR): https://upload.umin.ac.jp/cgi-bin/icdr_e/ctr_view .cgi? recptno = R000005491 ).

Los criterios de valoración compuestos primarios incluyeron mortalidad por todas las causas y enfermedades concomitantes, como enfermedad cardíaca (insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio que requiere hospitalización, enfermedad de la arteria coronaria que requiere terapia invasiva), accidente cerebrovascular (hemorragia cerebral sintomática o infarto cerebral confirmado por diagnóstico por imagen) y obstructivo arteriosclerosis que requiere amputación de pierna.

El estudio utilizó un diseño no aleatorio, y los pacientes candidatos fueron seleccionados por decisión del médico del paciente. En dos centros (KH y NMH), los médicos principales seleccionaron a los candidatos para el grupo E-HD; posteriormente, los pacientes de control pareados en el grupo C-HD fueron seleccionados del resto de los pacientes en los respectivos centros en términos de antecedentes demográficos, como la edad y el sexo. En dos de los centros de estudio (HMC y HHC), todos los pacientes fueron seleccionados para el grupo E-HD ya que los centros debían emplear un sistema central E-HD para reemplazar completamente el sistema convencional de HD. En tres centros de estudio en los que el sistema E-HD no estaba disponible (NH, TJC, GJC), se seleccionó a más de un paciente como parte del grupo de control correspondiente al grupo E-HD de los cuatro centros anteriores en términos de edad y sexo tanto como sea posible. Pacientes que estaban recibiendo hemodiafiltración en línea o terapia combinada con diálisis peritoneal, y sujetos potenciales con enfermedad grave al momento de la inscripción, es decir, insuficiencia cardíaca grave (New York Heart Association III / IV), enfermedad hepática grave, problemas psicológicos, demencia , la enfermedad maligna en los últimos 3 meses, o una condición sistémica evidentemente deficiente con un pronóstico evidentemente pobre a corto plazo, fueron excluidos de este estudio. Los antecedentes de ECV incluían enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular (estas definiciones eran comparables a las de los puntos finales compuestos primarios mencionados anteriormente) y enfermedad arterial periférica sintomática que requería intervención médica.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Medicina de Fukushima (No. 1155: archivo complementario del protocolo del estudio), y la investigación clínica se realizó de acuerdo con los principios expresados ​​en la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes registrados.

Recopilación de datos

Todos los pacientes fueron monitoreados por síntomas subjetivos y signos objetivos durante el período de estudio. La presión arterial se midió usando un esfigmomanómetro en la parte superior del brazo con el paciente en posición supina justo antes de comenzar cada sesión de HD, y los datos se registraron en la historia clínica. El hierro, los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) para corregir la anemia y los agentes para controlar el calcio y el fosfato se administraron de acuerdo con las pautas de la Sociedad Japonesa de Tratamiento de Diálisis 24 , 25 . Los agentes antihipertensivos y el ajuste del peso corporal después de HD (peso seco) fueron administrados según las necesidades del médico tratante. Las cantidades de agentes antihipertensivos se estandarizaron utilizando DDD 15 . Se realizó un monitoreo regular de la sangre en la primera sesión de HD de la semana (lunes o martes) al menos una vez al mes para controlar el estado de diálisis. Se solicitó a los pacientes que completaran un cuestionario de autoevaluación cada 6 meses, que preguntaba sobre los síntomas subjetivos de fatiga en el día de HD y el prurito de acuerdo con los siguientes criterios: Fatiga (nivel subjetivo y actividades diarias) – Grado 1: Fatiga intensa / Actividad perturbada y descanso requerido; Grado 2: fatiga moderada / actividad reducida; Grado 3: fatiga leve / actividad normal; Grado 4: Actividad incansable / normal; Grado 5: Inagotable / Activo; Prurito (intensidad subjetiva y frecuencia) – Grado 1: Intenso / Siempre; Grado 2: moderado / a veces; Grado 3: Leve / Raramente; Grado 4: Ninguno / Ninguno. Los niveles de H2 se determinaron utilizando el cromatógrafo de gases con un detector de semiconductores (TRIlizer mBA-3000, Taiyo Instruments Co., Osaka, Japón) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, como se informó en otra parte 11 .

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado.

Métodos de estadística

El tamaño de la muestra objetivo del estudio original (n = 70 <cada uno) se basó en una tasa libre de eventos estimada de 10% de diferencias a los 3 años entre grupos con una proporción de 1: 1 entre ellos, y se calculó a partir de la justificación de que un poder estadístico del 90% y el nivel alfa 0.05, usando una prueba de log-rank de dos lados.

Todos los valores se expresan como la media ± desviación estándar (DE) o la mediana (rango intercuartil) según corresponda. Para las comparaciones entre los dos grupos, se utilizó la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney para las variables continuas y la prueba de ji al cuadrado o la prueba exacta de Fisher para la variable nominal, según corresponda. Los valores de p <0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Los datos se analizaron estadísticamente utilizando IBM SPSS Statistics versión 22.0 para Windows (Chicago, IL, EE. UU.).

Sistema de entrega H 2 HD

Los detalles de la Figura 4 del sistema se han informado anteriormente 10 , 11 . Brevemente, las soluciones de prueba se prepararon de la siguiente manera: el agua prefiltrada se procesó utilizando filtración de carbón activado y ablandamiento de agua para suministrar el sistema de electrólisis de agua HD-24K (Nihon Trim, Osaka, Japón), donde el agua se electrolizó mediante suministro de corriente continua al placas de electrodos de ánodo y cátodo. Se drenó el agua del lado del ánodo y se recogió el agua del lado del cátodo (agua electrolizada) para suministrar el equipo de ósmosis inversa (MH500CX; Sistema de agua de Japón, Tokio, Japón) a 500 ml / min. La intensidad de la electrólisis se ajustó para mantener un pH de 10.0. El agua de ósmosis inversa producida por el sistema de electrólisis del agua se suministró para preparar la solución HD. La composición de la solución de entrada de H 2 -HD fue la misma que la solución estándar de HD con la excepción de la presencia de H 2 disuelto en el H 2 -HD, y no hubo diferencias en términos de niveles de electrolitos y pH, en comparación a la solución HD estándar, como se informó en otra parte 8 , 11 . Mientras que con respecto a los niveles de H2 del grupo de control, los niveles de dializado y H2 en sangre fueron inferiores a 1 ppb 11 .

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 41598_2017_18537_Fig4_HTML.jpg

Proceso de fabricación de solución de hemodiálisis en la dinámica E-HD y H2 durante el tratamiento con E-HD. Abreviaturas: E-HD, hemodiálisis electrolizada del agua; e-, electrón; FAV, fístula arteriovenosa.

El presente sistema E-HD podría suministrar una solución de diálisis enriquecida con H2 (30–80 ppb). Los niveles de H2 de la sangre de entrada y la solución de HD alcanzaron un estado equivalente en el dializador, y el nivel de H2 de la sangre de salida del dializador mostró aproximadamente lo mismo que el de la solución de H2H de entrada bajo QB 200 ml / min y QD 500 ml / min. Por lo tanto, la carga de H2 en el paciente se determina por el tiempo del tratamiento de HD y los niveles de H2 de la solución de HD si QB y QD son fijos, es decir, se estima que se cargan aproximadamente 1.2 mmol de H2 en caso de un tratamiento de 4 horas. y solución HD con 50 ppb H 2 . Con respecto a la dinámica de H2 en el cuerpo, los estudios previos 10 , 11 revelaron que no se encontraron cambios en los niveles de H2 de la sangre de entrada después del tratamiento de 4 horas, y hubo aumentos de los niveles constantes de H2 en el aire expirado de los pacientes por tratamiento, y pronto volvieron a los niveles basales al interrumpir el tratamiento. Por lo tanto, se supone que el suministro de H2 en la sangre durante el tratamiento de HD se excreta principalmente del pulmón durante el tiempo en HD.

 

Los productos recomendados  no forman parte del artículo.

Sci Rep . 2018; 8: 254.
Publicado en línea el 10 de enero de 2018doi: 10.1038 / s41598-017-18537-x
PMCID: PMC5762770
PMID: 29321509
El tratamiento novedoso de hemodiálisis (HD) que emplea solución de diálisis enriquecida con hidrógeno molecular (H2) mejora el pronóstico de los pacientes con diálisis crónica: un estudio prospectivo de observación

Datos asociados

Materiales complementarios
1 Universidad de Tohoku, Centros Unidos de Investigación Avanzada y Medicina Traslacional, Centro de Ciencia Renal Avanzada e Integrada, Sendai, Japón
2 Hospital Universitario Tohoku, División de Investigación de Enfermedad Renal Crónica y Tratamiento de Diálisis, Sendai, Japón
3 Universidad de Medicina de Fukushima, Departamento de Nefrología e Hipertensión, Fukushima, Japón.
4 Hospital Nikko-Memorial, Centro de Riñón y Clínica Satélite Higashi Muroran, Muroran, Japón
5 Clínica Horai-Higashi Fukushima, Fukushima, Japón
6 Clínica Tateishi-Jin, Tokio, Japón
7 Hospital Noboribetsu Memorial, Noboribetsu, Japón
8 Clínica Gumyoji-Jin, Yokohama, Japón
9 Hospital Kashima, Centro de Diálisis, Iwaki, Japón.
10 Facultad de Medicina de la Universidad de Tokio Jikei, Departamento de Nefrología e Hipetensión, Tokio, Japón
11 Clínica Tokatsu Mirai, Matsudo, Japón
Masaaki Nakayama,  pj.ca.ukohot@1c.amayakan.ikaasam .
Autor correspondiente Autor correspondiente.
Acceso abierto Este artículo está licenciado bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, intercambio, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre que otorgue el crédito apropiado al autor o autores originales y a la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo se incluyen en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Datos asociados

Materiales complementarios

Material electrónico complementario

Expresiones de gratitud

El presente estudio fue realizado por un fondo de Nihon Trim Co., Ltd. ( www.nihon-trim.co.jp ; Osaka, Japón). El financiador no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Contribuciones de autor

MN escribió el texto principal del manuscrito y preparó todas las figuras. MN, NI, SK, RN, MM y SI organizaron el grupo de estudio. NI, HS, HH, RY, KT, NO y HN recopilaron datos. MN e YM analizaron los datos. MN y SI supervisan el progreso de la investigación de todos los aspectos.

Notas

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Notas al pie

Material electrónico complementario

La información complementaria acompaña este documento en 10.1038 / s41598-017-18537-x.

Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Los artículos de Scientific Reports se proporcionan aquí por cortesía de Nature Publishing Group

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