Índices de IRM cerebrales mejorados en los sitios de infarto agudo del tronco encefálico tratados con captadores de radicales hidroxilo, Edaravona e hidrógeno, en comparación con Edaravona sola. Un estudio no controlado

Resumen
Fondo
En la etapa aguda del infarto cerebral, los índices de IRM (rDWI y rADC) se deterioran durante los primeros 3-7 días después del ictus y luego se normalizan gradualmente en aproximadamente 10 días (tiempo de pseudonormalización), aunque el tejido ya está infartado. Dado que los tratamientos efectivos mejoran significativamente estos índices y en menos tiempo que el tiempo de pseudonormalización natural, un análisis combinado de estos cambios brinda la oportunidad de una evaluación objetiva de la efectividad de varios tratamientos para el infarto cerebral. Los radicales hidroxilo son altamente destructivos para el tejido y agravan el infarto cerebral. Tratamos a pacientes con infarto del tronco encefálico en etapa aguda con captadores de radicales hidroxilo (Edaravona e hidrógeno) mediante administración intravenosa y evaluamos los efectos del tratamiento mediante una observación y análisis en serie de estos índices de resonancia magnética. Los efectos del tratamiento se evaluaron y compararon en dos grupos, un grupo de Edaravona sola y un grupo combinado con Edaravona e hidrógeno, para evaluar los efectos beneficiosos de la adición de hidrógeno.
Métodos
Los pacientes se dividieron en un solo grupo de Edaravona (grupo E, 26 pacientes) y un grupo de tratamiento combinado con Edaravona y solución salina enriquecida con hidrógeno (grupo EH, 8 pacientes). La extensión de la joroba inicial de rDWI, la caída inicial de rADC y el tiempo de pseudo-normalización se determinaron en serie en cada paciente y los promedios de estos datos se compararon en estos dos grupos y también con el curso natural en la literatura.
Resultados
La joroba inicial de rDWI alcanzó 2.0 en el grupo E, que fue mejor que 2.5 del curso natural, pero no fue tan buena como 1.5 del grupo EH. La caída inicial de rADC fue de 0.6 en el grupo E que estaba cerca del curso natural pero peor que 0.8 del grupo EH. El tiempo de seudonormalización de rDWI y rADC fue de 9 días solo en el grupo EH pero más largo en otros grupos. La adición de hidrógeno no causó efectos secundarios.
Conclusiones
La administración de captadores de radicales hidroxilo en la etapa aguda del infarto del tronco encefálico mejoró los índices de IRM contra el curso natural. Los efectos fueron más obvios y significativos en el grupo EH. Estos hallazgos pueden implicar la necesidad de una administración diaria más frecuente del eliminador de hidroxilo, o posibles efectos adicionales de hidrógeno sobre los mecanismos del eliminador.
Fondo
La atención clínica de los pacientes con infarto cerebral comienza con la evaluación visual de MRI (imagen de resonancia magnética). Es bien sabido ahora que las secuencias de MRI basadas en difusión pueden detectar la anormalidad en cuestión de minutos después del inicio de una isquemia severa en el tejido cerebral. Sin embargo, las diferencias en la maquinaria de exploración de MRI, el software de visualización y los métodos de archivo pueden hacer que la interpretación visual de las imágenes de MRI a veces sea inconsistente. Los datos de difusión son más útiles cuando se presentan como una comparación con aquellos en el área idéntica del otro lado del cerebro, porque de esta manera, se puede eliminar toda la inconsistencia relacionada con el hardware. La comparación utiliza una relación de los datos de MRI, particularmente los datos capaces de determinar el grado de difusión de la molécula de agua en el tejido, como DWI (Imagen ponderada por difusión) y ADC (Coeficiente de difusión aparente). La relación se calcula dividiendo los datos en el lado patológico por aquellos en el lado normal y designados como rDWI (relativo DWI) y rADC (relativo ADC).
Las células en el tejido cerebral severamente isquémico se hinchan debido a la acumulación de agua y electrolitos en las células, inmediatamente después de que la bomba de Na falla. La hinchazón reduce el espacio extracelular donde el movimiento libre de las moléculas de agua era una fuente importante de difusión del tejido. Por lo tanto, los índices de resonancia magnética (rADC y rDWI) se deterioran minutos después de la falla de la bomba de Na y continúan empeorando durante los primeros 3 a 5 días en el tejido cerebral infartado [ 1 ], a menos que ocurra una recanalización o restauración del flujo sanguíneo [ 2 ]. El deterioro de los índices se caracteriza por el aumento inicial de rDWI (joroba inicial) hasta 2.5 o más y la disminución inicial de rADC (caída inicial) hasta 0.6 o menos [ 3 ], alcanzando un valor más bajo en el Día 3 [ 4 ]. Luego, ambos índices vuelven gradualmente a cerca de un nivel normal o 1.0, a pesar de que el tejido ya está infartado (pseudonormalización) en 10 a 11 días (tiempo de pseudo normalización) después del ictus isquémico en la sustancia blanca [ 4 ]. Después de la seudonormalización, rADC continúa aumentando (caminata tardía) durante muchos meses [ 5 , 6 ]. Sin embargo, el tratamiento de recanalización altera dramáticamente este curso natural y la joroba y la caída de los índices de MRI relacionados con la difusión pueden no aparecer en absoluto y el tiempo de pseudonormalización se acorta significativamente a 24 horas o menos después del tratamiento [ 7 , 8 ], solo cuando la recanalización restaura con éxito el flujo sanguíneo en el área. Aunque el tratamiento de recanalización, como con tPA (activador de plasminógeno tisular) es el tratamiento más potente de todos para el infarto cerebral agudo, el tratamiento debe iniciarse dentro de las 3 horas posteriores al inicio de los síntomas y debe satisfacer criterios rígidos. Por lo tanto, a excepción de algunos pacientes tratados con tPA afortunados, la mayoría de los pacientes con infarto cerebral agudo se tratan actualmente con diversos medicamentos, incluidos los carroñeros de especies reactivas de oxígeno (ROS). Los ROS agravan el tejido isquémico mediante una reacción en cadena autopropagante de privar a otro electrón de moléculas cercanas. En Japón, la edaravona (3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona) [ 9 ] es el único medicamento aprobado desde 2001 para el uso en pacientes con infarto cerebral en etapa aguda como un eliminador de radicales hidroxilo y un neuroprotector [ 10 ]
Sin embargo, en nuestro estudio preliminar, el tratamiento del infarto cerebral agudo con Edaravone mejoró la joroba inicial y la caída inicial de los índices de resonancia magnética solo un poco y acortó el tiempo de pseudo normalización, pero de forma leve. Se sabe que la edaravona tiene una beta t1 / 2 bastante corta, o la semivida de eliminación del nivel del fármaco, particularmente en pacientes de edad avanzada que ocupan la mayoría de la población con infarto cerebral. Además, la Cmáx, o concentración máxima de fármaco en la sangre, de la Edaravona, con la administración intravenosa actualmente aprobada de 30 mg, permanece en un nivel de aproximadamente 1/10 de una concentración estándar de 1-10 micromoles utilizada en muchos experimentos in vitro. Además, debido a los posibles efectos secundarios, Edaravone no se puede administrar a los pacientes que han comprometido la función hepática o renal y tampoco más de dos veces al día según la aprobación gubernamental. Por otro lado, el hidrógeno molecular, que es bien conocido por tener potentes acciones carroñeras contra los radicales hidroxilo y la oxidación nociva relacionada [ 11 ], no tuvo riesgo de complicaciones en nuestro estudio preliminar, incluso en los pacientes que ya habían establecido enfermedad renal o hepática. Nuestro estudio actual fue diseñado para complementar el posible nivel bajo y corto de Edaravona en sangre con hidrógeno para el tratamiento del infarto cerebral agudo. Los efectos de la suplementación con hidrógeno se evaluaron comparando los resultados del tratamiento en un grupo tratado solo con Edaravona (grupo E) y en un grupo combinado de Edaravona e hidrógeno (grupo EH) y también con el curso natural publicado en la literatura [ 1 – 6 ]. Dado que los cambios neurológicos sutiles después del infarto cerebral durante la etapa aguda a veces son difíciles de fundamentar, se adoptó un método totalmente objetivo que utiliza índices de resonancia magnética, rADC y rDWI, para la evaluación. Estos índices se calcularon en los sitios de infarto de los pacientes en serie y se promediaron y compararon diariamente en los dos grupos. Además, la evaluación neurológica regular de los pacientes se realizó principalmente con NIHSS (puntaje de accidente cerebrovascular NIH).
Métodos
Pacientes
Se inscribieron en el estudio 34 pacientes consecutivos que fueron diagnosticados con infarto cerebral de tipo BAD (enfermedad ateromatosa ramificada) en el tronco encefálico. Todos estos pacientes vivían en el área local de nuestro hospital y fueron ingresados dentro de las 4 a 24 horas posteriores al inicio de los síntomas. Los primeros 26 pacientes fueron tratados con Edaravona sola (grupo E) y los siguientes 8 pacientes recibieron líquido intravenoso rico en hidrógeno además de Edaravona (grupo EH). Para el grupo EH de 8 pacientes, se administró Edaravona intravenosa (Kit Edaravone de 30 mg) a las 6 AM y 6 PM como un horario regular y se agregaron soluciones intravenosas ricas en hidrógeno a las 10 AM y 4 PM.Estos tratamientos duraron 7 días. El estado neurológico se registró esencialmente con NIHSS y se comparó en el momento del ingreso y el alta del hospital. La evaluación neurológica se basó en el método NIHSS y se realizó por igual en los dos grupos. Dado que las mejoras dramáticas y sustanciales en las condiciones clínicas y los índices de resonancia magnética después de la recanalización pueden abrumar los efectos de otros medicamentos, solo aquellos pacientes que fueron diagnosticados como accidente cerebrovascular debido a una enfermedad ateromatosa ramificada (BAD), que es un infarto cerebral de tipo no recanalización, en El tronco cerebral fue reclutado. BAD implica perforar arterias particularmente en la región de la arteria estriada lateral (LSA) o en la región de la arteria parapontina (PPA) y también se conoce como un tipo de accidente cerebrovascular progresivo [ 12 ].
El consentimiento informado en un formulario aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Nishijima se obtuvo de todos los pacientes antes del tratamiento o de sus tutores legales cuando los pacientes no pudieron firmar el consentimiento, en el momento del inicio del tratamiento.
Producción de fluido intravenoso rico en hidrógeno.
Se sumergieron bolsas de fluido intravenoso regulares, sin abrir la bolsa y sin agregar ninguna alteración en la bolsa, en un tanque de agua de hidrógeno que es capaz de producir agua rica en hidrógeno hasta una concentración de 1.6 ppm (Miz.Co, Fujisawa, Japón, Patente No .4486157, Gaceta de Patentes de Japón 2010). La concentración de hidrógeno aumentó en la bolsa por difusión a través de la pared totalmente intacta de la bolsa de plástico a más de 250 micromoles / L y a saturación, dependiendo de la duración de la inmersión y la temperatura. Se eligió una bolsa de solución salina de 250 ml (Terumo Co. Tokio, Japón) y una bolsa de solución de maltosa de 200 ml (Airomu Co. Atsugi, Japón) de acuerdo con la mayor difusión de la pared de la bolsa que pudimos encontrar.
Análisis de resonancia magnética
Primero se observaron intensidades de señal de MRI en DWI y ADC de cada sitio de infarto y luego, se compararon los cambios seriados de estas imágenes en el grupo E y el grupo EH. Las intensidades de señal DWI y ADC también se compararon con aquellas en exactamente la misma área del otro lado del cerebro y la relación se calculó como rDWI (relativo DWI) y rADC (relativo ADC). Los promedios de estos índices se compararon en los dos grupos y también con las publicaciones anteriores mediante el uso de los datos en la literatura [ 3 ] para una significación estadística. Se prestó especial atención a la determinación del área anormal. En primer lugar, se revisaron todas las imágenes de resonancia magnética del paciente y se eligió el área más grande de la anormalidad como el sitio y el tamaño de la lesión para el cálculo y se registraron el tamaño de píxel del área. Luego, el área se copió en una película transparente junto con las estructuras reconocibles circundantes como una plantilla, que se utilizó para calcular el resto de las IRM. Esto es para preparar, en caso de cambios de tamaño de la anormalidad o incluso la desaparición de la anormalidad, para calcular los índices exactamente en la misma área y de la misma manera. Si un mapa de ADC no era lo suficientemente distinto a simple vista, entonces se usó la plantilla DWI para definir el área de anormalidad. La resonancia magnética se tomó el día de la admisión (Día 1) y se planificó que las IRM de seguimiento se tomaran cada dos días, pero esto no se pudo lograr en todos los pacientes cuando se pensaba que otras pruebas, como la evaluación vascular del paciente o la prueba de función cardiopulmonar Sé más urgente.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Nishijima y la producción de fluido IV rico en hidrógeno como «Preparación hospitalaria» y su uso clínico en el Hospital de Nishijima se llevaron a cabo con el asesoramiento del Consejo de Farmacéuticos del Hospital de Nishijima y la Administración Japonesa de Trabajo de Bienestar (Tokai-Hokuriku Oficina del Distrito) y Administración de la Prefectura de Sizuoka (Asunto Farmacéutico, Sección de Auditoría Regulatoria).
Resultados
Imágenes de resonancia magnética (DWI y ADC) de áreas de infarto y comparación de las imágenes en el grupo E (tratado solo con Edaravona, Figura Figura 11 arriba) y el grupo EH (tratado con una combinación de Edaravona e hidrógeno, Figura Figura 11 abajo )
Los cambios seriados de MRI en las secciones de lesión del tronco encefálico superior (primera y tercera fila) y las secciones de lesión del tronco encefálico inferior (segunda y cuarta fila) de imágenes DWI (primera y segunda fila) y ADC (tercera y cuarta fila) . Superior. IRM en serie de un paciente representativo en el grupo E los días 1, 3, 6 (de izquierda a derecha) . La lesión involucró dos cortes adyacentes en el tronco encefálico superior (primera fila) e inferior (segunda fila). La intensidad de la señal DWI (blancura) de la porción superior aumentó en el día 3 (presencia de la joroba inicial), pero permaneció casi sin cambios en el día 1,3 y 6 en la porción inferior (segunda fila) a simple vista. La intensidad reducida de la señal de ADC (ennegrecimiento) de la misma lesión se observó incluso en el día 6, particularmente en el corte de la lesión inferior (cuarta fila). inferior. IRM en serie de un paciente representativo en el grupo EH en los días 1, 2, 7, 9 (de izquierda a derecha) . Las lesiones también involucraron dos cortes adyacentes. La intensidad de la señal DWI del segmento superior (primera fila) se observó en el día 1 pero fue invisible en los días 2 y 7 (ausencia de la joroba inicial). La joroba inicial se observó solo en la parte anterior de la porción inferior de la lesión (segunda fila), pero no en la extensión lateral posterior de la lesión hacia el cerebelo que había desaparecido en los días 2 y 7 (ausencia de la joroba inicial). La señal de ADC era claramente más oscura en la lesión del tronco encefálico inferior (cuarta fila) en el día 2, pero desapareció en el día 7 y se volvió gris en el día 9 (tiempo de seudonormalización acortado y caminata tardía, cuarta fila, extremo derecho).
Los resultados fueron evaluados en primer lugar por imágenes de resonancia magnética (DWI y ADC) sin índices (Figura ( Figura 1).1 ). Las imágenes DWI generalmente mostraron una mayor intensidad de señal (apareció con más blancura) en los sitios de infarto en ambos grupos. Las imágenes de ADC, por otro lado, mostraron una disminución de la intensidad de la señal (apareció con más negrura) en los sitios de la lesión, que eran bastante difíciles de ver en comparación con las lesiones en las imágenes DWI. Estas intensidades de señal de las lesiones en el grupo E y el grupo EH diferían obviamente en muchos casos, pero en algunos casos, las diferencias eran bastante sutiles en comparación con imágenes individuales y a simple vista. Sin embargo, cuando estas imágenes individuales se organizaron en serie, las diferencias entre los dos grupos se hicieron más evidentes y la joroba inicial, la inmersión inicial y el tiempo de pseudonormalización pudieron evaluarse incluso sin los índices, después de acostumbrarse a la evaluación visual. En el grupo E, las intensidades de la señal DWI aumentaron del Día 3 al Día 7 en la mayoría de los casos (Figura (Figura 11 superior, primera fila) y el rDWI confirmó que el cambio era la joroba inicial. Sin embargo, en el grupo EH, el aumento fue significativamente menor y, en algunos casos, no se observó ningún aumento (ausencia de la joroba inicial, Figura 11 inferior, primera fila). Además, en el grupo E, el aumento duró más de 9 días, que fue considerado como la falta de acortamiento del tiempo de seudonormalización (Figura (Figura 11 superior, segunda fila) y esto también fue confirmado por los índices. Sin embargo, en el grupo EH, el aumento volvió a un nivel normal para el día 9 en muchos casos ( el tiempo de pseudonormalización acortado, Figura Figura 11 inferior, primera y segunda fila).
Las imágenes de ADC cuando se observaron en serie también mostraron diferencias sustanciales entre el grupo E y el grupo EH. El grado de reducción de las intensidades de señal de ADC en los sitios de la lesión fue menor en el grupo EH (Figura 1 (Figura 11 inferior, 3ra y 4ta fila) y luego aumentó al nivel normal dentro del Día 9, lo que calificó para el acortamiento de la seudonormalización Por el contrario, en el grupo E, la imagen de ADC en el sitio de la lesión fue más oscura y duró más sin regresar a un nivel normal en 9 días (falta de acortamiento del tiempo de pseudonormalización, Figura 11 superior, 3 ° y 4 ° fila). La intensidad oscura de ADC en el sitio de la lesión se volvió de color grisáceo después de 9 días en el grupo EH y la blancura aumentó gradualmente (caminata tardía) después. En muchas lesiones donde las diferencias no eran obvias a simple vista, la evaluación por los índices aún demostraron diferencias significativas. Por ejemplo, en la lesión del tronco encefálico superior del grupo E (Figura ( Figura 11 superior, primera fila), la joroba inicial no era demasiado obvia a simple vista, pero los índices (rDWI) ) fueron ab sobre el nivel normal de 1.20 en el día 3 y día 5 (1.54 y 1.30, respectivamente), lo que indica la presencia de la joroba inicial. Dado que las imágenes de ADC son más difíciles de evaluar a simple vista, la falta de pseudonormalización de las lesiones, como en la Figura 1 , superior, tercera y cuarta fila, solo puede evaluarse mediante los índices (rADC), que, en estos lesiones, habían cambiado de 0.48 a 0.31 a 065 (3ra fila) y de 0.79 a 0.39 a 0.82 (4ta fila) en el día 1, día 3 y día 6, respectivamente. Todos estos índices estaban por debajo del nivel normal de 0.9 y permanecieron deprimidos por más tiempo que el Día 10 y, por lo tanto, se consideró que los cambios mostraban la falta de pseudonormalización (o falla en el acortamiento del tiempo de pseudonormalización). Por otro lado, la presencia de acortamiento del tiempo de pseudonormalización en el grupo EH se demostró por ambos índices como en la Figura 1 lesiones inferiores.Las lesiones mostraron la joroba inicial de rDWI (segunda fila, 2.03) y la caída inicial de rADC (cuarta fila, 0.54) en el día 2, pero estos datos mejoraron a 1.14 (rDWI, en comparación con el valor normal de menos de 1.2) y a 2.50 (rADC, en comparación con el valor normal de más de 0.9), para el día 9 (por lo tanto, el tiempo de seudonormalización acortado y la caminata tardía).
Promedios seriados de rDWI en el grupo E (tratado solo con Edaravona) y en el grupo EH (tratado con una combinación de Edaravona e hidrógeno (Figura ( Figura 22 superior))

Cambios en serie en rDWI (superior) y rADC (inferior) . superior: los promedios diarios de rDWI en los pacientes del grupo E mostraron una joroba inicial leve (Día 4 a Día 8, hasta 2.2) pero se mantuvo por debajo de un curso natural (rDWI de 2.5, Huang et al [ 3 ]). En el grupo EH, no se observó la joroba inicial (p <0.05 en los días 5, 8 y 9). No se observó un acortamiento del tiempo de pseudonormalización en el grupo E (el promedio de rDWI permaneció por encima de 1,2 por día9). En el grupo EH, los promedios de rDWI en el día 8 alcanzaron el nivel normal de 1.2 (tiempo de seudonormalización acortado). Inferior: los promedios diarios de los rADC en los pacientes del grupo E mostraron una leve caída inicial (días 4 a 7). En el grupo EH, la caída inicial fue bastante breve en el día 5, pero no hubo datos disponibles en los días 6 y 7. No se observó pseudonormalización de la rADC dentro de los 9 días en el grupo E. En el grupo EH, sin embargo, el acortamiento se observó en el día 9. Luego, el rADC del grupo EH aumentó (caminata tardía). Las diferencias de la rADC en los dos grupos alcanzaron una significación estadística en los días 5, 8 y 9.
Los promedios diarios de rDWI en los pacientes del grupo E mostraron una joroba inicial definida (superior a 1.2) entre el día 4 y el día 8. Sin embargo, los promedios más altos de rDWI del grupo E se mantuvieron en niveles de 2.1 y no se deterioraron hasta 2.5, como en el curso natural [ 3 ] y la diferencia fue estadísticamente significativa en el Día 4 (Figura ( Figura 22 superior). Por otro lado, la joroba inicial no se observó en el grupo EH y la diferencia fue significativa (p <0.05) en los días 5, 8 y 9 (ausencia de la joroba inicial). Los promedios de rDWI del grupo E no cayeron por debajo de un nivel normal de 1.2 para el día 10 y, por lo tanto, no pudo acortar el tiempo de seudonormalización. Sin embargo, en el grupo EH, los promedios de rDWI en el día 8 y el día 9 alcanzaron 1.2 o menos y por lo tanto calificaron para el acortamiento del tiempo de seudonormalización. Estos hallazgos indican que el tratamiento en el grupo E no abolió la joroba inicial y no acortó la pseudonormalización. Sin embargo, ambas condiciones se lograron en el grupo EH y en este sentido, aunque las diferencias pueden parecer bastante minúsculas, los resultados del tratamiento en el grupo EH fueron su anterior a los del grupo E, cuando es evaluado por el rDWI. Sin embargo, el grado de la joroba inicial del grupo E fue significativamente menor y mejor que el del curso natural.
Promedios en serie de rADC en el grupo E (tratado solo con Edaravona) y en el grupo EH (tratado con una combinación de Edaravona e hidrógeno) (Figura ( Figura 22 inferior)
Los promedios diarios de rADC en los pacientes del grupo E mostraron la caída inicial en el día 4 y el día 5. Sin embargo, en el grupo EH, la caída inicial pareció estar retrasada y fue de corta duración en el día 5 y posiblemente en el día 6 o el día 7, pero no hubo datos disponibles durante este período. Por lo general, a estos pacientes se les programó una MRA (angiografía por resonancia magnética) de la arteria carótida cervical en el día 3 y otros estudios cardiopulmonares en el día 6 o el día 7 y la falta de datos de resonancia magnética en estos días hospitalarios dificultó afirmar la duración de la inicial de corta duración inmersión.La seudonormalización definitiva de la rADC no se observó dentro de los 10 días en el grupo E, mientras que en el grupo EH, el día 9 se observó el acortamiento del tiempo de seudonormalización. El rADC del grupo EH aumentó gradualmente después (caminata tardía). La diferencia de los promedios diarios entre el grupo E y el grupo EH alcanzó una significación estadística en los días 5, 8 y 9. Los resultados del tratamiento en el grupo EH fueron, por lo tanto, superiores a los del grupo E cuando también fueron evaluados por el rADC .
Resultados neurológicos en el grupo E (tratado solo con Edaravona) y en el grupo EH (tratado con una combinación de Edaravona e hidrógeno)
Se compararon las condiciones neurológicas de los pacientes registrados en el día 1 y en el momento del alta hospitalaria. Hubo 4, 2 y 20 pacientes, que fueron considerados como mejorados, peores y sin cambios, respectivamente, en el grupo E. Sin embargo, todos los pacientes del grupo EH se consideraron sin cambios, excepto un paciente que tenía un nivel muy alto de azúcar en la sangre por diabetes no controlada y empeoró. La evaluación neurológica se basó en NIHSS y si el puntaje no mostró ningún cambio, entonces, se agregó el resultado del MMT. La diferencia de los cambios neurológicos en los dos grupos no fue estadísticamente significativa.
Discusión
Análisis de resonancia magnética
Dado que la resonancia magnética es una parte esencial del diagnóstico de los pacientes con infarto cerebral, los efectos del tratamiento del infarto también han sido evaluados con frecuencia por la resonancia magnética. Publicaciones anteriores utilizaron el área de anormalidad DWI como equivalente al tamaño del infarto. Sin embargo, ahora es bien sabido que las áreas de la anormalidad de DWI consisten en tejidos heterogéneos y que toda el área de anormalidades de DWI puede no progresar a infarto. El aumento en el tamaño y la densidad de la anormalidad DWI puede no reflejar un empeoramiento y / o expansión del infarto porque los datos DWI incluyen la secuencia T2 de la IRM. Por lo tanto, el aumento puede reflejar simplemente el aumento en el contenido de agua del área por edema vasogénico o por la neovasculatura primitiva y permeable proliferada y los fenómenos se denominan inclusivamente «brillo T2 a través de» [ 13 ]. Por lo tanto, si los efectos del tratamiento se analizaron solo por el aumento o la disminución del tamaño y la densidad de la anormalidad DWI, el análisis puede concluir falsamente que el tratamiento es ineficaz o efectivo, respectivamente. El ADC no está influenciado por el cambio T2 y es más valioso que DWI. Sin embargo, dado que la anormalidad del tejido isquémico reduce los datos de ADC y esto hace que el área de la anormalidad de ADC sea muy difícil de distinguir del tejido circundante. Por lo tanto, el análisis de los efectos del tratamiento basado en el tamaño de la anormalidad DWI / ADC se consideró inapropiado y adoptamos la técnica actual. La técnica consiste en calcular el número promedio de datos brutos DWI / ADC dentro del área idéntica del cerebro dentro del tamaño de píxel registrado en todas las imágenes de MRI obtenidas durante la hospitalización utilizando una plantilla específica hecha para cada paciente. Esto parecía haber logrado el cálculo exactamente en la misma área del mismo tamaño de manera consistente. Esta técnica se ha utilizado en la evaluación farmacológica de medicamentos en el cerebro isquémico en el pasado, pero principalmente en los experimentos con animales, probablemente debido a la dificultad para obtener escáneres IRM frecuentes en entornos clínicos.
Nuestro estudio incluyó solo casos de infarto del tronco encefálico debido a la facilidad de definir el perímetro de la lesión para el cálculo. Los infartos del tronco encefálico son generalmente de forma redonda u ovalada y pequeños y muy discretos del tejido circundante. Además, el tejido está constituido principalmente por materia blanca y sin espacio en LCR. Los índices de MRI están influenciados por la heterogeneidad del tejido [ 4 ] y particularmente por la presencia de espacio en el LCR en el tejido como en las lesiones corticales cerebrales.
Evaluación neurológica de pacientes con infarto del tronco encefálico con NIHSS
Todos los pacientes del grupo EH se consideraron sin cambios neurológicos, excepto un paciente después del tratamiento combinado con Edaravona e hidrógeno, basado en el NIHSS. Sin embargo, todos estos pacientes del grupo EH, excepto uno, estaban satisfechos con una mejora significativa de sus síntomas previos al ingreso al momento del alta hospitalaria. NIHSS es el sistema de puntuación neurológica más confiable y más aceptado para pacientes con accidente cerebrovascular que se calcula y registra después de realizar exámenes neurológicos bien descritos y bastante simples. Sin embargo, estos exámenes tienen un gran peso para la evaluación del accidente cerebrovascular de circulación anterior. Los principales síntomas de nuestros pacientes con accidente cerebrovascular del tronco encefálico se debieron a anormalidades en la circulación posterior e incluyeron sensación de mareo, vértigo sin nistagmo, parestesia vaga y subjetiva de un lado del cuerpo con sensación táctil normal, dificultad para caminar desde alguna sensación de balanceo y tambaleo pero con rodilla normal. a pruebas de talón, diadococinesis normal y fuerza muscular normal, además de cierta sensación de dificultad para tragar con reflejo nauseoso normal, etc. Ninguno de estos síntomas es calculable por NIHSS y, por lo tanto, la satisfacción del paciente en el grupo EH no se reflejó como una mejora en el NIHSS.
Efectos de los eliminadores de radicales hidroxilo, Edaravona e hidrógeno en el infarto cerebral
Los efectos beneficiosos de Edaravone en el tratamiento del infarto cerebral han sido bien establecidos [ 14]. La edaravona es conocida por su propiedad única con solubilidad tanto en agua como en lípidos y tiene una potente acción captadora contra los radicales hidroxilo y peroxinitrito y ROS [ 15 ]. Actúa también para reducir el edema cerebral del tejido cerebral isquémico al proteger las células endoteliales de ROS y al mantener la integridad de la barrera hematoencefálica y también al reducir las respuestas inflamatorias en el área isquémica del cerebro [ 16 ]. Inicialmente, se pensaba que Edaravone era un simple inhibidor de los radicales, pero luego se encontraron muchas propiedades neuroprotectoras [ 17 , 18 ], y se agregaron efectividad en muchos órganos y muchas enfermedades [ 19 , 20 ]. Actualmente, es reconocido como un eliminador más eficaz de radicales y también agentes neuroprotectores en la comunidad neuroquirúrgica japonesa, pero se discutieron estudios clínicos adicionales en los Estados Unidos [ 21 ].
El hidrógeno también se conoce como un potente eliminador de los radicales hidroxilo y peroxinitrito y no afecta la producción de NO, lo que es ventajoso para el tejido cerebral isquémico. Los intereses de investigación y clínicos han sido promulgados recientemente por artículos de época [ 11 ] y una revisión [ 22 ]. Las acciones directas del hidrógeno en el radical hidroxilo extracelular e intracelular proporcionan protección de las mitocondrias y el ADN nuclear, pero el hidrógeno no daña otros elementos celulares relacionados con la transducción de señales. Cuando se administró hidrógeno durante la reperfusión en un modelo de cerebro isquémico animal, protegió la lesión por isquemia-reperfusión del cerebro, aunque solo cuando se administró hidrógeno durante la reperfusión pero no durante el período isquémico. Sin embargo, estos efectos fueron realmente mejores que los de la combinación de Edaravona y FK506 [ 11 ]. Dado que se sabe que FK506 solo disminuye el tamaño del cerebro isquémico, es notable que el hidrógeno reemplazara los efectos de la combinación. Además, el hidrógeno demostró una eficacia extendida en muchos otros órganos y en diversas situaciones, como diabetes [ 23 ], injertos intestinales [ 24 ], inhibición del crecimiento tumoral [ 25 ], nefropatía por aloinjerto [ 26 ], isquemia / reperfusión cardíaca [ 27 ], sepsis [ 28 ], lesión hepática [ 29 ], hemodiálisis [ 30 ], lesión de la médula espinal [ 31 ], un modelo animal de la enfermedad de Parkinson [ 32 ] y la enfermedad de Alzheimer [ 33 ], además de la promoción de la salud [ 34 ]. Por lo tanto, no hay nada que indique que el hidrógeno es inferior a Edaravone para el tratamiento del infarto cerebral y es muy posible que un solo uso de hidrógeno sea tan efectivo como el tratamiento con Edaravone y probablemente mucho más seguro. Sin embargo, sería una conducta poco ética hasta que estudios clínicos controlados más grandes acumulen más evidencias, debido a las limitaciones de nuestro estudio. Sin embargo, si las ventajas en el grupo EH del estudio actual se corroboraron en los estudios futuros, las ventajas pueden deberse a la mayor frecuencia de administración de los eliminadores de radicales como en el grupo EH (4 veces por día frente a 2 veces por día). ), y / o efectos directos del hidrógeno sobre las células inflamatorias, las quimiocinas y los factores de crecimiento y antiapoptóicos y / o una acción neutralizante directa sobre las sustancias radicales residuales de los metabolitos intermedios de Edaravona en el tejido cerebral isquémico e hipóxico. La edaravona supuestamente proporciona electrones y se convierte en un radical por sí misma hasta que reacciona con el oxígeno y luego cambia, a través del radical peroxilo de Edaravona, a un material no radical, ácido 2-oxo-3- (fenilhidrazono) -butanoico (OPB) [ 35 ] puede acumularse en el cerebro eventualmente. El hidrógeno puede haber interactuado favorablemente con esos productos radicales intermedios y haber proporcionado mejores cambios en la RM en nuestro estudio. Al comienzo de este estudio, nuestras preocupaciones incluían la dosis de Edaravona aprobada y recomendada por el gobierno (60 mg / día durante 2 semanas = 840 mg) y la posterior dinámica del nivel sanguíneo. Es interesante que un estudio de fase 2 actualmente en curso en Europa aumentó las dosis de Edaravona de 840 mg a 1000 mg y 2000 mg [ 21 ]. Los resultados del estudio pueden resolver algunas de nuestras preocupaciones.
Las limitaciones de nuestro estudio incluyen una forma no controlada de selección de pacientes, inclusión de un número bastante pequeño de pacientes, particularmente en el grupo combinado, uso de NIHSS actual para la evaluación neurológica del infarto del tronco encefálico, falta de seguimiento a largo plazo, etc. Estamos organizando un nuevo estudio para mejorar estas limitaciones actualmente.
Conclusiones
La administración de captadores de radicales hidroxilo en la etapa aguda del infarto del tronco encefálico mejoró los índices de IRM (rDWI, rADC) contra el curso natural. Los efectos favorables fueron más obvios y significativos en el grupo EH (un grupo combinado de Edaravona e hidrógeno) en comparación con el grupo E (grupo Edaravona solo). Estos hallazgos pueden implicar la necesidad de una administración diaria más frecuente del eliminador de radicales hidroxilo, o la posible presencia de efectos de hidrógeno adicionales en los mecanismos del eliminador.
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Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia y no fueron compensados en absoluto por ninguna compañía farmacéutica y de biotecnología u otras compañías por contribuir con este artículo a la literatura científica revisada por pares.
Contribuciones de los autores
Los autores contribuyeron igualmente a la producción de este artículo y han leído y aprobado el manuscrito final.
Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer a Miz Company por su asistencia técnica para instalar el tanque de agua de hidrógeno y la medición inicial de la concentración de hidrógeno en la bolsa de líquido intravenoso.
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Los artículos de Medical Gas Research se proporcionan aquí por cortesía de Wolters Kluwer – Medknow Publications