Hidrógeno molecular en el tratamiento de afecciones neurológicas agudas y crónicas: mecanismos de protección y vías de administración

Resumen

El estrés oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno se considera un mediador importante de las lesiones de tejidos y células en diversas afecciones neuronales, incluidas emergencias neurológicas y enfermedades neurodegenerativas. El hidrógeno molecular está bien caracterizado como un eliminador de radicales hidroxilo y peroxinitrito. Recientemente, se han informado los efectos neuroprotectores del tratamiento con hidrógeno molecular tanto en entornos básicos como clínicos. Aquí, revisamos los efectos de la terapia de hidrógeno en afecciones neuronales agudas y enfermedades neurodegenerativas. La terapia de hidrógeno administrada en agua potable puede ser útil para la prevención de enfermedades neurodegenerativas y para reducir los síntomas de afecciones neuronales agudas.

Introducción

El estrés oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno (ROS) es un mediador importante de las lesiones celulares y tisulares en diversas afecciones neuronales, incluidas las emergencias neurológicas y las enfermedades neurodegenerativas. 1 – 7 ) El control del estrés oxidativo es una estrategia terapéutica importante para diversas afecciones neuronales. 6 , 8 , 9 ) Existen muchos métodos para controlar el estrés oxidativo con el uso de eliminadores de radicales libres como el enfoque más común. 6 , 8 ) La evidencia de los experimentos con animales respalda la noción de que los eliminadores de radicales libres y los antioxidantes reducen drásticamente el daño cerebral. 9 ) La edaravona (MCI-186), un nuevo eliminador de radicales libres, se desarrolló para prevenir la peroxidación lipídica en condiciones neurológicas patológicas. 8 , 9 ) La edaravona es actualmente el único fármaco antioxidante aprobado para tratar el infarto cerebral que mejora el resultado funcional del accidente cerebrovascular isquémico. 8 ) La terapia de hipotermia cerebral (control de temperatura dirigido) también puede controlar eficazmente el estrés oxidativo. La terapia de hipotermia cerebral es efectiva en pacientes con diversas enfermedades neuronales agudas. 6 , 10 , 11 )

En 2007, Ohsawa et al. 12 ) informaron que el hidrógeno molecular (H2) puede actuar como un antioxidante para prevenir y tratar la oclusión de la arteria cerebral media y la lesión por reperfusión en ratas. Este efecto ha sido respaldado por informes adicionales. Recientemente, se ha informado el efecto beneficioso del H2 en muchos otros órganos, incluido el cerebro. 13-17 ) El primer efecto terapéutico importante del H2 fue el de un antioxidante, que se combina con iones hidroxilo para producir agua. 12 )Recientemente, se han propuesto otros mecanismos biológicos de H2 (antiinflamatorio, antiapoptosis, anti-citocina, expresión de ADN y metabolismo energético) (Fig. 1 y 2 2 ). 18 ) Por lo tanto, la biología de H 2no es simple. En esta revisión, discutimos el papel de H 2 en diversas afecciones neuronales.

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Efectos beneficiosos del hidrógeno molecular en fisiopatología de diversas afecciones neuronales agudas. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, especies reactivas de oxígeno.

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Efecto del consumo de agua rica en hidrógeno como agua funcional en fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, especies reactivas de oxígeno.

Enfermedades Neurologicas

Lesión cerebral isquémica

Se ha informado que H 2 previene el daño cerebral isquémico en experimentos con animales. 12 , 19 – 21 )Ohsawa et al. 12 ) informaron que la inhalación de gas H2 al 2% suprimió fuertemente el volumen del infarto después de la isquemia-reperfusión de la arteria cerebral media en ratas. En un estudio de resonancia de espín electrónico (ESR), mostraron que H2 tenía actividad de eliminación de radicales hidroxilo. La inmunoreactividad de hidroxinnonal (HNE) y 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina (8-OHdG) se suprimió en el cerebro dañado después del tratamiento con 2% de H2. La inhalación de H2 redujo el daño isquémico y el volumen hemorrágico después de la isquemia transitoria por oclusión de la arteria crebral media (MCAO). 19 ) La generación de radicales libres después de la isquemia induce la expresión de metaloproteinasa de matriz (MMP). 19 , 20 ) MMP-9 promueve el infarto hemorrágico al alterar los vasos cerebrales. 20 ) Se ha encontrado que la inhalación de H2 reduce la expresión de MMP-9 en un modelo de rata MCAO. El H2 también tiene un efecto neuroprotector contra la isquemia global. Ji y col. 21 )informaron que la inyección de solución salina rica en H2 [5 ml / kg de administración intraperitoneal (ip)] después de la isquemia global redujo la muerte celular neuronal en las lesiones del hipocampo Cornet d’Ammon 1 (CA1) en ratas. La hipoxia cerebral-isquemia y la asfixia neonatal son las principales causas de daño cerebral en los recién nacidos. La inhalación de gas H2 y la inyección de solución salina rica en H2 proporcionan neuroprotección temprana del daño neurológico neonatal. 22 ) Nagatani y col. 23 )informaron que una solución intravenosa enriquecida con H2 es segura para los pacientes con infarto cerebral agudo, incluidos los pacientes tratados con terapia activadora de plasminógeno tisular (t-PA).

El síndrome metabólico es un fuerte factor de riesgo de accidente cerebrovascular. Se ha informado que la terapia con H2 puede mejorar el síndrome metabólico en entornos básicos y clínicos. 24 – 27 ) La terapia con H2 puede reducir el accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome metabólico que involucra diabetes mellitus.

Infarto hemorragico

El accidente cerebrovascular hemorrágico con hemorragia intracerebral (ICH) y hemorragia subaracnoidea (HSA) es una condición neuronal crítica, y la tasa de mortalidad por accidente cerebrovascular hemorrágico sigue siendo alta. ( 28-30 ) Manaenko et al. 28 ) informaron un efecto neuroprotector de la inhalación de gas H2 utilizando un modelo animal experimental de ICH. La inhalación de gas H2 suprime el estrés redox y la interrupción de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​al reducir la activación y la desgranulación de los mastocitos. El edema cerebral y los déficits neurológicos también fueron suprimidos.En SAH, hay varios estudios que demuestran el efecto neuroprotector del tratamiento con H2. 29 – 31 ) Se ha iniciado un ensayo clínico en pacientes con HSA (Tabla 1 ). 32 )

tabla 1

Ensayos clínicos de hidrógeno molecular en enfermedades del sistema nervioso central (SNC)

Enfermedad Administración de hidrógeno Número de referencia
Hemorragia subaracnoidea Infusión intravenosa (32)
Encefalopatía post paro cardíaco 2% de inhalación de gas H2 (ninguna)
enfermedad de Parkinson agua (49, 50)

Lesión cerebral traumática (TBI)

La eficacia de H 2 para tratar la LCT ha sido investigada en varios estudios. 18 , 33 , 34 ) Ji y col. 33 )informaron que en un modelo de TBI de rata, se descubrió que la inhalación de gas H2 protege la permeabilidad BBB y regula el edema cerebral postraumático, inhibiendo así el daño cerebral. La inhalación de gas H2 también inhibe la disminución de la actividad de superóxido dismutasa (SOD) y la actividad de catalasa (CAT). Estas son enzimas antioxidantes en cerebros postraumáticos que inhiben la producción de malondialdehído (MDA) y 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PGF2α). Eckermann y col. 34 )informaron que en un modelo de ratón con trauma quirúrgico que involucraba lobectomía frontal derecha, se descubrió que la inhalación de gas H2 inhibe el edema cerebral postoperatorio y mejora la puntuación neuroconductual postoperatoria. El mismo informe también mostró que la peroxidación de lípidos y la producción de sustancias de estrés oxidativo no fueron inhibidas por la inhalación de gas H2. 34 ) Dohi et al investigaron el efecto terapéutico del agua rica en H2 después de una lesión cerebral traumática y en el inicio postraumático de la enfermedad de Alzheimer (EA) . en 2014, 18 ) quienes investigaron si el consumo de agua rica en H2 24 h antes del trauma puede inhibir el daño neuronal en un modelo de lesión cortical controlada con ratones. Los autores encontraron que la expresión de las proteínas tau fosforiladas AT8 y Alz50 en el hipocampo y la corteza cerebral estaba bloqueada en ratones que consumían agua rica en H2. Además, la actividad de los astrocitos y las microglias se inhibió en ratones modelo TBI que consumieron agua rica en H2. La expresión de genes inducidos por TBI, particularmente aquellos que están involucrados en el metabolismo de la oxidación / carbohidrato, la liberación de citocinas, la migración de leucocitos o células, el transporte de citoquinas y el trifosfato de adenosina (ATP) y la unión de nucleótidos, se inhibió al consumir agua rica en H2. Dohi y col. 18 ) revisaron específicamente el papel del agua rica en H2 en la neuroinflamación después de un trauma cerebral. El consumo de agua rica en H2 influyó en la producción de citocinas y quimiocinas en el cerebro dañado e inhibió la producción de factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), MMP-9 y ciclofilina A. Sin embargo, el agua rica en H2 no afectó la producción de proteína precursora amiloide (APP), Aβ-40 o Aβ-42. También investigaron la relación entre el H2 y la producción de ATP e informaron que el H2 aumentó la respiración basal, la capacidad de reserva y la respiración no mitocondrial, pero no aumentó la producción de ATP aeróbico. Por lo tanto, se ha demostrado que los efectos inhibitorios de H 2 sobre el daño nervioso no se deben únicamente a su función simple como eliminador de radicales libres (Fig. 1 y 2 2 ).

Lesión de la médula espinal

Chen y col. 35 ) revisaron los efectos de la administración de solución salina rica en H2 (ip) en un modelo de lesión medular traumática de rata. Encontraron que los síntomas neurológicos postraumáticos mejoraron con el tratamiento con solución salina rica en H2. Además, se ha encontrado que el tratamiento con solución salina rica en H2 reduce la infiltración de células inflamatorias, las células positivas para el marcado y marcado de dUTP mediadas por TdT (TUNEL) y la hemorragia. Además, se inhibió el estrés oxidativo y se aumentó la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). También se han informado los efectos de la administración de H2 sobre la isquemia de la médula espinal. 36 , 37 ) Huang y col. 36 ) investigaron los efectos de la inhalación de gas H2 en un modelo de isquemia-reperfusión de la médula espinal de conejo. Revisaron los efectos de la inhalación de H2 con diferentes concentraciones (1, 2 y 4%) e informaron que la inhalación de gas H2 a concentraciones de 2% y 4% inhibió la muerte neuronal. Sin embargo, no observaron diferencias significativas entre los dos grupos en términos de efectos, con 2% y 4% siendo igualmente efectivos. 36 ) Se ha informado que la inhalación de gas H2 al 2% inhibe la apoptosis después de una lesión de la médula espinal causada por isquemia-reperfusión.Además, la inhalación de gas H2 regula la actividad de la caspasa-3, la producción de citoquinas inflamatorias, el estrés oxidativo y la disminución de las sustancias antioxidantes endógenas. Zhou y col. (37 ) también informaron que la administración de solución salina rica en H2 (ip) tiene efectos beneficiosos sobre la isquemia de la médula espinal y la lesión por reperfusión en conejos.

Otras afecciones neurológicas agudas

En los últimos años, la investigación ha demostrado que existe una alta incidencia de síntomas comórbidos del sistema nervioso central en casos de sepsis. 38 ) Utilizando un modelo de punción y ligadura cecal de ratones (CLP), Liu et al. 39 ) informaron que la inhalación de gas H2 mejora la encefalopatía séptica.Informaron que la inhalación de gas H2 al 2% inhibió la apoptosis post-CLP, el edema cerebral, la permeabilidad BBB, la producción de citocinas y el estrés oxidativo en la región del hipocampo CA1, además de mejorar la función cognitiva. Nakano y col. 40 ) informaron que la administración materna de H2 tiene un efecto supresor sobre la lesión cerebral fetal causada por la inflamación intrauterina con inyección intraperitoneal materna de lipopolisacárido (LPS).

El tratamiento de la encefalopatía por envenenamiento por monóxido de carbono (CO), que es una intoxicación por gases común, aún no se ha establecido. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) y Shen et al. 41 )investigaron los efectos de la solución salina rica en H2. Informaron que en un modelo de intoxicación por CO, la administración de solución salina rica en H2 disminuyó la activación glial, la producción de citocinas, el estrés oxidativo y la producción de caspasa 3 y 9, así como también inhibió la muerte de las células nerviosas.

Se sabe que el estrés causa alteraciones de las células nerviosas. 43 ) El consumo de agua rica en H2 inhibe el estrés oxidativo y por lo tanto inhibe la aparición de daño cerebral inducido por el estrés. 43 )

La lesión cerebral hipóxica causada por asfixia, encefalopatía isquémica hipóxica, asfixia neonatal y otros eventos similares mediados por hipoxia es una condición clínica común en emergencias médicas. Se ha encontrado que el tratamiento con H2 inhibe la muerte celular en un modelo de hipoxia / reoxigenación in vitro utilizando células de hipocampo de ratón inmortalizado (HT-22). El tratamiento con H2 aumentó la Akt fosforilada (p-Akt) y la leucemia de células B / linfoma-2 (BCL-2), mientras que disminuyó Bax y escindió la caspasa-3. 44 ) En los últimos años, se ha descubierto que la familia microRNA-200 (miR-200) regula el estrés oxidativo. 44 ) La inhibición de miR-200 suprime la muerte celular inducida por H / R, reduciendo la producción de ROS y MMP. El tratamiento con H2 suprimió la expresión inducida por H / R de miR-200. En Japón, se inició un ensayo controlado aleatorio doble ciego para el síndrome de paro cardíaco posterior a 2017 (Tabla 1 ).

Enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad de Parkinson (EP)

La EP es un trastorno que se presenta con síntomas extrapiramidales causados ​​por la degeneración y pérdida de células productoras de dopamina en la sustancia negra. Se sabe que el estrés oxidativo está involucrado en la condición clínica de la EP. 7 ) Además, se ha informado de la implicación de la disfunción mitocondrial en la EP. 45 ) Los efectos de H2 en la EP se han informado en modelos animales de EP, así como en estudios clínicos. 46-48 ) En 2009, Fujita et al. 47 ) y Fu et al. 48 ) informaron que el consumo de agua rica en H2 inhibe el estrés oxidativo en la vía nigrostriatal y evita la pérdida de células de dopamina en un modelo animal con EP. Con el consumo de agua rica en H2, se inhibió el estrés oxidativo en la vía nigrostriatal y se disminuyó la pérdida de células de dopamina. Estos resultados sugieren que el consumo de agua rica en H2 podría afectar el inicio de la EP. En los últimos años, se han informado los resultados de un ensayo clínico sobre los efectos del consumo de agua rica en H2 para la EP. 49 ) Un estudio aleatorizado doble ciego mostró que el consumo de agua rica en H2 (1,000 ml / día) durante 48 semanas mejoró significativamente el puntaje total de la Escala de Clasificación de la Enfermedad de Parkinson Unificada (UPDRS) de pacientes con EP tratados con levodopa. Actualmente se está llevando a cabo una prueba multicéntrica doble ciego de agua H 2 (Tabla 1 ). 50 )

Enfermedad de Alzheimer (EA)

AD, una enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad, es la causa más común de demencia. 1 ,51 ) Patológicamente, se caracteriza por el depósito de proteína Aβ fuera de las células nerviosas y la acumulación de proteína tau fosforilada dentro de las células nerviosas. También hay una marcada pérdida de células nerviosas en la corteza cerebral. 52 ) En los últimos años, se ha informado que el estrés oxidativo y la neuroinflamación están involucrados en la EA. 1 , 5 ) Hasta la fecha, los informes se han centrado en la participación del estrés oxidativo en el parénquima cerebral. 1 , 51 , 53 ) La acumulación de proteína Aβ está fuertemente asociada con el fracaso del aclaramiento de Aβ que está estrechamente relacionado con la patogénesis de AD. 5 ) Se sabe que la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LRP1) está implicada en la eliminación de la proteína Aβ. La disfunción de LRP causada por el estrés oxidativo y la neuroinflamación está involucrada en la aparición de AD. 5 ) La regulación del estrés oxidativo y la neuroinflamación pueden prevenir la aparición o progresión de la EA.Varios informes han investigado los efectos del H2 para la prevención de la aparición de EA. 51 , 53 ) En un modelo de AD de rata, se ha informado que la administración de solución salina rica en H2 (5 ml / kg, ip, diariamente) inhibió el estrés oxidativo, la producción de citocinas y el factor nuclear κB (NF-κB ) producción en el hipocampo y la corteza cerebral, y mejora la memoria deteriorada. 51 , 53 ) También se ha informado que el consumo de agua rica en H2 inhibe las alteraciones cerebrales relacionadas con la edad y el deterioro de la memoria espacial. 54 )

Método y vía de administración en la terapia de H2

Como se esperaría que una molécula pequeña (2 Da), sin carga H 2, se distribuya fácilmente por todo el cuerpo, incluida la capacidad de penetrar fácilmente las membranas celulares, sin embargo, no podemos determinar la distribución de H 2 entre los órganos y sus concentraciones en cada uno órgano y suero según los métodos de administración y la dosis. Este problema se investigó en 2014. 55 ) Se realizó una revisión comparativa sobre el consumo de agua rica en H2, ip o administración intravenosa de solución salina rica en H2 e inhalación de gas H2. Los resultados mostraron que las concentraciones más altas se alcanzan 1 minuto después de la administración intravenosa y 5 minutos después de la administración oral. La concentración más alta se alcanzó 30 minutos después de la inhalación de gas H2 y se mantuvo durante algún tiempo. Aunque las concentraciones de H2 en el cerebro tienden a ser altas después de la administración intravenosa o la inhalación, no se han observado diferencias significativas en comparación con las concentraciones después del consumo de agua rica en H2 y la administración ip de solución salina rica en H2. Por lo tanto, aunque ha habido variaciones basadas en el método de administración, se ha encontrado que todos los métodos dan como resultado la presencia de H2 en el suero y el tejido cerebral.Liu y col. 39 ) midieron los niveles de H2 en las arterias, venas y tejidos cerebrales después de la inhalación de gas H2 al 2 %. Encontraron que el H2 arterial alcanzó su punto máximo a los 30 minutos después de la administración, mientras que el H2 venoso y del tejido cerebral alcanzó el máximo a los 45 minutos después de la administración. Informaron que los niveles de H2 eran similares en arterias y tejidos cerebrales. Esto demostró que el H2 migra al tejido cerebral independientemente del método de administración. Estos resultados sugieren que el consumo de agua rica en H2 previene enfermedades neurodegenerativas y que el agua potable rica en H2 podría usarse para tratar trastornos cerebrales agudos (Fig. 1 y 2 2 ).

Conclusiones

Hemos examinado los efectos del tratamiento con H2 en las enfermedades agudas del sistema nervioso central y en las enfermedades neurodegenerativas crónicas. También hemos examinado los diversos mecanismos por los cuales el H2 ejerce sus efectos neuroprotectores. El H2 actúa como un eliminador de OH y ONOO, afecta la neuroinflamación, preserva la producción de energía mitocondrial y posee propiedades neuroprotectoras. A diferencia de los medicamentos más convencionales, el tratamiento con H2, en particular el consumo de agua rica en H2, no tiene efectos secundarios graves conocidos y es eficaz para prevenir la aparición de enfermedades neurodegenerativas y el agravamiento de afecciones neuronales agudas.

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J Clin Biochem Nutr . 2017 julio; 61 (1): 1–5.
Publicado en línea el 15 de junio de 2017 doi: 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Hidrógeno molecular en el tratamiento de afecciones neurológicas agudas y crónicas: mecanismos de protección y vías de administración.

Expresiones de gratitud

Muchas personas han hecho contribuciones a esta revisión. Agradecemos sus aportes. Primero, deseamos agradecer al miembro de los miembros de nuestro laboratorio, y también deseamos agradecer a la Sociedad de Investigación de Radicales Libres de Japón por sus reflexivas sugerencias y contribuciones. Este trabajo fue apoyado por JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.

Abreviaturas

ANUNCIO Enfermedad de Alzheimer
APP proteína precursora amiloide
ATP trifosfato de adenosina
BBB barrera hematoencefálica
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP ligadura y punción cecal
CO monóxido de carbono
ICH hemorragia intracerebral
LRP proteína relacionada con el receptor de lipoproteína
MCAO oclusión de la arteria cerebral media
miR-200 microRNA-200
MMP metaloproteinasa de matriz
PD enfermedad de Parkinson
ROS especies de oxígeno reactivas
SAH hemorragia subaracnoidea
TBI lesión cerebral traumática

Conflicto de intereses

No se revelaron posibles conflictos de intereses.

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Los artículos del Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition se proporcionan aquí por cortesía de The Society for Free Radical Research Japan

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