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Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer

 

Las moléculas de señalización de gases (GSM), compuestas de oxígeno, monóxido de carbono, óxido nítrico, sulfuro de hidrógeno, etc., desempeñan funciones críticas en la regulación de la transducción de señales y la homeostasis celular. Curiosamente, a través de diversas administraciones, estas moléculas también exhiben potencial en el tratamiento del cáncer. Recientemente, el gas de hidrógeno (fórmula: H2) surge como otro GSM que posee múltiples bioactividades, que incluyen antiinflamación, especies de oxígeno antirreactivas y anticancerígeno. La creciente evidencia ha demostrado que el gas de hidrógeno puede aliviar los efectos secundarios causados ​​por la quimioterapia convencional o suprimir el crecimiento de las células cancerosas y el tumor de xenoinjerto, lo que sugiere su amplia y potente aplicación en la terapia clínica. En la revisión actual, resumimos estos estudios y discutimos los mecanismos subyacentes. La aplicación de gas hidrógeno en el tratamiento del cáncer aún está en su etapa inicial, se justifica un estudio mecanicista adicional y el desarrollo de instrumentos portátiles.

Introducción

Las moléculas de señalización gaseosa (GSM) se refieren a un grupo de moléculas gaseosas, como oxígeno ( 1 ), óxido nítrico ( 2 ), monóxido de carbono ( 3 ), sulfuro de hidrógeno ( 4 ), dióxido de azufre ( 5 , 6 ), etileno ( 7 , 8 ), etc. Estas moléculas gaseosas poseen múltiples funciones críticas en la regulación de la biología celular in vivo a través de la transducción de señales ( 9 ). Más importante aún, ciertos GSM podrían servir como agentes terapéuticos en el cáncer primario, así como en el tratamiento del cáncer resistente a múltiples fármacos cuando se usan directamente o ciertas formulaciones farmacéuticas (9-13). Además, algunos de estos GSM se pueden generar en el cuerpo a través de diferentes bacterias o enzimas, como el óxido nítrico, el sulfuro de hidrógeno, lo que indica que son moléculas más compatibles que pueden exhibir menos efectos adversos en comparación con la quimioterapia convencional ( 9 , 14 , 15 ) . Recientemente, el gas de hidrógeno ha sido reconocido como otro GSM importante en biología, exhibiendo un potencial atractivo en la atención de la salud por su papel en la prevención del daño celular por varios ataques ( 16-19 ).

Con la fórmula del H2, el gas hidrógeno es la molécula más ligera de la naturaleza que solo representa alrededor de 0,5 partes por millón (ppm) de todo el gas. Naturalmente, el gas de hidrógeno es un gas incoloro, inodoro, insípido, no tóxico y altamente combustible que puede formar mezclas explosivas con el aire en concentraciones del 4 al 74% que pueden desencadenarse por chispa, calor o luz solar. La hidrogenasa de ciertos miembros de la microbiota del tracto gastrointestinal humano puede generar gas hidrógeno en pequeñas cantidades a partir de carbohidratos no absorbidos en el intestino a través de la degradación y el metabolismo ( 20 , 21 ), que luego se difunde parcialmente en el flujo sanguíneo y se libera y detecta en el aliento exhalado. ( 20 ), indicando su potencial para servir como biomarcador.

Como la molécula más ligera en natural, el gas de hidrógeno exhibe una propiedad de penetración atractiva, ya que puede difundirse rápidamente a través de las membranas celulares ( 22 , 23 ). El estudio en un modelo animal mostró que, después de la administración oral de agua súper rica en hidrógeno (HSRW) y la administración intraperitoneal de solución salina súper rica en hidrógeno (HSRS), la concentración de hidrógeno alcanzó el pico a los 5 min; mientras que tomó 1 minuto por administración intravenosa de HSRS ( 23 ). Otro estudio in vivo probó la distribución de hidrógeno en el cerebro, el hígado, los riñones, la grasa del mesenterio y el músculo del muslo en ratas tras la inhalación de gas de hidrógeno al 3% ( 24 ). El orden de concentración del gas de hidrógeno, cuando se alcanzó el estado saturado, fue hígado, cerebro, mesenterio, músculo, riñón, lo que indica varias distribuciones entre los órganos en ratas. Excepto que el músculo del muslo requirió más tiempo para saturarse, los otros órganos necesitan de 5 a 10 minutos para alcanzar la Cmax (concentración máxima de hidrógeno). Mientras tanto, el hígado tenía la Cmax más alta ( 24 ). La información puede dirigir la futura aplicación clínica del gas hidrógeno.

Aunque el gas hidrógeno se estudió como una terapia en un modelo de ratón con carcinoma de piel escamosa en 1975 ( 25 ), su potencial en la aplicación médica no se ha explorado ampliamente hasta 2007, cuando Oshawa et al. informó que el hidrógeno podría mejorar la lesión cerebral por isquemia-reperfusión al reducir selectivamente las especies de oxígeno reactivo citotóxico (ROS), incluido el radical hidroxilo (• OH) y el peroxinitrito (ONOO-) ( 26 ), lo que provocó una atención mundial. Tras varias formulaciones administrativas, el gas hidrógeno se ha utilizado como agente terapéutico para una variedad de enfermedades, como la enfermedad de Parkinson ( 27 , 28 ), la artritis reumatoide ( 29 ), la lesión cerebral ( 30 ), la lesión por reperfusión isquémica ( 31 , 32 ) y diabetes ( 33 , 34 ), etc.

Más importante aún, se ha demostrado que el hidrógeno mejora los puntos finales clínicos y los marcadores sustitutos, desde enfermedades metabólicas hasta trastornos inflamatorios sistémicos crónicos y cáncer ( 17 ). Un estudio clínico realizado en 2016 mostró que la inhalación de hidrógeno gaseoso era segura en pacientes con síndrome post paro cardíaco ( 35 ), su aplicación terapéutica adicional en otras enfermedades se hizo aún más atractiva.

En la revisión actual, tomamos un lugar en su aplicación en el tratamiento del cáncer. Típicamente, el gas hidrógeno puede ejercer sus funciones biológicas a través de la regulación de ROS, eventos de inflamación y apoptosis.

El gas de hidrógeno elimina selectivamente los radicales hidroxilo y peroxinitrito, y regula ciertas enzimas antioxidantes

Con mucho, muchos estudios han indicado que el gas de hidrógeno no se dirige a proteínas específicas, sino que regula varios jugadores clave en el cáncer, incluidos ROS y ciertas enzimas antioxidantes ( 36 ).

ROS se refiere a una serie de moléculas inestables que contienen oxígeno, incluyendo oxígeno singlete (O 2 •), peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), radical hidroxilo (• OH), superóxido ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), óxido nítrico (NO •) y peroxinitrito (ONOO  ), etc. ( 3738 ). Una vez generado in vivo , debido a su alta reactividad, ROS puede atacar proteínas, ADN / ARN y lípidos en las células, provocando un daño distinto que puede conducir a la apoptosis. La presencia de ROS puede producir estrés celular y daño que puede producir la muerte celular, a través de un mecanismo conocido como estrés oxidativo ( 39 , 40). Normalmente, en condiciones físicas, las células, incluidas las células cancerosas, mantienen un equilibrio entre la generación y la eliminación de ROS, que es de suma importancia para su supervivencia ( 41 , 42 ). El ROS sobreproducido, resultado del sistema regulador de desequilibrio o del ataque químico externo (incluyendo quimioterapia / radioterapia), puede iniciar una cascada de apoptosis interna, causando efectos severamente tóxicos ( 43-45 ).

El gas hidrógeno puede actuar como un modulador ROS. Primero, como se muestra en el estudio de Ohsawa et al., El hidrógeno gaseoso podría eliminar selectivamente los ROS más citotóxicos, • OH, según lo probado en un modelo agudo de isquemia cerebral y reperfusión en ratas ( 26 ). Otro estudio también confirmó que el gas de hidrógeno podría reducir la toxicidad del oxígeno resultante del oxígeno hiperbárico al reducir eficazmente • OH ( 46 ).

En segundo lugar, el hidrógeno puede inducir la expresión de algunas enzimas antioxidantes que pueden eliminar las ROS, y juega un papel clave en la regulación de la homeostasis redox de las células cancerosas ( 42 , 47 ). Los estudios han indicado que después del tratamiento con gas hidrógeno, la expresión de superóxido dismutasa (SOD) ( 48 ), hemo oxigenasa-1 (HO-1) ( 49 ), así como el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) ( 50 ), aumentó significativamente, fortaleciendo su potencial para eliminar ROS.

Al regular el ROS, el gas de hidrógeno puede actuar como un régimen adyuvante para reducir los efectos adversos en el tratamiento del cáncer, pero al mismo tiempo no anula la citotoxicidad de otras terapias, como la radioterapia y la quimioterapia ( 48 , 51 ). Curiosamente, debido a la producción excesiva de ROS en las células cancerosas ( 38 ), la administración de gas hidrógeno puede reducir el nivel de ROS al principio, pero provoca mucha más producción de ROS como resultado del efecto de compensación, lo que lleva a la muerte de las células cancerosas. ( 52 )

El gas de hidrógeno suprime las citocinas inflamatorias

Las citocinas inflamatorias son una serie de moléculas de señal que median la respuesta inmune innata, cuya desregulación puede contribuir en muchas enfermedades, incluido el cáncer ( 53 – 55 ). Las citocinas inflamatorias típicas incluyen las interleucinas (IL) excretadas por los glóbulos blancos, los factores de necrosis tumoral (TNF) excretados por los macrófagos, los cuales han mostrado una estrecha vinculación con el inicio y la progresión del cáncer (56-59), y tanto las IL como los TNF pueden ser suprimido por gas hidrógeno ( 60 , 61 ).

La inflamación inducida por la quimioterapia en pacientes con cáncer no solo causa efectos adversos graves ( 62 , 63 ), sino que también conduce a metástasis de cáncer y al fracaso del tratamiento ( 64 , 65 ). Al regular la inflamación, el gas de hidrógeno puede prevenir la formación de tumores, la progresión y reducir los efectos secundarios causados ​​por la quimioterapia / radioterapia ( 66 ).

El gas de hidrógeno inhibe / induce la apoptosis

La apoptosis, también denominada muerte celular programada, puede desencadenarse por señales extrínsecas o intrínsecas y ejecutarse por diferentes vías moleculares, que sirven como una estrategia eficiente para el tratamiento del cáncer ( 67 , 68 ). En general, la apoptosis puede inducirse (1) provocando los receptores de muerte de la superficie celular (como Fas, receptores de TNF o ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF), (2) suprimiendo la señalización de supervivencia (como el receptor del factor de crecimiento epidérmico, proteína quinasa activada por mitógeno, o fosfoinositida 3-quinasas), y (3) activando las proteínas de la familia del linfoma-2 de células B proapoptóticas (Bcl-2), o proteínas antiapoptosis reguladoras por disminución (como las ligadas al cromosoma X) inhibidor de la proteína de la apoptosis, sobreviviente, y el inhibidor de la apoptosis) ( 69 , 70 ).

El gas hidrógeno puede regular la apoptosis intracelular al afectar la expresión de enzimas relacionadas con la apoptosis.A cierta concentración, puede servir como agente inhibidor de la apoptosis mediante la inhibición de la proteína X asociada al linfoma 2 de células B pro-apoptóticas (Bax), caspasa-3, 8, 12 y potenciar las células B antiapoptóticas linfoma-2 (Bcl-2) ( 71 ), o como agente inductor de apoptosis a través de los mecanismos de contraste ( 72 ), lo que sugiere su potencial para proteger las células normales de los medicamentos contra el cáncer o para suprimir las células cancerosas.

El gas de hidrógeno exhibe potencial en el tratamiento del cáncer

El gas de hidrógeno alivia los efectos adversos relacionados con la quimioterapia / radioterapia

La quimioterapia y la radioterapia siguen siendo las principales estrategias para tratar el cáncer ( 73 , 74 ). Sin embargo, los pacientes con cáncer que reciben estos tratamientos a menudo experimentan fatiga y calidad de vida deteriorada ( 75-77 ). Se cree que la generación vertiginosa de ROS durante el tratamiento contribuye a los efectos adversos, lo que resulta en un notable estrés oxidativo e inflamación ( 41 , 42 , 78 ). Por lo tanto, beneficiado por sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y otras propiedades protectoras de las células, el gas hidrógeno puede adoptarse como un régimen terapéutico adyuvante para suprimir estos efectos adversos.

Bajo el tratamiento del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico gefitinib, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas a menudo sufren de neumonía intersticial aguda grave ( 79 ). En un modelo de ratones tratados con administración oral de gefitinib e inyección intraperitoneal de naftaleno que indujo una lesión pulmonar severa debido al estrés oxidativo, el tratamiento con agua rica en hidrógeno redujo significativamente las citocinas inflamatorias, como IL-6 y TNFα en el líquido de lavado broncoalveolar, lo que lleva para aliviar la inflamación pulmonarMás importante aún, el agua rica en hidrógeno no afectó los efectos antitumorales generales de gefitinib tanto in vitrocomo in vivo , mientras que, por el contrario, antagonizó la pérdida de peso inducida por gefitinib y naftaleno, y mejoró la tasa de supervivencia general, lo que sugiere hidrógeno el gas es un agente adyuvante prometedor que tiene potencial para aplicarse en la práctica clínica para mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer ( 80 ).

La doxorrubicina, un antibiótico antraciclina, es un agente anticancerígeno eficaz en el tratamiento de varios tipos de cáncer, pero su aplicación es limitada para la miocardiopatía dilatada mortal y la hepatotoxicidad ( 81 , 82 ). Un estudio in vivo mostró que la inyección intraperitoneal de solución salina rica en hidrógeno mejoró la mortalidad y la disfunción cardíaca causada por la doxorrubicina. Este tratamiento también atenuó los cambios histopatológicos en el suero de las ratas, como los niveles de péptido natriurético cerebral (BNP), aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), albúmina y malondialdehído (MDA). Mecánicamente, la solución salina rica en hidrógeno redujo significativamente el nivel de ROS, así como las citocinas inflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6 en el tejido cardíaco y hepático. La solución salina rica en hidrógeno también indujo una menor expresión de Bax apoptótico, caspasa-3 escindida y Bcl-2 antiapoptótico superior, lo que resulta en una menor apoptosis en ambos tejidos ( 71 ). Este estudio sugirió que el tratamiento con solución salina rica en hidrógeno ejercía sus efectos protectores al inhibir la vía inflamatoria TNF-α / IL-6, aumentar la expresión escindida de C8 y la relación Bcl-2 / Bax, y atenuar la apoptosis celular en el tejido cardíaco y hepático ( 71 ).

El agua rica en hidrógeno también mostró un efecto protector renal contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en ratas. En los estudios, las imágenes de resonancia magnética de contraste (MRI) dependientes del nivel de oxigenación de la sangre (IRM) adquiridas en diferentes grupos tratados mostraron que los niveles de creatinina y nitrógeno ureico en sangre (BUN), dos parámetros relacionados con la nefrotoxicidad, fueron significativamente más altos en el tratamiento con cisplatino grupo que los del grupo de control. El tratamiento del agua rica en hidrógeno podría revertir significativamente los efectos tóxicos, y mostró una tasa de relajación transversal mucho mayor al eliminar los radicales de oxígeno ( 83 , 84 ).

Otro estudio mostró que tanto la inhalación de gas hidrógeno (1% de hidrógeno en el aire) como el consumo de agua rica en hidrógeno (0.8 mM de hidrógeno en agua) podrían revertir la mortalidad y la pérdida de peso corporal causada por el cisplatino a través de su propiedad antioxidante. Ambos tratamientos mejoraron la metamorfosis, acompañada de una disminución de la apoptosis en el riñón y una nefrotoxicidad evaluada por los niveles de creatinina sérica y BUN. Más importante aún, el hidrógeno no perjudicó la actividad antitumoral del cisplatino contra las líneas celulares de cáncer in vitro y en ratones con tumor ( 85 ). También se observaron resultados similares en el estudio de Meng et al., Ya que mostraron que la solución salina rica en hidrógeno podría atenuar la liberación de la hormona estimulante del folículo, elevar el nivel de estrógeno, mejorar el desarrollo de los folículos y reducir el daño al ovario. corteza inducida por cisplatino. En el estudio, el tratamiento con cisplatino indujo un mayor nivel de productos de oxidación, suprimió la actividad enzimática antioxidante. La administración de solución salina rica en hidrógeno podría revertir estos efectos tóxicos al reducir la MDA y restaurar la actividad de la superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), dos enzimas antioxidantes importantes. Además, la solución salina rica en hidrógeno estimuló la vía Nrf2 en ratas con daño ovárico ( 86 ).

El régimen mFOLFOX6, compuesto con ácido folínico, 5-fluorouracilo y oxaliplatino, se usa como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, pero también confiere efectos tóxicos al hígado, lo que lleva a una mala calidad de vida del paciente ( 87 , 88 ) . Se realizó un estudio clínico en China invirtiendo el efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal (se incluyeron 144 pacientes y 136 de ellos se incluyeron en el análisis final) tratados con quimioterapia mFOLFOX6. Los resultados mostraron que el grupo placebo exhibió efectos dañinos causados ​​por la quimioterapia mFOLFOX6 medida por los niveles elevados de ALT, AST y bilirrubina indirecta (IBIL), mientras que el grupo de tratamiento combinatorio de agua rica en hidrógeno no mostró diferencias en la función hepática durante el tratamiento. probablemente debido a su actividad antioxidante, lo que indica que es un agente protector prometedor para aliviar la lesión hepática relacionada con mFOLFOX6 ( 51 ).

La mayoría de los efectos adversos inducidos por la radiación ionizante para las células normales son inducidos por radicales hidroxilo. La combinación de radioterapia con ciertas formas de gas hidrógeno puede ser beneficiosa para aliviar estos efectos secundarios ( 89 ). De hecho, varios estudios encontraron que el hidrógeno podría proteger las células y los ratones de la radiación ( 48 , 90 ).

Como se probó en un modelo de rata de daño cutáneo establecido mediante el uso de un haz electrónico de 44 Gy, el grupo tratado con agua rica en hidrógeno exhibió una mayor palanca de actividad SOD y menor MDA e IL-6 en los tejidos heridos que el grupo control y el destilado grupo de agua Además, el agua rica en hidrógeno acorta el tiempo de curación y aumenta la tasa de curación de las lesiones cutáneas ( 48 ).

La toxicidad gastrointestinal es un efecto secundario común inducido por la radioterapia, que afecta la calidad de vida de los pacientes con cáncer ( 91 ). Como se muestra en el estudio de Xiao et al. En el modelo de ratones, la administración de agua con hidrógeno a través de sonda oral aumentó la tasa de supervivencia y el peso corporal de los ratones que fueron expuestos a la irradiación abdominal total, acompañado de una mejora en la función del tracto gastrointestinal y la integridad epitelial. del intestino delgado Un análisis adicional de microarrays reveló que el tratamiento con hidrógeno y agua regulaba de manera positiva miR-1968-5p, que luego regulaba positivamente su gen 88 de respuesta primaria de diferenciación mieloide objetivo (MyD88, un mediador en inmunopatología, y la dinámica de la microbiota intestinal de ciertas enfermedades intestinales que involucran peaje- como receptores 9) expresión en el intestino delgado después de la irradiación abdominal total ( 92 ).

Otro estudio realizado en pacientes clínicos con tumores malignos de hígado mostró que el consumo de agua rica en hidrógeno durante 6 semanas redujo el nivel de metabolito reactivo de oxígeno, hidroperóxido y mantuvo la actividad antioxidante biológica en la sangre. Es importante destacar que las puntuaciones de calidad de vida durante la radioterapia mejoraron significativamente en el grupo de agua rica en hidrógeno en comparación con el grupo de agua placebo. Ambos grupos mostraron una respuesta tumoral similar a la radioterapia, lo que indica que el consumo de agua rica en hidrógeno redujo el estrés oxidativo inducido por la radiación y al mismo tiempo no comprometió el efecto antitumoral de la radioterapia ( 93 ).

El gas de hidrógeno actúa sinérgicamente con la terapia térmica

Recientemente, un estudio encontró que el hidrógeno podría mejorar el efecto de la terapia fototérmica. Zhao y col.diseñó los nanocristales de Pd hidrogenados (nombrados como PdH 0.2 ) como transportadores de hidrógeno multifuncionales para permitir el suministro dirigido al tumor (debido al nanocristal de Pd cúbico de 30 nm) y la liberación controlada de hidrógeno bio-reductor (debido al hidrógeno incorporado en la red de Pd ) Como se muestra en este estudio, la liberación de hidrógeno podría ajustarse por la potencia y la duración de la irradiación de infrarrojo cercano (NIR). El tratamiento de nanocristales de PdH 0.2 más la irradiación de NIR conducen a una mayor pérdida inicial de ROS en las células cancerosas, y el posterior rebote de ROS también fue mucho mayor que en las células normales, lo que resultó en más apoptosis e inhibición severa del metabolismo mitocondrial en las células cancerosas, pero no en condiciones normales. Células. La combinación de nanocristales PdH 0.2 con irradiación NIR mejoró significativamente la eficacia anticancerígena de la terapia térmica, logrando un efecto anticancerígeno sinérgico. Laevaluación de seguridad in vivo mostró que la dosis de inyección de 10 mg kg -1 PdH 0.2 nanocristales no causó la muerte, no hubo cambios en varios indicadores sanguíneos, y no afectó las funciones del hígado y el riñón. En el modelo de tumor de cáncer de mama murino 4T1 y el modelo de tumor de melanoma B16-F10, los nanocristales combinados PdH 0.2 y la terapia de irradiación NIR exhibieron un efecto anticancerígeno sinérgico, lo que condujo a una notable inhibición del tumor en comparación con la terapia térmica. Mientras tanto, el grupo de combinación no mostró daños visibles en el corazón, el hígado, el bazo, los pulmones y los riñones, lo que indica la seguridad y compatibilidad adecuada de los tejidos ( 52 ).

El gas de hidrógeno suprime la formación de tumores

Li y col. informó que el consumo de agua rica en hidrógeno alivia el daño renal causado por el nitrilotriacetato férrico (Fe-NTA) en ratas, evidenciado por la disminución de los niveles de creatinina sérica y BUN. El agua rica en hidrógeno suprimió el estrés oxidativo inducido por Fe-NTA al reducir la peroxidación lipídica, ONOO, e inhibir las actividades de la NADPH oxidasa y la xantina oxidasa, así como al regular la catalasa antioxidante y restaurar la función mitocondrial en los riñones. En consecuencia, las citocinas inflamatorias inducidas por Fe-NTA, como NF-κB, IL-6 y la proteína 1 quimioatrayente de monocitos se aliviaron significativamente mediante el tratamiento con hidrógeno. Más importante aún, el consumo de agua rica en hidrógeno inhibió la expresión de varias proteínas relacionadas con el cáncer, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el transductor de señal y el activador de la fosforilación de la transcripción 3 (STAT3) y la proliferación de antígeno nuclear celular (PCNA) en ratas, lo que resultó en menor incidencia de carcinoma de células renales y la supresión del crecimiento tumoral. Este trabajo sugirió que el agua rica en hidrógeno era un régimen prometedor para atenuar la lesión renal inducida por Fe-NTA y suprimir los eventos tumorales tempranos ( 66 ).

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) debido al estrés oxidativo inducido por diversos estímulos, es una de las razones que causan la hepatocarcinogénesis ( 94 , 95 ). En un modelo de ratón, la administración de agua rica en hidrógeno redujo el colesterol hepático, la expresión del receptor α activado por proliferador de peroxisomas (PPARα) y aumentó los efectos antioxidantes en el hígado en comparación con el grupo control y tratado con pioglitazona ( 96 ). El agua rica en hidrógeno exhibió fuertes efectos inhibitorios para las citocinas inflamatorias TNF-α e IL-6, estrés oxidativo y biomarcador de apoptosis. Como se muestra en el modelo de hepatocarcinogénesis relacionado con NASH, en el grupo de tratamiento de agua rica en hidrógeno, la incidencia de tumores fue menor y los volúmenes tumorales fueron más pequeños que el grupo de control y tratado con pioglitazona. Los hallazgos anteriores indicaron que el agua rica en hidrógeno tenía potencial en la protección del hígado y el tratamiento del cáncer de hígado ( 96 ).

El gas de hidrógeno suprime el crecimiento tumoral

No solo funciona como una terapia adyuvante, el gas hidrógeno también puede suprimir el crecimiento de células tumorales y tumorales.

Como se muestra en el estudio de Wang et al., En las líneas celulares A549 y H1975 de células de cáncer de pulmón, el gas de hidrógeno inhibió la proliferación, migración e invasión celular, e indujo una apoptosis notable según lo probado por CCK-8, curación de heridas, ensayos de transwell y citometría de flujo. El gas de hidrógeno detuvo el ciclo celular en la etapa G2 / M en ambas líneas celulares al inhibir la expresión de varias proteínas reguladoras del ciclo celular, incluidas la ciclina D1, CDK4 y CDK6. Los cromosomas 3 (SMC3), un complejo requerido para la cohesión cromosómica durante el ciclo celular ( 97 ), fue suprimido por el gas hidrógeno a través de efectos ubiquitinantes. Es importante destacar que el estudio in vivo mostró que bajo el tratamiento con gas hidrógeno, el crecimiento tumoral se inhibió significativamente, así como la expresión de Ki-67, VEGF y SMC3. Estos datos sugirieron que el gas de hidrógeno podría servir como un nuevo método para el tratamiento del cáncer de pulmón ( 98 ).

Debido a sus características fisicoquímicas, el uso de gas hidrógeno ha sido estrictamente limitado en hospitales y centros médicos y laboratorios. Li y col. diseñó una sílice solidificada de oclusión de hidrógeno (sílice H2) que podría liberar de manera estable hidrógeno molecular en el medio de cultivo celular. La sílice H2 podría inhibir de manera dependiente de la concentración la viabilidad celular de las células de carcinoma de células escamosas esofágicas humanas (KYSE-70), mientras que necesita una dosis más alta para suprimir las células epiteliales esofágicas humanas normales (HEEpiCs), lo que indica su perfil selectivo. Este efecto fue confirmado por la apoptosis y el ensayo de migración celular en estas dos líneas celulares. El estudio mecanicista reveló que la sílice H2 ejerció su anticancerígeno induciendo la acumulación de H2O2, la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis mediada por vías apoptóticas mitocondriales ( 72 ).

Recientemente, se descubrió que el gas hidrógeno inhibe las células madre cancerosas (CSC). El gas de hidrógeno redujo la formación de colonias y la formación de esferas de las células Hs38.T y PA-1 de células de cáncer de ovario humano mediante la inhibición del marcador de proliferación Ki67, los marcadores de células madre CD34 y la angiogénesis. El tratamiento con gas hidrógeno inhibió significativamente la proliferación, la invasión y la migración de las células Hs38.T y PA-1. Más importante aún, la inhalación de hidrógeno gaseoso inhibió el volumen del tumor significativamente como se muestra en el modelo de ratones desnudos BALB / c xenotransplantado Hs38.T ( 99 ).

Otro estudio reciente también confirmó los efectos del gas hidrógeno en la supresión del glioblastoma (GBM), el tumor cerebral maligno más común. El estudio in vitro indicó que el gas hidrógeno inhibió varios marcadores involucrados en la potencia, lo que resultó en la supresión de la formación de esferas, migración celular, invasión y formación de colonias de células de glioma. Al inhalar gas de hidrógeno (67%) 1 h, 2 veces al día, el crecimiento de GBM se inhibió significativamente y la tasa de supervivencia mejoró en un modelo de glioma ortotópico de rata, lo que sugiere que el hidrógeno podría ser un agente prometedor en el tratamiento de GBM ( 100 )

Discusión

El gas de hidrógeno ha sido reconocido como un gas médico que tiene potencial en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, trastornos neurodegenerativos y cáncer ( 17 , 60 ). Como un eliminador de radicales hidroxilo y peroxinitrito, y debido a sus efectos antiinflamatorios, el gas hidrógeno puede funcionar para prevenir / aliviar los efectos adversos causados ​​por la quimioterapia y la radioterapia sin comprometer su potencial anticancerígeno (como se resume en la Tabla 1 y la Figura 1 ) . El gas de hidrógeno también puede funcionar solo o sinérgicamente con otra terapia para suprimir el crecimiento tumoral mediante la inducción de apoptosis, inhibiendo factores relacionados con CSC y relacionados con el ciclo celular, etc. (resumidos en la Tabla 1 ).

TABLA 1

www.frontiersin.orgTabla 1 . El resumen de varias formulaciones, aplicaciones, mecanismos de H2 en el tratamiento del cáncer.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 Hidrógeno en el tratamiento del cáncer.

Más importante aún, en la mayor parte de la investigación, el gas de hidrógeno ha demostrado un perfil de seguridad y cierta propiedad de selectividad para las células cancerosas sobre las células normales, lo cual es fundamental para los ensayos clínicos. Actualmente se está realizando un ensayo clínico (NCT03818347) para estudiar el gas hidrógeno en la rehabilitación del cáncer en China.

Por el momento, se ha demostrado que varios métodos de administración están disponibles y son convenientes, incluida la inhalación, beber agua disuelta con hidrógeno, inyectar con solución salina saturada de hidrógeno y tomar un baño de hidrógeno ( 101 ). El agua rica en hidrógeno no es tóxica, es barata, se administra fácilmente y puede difundirse fácilmente en los tejidos y las células ( 102 ), atravesar la barrera hematoencefálica ( 103 ), lo que sugiere su potencial en el tratamiento del tumor cerebral. Se necesitarán más dispositivos portátiles que estén bien diseñados y sean lo suficientemente seguros.

Sin embargo, con respecto a sus propiedades medicinales, como la dosis y la administración, o las posibles reacciones adversas y el uso en poblaciones específicas, hay menos información disponible. Su mecanismo, objetivo, indicaciones tampoco están claras, se justifican estudios adicionales.

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Frente. Oncol., 06 de agosto de 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer
 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * y  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Departamento de Farmacia, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China
  • 2 Departamento de Enfermería, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China
  • 3 El Centro de Tratamiento Preventivo de Enfermedades, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China

Contribuciones de autor

SL, XW, JZ y KP: conceptualización. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ y KP: escritura. SL, RL y XS: revisión.

Fondos

Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Guangdong (2018A030313987) y la Oficina de Medicina Tradicional China de la Provincia de Guangdong (20164015 y 20183009) y el Proyecto de Planificación de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Guangdong (2016ZC0059).

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Expresiones de gratitud

Agradecemos a la señorita Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Universidad de San Juan) y al Sr. Muaz Sadeia por editar y revisar el manuscrito.

Referencias

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Palabras clave: gas hidrógeno, ROS, inflamación, combinación, anticancerígeno

Cita: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J y Peng K (2019) Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer. Frente. Oncol 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Recibido: 02 de mayo de 2019; Aceptado: 15 de julio de 2019;
Publicado: 6 de agosto de 2019.

Editado por:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Estados Unidos

Revisado por:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv Deaconess Medical Center y Harvard Medical School, Estados Unidos
Paolo Armando Gagliardi , Universidad de Berna, Suiza

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou y Peng. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY) . El uso, distribución o reproducción en otros foros está permitido, siempre que se acrediten al autor original y al propietario del copyright y que se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite el uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.

* Correspondencia: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Estos autores comparten la primera autoría

Efectos de beber agua rica en hidrógeno en la calidad de vida de pacientes tratados con radioterapia para tumores hepáticos

Resumen

Fondo

Los pacientes con cáncer que reciben radioterapia a menudo experimentan fatiga y deterioro de la calidad de vida (QOL). Se cree que muchos efectos secundarios de la radioterapia están asociados con un aumento del estrés oxidativo y la inflamación debido a la generación de especies reactivas de oxígeno durante la radioterapia. El hidrógeno se puede administrar como un gas terapéutico médico, tiene propiedades antioxidantes y reduce la inflamación en los tejidos. Este estudio examinó si el tratamiento con hidrógeno, en forma de agua suplementada con hidrógeno, mejoró la calidad de vida en pacientes que recibieron radioterapia.

Métodos

Se realizó un estudio aleatorizado, controlado con placebo para evaluar los efectos de beber agua rica en hidrógeno en 49 pacientes que recibieron radioterapia para tumores malignos de hígado. Se produjo agua rica en hidrógeno colocando una barra de magnesio metálico en el agua potable (concentración final de hidrógeno; 0,55 ~ 0,65 mM). La versión coreana del instrumento QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer se utilizó para evaluar el estado de salud global y la calidad de vida. Se evaluó la concentración de derivados de metabolitos oxidativos reactivos y el poder antioxidante biológico en la sangre periférica.

Resultados

El consumo de agua rica en hidrógeno durante 6 semanas redujo los metabolitos reactivos de oxígeno en la sangre y mantuvo el potencial de oxidación de la sangre. Los puntajes de la calidad de vida durante la radioterapia mejoraron significativamente en pacientes tratados con agua rica en hidrógeno en comparación con los pacientes que recibieron agua placebo. No hubo diferencia en la respuesta tumoral a la radioterapia entre los dos grupos.

Conclusiones

El consumo diario de agua rica en hidrógeno es una estrategia terapéutica potencialmente novedosa para mejorar la calidad de vida después de la exposición a la radiación. El consumo de agua rica en hidrógeno reduce la reacción biológica al estrés oxidativo inducido por la radiación sin comprometer los efectos antitumorales.

Fondo

La radioterapia es una de las principales opciones de tratamiento para las neoplasias malignas. Casi la mitad de todos los pacientes con cáncer recién diagnosticados recibirán radioterapia en algún momento durante el tratamiento y hasta el 25% puede recibir radioterapia por segunda vez [ 1 ]. Si bien la radioterapia destruye las células malignas, afecta negativamente a las células normales circundantes [ 2 ].Los efectos secundarios agudos asociados con la radiación incluyen fatiga, náuseas, diarrea, sequedad de boca, pérdida de apetito, pérdida de cabello, dolor de piel y depresión. La radiación aumenta el riesgo a largo plazo de cáncer, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares y cataratas.La probabilidad de complicaciones inducidas por la radiación está relacionada con el volumen del órgano irradiado, la dosis de radiación administrada, el fraccionamiento de la dosis administrada, la administración de modificadores de radiación y la radiosensibilidad individual [ 3 ]. Se cree que la mayoría de los síntomas inducidos por la radiación están asociados con un aumento del estrés oxidativo y la inflamación, debido a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante la radioterapia, y pueden afectar significativamente la calidad de vida del paciente (QOL) [ 2 ].

El hidrógeno, un gas médico terapéutico, tiene propiedades antioxidantes y reduce los eventos inflamatorios en los tejidos [ 4 – 6 ]. Beber líquidos suplementados con hidrógeno representa un método novedoso de suministro de gas hidrógeno que se traduce fácilmente en la práctica clínica, con efectos beneficiosos para varias afecciones médicas, que incluyen aterosclerosis, diabetes tipo 2, síndrome metabólico y deterioro cognitivo durante el envejecimiento y la enfermedad de Parkinson [ 7]. – 11 ].Actualmente, no existe una terapia definitiva para mejorar la calidad de vida de los pacientes que reciben radioterapia. Beber hidrógeno solubilizado a diario puede ser beneficioso y sería bastante fácil de administrar sin complicar o cambiar el estilo de vida del paciente. Presumimos que la ingesta oral de agua rica en hidrógeno, generada a través de una barra de magnesio, reduciría los eventos adversos en pacientes que reciben radioterapia.

Métodos

Sujetos y diseño

El estudio fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado de dos brazos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir agua rica en hidrógeno o agua placebo en el primer día del tratamiento con radiación, y recibieron cuestionarios de seguimiento sobre el cumplimiento y los posibles efectos adversos.Los pacientes elegibles fueron informados del estudio durante la programación de las pruebas previas a la radiación. Las características del paciente, incluido el origen del tumor y los detalles de la radioterapia, se enumeran en la Tabla 1 . 1) Cuarenta y nueve sujetos (33 hombres y 16 mujeres) se inscribieron entre abril y octubre de 2006. La edad de los pacientes osciló entre 21 y 82 años (edad media 58,6 años). Todos los pacientes fueron diagnosticados histológica o patológicamente con carcinoma hepatocelular (CHC) o tumores hepáticos metastásicos. Todos los participantes recibieron 5040-6500 cGy de radioterapia durante 7-8 semanas utilizando un sistema de 6 MV (Cyber ​​Knife, Fanuc, Yamanashi, Japón). El volumen objetivo planificado del campo inicial se evaluó mediante un procedimiento de localización / simulación o mediante planificación asistida por tomografía computarizada (TC) y abarcó los tumores primarios y un margen de 2 cm. Se usaron bloques para proteger el tejido normal.

tabla 1

Características del paciente

agua Años género veces diagnóstico curva de isodosis (%) cGy total volumen (cc) colimador (cc) respuesta agua años género veces diagnóstico curva de isodosis (%) cGy total volumen (cc) colimador (cc) respuesta


1 placebo 76 METRO 3
3
HCC 80
75
3.900
3.900
2.521
2.746
7.5
7.5
NR HW 52 METRO 3 meta del hígado del colon ca 74 3,600 12,283 15 NR


2 placebo 82 METRO 1 HCC 70 1,200 11,769 20 CR HW 56 METRO 3 meta del hígado del colon ca 85 3,600 2.552 12,5 PR


3 placebo 57 F 3 conducto biliar ca 80 3.000 40,334 30 PR HW 77 F 3 meta del hígado del colon ca 75 3.000 107,136 20 CR


4 4 placebo 47 F 9 9 meta del hígado de sarcoma 80
82
84
3,600
3,600
3.900
10,628
6.542
2.673
25
20
15
NR HW 57 METRO 3 HCC 70 3,600 47,679 15 NR


5 5 placebo 50 F 3 meta del hígado del colon ca 80 3.900 16,237 20 NR HW 66 METRO 3 HCC 80 3,600 16,216 25 PR


6 6 placebo 21 F 3 meta del hígado de ca ovárico 85 3,600 29,398 30 CR HW 57 METRO 3 HCC 80 3,600 35,303 30 NR


7 7 placebo sesenta y cinco METRO 3 meta del hígado de ca rectal 70 3.000 182,871 40 PR HW 47 METRO 3 HCC 77 3.000 17,65 20 CR


8 placebo 73 METRO 3 meta del hígado de ca rectal 75 3,600 37,937 20 PR HW 49 METRO 3 HCC 80 3,300 53,578 12,5 PR


9 9 placebo 58 METRO 3 meta del hígado de ca pancreática 75 3.000 65,637 35 CR HW 71 F 3 HCC 85 3.000 3.861 10 NR


10 placebo 64 METRO 3 HCC 70 3.000 140,136 20 PR HW 45 METRO 3 HCC 80 3,600 28,286 15 NR


11 placebo sesenta y cinco F 3 HCC 70 3,600 48,645 25 PR HW 45 F 3 meta del hígado de gas gástrico 85 3.000 38,938 15 PR


12 placebo 80 METRO 3 HCC 80 3.000 209,954 25 NR HW 56 F 3 Metástasis suprarrenal de CHC 80 3,600 9.494 15 PR


13 placebo 56 METRO 3 HCC 85 3,600 15,365 15 CR HW 49 METRO 3 Metástasis suprarrenal de CHC 75 3.000 91,223 20 NR


14 placebo 61 F 3 HCC 70 3.000 98,957 30 NR HW 60 60 METRO 3 LN metástasis de CHC 75 3.000 120,366 25 NR


15 placebo 46 METRO 3 HCC 80 3.000 20,848 25 CR HW 47 METRO 3 LN metástasis de CHC 80 3.000 80,459 25 NR


dieciséis placebo 70 F 3 HCC 85 3,600 16,908 20 PR HW 50 METRO 3 HCC 75 3,600 29,422 20 NR


17 placebo 44 METRO 3 HCC 85 3,600 16.612 30 NR HW 49 F 3 HCC 70 3.000 156,289 40 PR


18 años placebo 48 METRO 3 HCC 85 3.000 35,093 20 NR HW 63 F 3 HCC 75 3.900 5.425 20 NR


19 placebo 76 F 3 HCC 85 3,600 5,75 15 NR HW 51 METRO 3 HCC 70 4,000 28,637 35 NR


20 placebo 60 60 METRO 3 HCC 83 3,600 6.802 12,5 NR HW 67 F 3 HCC 80 3,600 20.122 20 PR


21 placebo 77 METRO 3 HCC 75 3,300 33,282 25 PR HW 56 METRO 3 HCC 70 3,600 23,5 20 CR


22 placebo 55 METRO 3 HCC 83 3,600 11,963 20 NR HW 78 F 3 HCC 83 3,600 26,456 25 NR


23 placebo 57 METRO 3 HCC 70 3.000 75,782 40 NR HW 56 METRO 3 HCC 77 3,600 31,908 20 CR


24 placebo sesenta y cinco METRO 2 HCC 75 3.000 55,191 25 NR HW 60 60 METRO 3 HCC 70 3,600 36,479 30 PR


HW 70 METRO 3 HCC 76 3,600 63,434 40 NR

M: masculino, F: femenino, HCC: carcinoma hepatocelular, NR: sin respuesta, PR: respuesta parcial, CR: respuesta completa, HW: agua de hidrógeno

Se produjo agua rica en hidrógeno colocando una barra de magnesio metálico (Doctor SUISOSUI®, Friendear, Tokio, Japón) en agua potable (Mg + 2H 2 O → Mg (OH) 2 + H 2 ; concentración final de hidrógeno: 0.55 ~ 0.65 mM ) La barra de magnesio contenía 99,9% de magnesio metálico puro y piedras naturales en un recipiente de polipropileno y cerámica. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a grupos para beber agua rica en hidrógeno durante 6 semanas (n = 25) o beber agua que contenía un placebo (un palito de solo carcasa colocado en agua potable) (n = 24). Los sujetos recibieron cuatro botellas de 500 ml de agua potable por día y se les ordenó colocar dos barras de magnesio en cada botella de agua al final de cada día en preparación para el consumo al día siguiente. Se pidió a los participantes que tomaran 200-300 ml de una botella cada mañana, y 100-200 ml cada pocas horas de las tres botellas restantes. Los sujetos recibieron instrucciones de reutilizar las barras de magnesio transfiriendo las barras a una nueva botella de agua después de su uso. Se esperaba que los sujetos consumieran 100-300 ml de agua rica en hidrógeno más de 10 veces por día para un consumo mínimo total de 1500 ml (1.5 L) y un consumo máximo de 2000 ml (2.0 L). La ingesta oral de agua de hidrógeno o agua placebo comenzó el primer día de radioterapia y continuó durante 6 semanas. Todos los pacientes sobrevivieron durante el período de seguimiento de 6 semanas cuando se administró el cuestionario de calidad de vida. Este estudio se realizó de acuerdo con las pautas de Buenas Prácticas Clínicas y los principios éticos de la Declaración de Helsinki (2000). El protocolo de estudio y los materiales fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica, y todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito antes de su participación.

Evaluación de calidad de vida

La versión coreana del instrumento QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer con modificaciones se utilizó para evaluar el estado de salud global y crear escalas de calidad de vida [ 12 ]. La encuesta descriptiva, enviada por correo desarrollada por nuestro instituto se utilizó en este estudio. El cuestionario contiene cinco escalas funcionales (físicas, cognitivas, emocionales, sociales y de funcionamiento de roles), tres escalas de síntomas (dolor, fatiga y náuseas / vómitos) y seis ítems individuales para evaluar síntomas adicionales (disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea). Para todos los ítems, se utilizó una escala de respuesta que oscila entre 0 y 5. Una puntuación más alta reflejaba un mayor nivel de síntomas y una disminución de la calidad de vida. Las evaluaciones se realizaron antes de la radioterapia y cada semana durante 6 semanas después del inicio de la radioterapia.

Análisis de biomarcadores

Las concentraciones de derivados de metabolitos oxidativos reactivos (dROMs) y el poder antioxidante biológico (BAP) en la sangre periférica se evaluaron utilizando un sistema analítico radical libre (FRAS4; H&D, Parma, Italia) el primer día de radioterapia (semana 0) y después de 6 semanas de radioterapia. Se obtuvieron muestras de sangre de todos los pacientes después del ayuno nocturno. Los kits de dROMs FRAS4 se usaron para medir los niveles de hidroperóxido totales, que son representativos de los dROMs totales producidos como resultado de reacciones en cadena de peroxidación de proteínas, lípidos y aminoácidos. Los resultados se expresaron en U.CARR; 1 U.CARR es equivalente a 0.08 mg / dl de peróxido de hidrógeno y el valor es directamente proporcional a la concentración, de acuerdo con la ley de Lambert-Beer.

El potencial redox, incluida la glutatión peroxidasa y la superóxido dismutasa, se determinó mediante la prueba FRAS4 BAP [ 13 ]. Descrito brevemente, las muestras a analizar se disolvieron en una solución coloreada que contenía una fuente de iones férricos y una sustancia cromogénica (un compuesto derivado de azufre). Después de un período de incubación de 5 minutos, el grado de decoloración y la intensidad del cambio fueron directamente proporcionales a la capacidad del plasma para reducir los iones férricos. La cantidad de iones férricos reducidos se calculó usando un fotómetro para evaluar la intensidad de la decoloración; Los resultados de BAP se expresaron como µmol / l de Fe / l reducido.

Las pruebas de química sanguínea para aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, gamma-glutamil transpeptidasa (γ-GTP) y colesterol total, así como pruebas de hematología sanguínea para recuento de glóbulos rojos, recuento de glóbulos blancos y recuento de plaquetas se realizaron en la semana 0 y semana 6 utilizando ensayos estándar en un laboratorio hospitalario acreditado.

Evaluación de respuesta

Los pacientes se sometieron a tomografías computarizadas dinámicas de 1 a 2 meses después de la finalización del tratamiento de radiación y la respuesta del tumor se verificó a intervalos de 2 a 3 meses a partir de entonces. La respuesta al tratamiento y la recurrencia local se evaluaron mediante tomografías computarizadas dinámicas de seguimiento y pruebas de suero para alfafetoproteína (AFP) y protrombina, que es inducida por la ausencia de vitamina K o antagonista-II (PIVKA-II). La respuesta tumoral se determinó por los criterios establecidos por Kwon et al. 14 ] Descrito brevemente, la respuesta completa (RC) se definió como la desaparición de cualquier mejora arterial intratumoral en todas las lesiones diana.La respuesta parcial (RP) se definió como al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo viables. La enfermedad progresiva (EP) se definió como un aumento de al menos un 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo viables o la aparición de una nueva lesión. La enfermedad estable (DE) se definió como un estado tumoral que no cumplía ninguno de los criterios anteriores.

análisis estadístico

Las pruebas t no apareadas se usaron para comparar datos numéricos y la prueba de ji cuadrado 2 x 2 de Yates o la prueba de probabilidad exacta de Fisher se usó para comparar datos categóricos. Los análisis estadísticos se realizaron con el software SAS 6.13 (SAS Institute Inc., Cary, NC). El tamaño de la muestra de 49 pacientes fue suficiente para detectar un cambio en las puntuaciones medias de RORTC QLQ-C30.

Resultados

El agua de hidrógeno mejoró la calidad de vida de los pacientes que recibieron radioterapia

La calidad de vida de los pacientes que recibieron agua con placebo se deterioró significativamente durante el primer mes de radioterapia (Figura ( Figura 1A).1A ). No hubo diferencias entre los grupos en las subescalas de calidad de vida para fatiga, depresión o sueño. Los síntomas gastrointestinales (GI) son una de las quejas más comunes de los pacientes que reciben radioterapia y se considera que tienen un alto impacto en la calidad de vida del paciente después de 6 semanas de radioterapia. Los pacientes que consumieron agua de hidrógeno experimentaron una pérdida de apetito significativamente menor y menos trastornos de sabor en comparación con los pacientes que consumieron agua placebo. No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones medias de vómitos o diarrea (Figura ( Figura 1B 1B ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 2045-9912-1-11-1.jpg

El agua placebo y el agua de hidrógeno mejoraron la calidad de vida de los pacientes que recibieron radioterapia . A. Evaluación semanal de la calidad de vida de los pacientes. B. Sistema de puntuación de los síntomas gastrointestinales después de 6 semanas de radioterapia con o sin agua hidrogenada.

Marcador de estrés oxidativo mitigado con agua de hidrógeno durante la radioterapia

Antes del tratamiento, no hubo diferencias en los niveles totales de hidroperóxido, representativos de los niveles totales de dROM, entre los grupos de tratamiento. La radioterapia aumentó notablemente los niveles totales de hidroperóxido en los pacientes que consumieron agua placebo. Sin embargo, beber agua con hidrógeno evitó este aumento en el hidroperóxido sérico total, según lo determinado por la prueba de dROM (Figura ( Figura 2A),2A ), lo que indica una disminución del estrés oxidativo durante la radioterapia en los pacientes que consumieron agua con hidrógeno. De manera similar, la actividad antioxidante sérica endógena se deterioró significativamente durante la radioterapia en los pacientes que consumieron agua placebo, y la actividad antioxidante biológica se mantuvo en los pacientes que consumieron agua rica en hidrógeno, incluso después de 6 semanas de radioterapia (Figura ( Figura 2B2B ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 2045-9912-1-11-2.jpg

El agua de hidrógeno mitigó el marcador de estrés oxidativo durante la radioterapia . Efectos antioxidantes en pacientes con agua placebo (n = 24) y agua rica en hidrógeno (n = 25). El nivel de dROM (A) representa el nivel total de las metabolidades del peróxido, y BAP (B) refleja la capacidad antioxidante del suero.

El agua de hidrógeno no comprometió la eficacia del tratamiento de radiación.

La respuesta tumoral a la radioterapia fue similar entre los grupos de tratamiento, y 12 de 24 (50,0%) pacientes en el grupo de placebo y 12 de 25 (48%) pacientes en el grupo de agua con hidrógeno mostraron una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial ( PR). No hubo pacientes en ninguno de los grupos con enfermedad progresiva (EP) durante el período de seguimiento (3 meses). Por lo tanto, beber agua con hidrógeno no comprometió los efectos antitumorales de la radioterapia.

El tratamiento con hidrógeno no alteró la función hepática o la composición sanguínea durante la radioterapia.

No hubo diferencias significativas en la aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, gamma-glutamil transpeptidasa (γ-GTP) y los niveles de colesterol total en la semana 0 y la semana 6, independientemente del tipo de agua consumida (Tabla ( Tabla 2),2 ), lo que indica que el consumo de agua de hidrógeno no alteró la función hepática. Del mismo modo, no hubo diferencias significativas en el recuento de glóbulos rojos, el recuento de glóbulos blancos o el recuento de plaquetas entre los pacientes que consumieron agua de hidrógeno y los pacientes que consumieron agua placebo (Tabla Tabla3 3 ).

Tabla 2

Cambios en las pruebas de función hepática.

Placebo Agua de hidrógeno
todos (n = 25) hombre (n = 17) hembra (n = 8) todos (n = 25) hombre (n = 16) hembra (n = 9)

AST (UI / L)
Semana 0 24.8 ± 9.1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Semana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26.8 ± 8.2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

ALT (UI / L)
Semana 0 27,4 ± 15 28,1 ± 11 26,5 ± 17 26,9 ± 8,7 27,1 ± 6,7 26,7 ± 10,3
Semana 6 28,8 ± 14 28,7 ± 16 27,6 ± 12 28,1 ± 6,5 28,8 ± 7,3 27,6 ± 9,9

γ-GPT (UI / L)
Semana 0 61,9 ± 54,3 62,3 ± 35,6 60,5 ± 64,7 62,3 ± 26,2 62,1 ± 34,8 62,4 ± 47,9
Semana 6 62.8 ± 22.8 63,2 ± 16,5 62,7 ± 25,9 63,6 ± 36,2 63,9 ± 54,2 63,2 ± 27,4

AST (UI / L)
Semana 0 24.8 ± 9.1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Semana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26.8 ± 8.2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

Tabla 3

Recuentos de células sanguíneas periféricas.

Placebo Agua de hidrógeno
todos (n = 25) hombre (n = 17) hembra (n = 8) todos (n = 25) hombre (n = 16) hembra (n = 9)

El número de leucocitos (× 10 2 / μL)
Semana 0 55,8 ± 15,6 58,5 ± 12,7 52,8 ± 16,4 56,2 ± 16,7 57,3 ± 17,2 55,4 ± 15,1
Semana 6 53,9 ± 21,4 54,1 ± 22,7 53,7 ± 19,8 54,7 ± 28,7 55,1 ± 31,2 53,8 ± 19,4

El número de eritrocitos (× 10 4 / μL)
Semana 0 474,2 ± 38,3 492,3 ± 45,8 460.8 ± 30.5 482,5 ± 42,1 496,6 ± 50,7 472,9 ± 36,4
Semana 6 462,1 ± 52,4 473,8 ± 42,1 456,4 ± 62,2 479,5 ± 36,5 486,4 ± 29,4 470,7 ± 40,5

El número de trombocitos (× 10 4 / μL)
Semana 0 25,7 ± 6,5 26,4 ± 4,7 24,7 ± 5,9 26,4 ± 7,1 26,9 ± 5,5 26,1 ± 4,8
Semana 6 24,5 ± 4,7 25,9 ± 2,8 23,4 ± 6,4 25,7 ± 4,8 26,1 ± 4,7 25,3 ± 3,9

Discusión

Hasta donde sabemos, este es el primer informe que demuestra los beneficios de beber agua con hidrógeno en pacientes que reciben radioterapia para tumores malignos. Este hallazgo puede proporcionar la base para una estrategia clínicamente aplicable, efectiva y segura para el suministro de gas hidrógeno para mitigar el daño celular inducido por la radiación. Los pacientes experimentan síntomas gastrointestinales y disminución de la calidad de vida durante la radioterapia. Estos síntomas generalmente ocurren como resultado de que el cuerpo repare el daño a las células sanas, son particularmente comunes hacia el final de un tratamiento de radiación y pueden durar un tiempo. Los síntomas y su impacto en la calidad de vida pueden empeorar al tener que viajar al hospital todos los días. Beber agua rica en hidrógeno mejoró la calidad de vida de los pacientes que recibieron radioterapia y no requirió visitas adicionales al hospital.Aunque la supervivencia general de los pacientes con tumores malignos debe seguir siendo la principal preocupación de los oncólogos, la supervivencia también debe interpretarse a la luz de la paliación de los síntomas y la calidad de vida general, ya que los efectos secundarios de la radioterapia pueden negar el supuesto beneficio de una mejor supervivencia. La ingesta oral de agua suplementada con hidrógeno diariamente podría ser una estrategia profiláctica para mejorar la calidad de vida de los pacientes que reciben radioterapia.

Aunque los mecanismos subyacentes a los efectos beneficiosos del agua rica en hidrógeno durante la radioterapia no se han aclarado claramente, beber agua suplementada con hidrógeno redujo los niveles de dROM y mantuvo los niveles de BAP en el suero, lo que sugiere que el agua rica en hidrógeno exhibe una potente actividad antioxidante sistémica. Estudios experimentales anteriores han relacionado el consumo diario de agua rica en hidrógeno con la mejora de una serie de afecciones en modelos de roedores, incluida la reducción de la aterosclerosis en ratones knockout de apolipoproteína E [ 10 ], aliviando la nefrotoxicidad inducida por cisplatino [ 15 ], reduciendo la deficiencia de vitamina C inducida lesión cerebral [ 16 ], prevención de la nefropatía crónica por aloinjerto después del trasplante renal [ 17 ] y mejora de los defectos cognitivos en ratones acelerados por senescencia [ 9 ] y un modelo de enfermedad de Parkinson [ 7 ]. En estudios en humanos, el consumo de agua rica en hidrógeno previno la diabetes del adulto y la resistencia a la insulina [ 11 ], así como el estrés oxidativo en el posible síndrome metabólico [ 8].

La radioterapia se asocia con un aumento en ROS, seguido de daño al ADN, lípidos y proteínas, y la activación de factores de transcripción y vías de transducción de señales. Se ha estimado que el 60-70% del daño celular inducido por la radiación ionizante es causado por radicales hidroxilo [ 18 ]. Por lo tanto, se han realizado varios ensayos con el objetivo de reducir los efectos adversos debido al exceso de producción de ROS con antioxidantes administrados durante el curso de la radioterapia. La suplementación con α-tocoferol mejora la velocidad del flujo salival y mantiene los parámetros salivales [ 19 ]. El tratamiento con la enzima antioxidante superóxido dismutasa previno la cistitis y la rectitis inducidas por radioterapia en pacientes con cáncer de vejiga que reciben radioterapia [ 20 ]. Además, el uso combinado de pentoxifilina y vitamina E redujo la fibrosis pulmonar inducida por radiación en pacientes con cáncer de pulmón que reciben radioterapia [ 21 ]. Por lo tanto, en general, la suplementación con antioxidantes puede ofrecer beneficios generales en el tratamiento de los efectos adversos de la radioterapia. Sin embargo, no todos los antioxidantes pueden permitirse la radioprotección [ 22 – 24 ]. Además, una preocupación importante es el hallazgo de que altas dosis de antioxidantes administrados como terapia adyuvante podrían comprometer la eficacia del tratamiento con radiación y aumentar el riesgo de recurrencia local del cáncer [ 25 , 26 ]. Por lo tanto, la toxicidad relativamente más baja asociada con el uso de estos agentes antioxidantes es atractiva, pero no a costa de un control tumoral deficiente. En contraste, en este estudio, beber agua rica en hidrógeno no afectó los efectos antitumorales de la radioterapia. Nuestros resultados pueden sugerir que el agua de hidrógeno funciona no solo como antioxidante, sino que también juega un papel protector al inducir hormonas o enzimas radioprotectoras. Si bien se justifica la realización de más estudios para dilucidar la seguridad del agua rica en hidrógeno y determinar la concentración óptima de hidrógeno en el agua potable, así como los mecanismos involucrados, la ingesta diaria de agua rica en hidrógeno puede ser un enfoque prometedor para contrarrestar las alteraciones inducidas por la radiación para QOL. Este uso terapéutico del hidrógeno también está respaldado por el trabajo de Qian et al. , quienes demostraron que tratar las células AHH-1 de linfocitos humanos con hidrógeno antes de la irradiación inhibía significativamente la apoptosis inducida por irradiación ionizante y aumentaba la viabilidad celular in vitro. También demostraron que la inyección de solución salina rica en hidrógeno podría proteger el endotelio gastrointestinal de las lesiones inducidas por la radiación, disminuir los niveles plasmáticos de malondialdehído y de 8-hidroxidesoxiguanosina en el plasma, y ​​aumentar los antioxidantes endógenos enplasma in vivo [ 27 ].

Conclusiones

En conclusión, nuestro estudio demostró que beber agua rica en hidrógeno mejora la calidad de vida y reduce los marcadores oxidativos en pacientes que reciben radioterapia para tumores hepáticos. Este enfoque novedoso de la ingesta oral de agua rica en hidrógeno puede ser aplicable a una amplia gama de síntomas adversos relacionados con la radiación.

Lista de abreviaciones

ROS: especies reactivas de oxígeno; CV: calidad de vida

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Med Gas Res . 2011; 1: 11.
Publicado en línea el 7 de junio de 2011 doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11
PMCID: PMC3231938
PMID: 22146004
Efectos de beber agua rica en hidrógeno en la calidad de vida de pacientes tratados con radioterapia para tumores hepáticos
Ki-Mun Kang , 1 Young-Nam Kang , 1 Ihil-Bong Choi , 1, 2 Yeunhwa Gu , 2, 3 Tomohiro Kawamura , 4Yoshiya Toyoda , 4 y Atsunori Nakao Autor correspondiente 4, 5

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Contribuciones de los autores

KMK, YNK e IBC participaron en la radioterapia y en la acumulación de datos. YG participó en el diseño del estudio y realizó el análisis estadístico. TK e YT y participó en su diseño y coordinación. AN concibió el estudio y redactó el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Expresiones de gratitud

Esta investigación fue apoyada por una subvención de la Fundación de Investigación Daimaru otorgada a YG.

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Efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia mFOLFOX6

Efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia mFOLFOX6.

Yang Q 1 , Ji G 1 , Pan R 1 , Zhao Y 2 , Yan P 3 .

1Departamento de Oncología, Hospital Provincial de Tandhan de Shandong, Taian, Shandong 271000, PR China.
2Departamento de Patología, Universidad de Medicina de Taishan, Taian, Shandong 271000, PR China.
3Departamento de Oncología, Hospital Central de Jinan Afiliado a la Universidad de Shandong, Jinan, Shandong 250013, PR China.

Resumen

El presente estudio se realizó para investigar el efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal (CCR) tratados con quimioterapia con mFOLFOX6. Se diseñó un ensayo clínico controlado, aleatorizado, simple ciego. Un total de 152 pacientes con CCR fueron reclutados por el Departamento de Oncología del Hospital de Taishan (Taian, China) entre junio de 2010 y febrero de 2016, entre los cuales 146 cumplieron con los criterios de inclusión. Posteriormente, 144 pacientes fueron asignados al azar a los grupos de tratamiento (n = 80) y placebo (n = 64). Al final del estudio, 76 pacientes en el grupo de tratamiento de hidrógeno y 60 pacientes en el grupo de placebo fueron incluidos en el análisis final. Se observaron los cambios en la función hepática después de la quimioterapia, como niveles alterados de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), fosfatasa alcalina, bilirrubina indirecta (IBIL) y bilirrubina directa. Los efectos dañinos de la quimioterapia mFOLFOX6 en la función hepática estuvieron representados principalmente por el aumento de los niveles de ALT, AST e IBIL. El grupo de agua rica en hidrógeno no mostró diferencias significativas en la función hepática antes y después del tratamiento, mientras que el grupo placebo exhibió niveles significativamente elevados de ALT, AST e IBIL. Por lo tanto, el agua rica en hidrógeno pareció aliviar la lesión hepática relacionada con mFOLFOX6.

Los ionizadores de agua AlkaViva H2
todos los generadores de agua de hidrógeno

 Noviembre de 2017; 7 (5): 891-896. doi: 10.3892 / mco.2017.1409. Epub 2017 Sep 1.

PMID:29142752
PMCID:PMC5666661
DOI:10.3892 / mco.2017.1409

 

Hidrógeno molecular en el tratamiento de afecciones neurológicas agudas y crónicas: mecanismos de protección y vías de administración

Resumen

El estrés oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno se considera un mediador importante de las lesiones de tejidos y células en diversas afecciones neuronales, incluidas emergencias neurológicas y enfermedades neurodegenerativas. El hidrógeno molecular está bien caracterizado como un eliminador de radicales hidroxilo y peroxinitrito. Recientemente, se han informado los efectos neuroprotectores del tratamiento con hidrógeno molecular tanto en entornos básicos como clínicos. Aquí, revisamos los efectos de la terapia de hidrógeno en afecciones neuronales agudas y enfermedades neurodegenerativas. La terapia de hidrógeno administrada en agua potable puede ser útil para la prevención de enfermedades neurodegenerativas y para reducir los síntomas de afecciones neuronales agudas.

Introducción

El estrés oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno (ROS) es un mediador importante de las lesiones celulares y tisulares en diversas afecciones neuronales, incluidas las emergencias neurológicas y las enfermedades neurodegenerativas. 1 – 7 ) El control del estrés oxidativo es una estrategia terapéutica importante para diversas afecciones neuronales. 6 , 8 , 9 ) Existen muchos métodos para controlar el estrés oxidativo con el uso de eliminadores de radicales libres como el enfoque más común. 6 , 8 ) La evidencia de los experimentos con animales respalda la noción de que los eliminadores de radicales libres y los antioxidantes reducen drásticamente el daño cerebral. 9 ) La edaravona (MCI-186), un nuevo eliminador de radicales libres, se desarrolló para prevenir la peroxidación lipídica en condiciones neurológicas patológicas. 8 , 9 ) La edaravona es actualmente el único fármaco antioxidante aprobado para tratar el infarto cerebral que mejora el resultado funcional del accidente cerebrovascular isquémico. 8 ) La terapia de hipotermia cerebral (control de temperatura dirigido) también puede controlar eficazmente el estrés oxidativo. La terapia de hipotermia cerebral es efectiva en pacientes con diversas enfermedades neuronales agudas. 6 , 10 , 11 )

En 2007, Ohsawa et al. 12 ) informaron que el hidrógeno molecular (H2) puede actuar como un antioxidante para prevenir y tratar la oclusión de la arteria cerebral media y la lesión por reperfusión en ratas. Este efecto ha sido respaldado por informes adicionales. Recientemente, se ha informado el efecto beneficioso del H2 en muchos otros órganos, incluido el cerebro. 13-17 ) El primer efecto terapéutico importante del H2 fue el de un antioxidante, que se combina con iones hidroxilo para producir agua. 12 )Recientemente, se han propuesto otros mecanismos biológicos de H2 (antiinflamatorio, antiapoptosis, anti-citocina, expresión de ADN y metabolismo energético) (Fig. 1 y 2 2 ). 18 ) Por lo tanto, la biología de H 2no es simple. En esta revisión, discutimos el papel de H 2 en diversas afecciones neuronales.

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Efectos beneficiosos del hidrógeno molecular en fisiopatología de diversas afecciones neuronales agudas. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, especies reactivas de oxígeno.

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Efecto del consumo de agua rica en hidrógeno como agua funcional en fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, especies reactivas de oxígeno.

Enfermedades Neurologicas

Lesión cerebral isquémica

Se ha informado que H 2 previene el daño cerebral isquémico en experimentos con animales. 12 , 19 – 21 )Ohsawa et al. 12 ) informaron que la inhalación de gas H2 al 2% suprimió fuertemente el volumen del infarto después de la isquemia-reperfusión de la arteria cerebral media en ratas. En un estudio de resonancia de espín electrónico (ESR), mostraron que H2 tenía actividad de eliminación de radicales hidroxilo. La inmunoreactividad de hidroxinnonal (HNE) y 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina (8-OHdG) se suprimió en el cerebro dañado después del tratamiento con 2% de H2. La inhalación de H2 redujo el daño isquémico y el volumen hemorrágico después de la isquemia transitoria por oclusión de la arteria crebral media (MCAO). 19 ) La generación de radicales libres después de la isquemia induce la expresión de metaloproteinasa de matriz (MMP). 19 , 20 ) MMP-9 promueve el infarto hemorrágico al alterar los vasos cerebrales. 20 ) Se ha encontrado que la inhalación de H2 reduce la expresión de MMP-9 en un modelo de rata MCAO. El H2 también tiene un efecto neuroprotector contra la isquemia global. Ji y col. 21 )informaron que la inyección de solución salina rica en H2 [5 ml / kg de administración intraperitoneal (ip)] después de la isquemia global redujo la muerte celular neuronal en las lesiones del hipocampo Cornet d’Ammon 1 (CA1) en ratas. La hipoxia cerebral-isquemia y la asfixia neonatal son las principales causas de daño cerebral en los recién nacidos. La inhalación de gas H2 y la inyección de solución salina rica en H2 proporcionan neuroprotección temprana del daño neurológico neonatal. 22 ) Nagatani y col. 23 )informaron que una solución intravenosa enriquecida con H2 es segura para los pacientes con infarto cerebral agudo, incluidos los pacientes tratados con terapia activadora de plasminógeno tisular (t-PA).

El síndrome metabólico es un fuerte factor de riesgo de accidente cerebrovascular. Se ha informado que la terapia con H2 puede mejorar el síndrome metabólico en entornos básicos y clínicos. 24 – 27 ) La terapia con H2 puede reducir el accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome metabólico que involucra diabetes mellitus.

Infarto hemorragico

El accidente cerebrovascular hemorrágico con hemorragia intracerebral (ICH) y hemorragia subaracnoidea (HSA) es una condición neuronal crítica, y la tasa de mortalidad por accidente cerebrovascular hemorrágico sigue siendo alta. ( 28-30 ) Manaenko et al. 28 ) informaron un efecto neuroprotector de la inhalación de gas H2 utilizando un modelo animal experimental de ICH. La inhalación de gas H2 suprime el estrés redox y la interrupción de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​al reducir la activación y la desgranulación de los mastocitos. El edema cerebral y los déficits neurológicos también fueron suprimidos.En SAH, hay varios estudios que demuestran el efecto neuroprotector del tratamiento con H2. 29 – 31 ) Se ha iniciado un ensayo clínico en pacientes con HSA (Tabla 1 ). 32 )

tabla 1

Ensayos clínicos de hidrógeno molecular en enfermedades del sistema nervioso central (SNC)

Enfermedad Administración de hidrógeno Número de referencia
Hemorragia subaracnoidea Infusión intravenosa (32)
Encefalopatía post paro cardíaco 2% de inhalación de gas H2 (ninguna)
enfermedad de Parkinson agua (49, 50)

Lesión cerebral traumática (TBI)

La eficacia de H 2 para tratar la LCT ha sido investigada en varios estudios. 18 , 33 , 34 ) Ji y col. 33 )informaron que en un modelo de TBI de rata, se descubrió que la inhalación de gas H2 protege la permeabilidad BBB y regula el edema cerebral postraumático, inhibiendo así el daño cerebral. La inhalación de gas H2 también inhibe la disminución de la actividad de superóxido dismutasa (SOD) y la actividad de catalasa (CAT). Estas son enzimas antioxidantes en cerebros postraumáticos que inhiben la producción de malondialdehído (MDA) y 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PGF2α). Eckermann y col. 34 )informaron que en un modelo de ratón con trauma quirúrgico que involucraba lobectomía frontal derecha, se descubrió que la inhalación de gas H2 inhibe el edema cerebral postoperatorio y mejora la puntuación neuroconductual postoperatoria. El mismo informe también mostró que la peroxidación de lípidos y la producción de sustancias de estrés oxidativo no fueron inhibidas por la inhalación de gas H2. 34 ) Dohi et al investigaron el efecto terapéutico del agua rica en H2 después de una lesión cerebral traumática y en el inicio postraumático de la enfermedad de Alzheimer (EA) . en 2014, 18 ) quienes investigaron si el consumo de agua rica en H2 24 h antes del trauma puede inhibir el daño neuronal en un modelo de lesión cortical controlada con ratones. Los autores encontraron que la expresión de las proteínas tau fosforiladas AT8 y Alz50 en el hipocampo y la corteza cerebral estaba bloqueada en ratones que consumían agua rica en H2. Además, la actividad de los astrocitos y las microglias se inhibió en ratones modelo TBI que consumieron agua rica en H2. La expresión de genes inducidos por TBI, particularmente aquellos que están involucrados en el metabolismo de la oxidación / carbohidrato, la liberación de citocinas, la migración de leucocitos o células, el transporte de citoquinas y el trifosfato de adenosina (ATP) y la unión de nucleótidos, se inhibió al consumir agua rica en H2. Dohi y col. 18 ) revisaron específicamente el papel del agua rica en H2 en la neuroinflamación después de un trauma cerebral. El consumo de agua rica en H2 influyó en la producción de citocinas y quimiocinas en el cerebro dañado e inhibió la producción de factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), MMP-9 y ciclofilina A. Sin embargo, el agua rica en H2 no afectó la producción de proteína precursora amiloide (APP), Aβ-40 o Aβ-42. También investigaron la relación entre el H2 y la producción de ATP e informaron que el H2 aumentó la respiración basal, la capacidad de reserva y la respiración no mitocondrial, pero no aumentó la producción de ATP aeróbico. Por lo tanto, se ha demostrado que los efectos inhibitorios de H 2 sobre el daño nervioso no se deben únicamente a su función simple como eliminador de radicales libres (Fig. 1 y 2 2 ).

Lesión de la médula espinal

Chen y col. 35 ) revisaron los efectos de la administración de solución salina rica en H2 (ip) en un modelo de lesión medular traumática de rata. Encontraron que los síntomas neurológicos postraumáticos mejoraron con el tratamiento con solución salina rica en H2. Además, se ha encontrado que el tratamiento con solución salina rica en H2 reduce la infiltración de células inflamatorias, las células positivas para el marcado y marcado de dUTP mediadas por TdT (TUNEL) y la hemorragia. Además, se inhibió el estrés oxidativo y se aumentó la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). También se han informado los efectos de la administración de H2 sobre la isquemia de la médula espinal. 36 , 37 ) Huang y col. 36 ) investigaron los efectos de la inhalación de gas H2 en un modelo de isquemia-reperfusión de la médula espinal de conejo. Revisaron los efectos de la inhalación de H2 con diferentes concentraciones (1, 2 y 4%) e informaron que la inhalación de gas H2 a concentraciones de 2% y 4% inhibió la muerte neuronal. Sin embargo, no observaron diferencias significativas entre los dos grupos en términos de efectos, con 2% y 4% siendo igualmente efectivos. 36 ) Se ha informado que la inhalación de gas H2 al 2% inhibe la apoptosis después de una lesión de la médula espinal causada por isquemia-reperfusión.Además, la inhalación de gas H2 regula la actividad de la caspasa-3, la producción de citoquinas inflamatorias, el estrés oxidativo y la disminución de las sustancias antioxidantes endógenas. Zhou y col. (37 ) también informaron que la administración de solución salina rica en H2 (ip) tiene efectos beneficiosos sobre la isquemia de la médula espinal y la lesión por reperfusión en conejos.

Otras afecciones neurológicas agudas

En los últimos años, la investigación ha demostrado que existe una alta incidencia de síntomas comórbidos del sistema nervioso central en casos de sepsis. 38 ) Utilizando un modelo de punción y ligadura cecal de ratones (CLP), Liu et al. 39 ) informaron que la inhalación de gas H2 mejora la encefalopatía séptica.Informaron que la inhalación de gas H2 al 2% inhibió la apoptosis post-CLP, el edema cerebral, la permeabilidad BBB, la producción de citocinas y el estrés oxidativo en la región del hipocampo CA1, además de mejorar la función cognitiva. Nakano y col. 40 ) informaron que la administración materna de H2 tiene un efecto supresor sobre la lesión cerebral fetal causada por la inflamación intrauterina con inyección intraperitoneal materna de lipopolisacárido (LPS).

El tratamiento de la encefalopatía por envenenamiento por monóxido de carbono (CO), que es una intoxicación por gases común, aún no se ha establecido. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) y Shen et al. 41 )investigaron los efectos de la solución salina rica en H2. Informaron que en un modelo de intoxicación por CO, la administración de solución salina rica en H2 disminuyó la activación glial, la producción de citocinas, el estrés oxidativo y la producción de caspasa 3 y 9, así como también inhibió la muerte de las células nerviosas.

Se sabe que el estrés causa alteraciones de las células nerviosas. 43 ) El consumo de agua rica en H2 inhibe el estrés oxidativo y por lo tanto inhibe la aparición de daño cerebral inducido por el estrés. 43 )

La lesión cerebral hipóxica causada por asfixia, encefalopatía isquémica hipóxica, asfixia neonatal y otros eventos similares mediados por hipoxia es una condición clínica común en emergencias médicas. Se ha encontrado que el tratamiento con H2 inhibe la muerte celular en un modelo de hipoxia / reoxigenación in vitro utilizando células de hipocampo de ratón inmortalizado (HT-22). El tratamiento con H2 aumentó la Akt fosforilada (p-Akt) y la leucemia de células B / linfoma-2 (BCL-2), mientras que disminuyó Bax y escindió la caspasa-3. 44 ) En los últimos años, se ha descubierto que la familia microRNA-200 (miR-200) regula el estrés oxidativo. 44 ) La inhibición de miR-200 suprime la muerte celular inducida por H / R, reduciendo la producción de ROS y MMP. El tratamiento con H2 suprimió la expresión inducida por H / R de miR-200. En Japón, se inició un ensayo controlado aleatorio doble ciego para el síndrome de paro cardíaco posterior a 2017 (Tabla 1 ).

Enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad de Parkinson (EP)

La EP es un trastorno que se presenta con síntomas extrapiramidales causados ​​por la degeneración y pérdida de células productoras de dopamina en la sustancia negra. Se sabe que el estrés oxidativo está involucrado en la condición clínica de la EP. 7 ) Además, se ha informado de la implicación de la disfunción mitocondrial en la EP. 45 ) Los efectos de H2 en la EP se han informado en modelos animales de EP, así como en estudios clínicos. 46-48 ) En 2009, Fujita et al. 47 ) y Fu et al. 48 ) informaron que el consumo de agua rica en H2 inhibe el estrés oxidativo en la vía nigrostriatal y evita la pérdida de células de dopamina en un modelo animal con EP. Con el consumo de agua rica en H2, se inhibió el estrés oxidativo en la vía nigrostriatal y se disminuyó la pérdida de células de dopamina. Estos resultados sugieren que el consumo de agua rica en H2 podría afectar el inicio de la EP. En los últimos años, se han informado los resultados de un ensayo clínico sobre los efectos del consumo de agua rica en H2 para la EP. 49 ) Un estudio aleatorizado doble ciego mostró que el consumo de agua rica en H2 (1,000 ml / día) durante 48 semanas mejoró significativamente el puntaje total de la Escala de Clasificación de la Enfermedad de Parkinson Unificada (UPDRS) de pacientes con EP tratados con levodopa. Actualmente se está llevando a cabo una prueba multicéntrica doble ciego de agua H 2 (Tabla 1 ). 50 )

Enfermedad de Alzheimer (EA)

AD, una enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad, es la causa más común de demencia. 1 ,51 ) Patológicamente, se caracteriza por el depósito de proteína Aβ fuera de las células nerviosas y la acumulación de proteína tau fosforilada dentro de las células nerviosas. También hay una marcada pérdida de células nerviosas en la corteza cerebral. 52 ) En los últimos años, se ha informado que el estrés oxidativo y la neuroinflamación están involucrados en la EA. 1 , 5 ) Hasta la fecha, los informes se han centrado en la participación del estrés oxidativo en el parénquima cerebral. 1 , 51 , 53 ) La acumulación de proteína Aβ está fuertemente asociada con el fracaso del aclaramiento de Aβ que está estrechamente relacionado con la patogénesis de AD. 5 ) Se sabe que la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LRP1) está implicada en la eliminación de la proteína Aβ. La disfunción de LRP causada por el estrés oxidativo y la neuroinflamación está involucrada en la aparición de AD. 5 ) La regulación del estrés oxidativo y la neuroinflamación pueden prevenir la aparición o progresión de la EA.Varios informes han investigado los efectos del H2 para la prevención de la aparición de EA. 51 , 53 ) En un modelo de AD de rata, se ha informado que la administración de solución salina rica en H2 (5 ml / kg, ip, diariamente) inhibió el estrés oxidativo, la producción de citocinas y el factor nuclear κB (NF-κB ) producción en el hipocampo y la corteza cerebral, y mejora la memoria deteriorada. 51 , 53 ) También se ha informado que el consumo de agua rica en H2 inhibe las alteraciones cerebrales relacionadas con la edad y el deterioro de la memoria espacial. 54 )

Método y vía de administración en la terapia de H2

Como se esperaría que una molécula pequeña (2 Da), sin carga H 2, se distribuya fácilmente por todo el cuerpo, incluida la capacidad de penetrar fácilmente las membranas celulares, sin embargo, no podemos determinar la distribución de H 2 entre los órganos y sus concentraciones en cada uno órgano y suero según los métodos de administración y la dosis. Este problema se investigó en 2014. 55 ) Se realizó una revisión comparativa sobre el consumo de agua rica en H2, ip o administración intravenosa de solución salina rica en H2 e inhalación de gas H2. Los resultados mostraron que las concentraciones más altas se alcanzan 1 minuto después de la administración intravenosa y 5 minutos después de la administración oral. La concentración más alta se alcanzó 30 minutos después de la inhalación de gas H2 y se mantuvo durante algún tiempo. Aunque las concentraciones de H2 en el cerebro tienden a ser altas después de la administración intravenosa o la inhalación, no se han observado diferencias significativas en comparación con las concentraciones después del consumo de agua rica en H2 y la administración ip de solución salina rica en H2. Por lo tanto, aunque ha habido variaciones basadas en el método de administración, se ha encontrado que todos los métodos dan como resultado la presencia de H2 en el suero y el tejido cerebral.Liu y col. 39 ) midieron los niveles de H2 en las arterias, venas y tejidos cerebrales después de la inhalación de gas H2 al 2 %. Encontraron que el H2 arterial alcanzó su punto máximo a los 30 minutos después de la administración, mientras que el H2 venoso y del tejido cerebral alcanzó el máximo a los 45 minutos después de la administración. Informaron que los niveles de H2 eran similares en arterias y tejidos cerebrales. Esto demostró que el H2 migra al tejido cerebral independientemente del método de administración. Estos resultados sugieren que el consumo de agua rica en H2 previene enfermedades neurodegenerativas y que el agua potable rica en H2 podría usarse para tratar trastornos cerebrales agudos (Fig. 1 y 2 2 ).

Conclusiones

Hemos examinado los efectos del tratamiento con H2 en las enfermedades agudas del sistema nervioso central y en las enfermedades neurodegenerativas crónicas. También hemos examinado los diversos mecanismos por los cuales el H2 ejerce sus efectos neuroprotectores. El H2 actúa como un eliminador de OH y ONOO, afecta la neuroinflamación, preserva la producción de energía mitocondrial y posee propiedades neuroprotectoras. A diferencia de los medicamentos más convencionales, el tratamiento con H2, en particular el consumo de agua rica en H2, no tiene efectos secundarios graves conocidos y es eficaz para prevenir la aparición de enfermedades neurodegenerativas y el agravamiento de afecciones neuronales agudas.

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J Clin Biochem Nutr . 2017 julio; 61 (1): 1–5.
Publicado en línea el 15 de junio de 2017 doi: 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Hidrógeno molecular en el tratamiento de afecciones neurológicas agudas y crónicas: mecanismos de protección y vías de administración.

Expresiones de gratitud

Muchas personas han hecho contribuciones a esta revisión. Agradecemos sus aportes. Primero, deseamos agradecer al miembro de los miembros de nuestro laboratorio, y también deseamos agradecer a la Sociedad de Investigación de Radicales Libres de Japón por sus reflexivas sugerencias y contribuciones. Este trabajo fue apoyado por JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.

Abreviaturas

ANUNCIO Enfermedad de Alzheimer
APP proteína precursora amiloide
ATP trifosfato de adenosina
BBB barrera hematoencefálica
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP ligadura y punción cecal
CO monóxido de carbono
ICH hemorragia intracerebral
LRP proteína relacionada con el receptor de lipoproteína
MCAO oclusión de la arteria cerebral media
miR-200 microRNA-200
MMP metaloproteinasa de matriz
PD enfermedad de Parkinson
ROS especies de oxígeno reactivas
SAH hemorragia subaracnoidea
TBI lesión cerebral traumática

Conflicto de intereses

No se revelaron posibles conflictos de intereses.

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Los artículos del Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition se proporcionan aquí por cortesía de The Society for Free Radical Research Japan

Efectos del hidrógeno molecular evaluados por un modelo animal y un estudio clínico aleatorizado sobre deterioro cognitivo leve

Efectos del hidrógeno molecular evaluados por un modelo animal y un estudio clínico aleatorizado sobre deterioro cognitivo leve

Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 y Shigeo Ohta 1, 5, *

Datos asociados

Materiales complementarios

Resumen

Fondo:

El estrés oxidativo es uno de los factores causantes de la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, incluido el deterioro cognitivo leve (DCL) y la demencia. Anteriormente informamos que el hidrógeno molecular (H2) actúa como un antioxidante terapéutico y preventivo.

Objetivo:

Evaluamos los efectos de beber agua con hidrógeno H2 (agua infundida con hidrógeno molecular H2) en ratones modelo de estrés oxidativo y sujetos con MCI.

Métodos:

Los ratones transgénicos que expresan una forma negativa dominante de aldehído deshidrogenasa 2 se usaron como modelo de demencia. Los ratones con mayor estrés oxidativo se les permitió beber agua con hidrógeno H2.Para un estudio clínico doble ciego controlado con placebo, dominado por rangos, 73 sujetos con DCL bebieron ~ 300 ml de agua con hidrógeno H2 (grupo agua con hidrógeno H2) o agua placebo (grupo control) por día, y la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) las puntuaciones se determinaron después de 1 año.

Resultados:

En ratones, beber agua con hidrógeno H2 disminuyó los marcadores de estrés oxidativo y suprimió la disminución del deterioro de la memoria y la neurodegeneración. Además, la esperanza de vida media en el grupo de agua con hidrógeno H2 fue mayor que la del grupo de control. En sujetos con DCL, aunque no hubo diferencias significativas entre los grupos agua con hidrógeno H2 y control en la puntuación ADAS-cog después de 1 año, los portadores del genotipo apolipoproteína E4 (APOE4) en el grupo agua con hidrógeno H2 mejoraron significativamente en el ADAS-cog total puntaje y puntaje de tarea de recuperación de palabras (uno de los subpuntos en el puntaje ADAS-cog).

Conclusión:

El agua con hidrógeno H2 puede tener el potencial de suprimir la demencia en un modelo de estrés oxidativo y en los portadores APOE4 con MCI.

1. INTRODUCCIÓN

El estrés oxidativo es uno de los factores causantes de la patogénesis de las principales enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo leve (DCL) y la enfermedad de Parkinson (EP) [ 1 , 2 ]. Además, el genotipo de la apolipoproteína E4 (APOE4) es un riesgo genético para la EA, y el aumento del estrés oxidativo en los portadores de APOE4 se considera uno de los modificadores del riesgo [ 3 ].

Para explorar antioxidantes dietéticos efectivos para mitigar la neurodegeneración dependiente de la edad, puede ser útil construir ratones modelo en los que los fenotipos de AD progresen de manera dependiente de la edad en respuesta al estrés oxidativo. Construimos ratones transgénicos DAL101 que expresan un polimorfismo del gen mitocondrial aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2 * 2) [ 4 ]. ALDH2 * 2 es responsable de una deficiencia en la actividad de ALDH2 y es específico de los asiáticos del noreste [ 5 ].Informamos previamente que la deficiencia de ALDH2 es un factor de riesgo para la EA de inicio tardío en la población japonesa, [ 6 ] que fue reproducida por estudios chinos y coreanos en sus respectivas poblaciones [ 7 , 8 ]. Los ratones DAL101 exhibieron una capacidad disminuida para desintoxicar 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE) en neuronas corticales y, en consecuencia, una neurodegeneración dependiente de la edad, deterioro cognitivo y una vida útil más corta [ 4 ].

Propusimos que el hidrógeno molecular (H2) tiene potencial como un antioxidante novedoso, [ 9 ] y numerosos estudios han sugerido fuertemente su potencial para aplicaciones preventivas y terapéuticas [ 10– 12 ]. Además de los extensos experimentos con animales, se han informado más de 25 estudios clínicos que examinan la eficacia del H2, [ 11 , 12 ] incluyendo estudios clínicos doble ciego. Según estos estudios, el campo de la medicina del hidrógeno está creciendo rápidamente.

Existen varios métodos para administrar H2, que incluyen inhalar gas hidrógeno (gas H2), beber agua disuelta en H2 (agua con hidrógeno H2) e inyectar solución salina disuelta en H2 (solución salina rica en hidrógeno) [ 13]. Beber agua con hidrógeno H2 previno las deficiencias crónicas inducidas por el estrés en el aprendizaje y la memoria al reducir el estrés oxidativo en ratones [ 14 ] y protege las células neurales al estimular la expresión hormonal de grelina [ 15 ]. Además, la inyección de solución salina rica en hidrógeno mejoró la función de memoria en un modelo de rata de demencia inducida por β-amiloide al reducir el estrés oxidativo [ 16 ].Además, la inhalación de hidrógeno durante la reanimación normóxica mejoró el resultado neurológico en un modelo de rata de paro cardíaco, independientemente del control de temperatura objetivo [ 17 ].

En este estudio, examinamos si beber agua con hidrógeno H2 podría suprimir el deterioro de la memoria dependiente del envejecimiento inducido por el estrés oxidativo en ratones DAL101. A continuación, en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, investigamos si el agua con hidrógeno H2 podría retrasar la progresión de DCL según lo evaluado por las puntuaciones en la subescala de cognición de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) [ 18 , 19 ] desde la línea de base a 1 año. Encontramos una mejora significativa en la cognición a 1 año en los portadores con el genotipo APOE4 en el grupo H 2usando puntajes sub y totales de ADAS-cog.

2. MATERIALES Y MÉTODOS

2.1. Aprobación ética y consentimiento para participar

Este estudio con animales fue aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Escuela de Medicina de Nippon. Los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y reglamentaciones pertinentes.

El protocolo del estudio clínico fue aprobado por los comités de ética de la Universidad de Tsukuba y registrado en la red de información médica del hospital universitario (UMIN) como UMIN000002218 el 17 de julio de 2009 en https://upload.umin.ac.jp/cgi-open -bin / ctr / ctr.cgi? function = history & action = list & type = summary & recptno = R000002-725 & language = J.

Los participantes se inscribieron a partir de julio de 2009. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de las investigaciones de investigación, que se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las revisiones posteriores.

2.2. Ratones transgénicos DAL101

Los ratones transgénicos (DAL101) que expresan un transgen que contiene una versión de ratón de ALDH2 * 2 se construyeron como se describió anteriormente [ 4 ]. Dado que el número de ratones utilizados para cada experimento no era consistente debido a una dificultad de reproducción, se especificó el número de ratones utilizados. Todos los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz / oscuridad de 12 horas con acceso ad libitum a alimentos y agua. Los examinadores realizaron experimentos a ciegas. Dado que no se observó una disminución significativa en el deterioro cognitivo a la edad de 18 meses en ratones de tipo salvaje con el mismo fondo genético (C57BL / 6), [ 4 ] los efectos del agua con hidrógeno H2 no se evaluaron en este estudio.

2.3. Agua de hidrógeno

Para los experimentos con animales, se preparó agua saturada con agua con hidrógeno H2 como se describió anteriormente [ 14]. En resumen, el agua con hidrógeno H2 se disolvió en agua a alta presión (0,4 MPa) a un nivel sobresaturado, y el agua saturada de H2 se almacenó a presión atmosférica en una bolsa de aluminio sin espacio de cabeza. Como control, el agua con hidrógeno H2 fue completamente desgasificada por agitación suave durante un día. Los ratones recibieron agua libremente utilizando recipientes de vidrio cerrados equipados con una línea de salida que contenía dos rodamientos de bolas, lo que evitó que el agua se desgasificara. El recipiente se rellenó recientemente con agua con hidrógeno H2 2 6 días por semana a las 2:00 pm. La concentración de H2 todavía era más de 0.3 mM al día siguiente.

Para este estudio clínico, el agua H 2 disponible comercialmente fue un regalo de Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japón). El agua con hidrógeno H2 (500 ml) se empaquetó en una bolsa de aluminio sin espacio de cabeza para mantener la concentración de H2, y se esterilizó a 80 ° C durante 30 minutos. La concentración de H2 se midió utilizando un sensor de hidrógeno (Unisense, Aarhus N, Dinamarca), y se usó si el valor era superior a 0,6 mM. Blue Mercury Inc. también proporcionó agua placebo en un paquete idéntico (500 ml). Esta empresa no desempeñó ningún papel en la recopilación de datos, gestión, análisis o interpretación de los datos. Se proporcionó un paquete con 500 ml de placebo o H2O por día después de mostrar los paquetes vacíos anteriores, mediante el cual las tasas de cumplimiento autoinformadas en el grupo de intervención se calcularon como el volumen de H2O en 1 año.

2.4. Medición del estrés oxidativo

Como marcador de estrés oxidativo, se midió 8-OHdG [ 20 ] utilizando muestras de orina, que se recogieron entre las 9:00 y las 10:00 am como se describió anteriormente [ 21 ], utilizando un inmunoensayo competitivo ligado a enzimas (Nuevo 8-OHdG check; Instituto Japonés para el Control del Envejecimiento, Shizuoka, Japón). Los valores se normalizaron mediante la concentración de creatinina en orina, que se analizó utilizando un kit estándar (Wako, Kyoto, Japón). Como marcador adicional de estrés oxidativo en el cerebro, se determinó la MDA acumulada usando un kit de ensayo Bioxytech MDA-586 (Percipio Biosciences, CA, EE. UU.). Los niveles de malondialdehído (MDA) se normalizaron frente a las concentraciones de proteínas.

2.5. Medición del deterioro de la memoria: tarea de reconocimiento de objetos

Las habilidades de aprendizaje y memoria se examinaron mediante la tarea de reconocimiento de objeciones (ORT) [ 4 ]. Se habituó un ratón en una jaula durante 4 h, y luego se presentaron dos objetos de diferentes formas al ratón durante 10 minutos como entrenamiento. El número de veces de exploración y / o olfateo de cada objeto se contó durante los primeros 5 minutos (prueba de entrenamiento). Las frecuencias (%) en la prueba de entrenamiento se consideraron como antecedentes. Para probar la retención de memoria después de 1 día, uno de los objetos originales fue reemplazado por uno nuevo de una forma diferente y luego los tiempos de exploración y / o inhalación se contaron durante los primeros 5 minutos (prueba de retención). Cuando los ratones pierden habilidades de aprendizaje y memoria, las frecuencias de exploración y / o inhalación de cada objeto deben ser iguales (aproximadamente 50%) en la sesión de entrenamiento, lo que indica que los ratones mostraron un interés similar en cada objeto debido a la falta de memoria para el objeto. objetos. Las habilidades de aprendizaje y memoria se evaluaron como la resta de las frecuencias (%) en la prueba de retención de cada fondo (prueba de entrenamiento).

2.6. Medición del deterioro de la memoria: tarea de evitación pasiva (PA)

El aparato constaba de dos compartimentos, uno claro y otro oscuro, separados por una puerta corredera vertical [ 22 ]. En el día 1, inicialmente colocamos un mouse en el compartimento de luz durante 20 s.Después de que se abrió la puerta, el ratón podía entrar en el compartimento oscuro (los ratones instintivamente prefieren estar en la oscuridad). En el día 2, el mouse se colocó nuevamente en la sección clara para permitir que el mouse se mueva a la sección oscura. Después de que el ratón entró en el compartimento oscuro, la puerta se cerró. Después de 20 s, el ratón recibió una descarga eléctrica de 0,3 mA durante 2 s. Se permitió que el ratón se recuperara durante 10 segundos y luego se devolvió a la jaula de la casa. El día 3, 24 horas después del choque, el mouse se colocó nuevamente en la sección clara con la puerta abierta para permitir que el mouse se mueva a la sección oscura. Examinamos el tiempo de latencia para atravesar la puerta. Las habilidades de aprendizaje y memoria se evaluaron como la resta de los tiempos de latencia después de la descarga eléctrica de cada fondo (antes).

2.7. Inmunotinción de la región del hipocampo CA1

Para examinar la pérdida neuronal y la activación glial, la región del hipocampo se tiñó con un anticuerpo anti-NeuN piramidal específico de neurona (clon A60; Merck Millipore, Darmstadt, Alemania), una proteína ácida fibrilar antiglial específica de astrocitos (anti-GFAP) anticuerpo (Thermo Scientific, MA, EE. UU.) o un anticuerpo anti-IbaI específico de microglia (Wako). Los ratones fueron perfundidos transcardialmente para ser fijados con paraformaldehído al 4% en solución salina tamponada con fosfato (PBS) bajo anestesia, y sus cerebros fueron crioprotegidos con sacarosa al 30%, y luego el cerebro congelado se seccionó a 8 μm de espesor. Después de la incubación con cada anticuerpo primario, las secciones se trataron con anticuerpos secundarios (Vector Laboratories, CA, EE. UU.) Y su inmunorreactividad se visualizó mediante el método del complejo avidina-biotina (Vector Laboratories).

2.8. Sujetos del estudio clínico

Este estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado como parte del proyecto Tone, un estudio epidemiológico en curso realizado en Tone Town, Ibaraki, Japón, como se describe en detalle anteriormente [ 23 , 24 ]. Esta ciudad está ubicada aproximadamente a 40 km al noreste del centro de Tokio y consta de 22 distritos. La encuesta de línea de base del proyecto Tone incluyó a 1.032 participantes en julio de 2009, y los sujetos del presente estudio fueron reclutados de estos participantes.

Los criterios de elegibilidad son la edad de 67 años o más, pudiendo dar un consentimiento informado por escrito para participar en el presente estudio, con un diagnóstico de DCL, pudiendo observar el siguiente requisito: buen cumplimiento del consumo de agua; participación en los exámenes programados para evaluación; mantener un registro diario del consumo de agua, con un puntaje isquémico de Hachinski modificado de 4 o menos y un puntaje de la Escala de depresión geriátrica de 15 ítems de 6 o menos. En resumen, 3 meses antes de este estudio clínico, todos los participantes se sometieron a una evaluación grupal que utilizó un conjunto de 5 pruebas que midieron los siguientes dominios cognitivos: atención;memoria; función visuoespacial; idioma; y razonamiento como se describió anteriormente [ 25 ]. Deterioro objetivo en al menos 1 dominio cognitivo basado en el promedio de los puntajes en las medidas neuropsicológicas dentro de ese dominio y 1 corte de DE utilizando correcciones normativas por edad, años de educación y sexo.

Los criterios de exclusión tenían los criterios del “Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM) -IV TR” para enfermedades demenciales, enfermedades graves o inestables, antecedentes en los últimos 5 años de enfermedades infecciosas graves que afectan el cerebro y / o enfermedades malignas. , antecedentes de abuso o dependencia de alcohol o drogas (en DSM-IV TR) en los últimos 5 años, y recibir cualquier tipo de medicamentos contra el Alzheimer y el inicio reciente (dentro de 4 semanas) de medicamentos que afectan el sistema nervioso central. Cuando la puntuación del Mini examen del estado mental (MMSE) [ 26 ] fue inferior a 24, los sujetos fueron excluidos.

En este estudio, los sujetos fueron asignados aleatoriamente a un grupo de intervención, que recibió agua H 2 todos los días durante 1 año, o un grupo de control, que recibió agua placebo. La secuencia de asignación se determinó mediante números aleatorios generados por computadora que se ocultaron a los investigadores y los sujetos. Los Dres. Nakajima e Ikejima generaron la secuencia de asignación aleatoria, los participantes inscritos y los participantes asignados a las intervenciones. Todos los participantes y proveedores de atención fueron enmascarados ciegamente

En el protocolo original, planeamos administrar agua con hidrógeno H2 durante 2 años y evaluar los resultados secundarios; sin embargo, tuvimos que detener el proyecto en 2011 por el desastre del tsunami y no pudimos obtener los datos de 2 años y los resultados secundarios.

El genotipo APOE4 se determinó como se describe [ 25 ].

2.9. Consideraciones estadísticas

Todos los análisis estadísticos fueron realizados por un bioestadista académico utilizando el software SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, EE. UU.). Los resultados se consideraron significativos en p<0.05.

Para la comparación de dos grupos en las habilidades de aprendizaje y memoria, y la esperanza de vida, se usó la prueba t de Student de dos colas sin emparejar para la comparación del grupo agua con hidrógeno H2 con el grupo control. Para los otros experimentos con animales, se aplicó el análisis de varianza unidireccional (ANOVA) con análisis post hoc de Tukey-Kramer o Dunnett a menos que se mencione lo contrario.

Para el ensayo clínico, planeamos reclutar un total de 120 pacientes, lo que proporcionaría un poder del 90% para detectar un tamaño del efecto de 0.6 usando una prueba de dos lados con un nivel de significancia del 5%, pero el tamaño real de la muestra para el análisis primario era 73, lo que lleva a un 70% de potencia en la misma configuración. Los puntos finales fueron puntajes en la versión japonesa de ADAS-cog a 1 año, y los cambios fueron evaluados por la prueba U de Mann-Whitney (análisis no paramétrico) así como por la prueba t de Student (análisis paramétrico).

3. RESULTADOS

3.1. Estrés oxidativo reducido de hidrógeno-agua en ratones DAL

A los ratones DAL101 machos se les administró agua con hidrógeno H2 o agua de control para beber ad libitum desde la edad de 1 mes, y continuaron hasta la edad de 18 meses. El grupo H 2- water DAL101 mostró una disminución significativa en el nivel de un marcador de estrés oxidativo, 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina urinaria (8-OHdG) [ 20 ] a la edad de 14 meses (Supl. Fig. S1A ). Además, los ratones DAL101 aumentaron el estrés oxidativo en el cerebro medido por el nivel de MDA como un marcador de estrés oxidativo alternativo, y el agua con hidrógeno H2 mostró una recuperación significativa de este nivel aumentado de MDA en ratones DAL101 (Supl. Fig. S1B ).

3.2. El agua de hidrógeno suprimió una disminución en el aprendizaje y el deterioro de la memoria

Examinamos las habilidades de aprendizaje y memoria usando ORT [ 4 ]. Como se describe en MATERIALES Y MÉTODOS , las habilidades de aprendizaje y memoria se evaluaron como la resta de la frecuencia (%) en la prueba de retención de cada fondo (prueba de entrenamiento). A los ratones se les proporcionó control o agua con hidrógeno H2 desde la edad de 1 mes. A la edad de 14 meses, el grupo agua con hidrógeno H2 memorizó significativamente los objetos originales y mostró la preferencia por el nuevo objeto más que el grupo de control (Fig. 1A 1A, 14 meses ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F1.jpg

El agua de hidrógeno evitó el deterioro cognitivo. Se suministró agua con hidrógeno H2 a partir de la edad de 1 mes ( A, C) y de la edad de 8 meses ( B ). Los ratones fueron sometidos a la primera tarea de reconocimiento de objeciones (TRO) a la edad de 14 meses ( A, B, 14 meses ) y la segunda TRO a la edad de 18 meses ( A, B, 18 meses) ) Los índices de reconocimiento se obtuvieron como la frecuencia (%) de explorar y / o olfatear el objeto que sería reemplazado o el nuevo que había sido reemplazado. Δ El índice de reconocimiento (%) indica las frecuencias en la prueba de retención de ORT después de la resta de las de la prueba de entrenamiento (antecedentes). WT, tipo salvaje; (DAL, H 2 -), ratones DAL101 que beben agua de control desgasificada;(DAL, H2 +), ratones DAL101 bebiendo agua de hidrógeno. Los datos se muestran como la media ± SEM. n = 9, * p <0.05, ** p <0.01 por la prueba t de Student. C ) Los ratones fueron sometidos a una tarea de evitación pasiva. Las latencias paso a paso antes y después de la descarga eléctrica se obtienen y Δ La latencia (s) paso a paso indica la resta de las latencias paso a paso después de antes de la descarga eléctrica. WT, tipo salvaje (n = 10); Ratones DAL, H 2 -, DAL101 que reciben agua de control desgasificada (n = 8); y ratones DAL, H 2 +, DAL101 que reciben agua con hidrógeno H2 (n = 8). Los datos se muestran como la media ± SEM. p <0,05.

A la edad de 18 meses, los ratones fueron sometidos a la segunda TRO, que se puede hacer utilizando diferentes objetos a la edad de 18 meses [ 14 ]. Los ratones DAL101 de edad avanzada que bebieron agua con hidrógeno H2 todavía memorizaron significativamente los objetos originales y prefirieron el novedoso más que el grupo de control (Fig. 1A 1A, 18 meses ).

A continuación, para probar los efectos del consumo de agua con hidrógeno H2 en la etapa posterior, comenzamos a administrar agua H2 a ratones DAL101 machos a la edad de 8 meses en lugar de 1 mes, y sometidos a ORT a la edad de 14 meses ( Fig. 1B 1B de 14 meses de edad ) y el segundo ORT a la edad de 18 meses (Fig. 1B 1B de 18 meses de edad ). Incluso cuando los ratones comenzaron a beber a la edad de 8 meses, el agua con hidrógeno H2 suprimió significativamente la disminución de las habilidades de aprendizaje y memoria a la edad de 18 meses, así como a la edad de 14 meses (Fig. 1B 1B ) .

Además, sometimos a los ratones a PA [ 22 ] a la edad de 18 meses como método alternativo. Un día después de que se administró una descarga eléctrica de 0,3 mA durante 2 s, los ratones C57BL / 6 de tipo salvaje memorizaron la descarga según se evaluó mediante la sustracción de los tiempos de latencia para volver a ingresar al compartimento oscuro de cada fondo (Fig. 1C1C ). El grupo  H2 -agua con hidrógeno suprimió significativamente la disminución en el aprendizaje y la memoria más que el grupo control (Fig. 1C 1C ).

Por lo tanto, beber agua con hidrógeno H2 suprimió el deterioro del aprendizaje y la memoria en los ratones con estrés oxidativo.

3.3. Neurodegeneración suprimida de hidrógeno y agua

Para examinar si el agua con hidrógeno H2 podría prevenir la neurodegeneración en ratones DAL101 de edad avanzada, teñimos el hipocampo con un anticuerpo anti-NeuN específico de neurona (Fig. 2A 2A ). La neurodegeneración se evaluó mediante activaciones gliales usando un anticuerpo anti-GFAP y un anticuerpo anti-Iba-I específico de microglia. Las células inmuno positivas por campo de visión (FOV) se contaron en la región CA1 (Fig. 2B 2B ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F2.jpg

El agua hidrogenada suprimió la neurodegeneración. A ) La región CA1 del hipocampo se tiñó con anticuerpos contra NeuN (un marcador neuronal), GFAP (un marcador astrocítico) o Iba-1 (un marcador microglial) (barras de escala: 50 µm). Los paneles de la derecha muestran imágenes ampliadas de los cuadrados en los paneles de la izquierda (barras de escala: 10 µm). B ) Las células positivas para anticuerpos anti-NeuN, anti-GFAP y anti-Iba-I por campo de visión (FOV) se contaron en la región CA1 (n = 5). Los datos se muestran como la media ± DE. p <0.05, ** p <0.01 (tipo salvaje vs DAL), # p <0.05 (H2  agua vs. control de agua en DAL).

El número de neuronas disminuyó en el grupo de control DAL101 como comparación con el grupo de tipo salvaje, y el grupo H 2 -DAL101 mostró una tendencia en la recuperación de la disminución (Fig. 2A 2A ).Como se ha descrito anteriormente, [ 4 ] los ratones control DAL101 exhibieron un aumento en la activación glial, y el grupo H2  agua suprimió la activación glial mejorada en la región CA1 (Fig. 2 2 , GFAP e Iba-I).

3.4. Hidrógeno-agua extendió la vida útil promedio de los ratones

DAL101 ratones mostraron una vida útil más corta, que también se ha descrito anteriormente [ 4 ]. Para examinar si el consumo de agua H2 atenuó la vida útil acortada, las hembras ratones DAL101 comenzaron a beber control o agua H2 a la edad de 1 mes. Aunque el agua H2 no extendió la vida útil máxima (Fig. 3A 3A ), el agua H2 extendió significativamente la vida media de los ratones DAL101 (Fig. 3B 3B ).

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Extensión de la vida útil promedio mediante el consumo continuo de agua con hidrógeno H2 . A ) Curva de Kaplan-Meier que representa la supervivencia de ratones hembra C57BL / 6 (tipo salvaje), ratones hembra DAL101 que beben agua de control (agua de control) y agua H2 (agua H2). B ) Cada punto indica la vida útil de cada mouse. Las barras indican la vida media de cada grupo. p < 0.05 (p = 0.036) por la prueba t de Student.

3.5. Un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo

La figura (4 4 ) muestra el perfil del reclutamiento, la aleatorización y el seguimiento de este estudio. Un total de 81 sujetos de los 1,032 participantes fueron asignados al azar; sin embargo, 3 en el grupo control y 5 en el grupo de intervención fueron diagnosticados como no elegibles después de la aleatorización y no se incluyeron en este análisis. Las características basales y los factores de estilo de vida se equilibraron entre los grupos de estudio (Tabla 1 1 ). La asignación aleatoria se estratificó por edad de ~ 74 años y puntaje MMSE de ~ 28 puntos. La tasa de cumplimiento promedio del agua potable se estimó en 64% en ambos grupos a 1 año, lo que significa que los sujetos bebieron 320 ml / día en promedio. Las puntuaciones medias totales de ADAS-cog en los grupos agua con hidrógeno H2 y control fueron 8.04 y 7.89, respectivamente, sin significación.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F4.jpg

Perfil del reclutamiento, aleatorización y seguimiento de este estudio. Este estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado como parte del proyecto Tone, un estudio epidemiológico en curso realizado en Tone Town, Ibaraki, Japón [ 23 , 24 ].

tabla 1

Características de fondo de 73 sujetos con deterioro cognitivo leve.

Control (n = 38) Intervención (n = 35)
Media SD o% Media SD o%
Mujer * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Años de edad) 74,45 5.44 73,97 5.11
Índice de masa corporal (kg / m 2 ) 23,55 2,59 23,19 4.08
Presión arterial sistólica (mmHg) 131,26 12,35 135,14 13,31
Presión arterial diastólica (mmHg) 77,92 7.13 78,89 9.53
Educación (años) 11,26 2,71 11,57 2,83
Bebedor de alcohol actual * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Actual fumador * 4 4 (10,5%) 5 5 (14,3%)
Hábito actual de ejercicio * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
APOE4 carrier * 6 6 (15,7%) 7 7 (20,0%)
Historia familiar * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Comorbilidad *
Hipertensión 15 (39,5%) 14 (40,0%)
Diabetes mellitus 4 4 (10,5%) 5 5 (14,3%)
Dislipidemia 4 4 (10,5%) 4 4 (11,4%)
Carrera 2 (5,3%) 1 (2.9%)
Depresión 1 (2.6%) 2 (5,7%)
MMSE 28,08 1,66 27,83 1,74
ADAS-cog 7.89 3.19 8.04 3,47

* indica frecuencia (%).

Después de 1 año, no se encontraron daños observables o efectos no deseados en cada grupo, y hubo una tendencia a mejorar la puntuación total de ADA-cog tanto en los grupos agua con hidrógeno H2 y de control (Supl. Tabla S1 ), probablemente debido a intervenciones tales como ejercicio moderado por el proyecto Tone. Además, los sujetos en el grupo agua con hidrógeno H2 tenían más tendencias para la mejora que aquellos en los grupos de control, aunque no hubo significación (Supl. Tabla S1 ). Sin embargo, cuando prestamos atención a los cambios de puntaje en los portadores del genotipo APOE4, los puntajes totales de las tareas de recuperación de palabras y de ADAS (uno de los subpuntos) mejoraron significativamente según lo evaluado por la distribución del cambio de puntaje en cada sujeto ( Figura 5 5 ). En los portadores APOE4, el grupo agua con hidrógeno H2 mejoró significativamente, mientras que el grupo control empeoró ligeramente. shows the score change of each subject as an alternative presentation.Además, la figura6 6 ) muestra el cambio de puntaje de cada sujeto como una presentación alternativa. Aunque los sujetos en el grupo de control no mejoraron, seis y cinco de los 7 sujetos mejoraron en el puntaje total de ADAS y los puntajes de tareas de recuperación de palabras, respectivamente, en el grupo agua con hidrógeno H2 de los portadores de APOE4.

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Distribución de cambios de puntaje sub y total de ADAS-cog. Distribución de la puntuación de la tarea de recuerdo de cambio de palabra ( A ), una sub-puntuación de ADAS-cog y ( B ) puntuación total de ADAS-cogs en APOE4 no portadores (izquierda) y APOE4 portadores (derecha). Cada punto indica el cambio de sujetos individuales. La diferencia entre los grupos agua con hidrógeno H2 y control fue significativa en los portadores de APOE4 mediante un análisis no paramétrico y un análisis paramétrico. A ) p = 0.036 (por la prueba t de Student) y p= 0.047 (por la prueba U de Mann-Whitney) y ( B ) p = 0.037 (por la prueba t de Student) y p = 0.044 (por la prueba U de Mann-Whitney ) para ( A ) y ( B ), respectivamente. Las barras del medio en las pastillas indican valores medios.

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Cambios en una puntuación sub-dolor y puntuación ADAS-cog total de cada sujeto en los portadores APOE4. Cada línea indica el cambio de 1 año en el puntaje de la tarea de recuperación de palabras ( A ) y el puntaje total de ADAS-cog ( B ) de un sujeto en los portadores APOE4. * indica p <0.05 como se muestra en la leyenda de la Fig.5.

DISCUSIÓN

Los trastornos neurodegenerativos dependientes de la edad están involucrados en el estrés oxidativo. En este estudio, mostramos que beber

El agua con hidrógeno H2 suprimió el declive bioquímico, conductual y patológico en ratones con estrés oxidativo. La puntuación de ADAS-cog [ 18 ] es la medida cognitiva general más ampliamente utilizada en ensayos clínicos de AD [ 27 , 28 ]. El puntaje ADAS-cog evalúa múltiples dominios cognitivos que incluyen memoria, lenguaje, praxis y orientación. En general, el ADAS-cog ha demostrado ser exitoso para su propósito previsto. El presente estudio clínico muestra que beber agua H 2 mejoró significativamente la puntuación ADAS-cog de los portadores del genotipo APOE4.

Anteriormente hemos demostrado que los ratones DAL101 muestran neurodegeneración dependiente de la edad y deterioro cognitivo y acortan la vida útil [ 4 ]. Los ratones DAL101 exhiben fenotipos de demencia de una manera dependiente de la edad en respuesta a una cantidad creciente de estrés oxidativo [ 4 ]. El estrés oxidativo mejora la peroxidación lipídica, lo que lleva a la formación de aldehídos α, β-insaturados altamente reactivos, como MDA y 4-HNE [ 29 ]. Se ha observado la acumulación de proteínas 4-HNE-aducidas en neuronas piramidales en los cerebros de pacientes con EA y EP [ 30 ]. La disminución de la capacidad de ALDH2 * 2 no logró desintoxicar los aldehídos citotóxicos y, en consecuencia, aumenta el estrés oxidativo [ 31 ].

Además, se construyeron ratones doblemente transgénicos cruzando ratones DAL101 con ratones Tg2576, que expresan una forma mutante de proteína precursora amiloide humana (APP). Mostraron deposición acelerada de amiloide, fosforilación de tau y gliosis, así como dificultades de aprendizaje y memoria. La vida útil de los ratones APP / DAL fue significativamente más corta que la de los ratones APP y DAL101 [ 32 ]. Por lo tanto, estos animales modelo pueden ser útiles para explorar antioxidantes que podrían prevenir la demencia dependiente de la edad. De hecho, una dieta que contiene Chlorella mostró efectos mitigados sobre el deterioro cognitivo en DAL101 [ 33 ].

Uno de los factores de riesgo más potentes para la EA es el estado de portador del genotipo APOE4, y los roles de APOE4 en la progresión de la AD han sido ampliamente examinados desde varios aspectos [ 34 , 35 ]. APOE4 también aumenta el número de lipoproteínas aterogénicas y acelera la aterogénesis [ 36 ]. El aumento del estrés oxidativo en los portadores de APOE4 se considera uno de los modificadores del riesgo [ 3 ]. Una combinación de antioxidantes mejoró la función cognitiva de sujetos de edad avanzada después de 3 años, especialmente en portadores de APOE4 [ 23 ]. Este resultado clínico anterior concuerda con el presente estudio. El agua con hidrógeno H2 actúa como un antioxidante eficiente dentro de las células debido a su capacidad de difundirse rápidamente a través de las membranas [ 9 ]. Además, como función antioxidante secundaria, el H2 parece activar el factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf2), [ 10 ] que reduce el estrés oxidativo mediante la expresión de una variedad de enzimas antioxidantes [ 37 ]. Informamos que beber H2agua con hidrógeno   previno la arteriosclerosis usando ratones knockout APOE, un modelo del desarrollo espontáneo de la aterosclerosis que acompaña a una disminución del estrés oxidativo [ 38 ]. Por lo tanto, es posible que beber agua con hidrógeno H2 mejore el daño vascular al disminuir el estrés oxidativo como antioxidante directo o indirecto, lo que lleva a la mejora de un modelo de demintia y sujetos con DCL. En este estudio, nos centramos en el genotipo de las isoformas APOE; sin embargo, el polimorfismo del gen APOE en la región promotora influye en la expresión del gen APOE [ 39 ]. Por lo tanto, será importante examinar el efecto del agua con hidrógeno H2 bajo este polimorfismo.

Para mitigar la EA, se ha prestado una atención considerable al ejercicio regular y moderado para ayudar a reducir el riesgo de demencia y evitar el desarrollo de DCL en pacientes de edad avanzada [ 40 – 42 ]. El ejercicio moderado mejora el metabolismo energético y suprime la expresión de citocinas proinflamatorias [ 43 ] y protege los sistemas vasculares [ 40 , 44 , 45 ]. El H2 exhibe múltiples funciones por una disminución en los niveles de citocinas proinflamatorias y un aumento en el metabolismo energético además de los roles antioxidantes. Para ejercer múltiples funciones, H 2 regula varias vías de transducción de señales y la expresión de muchos genes [ 10 ]. Por ejemplo, el H2 protege las células neurales y estimula el metabolismo energético estimulando la expresión hormonal de grelina [ 15 ] y el factor de crecimiento de fibroblastos 21, [ 21 ] respectivamente. En contraste, el H2 alivia la inflamación al disminuir las citocinas proinflamatorias [ 46 ]. Por lo tanto, la combinación de estas funciones de H2 en la antiinflamación y la estimulación del metabolismo energético podrían prevenir la disminución de la función cerebral, [ 10 ] las cuales se mejoran con el ejercicio regular y moderado. Por lo tanto, es posible que las funciones multipe de H2, incluida la estimulación del metabolismo energético y la antiinflamación, puedan contribuir a la mejora del modelo de demencia y los sujetos con DCL.

Como aspecto alternativo, el H2 suprime el factor nuclear de la vía de transcripción de células T activadas (NFAT) para regular varios patrones de expresión génica [ 47 ]. La señalización de NFAT se altera en la EA y juega un papel importante en la conducción de la neurodegeneración mediada por β-amiloide [ 48 ].Además, la cascada transcripcional NFAT contribuye a la sinaptotoxicidad β amiloide [ 49 ]. Además, una participación activa de la vía de señalización mediada por NFAT en la degeneración de neuronas mediada por α-syn en la EP [ 50 ]. De hecho, los pacientes con EP mejoraron al beber agua H2, como lo revela un estudio clínico doble ciego controlado con placebo, [ 51 ] y se está investigando una mayor escala de un ensayo clínico [ 52 ]. Por lo tanto, los efectos beneficiosos de H2 en las enfermedades neurodegenerativas pueden explicarse por la supresión de la regulación transcripcional de NFAT.

CONCLUSIÓN

El presente estudio sugiere una posibilidad de retrasar el progreso de la demencia al beber agua con hidrógeno H2 por medio de experimentos con animales y un estudio de intervención clínica para portadores de APOE4; sin embargo, será necesaria una escala de ensayos más larga y más grande para aclarar el efecto del agua con hidrógeno H2 en el DCL.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Agradecemos a Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japón) por proporcionar agua con hidrógeno H2 y agua placebo, a la Sra. Hiroe Murakoshi por su asistencia técnica y a la Sra. Suga Kato por su trabajo de secretaría. El apoyo financiero para este estudio fue proporcionado por Grants-in-Aid for Scientific Research de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (23300257, 24651055 y 26282198 a SO; 23500971 y 25350907 a KN). El apoyo financiero para este estudio fue proporcionado por Grants-in-Aid for Scientific Research de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (23300257, 24651055 y 26282198 a SO; 23500971 y 25350907 a KN).

LISTA DE ABREVIACIONES

APOE4 Apolipoproteína E4
MCI Defecto cognitivo leve
ALDH2 Aldehído deshidrogenasa 2
ADAS-cog Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer subescala cognitiva
ANUNCIO Enfermedad de Alzheimer
PD Enfermedad de Parkinson
DAL101 Negativo dominante tipo 101 del polimorfismo mutante ALDH2 (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-hidroxi-2-nonenal
8-OHdG 8-hidroxi-2′-desoxicoguanosina
MDA Malondialdehído
ORT Tarea de reconocimiento de objetos
Pensilvania Tarea de evitación pasiva
GFAP Proteína ácida fibrilar glial
PBS Solución salina tamponada con fosfato
ANOVA Análisis de varianza de una sola vía
CI Intervalo de confianza
MMSE Mini examen del estado mental
FOV Campo de visión
APP Proteína precursora amiloide
Nrf2 Factor 2 relacionado con NF-E2
NFAT Factor nuclear de células T activadas

 

MATERIAL SUPLEMENTARIO

El material complementario está disponible en el sitio web del editor junto con el artículo publicado.

APROBACIÓN DE ÉTICA Y CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR

El estudio en animales fue aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Escuela de Medicina de Nippon.

El protocolo de estudio clínico humano fue aprobado por los comités de ética de la Universidad de Tsukuba.

DERECHOS HUMANOS Y ANIMALES

Todos los procedimientos de investigación en animales seguidos estaban de acuerdo con los estándares establecidos en la octava edición de la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio publicada por la Academia Nacional de Ciencias, The National Academies Press, Washington, DC).

Todo el material humano se obtuvo de acuerdo con los estándares establecidos en los principios de la Declaración de Helsinki de 1975, revisados ​​en 2008 ( http://www.wma.net/en/10ethics/10helsinki/<http://www.wma .net / es / 10ethics / 10helsinki / >).

Consentimiento para publicación

Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito a las investigaciones de investigación.

CONFLICTO DE INTERESES

Declaramos que no hay conflicto de intereses real y potencial en este estudio. Aunque SO fue asesor científico de Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japón) de 2,005 a 2,008, no hubo participación durante este estudio.

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