Las moléculas de señalización de gases (GSM), compuestas de oxígeno, monóxido de carbono, óxido nítrico, sulfuro de hidrógeno, etc., desempeñan funciones críticas en la regulación de la transducción de señales y la homeostasis celular. Curiosamente, a través de diversas administraciones, estas moléculas también exhiben potencial en el tratamiento del cáncer. Recientemente, el gas de hidrógeno (fórmula: H2) surge como otro GSM que posee múltiples bioactividades, que incluyen antiinflamación, especies de oxígeno antirreactivas y anticancerígeno. La creciente evidencia ha demostrado que el gas de hidrógeno puede aliviar los efectos secundarios causados por la quimioterapia convencional o suprimir el crecimiento de las células cancerosas y el tumor de xenoinjerto, lo que sugiere su amplia y potente aplicación en la terapia clínica. En la revisión actual, resumimos estos estudios y discutimos los mecanismos subyacentes. La aplicación de gas hidrógeno en el tratamiento del cáncer aún está en su etapa inicial, se justifica un estudio mecanicista adicional y el desarrollo de instrumentos portátiles.
Introducción
Las moléculas de señalización gaseosa (GSM) se refieren a un grupo de moléculas gaseosas, como oxígeno ( 1 ), óxido nítrico ( 2 ), monóxido de carbono ( 3 ), sulfuro de hidrógeno ( 4 ), dióxido de azufre ( 5 , 6 ), etileno ( 7 , 8 ), etc. Estas moléculas gaseosas poseen múltiples funciones críticas en la regulación de la biología celular in vivo a través de la transducción de señales ( 9 ). Más importante aún, ciertos GSM podrían servir como agentes terapéuticos en el cáncer primario, así como en el tratamiento del cáncer resistente a múltiples fármacos cuando se usan directamente o ciertas formulaciones farmacéuticas (9-13). Además, algunos de estos GSM se pueden generar en el cuerpo a través de diferentes bacterias o enzimas, como el óxido nítrico, el sulfuro de hidrógeno, lo que indica que son moléculas más compatibles que pueden exhibir menos efectos adversos en comparación con la quimioterapia convencional ( 9 , 14 , 15 ) . Recientemente, el gas de hidrógeno ha sido reconocido como otro GSM importante en biología, exhibiendo un potencial atractivo en la atención de la salud por su papel en la prevención del daño celular por varios ataques ( 16-19 ).
Con la fórmula del H2, el gas hidrógeno es la molécula más ligera de la naturaleza que solo representa alrededor de 0,5 partes por millón (ppm) de todo el gas. Naturalmente, el gas de hidrógeno es un gas incoloro, inodoro, insípido, no tóxico y altamente combustible que puede formar mezclas explosivas con el aire en concentraciones del 4 al 74% que pueden desencadenarse por chispa, calor o luz solar. La hidrogenasa de ciertos miembros de la microbiota del tracto gastrointestinal humano puede generar gas hidrógeno en pequeñas cantidades a partir de carbohidratos no absorbidos en el intestino a través de la degradación y el metabolismo ( 20 , 21 ), que luego se difunde parcialmente en el flujo sanguíneo y se libera y detecta en el aliento exhalado. ( 20 ), indicando su potencial para servir como biomarcador.
Como la molécula más ligera en natural, el gas de hidrógeno exhibe una propiedad de penetración atractiva, ya que puede difundirse rápidamente a través de las membranas celulares ( 22 , 23 ). El estudio en un modelo animal mostró que, después de la administración oral de agua súper rica en hidrógeno (HSRW) y la administración intraperitoneal de solución salina súper rica en hidrógeno (HSRS), la concentración de hidrógeno alcanzó el pico a los 5 min; mientras que tomó 1 minuto por administración intravenosa de HSRS ( 23 ). Otro estudio in vivo probó la distribución de hidrógeno en el cerebro, el hígado, los riñones, la grasa del mesenterio y el músculo del muslo en ratas tras la inhalación de gas de hidrógeno al 3% ( 24 ). El orden de concentración del gas de hidrógeno, cuando se alcanzó el estado saturado, fue hígado, cerebro, mesenterio, músculo, riñón, lo que indica varias distribuciones entre los órganos en ratas. Excepto que el músculo del muslo requirió más tiempo para saturarse, los otros órganos necesitan de 5 a 10 minutos para alcanzar la Cmax (concentración máxima de hidrógeno). Mientras tanto, el hígado tenía la Cmax más alta ( 24 ). La información puede dirigir la futura aplicación clínica del gas hidrógeno.
Aunque el gas hidrógeno se estudió como una terapia en un modelo de ratón con carcinoma de piel escamosa en 1975 ( 25 ), su potencial en la aplicación médica no se ha explorado ampliamente hasta 2007, cuando Oshawa et al. informó que el hidrógeno podría mejorar la lesión cerebral por isquemia-reperfusión al reducir selectivamente las especies de oxígeno reactivo citotóxico (ROS), incluido el radical hidroxilo (• OH) y el peroxinitrito (ONOO-) ( 26 ), lo que provocó una atención mundial. Tras varias formulaciones administrativas, el gas hidrógeno se ha utilizado como agente terapéutico para una variedad de enfermedades, como la enfermedad de Parkinson ( 27 , 28 ), la artritis reumatoide ( 29 ), la lesión cerebral ( 30 ), la lesión por reperfusión isquémica ( 31 , 32 ) y diabetes ( 33 , 34 ), etc.
Más importante aún, se ha demostrado que el hidrógeno mejora los puntos finales clínicos y los marcadores sustitutos, desde enfermedades metabólicas hasta trastornos inflamatorios sistémicos crónicos y cáncer ( 17 ). Un estudio clínico realizado en 2016 mostró que la inhalación de hidrógeno gaseoso era segura en pacientes con síndrome post paro cardíaco ( 35 ), su aplicación terapéutica adicional en otras enfermedades se hizo aún más atractiva.
En la revisión actual, tomamos un lugar en su aplicación en el tratamiento del cáncer. Típicamente, el gas hidrógeno puede ejercer sus funciones biológicas a través de la regulación de ROS, eventos de inflamación y apoptosis.
El gas de hidrógeno elimina selectivamente los radicales hidroxilo y peroxinitrito, y regula ciertas enzimas antioxidantes
Con mucho, muchos estudios han indicado que el gas de hidrógeno no se dirige a proteínas específicas, sino que regula varios jugadores clave en el cáncer, incluidos ROS y ciertas enzimas antioxidantes ( 36 ).
ROS se refiere a una serie de moléculas inestables que contienen oxígeno, incluyendo oxígeno singlete (O 2 •), peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), radical hidroxilo (• OH), superóxido ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), óxido nítrico (NO •) y peroxinitrito (ONOO – ), etc. ( 37, 38 ). Una vez generado in vivo , debido a su alta reactividad, ROS puede atacar proteínas, ADN / ARN y lípidos en las células, provocando un daño distinto que puede conducir a la apoptosis. La presencia de ROS puede producir estrés celular y daño que puede producir la muerte celular, a través de un mecanismo conocido como estrés oxidativo ( 39 , 40). Normalmente, en condiciones físicas, las células, incluidas las células cancerosas, mantienen un equilibrio entre la generación y la eliminación de ROS, que es de suma importancia para su supervivencia ( 41 , 42 ). El ROS sobreproducido, resultado del sistema regulador de desequilibrio o del ataque químico externo (incluyendo quimioterapia / radioterapia), puede iniciar una cascada de apoptosis interna, causando efectos severamente tóxicos ( 43-45 ).
El gas hidrógeno puede actuar como un modulador ROS. Primero, como se muestra en el estudio de Ohsawa et al., El hidrógeno gaseoso podría eliminar selectivamente los ROS más citotóxicos, • OH, según lo probado en un modelo agudo de isquemia cerebral y reperfusión en ratas ( 26 ). Otro estudio también confirmó que el gas de hidrógeno podría reducir la toxicidad del oxígeno resultante del oxígeno hiperbárico al reducir eficazmente • OH ( 46 ).
En segundo lugar, el hidrógeno puede inducir la expresión de algunas enzimas antioxidantes que pueden eliminar las ROS, y juega un papel clave en la regulación de la homeostasis redox de las células cancerosas ( 42 , 47 ). Los estudios han indicado que después del tratamiento con gas hidrógeno, la expresión de superóxido dismutasa (SOD) ( 48 ), hemo oxigenasa-1 (HO-1) ( 49 ), así como el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) ( 50 ), aumentó significativamente, fortaleciendo su potencial para eliminar ROS.
Al regular el ROS, el gas de hidrógeno puede actuar como un régimen adyuvante para reducir los efectos adversos en el tratamiento del cáncer, pero al mismo tiempo no anula la citotoxicidad de otras terapias, como la radioterapia y la quimioterapia ( 48 , 51 ). Curiosamente, debido a la producción excesiva de ROS en las células cancerosas ( 38 ), la administración de gas hidrógeno puede reducir el nivel de ROS al principio, pero provoca mucha más producción de ROS como resultado del efecto de compensación, lo que lleva a la muerte de las células cancerosas. ( 52 )
El gas de hidrógeno suprime las citocinas inflamatorias
Las citocinas inflamatorias son una serie de moléculas de señal que median la respuesta inmune innata, cuya desregulación puede contribuir en muchas enfermedades, incluido el cáncer ( 53 – 55 ). Las citocinas inflamatorias típicas incluyen las interleucinas (IL) excretadas por los glóbulos blancos, los factores de necrosis tumoral (TNF) excretados por los macrófagos, los cuales han mostrado una estrecha vinculación con el inicio y la progresión del cáncer (56-59), y tanto las IL como los TNF pueden ser suprimido por gas hidrógeno ( 60 , 61 ).
La inflamación inducida por la quimioterapia en pacientes con cáncer no solo causa efectos adversos graves ( 62 , 63 ), sino que también conduce a metástasis de cáncer y al fracaso del tratamiento ( 64 , 65 ). Al regular la inflamación, el gas de hidrógeno puede prevenir la formación de tumores, la progresión y reducir los efectos secundarios causados por la quimioterapia / radioterapia ( 66 ).
El gas de hidrógeno inhibe / induce la apoptosis
La apoptosis, también denominada muerte celular programada, puede desencadenarse por señales extrínsecas o intrínsecas y ejecutarse por diferentes vías moleculares, que sirven como una estrategia eficiente para el tratamiento del cáncer ( 67 , 68 ). En general, la apoptosis puede inducirse (1) provocando los receptores de muerte de la superficie celular (como Fas, receptores de TNF o ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF), (2) suprimiendo la señalización de supervivencia (como el receptor del factor de crecimiento epidérmico, proteína quinasa activada por mitógeno, o fosfoinositida 3-quinasas), y (3) activando las proteínas de la familia del linfoma-2 de células B proapoptóticas (Bcl-2), o proteínas antiapoptosis reguladoras por disminución (como las ligadas al cromosoma X) inhibidor de la proteína de la apoptosis, sobreviviente, y el inhibidor de la apoptosis) ( 69 , 70 ).
El gas hidrógeno puede regular la apoptosis intracelular al afectar la expresión de enzimas relacionadas con la apoptosis.A cierta concentración, puede servir como agente inhibidor de la apoptosis mediante la inhibición de la proteína X asociada al linfoma 2 de células B pro-apoptóticas (Bax), caspasa-3, 8, 12 y potenciar las células B antiapoptóticas linfoma-2 (Bcl-2) ( 71 ), o como agente inductor de apoptosis a través de los mecanismos de contraste ( 72 ), lo que sugiere su potencial para proteger las células normales de los medicamentos contra el cáncer o para suprimir las células cancerosas.
El gas de hidrógeno exhibe potencial en el tratamiento del cáncer
El gas de hidrógeno alivia los efectos adversos relacionados con la quimioterapia / radioterapia
La quimioterapia y la radioterapia siguen siendo las principales estrategias para tratar el cáncer ( 73 , 74 ). Sin embargo, los pacientes con cáncer que reciben estos tratamientos a menudo experimentan fatiga y calidad de vida deteriorada ( 75-77 ). Se cree que la generación vertiginosa de ROS durante el tratamiento contribuye a los efectos adversos, lo que resulta en un notable estrés oxidativo e inflamación ( 41 , 42 , 78 ). Por lo tanto, beneficiado por sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y otras propiedades protectoras de las células, el gas hidrógeno puede adoptarse como un régimen terapéutico adyuvante para suprimir estos efectos adversos.
Bajo el tratamiento del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico gefitinib, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas a menudo sufren de neumonía intersticial aguda grave ( 79 ). En un modelo de ratones tratados con administración oral de gefitinib e inyección intraperitoneal de naftaleno que indujo una lesión pulmonar severa debido al estrés oxidativo, el tratamiento con agua rica en hidrógeno redujo significativamente las citocinas inflamatorias, como IL-6 y TNFα en el líquido de lavado broncoalveolar, lo que lleva para aliviar la inflamación pulmonarMás importante aún, el agua rica en hidrógeno no afectó los efectos antitumorales generales de gefitinib tanto in vitrocomo in vivo , mientras que, por el contrario, antagonizó la pérdida de peso inducida por gefitinib y naftaleno, y mejoró la tasa de supervivencia general, lo que sugiere hidrógeno el gas es un agente adyuvante prometedor que tiene potencial para aplicarse en la práctica clínica para mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer ( 80 ).
La doxorrubicina, un antibiótico antraciclina, es un agente anticancerígeno eficaz en el tratamiento de varios tipos de cáncer, pero su aplicación es limitada para la miocardiopatía dilatada mortal y la hepatotoxicidad ( 81 , 82 ). Un estudio in vivo mostró que la inyección intraperitoneal de solución salina rica en hidrógeno mejoró la mortalidad y la disfunción cardíaca causada por la doxorrubicina. Este tratamiento también atenuó los cambios histopatológicos en el suero de las ratas, como los niveles de péptido natriurético cerebral (BNP), aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), albúmina y malondialdehído (MDA). Mecánicamente, la solución salina rica en hidrógeno redujo significativamente el nivel de ROS, así como las citocinas inflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6 en el tejido cardíaco y hepático. La solución salina rica en hidrógeno también indujo una menor expresión de Bax apoptótico, caspasa-3 escindida y Bcl-2 antiapoptótico superior, lo que resulta en una menor apoptosis en ambos tejidos ( 71 ). Este estudio sugirió que el tratamiento con solución salina rica en hidrógeno ejercía sus efectos protectores al inhibir la vía inflamatoria TNF-α / IL-6, aumentar la expresión escindida de C8 y la relación Bcl-2 / Bax, y atenuar la apoptosis celular en el tejido cardíaco y hepático ( 71 ).
El agua rica en hidrógeno también mostró un efecto protector renal contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en ratas. En los estudios, las imágenes de resonancia magnética de contraste (MRI) dependientes del nivel de oxigenación de la sangre (IRM) adquiridas en diferentes grupos tratados mostraron que los niveles de creatinina y nitrógeno ureico en sangre (BUN), dos parámetros relacionados con la nefrotoxicidad, fueron significativamente más altos en el tratamiento con cisplatino grupo que los del grupo de control. El tratamiento del agua rica en hidrógeno podría revertir significativamente los efectos tóxicos, y mostró una tasa de relajación transversal mucho mayor al eliminar los radicales de oxígeno ( 83 , 84 ).
Otro estudio mostró que tanto la inhalación de gas hidrógeno (1% de hidrógeno en el aire) como el consumo de agua rica en hidrógeno (0.8 mM de hidrógeno en agua) podrían revertir la mortalidad y la pérdida de peso corporal causada por el cisplatino a través de su propiedad antioxidante. Ambos tratamientos mejoraron la metamorfosis, acompañada de una disminución de la apoptosis en el riñón y una nefrotoxicidad evaluada por los niveles de creatinina sérica y BUN. Más importante aún, el hidrógeno no perjudicó la actividad antitumoral del cisplatino contra las líneas celulares de cáncer in vitro y en ratones con tumor ( 85 ). También se observaron resultados similares en el estudio de Meng et al., Ya que mostraron que la solución salina rica en hidrógeno podría atenuar la liberación de la hormona estimulante del folículo, elevar el nivel de estrógeno, mejorar el desarrollo de los folículos y reducir el daño al ovario. corteza inducida por cisplatino. En el estudio, el tratamiento con cisplatino indujo un mayor nivel de productos de oxidación, suprimió la actividad enzimática antioxidante. La administración de solución salina rica en hidrógeno podría revertir estos efectos tóxicos al reducir la MDA y restaurar la actividad de la superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), dos enzimas antioxidantes importantes. Además, la solución salina rica en hidrógeno estimuló la vía Nrf2 en ratas con daño ovárico ( 86 ).
El régimen mFOLFOX6, compuesto con ácido folínico, 5-fluorouracilo y oxaliplatino, se usa como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, pero también confiere efectos tóxicos al hígado, lo que lleva a una mala calidad de vida del paciente ( 87 , 88 ) . Se realizó un estudio clínico en China invirtiendo el efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal (se incluyeron 144 pacientes y 136 de ellos se incluyeron en el análisis final) tratados con quimioterapia mFOLFOX6. Los resultados mostraron que el grupo placebo exhibió efectos dañinos causados por la quimioterapia mFOLFOX6 medida por los niveles elevados de ALT, AST y bilirrubina indirecta (IBIL), mientras que el grupo de tratamiento combinatorio de agua rica en hidrógeno no mostró diferencias en la función hepática durante el tratamiento. probablemente debido a su actividad antioxidante, lo que indica que es un agente protector prometedor para aliviar la lesión hepática relacionada con mFOLFOX6 ( 51 ).
La mayoría de los efectos adversos inducidos por la radiación ionizante para las células normales son inducidos por radicales hidroxilo. La combinación de radioterapia con ciertas formas de gas hidrógeno puede ser beneficiosa para aliviar estos efectos secundarios ( 89 ). De hecho, varios estudios encontraron que el hidrógeno podría proteger las células y los ratones de la radiación ( 48 , 90 ).
Como se probó en un modelo de rata de daño cutáneo establecido mediante el uso de un haz electrónico de 44 Gy, el grupo tratado con agua rica en hidrógeno exhibió una mayor palanca de actividad SOD y menor MDA e IL-6 en los tejidos heridos que el grupo control y el destilado grupo de agua Además, el agua rica en hidrógeno acorta el tiempo de curación y aumenta la tasa de curación de las lesiones cutáneas ( 48 ).
La toxicidad gastrointestinal es un efecto secundario común inducido por la radioterapia, que afecta la calidad de vida de los pacientes con cáncer ( 91 ). Como se muestra en el estudio de Xiao et al. En el modelo de ratones, la administración de agua con hidrógeno a través de sonda oral aumentó la tasa de supervivencia y el peso corporal de los ratones que fueron expuestos a la irradiación abdominal total, acompañado de una mejora en la función del tracto gastrointestinal y la integridad epitelial. del intestino delgado Un análisis adicional de microarrays reveló que el tratamiento con hidrógeno y agua regulaba de manera positiva miR-1968-5p, que luego regulaba positivamente su gen 88 de respuesta primaria de diferenciación mieloide objetivo (MyD88, un mediador en inmunopatología, y la dinámica de la microbiota intestinal de ciertas enfermedades intestinales que involucran peaje- como receptores 9) expresión en el intestino delgado después de la irradiación abdominal total ( 92 ).
Otro estudio realizado en pacientes clínicos con tumores malignos de hígado mostró que el consumo de agua rica en hidrógeno durante 6 semanas redujo el nivel de metabolito reactivo de oxígeno, hidroperóxido y mantuvo la actividad antioxidante biológica en la sangre. Es importante destacar que las puntuaciones de calidad de vida durante la radioterapia mejoraron significativamente en el grupo de agua rica en hidrógeno en comparación con el grupo de agua placebo. Ambos grupos mostraron una respuesta tumoral similar a la radioterapia, lo que indica que el consumo de agua rica en hidrógeno redujo el estrés oxidativo inducido por la radiación y al mismo tiempo no comprometió el efecto antitumoral de la radioterapia ( 93 ).
El gas de hidrógeno actúa sinérgicamente con la terapia térmica
Recientemente, un estudio encontró que el hidrógeno podría mejorar el efecto de la terapia fototérmica. Zhao y col.diseñó los nanocristales de Pd hidrogenados (nombrados como PdH 0.2 ) como transportadores de hidrógeno multifuncionales para permitir el suministro dirigido al tumor (debido al nanocristal de Pd cúbico de 30 nm) y la liberación controlada de hidrógeno bio-reductor (debido al hidrógeno incorporado en la red de Pd ) Como se muestra en este estudio, la liberación de hidrógeno podría ajustarse por la potencia y la duración de la irradiación de infrarrojo cercano (NIR). El tratamiento de nanocristales de PdH 0.2 más la irradiación de NIR conducen a una mayor pérdida inicial de ROS en las células cancerosas, y el posterior rebote de ROS también fue mucho mayor que en las células normales, lo que resultó en más apoptosis e inhibición severa del metabolismo mitocondrial en las células cancerosas, pero no en condiciones normales. Células. La combinación de nanocristales PdH 0.2 con irradiación NIR mejoró significativamente la eficacia anticancerígena de la terapia térmica, logrando un efecto anticancerígeno sinérgico. Laevaluación de seguridad in vivo mostró que la dosis de inyección de 10 mg kg -1 PdH 0.2 nanocristales no causó la muerte, no hubo cambios en varios indicadores sanguíneos, y no afectó las funciones del hígado y el riñón. En el modelo de tumor de cáncer de mama murino 4T1 y el modelo de tumor de melanoma B16-F10, los nanocristales combinados PdH 0.2 y la terapia de irradiación NIR exhibieron un efecto anticancerígeno sinérgico, lo que condujo a una notable inhibición del tumor en comparación con la terapia térmica. Mientras tanto, el grupo de combinación no mostró daños visibles en el corazón, el hígado, el bazo, los pulmones y los riñones, lo que indica la seguridad y compatibilidad adecuada de los tejidos ( 52 ).
El gas de hidrógeno suprime la formación de tumores
Li y col. informó que el consumo de agua rica en hidrógeno alivia el daño renal causado por el nitrilotriacetato férrico (Fe-NTA) en ratas, evidenciado por la disminución de los niveles de creatinina sérica y BUN. El agua rica en hidrógeno suprimió el estrés oxidativo inducido por Fe-NTA al reducir la peroxidación lipídica, ONOO, e inhibir las actividades de la NADPH oxidasa y la xantina oxidasa, así como al regular la catalasa antioxidante y restaurar la función mitocondrial en los riñones. En consecuencia, las citocinas inflamatorias inducidas por Fe-NTA, como NF-κB, IL-6 y la proteína 1 quimioatrayente de monocitos se aliviaron significativamente mediante el tratamiento con hidrógeno. Más importante aún, el consumo de agua rica en hidrógeno inhibió la expresión de varias proteínas relacionadas con el cáncer, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el transductor de señal y el activador de la fosforilación de la transcripción 3 (STAT3) y la proliferación de antígeno nuclear celular (PCNA) en ratas, lo que resultó en menor incidencia de carcinoma de células renales y la supresión del crecimiento tumoral. Este trabajo sugirió que el agua rica en hidrógeno era un régimen prometedor para atenuar la lesión renal inducida por Fe-NTA y suprimir los eventos tumorales tempranos ( 66 ).
La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) debido al estrés oxidativo inducido por diversos estímulos, es una de las razones que causan la hepatocarcinogénesis ( 94 , 95 ). En un modelo de ratón, la administración de agua rica en hidrógeno redujo el colesterol hepático, la expresión del receptor α activado por proliferador de peroxisomas (PPARα) y aumentó los efectos antioxidantes en el hígado en comparación con el grupo control y tratado con pioglitazona ( 96 ). El agua rica en hidrógeno exhibió fuertes efectos inhibitorios para las citocinas inflamatorias TNF-α e IL-6, estrés oxidativo y biomarcador de apoptosis. Como se muestra en el modelo de hepatocarcinogénesis relacionado con NASH, en el grupo de tratamiento de agua rica en hidrógeno, la incidencia de tumores fue menor y los volúmenes tumorales fueron más pequeños que el grupo de control y tratado con pioglitazona. Los hallazgos anteriores indicaron que el agua rica en hidrógeno tenía potencial en la protección del hígado y el tratamiento del cáncer de hígado ( 96 ).
El gas de hidrógeno suprime el crecimiento tumoral
No solo funciona como una terapia adyuvante, el gas hidrógeno también puede suprimir el crecimiento de células tumorales y tumorales.
Como se muestra en el estudio de Wang et al., En las líneas celulares A549 y H1975 de células de cáncer de pulmón, el gas de hidrógeno inhibió la proliferación, migración e invasión celular, e indujo una apoptosis notable según lo probado por CCK-8, curación de heridas, ensayos de transwell y citometría de flujo. El gas de hidrógeno detuvo el ciclo celular en la etapa G2 / M en ambas líneas celulares al inhibir la expresión de varias proteínas reguladoras del ciclo celular, incluidas la ciclina D1, CDK4 y CDK6. Los cromosomas 3 (SMC3), un complejo requerido para la cohesión cromosómica durante el ciclo celular ( 97 ), fue suprimido por el gas hidrógeno a través de efectos ubiquitinantes. Es importante destacar que el estudio in vivo mostró que bajo el tratamiento con gas hidrógeno, el crecimiento tumoral se inhibió significativamente, así como la expresión de Ki-67, VEGF y SMC3. Estos datos sugirieron que el gas de hidrógeno podría servir como un nuevo método para el tratamiento del cáncer de pulmón ( 98 ).
Debido a sus características fisicoquímicas, el uso de gas hidrógeno ha sido estrictamente limitado en hospitales y centros médicos y laboratorios. Li y col. diseñó una sílice solidificada de oclusión de hidrógeno (sílice H2) que podría liberar de manera estable hidrógeno molecular en el medio de cultivo celular. La sílice H2 podría inhibir de manera dependiente de la concentración la viabilidad celular de las células de carcinoma de células escamosas esofágicas humanas (KYSE-70), mientras que necesita una dosis más alta para suprimir las células epiteliales esofágicas humanas normales (HEEpiCs), lo que indica su perfil selectivo. Este efecto fue confirmado por la apoptosis y el ensayo de migración celular en estas dos líneas celulares. El estudio mecanicista reveló que la sílice H2 ejerció su anticancerígeno induciendo la acumulación de H2O2, la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis mediada por vías apoptóticas mitocondriales ( 72 ).
Recientemente, se descubrió que el gas hidrógeno inhibe las células madre cancerosas (CSC). El gas de hidrógeno redujo la formación de colonias y la formación de esferas de las células Hs38.T y PA-1 de células de cáncer de ovario humano mediante la inhibición del marcador de proliferación Ki67, los marcadores de células madre CD34 y la angiogénesis. El tratamiento con gas hidrógeno inhibió significativamente la proliferación, la invasión y la migración de las células Hs38.T y PA-1. Más importante aún, la inhalación de hidrógeno gaseoso inhibió el volumen del tumor significativamente como se muestra en el modelo de ratones desnudos BALB / c xenotransplantado Hs38.T ( 99 ).
Otro estudio reciente también confirmó los efectos del gas hidrógeno en la supresión del glioblastoma (GBM), el tumor cerebral maligno más común. El estudio in vitro indicó que el gas hidrógeno inhibió varios marcadores involucrados en la potencia, lo que resultó en la supresión de la formación de esferas, migración celular, invasión y formación de colonias de células de glioma. Al inhalar gas de hidrógeno (67%) 1 h, 2 veces al día, el crecimiento de GBM se inhibió significativamente y la tasa de supervivencia mejoró en un modelo de glioma ortotópico de rata, lo que sugiere que el hidrógeno podría ser un agente prometedor en el tratamiento de GBM ( 100 )
Discusión
El gas de hidrógeno ha sido reconocido como un gas médico que tiene potencial en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, trastornos neurodegenerativos y cáncer ( 17 , 60 ). Como un eliminador de radicales hidroxilo y peroxinitrito, y debido a sus efectos antiinflamatorios, el gas hidrógeno puede funcionar para prevenir / aliviar los efectos adversos causados por la quimioterapia y la radioterapia sin comprometer su potencial anticancerígeno (como se resume en la Tabla 1 y la Figura 1 ) . El gas de hidrógeno también puede funcionar solo o sinérgicamente con otra terapia para suprimir el crecimiento tumoral mediante la inducción de apoptosis, inhibiendo factores relacionados con CSC y relacionados con el ciclo celular, etc. (resumidos en la Tabla 1 ).
Tabla 1 . El resumen de varias formulaciones, aplicaciones, mecanismos de H2 en el tratamiento del cáncer.
Figura 1 Hidrógeno en el tratamiento del cáncer.
Más importante aún, en la mayor parte de la investigación, el gas de hidrógeno ha demostrado un perfil de seguridad y cierta propiedad de selectividad para las células cancerosas sobre las células normales, lo cual es fundamental para los ensayos clínicos. Actualmente se está realizando un ensayo clínico (NCT03818347) para estudiar el gas hidrógeno en la rehabilitación del cáncer en China.
Por el momento, se ha demostrado que varios métodos de administración están disponibles y son convenientes, incluida la inhalación, beber agua disuelta con hidrógeno, inyectar con solución salina saturada de hidrógeno y tomar un baño de hidrógeno ( 101 ). El agua rica en hidrógeno no es tóxica, es barata, se administra fácilmente y puede difundirse fácilmente en los tejidos y las células ( 102 ), atravesar la barrera hematoencefálica ( 103 ), lo que sugiere su potencial en el tratamiento del tumor cerebral. Se necesitarán más dispositivos portátiles que estén bien diseñados y sean lo suficientemente seguros.
Sin embargo, con respecto a sus propiedades medicinales, como la dosis y la administración, o las posibles reacciones adversas y el uso en poblaciones específicas, hay menos información disponible. Su mecanismo, objetivo, indicaciones tampoco están claras, se justifican estudios adicionales.
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Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer
Sai Li 1 † , 
Rongrong Liao 2 † , Xiaoyan Sheng 2 † , Xiaojun Luo 3 , Xin Zhang 1 , Xiaomin Wen 3, Jin Zhou 2 * y Kang Peng 1,3 *- 1 Departamento de Farmacia, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China
- 2 Departamento de Enfermería, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China
- 3 El Centro de Tratamiento Preventivo de Enfermedades, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China
Contribuciones de autor
SL, XW, JZ y KP: conceptualización. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ y KP: escritura. SL, RL y XS: revisión.
Fondos
Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Guangdong (2018A030313987) y la Oficina de Medicina Tradicional China de la Provincia de Guangdong (20164015 y 20183009) y el Proyecto de Planificación de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Guangdong (2016ZC0059).
Declaracion de conflicto de interes
Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a la señorita Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Universidad de San Juan) y al Sr. Muaz Sadeia por editar y revisar el manuscrito.
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Palabras clave: gas hidrógeno, ROS, inflamación, combinación, anticancerígeno
Cita: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J y Peng K (2019) Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer. Frente. Oncol 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696
Recibido: 02 de mayo de 2019; Aceptado: 15 de julio de 2019;
Publicado: 6 de agosto de 2019.
Editado por:
Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Estados Unidos
Revisado por:
Leo E. Otterbein , Beth Israelv Deaconess Medical Center y Harvard Medical School, Estados Unidos
Paolo Armando Gagliardi , Universidad de Berna, Suiza
Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou y Peng. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY) . El uso, distribución o reproducción en otros foros está permitido, siempre que se acrediten al autor original y al propietario del copyright y que se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite el uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.
* Correspondencia: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com
† Estos autores comparten la primera autoría
Efectos de beber agua rica en hidrógeno en la calidad de vida de pacientes tratados con radioterapia para tumores hepáticos
Efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia mFOLFOX6
Efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia mFOLFOX6.
Información del autor
- 1Departamento de Oncología, Hospital Provincial de Tandhan de Shandong, Taian, Shandong 271000, PR China.
- 2Departamento de Patología, Universidad de Medicina de Taishan, Taian, Shandong 271000, PR China.
- 3Departamento de Oncología, Hospital Central de Jinan Afiliado a la Universidad de Shandong, Jinan, Shandong 250013, PR China.
Resumen
El presente estudio se realizó para investigar el efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal (CCR) tratados con quimioterapia con mFOLFOX6. Se diseñó un ensayo clínico controlado, aleatorizado, simple ciego. Un total de 152 pacientes con CCR fueron reclutados por el Departamento de Oncología del Hospital de Taishan (Taian, China) entre junio de 2010 y febrero de 2016, entre los cuales 146 cumplieron con los criterios de inclusión. Posteriormente, 144 pacientes fueron asignados al azar a los grupos de tratamiento (n = 80) y placebo (n = 64). Al final del estudio, 76 pacientes en el grupo de tratamiento de hidrógeno y 60 pacientes en el grupo de placebo fueron incluidos en el análisis final. Se observaron los cambios en la función hepática después de la quimioterapia, como niveles alterados de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), fosfatasa alcalina, bilirrubina indirecta (IBIL) y bilirrubina directa. Los efectos dañinos de la quimioterapia mFOLFOX6 en la función hepática estuvieron representados principalmente por el aumento de los niveles de ALT, AST e IBIL. El grupo de agua rica en hidrógeno no mostró diferencias significativas en la función hepática antes y después del tratamiento, mientras que el grupo placebo exhibió niveles significativamente elevados de ALT, AST e IBIL. Por lo tanto, el agua rica en hidrógeno pareció aliviar la lesión hepática relacionada con mFOLFOX6.
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Mol Clin Oncol. Noviembre de 2017; 7 (5): 891-896. doi: 10.3892 / mco.2017.1409. Epub 2017 Sep 1.
- PMID:29142752
- PMCID:PMC5666661
- DOI:10.3892 / mco.2017.1409
