Resumen

1. Introducción

Desde que Richard Nixon declaró la guerra contra el cáncer hace unos 30 años, se han hecho muchos esfuerzos para superar esta terrible enfermedad. Se han invertido enormes recursos financieros en la investigación del cáncer en las últimas tres décadas, aunque la mayoría de los tumores malignos sólidos con metástasis aún se consideran incurables. Se ha demostrado que la quimioterapia es una opción de tratamiento potente (de larga duración) contra solo unos pocos cánceres sólidos, incluido el cáncer de testículo. La contribución general de la quimioterapia citotóxica curativa y adyuvante se evaluó en un 2,3% en Australia y un 2,1% en los Estados Unidos de América con una supervivencia de cinco años en adultos según los datos de 1998 [ 1 ]. Bajo la quimioterapia, las células cancerosas pueden desarrollar gradualmente resistencia a los medicamentos que se adquiere, por ejemplo, por sobreexpresión de proteínas transportadoras (p. Ej., Las que pertenecen al tipo de casete de unión a ATP) [ 2 , 3 ] y el fraccionamiento de las células madre cancerosas [ 4 ] (que son menos sensibles a la exposición a citostáticos que las células cancerosas más diferenciadas), más la sobreexpresión de AKT [ 5 , 6 ] y NF-kappaB [ 7 , 8 ] como respuesta compensatoria a los fármacos citotóxicos administrados. Del mismo modo, la hipoxia inducida puede actuar como un escudo protector contra la erradicación del tumor por quimioterapia y radiación debido a las alteraciones de los perfiles de expresión génica relacionados con la hipoxia, que resultan en la inhibición de la apoptosis [ 9 ].

Por otro lado, en el pasado se han desarrollado y aplicado una gran cantidad de terapias contra el cáncer «alternativas». Aquí, informamos sobre un tratamiento combinado, que incluye quimioterapia, bifosfonatos y medidas complementarias, con el objetivo de normalizar el metabolismo celular, la angiogénesis vascular, el ciclo de vida celular y la actividad de proliferación celular.

2. Experimental

3. Resultados

3.2. Resultados

Después de aproximadamente tres meses (junio de 2009) de ingesta continua de las sustancias mencionadas anteriormente (además de 5-Loxin®), PET-CT no mostró actividad metabólica de las metástasis hepáticas por más tiempo y actividad reducida de las metástasis óseas por debajo de ¹⁸ F-desoxiglucosa como trazador en el PET. Al mismo tiempo, se observó una disminución de la concentración sérica de los marcadores tumorales (CA 15-3 y CEA).

En este momento, como un elemento adicional, se introdujo 5-Loxin® (AKBA) en el esquema de suplementación por las razones mencionadas.

Nueve meses más tarde, la resonancia magnética mostró que tres de cada seis metástasis hepáticas iniciales ya no se podían obtener imágenes, y que la lesión más grande había disminuido de aproximadamente 15 mm a aproximadamente 7 mm. Una metástasis hepática más pequeña se mantuvo sin cambios de tamaño.Esta situación se representa en la Figura 1 . Nuevamente, no se detectó actividad metabólica en ¹⁸ FDG-PET-CT para ninguna de las metástasis hepáticas.

Figura 1.

IRM ponderada por difusión del hígado que muestra dos metástasis en el lóbulo derecho en ( a ) junio de 2009 y ( b ) febrero de 2010. Una metástasis (flecha) disminuyó de 15 mm de diámetro a 7 mm, mientras que la otra permaneció sin cambios (cortesía del Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Universidad Técnica de Munich, Alemania).

Además, la PET-CT ( ¹⁸ F-desoxiglucosa como marcador de PET) mostró, además, una reducción del tamaño y la actividad metabólica de las metástasis óseas, acompañada de una recalcificación de las lesiones. La respuesta al tratamiento se correlacionó con niveles séricos de marcadores tumorales marcadamente disminuidos, con una concentración de CEA cercana al umbral de significación de 4 ng / ml. El desarrollo de los niveles de marcadores tumorales a lo largo del tiempo se muestra en la Tabla 1 acontinuación. La disminución de las concentraciones de marcadores tumorales se ha correlacionado con la remisión del cáncer en estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama [ 11 , 12 ]. Además, la concentración inicial de CEA se ha asociado con el resultado clínico de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama.

Tabla 1.

Desarrollo de las concentraciones séricas de CEA y CA 15-3 a lo largo del tiempo; los valores de corte fueron 4 ng / ml para CEA y 27 U / ml para CA15-3.

Fecha / Meses después del inicio de la terapia	CA 15-3 (U / mL)	Exceso sobre el valor de corte [%]	CEA (ng / ml)	Exceso sobre el valor de corte [%]
29 de junio de 2009/3	49,3	82,6	31,4	684
13 de septiembre de 2009/7	46,2	71,1	8.4	110
11 de enero de 2010/10	37	37,0	4.1	2.5
19 de abril de 2010/13	38,3	41,9	3.6	-10,8
12 de julio de 2010/16	35,7	32,3	4.1	1,5

La última ¹⁸ FDG-PET-CT de agosto de 2010 mostró esclerosis continua de al menos algunas de las lesiones óseas y enfermedad estable.

4. Discusión y conclusiones.

Se ha informado una gran cantidad de tratamientos complementarios contra el cáncer. En primer lugar, la ingesta de polisacáridos y proteoglucanos, como glucanos de hongos y levaduras [ 13 , 14 ], lectinas de muérdago [ 15 , 16 ] y extractos de nerium oleander, estos últimos también en combinación con extractos de frutescens sutherlandia [ 17 , 18 ], han sido descrito. La activación del sistema inmune contra las células cancerosas se ha atribuido a todos estos compuestos.

Otro enfoque empleado contra la proliferación del cáncer es la terapia alcalina, que aborda el equilibrio ácido-base celular. Se ha encontrado que el tejido de cáncer extracelular / intersticial es más ácido que el tejido sano debido a la producción excesiva de ácido láctico derivado de la glucólisis de glucosa [ 19 ].Otto Warburg ya sugirió en el siglo pasado que (como consecuencia de la hipoxia que a menudo se encuentra en los tejidos tumorales) las células cancerosas se someten a una glucólisis excesiva en lugar de confiar en la fosforilación oxidativa mucho más eficaz en términos energéticos [ 20 , 21 ], un hecho que recientemente también podría se verificará mediante análisis de biopsia en pacientes con cáncer de mama, revelando una disminución marcada en la relación de expresión de β-F1-ATPasa / HSP60 durante la progresión de la enfermedad [ 22 ]. Últimamente, se ha sugerido que la activación de AKT podría desencadenar el inicio de la glucólisis durante el desarrollo del tumor [ 23 ] y que la acidificación resultante del tejido de cáncer extracelular conlleva ventajas de supervivencia para las células cancerosas [ 9 , 24 ]. Recientemente se ha descubierto que el desarrollo de células T se suprime notablemente en el tejido canceroso acidificado [ 38 ]. Las terapias alcalinas alternativas aplicadas para el tratamiento del cáncer incluyeron la ingesta de bicarbonato de sodio [ 25 ], cloruro de cesio [ 26 ] o una dieta alcalina, que se basa en frutas y verduras que tienen un alto contenido de potasio. Un enfoque adicional fue la ingestión de agua potable alcalina obtenida de intercambiadores de iones.

Se ha establecido otra vía hacia la supresión del cáncer mediante la suplementación de ácidos grasos poliinsaturados (esenciales), con el objetivo de restablecer la funcionalidad de la membrana celular [ 27 ] y la fluidez [ 28 ]. Además, se ha encontrado que los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosapentaenoico (DHA) tienen una relación directa con el nivel de expresión génica, por ejemplo, desactivación de NF-kappaB y AKT por EPA y DHA en un modelo de ratón. [ 29 ] Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 también han demostrado tener propiedades antiinflamatorias, por ejemplo. por la supresión de NF-KappaB y las ciclooxigenasas [ 30 ], o por la reducción de la biosíntesis de prostaglandina E2 a través del ácido araquidónico debido a un cambio en el nivel de ácidos grasos omega-6 / omega-3 FA hacia las especies omega-3 (omega-6 los ácidos grasos forman el grupo para la biosíntesis endógena de prostaglandina E2) [ 31 , 32 ].

Además, se ha observado una correlación positiva directa entre la eficacia del fármaco citotóxico y el nivel de DHA en el tejido adiposo de las pacientes [ 33 ]. Además, estudios clínicos recientes sugirieron que la suplementación con EPA / DHA puede suprimir la caquexia relacionada con el cáncer [ 31 ]. Mientras que se han informado efectos secundarios graves por la administración prolongada de algunos inhibidores sintéticos de la COX-II, incluido el aumento de la trombosis, el accidente cerebrovascular y el riesgo de ataque cardíaco, hasta donde sabemos, no se han reportado efectos comparativamente graves por la ingesta prolongada de EPA / DHA ( por ejemplo, en forma de aceite de pescado) en estudios clínicos. Los efectos secundarios de la terapia con aceite de pescado, incluido el adelgazamiento de la sangre, han sido discutidos recientemente, por ejemplo, por Farooqui et al. [ 34 ]

Del mismo modo, Johanna Budwig estableció una dieta contra el cáncer (la llamada «dieta Budwig»), que incluye, entre otras cosas, la ingesta diaria de aceite de linaza como una fuente potente de ácido alfa-linolénico como ácido graso omega-3 esencial [ 35 ]. Se han informado casos anecdóticos de remisiones completas de cáncer después de la dieta continua de Budwig [ 36 ]. Hasta donde sabemos, no se han lanzado ensayos clínicos aleatorios que exploren la eficacia de la dieta Budwig hasta la fecha. Se dice que la consecuencia de una dieta Budwig continua es la optimización del equilibrio dietético de los ácidos grasos omega-6 / omega-3 y la reconstitución de la composición de la membrana celular fisiológicamente intacta mediante la administración mejorada de ácidos grasos poliinsaturados como un sustituto de los ácidos grasos saturados peroxidados ácidos en membranas celulares, aumentando así la fluidez de la membrana. Además, se ha planteado la hipótesis de que los ácidos grasos poliinsaturados pueden actuar como portadores de oxígeno [ 27 ]. La dieta occidental actual da como resultado una relación adversa de aproximadamente 15: 1 de ácidos grasos omega-6 / omega-3, mientras que una relación de aproximadamente 1: 1 se ha informado como valor de referencia paleolítico para humanos [ 34 ]. Como consecuencia, el alto nivel endógeno de ácidos grasos omega-6 en humanos fomenta el aumento de la biosíntesis del ácido araquidónico proinflamatorio, por ejemplo, del ácido linoleico. Además, se ha planteado la hipótesis de que el requesón, el quark o el yogur como segundo componente de la dieta Budwig rellena el conjunto de aminoácidos sulfhidrilo (que son esenciales para la biosíntesis de glutatión).

Warburg consideró que el cambio glucolítico es un evento final en la formación de cáncer, acompañado de cambios genéticos irreversibles y la inactivación de la cadena respiratoria mitocondrial en las células, lo que da lugar a su desdiferenciación [ 21 ]. Sin embargo, estudios recientes sugieren que este puede no ser el caso: se ha demostrado que el dicloroacetato es un potente inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa, suprimiendo, como otros agentes, el cambio glucolítico y fomentando así la fosforilación oxidativa [ 37 , 38 , 39 ]. Como consecuencia de tal normalización aparente de la producción de energía celular, últimamente se han informado remisiones de cáncer en ensayos con animales e informes anecdóticos de curación de tumores malignos en pacientes humanos [ 40 ].

Además, las investigaciones que implican la administración de la coenzima Q10 dirigida hacia la revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial sugieren que, de hecho, la inhibición de la cadena respiratoria (Q10 está presente en varios complejos de la misma) puede revertirse o al menos detenerse: Folkers et al. . informaron que las pacientes con cáncer de mama que tomaban 90 mg por día Q10 permanecieron en un estado de enfermedad constante y no desarrollaron nuevas metástasis. Ningún paciente en el grupo falleció, aunque se esperaba estadísticamente un 20% (6/32) de muertes en el período de observación. Cuando la dosis de Q10 se aumentó a 390 mg al día, cinco pacientes que ya mostraron remisión por debajo de 90 mg de Q10 por día entraron en remisión aparentemente completa, incluida la erradicación de metástasis hepáticas [ 41 , 42 ]. Folkers et al. También han publicado casos de remisión completa en respuesta a altas dosis de Q10 para otros tipos de cáncer, como el carcinoma broncogénico de células pequeñas . [ 43 ]

Asimismo, Sachdanandam et al. Recientemente se informó sobre el control del tumor y la remisión causada por un tratamiento combinado de coenzima Q10, vitaminas B2 y B3 (todas las cuales son esenciales para la generación de energía celular) y tamoxifeno en ensayos con animales [ 44 ]. Como resultado, se observaron niveles marcadamente más bajos de peroxidación lipídica y caquexia sobre el grupo de control no tratado inducido por tumor. Orientando ensayos clínicos de Premkumar et al. , con 84 pacientes con cáncer de mama, afirmó la acción antitumoral de dicha combinación de agentes [ 45 ]. Entre otras cosas , se observó una disminución de la concentración plasmática del activador del plasminógeno de la uroquinasa (UPA) en aproximadamente un 50%, y se descubrió que el nivel de factores de adhesión como la E-selectina y la proteinasa pro-angiogénica MMP-9 disminuyó drásticamente después de solo 90 días de tratamiento. Además, se han medido niveles significativamente reducidos de marcadores tumorales (CA-15-3 y CEA) después de 90 días de coenzima Q10, vitaminas B2 y B3 más el tratamiento combinado de tamoxifeno [ 46 ]. Se determinó que el nivel de expresión de UPA se correlaciona con el resultado clínico del cáncer de mama y, por lo tanto, la inhibición de UPA se ha convertido en el objetivo de una extensa investigación [ 47 ].

Otro enfoque que aborda la estabilización del curso del cáncer de mama es la administración de bisfosfonatos [ 48 ], como el ibandronato, que estabiliza la matriz ósea e impide la lisis ósea mediada por osteoclastos. Además, se ha demostrado que ciertos bifosfonatos, como el último compuesto, poseen una acción antitumoral directa in vitro e in vivo [ 49 , 50 ].

Finalmente, una ruta adicional hacia la supresión de los cánceres es la supresión del factor nuclear kappa B (un promotor de la transcripción génica involucrado en la cadena inflamatoria y en la capacidad de un tumor para invadir, hacer metástasis y evadir la apoptosis) [ 51 ]. NF-kappaB estimula la expresión de varios genes proinflamatorios [ 52 , 53 ], también en el cáncer de mama [ 54 ]. En consecuencia, recientemente se han divulgado varios enfoques relacionados con la inhibición de este factor. Los diferentes compuestos, que obstaculizan la activación de NF-kappaB, son, por ejemplo, EPA (ver arriba) y ácido 11-ceto-17-hidroxiboswellico (AKBA) [ 55 ], un compuesto que ha demostrado anular la osteoclastogénesis por inhibición de la activación de NF-kappaB in vitro . También se demostró que AKBA dificulta la enzima 5-lipoxigenasa [ 56 ], que desempeña un papel fundamental en la biosíntesis de leucotrienos proinflamatorios. Sorprendentemente, se ha demostrado que los inhibidores de NF-kappaB inhibieron efectivamente las células madre de cáncer de mama MCF-7 [ 57 ].

En el presente caso, el cáncer de mama refractario, que no había respondido o ha respondido mal a la quimioterapia inicial y a la terapia hormonal, mostró una respuesta drástica y continua a un tratamiento combinado que incluye capecitabina y componentes de tratamiento complementarios; estos últimos incluyen bloqueadores de NF-kappaB y otros inhibidores de la cadena inflamatoria, estimulantes de la cadena respiratoria y terapia alcalina. La razón para emplear a estos agentes se ha explicado en los párrafos anteriores. No se observó resistencia a la terapia después de 17 meses, y la disminución de los niveles de marcadores tumorales se correlacionó con los resultados de las imágenes. Los resultados obtenidos son significativos en vista del progreso inicial de la enfermedad grave y la falta de respuesta relevante a todas las terapias anteriores.

Las contribuciones incrementales de cada elemento de tratamiento individual siguen sin estar claras. Sin embargo, se hipotetiza que se produce una acción sinérgica de las medidas. Estos han sido seleccionados por consideraciones teóricas para evitar posibles interferencias antagónicas, que podrían aniquilar la acción. También debe tenerse en cuenta que las preocupaciones sobre la ingesta simultánea de quimioterapéuticos y antioxidantes se han planteado en la literatura, especialmente en el contexto de los citostáticos que tienen la formación de radicales libres como su mecanismo principal de acción. Hasta donde sabemos, el mecanismo de acción principal de la capecitabina, sin embargo, no es a través de los radicales libres sino la síntesis de ADN y la inhibición de la timidilato sintasa [ 10 ]. No se esperan interacciones antagónicas con las medidas restantes de «terapia de base» (que abordan la supresión inmune observada en el ambiente ácido del tumor debido a la supuesta supresión del desarrollo de células T en el tejido ácido adyacente a los tumores) y se espera la estabilización ósea por los bifosfonatos. Por el contrario, la supresión informada de la expresión de NF-kappaB por, por ejemplo, AKBA debería reducir la osteoclastogénesis inducida por RANKL, que se desencadena por el factor de transcripción NF-kappaB [ 55 ].

Si todas las medidas contribuyen a los resultados observados sigue siendo especulativo. El intervalo libre de progresión de 17 meses observado hasta ahora es alentador en vista de un tiempo medio de progresión de 3 a 9 meses informado para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico con capecitabina [ 58 ]. Los ensayos clínicos aleatorizados parecen estar indicados en vista de los prometedores resultados de orientación.

Tenga en cuenta que el cáncer de mama ER positivo / PR negativo constituye un subconjunto de alto riesgo bastante limitado dentro del colectivo de pacientes más amplio que padece cáncer de mama luminal.Últimamente, se ha formulado la hipótesis en la literatura de que la expresión del receptor (genes) de progesterona en el cáncer de mama tiene una influencia positiva en la malignidad y el resultado de la enfermedad, correlacionando con un fenotipo menos agresivo, y que la expresión de los genes del receptor de progesterona puede verse obstaculizada por AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. Se ha demostrado que AP-1 y NF-kappaB se unen a la secuencia promotora de UPA y fomentan cooperativamente la expresión de UPA. En consecuencia, se ha sugerido directa o indirectamente inhibir terapéuticamente el NF-kappaB para mejorar la eficacia del tratamiento antiestrógeno de pacientes asociadas con cáncer de mama dependiente de hormonas de alto riesgo [ 54 , 62 ].

Además, la expresión reducida de UPA mediada por Q10 descrita en la literatura también podría ser un signo de una actividad reducida del factor de transcripción AP-1. Al mismo tiempo, la reducción de la actividad de AP-1 podría conducir a una reversión del bloqueo de la expresión del receptor de progesterona causada por la acción inhibitoria de AP-1 y una consecuente sensibilización de los cánceres de mama ER-positivo / PR-negativo a anti- tratamiento estrogénico con tamoxifeno (compárelo con las referencias [ 61 , 62 ]).

Además, se hipotetiza que los resultados de orientación obtenidos sugieren (como ya se observó para DCA) una revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial a expensas de un aumento patológico de la glucólisis. La reducción del metabolismo de la glucosa de las metástasis fue corroborada por una intensidad de señal reducida en ¹⁸ exploraciones FDG-PET-CT durante el tratamiento. Por lo tanto, los resultados se interpretan como un puntero hacia la reversibilidad (al menos parcial) del interruptor glucolítico y los cambios asociados en la expresión del perfil génico.

Expresiones de gratitud

Renuncia

El autor no sugiere que el cáncer de seno pueda curarse aplicando las medidas descritas. Además, el autor niega todas las responsabilidades y obligaciones como consecuencia de una posible aplicación de los pasos de tratamiento descritos, ya sea por separado o en combinación con pacientes, terceros, instituciones u otras personas, y por la exactitud de la información proporcionada. Las preguntas sobre el tratamiento divulgado se responderán únicamente a los médicos y la academia clínica en general.

Referencias