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Hidrógeno molecular en el tratamiento de afecciones neurológicas agudas y crónicas: mecanismos de protección y vías de administración

Resumen

El estrés oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno se considera un mediador importante de las lesiones de tejidos y células en diversas afecciones neuronales, incluidas emergencias neurológicas y enfermedades neurodegenerativas. El hidrógeno molecular está bien caracterizado como un eliminador de radicales hidroxilo y peroxinitrito. Recientemente, se han informado los efectos neuroprotectores del tratamiento con hidrógeno molecular tanto en entornos básicos como clínicos. Aquí, revisamos los efectos de la terapia de hidrógeno en afecciones neuronales agudas y enfermedades neurodegenerativas. La terapia de hidrógeno administrada en agua potable puede ser útil para la prevención de enfermedades neurodegenerativas y para reducir los síntomas de afecciones neuronales agudas.

Introducción

El estrés oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno (ROS) es un mediador importante de las lesiones celulares y tisulares en diversas afecciones neuronales, incluidas las emergencias neurológicas y las enfermedades neurodegenerativas. 1 – 7 ) El control del estrés oxidativo es una estrategia terapéutica importante para diversas afecciones neuronales. 6 , 8 , 9 ) Existen muchos métodos para controlar el estrés oxidativo con el uso de eliminadores de radicales libres como el enfoque más común. 6 , 8 ) La evidencia de los experimentos con animales respalda la noción de que los eliminadores de radicales libres y los antioxidantes reducen drásticamente el daño cerebral. 9 ) La edaravona (MCI-186), un nuevo eliminador de radicales libres, se desarrolló para prevenir la peroxidación lipídica en condiciones neurológicas patológicas. 8 , 9 ) La edaravona es actualmente el único fármaco antioxidante aprobado para tratar el infarto cerebral que mejora el resultado funcional del accidente cerebrovascular isquémico. 8 ) La terapia de hipotermia cerebral (control de temperatura dirigido) también puede controlar eficazmente el estrés oxidativo. La terapia de hipotermia cerebral es efectiva en pacientes con diversas enfermedades neuronales agudas. 6 , 10 , 11 )

En 2007, Ohsawa et al. 12 ) informaron que el hidrógeno molecular (H2) puede actuar como un antioxidante para prevenir y tratar la oclusión de la arteria cerebral media y la lesión por reperfusión en ratas. Este efecto ha sido respaldado por informes adicionales. Recientemente, se ha informado el efecto beneficioso del H2 en muchos otros órganos, incluido el cerebro. 13-17 ) El primer efecto terapéutico importante del H2 fue el de un antioxidante, que se combina con iones hidroxilo para producir agua. 12 )Recientemente, se han propuesto otros mecanismos biológicos de H2 (antiinflamatorio, antiapoptosis, anti-citocina, expresión de ADN y metabolismo energético) (Fig. 1 y 2 2 ). 18 ) Por lo tanto, la biología de H 2no es simple. En esta revisión, discutimos el papel de H 2 en diversas afecciones neuronales.

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Efectos beneficiosos del hidrógeno molecular en fisiopatología de diversas afecciones neuronales agudas. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, especies reactivas de oxígeno.

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Efecto del consumo de agua rica en hidrógeno como agua funcional en fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, especies reactivas de oxígeno.

Enfermedades Neurologicas

Lesión cerebral isquémica

Se ha informado que H 2 previene el daño cerebral isquémico en experimentos con animales. 12 , 19 – 21 )Ohsawa et al. 12 ) informaron que la inhalación de gas H2 al 2% suprimió fuertemente el volumen del infarto después de la isquemia-reperfusión de la arteria cerebral media en ratas. En un estudio de resonancia de espín electrónico (ESR), mostraron que H2 tenía actividad de eliminación de radicales hidroxilo. La inmunoreactividad de hidroxinnonal (HNE) y 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina (8-OHdG) se suprimió en el cerebro dañado después del tratamiento con 2% de H2. La inhalación de H2 redujo el daño isquémico y el volumen hemorrágico después de la isquemia transitoria por oclusión de la arteria crebral media (MCAO). 19 ) La generación de radicales libres después de la isquemia induce la expresión de metaloproteinasa de matriz (MMP). 19 , 20 ) MMP-9 promueve el infarto hemorrágico al alterar los vasos cerebrales. 20 ) Se ha encontrado que la inhalación de H2 reduce la expresión de MMP-9 en un modelo de rata MCAO. El H2 también tiene un efecto neuroprotector contra la isquemia global. Ji y col. 21 )informaron que la inyección de solución salina rica en H2 [5 ml / kg de administración intraperitoneal (ip)] después de la isquemia global redujo la muerte celular neuronal en las lesiones del hipocampo Cornet d’Ammon 1 (CA1) en ratas. La hipoxia cerebral-isquemia y la asfixia neonatal son las principales causas de daño cerebral en los recién nacidos. La inhalación de gas H2 y la inyección de solución salina rica en H2 proporcionan neuroprotección temprana del daño neurológico neonatal. 22 ) Nagatani y col. 23 )informaron que una solución intravenosa enriquecida con H2 es segura para los pacientes con infarto cerebral agudo, incluidos los pacientes tratados con terapia activadora de plasminógeno tisular (t-PA).

El síndrome metabólico es un fuerte factor de riesgo de accidente cerebrovascular. Se ha informado que la terapia con H2 puede mejorar el síndrome metabólico en entornos básicos y clínicos. 24 – 27 ) La terapia con H2 puede reducir el accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome metabólico que involucra diabetes mellitus.

Infarto hemorragico

El accidente cerebrovascular hemorrágico con hemorragia intracerebral (ICH) y hemorragia subaracnoidea (HSA) es una condición neuronal crítica, y la tasa de mortalidad por accidente cerebrovascular hemorrágico sigue siendo alta. ( 28-30 ) Manaenko et al. 28 ) informaron un efecto neuroprotector de la inhalación de gas H2 utilizando un modelo animal experimental de ICH. La inhalación de gas H2 suprime el estrés redox y la interrupción de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​al reducir la activación y la desgranulación de los mastocitos. El edema cerebral y los déficits neurológicos también fueron suprimidos.En SAH, hay varios estudios que demuestran el efecto neuroprotector del tratamiento con H2. 29 – 31 ) Se ha iniciado un ensayo clínico en pacientes con HSA (Tabla 1 ). 32 )

tabla 1

Ensayos clínicos de hidrógeno molecular en enfermedades del sistema nervioso central (SNC)

Enfermedad Administración de hidrógeno Número de referencia
Hemorragia subaracnoidea Infusión intravenosa (32)
Encefalopatía post paro cardíaco 2% de inhalación de gas H2 (ninguna)
enfermedad de Parkinson agua (49, 50)

Lesión cerebral traumática (TBI)

La eficacia de H 2 para tratar la LCT ha sido investigada en varios estudios. 18 , 33 , 34 ) Ji y col. 33 )informaron que en un modelo de TBI de rata, se descubrió que la inhalación de gas H2 protege la permeabilidad BBB y regula el edema cerebral postraumático, inhibiendo así el daño cerebral. La inhalación de gas H2 también inhibe la disminución de la actividad de superóxido dismutasa (SOD) y la actividad de catalasa (CAT). Estas son enzimas antioxidantes en cerebros postraumáticos que inhiben la producción de malondialdehído (MDA) y 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PGF2α). Eckermann y col. 34 )informaron que en un modelo de ratón con trauma quirúrgico que involucraba lobectomía frontal derecha, se descubrió que la inhalación de gas H2 inhibe el edema cerebral postoperatorio y mejora la puntuación neuroconductual postoperatoria. El mismo informe también mostró que la peroxidación de lípidos y la producción de sustancias de estrés oxidativo no fueron inhibidas por la inhalación de gas H2. 34 ) Dohi et al investigaron el efecto terapéutico del agua rica en H2 después de una lesión cerebral traumática y en el inicio postraumático de la enfermedad de Alzheimer (EA) . en 2014, 18 ) quienes investigaron si el consumo de agua rica en H2 24 h antes del trauma puede inhibir el daño neuronal en un modelo de lesión cortical controlada con ratones. Los autores encontraron que la expresión de las proteínas tau fosforiladas AT8 y Alz50 en el hipocampo y la corteza cerebral estaba bloqueada en ratones que consumían agua rica en H2. Además, la actividad de los astrocitos y las microglias se inhibió en ratones modelo TBI que consumieron agua rica en H2. La expresión de genes inducidos por TBI, particularmente aquellos que están involucrados en el metabolismo de la oxidación / carbohidrato, la liberación de citocinas, la migración de leucocitos o células, el transporte de citoquinas y el trifosfato de adenosina (ATP) y la unión de nucleótidos, se inhibió al consumir agua rica en H2. Dohi y col. 18 ) revisaron específicamente el papel del agua rica en H2 en la neuroinflamación después de un trauma cerebral. El consumo de agua rica en H2 influyó en la producción de citocinas y quimiocinas en el cerebro dañado e inhibió la producción de factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), MMP-9 y ciclofilina A. Sin embargo, el agua rica en H2 no afectó la producción de proteína precursora amiloide (APP), Aβ-40 o Aβ-42. También investigaron la relación entre el H2 y la producción de ATP e informaron que el H2 aumentó la respiración basal, la capacidad de reserva y la respiración no mitocondrial, pero no aumentó la producción de ATP aeróbico. Por lo tanto, se ha demostrado que los efectos inhibitorios de H 2 sobre el daño nervioso no se deben únicamente a su función simple como eliminador de radicales libres (Fig. 1 y 2 2 ).

Lesión de la médula espinal

Chen y col. 35 ) revisaron los efectos de la administración de solución salina rica en H2 (ip) en un modelo de lesión medular traumática de rata. Encontraron que los síntomas neurológicos postraumáticos mejoraron con el tratamiento con solución salina rica en H2. Además, se ha encontrado que el tratamiento con solución salina rica en H2 reduce la infiltración de células inflamatorias, las células positivas para el marcado y marcado de dUTP mediadas por TdT (TUNEL) y la hemorragia. Además, se inhibió el estrés oxidativo y se aumentó la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). También se han informado los efectos de la administración de H2 sobre la isquemia de la médula espinal. 36 , 37 ) Huang y col. 36 ) investigaron los efectos de la inhalación de gas H2 en un modelo de isquemia-reperfusión de la médula espinal de conejo. Revisaron los efectos de la inhalación de H2 con diferentes concentraciones (1, 2 y 4%) e informaron que la inhalación de gas H2 a concentraciones de 2% y 4% inhibió la muerte neuronal. Sin embargo, no observaron diferencias significativas entre los dos grupos en términos de efectos, con 2% y 4% siendo igualmente efectivos. 36 ) Se ha informado que la inhalación de gas H2 al 2% inhibe la apoptosis después de una lesión de la médula espinal causada por isquemia-reperfusión.Además, la inhalación de gas H2 regula la actividad de la caspasa-3, la producción de citoquinas inflamatorias, el estrés oxidativo y la disminución de las sustancias antioxidantes endógenas. Zhou y col. (37 ) también informaron que la administración de solución salina rica en H2 (ip) tiene efectos beneficiosos sobre la isquemia de la médula espinal y la lesión por reperfusión en conejos.

Otras afecciones neurológicas agudas

En los últimos años, la investigación ha demostrado que existe una alta incidencia de síntomas comórbidos del sistema nervioso central en casos de sepsis. 38 ) Utilizando un modelo de punción y ligadura cecal de ratones (CLP), Liu et al. 39 ) informaron que la inhalación de gas H2 mejora la encefalopatía séptica.Informaron que la inhalación de gas H2 al 2% inhibió la apoptosis post-CLP, el edema cerebral, la permeabilidad BBB, la producción de citocinas y el estrés oxidativo en la región del hipocampo CA1, además de mejorar la función cognitiva. Nakano y col. 40 ) informaron que la administración materna de H2 tiene un efecto supresor sobre la lesión cerebral fetal causada por la inflamación intrauterina con inyección intraperitoneal materna de lipopolisacárido (LPS).

El tratamiento de la encefalopatía por envenenamiento por monóxido de carbono (CO), que es una intoxicación por gases común, aún no se ha establecido. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) y Shen et al. 41 )investigaron los efectos de la solución salina rica en H2. Informaron que en un modelo de intoxicación por CO, la administración de solución salina rica en H2 disminuyó la activación glial, la producción de citocinas, el estrés oxidativo y la producción de caspasa 3 y 9, así como también inhibió la muerte de las células nerviosas.

Se sabe que el estrés causa alteraciones de las células nerviosas. 43 ) El consumo de agua rica en H2 inhibe el estrés oxidativo y por lo tanto inhibe la aparición de daño cerebral inducido por el estrés. 43 )

La lesión cerebral hipóxica causada por asfixia, encefalopatía isquémica hipóxica, asfixia neonatal y otros eventos similares mediados por hipoxia es una condición clínica común en emergencias médicas. Se ha encontrado que el tratamiento con H2 inhibe la muerte celular en un modelo de hipoxia / reoxigenación in vitro utilizando células de hipocampo de ratón inmortalizado (HT-22). El tratamiento con H2 aumentó la Akt fosforilada (p-Akt) y la leucemia de células B / linfoma-2 (BCL-2), mientras que disminuyó Bax y escindió la caspasa-3. 44 ) En los últimos años, se ha descubierto que la familia microRNA-200 (miR-200) regula el estrés oxidativo. 44 ) La inhibición de miR-200 suprime la muerte celular inducida por H / R, reduciendo la producción de ROS y MMP. El tratamiento con H2 suprimió la expresión inducida por H / R de miR-200. En Japón, se inició un ensayo controlado aleatorio doble ciego para el síndrome de paro cardíaco posterior a 2017 (Tabla 1 ).

Enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad de Parkinson (EP)

La EP es un trastorno que se presenta con síntomas extrapiramidales causados ​​por la degeneración y pérdida de células productoras de dopamina en la sustancia negra. Se sabe que el estrés oxidativo está involucrado en la condición clínica de la EP. 7 ) Además, se ha informado de la implicación de la disfunción mitocondrial en la EP. 45 ) Los efectos de H2 en la EP se han informado en modelos animales de EP, así como en estudios clínicos. 46-48 ) En 2009, Fujita et al. 47 ) y Fu et al. 48 ) informaron que el consumo de agua rica en H2 inhibe el estrés oxidativo en la vía nigrostriatal y evita la pérdida de células de dopamina en un modelo animal con EP. Con el consumo de agua rica en H2, se inhibió el estrés oxidativo en la vía nigrostriatal y se disminuyó la pérdida de células de dopamina. Estos resultados sugieren que el consumo de agua rica en H2 podría afectar el inicio de la EP. En los últimos años, se han informado los resultados de un ensayo clínico sobre los efectos del consumo de agua rica en H2 para la EP. 49 ) Un estudio aleatorizado doble ciego mostró que el consumo de agua rica en H2 (1,000 ml / día) durante 48 semanas mejoró significativamente el puntaje total de la Escala de Clasificación de la Enfermedad de Parkinson Unificada (UPDRS) de pacientes con EP tratados con levodopa. Actualmente se está llevando a cabo una prueba multicéntrica doble ciego de agua H 2 (Tabla 1 ). 50 )

Enfermedad de Alzheimer (EA)

AD, una enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad, es la causa más común de demencia. 1 ,51 ) Patológicamente, se caracteriza por el depósito de proteína Aβ fuera de las células nerviosas y la acumulación de proteína tau fosforilada dentro de las células nerviosas. También hay una marcada pérdida de células nerviosas en la corteza cerebral. 52 ) En los últimos años, se ha informado que el estrés oxidativo y la neuroinflamación están involucrados en la EA. 1 , 5 ) Hasta la fecha, los informes se han centrado en la participación del estrés oxidativo en el parénquima cerebral. 1 , 51 , 53 ) La acumulación de proteína Aβ está fuertemente asociada con el fracaso del aclaramiento de Aβ que está estrechamente relacionado con la patogénesis de AD. 5 ) Se sabe que la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LRP1) está implicada en la eliminación de la proteína Aβ. La disfunción de LRP causada por el estrés oxidativo y la neuroinflamación está involucrada en la aparición de AD. 5 ) La regulación del estrés oxidativo y la neuroinflamación pueden prevenir la aparición o progresión de la EA.Varios informes han investigado los efectos del H2 para la prevención de la aparición de EA. 51 , 53 ) En un modelo de AD de rata, se ha informado que la administración de solución salina rica en H2 (5 ml / kg, ip, diariamente) inhibió el estrés oxidativo, la producción de citocinas y el factor nuclear κB (NF-κB ) producción en el hipocampo y la corteza cerebral, y mejora la memoria deteriorada. 51 , 53 ) También se ha informado que el consumo de agua rica en H2 inhibe las alteraciones cerebrales relacionadas con la edad y el deterioro de la memoria espacial. 54 )

Método y vía de administración en la terapia de H2

Como se esperaría que una molécula pequeña (2 Da), sin carga H 2, se distribuya fácilmente por todo el cuerpo, incluida la capacidad de penetrar fácilmente las membranas celulares, sin embargo, no podemos determinar la distribución de H 2 entre los órganos y sus concentraciones en cada uno órgano y suero según los métodos de administración y la dosis. Este problema se investigó en 2014. 55 ) Se realizó una revisión comparativa sobre el consumo de agua rica en H2, ip o administración intravenosa de solución salina rica en H2 e inhalación de gas H2. Los resultados mostraron que las concentraciones más altas se alcanzan 1 minuto después de la administración intravenosa y 5 minutos después de la administración oral. La concentración más alta se alcanzó 30 minutos después de la inhalación de gas H2 y se mantuvo durante algún tiempo. Aunque las concentraciones de H2 en el cerebro tienden a ser altas después de la administración intravenosa o la inhalación, no se han observado diferencias significativas en comparación con las concentraciones después del consumo de agua rica en H2 y la administración ip de solución salina rica en H2. Por lo tanto, aunque ha habido variaciones basadas en el método de administración, se ha encontrado que todos los métodos dan como resultado la presencia de H2 en el suero y el tejido cerebral.Liu y col. 39 ) midieron los niveles de H2 en las arterias, venas y tejidos cerebrales después de la inhalación de gas H2 al 2 %. Encontraron que el H2 arterial alcanzó su punto máximo a los 30 minutos después de la administración, mientras que el H2 venoso y del tejido cerebral alcanzó el máximo a los 45 minutos después de la administración. Informaron que los niveles de H2 eran similares en arterias y tejidos cerebrales. Esto demostró que el H2 migra al tejido cerebral independientemente del método de administración. Estos resultados sugieren que el consumo de agua rica en H2 previene enfermedades neurodegenerativas y que el agua potable rica en H2 podría usarse para tratar trastornos cerebrales agudos (Fig. 1 y 2 2 ).

Conclusiones

Hemos examinado los efectos del tratamiento con H2 en las enfermedades agudas del sistema nervioso central y en las enfermedades neurodegenerativas crónicas. También hemos examinado los diversos mecanismos por los cuales el H2 ejerce sus efectos neuroprotectores. El H2 actúa como un eliminador de OH y ONOO, afecta la neuroinflamación, preserva la producción de energía mitocondrial y posee propiedades neuroprotectoras. A diferencia de los medicamentos más convencionales, el tratamiento con H2, en particular el consumo de agua rica en H2, no tiene efectos secundarios graves conocidos y es eficaz para prevenir la aparición de enfermedades neurodegenerativas y el agravamiento de afecciones neuronales agudas.

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J Clin Biochem Nutr . 2017 julio; 61 (1): 1–5.
Publicado en línea el 15 de junio de 2017 doi: 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Hidrógeno molecular en el tratamiento de afecciones neurológicas agudas y crónicas: mecanismos de protección y vías de administración.

Expresiones de gratitud

Muchas personas han hecho contribuciones a esta revisión. Agradecemos sus aportes. Primero, deseamos agradecer al miembro de los miembros de nuestro laboratorio, y también deseamos agradecer a la Sociedad de Investigación de Radicales Libres de Japón por sus reflexivas sugerencias y contribuciones. Este trabajo fue apoyado por JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.

Abreviaturas

ANUNCIO Enfermedad de Alzheimer
APP proteína precursora amiloide
ATP trifosfato de adenosina
BBB barrera hematoencefálica
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP ligadura y punción cecal
CO monóxido de carbono
ICH hemorragia intracerebral
LRP proteína relacionada con el receptor de lipoproteína
MCAO oclusión de la arteria cerebral media
miR-200 microRNA-200
MMP metaloproteinasa de matriz
PD enfermedad de Parkinson
ROS especies de oxígeno reactivas
SAH hemorragia subaracnoidea
TBI lesión cerebral traumática

Conflicto de intereses

No se revelaron posibles conflictos de intereses.

Referencias

1. Huang WJ, Zhang X, Chen WW. Papel del estrés oxidativo en la enfermedad de Alzheimer. Biomed Rep.2016 ; 4 : 519-522. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Dohi K, Ohtaki H, Nakamachi T, et al. Gp91phox (NOX2) en microglia activada clásicamente exacerba la lesión cerebral traumática. J Neuroinflamación. 2010; 7:41. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Lewen A, Matz P, Chan PH. Vías de radicales libres en la lesión del SNC. J Neurotrauma. 2000; 17 : 871–890. PubMed ] Google Scholar ]
4. Gaetani P, Pasqualin A, Rodriguez y Baena R, Borasio E, Marzatico F. Estrés oxidativo en el cerebro humano después de una hemorragia subaracnoidea. J Neurosurg. 1998; 89 : 748-754. PubMed ] Google Scholar ]
5. Erickson MA, Dohi K, Banks WA. Neuroinflamación: una vía común en las enfermedades del SNC mediada en la barrera hematoencefálica. Neuroinmunomodulación. 2012; 19 : 121-130.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Dohi K, Miyamoto K, Fukuda K, et al. Estado del estrés oxidativo sistémico durante la hipotermia terapéutica en pacientes con síndrome de paro cardíaco. Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013 : 562429.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Yoritaka A, Hattori N, Uchida K, Tanaka M, Stadtman ER, Mizuno Y. Detección inmunohistoquímica de aductos de proteínas 4-hidroxinenales en la enfermedad de Parkinson. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 : 2696–2701. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Dohi K, Satoh K, Mihara Y, et al. Actividad de eliminación de radicales alcoxilo de edaravona en pacientes con lesión cerebral traumática. J Neurotrauma. 2006; 23 : 1591-1599. PubMed ] Google Scholar ]
9. Dohi K, Satoh K, Nakamachi T, et al. ¿La edaravona (MCI-186) actúa como antioxidante y neuroprotector en la lesión cerebral traumática experimental? Señal redox antioxidante. 2007; 9 : 281–287.PubMed ] Google Scholar ]
10. Kaneko T, Kasaoka S, Nakahara T, et al. Efectividad de la hipotermia terapéutica de temperatura objetivo más baja en pacientes con síndrome de paro cardíaco posterior con un intervalo de reanimación de ≤30 min. J Cuidados intensivos. 2015; 3:28. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Silveira RC, Procianoy RS. Terapia de hipotermia para recién nacidos con encefalopatía isquémica hipóxica. J Pediatr (Rio J) 2015; 91 (6 Supl. 1) : S78 – S83. PubMed ] Google Scholar ]
12. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. El hidrógeno actúa como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos. Nat Med. 2007; 13 : 688-694. PubMed ] Google Scholar ]
13. Ohta S. Hidrógeno molecular como gas médico preventivo y terapéutico: iniciación, desarrollo y potencial de la medicina del hidrógeno. Pharmacol Ther. 2014; 144 : 1–11. PubMed ] Google Scholar ]
14. Terasaki Y, Ohsawa I, Terasaki M, et al. La terapia de hidrógeno atenúa el daño pulmonar inducido por la irradiación al reducir el estrés oxidativo. Am J Physiol Células Pulmonares Mol Physiol. 2011; 301 : L415 – L426. PubMed ] Google Scholar ]
15. Yang Y, Li B, Liu C, et al. La solución salina rica en hidrógeno protege a los inmunocitos de la apoptosis inducida por la radiación. Med Sci Monit. 2012; 18 : BR144 – BR148.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Zeng K, Huang H, Jiang XQ, Chen XJ, Huang W. Efectos protectores del hidrógeno en la isquemia renal / lesión por reperfusión en ratas. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2014; 45 : 39-42. (en chino) [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Ichihara M, Sobue S, Ito M, Ito M, Hirayama M, Ohno K. Efectos biológicos beneficiosos y los mecanismos subyacentes del hidrógeno molecular: revisión exhaustiva de 321 artículos originales. Med Gas Res. 2015; 5 : 12. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Dohi K, Kraemer BC, Erickson MA, et al. El hidrógeno molecular en el agua potable protege contra los cambios neurodegenerativos inducidos por una lesión cerebral traumática. Más uno. 2014; 9 : e108034.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Chen CH, Manaenko A, Zhan Y, et al. El gas hidrógeno redujo la transformación hemorrágica aguda con hiperglucemia aguda en un modelo de rata con isquemia focal. Neurociencia 2010; 169 : 402–414.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Yang Y, Estrada EY, Thompson JF, Liu W, Rosenberg GA. La disrupción mediada por metaloproteinasa de matriz de las proteínas de unión apretada en los vasos cerebrales es revertida por el inhibidor de metaloproteinasa de matriz sintética en isquemia focal en ratas. J Cereb Flujo sanguíneo Metab. 2007; 27 : 697–709. PubMed ] Google Scholar ]
21. Ji Q, Hui K, Zhang L, Sun X, Li W, Duan M. El efecto de la solución salina rica en hidrógeno en el cerebro de las ratas con isquemia transitoria. J Surg Res. 2011; 168 : e95 – e101. PubMed ] Google Scholar ]
22. Domoki F, Oláh O, Zimmermann A, et al. El hidrógeno es neuroprotector y preserva la reactividad cerebrovascular en cerdos recién nacidos asfixiados. Pediatr Res. 2010; 68 : 387–392. PubMed ] Google Scholar ]
23. Nagatani K, Nawashiro H, Takeuchi S, et al. Seguridad de la administración intravenosa de líquido enriquecido en hidrógeno en pacientes con isquemia cerebral aguda: estudios clínicos iniciales. Med Gas Res. 2013; 3:13. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Song G, Li M, Sang H, et al. El agua rica en hidrógeno disminuye los niveles séricos de colesterol LDL y mejora la función HDL en pacientes con posible síndrome metabólico. J Lipid Res. 2013; 54 : 1884-1893. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, et al. La suplementación de agua rica en hidrógeno mejora el metabolismo de los lípidos y la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa. Nutr Res. 2008; 28 : 137-143. PubMed ] Google Scholar ]
26. Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Eficacia del agua rica en hidrógeno en el estado antioxidante de sujetos con posible síndrome metabólico: un estudio piloto abierto. J Clin Biochem Nutr.2010; 46 : 140-149. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Hashimoto M, Katakura M, Nabika T, et al. Efectos del agua rica en hidrógeno sobre las anomalías en una rata SHR.Cg-Leprcp / NDmcr: un modelo de rata con síndrome metabólico. Med Gas Res. 2011; 1 : 26. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Zhang JH, Tang J. La inhalación de hidrógeno mejoró la lesión cerebral mediada por mastocitos después de una hemorragia intracerebral en ratones. Crit Care Med. 2013; 41 : 1266-1275. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Zhuang Z, Zhou ML, You WC, et al. La solución salina rica en hidrógeno alivia la lesión cerebral temprana al reducir el estrés oxidativo y el edema cerebral después de una hemorragia subaracnoidea experimental en conejos. BMC Neurosci. 2012; 13 : 47. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Zhuang Z, Sun XJ, Zhang X, y col. La vía del factor nuclear κB / Bcl-XL está involucrada en el efecto protector de la solución salina rica en hidrógeno en el cerebro después de una hemorragia subaracnoidea experimental en conejos. J Neurosci Res. 2013; 91 : 1599–1608. PubMed ] Google Scholar ]
31. Hong Y, Shao A, Wang J, et al. Efecto neuroprotector de la solución salina rica en hidrógeno contra el daño neurológico y la apoptosis en la lesión cerebral temprana después de una hemorragia subaracnoidea: posible papel de la vía de señalización Akt / GSK3β. Más uno. 2014; 9 : e96212.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Takeuchi S, Mori K, Arimoto H, et al. Efectos de la infusión intravenosa de líquido rico en hidrógeno combinado con la infusión intraesternal de sulfato de magnesio en la hemorragia subaracnoidea aneurismática grave: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorio. BMC Neurol. 2014; 14 : 176. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Ji X, Liu W, Xie K, et al. Efectos beneficiosos del gas de hidrógeno en un modelo de rata de lesión cerebral traumática a través de la reducción del estrés oxidativo. Brain Res. 2010; 1354 : 196–205. PubMed ] Google Scholar ]
34. Eckermann JM, Chen W, Jadhav V, et al. El hidrógeno es neuroprotector contra la lesión cerebral inducida quirúrgicamente. Med Gas Res. 2011; 1 : 7. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Chen C, Chen Q, Mao Y, et al. La solución salina rica en hidrógeno protege contra las lesiones de la médula espinal en ratas. Neurochem Res. 2010; 35 : 1111–1118. PubMed ] Google Scholar ]
36. Huang Y, Xie K, Li J, et al. Efectos beneficiosos del gas hidrógeno contra la lesión de isquemia-reperfusión de la médula espinal en conejos. Brain Res. 2011; 1378 : 125-136. PubMed ] Google Scholar ]
37. Zhou L, Wang X, Xue W, et al. Efectos beneficiosos de la solución salina rica en hidrógeno contra la lesión por isquemia-reperfusión de la médula espinal en conejos. Brain Res. 2013; 1517 : 150-160. PubMed ] Google Scholar ]
38. Gofton TE, Young GB. Encefalopatía asociada a sepsis. Nat Rev Neurol. 2012; 8 : 557-566. PubMedGoogle Scholar ]
39. Liu L, Xie K, Chen H y col. La inhalación de gas hidrógeno atenúa la lesión cerebral en ratones con ligadura cecal y punción mediante la inhibición de la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la apoptosis neuronal. Brain Res. 2014; 1589 : 78–92. PubMed ] Google Scholar ]
40. Nakano T, Kotani T, Mano Y, et al. Administración de hidrógeno molecular materno en la lesión cerebral fetal de ratón inducida por lipopolisacárido. J Clin Biochem Nutr. 2015; 57 : 178-182.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Shen MH, Cai JM, Sun Q, et al. Efecto neuroprotector de la solución salina rica en hidrógeno en la intoxicación aguda por monóxido de carbono. CNS Neurosci Ther. 2013; 19 : 361–363.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Sun Q, Cai J, Zhou J, et al. La solución salina rica en hidrógeno reduce las secuelas neurológicas retardadas en la toxicidad experimental del monóxido de carbono. Crit Care Med. 2011; 39 : 765–769. PubMed ] Google Scholar ]
43. Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S. El consumo de hidrógeno molecular previene los impedimentos inducidos por el estrés en las tareas de aprendizaje dependientes del hipocampo durante la restricción física crónica en ratones. Neuropsicofarmacología. 2009; 34 : 501–508. PubMed ] Google Scholar ]
44. Wei R, Zhang R, Xie Y, Shen L, Chen F. El hidrógeno suprime la muerte celular inducida por hipoxia / reoxigenación en las neuronas del hipocampo mediante la reducción del estrés oxidativo. Cell Physiol Biochem. 2015; 36 : 585–598. PubMed ] Google Scholar ]
45. Schapira AH. Las mitocondrias en la etiología y la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Lancet Neurol. 2008; 7 : 97-109. PubMed ] Google Scholar ]
46. Ito M, Hirayama M, Yamai K, et al. Beber agua de hidrógeno y la exposición intermitente a gases de hidrógeno, pero no la exposición a lactulosa o gases de hidrógeno continuos, previenen la enfermedad de Parkinson inducida por 6-horoxidopamina en ratas. Med Gas Res. 2012; 2:15. Artículo gratuito de PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
47. Fujita K, Seike T, Yutsudo N, et al. El hidrógeno en el agua potable reduce la pérdida neuronal dopaminérgica en el modelo de ratón de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina de la enfermedad de Parkinson. Más uno. 2009; 4 : e7247. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Fu Y, Ito M, Fujita Y, et al. El hidrógeno molecular protege contra la degeneración nigroestriatal inducida por 6-hidroxidopamina en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson. Neurosci Lett. 2009;453 : 81-85. PubMed ] Google Scholar ]
49. Yoritaka A, Takanashi M, Hirayama M, Nakahara T, Ohta S, Hattori N. Estudio piloto de la terapia H 2en la enfermedad de Parkinson: un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Mov Disord.2013; 28 : 836–839. PubMed ] Google Scholar ]
50. Yoritaka A, Abe T, Ohtsuka C, et al. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de agua de hidrógeno para la enfermedad de Parkinson: protocolo y características basales. BMC Neurol. 2016; 16 : 66. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
51. Wang C, Li J, Liu Q, et al. La solución salina rica en hidrógeno reduce el estrés oxidativo y la inflamación al inhibir la activación de JNK y NF-κB en un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer inducida por beta amiloide. Neurosci Lett. 2011; 491 : 127-132. PubMed ] Google Scholar ]
52. Jucker M, Walker LC. Siembra de proteínas patógenas en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos. Ann Neurol. 2011; 70 : 532–540. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Li J, Wang C, Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ. La solución salina rica en hidrógeno mejora la función de memoria en un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer inducida por beta-amiloide mediante la reducción del estrés oxidativo. Brain Res. 2010; 1328 : 152-161. PubMed ] Google Scholar ]
54. Gu Y, Huang CS, Inoue T, et al. Beber agua con hidrógeno mejoró el deterioro cognitivo en ratones acelerados por la senescencia. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 : 269–276. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
55. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Estimación de la concentración de hidrógeno en el tejido de la rata usando un tubo hermético después de la administración de hidrógeno a través de varias rutas. Sci Rep. 2014; 4 : 5485. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Los artículos del Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition se proporcionan aquí por cortesía de The Society for Free Radical Research Japan

Efectos del hidrógeno molecular evaluados por un modelo animal y un estudio clínico aleatorizado sobre deterioro cognitivo leve

Efectos del hidrógeno molecular evaluados por un modelo animal y un estudio clínico aleatorizado sobre deterioro cognitivo leve

Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 y Shigeo Ohta 1, 5, *

Datos asociados

Materiales complementarios

Resumen

Fondo:

El estrés oxidativo es uno de los factores causantes de la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, incluido el deterioro cognitivo leve (DCL) y la demencia. Anteriormente informamos que el hidrógeno molecular (H2) actúa como un antioxidante terapéutico y preventivo.

Objetivo:

Evaluamos los efectos de beber agua con hidrógeno H2 (agua infundida con hidrógeno molecular H2) en ratones modelo de estrés oxidativo y sujetos con MCI.

Métodos:

Los ratones transgénicos que expresan una forma negativa dominante de aldehído deshidrogenasa 2 se usaron como modelo de demencia. Los ratones con mayor estrés oxidativo se les permitió beber agua con hidrógeno H2.Para un estudio clínico doble ciego controlado con placebo, dominado por rangos, 73 sujetos con DCL bebieron ~ 300 ml de agua con hidrógeno H2 (grupo agua con hidrógeno H2) o agua placebo (grupo control) por día, y la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) las puntuaciones se determinaron después de 1 año.

Resultados:

En ratones, beber agua con hidrógeno H2 disminuyó los marcadores de estrés oxidativo y suprimió la disminución del deterioro de la memoria y la neurodegeneración. Además, la esperanza de vida media en el grupo de agua con hidrógeno H2 fue mayor que la del grupo de control. En sujetos con DCL, aunque no hubo diferencias significativas entre los grupos agua con hidrógeno H2 y control en la puntuación ADAS-cog después de 1 año, los portadores del genotipo apolipoproteína E4 (APOE4) en el grupo agua con hidrógeno H2 mejoraron significativamente en el ADAS-cog total puntaje y puntaje de tarea de recuperación de palabras (uno de los subpuntos en el puntaje ADAS-cog).

Conclusión:

El agua con hidrógeno H2 puede tener el potencial de suprimir la demencia en un modelo de estrés oxidativo y en los portadores APOE4 con MCI.

1. INTRODUCCIÓN

El estrés oxidativo es uno de los factores causantes de la patogénesis de las principales enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo leve (DCL) y la enfermedad de Parkinson (EP) [ 1 , 2 ]. Además, el genotipo de la apolipoproteína E4 (APOE4) es un riesgo genético para la EA, y el aumento del estrés oxidativo en los portadores de APOE4 se considera uno de los modificadores del riesgo [ 3 ].

Para explorar antioxidantes dietéticos efectivos para mitigar la neurodegeneración dependiente de la edad, puede ser útil construir ratones modelo en los que los fenotipos de AD progresen de manera dependiente de la edad en respuesta al estrés oxidativo. Construimos ratones transgénicos DAL101 que expresan un polimorfismo del gen mitocondrial aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2 * 2) [ 4 ]. ALDH2 * 2 es responsable de una deficiencia en la actividad de ALDH2 y es específico de los asiáticos del noreste [ 5 ].Informamos previamente que la deficiencia de ALDH2 es un factor de riesgo para la EA de inicio tardío en la población japonesa, [ 6 ] que fue reproducida por estudios chinos y coreanos en sus respectivas poblaciones [ 7 , 8 ]. Los ratones DAL101 exhibieron una capacidad disminuida para desintoxicar 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE) en neuronas corticales y, en consecuencia, una neurodegeneración dependiente de la edad, deterioro cognitivo y una vida útil más corta [ 4 ].

Propusimos que el hidrógeno molecular (H2) tiene potencial como un antioxidante novedoso, [ 9 ] y numerosos estudios han sugerido fuertemente su potencial para aplicaciones preventivas y terapéuticas [ 10– 12 ]. Además de los extensos experimentos con animales, se han informado más de 25 estudios clínicos que examinan la eficacia del H2, [ 11 , 12 ] incluyendo estudios clínicos doble ciego. Según estos estudios, el campo de la medicina del hidrógeno está creciendo rápidamente.

Existen varios métodos para administrar H2, que incluyen inhalar gas hidrógeno (gas H2), beber agua disuelta en H2 (agua con hidrógeno H2) e inyectar solución salina disuelta en H2 (solución salina rica en hidrógeno) [ 13]. Beber agua con hidrógeno H2 previno las deficiencias crónicas inducidas por el estrés en el aprendizaje y la memoria al reducir el estrés oxidativo en ratones [ 14 ] y protege las células neurales al estimular la expresión hormonal de grelina [ 15 ]. Además, la inyección de solución salina rica en hidrógeno mejoró la función de memoria en un modelo de rata de demencia inducida por β-amiloide al reducir el estrés oxidativo [ 16 ].Además, la inhalación de hidrógeno durante la reanimación normóxica mejoró el resultado neurológico en un modelo de rata de paro cardíaco, independientemente del control de temperatura objetivo [ 17 ].

En este estudio, examinamos si beber agua con hidrógeno H2 podría suprimir el deterioro de la memoria dependiente del envejecimiento inducido por el estrés oxidativo en ratones DAL101. A continuación, en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, investigamos si el agua con hidrógeno H2 podría retrasar la progresión de DCL según lo evaluado por las puntuaciones en la subescala de cognición de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) [ 18 , 19 ] desde la línea de base a 1 año. Encontramos una mejora significativa en la cognición a 1 año en los portadores con el genotipo APOE4 en el grupo H 2usando puntajes sub y totales de ADAS-cog.

2. MATERIALES Y MÉTODOS

2.1. Aprobación ética y consentimiento para participar

Este estudio con animales fue aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Escuela de Medicina de Nippon. Los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y reglamentaciones pertinentes.

El protocolo del estudio clínico fue aprobado por los comités de ética de la Universidad de Tsukuba y registrado en la red de información médica del hospital universitario (UMIN) como UMIN000002218 el 17 de julio de 2009 en https://upload.umin.ac.jp/cgi-open -bin / ctr / ctr.cgi? function = history & action = list & type = summary & recptno = R000002-725 & language = J.

Los participantes se inscribieron a partir de julio de 2009. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de las investigaciones de investigación, que se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las revisiones posteriores.

2.2. Ratones transgénicos DAL101

Los ratones transgénicos (DAL101) que expresan un transgen que contiene una versión de ratón de ALDH2 * 2 se construyeron como se describió anteriormente [ 4 ]. Dado que el número de ratones utilizados para cada experimento no era consistente debido a una dificultad de reproducción, se especificó el número de ratones utilizados. Todos los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz / oscuridad de 12 horas con acceso ad libitum a alimentos y agua. Los examinadores realizaron experimentos a ciegas. Dado que no se observó una disminución significativa en el deterioro cognitivo a la edad de 18 meses en ratones de tipo salvaje con el mismo fondo genético (C57BL / 6), [ 4 ] los efectos del agua con hidrógeno H2 no se evaluaron en este estudio.

2.3. Agua de hidrógeno

Para los experimentos con animales, se preparó agua saturada con agua con hidrógeno H2 como se describió anteriormente [ 14]. En resumen, el agua con hidrógeno H2 se disolvió en agua a alta presión (0,4 MPa) a un nivel sobresaturado, y el agua saturada de H2 se almacenó a presión atmosférica en una bolsa de aluminio sin espacio de cabeza. Como control, el agua con hidrógeno H2 fue completamente desgasificada por agitación suave durante un día. Los ratones recibieron agua libremente utilizando recipientes de vidrio cerrados equipados con una línea de salida que contenía dos rodamientos de bolas, lo que evitó que el agua se desgasificara. El recipiente se rellenó recientemente con agua con hidrógeno H2 2 6 días por semana a las 2:00 pm. La concentración de H2 todavía era más de 0.3 mM al día siguiente.

Para este estudio clínico, el agua H 2 disponible comercialmente fue un regalo de Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japón). El agua con hidrógeno H2 (500 ml) se empaquetó en una bolsa de aluminio sin espacio de cabeza para mantener la concentración de H2, y se esterilizó a 80 ° C durante 30 minutos. La concentración de H2 se midió utilizando un sensor de hidrógeno (Unisense, Aarhus N, Dinamarca), y se usó si el valor era superior a 0,6 mM. Blue Mercury Inc. también proporcionó agua placebo en un paquete idéntico (500 ml). Esta empresa no desempeñó ningún papel en la recopilación de datos, gestión, análisis o interpretación de los datos. Se proporcionó un paquete con 500 ml de placebo o H2O por día después de mostrar los paquetes vacíos anteriores, mediante el cual las tasas de cumplimiento autoinformadas en el grupo de intervención se calcularon como el volumen de H2O en 1 año.

2.4. Medición del estrés oxidativo

Como marcador de estrés oxidativo, se midió 8-OHdG [ 20 ] utilizando muestras de orina, que se recogieron entre las 9:00 y las 10:00 am como se describió anteriormente [ 21 ], utilizando un inmunoensayo competitivo ligado a enzimas (Nuevo 8-OHdG check; Instituto Japonés para el Control del Envejecimiento, Shizuoka, Japón). Los valores se normalizaron mediante la concentración de creatinina en orina, que se analizó utilizando un kit estándar (Wako, Kyoto, Japón). Como marcador adicional de estrés oxidativo en el cerebro, se determinó la MDA acumulada usando un kit de ensayo Bioxytech MDA-586 (Percipio Biosciences, CA, EE. UU.). Los niveles de malondialdehído (MDA) se normalizaron frente a las concentraciones de proteínas.

2.5. Medición del deterioro de la memoria: tarea de reconocimiento de objetos

Las habilidades de aprendizaje y memoria se examinaron mediante la tarea de reconocimiento de objeciones (ORT) [ 4 ]. Se habituó un ratón en una jaula durante 4 h, y luego se presentaron dos objetos de diferentes formas al ratón durante 10 minutos como entrenamiento. El número de veces de exploración y / o olfateo de cada objeto se contó durante los primeros 5 minutos (prueba de entrenamiento). Las frecuencias (%) en la prueba de entrenamiento se consideraron como antecedentes. Para probar la retención de memoria después de 1 día, uno de los objetos originales fue reemplazado por uno nuevo de una forma diferente y luego los tiempos de exploración y / o inhalación se contaron durante los primeros 5 minutos (prueba de retención). Cuando los ratones pierden habilidades de aprendizaje y memoria, las frecuencias de exploración y / o inhalación de cada objeto deben ser iguales (aproximadamente 50%) en la sesión de entrenamiento, lo que indica que los ratones mostraron un interés similar en cada objeto debido a la falta de memoria para el objeto. objetos. Las habilidades de aprendizaje y memoria se evaluaron como la resta de las frecuencias (%) en la prueba de retención de cada fondo (prueba de entrenamiento).

2.6. Medición del deterioro de la memoria: tarea de evitación pasiva (PA)

El aparato constaba de dos compartimentos, uno claro y otro oscuro, separados por una puerta corredera vertical [ 22 ]. En el día 1, inicialmente colocamos un mouse en el compartimento de luz durante 20 s.Después de que se abrió la puerta, el ratón podía entrar en el compartimento oscuro (los ratones instintivamente prefieren estar en la oscuridad). En el día 2, el mouse se colocó nuevamente en la sección clara para permitir que el mouse se mueva a la sección oscura. Después de que el ratón entró en el compartimento oscuro, la puerta se cerró. Después de 20 s, el ratón recibió una descarga eléctrica de 0,3 mA durante 2 s. Se permitió que el ratón se recuperara durante 10 segundos y luego se devolvió a la jaula de la casa. El día 3, 24 horas después del choque, el mouse se colocó nuevamente en la sección clara con la puerta abierta para permitir que el mouse se mueva a la sección oscura. Examinamos el tiempo de latencia para atravesar la puerta. Las habilidades de aprendizaje y memoria se evaluaron como la resta de los tiempos de latencia después de la descarga eléctrica de cada fondo (antes).

2.7. Inmunotinción de la región del hipocampo CA1

Para examinar la pérdida neuronal y la activación glial, la región del hipocampo se tiñó con un anticuerpo anti-NeuN piramidal específico de neurona (clon A60; Merck Millipore, Darmstadt, Alemania), una proteína ácida fibrilar antiglial específica de astrocitos (anti-GFAP) anticuerpo (Thermo Scientific, MA, EE. UU.) o un anticuerpo anti-IbaI específico de microglia (Wako). Los ratones fueron perfundidos transcardialmente para ser fijados con paraformaldehído al 4% en solución salina tamponada con fosfato (PBS) bajo anestesia, y sus cerebros fueron crioprotegidos con sacarosa al 30%, y luego el cerebro congelado se seccionó a 8 μm de espesor. Después de la incubación con cada anticuerpo primario, las secciones se trataron con anticuerpos secundarios (Vector Laboratories, CA, EE. UU.) Y su inmunorreactividad se visualizó mediante el método del complejo avidina-biotina (Vector Laboratories).

2.8. Sujetos del estudio clínico

Este estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado como parte del proyecto Tone, un estudio epidemiológico en curso realizado en Tone Town, Ibaraki, Japón, como se describe en detalle anteriormente [ 23 , 24 ]. Esta ciudad está ubicada aproximadamente a 40 km al noreste del centro de Tokio y consta de 22 distritos. La encuesta de línea de base del proyecto Tone incluyó a 1.032 participantes en julio de 2009, y los sujetos del presente estudio fueron reclutados de estos participantes.

Los criterios de elegibilidad son la edad de 67 años o más, pudiendo dar un consentimiento informado por escrito para participar en el presente estudio, con un diagnóstico de DCL, pudiendo observar el siguiente requisito: buen cumplimiento del consumo de agua; participación en los exámenes programados para evaluación; mantener un registro diario del consumo de agua, con un puntaje isquémico de Hachinski modificado de 4 o menos y un puntaje de la Escala de depresión geriátrica de 15 ítems de 6 o menos. En resumen, 3 meses antes de este estudio clínico, todos los participantes se sometieron a una evaluación grupal que utilizó un conjunto de 5 pruebas que midieron los siguientes dominios cognitivos: atención;memoria; función visuoespacial; idioma; y razonamiento como se describió anteriormente [ 25 ]. Deterioro objetivo en al menos 1 dominio cognitivo basado en el promedio de los puntajes en las medidas neuropsicológicas dentro de ese dominio y 1 corte de DE utilizando correcciones normativas por edad, años de educación y sexo.

Los criterios de exclusión tenían los criterios del “Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM) -IV TR” para enfermedades demenciales, enfermedades graves o inestables, antecedentes en los últimos 5 años de enfermedades infecciosas graves que afectan el cerebro y / o enfermedades malignas. , antecedentes de abuso o dependencia de alcohol o drogas (en DSM-IV TR) en los últimos 5 años, y recibir cualquier tipo de medicamentos contra el Alzheimer y el inicio reciente (dentro de 4 semanas) de medicamentos que afectan el sistema nervioso central. Cuando la puntuación del Mini examen del estado mental (MMSE) [ 26 ] fue inferior a 24, los sujetos fueron excluidos.

En este estudio, los sujetos fueron asignados aleatoriamente a un grupo de intervención, que recibió agua H 2 todos los días durante 1 año, o un grupo de control, que recibió agua placebo. La secuencia de asignación se determinó mediante números aleatorios generados por computadora que se ocultaron a los investigadores y los sujetos. Los Dres. Nakajima e Ikejima generaron la secuencia de asignación aleatoria, los participantes inscritos y los participantes asignados a las intervenciones. Todos los participantes y proveedores de atención fueron enmascarados ciegamente

En el protocolo original, planeamos administrar agua con hidrógeno H2 durante 2 años y evaluar los resultados secundarios; sin embargo, tuvimos que detener el proyecto en 2011 por el desastre del tsunami y no pudimos obtener los datos de 2 años y los resultados secundarios.

El genotipo APOE4 se determinó como se describe [ 25 ].

2.9. Consideraciones estadísticas

Todos los análisis estadísticos fueron realizados por un bioestadista académico utilizando el software SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, EE. UU.). Los resultados se consideraron significativos en p<0.05.

Para la comparación de dos grupos en las habilidades de aprendizaje y memoria, y la esperanza de vida, se usó la prueba t de Student de dos colas sin emparejar para la comparación del grupo agua con hidrógeno H2 con el grupo control. Para los otros experimentos con animales, se aplicó el análisis de varianza unidireccional (ANOVA) con análisis post hoc de Tukey-Kramer o Dunnett a menos que se mencione lo contrario.

Para el ensayo clínico, planeamos reclutar un total de 120 pacientes, lo que proporcionaría un poder del 90% para detectar un tamaño del efecto de 0.6 usando una prueba de dos lados con un nivel de significancia del 5%, pero el tamaño real de la muestra para el análisis primario era 73, lo que lleva a un 70% de potencia en la misma configuración. Los puntos finales fueron puntajes en la versión japonesa de ADAS-cog a 1 año, y los cambios fueron evaluados por la prueba U de Mann-Whitney (análisis no paramétrico) así como por la prueba t de Student (análisis paramétrico).

3. RESULTADOS

3.1. Estrés oxidativo reducido de hidrógeno-agua en ratones DAL

A los ratones DAL101 machos se les administró agua con hidrógeno H2 o agua de control para beber ad libitum desde la edad de 1 mes, y continuaron hasta la edad de 18 meses. El grupo H 2- water DAL101 mostró una disminución significativa en el nivel de un marcador de estrés oxidativo, 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina urinaria (8-OHdG) [ 20 ] a la edad de 14 meses (Supl. Fig. S1A ). Además, los ratones DAL101 aumentaron el estrés oxidativo en el cerebro medido por el nivel de MDA como un marcador de estrés oxidativo alternativo, y el agua con hidrógeno H2 mostró una recuperación significativa de este nivel aumentado de MDA en ratones DAL101 (Supl. Fig. S1B ).

3.2. El agua de hidrógeno suprimió una disminución en el aprendizaje y el deterioro de la memoria

Examinamos las habilidades de aprendizaje y memoria usando ORT [ 4 ]. Como se describe en MATERIALES Y MÉTODOS , las habilidades de aprendizaje y memoria se evaluaron como la resta de la frecuencia (%) en la prueba de retención de cada fondo (prueba de entrenamiento). A los ratones se les proporcionó control o agua con hidrógeno H2 desde la edad de 1 mes. A la edad de 14 meses, el grupo agua con hidrógeno H2 memorizó significativamente los objetos originales y mostró la preferencia por el nuevo objeto más que el grupo de control (Fig. 1A 1A, 14 meses ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F1.jpg

El agua de hidrógeno evitó el deterioro cognitivo. Se suministró agua con hidrógeno H2 a partir de la edad de 1 mes ( A, C) y de la edad de 8 meses ( B ). Los ratones fueron sometidos a la primera tarea de reconocimiento de objeciones (TRO) a la edad de 14 meses ( A, B, 14 meses ) y la segunda TRO a la edad de 18 meses ( A, B, 18 meses) ) Los índices de reconocimiento se obtuvieron como la frecuencia (%) de explorar y / o olfatear el objeto que sería reemplazado o el nuevo que había sido reemplazado. Δ El índice de reconocimiento (%) indica las frecuencias en la prueba de retención de ORT después de la resta de las de la prueba de entrenamiento (antecedentes). WT, tipo salvaje; (DAL, H 2 -), ratones DAL101 que beben agua de control desgasificada;(DAL, H2 +), ratones DAL101 bebiendo agua de hidrógeno. Los datos se muestran como la media ± SEM. n = 9, * p <0.05, ** p <0.01 por la prueba t de Student. C ) Los ratones fueron sometidos a una tarea de evitación pasiva. Las latencias paso a paso antes y después de la descarga eléctrica se obtienen y Δ La latencia (s) paso a paso indica la resta de las latencias paso a paso después de antes de la descarga eléctrica. WT, tipo salvaje (n = 10); Ratones DAL, H 2 -, DAL101 que reciben agua de control desgasificada (n = 8); y ratones DAL, H 2 +, DAL101 que reciben agua con hidrógeno H2 (n = 8). Los datos se muestran como la media ± SEM. p <0,05.

A la edad de 18 meses, los ratones fueron sometidos a la segunda TRO, que se puede hacer utilizando diferentes objetos a la edad de 18 meses [ 14 ]. Los ratones DAL101 de edad avanzada que bebieron agua con hidrógeno H2 todavía memorizaron significativamente los objetos originales y prefirieron el novedoso más que el grupo de control (Fig. 1A 1A, 18 meses ).

A continuación, para probar los efectos del consumo de agua con hidrógeno H2 en la etapa posterior, comenzamos a administrar agua H2 a ratones DAL101 machos a la edad de 8 meses en lugar de 1 mes, y sometidos a ORT a la edad de 14 meses ( Fig. 1B 1B de 14 meses de edad ) y el segundo ORT a la edad de 18 meses (Fig. 1B 1B de 18 meses de edad ). Incluso cuando los ratones comenzaron a beber a la edad de 8 meses, el agua con hidrógeno H2 suprimió significativamente la disminución de las habilidades de aprendizaje y memoria a la edad de 18 meses, así como a la edad de 14 meses (Fig. 1B 1B ) .

Además, sometimos a los ratones a PA [ 22 ] a la edad de 18 meses como método alternativo. Un día después de que se administró una descarga eléctrica de 0,3 mA durante 2 s, los ratones C57BL / 6 de tipo salvaje memorizaron la descarga según se evaluó mediante la sustracción de los tiempos de latencia para volver a ingresar al compartimento oscuro de cada fondo (Fig. 1C1C ). El grupo  H2 -agua con hidrógeno suprimió significativamente la disminución en el aprendizaje y la memoria más que el grupo control (Fig. 1C 1C ).

Por lo tanto, beber agua con hidrógeno H2 suprimió el deterioro del aprendizaje y la memoria en los ratones con estrés oxidativo.

3.3. Neurodegeneración suprimida de hidrógeno y agua

Para examinar si el agua con hidrógeno H2 podría prevenir la neurodegeneración en ratones DAL101 de edad avanzada, teñimos el hipocampo con un anticuerpo anti-NeuN específico de neurona (Fig. 2A 2A ). La neurodegeneración se evaluó mediante activaciones gliales usando un anticuerpo anti-GFAP y un anticuerpo anti-Iba-I específico de microglia. Las células inmuno positivas por campo de visión (FOV) se contaron en la región CA1 (Fig. 2B 2B ).

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El agua hidrogenada suprimió la neurodegeneración. A ) La región CA1 del hipocampo se tiñó con anticuerpos contra NeuN (un marcador neuronal), GFAP (un marcador astrocítico) o Iba-1 (un marcador microglial) (barras de escala: 50 µm). Los paneles de la derecha muestran imágenes ampliadas de los cuadrados en los paneles de la izquierda (barras de escala: 10 µm). B ) Las células positivas para anticuerpos anti-NeuN, anti-GFAP y anti-Iba-I por campo de visión (FOV) se contaron en la región CA1 (n = 5). Los datos se muestran como la media ± DE. p <0.05, ** p <0.01 (tipo salvaje vs DAL), # p <0.05 (H2  agua vs. control de agua en DAL).

El número de neuronas disminuyó en el grupo de control DAL101 como comparación con el grupo de tipo salvaje, y el grupo H 2 -DAL101 mostró una tendencia en la recuperación de la disminución (Fig. 2A 2A ).Como se ha descrito anteriormente, [ 4 ] los ratones control DAL101 exhibieron un aumento en la activación glial, y el grupo H2  agua suprimió la activación glial mejorada en la región CA1 (Fig. 2 2 , GFAP e Iba-I).

3.4. Hidrógeno-agua extendió la vida útil promedio de los ratones

DAL101 ratones mostraron una vida útil más corta, que también se ha descrito anteriormente [ 4 ]. Para examinar si el consumo de agua H2 atenuó la vida útil acortada, las hembras ratones DAL101 comenzaron a beber control o agua H2 a la edad de 1 mes. Aunque el agua H2 no extendió la vida útil máxima (Fig. 3A 3A ), el agua H2 extendió significativamente la vida media de los ratones DAL101 (Fig. 3B 3B ).

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Extensión de la vida útil promedio mediante el consumo continuo de agua con hidrógeno H2 . A ) Curva de Kaplan-Meier que representa la supervivencia de ratones hembra C57BL / 6 (tipo salvaje), ratones hembra DAL101 que beben agua de control (agua de control) y agua H2 (agua H2). B ) Cada punto indica la vida útil de cada mouse. Las barras indican la vida media de cada grupo. p < 0.05 (p = 0.036) por la prueba t de Student.

3.5. Un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo

La figura (4 4 ) muestra el perfil del reclutamiento, la aleatorización y el seguimiento de este estudio. Un total de 81 sujetos de los 1,032 participantes fueron asignados al azar; sin embargo, 3 en el grupo control y 5 en el grupo de intervención fueron diagnosticados como no elegibles después de la aleatorización y no se incluyeron en este análisis. Las características basales y los factores de estilo de vida se equilibraron entre los grupos de estudio (Tabla 1 1 ). La asignación aleatoria se estratificó por edad de ~ 74 años y puntaje MMSE de ~ 28 puntos. La tasa de cumplimiento promedio del agua potable se estimó en 64% en ambos grupos a 1 año, lo que significa que los sujetos bebieron 320 ml / día en promedio. Las puntuaciones medias totales de ADAS-cog en los grupos agua con hidrógeno H2 y control fueron 8.04 y 7.89, respectivamente, sin significación.

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Perfil del reclutamiento, aleatorización y seguimiento de este estudio. Este estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado como parte del proyecto Tone, un estudio epidemiológico en curso realizado en Tone Town, Ibaraki, Japón [ 23 , 24 ].

tabla 1

Características de fondo de 73 sujetos con deterioro cognitivo leve.

Control (n = 38) Intervención (n = 35)
Media SD o% Media SD o%
Mujer * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Años de edad) 74,45 5.44 73,97 5.11
Índice de masa corporal (kg / m 2 ) 23,55 2,59 23,19 4.08
Presión arterial sistólica (mmHg) 131,26 12,35 135,14 13,31
Presión arterial diastólica (mmHg) 77,92 7.13 78,89 9.53
Educación (años) 11,26 2,71 11,57 2,83
Bebedor de alcohol actual * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Actual fumador * 4 4 (10,5%) 5 5 (14,3%)
Hábito actual de ejercicio * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
APOE4 carrier * 6 6 (15,7%) 7 7 (20,0%)
Historia familiar * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Comorbilidad *
Hipertensión 15 (39,5%) 14 (40,0%)
Diabetes mellitus 4 4 (10,5%) 5 5 (14,3%)
Dislipidemia 4 4 (10,5%) 4 4 (11,4%)
Carrera 2 (5,3%) 1 (2.9%)
Depresión 1 (2.6%) 2 (5,7%)
MMSE 28,08 1,66 27,83 1,74
ADAS-cog 7.89 3.19 8.04 3,47

* indica frecuencia (%).

Después de 1 año, no se encontraron daños observables o efectos no deseados en cada grupo, y hubo una tendencia a mejorar la puntuación total de ADA-cog tanto en los grupos agua con hidrógeno H2 y de control (Supl. Tabla S1 ), probablemente debido a intervenciones tales como ejercicio moderado por el proyecto Tone. Además, los sujetos en el grupo agua con hidrógeno H2 tenían más tendencias para la mejora que aquellos en los grupos de control, aunque no hubo significación (Supl. Tabla S1 ). Sin embargo, cuando prestamos atención a los cambios de puntaje en los portadores del genotipo APOE4, los puntajes totales de las tareas de recuperación de palabras y de ADAS (uno de los subpuntos) mejoraron significativamente según lo evaluado por la distribución del cambio de puntaje en cada sujeto ( Figura 5 5 ). En los portadores APOE4, el grupo agua con hidrógeno H2 mejoró significativamente, mientras que el grupo control empeoró ligeramente. shows the score change of each subject as an alternative presentation.Además, la figura6 6 ) muestra el cambio de puntaje de cada sujeto como una presentación alternativa. Aunque los sujetos en el grupo de control no mejoraron, seis y cinco de los 7 sujetos mejoraron en el puntaje total de ADAS y los puntajes de tareas de recuperación de palabras, respectivamente, en el grupo agua con hidrógeno H2 de los portadores de APOE4.

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Distribución de cambios de puntaje sub y total de ADAS-cog. Distribución de la puntuación de la tarea de recuerdo de cambio de palabra ( A ), una sub-puntuación de ADAS-cog y ( B ) puntuación total de ADAS-cogs en APOE4 no portadores (izquierda) y APOE4 portadores (derecha). Cada punto indica el cambio de sujetos individuales. La diferencia entre los grupos agua con hidrógeno H2 y control fue significativa en los portadores de APOE4 mediante un análisis no paramétrico y un análisis paramétrico. A ) p = 0.036 (por la prueba t de Student) y p= 0.047 (por la prueba U de Mann-Whitney) y ( B ) p = 0.037 (por la prueba t de Student) y p = 0.044 (por la prueba U de Mann-Whitney ) para ( A ) y ( B ), respectivamente. Las barras del medio en las pastillas indican valores medios.

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Cambios en una puntuación sub-dolor y puntuación ADAS-cog total de cada sujeto en los portadores APOE4. Cada línea indica el cambio de 1 año en el puntaje de la tarea de recuperación de palabras ( A ) y el puntaje total de ADAS-cog ( B ) de un sujeto en los portadores APOE4. * indica p <0.05 como se muestra en la leyenda de la Fig.5.

DISCUSIÓN

Los trastornos neurodegenerativos dependientes de la edad están involucrados en el estrés oxidativo. En este estudio, mostramos que beber

El agua con hidrógeno H2 suprimió el declive bioquímico, conductual y patológico en ratones con estrés oxidativo. La puntuación de ADAS-cog [ 18 ] es la medida cognitiva general más ampliamente utilizada en ensayos clínicos de AD [ 27 , 28 ]. El puntaje ADAS-cog evalúa múltiples dominios cognitivos que incluyen memoria, lenguaje, praxis y orientación. En general, el ADAS-cog ha demostrado ser exitoso para su propósito previsto. El presente estudio clínico muestra que beber agua H 2 mejoró significativamente la puntuación ADAS-cog de los portadores del genotipo APOE4.

Anteriormente hemos demostrado que los ratones DAL101 muestran neurodegeneración dependiente de la edad y deterioro cognitivo y acortan la vida útil [ 4 ]. Los ratones DAL101 exhiben fenotipos de demencia de una manera dependiente de la edad en respuesta a una cantidad creciente de estrés oxidativo [ 4 ]. El estrés oxidativo mejora la peroxidación lipídica, lo que lleva a la formación de aldehídos α, β-insaturados altamente reactivos, como MDA y 4-HNE [ 29 ]. Se ha observado la acumulación de proteínas 4-HNE-aducidas en neuronas piramidales en los cerebros de pacientes con EA y EP [ 30 ]. La disminución de la capacidad de ALDH2 * 2 no logró desintoxicar los aldehídos citotóxicos y, en consecuencia, aumenta el estrés oxidativo [ 31 ].

Además, se construyeron ratones doblemente transgénicos cruzando ratones DAL101 con ratones Tg2576, que expresan una forma mutante de proteína precursora amiloide humana (APP). Mostraron deposición acelerada de amiloide, fosforilación de tau y gliosis, así como dificultades de aprendizaje y memoria. La vida útil de los ratones APP / DAL fue significativamente más corta que la de los ratones APP y DAL101 [ 32 ]. Por lo tanto, estos animales modelo pueden ser útiles para explorar antioxidantes que podrían prevenir la demencia dependiente de la edad. De hecho, una dieta que contiene Chlorella mostró efectos mitigados sobre el deterioro cognitivo en DAL101 [ 33 ].

Uno de los factores de riesgo más potentes para la EA es el estado de portador del genotipo APOE4, y los roles de APOE4 en la progresión de la AD han sido ampliamente examinados desde varios aspectos [ 34 , 35 ]. APOE4 también aumenta el número de lipoproteínas aterogénicas y acelera la aterogénesis [ 36 ]. El aumento del estrés oxidativo en los portadores de APOE4 se considera uno de los modificadores del riesgo [ 3 ]. Una combinación de antioxidantes mejoró la función cognitiva de sujetos de edad avanzada después de 3 años, especialmente en portadores de APOE4 [ 23 ]. Este resultado clínico anterior concuerda con el presente estudio. El agua con hidrógeno H2 actúa como un antioxidante eficiente dentro de las células debido a su capacidad de difundirse rápidamente a través de las membranas [ 9 ]. Además, como función antioxidante secundaria, el H2 parece activar el factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf2), [ 10 ] que reduce el estrés oxidativo mediante la expresión de una variedad de enzimas antioxidantes [ 37 ]. Informamos que beber H2agua con hidrógeno   previno la arteriosclerosis usando ratones knockout APOE, un modelo del desarrollo espontáneo de la aterosclerosis que acompaña a una disminución del estrés oxidativo [ 38 ]. Por lo tanto, es posible que beber agua con hidrógeno H2 mejore el daño vascular al disminuir el estrés oxidativo como antioxidante directo o indirecto, lo que lleva a la mejora de un modelo de demintia y sujetos con DCL. En este estudio, nos centramos en el genotipo de las isoformas APOE; sin embargo, el polimorfismo del gen APOE en la región promotora influye en la expresión del gen APOE [ 39 ]. Por lo tanto, será importante examinar el efecto del agua con hidrógeno H2 bajo este polimorfismo.

Para mitigar la EA, se ha prestado una atención considerable al ejercicio regular y moderado para ayudar a reducir el riesgo de demencia y evitar el desarrollo de DCL en pacientes de edad avanzada [ 40 – 42 ]. El ejercicio moderado mejora el metabolismo energético y suprime la expresión de citocinas proinflamatorias [ 43 ] y protege los sistemas vasculares [ 40 , 44 , 45 ]. El H2 exhibe múltiples funciones por una disminución en los niveles de citocinas proinflamatorias y un aumento en el metabolismo energético además de los roles antioxidantes. Para ejercer múltiples funciones, H 2 regula varias vías de transducción de señales y la expresión de muchos genes [ 10 ]. Por ejemplo, el H2 protege las células neurales y estimula el metabolismo energético estimulando la expresión hormonal de grelina [ 15 ] y el factor de crecimiento de fibroblastos 21, [ 21 ] respectivamente. En contraste, el H2 alivia la inflamación al disminuir las citocinas proinflamatorias [ 46 ]. Por lo tanto, la combinación de estas funciones de H2 en la antiinflamación y la estimulación del metabolismo energético podrían prevenir la disminución de la función cerebral, [ 10 ] las cuales se mejoran con el ejercicio regular y moderado. Por lo tanto, es posible que las funciones multipe de H2, incluida la estimulación del metabolismo energético y la antiinflamación, puedan contribuir a la mejora del modelo de demencia y los sujetos con DCL.

Como aspecto alternativo, el H2 suprime el factor nuclear de la vía de transcripción de células T activadas (NFAT) para regular varios patrones de expresión génica [ 47 ]. La señalización de NFAT se altera en la EA y juega un papel importante en la conducción de la neurodegeneración mediada por β-amiloide [ 48 ].Además, la cascada transcripcional NFAT contribuye a la sinaptotoxicidad β amiloide [ 49 ]. Además, una participación activa de la vía de señalización mediada por NFAT en la degeneración de neuronas mediada por α-syn en la EP [ 50 ]. De hecho, los pacientes con EP mejoraron al beber agua H2, como lo revela un estudio clínico doble ciego controlado con placebo, [ 51 ] y se está investigando una mayor escala de un ensayo clínico [ 52 ]. Por lo tanto, los efectos beneficiosos de H2 en las enfermedades neurodegenerativas pueden explicarse por la supresión de la regulación transcripcional de NFAT.

CONCLUSIÓN

El presente estudio sugiere una posibilidad de retrasar el progreso de la demencia al beber agua con hidrógeno H2 por medio de experimentos con animales y un estudio de intervención clínica para portadores de APOE4; sin embargo, será necesaria una escala de ensayos más larga y más grande para aclarar el efecto del agua con hidrógeno H2 en el DCL.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Agradecemos a Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japón) por proporcionar agua con hidrógeno H2 y agua placebo, a la Sra. Hiroe Murakoshi por su asistencia técnica y a la Sra. Suga Kato por su trabajo de secretaría. El apoyo financiero para este estudio fue proporcionado por Grants-in-Aid for Scientific Research de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (23300257, 24651055 y 26282198 a SO; 23500971 y 25350907 a KN). El apoyo financiero para este estudio fue proporcionado por Grants-in-Aid for Scientific Research de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (23300257, 24651055 y 26282198 a SO; 23500971 y 25350907 a KN).

LISTA DE ABREVIACIONES

APOE4 Apolipoproteína E4
MCI Defecto cognitivo leve
ALDH2 Aldehído deshidrogenasa 2
ADAS-cog Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer subescala cognitiva
ANUNCIO Enfermedad de Alzheimer
PD Enfermedad de Parkinson
DAL101 Negativo dominante tipo 101 del polimorfismo mutante ALDH2 (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-hidroxi-2-nonenal
8-OHdG 8-hidroxi-2′-desoxicoguanosina
MDA Malondialdehído
ORT Tarea de reconocimiento de objetos
Pensilvania Tarea de evitación pasiva
GFAP Proteína ácida fibrilar glial
PBS Solución salina tamponada con fosfato
ANOVA Análisis de varianza de una sola vía
CI Intervalo de confianza
MMSE Mini examen del estado mental
FOV Campo de visión
APP Proteína precursora amiloide
Nrf2 Factor 2 relacionado con NF-E2
NFAT Factor nuclear de células T activadas

 

MATERIAL SUPLEMENTARIO

El material complementario está disponible en el sitio web del editor junto con el artículo publicado.

APROBACIÓN DE ÉTICA Y CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR

El estudio en animales fue aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Escuela de Medicina de Nippon.

El protocolo de estudio clínico humano fue aprobado por los comités de ética de la Universidad de Tsukuba.

DERECHOS HUMANOS Y ANIMALES

Todos los procedimientos de investigación en animales seguidos estaban de acuerdo con los estándares establecidos en la octava edición de la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio publicada por la Academia Nacional de Ciencias, The National Academies Press, Washington, DC).

Todo el material humano se obtuvo de acuerdo con los estándares establecidos en los principios de la Declaración de Helsinki de 1975, revisados ​​en 2008 ( http://www.wma.net/en/10ethics/10helsinki/<http://www.wma .net / es / 10ethics / 10helsinki / >).

Consentimiento para publicación

Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito a las investigaciones de investigación.

CONFLICTO DE INTERESES

Declaramos que no hay conflicto de intereses real y potencial en este estudio. Aunque SO fue asesor científico de Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japón) de 2,005 a 2,008, no hubo participación durante este estudio.

Referencias

1. Lin MT, Beal MF Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo en enfermedades neurodegenerativas. Naturaleza. 2006; 443 : 787–795. PubMed ] Google Scholar ]
2. Mecocci P., Polidori MC Ensayos clínicos antioxidantes en deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. Biochim Biophys Acta 2012; 1822 : 631–638. PubMed ] Google Scholar ]
3. Jofre-Monseny L., Minihane AM, Rimbach G. Impacto del genotipo apoE sobre el estrés oxidativo, la inflamación y el riesgo de enfermedad. Mol. Nutr. Food Res. 2008; 52 : 131–145. PubMed ] Google Scholar ]
4. Ohsawa I., Nishimaki K., Murakami Y., Suzuki Y., Ishikawa M., Ohta S. La neurodegeneración dependiente de la edad que acompaña a la pérdida de memoria en ratones transgénicos defectuosos en la actividad de la aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial. J. Neurosci. 2008; 28 : 6239–6249.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Chen CH, Ferreira JC, Gross ER, Mochly-Rosen D. Orientación de aldehído deshidrogenasa 2: nuevas oportunidades terapéuticas. Physiol Rev. 2014; 94 : 1–34. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Kamino K., Nagasaka K., Imagawa M., Yamamoto H., Yoneda H., Ueki A., et al. La deficiencia de aldehído deshidrogenasa mitocondrial aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía en la población japonesa. Biochem. Biophys Res. Commun. 2000; 273 : 192-196. PubMed ] Google Scholar ]
7. Jo SA, Kim EK, Park MH, Han C., Park HY, Jang Y., et al. Un polimorfismo Glu487Lys en el gen de la aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial se asocia con infarto de miocardio en hombres coreanos de edad avanzada. Clin. Chim. Acta 2007; 382 : 43–47. PubMed ] Google Scholar ]
8. Wang B., Wang J., Zhou S., Tan S., He X., Yang Z., et al. La asociación del polimorfismo del gen de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH2) con la susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía en chino. J. Neurol. Sci. 2008; 268 : 172-175. PubMed ] Google Scholar ]
9. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., Watanabe M., Nishimaki K., Yamagata K., et al. El hidrógeno actúa como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos. Nat.Medicina. 2007; 13 : 688-694. PubMed ] Google Scholar ]
10. Ohta S. Hidrógeno molecular como gas médico preventivo y terapéutico: iniciación, desarrollo y potencial de la medicina del hidrógeno. Pharmacol El r. 2014; 144 : 1–11. PubMed ] Google Scholar ]
11. Ichihara M., Sobue S., Ito M., Ito M., Hirayama M., Ohno K. Efectos biológicos beneficiosos y los mecanismos subyacentes del hidrógeno molecular: revisión exhaustiva de 321 artículos originales.Medicina. Gas Res. 2015; 5 : 12. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Iketani M., Ohsawa I. Hidrógeno molecular como agente neuroprotector. Curr. Neuropharmacol. 2017; 15 : 324–331. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Ohta S. Hidrógeno molecular como un antioxidante novedoso: descripción general de las ventajas del hidrógeno para aplicaciones médicas. Métodos Enzymol. 2015; 555 : 289–317. PubMed ] Google Scholar ]
14. Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S. El consumo de hidrógeno molecular previene los impedimentos inducidos por el estrés en las tareas de aprendizaje dependientes del hipocampo durante la restricción física crónica en ratones. 2009. [ PubMed ]
15. Matsumoto A., Yamafuji M., Tachibana T., Nakabeppu Y., Noda M., Nakaya H. El “agua de hidrógeno” oral induce la secreción neuroprotectora de grelina en ratones. Sci. Rep. 2013; 3 : 3273.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Li J., Wang C., Zhang JH, Cai JM, Cao YP, solución salina rica en hidrógeno Sun XJ mejora la función de memoria en un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer inducida por beta-amiloide mediante la reducción del estrés oxidativo. Brain Res. 2010; 1328 : 152-161. PubMed ] Google Scholar ]
17. Hayashida K., Sano M., Kamimura N., Yokota T., Suzuki M., Ohta S., et al. La inhalación de hidrógeno durante la reanimación normóxica mejora el resultado neurológico en un modelo de rata de paro cardíaco, independiente del control de temperatura dirigido. Circulación. 2014; 130 : 2173–2180. PubMed ] Google Scholar ]
18. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL Una nueva escala de calificación para la enfermedad de Alzheimer. A.m. J. Psiquiatría. 1984; 141 : 1356-1364. PubMed ] Google Scholar ]
19. Connor DJ, Sabbagh MN Administración y variación de puntuación en el ADAS-Cog. J. Alzheimers Dis. 2008; 15 : 461–464. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. de Zwart LL, Meerman JH, Commandeur JN, Vermeulen NP Biomarcadores de aplicaciones de daño por radicales libres en animales de experimentación y en humanos. Radic Libre. Biol. Medicina. 1999; 26 : 202–226. PubMed ] Google Scholar ]
21. Kamimura N., Nishimaki K., Ohsawa I., Ohta S. El hidrógeno molecular mejora la obesidad y la diabetes al inducir el FGF21 hepático y estimular el metabolismo energético en ratones db / db. Obesidad (Silver Spring) 2011; 19 : 1396–1403. PubMed ] Google Scholar ]
22. O’Riordan KJ, Huang IC, Pizzi M., Spano P., Boroni F., Egli R., et al. Regulación del factor nuclear kappaB en el hipocampo por los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I. J. Neurosci. 2006; 26: 4870–4879. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Bun S., Ikejima C., Kida J., Yoshimura A., Lebowitz AJ, Kakuma T., et al. Una combinación de suplementos puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en japoneses de edad avanzada con cognición normal. J. Alzheimers Dis. 2015; 45 : 15-25. PubMed ] Google Scholar ]
24. Miyamoto M., Kodama C., Kinoshita T., Yamashita F., Hidaka S., Mizukami K., et al. Demencia y deterioro cognitivo leve entre los no respondedores a una encuesta comunitaria. J. Clin. Neurosci. 2009; 16: 270–276. PubMed ] Google Scholar ]
25. Sasaki M., Kodama C., Hidaka S., Yamashita F., Kinoshita T., Nemoto K., et al. Prevalencia de cuatro subtipos de deterioro cognitivo leve y APOE en una comunidad japonesa. En t. J. Geriatr. Psiquiatría.2009; 24 : 1119–1126. PubMed ] Google Scholar ]
26. Arevalo-Rodriguez I., Smailagic N., Roque IFM, Ciapponi A., Sanchez-Perez E., Giannakou A., et al. Mini-Mental State Examination (MMSE) para la detección de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias en personas con deterioro cognitivo leve (MCI). Base de datos Cochrane Syst. Rev. 2015; 3 : CD010783. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Ihl R., Ferris S., Robert P., Winblad B., Gauthier S., Tennigkeit F. Detección de efectos del tratamiento con combinaciones de los ítems de ADAS-cog en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve y moderada. En t. J. Geriatr. Psiquiatría. 2012; 27 : 15-21. PubMed ] Google Scholar ]
28. Karin A., Hannesdottir K., Jaeger J., Annas P., Segerdahl M., Karlsson P., et al. Evaluación psicométrica de ADAS-Cog y NTB para medir la respuesta al fármaco. Acta Neurol. Scand 2014; 129 : 114-122. PubMed ] Google Scholar ]
29. Schneider C., Tallman KA, Porter NA, Brash AR Dos vías distintas de formación de 4-hidroxinenal. Mecanismos de transformación no enzimática de los 9 y 13 hidroperóxidos del ácido linoleico a 4 hidroxialquenales. J. Biol. Chem 2001; 276 : 20831-20838. PubMed ] Google Scholar ]
30. Csala M., Kardon T., Legeza B., Lizak B., Mandl J., Margittai E., et al. Sobre el papel del 4-hidroxinenal en la salud y la enfermedad. Biochim Biophys Acta 2015; 1852 : 826–838. PubMed ] Google Scholar ]
31. Endo J., Sano M., Katayama T., Hishiki T., Shinmura K., Morizane S., et al. La remodelación metabólica inducida por el estrés del aldehído mitocondrial estimula la tolerancia al estrés oxidativo en el corazón. Circ. Res. 2009; 105 : 1118–1127. PubMed ] Google Scholar ]
32. Kanamaru T., Kamimura N., Yokota T., Iuchi K., Nishimaki K., Takami S., et al. El estrés oxidativo acelera el depósito de amiloide y el deterioro de la memoria en un modelo de ratón doble transgénico de la enfermedad de Alzheimer. Neurosci. Letón. 2015; 587 : 126–131. PubMed ] Google Scholar ]
33. Nakashima Y., Ohsawa I., Konishi F., Hasegawa T., Kumamoto S., Suzuki Y., et al. Efectos preventivos de Chlorella sobre el deterioro cognitivo en ratones modelo con demencia dependiente de la edad.Neurosci. Letón. 2009; 464 : 193–198. PubMed ] Google Scholar ]
34. De Marco M., Vallelunga A., Meneghello F., Varma S., Frangi AF, Venneri A. ApoE epsilon4 alteraciones relacionadas con el alelo en la conectividad del hipocampo en el comienzo de la memoria de la enfermedad de Alzheimer. Curr. Alzheimer Res. 2017; 14 : 766-777. PubMed ] Google Scholar ]
35. Shackleton B., Crawford F., Bachmeier C. Modulación mediada por apolipoproteína E de ADAM10 en la enfermedad de Alzheimer. Curr. Alzheimer Res. 2017; 14 : 578–585. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Hanson AJ, Craft S., Banks WA El genotipo APOE: modificación de respuestas terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer. Curr. Pharm Des. 2015; 21 : 114-120. PubMed ] Google Scholar ]
37. Johnson DA, Johnson JA Nrf2-un objetivo terapéutico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Radic Libre. Biol. Medicina. 2015; 88 : 253–267. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Ohsawa I., Nishimaki K., Yamagata K., Ishikawa M., Ohta S. El consumo de agua de hidrógeno previene la aterosclerosis en ratones con apolipoproteína E inactivada. Biochem. Biophys Res. Commun.2008; 377 : 1195–1198. PubMed ] Google Scholar ]
39. Maloney B., Ge YW, Petersen RC, Hardy J., Rogers JT, Perez-Tur J., et al. Caracterización funcional de tres polimorfismos de un solo nucleótido presentes en la secuencia promotora APOE humana: efectos diferenciales en las células neuronales y en las interacciones ADN-proteína. A.m. J. Med. Gineta. B. Neuropsychiatr. Gineta. 2010; 153B : 185-201. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Uemura K., Doi T., Shimada H., Makizako H., Yoshida D., Tsutsumimoto K., et al. Efectos de la intervención de ejercicio sobre los factores de riesgo vascular en adultos mayores con deterioro cognitivo leve: un ensayo controlado aleatorio. Hacer loco. Geriatr. Cogn. Desorden Extra. 2012; 2 : 445–455.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Gates N., Fiatarone Singh MA, Sachdev PS, Valenzuela M. El efecto del entrenamiento físico sobre la función cognitiva en adultos mayores con deterioro cognitivo leve: un metanálisis de ensayos controlados aleatorios. A.m. J. Geriatr. Psiquiatría. 2013; 21 : 1086-1097. PubMed ] Google Scholar ]
42. Suzuki T., Shimada H., Makizako H., Doi T., Yoshida D., Ito K., et al. Un ensayo controlado aleatorio de ejercicio multicomponente en adultos mayores con deterioro cognitivo leve. Más uno. 2013; 8 : e61483.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Smart NA, Steele M. El efecto del entrenamiento físico sobre la expresión sistémica de citocinas proinflamatorias en pacientes con insuficiencia cardíaca: una revisión sistemática. Congestionar. Falla del corazón. 2011; 17 : 110-114. PubMed ] Google Scholar ]
44. Cooper C., Li R., Lyketsos C., Livingston G. Tratamiento para el deterioro cognitivo leve: revisión sistemática. Br. J. Psiquiatría. 2013; 203 : 255–264. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Lavie CJ, Arena R., Swift DL, Johannsen NM, Sui X., Lee DC, et al. El ejercicio y el sistema cardiovascular: ciencia clínica y resultados cardiovasculares. Circ. Res. 2015; 117 : 207–219.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R., Yang R., Wang Y., Billiar TR, et al. La inhalación de hidrógeno mejora el estrés oxidativo en el trasplante inducido por lesión del injerto intestinal. A.m. J. Transplante. 2008; 8 : 2015-2024. PubMed ] Google Scholar ]
47. Iuchi K., Imoto A., Kamimura N., Nishimaki K., Ichimiya H., Yokota T., et al. El hidrógeno molecular regula la expresión génica modificando la generación dependiente de la reacción en cadena de radicales libres de mediadores de fosfolípidos oxidados. Sci. Rep.2016 ; 6 : 18971. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Abdul HM, Sama MA, Furman JL, Mathis DM, Beckett TL, Weidner AM, et al. La disminución cognitiva de la enfermedad de Alzheimer se asocia con cambios selectivos en la señalización de calcineurina / NFAT. J. Neurosci. 2009; 29 : 12957-12969. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Hudry E., Wu HY, Arbel-Ornath M., Hashimoto T., Matsouaka R., Fan Z., y col. La inhibición de la vía NFAT alivia la neurotoxicidad beta amiloide en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. J. Neurosci. 2012; 32 : 3176–3192. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Luo J., Sun L., Lin X., Liu G., Yu J., Parisiadou L., et al. Una vía dependiente de calcineurina y NFAT está implicada en la degeneración inducida por alfa-sinucleína de las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio. Tararear. Mol. Gineta. 2014; 23 : 6567-6574. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
51. Yoritaka A., Takanashi M., Hirayama M., Nakahara T., Ohta S., Hattori N. Estudio piloto de la terapia H (2) en la enfermedad de Parkinson: un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Mov. Desorden 2013; 28 : 836–839. PubMed ] Google Scholar ]
52. Yoritaka A., Abe T., Ohtsuka C., Maeda T., Hirayama M., Watanabe H., et al. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de agua de hidrógeno para la enfermedad de Parkinson: protocolo y características basales. BMC Neurol. 2016; 16 : 66. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Administración transperitoneal de hidrógeno disuelto para pacientes en diálisis peritoneal: un enfoque novedoso para suprimir el estrés oxidativo en la cavidad peritoneal

Fondo

El estrés oxidativo (SG) relacionado con los productos de degradación de la glucosa, como el metilglioxal, está asociado con el deterioro peritoneal en pacientes tratados con diálisis peritoneal (EP). Sin embargo, el uso de agentes antioxidantes generales es limitado debido a sus efectos nocivos. Este estudio tuvo como objetivo aclarar la influencia del novedoso antioxidante molecular hidrógeno (H2) en el sistema operativo peritoneal utilizando el estado redox de la albúmina como marcador.

Métodos

Se obtuvieron muestras de efluentes y sangre de 6 pacientes con EP regulares durante la prueba de equilibrio peritoneal utilizando dializado estándar y dializado enriquecido con hidrógeno. El estado redox de la albúmina en el efluente y la sangre se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Resultados

La proporción media de albúmina reducida (ƒ (HMA)) en el efluente fue significativamente mayor en el dializado enriquecido con H2 (62.31 ± 11.10%) que en el dializado estándar (54.70 ± 13.08%). Del mismo modo, el suero ƒ (HMA) después de la administración de dializado enriquecido con hidrógeno (65,75 ± 7,52%) fue significativamente mayor que después del dializado estándar (62,44 ± 7,66%).

Conclusiones

La administración transperitoneal de H2 reduce la SG peritoneal y sistémica.

Fondo

El deterioro peritoneal es una de las complicaciones más graves de la terapia de diálisis peritoneal (EP), lo que lleva al fracaso de la ultrafiltración y a la complicación más grave de la esclerosis peritoneal encapsulada (EPS). A medida que aumenta la duración de la EP, también lo hace el riesgo de deterioro peritoneal [ 1 ]. Más del 40% de los pacientes en Japón que recibieron tratamiento para la EP durante más de 8 años lo suspendieron debido a la progresión del daño peritoneal [ 2 ]. Los mecanismos patológicos del daño peritoneal son multifactoriales, pero los datos acumulados han revelado el papel crítico de los productos finales de degradación de glucosa (PIB), es decir, compuestos de carbonilo químicamente reactivos. El metilglioxal (MG) es uno de los PIB tóxicos representativos, que causa efectos perjudiciales debido a su naturaleza oxidativa rápida e indiscriminada [ 3 ], y su producción de especies tóxicas reactivas de oxígeno (ROS) como radicales hidroxilo, radicales metilo y carbono indeterminado. radicales centrados [ 4 ]. Estos solían estar presentes en el dializado convencional, y también entran en el dializado desde el plasma urémico [ 5 ]. El dializado biocompatible de bajo PIB está actualmente disponible, pero un estudio japonés multicéntrico a nivel nacional, el estudio NEXT-PD [ 6 ], reveló la aparición de EPS incluso con el uso de soluciones de bajo PIB [bajo presentación]. Esto indica la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos para suprimir posibles insultos del estrés oxidativo (OS) aumentado debido a oxidantes urémicos en la cavidad peritoneal.

Recientemente, se ha revelado el nuevo papel del hidrógeno molecular (H 2 ) como antioxidante. 2elimina el radical hidroxilo en células cultivadas y organismos vivos [ 7 ]. Curiosamente, el H2 no influye en otros ROS, incluidos el superóxido, el peróxido y el óxido nítrico; Estos ROS desempeñan importantes funciones fisiológicas en el cuerpo [ 8 ]. En humanos, se ha probado la seguridad del H2, particularmente en el campo del buceo profundo. A diferencia de los medicamentos generales, que generalmente tienen algunos efectos nocivos, no se encontró toxicidad incluso a altas concentraciones de H2 [ 9 ]. 2 por lotanto tiene potencial terapéutico para estados patológicos relacionados con ROS [ 10 ].

El presente estudio probó los efectos del dializado peritoneal que contiene una alta concentración de hidrógeno molecular (dializado enriquecido en H2) como un antioxidante novedoso entre los pacientes tratados con EP. Como resultado, demostramos que el uso de dializado enriquecido con hidrógeno podría reducir no solo el sistema peritoneal, sino también la SG sistémica en entornos clínicos.

Métodos

Preparación de dializado enriquecido en hidrógeno.

El dializado enriquecido con hidrógeno se preparó utilizando un disolvente de hidrógeno no destructivo MiZ (MiZ, Kanagawa, Japón), como se informó en otra parte [ 11 ]. Cuando el dializado peritoneal comercial se sumerge en agua enriquecida con H2, el hidrógeno penetra a través del recipiente, lo que da como resultado que la concentración de H2 del dializado aumente gradualmente de una manera dependiente del tiempo (Figura 1 ). Preparamos dializado enriquecido con H2 usando este aparato sumergiendo bolsas de dializado peritoneal comerciales durante más de 2 horas. Luego se aplicó dializado enriquecido con hidrógeno como solución de prueba para la prueba de equilibrio peritoneal.

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Disolvente de hidrógeno no destructivo MiZ (A) y la concentración de hidrógeno del dializado peritoneal en agua saturada de hidrógeno (B). La concentración de hidrógeno del dializado y el agua saturada de hidrógeno alrededor del dializado se midió usando un aparato de medición de H2 disuelto DH-35A (DKK-TOA, Tokio, Japón).

Pacientes

Se estudiaron seis pacientes varones con EP (edad media, 55 años; rango, 44-71 años; duración de la EP, 39 ± 17 meses; peso, 68,1 ± 16,1 kg; altura, 166,2 ± 5,6 cm). La patología subyacente a la enfermedad renal en etapa terminal fue la siguiente: glomerulonefritis crónica, n = 3; nefropatía diabética, n = 2; y nefropatía hipertensiva, n = 1. Los pacientes con infección activa, sangrado, disfunción hepática, enfermedad de colágeno, vasculitis sistémica, accidente cardiovascular dentro de los 6 meses o malignidad fueron excluidos de este estudio. El estado funcional de todos los pacientes fue de clase 1 según los criterios de la American Heart Association [ 12 ]. Todos los pacientes habían estado recibiendo DP ambulatoria continua diaria (3-4 bolsas / día) usando una solución de dextrosa neutral de bajo PIB. El comité de ética de la Universidad de Medicina de Fukushima aprobó este protocolo de estudio (Aceptación No. 1362) y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes antes de la inscripción.

Protocolo

Los pacientes se sometieron a una prueba de equilibrio peritoneal simplificado (PET rápido) usando dializado estándar, luego se sometieron a PET rápido usando dializado enriquecido con hidrógeno 2 semanas después. PET rápido se realizó de acuerdo con el método de Twardowski [ 13 ]. En resumen, el dializado peritoneal (2 L de dextrosa-dializado al 2,5%) se infundió intraperitonealmente con un catéter Tenckhoff, y se drenó todo el volumen del dializado después de 240 min. El efluente drenado se mezcló bien y se recogieron 2 ml como muestra de efluente. Se obtuvieron muestras de sangre antes y después de la PET rápida, luego se extrajeron 2 ml de suero después de la centrifugación y se almacenaron a -80 ° C durante 1-4 semanas hasta el análisis. Las muestras de suero y efluente recolectadas para medir la albúmina redox se almacenaron a -80 ° C durante 1 a 4 semanas hasta el análisis. Durante la PET rápida, la presión arterial, el pulso cardíaco y la concentración de hidrógeno en la respiración se midieron repetidamente cada 60 minutos. La concentración de hidrógeno en el aliento también se midió en tres casos justo después, 15 minutos después y 30 minutos después de la infusión de dializado enriquecido con H2. La concentración de hidrógeno en el aliento se midió utilizando un aparato biológico de medición de H2 (gas en la cavidad oral) BGA-1000D (Aptec, Kyoto, Japón).

Medición del estado redox de albúmina

La albúmina sérica humana (HSA) es una proteína compuesta de 585 aminoácidos. El resto amino en la posición 34 del extremo N es una cisteína que contiene un grupo mercapto (grupo SH). Este grupo mercapto desoxida otras sustancias de acuerdo con el grado de OS circundante y se oxida a sí mismo.Desde la perspectiva de los residuos de cisteína, HSA es una mezcla de mercaptoalbúmina humana (HMA) en la que el grupo mercapto no se oxida, la no mercaptoalbúmina-1 humana en la que la formación de enlaces disulfuro se oxida reversiblemente principalmente por cisteína (HNA-1), y humano no mercaptoalbúmina-2 que está fuertemente oxidado y forma un grupo sulfínico (−SO 2 H) o sulfónico (−SO 3 H).

El estado redox de HSA se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), como se informó anteriormente [ 14 ]. El sistema HPLC consistía en un inyector automático (AS-8010; Tosoh, Tokio, Japón; volumen de inyección, 2 μL) y una bomba de doble émbolo (CCPM; Tosoh) junto con un controlador del sistema (CO-8011; Tosoh). Los cromatógrafos se obtuvieron utilizando un detector de callejón de fotodiodo UV6000LP (área de detección, 200-600 nm con paso de 1 nm; Thermo Electron, Waltham, MA, EE. UU.). En este estudio se utilizó una columna Shodex-Asahipak ES-502N 7C (10 × 0,76 cm ID, forma DEAE para HPLC de intercambio iónico; Showa Denko, Tokio, Japón; temperatura de la columna, 35 ± 0,5 ° C). La elusión se realizó como elusión de gradiente lineal con concentraciones graduadas de etanol (0 a 1 min, 0%; 1 a 50 min, 0 → 10%; 50 a 55 min, 10 → 0%; 55 a 60 min, 0%) para suero en mezcla de acetato de sodio 0.05 M y sulfato de sodio 0.40 M (pH 4.85) a una velocidad de flujo de 1.0 mL / min. La desaireación de la solución tampón se realizó burbujeando helio.

Los perfiles de HPLC obtenidos de estos procedimientos se sometieron a un ajuste de curva numérico con el software de simulación PeakFit versión 4.05 (SPSS Science, Chicago, IL, EE. UU.), Y cada forma de pico se aproximó mediante una función gaussiana. Luego se calcularon los valores de las fracciones de HMA, HNA-1 y HNA-2 para HSA total (ƒ (HMA), ƒ (HNA-1) y ƒ (HNA-2), respectivamente).

análisis estadístico

Los valores se expresan como media ± desviación estándar a menos que se indique lo contrario. Se utilizó el software estadístico StatView versión 5.0 (SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.) Para el análisis estadístico.La importancia de los datos recopilados se evaluó mediante un análisis de varianza de medidas repetidas t-test o 1 factor de medidas repetidas (ANOVA) seguido de la prueba de Scheffe como prueba post-hoc, según corresponda. Para la magnitud de la correlación, se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson ( R ). Las diferencias o correlaciones se consideraron significativas para valores de P <0.05.

Resultados

La Tabla 1 muestra los cambios en la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la concentración de hidrógeno en la respiración durante la PET rápida. Con respecto a la presión arterial y la frecuencia cardíaca, no se observaron diferencias significativas entre el dializado estándar y el enriquecido con H2 (prueba t pareada). No se observaron cambios significativos durante la PET rápida en el dializado estándar o enriquecido con H2 (ANOVA de medidas repetidas de 1 factor).

tabla 1

Los cambios en la presión arterial, el pulso cardíaco y la concentración de H2 en la respiración durante la PET rápida

Dializado estándar Dializado enriquecido con H2
Presión arterial mmHg




0 min


130 ± 12/79 ± 10


135 ± 13/81 ± 10


60 min


130 ± 11/79 ± 5


131 ± 14/82 ± 12


120 min


125 ± 9/79 ± 7


134 ± 8/80 ± 14


180 min


123 ± 12/75 ± 12


136 ± 5/78 ± 12


240 min


128 ± 9/78 ± 7


132 ± 9/81 ± 13


Pulso / min




0 min


81 ± 7


82 ± 12


60 min


76 ± 6


79 ± 12


120 min


74 ± 6


78 ± 14


180 min


77 ± 4


78 ± 17


240 min


78 ± 7


81 ± 15


Aliento H2 ppm




0 min


4.7 ± 6.6


3.2 ± 2.0


60 min


1.8 ± 1.3


8.3 ± 7.5 *


120 min


3.0 ± 1.7


8.5 ± 11.0


180 min


4.2 ± 2.8


5.8 ± 4.8


240 min 5.5 ± 6.7 7.2 ± 4.6

*; p <0.05 vs. dializado estándar.

Los cambios en la concentración de hidrógeno en el aliento en todos los casos se muestran en la Tabla 1 y la Figura 2 (A, B). Aunque no se observaron cambios significativos durante la PET rápida tanto en el dializado enriquecido en H2 como en el estándar, la concentración de hidrógeno a los 60 minutos fue significativamente mayor en el dializado enriquecido en H2 que en el dializado estándar.

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Cambio en la concentración de hidrógeno en la respiración durante el PET rápido. A ) Cambio horario en PET usando dializado estándar. No se observaron cambios significativos. B ) Cambio por hora durante la PET con dializado enriquecido con H2. La concentración de hidrógeno a los 60 minutos fue significativamente mayor en el dializado enriquecido con H2 que en el dializado estándar. C ) Concentraciones de hidrógeno en el aliento antes, justo después, 15 minutos después y 30 minutos después de la administración de dializado enriquecido con H2 en tres casos. Las concentraciones de hidrógeno justo después y 15 minutos después de la administración fueron significativamente más altas que antes de la administración.

Las concentraciones de hidrógeno en el aliento antes, justo después, 15 minutos después y 30 minutos después de la administración de dializado enriquecido con H2 en tres casos se muestran en la Figura 2 C. Las concentraciones de hidrógeno fueron significativamente más altas justo después y 15 minutos después de la administración (22.7 ± 5.7 y 15,3 ± 3,5 ppm, respectivamente) que antes de la administración (4,0 ± 1,7 ppm).

La Figura 3 muestra el estado redox de la albúmina en el fluido efluente. La proporción media de HMA (ƒ (HMA)) fue significativamente mayor en el dializado enriquecido con H2 (62.31 ± 11.10%) que en el dializado estándar (54.70 ± 13.08%). En contraste, ƒ (HNA-1) fue significativamente menor en el dializado enriquecido con H2 (34.26 ± 10.24%) que en el dializado estándar (41.36 ± 12.04%). Al igual que ƒ (HNA-1), ƒ (HNA-2) fue significativamente menor en el dializado enriquecido con H2 (3.43 ± 0.92%) que en el dializado estándar (3.94 ± 1.13%). Estos resultados sugieren que el uso de dializado enriquecido con H2 reduce la OS peritoneal. Con respecto al resultado de los niveles rápidos de PET (D / P-Cre, volumen drenado) y creatinina efluente, albúmina, interleucina 6 y antígeno de carbohidrato 125, no fueron evidentes diferencias entre el dializado estándar y el enriquecido en H2 (Tabla 2 ).

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Estado redox de la albúmina en el fluido efluente. La proporción media de albúmina reducida (ƒ (HMA)) fue significativamente mayor ( A ), y la de albúmina oxidada (ƒ (HNA-1) ( B ) y ƒ (HNA-2)) ( C ) fue significativamente menor en H 2 dializado enriquecido que en el dializado estándar.

Tabla 2

Los resultados del valor de creatinina sérica, PET rápido y prueba de efluentes

Dializado estándar Dializado enriquecido con H2
Creatinina mg / dL


10.53 ± 2.27


10.03 ± 2.19


Parámetro de PET rápido




D / P-Cre


0.71 ± 0.12


0.66 ± 0.11


Volumen escurrido mL / 4 h


470 ± 184


442 ± 130


Prueba de efluentes




Albúmina mg / L


408 ± 175


402 ± 145


Interleucina-6 pg / mL


6.0 ± 3.3


5.5 ± 2.3


CA125 U / mL 18.8 ± 8.5 19.5 ± 5.0

La Figura 4 muestra el estado redox de la albúmina en suero antes y después de la PET rápida. El nivel sérico ƒ (HMA) después de la administración de dializado enriquecido con H2 (65,75 ± 7,52%) fue significativamente mayor que después del dializado estándar (62,44 ± 7,66%). En contraste, ƒ (HNA-1) después de la administración de dializado enriquecido con H2 (31.12 ± 6.73%) fue significativamente más bajo que el del dializado estándar (34.73 ± 7.02%). Estos resultados sugieren que el uso de dializado enriquecido con H 2 redujo no solo el SO peritoneal, sino también el OS sistémico. No se observaron diferencias significativas entre los niveles de efluente y suero ƒ (HMA) después de la administración de dializado enriquecido con H2 (65.31 ± 11.10% y 62.71 ± 7.52%, respectivamente), mientras que el efluente ƒ (HMA) después de la administración de dializado estándar fue significativamente menor que el suero ƒ (HMA) antes de la administración de dializado estándar (54.70 ± 13.08% y 62.96 ± 8.34%, respectivamente; P = 0.0339), lo que sugiere que el dializado enriquecido con H2 suprimió la oxidación intraperitoneal de la albúmina.

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Estado redox de la albúmina en suero antes y después de la PET rápida. La proporción media de albúmina reducida (ƒ (HMA)) fue significativamente mayor después de una PET rápida que usa dializado enriquecido con H2 que después de que usa dializado estándar ( A ). Por el contrario, la proporción media de albúmina oxidada reversiblemente (ƒ (HNA-1)) fue significativamente menor después de la PET rápida con dializado enriquecido con H2 que después de usar el dializado estándar ( B ). No se encontraron cambios significativos en la albúmina oxidada irreversiblemente (ƒ (HNA-2)) en ambos grupos ( C ).

Discusión

Varios informes han sugerido que la SG participa en el deterioro peritoneal, con hallazgos tales como una fuerte tinción citoplasmática de 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina en muestras de biopsia peritoneal de pacientes con EP a largo plazo [ 15 ], señalización de proteína quinasa C amplificada y expresión de fibronectina debido para mejorar ROS en células mesoteliales humanas cultivadas [ 16 ]. En términos del papel central del sistema operativo mejorado en el daño peritoneal de la EP, Gunal et al. 17 ] mostró que la suplementación oral con el agente antioxidante trimetazidina inhibió el deterioro morfológico y funcional del peritoneo en un modelo de rata con EP. Sin embargo, con respecto a la supresión de la SG, hasta el momento no se han encontrado enfoques clínicos para el tratamiento de la EP.

El presente estudio tuvo como objetivo probar la posibilidad terapéutica de utilizar hidrógeno disuelto en el dializado para suprimir la OS intracavitaria en el entorno clínico. Este estudio examinó el estado redox de la albúmina como marcador de OS. Dado que el cambio en el estado redox de la albúmina es una reacción fisiológica y directa, es apropiado al evaluar la OS en tiempo real y / o detectar cambios rápidos en la OS, en comparación con otros marcadores de la OS como la 8-hidroxi-2 ‘- desoxiguanosina , lipoproteínas de baja densidad oxidadas e isoprotanos F2, todos los cuales son subproductos in vivo durante el proceso de oxidación.

Este estudio piloto de 6 pacientes demostró claramente que la administración única de dializado enriquecido con H2 aumentó los niveles tanto de ƒ peritoneal como de plasma (HMA) sin ningún efecto perjudicial.

La administración intraperitoneal de H2 alteró el estado redox local, lo que puede indicar el potencial terapéutico de administrar H2 directamente a la cavidad abdominal con respecto a la mejora del daño peritoneal por el tratamiento de la EP. Por otro lado, curiosamente, se observaron aumentos significativos en los niveles séricos de ƒ (HMA) en la administración intraperitoneal de H2. Los cambios rápidos en la concentración de hidrógeno del gas expirado después de la administración de dializado enriquecido con H2 pueden significar que el hidrógeno molecular en el dializado se distribuye rápidamente al cuerpo para suprimir la SG sistémica. Otra posibilidad es que el aumento de ƒ (HMA) en la cavidad pueda ser reclutado a la circulación sistémica a través del drenaje linfático abdominal. Los mecanismos exactos subyacentes al aumento del suero ƒ (HMA) deben abordarse en el futuro.

Además, los mecanismos de aumento de ƒ (HMA) y disminución de ƒ (HMA1) por H2 no han quedado claros en este estudio. Sin embargo, se sabe que el hidrógeno molecular reduce directamente los niveles del radical hidroxilo citotóxico [ 7 ], a través de varios mecanismos posibles, como la regulación de metaloproteínas particulares mediante enlaces o interacciones metaloproteína-hidrógeno [ 18 ]. Si el H2 reacciona directamente con el residuo mercapto de la albúmina o si el H2 indirectamente lo modifica, debe aclararse en el futuro.

Se ha informado de una capacidad antioxidante satisfactoria de beber agua enriquecida con H2 sin ningún efecto perjudicial, tanto en entornos experimentales [ 19 – 23 ] como clínicos, por ejemplo, diabetes mellitus tipo II [ 24 ], síndrome metabólico [ 25 ], miopatías ( distrofia muscular progresiva y polimiositis / dermatomiositis) [ 26 ], y artritis reumatoide [ 27 ]. Además, también informamos la viabilidad clínica de aplicar agua enriquecida con H2 como dializado para el tratamiento de hemodiálisis [ 28 , 29 ]. Dados estos informes y nuestros hallazgos actuales, el dializado peritoneal enriquecido con H2 podría ser de interés en ensayos clínicos con respecto a la preservación peritoneal. Además, los efectos terapéuticos parecen plausibles en términos de prevención de eventos cardiovasculares en pacientes, ya que la baja f (HMA) ha sido un factor de riesgo significativo para la mortalidad cardiovascular entre los pacientes tratados con EP [ 30 ] y HD [ 14 ].

En resumen, la administración única de dializado enriquecido con H 2 redujo la SG peritoneal y sistémica sin ningún efecto perjudicial. Se garantiza un estudio longitudinal para garantizar efectos clínicamente beneficiosos, como la supresión del deterioro peritoneal y el daño cardiovascular.

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Administración transperitoneal de hidrógeno disuelto para pacientes en diálisis peritoneal: un enfoque novedoso para suprimir el estrés oxidativo en la cavidad peritoneal

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Contribuciones de los autores

HT, YH y WJZ llevaron a cabo las selecciones de pacientes y las colecciones de muestras. HT redactó el manuscrito. YM, TT y SE llevaron a cabo las mediciones de muestras. SK y TW contribuyeron al estudio como asesores principales. BS llevó a cabo la configuración del sistema de equipos para el estudio. MN organizó el proyecto de estudio y redactó el manuscrito final. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Referencias

  • Yamamoto R, Otsuka Y, Nakayama M, Maruyama Y, Katoh N, Ikeda M, Yamamoto H, Yokoyama K, Kawaguchi Y, Matsushima M. Factores de riesgo para encapsular la esclerosis peritoneal en pacientes que han experimentado un tratamiento de diálisis peritoneal. Clin Exp Nephrol. 2005; 9 : 148-152. doi: 10.1007 / s10157-005-0349-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kawaguchi Y, Ishizaki T, Imada A, Oohira S, Kuriyama S, Nakamoto H, Nakamoto M, Hiramatsu M, Maeda K, Ota K. Grupo de estudio para la retirada de la EP en Japón: buscando las razones del abandono de la diálisis peritoneal : una encuesta nacional en Japón. Perit Dial Int. 2003; 23 (Supl. 2): S175–177. PubMed ] Google Scholar ]
  • Glomb MA, Monnier VM. Mecanismo de modificación de proteínas por glioxal y glicoaldehído, intermedios reactivos de la reacción de Maillard. J Biol Cham. 1995; 270 : 10017–10026. doi: 10.1074 / jbc.270.17.10017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M, Saito K, Sato E, Nakayama K, Terawaki H, Ito S, Kohno M. Generación radical por reacción no enzimática de metilglioxal y peróxido de hidrógeno. Redox Rep. 2007; 12 : 125-133.doi: 10.1179 / 135100007X200182. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Terawaki H, Nakao M, Nakayama K, Nakayama M, Kimura A, Takane K, Mitome J, Hamaguchi A, Ogura M, Yokoyama K, Ito S, Hosoya T. Eliminación peritoneal y transporte de metilglioxal.Nephrol Dial Transplant. 2011; 26 : 753–754. doi: 10.1093 / ndt / gfq698. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kawanishi H, Nakayama M, Miyazaki M, Honda K, Tomo T, Kasai K, Nakamoto H. Grupo de estudio NEXT-PD: Estudio observacional prospectivo multicéntrico de esclerosis peritoneal encapsulada con solución de diálisis neutra: el estudio NEXT-PD. Adv Perit Dial. 2010; 26 : 71-74. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. El hidrógeno actúa como antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos. Nat Med. 2007; 13 : 688-694. doi: 10.1038 / nm1577. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Abraini JH, Gardette-Chauffour MC, Martinez E, Rostain JC, Lemaire C. Reacciones psicofisiológicas en humanos durante una inmersión en mar abierto a 500 m con una mezcla de hidrógeno-helio-oxígeno. J Appl Physiol. 1994; 76 : 1113–1118. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontanari P, Badier M, Guillot C, Tomei C, Burnet H, Gardette B, Jammes Y. Cambios en el rendimiento máximo de los músculos inspiratorios y esqueléticos durante y después de la inmersión humana de 7.1-MPa Hydra 10. Eur J Appl Physiol. 2000; 81 : 325–328. doi: 10.1007 / s004210050050. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohta S. Avances recientes hacia la medicina del hidrógeno: potencial del hidrógeno molecular para aplicaciones preventivas y terapéuticas. Curr Pharm Des. 2011; 17 : 2241–52. doi: 10.2174 / 138161211797052664. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Abe T, Li XK, Yazawa K, Hatayama N, Xie L, Sato B, Kakuta Y, Tsutahara K, Okumi M, Tsuda H, Kaimori JY, Isaka Y, Natori M, Takahara S, Nonomura N. Universidad rica en hidrógeno de La solución de Wisconsin atenúa la lesión por isquemia-reperfusión del frío renal. Trasplante. 2012; 94 : 14-21. PubMed ] Google Scholar ]
  • American Heart Association: Criterios para la evaluación de la gravedad de la enfermedad renal establecida. Informe del consejo sobre el riñón en enfermedades cardiovasculares. Circulación. 1971;44 : 306-307. PubMed ] Google Scholar ]
  • Twardowski ZJ. PET: un enfoque más simple para determinar las recetas para una terapia de diálisis adecuada. Adv Perit Dial. 1990; 6 : 186-191. PubMed ] Google Scholar ]
  • Terawaki H, Takada Y, Era S, Funakoshi Y, Nakayama K, Nakayama M, Ogura M, Ito S, Hosoya T. El estado redox de la albúmina y la grave incidencia cardiovascular en pacientes en hemodiálisis.Ther Apher Dial. 2010; 14 : 465–471. doi: 10.1111 / j.1744-9987.2010.00841.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ishibashi Y, Sugimoto T, Ichikawa Y, Akatsuka A, Miyata T, Nangaku M, Tagawa H, Kurokawa K. El dializado de glucosa induce daños en el ADN mitocondrial en las células mesoteliales peritoneales. Perit Dial Int. 2002; 22 : 11-21. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee HB, Yu MR, Song JS, Ha H. Las especies reactivas de oxígeno amplifican la señalización de la proteína quinasa C en la expresión de fibronectina inducida por glucosa elevada por las células mesoteliales peritoneales humanas. Riñón Int. 2004; 65 : 1170-1179. doi: 10.1111 / j.1523-1755.2004.00491.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gunal AI, Celiker H, Ustundag B, Akpolat N, Dogukan A, Akcicek F. El efecto de la inhibición del estrés oxidativo con trimetazidina sobre las alteraciones peritoneales inducidas por la solución de diálisis peritoneal hipertónica. J Nephrol. 2003; 16 : 225–230. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shi P, Sun W, Shi P. Una hipótesis sobre el mecanismo químico del efecto del hidrógeno. Med Gas Res. 2012; 2 : 17. doi: 10.1186 / 2045-9912-2-17. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Nishimaki K, Yamagata K, Ishikawa M, Ohta S. El consumo de agua de hidrógeno previene la aterosclerosis en ratones knockout de apolipoproteína E. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 377 : 1195–1198. doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.10.156. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sato Y, Kajiyama S, Amano A, Kondo Y, Sasaki T, Handa S, Takahashi R, Fukui M, Hasegawa G, Nakamura N, Fujinawa H, Mori T, Ohta M, Obayashi H, Maruyama N, Ishigami A. Hidrógeno- El agua pura y rica previene la formación de superóxido en las rodajas cerebrales de ratones con SMP30 / GNL sin vitamina C empobrecidos. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 375 : 346–350.doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.08.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. El hidrógeno molecular alivia la nefrotoxicidad inducida por el medicamento contra el cáncer cisplatino sin comprometer la actividad antitumoral en ratones. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 64 : 753–761. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • El cardenal JS, Zhan J, Wang Y, Sugimoto R, Tsung A, McCurry KR, Billar TR, Nakao A. El agua oral de hidrógeno previene la nefropatía crónica por aloinjerto en ratas. Riñón Int. 2010; 77 : 101-109. doi: 10.1038 / ki.2009.421. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Zhu WJ, Nakayama M, Mori T, Nakayama K, Katoh J, Murata Y, Sato T, Kabayama S, Ito S. La ingesta de agua con altos niveles de hidrógeno disuelto (H2) suprime la lesión cardio-renal inducida por isquemia en Dahl ratas sensibles a la sal. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26 : 2112–2118. doi: 10.1093 / ndt / gfq727. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, Hosoda H, Fukui M, Nakamura N, Kitawaki J, Imai S, Nakano K, Ohta M, Adachi T, Obayashi H, Yoshikawa T. La suplementación de agua rica en hidrógeno mejora el metabolismo de los lípidos y la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa. Nutr Res. 2008; 28 : 137-143. doi: 10.1016 / j.nutres.2008.01.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Eficacia del agua rica en hidrógeno en el estado antioxidante de sujetos con posible síndrome metabólico: un estudio piloto abierto. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 : 140-149. doi: 10.3164 / jcbn.09-100. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ito M, Ibi T, Sahashi K, Ichihara M, Ito M, Ohno K. Ensayo de etiqueta abierta y ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de agua enriquecida con hidrógeno para miopatías mitocondriales e inflamatorias. Med Gas Res. 2011; 1 : 24. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-24.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ishibashi T, Sato B, Rikitake M, Seo T, Kurokawa R, Hara Y, Naritomi Y, Hara H, Nagao T. El consumo de agua que contiene una alta concentración de hidrógeno molecular reduce el estrés oxidativo y la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide: un estudio piloto de etiqueta abierta. Med Gas Res. 2012; 2 : 27. doi: 10.1186 / 2045-9912-2-27.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M, Kabayama S, Nakano H, Zhu WJ, Terawaki H, Nakayama K, Katoh K, Satoh T, Ito S. Efecto biológico del agua electrolizada en hemodiálisis. Nephron Clin Pract. 2009; 112 : c9-15. doi: 10.1159 / 000210569. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M, Nakano H, Hamada H, Itami N, Nakazawa R, Ito S. Un novedoso sistema de hemodiálisis bioactivo que utiliza dihidrógeno disuelto (H 2 ) producido por electrólisis del agua: un ensayo clínico. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 : 3026–3033. doi: 10.1093 / ndt / gfq196. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Terawaki H, Matsuyama Y, Matsuo N, Ogura M, Mitome J, Hamaguchi A, Terada T, Era S, Hosoya T. Un nivel más bajo de albúmina reducida induce una incidencia cardiovascular grave entre los pacientes en diálisis peritoneal. Clin Exp Nephrol. 2012; 16 : 629–635. doi: 10.1007 / s10157-012-0610-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Los artículos de Medical Gas Research se proporcionan aquí por cortesía de Wolters Kluwer – Medknow Publications

Eficacia del agua hidrógenada en el estado antioxidante de sujetos con síndrome metabólico potencial: un estudio piloto de etiqueta abierta.

Eficacia del agua rica en hidrógeno en el estado antioxidante de sujetos con síndrome metabólico potencial: un estudio piloto de etiqueta abierta.

Nakao A 1 , Toyoda Y , Sharma P , Evans M , Guthrie N.

1Instituto de Cirugía del Corazón, Pulmón y Esófago, Departamento de Cirugía, Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, Pensilvania, 15213, EE. UU.

 

El objetivo de este estudio fue examinar la efectividad del agua rica en hidrógeno molecular (concentración de agua con hidrógeno molecular de 0.55-0.65 mM;  1.5-2 L / día 🙂 en un abierto, de 8 semanas, 20 sujetos con posible síndrome metabólico.

 

El síndrome metabólico se caracteriza por factores de riesgo cardiometabólico que incluyen obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y dislipidemia. Se sabe que el estrés oxidativo juega un papel importante en la patogénesis del síndrome metabólico.

 

El consumo de agua rica en hidrógeno / agua hidrogenada durante 8 semanas condujo a un aumento del 39% (p <0.05) de la enzima antioxidante superóxido dismutasa (SOD) y una disminución del 43% (p <0.05). en sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico (TBARS). Además, los sujetos demostraron un aumento del 8% en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y una disminución del 13% en el colesterol total / HDL desde el inicio hasta la semana 4.

 

No se cambiaron los niveles de glucosa durante el estudio de 8 semanas.

 

En conclusión, el consumo de agua rica en hidrógeno / agua hidrogenada representa una nueva estrategia terapéutica y preventiva potencial para el síndrome metabólico.

 

PMID: 20216947

PMCID: PMC2831093

DOI: 10.3164 / jcbn.09-100

J Clin Biochem Nutr. 2010 Mar; 46 (2): 140-9. doi: 10.3164 / jcbn.09-100. Epub 2010 24 de febrero

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agua hidrógenada reduce el estrés oxidativo y la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide

Consumption of water containing a high
concentration of molecular hydrogen reduces
oxidative stress and disease activity in patients
with rheumatoid arthritis: an open-label pilot
study
Toru Ishibashi1*, Bunpei Sato2
, Mariko Rikitake1
, Tomoki Seo2
, Ryosuke Kurokawa2
, Yuichi Hara1
, Yuji Naritomi1
,
Hiroshi Hara1 and Tetsuhiko Nagao3

* Correspondence: toruishi@haradoi-hospital.com 1
Haradoi Hospital, Department of Rheumatology and Orthopaedic Surgery,
6-40-8 Aoba, Higashi-ku, Fukuoka 813-8588, Japan
Full list of author information is available at the end of the article
MEDICAL GAS
RESEARCH
© 2012 Ishibashi et al.; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and
reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

doi:10.1186/2045-9912-2-27
Cite this article as: Ishibashi et al.: Consumption of water containing a high concentration of molecular hydrogen reduces oxidative stress and disease activity in patients with rheumatoid arthritis: an open-label pilot study. Medical Gas Research 2012 2:27.

 

Fondo

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la destrucción del hueso y el cartílago. Aunque se desconoce su etiología, se ha sugerido que el radical hidroxilo está involucrado en la patogénesis de la AR. Recientemente, se demostró que el hidrógeno molecular (H2) es un eliminador selectivo del radical hidroxilo. Además, se ha desarrollado el método para preparar agua que contiene una concentración extremadamente alta de hidrógeno molecular H2. Presumimos que el hidrógeno molecular H2 en el agua podría complementar la terapia convencional al reducir el estrés oxidativo en la AR.

Métodos

Veinte pacientes con artritis reumatoide (AR) bebieron 530 ml de agua que contenía 4 a 5 ppm de hidrógeno molecular (agua con alto contenido de hidrógeno molecular H2/ agua hidrógenada ) todos los días durante 4 semanas. Después de un período de lavado de 4 semanas, los pacientes bebieron agua con alto contenido de H2 /agua hidrógenada durante otras 4 semanas. Se estimó la actividad urinaria de 8-hidroxidesoxiguanina (8-OHdG) y la enfermedad (DAS28, usando niveles de proteína C reactiva [PCR]) al final de cada período de 4 semanas.

Resultados

Beber agua con alto contenido de H2 /agua hidrógenada parece aumentar la concentración de H2 más que el agua saturada de H2 /agua hidrógenada  (1.6 ppm) in vivo. El 8-OHdG urinario se redujo significativamente en un 14,3% (p <0,01) en promedio. DAS28 también disminuyó de 3.83 a 3.02 (p <0.01) durante el mismo período. Después del período de lavado, tanto el 8-OHdG urinario como el DAS28 medio disminuyeron, en comparación con el final del período de bebida. Durante el segundo período de consumo, la DAS28 media se redujo de 2.83 a 2.26 (p <0.01). El 8-OHdG urinario no se redujo aún más, pero se mantuvo por debajo del valor basal. Los 5 pacientes con AR temprana (duración <12 meses) que no mostraron anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos (ACPA) lograron la remisión, y 4 de ellos quedaron libres de síntomas al final del estudio.

Conclusiones

Los resultados sugieren que el eliminador de radicales hidroxilo H2 reduce efectivamente el estrés oxidativo en pacientes con esta afección. Los síntomas de la AR mejoraron significativamente con agua hidrógenada

PMID: 23031079
El consumo de agua que contiene una alta concentración de hidrógeno molecular reduce el estrés oxidativo y la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide: un estudio piloto abierto

Beber agua hidrógenada tiene efectos aditivos en el tratamiento periodontal no quirúrgico para mejorar la periodontitis: un estudio piloto

 2015 Jul 9;4(3):513-22. doi: 10.3390/antiox4030513.
Drinking Hydrogen-Rich Water Has Additive Effects on Non-Surgical Periodontal Treatment of Improving Periodontitis: A Pilot Study.

Author information

1
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. tetsuji@md.okayama-u.ac.jp.
2
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. de18053@s.okayama-u.ac.jp.
3
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. dekuni7@md.okayama-u.ac.jp.
4
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. de18019@s.okayama-u.ac.jp.
5
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. de18017@s.okayama-u.ac.jp.
6
Center for Innovative Clinical Medicine, Okayama University Hospital, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. t-maru@md.okayama-u.ac.jp.
7
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. tomofu@md.okayama-u.ac.jp.
8
Departments of Preventive Dentistry, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1 Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. mmorita@md.okayama-u.ac.jp.
PMID: 26783840

Beber agua rica en hidrógeno tiene efectos aditivos en el tratamiento periodontal no quirúrgico para mejorar la periodontitis: un estudio piloto

Tetsuji Azuma , 1,  Mayu Yamane , 1,  Daisuke Ekuni , 1, * Yuya Kawabata , 1 Kota Kataoka , 1 Kenta Kasuyama , 1 Takayuki Maruyama , 2 Takaaki Tomofuji , 1 y Manabu Morita 1
Maurizio Battino, editor académico

Resumen

El estrés oxidativo está involucrado en la patogénesis de la periodontitis. Una reducción del estrés oxidativo al beber agua rica en hidrógeno (HW) podría ser beneficiosa para la salud periodontal. En este estudio piloto, comparamos los efectos del tratamiento periodontal no quirúrgico con o sin beber HW en la periodontitis. Trece pacientes (3 mujeres, 10 hombres) con periodontitis se dividieron en dos grupos: el grupo control ( n = 6) o el grupo HW ( n = 7). En el grupo HW, los participantes consumieron HW 4-5 veces / día durante ocho semanas. A las dos o cuatro semanas, todos los participantes recibieron tratamiento periodontal no quirúrgico. Se realizaron exámenes orales al inicio del estudio, dos, cuatro y ocho semanas, y se obtuvo suero en estos momentos para evaluar el estrés oxidativo. Al inicio del estudio, no hubo diferencias significativas en el estado periodontal entre los grupos control y HW. El grupo HW mostró mayores mejoras en la profundidad de la sonda y el nivel de inserción clínica que el grupo control a las dos, cuatro y ocho semanas ( p <0.05). El grupo HW también exhibió un mayor nivel sérico de capacidad antioxidante total a las cuatro semanas, en comparación con el valor basal ( p <0.05). Beber HW aumentó los efectos del tratamiento periodontal no quirúrgico, mejorando así la periodontitis.

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