Archivo de la etiqueta: Wasserstoffwasser

Beneficios  y la seguridad para la  salud del agua con hidrógeno – Nominado al Premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON


Beneficios para la  salud  y la seguridad del agua con hidrógeno – Nominado al Premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer

 

Las moléculas de señalización de gases (GSM), compuestas de oxígeno, monóxido de carbono, óxido nítrico, sulfuro de hidrógeno, etc., desempeñan funciones críticas en la regulación de la transducción de señales y la homeostasis celular. Curiosamente, a través de diversas administraciones, estas moléculas también exhiben potencial en el tratamiento del cáncer. Recientemente, el gas de hidrógeno (fórmula: H2) surge como otro GSM que posee múltiples bioactividades, que incluyen antiinflamación, especies de oxígeno antirreactivas y anticancerígeno. La creciente evidencia ha demostrado que el gas de hidrógeno puede aliviar los efectos secundarios causados ​​por la quimioterapia convencional o suprimir el crecimiento de las células cancerosas y el tumor de xenoinjerto, lo que sugiere su amplia y potente aplicación en la terapia clínica. En la revisión actual, resumimos estos estudios y discutimos los mecanismos subyacentes. La aplicación de gas hidrógeno en el tratamiento del cáncer aún está en su etapa inicial, se justifica un estudio mecanicista adicional y el desarrollo de instrumentos portátiles.

Introducción

Las moléculas de señalización gaseosa (GSM) se refieren a un grupo de moléculas gaseosas, como oxígeno ( 1 ), óxido nítrico ( 2 ), monóxido de carbono ( 3 ), sulfuro de hidrógeno ( 4 ), dióxido de azufre ( 5 , 6 ), etileno ( 7 , 8 ), etc. Estas moléculas gaseosas poseen múltiples funciones críticas en la regulación de la biología celular in vivo a través de la transducción de señales ( 9 ). Más importante aún, ciertos GSM podrían servir como agentes terapéuticos en el cáncer primario, así como en el tratamiento del cáncer resistente a múltiples fármacos cuando se usan directamente o ciertas formulaciones farmacéuticas (9-13). Además, algunos de estos GSM se pueden generar en el cuerpo a través de diferentes bacterias o enzimas, como el óxido nítrico, el sulfuro de hidrógeno, lo que indica que son moléculas más compatibles que pueden exhibir menos efectos adversos en comparación con la quimioterapia convencional ( 9 , 14 , 15 ) . Recientemente, el gas de hidrógeno ha sido reconocido como otro GSM importante en biología, exhibiendo un potencial atractivo en la atención de la salud por su papel en la prevención del daño celular por varios ataques ( 16-19 ).

Con la fórmula del H2, el gas hidrógeno es la molécula más ligera de la naturaleza que solo representa alrededor de 0,5 partes por millón (ppm) de todo el gas. Naturalmente, el gas de hidrógeno es un gas incoloro, inodoro, insípido, no tóxico y altamente combustible que puede formar mezclas explosivas con el aire en concentraciones del 4 al 74% que pueden desencadenarse por chispa, calor o luz solar. La hidrogenasa de ciertos miembros de la microbiota del tracto gastrointestinal humano puede generar gas hidrógeno en pequeñas cantidades a partir de carbohidratos no absorbidos en el intestino a través de la degradación y el metabolismo ( 20 , 21 ), que luego se difunde parcialmente en el flujo sanguíneo y se libera y detecta en el aliento exhalado. ( 20 ), indicando su potencial para servir como biomarcador.

Como la molécula más ligera en natural, el gas de hidrógeno exhibe una propiedad de penetración atractiva, ya que puede difundirse rápidamente a través de las membranas celulares ( 22 , 23 ). El estudio en un modelo animal mostró que, después de la administración oral de agua súper rica en hidrógeno (HSRW) y la administración intraperitoneal de solución salina súper rica en hidrógeno (HSRS), la concentración de hidrógeno alcanzó el pico a los 5 min; mientras que tomó 1 minuto por administración intravenosa de HSRS ( 23 ). Otro estudio in vivo probó la distribución de hidrógeno en el cerebro, el hígado, los riñones, la grasa del mesenterio y el músculo del muslo en ratas tras la inhalación de gas de hidrógeno al 3% ( 24 ). El orden de concentración del gas de hidrógeno, cuando se alcanzó el estado saturado, fue hígado, cerebro, mesenterio, músculo, riñón, lo que indica varias distribuciones entre los órganos en ratas. Excepto que el músculo del muslo requirió más tiempo para saturarse, los otros órganos necesitan de 5 a 10 minutos para alcanzar la Cmax (concentración máxima de hidrógeno). Mientras tanto, el hígado tenía la Cmax más alta ( 24 ). La información puede dirigir la futura aplicación clínica del gas hidrógeno.

Aunque el gas hidrógeno se estudió como una terapia en un modelo de ratón con carcinoma de piel escamosa en 1975 ( 25 ), su potencial en la aplicación médica no se ha explorado ampliamente hasta 2007, cuando Oshawa et al. informó que el hidrógeno podría mejorar la lesión cerebral por isquemia-reperfusión al reducir selectivamente las especies de oxígeno reactivo citotóxico (ROS), incluido el radical hidroxilo (• OH) y el peroxinitrito (ONOO-) ( 26 ), lo que provocó una atención mundial. Tras varias formulaciones administrativas, el gas hidrógeno se ha utilizado como agente terapéutico para una variedad de enfermedades, como la enfermedad de Parkinson ( 27 , 28 ), la artritis reumatoide ( 29 ), la lesión cerebral ( 30 ), la lesión por reperfusión isquémica ( 31 , 32 ) y diabetes ( 33 , 34 ), etc.

Más importante aún, se ha demostrado que el hidrógeno mejora los puntos finales clínicos y los marcadores sustitutos, desde enfermedades metabólicas hasta trastornos inflamatorios sistémicos crónicos y cáncer ( 17 ). Un estudio clínico realizado en 2016 mostró que la inhalación de hidrógeno gaseoso era segura en pacientes con síndrome post paro cardíaco ( 35 ), su aplicación terapéutica adicional en otras enfermedades se hizo aún más atractiva.

En la revisión actual, tomamos un lugar en su aplicación en el tratamiento del cáncer. Típicamente, el gas hidrógeno puede ejercer sus funciones biológicas a través de la regulación de ROS, eventos de inflamación y apoptosis.

El gas de hidrógeno elimina selectivamente los radicales hidroxilo y peroxinitrito, y regula ciertas enzimas antioxidantes

Con mucho, muchos estudios han indicado que el gas de hidrógeno no se dirige a proteínas específicas, sino que regula varios jugadores clave en el cáncer, incluidos ROS y ciertas enzimas antioxidantes ( 36 ).

ROS se refiere a una serie de moléculas inestables que contienen oxígeno, incluyendo oxígeno singlete (O 2 •), peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), radical hidroxilo (• OH), superóxido ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), óxido nítrico (NO •) y peroxinitrito (ONOO  ), etc. ( 3738 ). Una vez generado in vivo , debido a su alta reactividad, ROS puede atacar proteínas, ADN / ARN y lípidos en las células, provocando un daño distinto que puede conducir a la apoptosis. La presencia de ROS puede producir estrés celular y daño que puede producir la muerte celular, a través de un mecanismo conocido como estrés oxidativo ( 39 , 40). Normalmente, en condiciones físicas, las células, incluidas las células cancerosas, mantienen un equilibrio entre la generación y la eliminación de ROS, que es de suma importancia para su supervivencia ( 41 , 42 ). El ROS sobreproducido, resultado del sistema regulador de desequilibrio o del ataque químico externo (incluyendo quimioterapia / radioterapia), puede iniciar una cascada de apoptosis interna, causando efectos severamente tóxicos ( 43-45 ).

El gas hidrógeno puede actuar como un modulador ROS. Primero, como se muestra en el estudio de Ohsawa et al., El hidrógeno gaseoso podría eliminar selectivamente los ROS más citotóxicos, • OH, según lo probado en un modelo agudo de isquemia cerebral y reperfusión en ratas ( 26 ). Otro estudio también confirmó que el gas de hidrógeno podría reducir la toxicidad del oxígeno resultante del oxígeno hiperbárico al reducir eficazmente • OH ( 46 ).

En segundo lugar, el hidrógeno puede inducir la expresión de algunas enzimas antioxidantes que pueden eliminar las ROS, y juega un papel clave en la regulación de la homeostasis redox de las células cancerosas ( 42 , 47 ). Los estudios han indicado que después del tratamiento con gas hidrógeno, la expresión de superóxido dismutasa (SOD) ( 48 ), hemo oxigenasa-1 (HO-1) ( 49 ), así como el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) ( 50 ), aumentó significativamente, fortaleciendo su potencial para eliminar ROS.

Al regular el ROS, el gas de hidrógeno puede actuar como un régimen adyuvante para reducir los efectos adversos en el tratamiento del cáncer, pero al mismo tiempo no anula la citotoxicidad de otras terapias, como la radioterapia y la quimioterapia ( 48 , 51 ). Curiosamente, debido a la producción excesiva de ROS en las células cancerosas ( 38 ), la administración de gas hidrógeno puede reducir el nivel de ROS al principio, pero provoca mucha más producción de ROS como resultado del efecto de compensación, lo que lleva a la muerte de las células cancerosas. ( 52 )

El gas de hidrógeno suprime las citocinas inflamatorias

Las citocinas inflamatorias son una serie de moléculas de señal que median la respuesta inmune innata, cuya desregulación puede contribuir en muchas enfermedades, incluido el cáncer ( 53 – 55 ). Las citocinas inflamatorias típicas incluyen las interleucinas (IL) excretadas por los glóbulos blancos, los factores de necrosis tumoral (TNF) excretados por los macrófagos, los cuales han mostrado una estrecha vinculación con el inicio y la progresión del cáncer (56-59), y tanto las IL como los TNF pueden ser suprimido por gas hidrógeno ( 60 , 61 ).

La inflamación inducida por la quimioterapia en pacientes con cáncer no solo causa efectos adversos graves ( 62 , 63 ), sino que también conduce a metástasis de cáncer y al fracaso del tratamiento ( 64 , 65 ). Al regular la inflamación, el gas de hidrógeno puede prevenir la formación de tumores, la progresión y reducir los efectos secundarios causados ​​por la quimioterapia / radioterapia ( 66 ).

El gas de hidrógeno inhibe / induce la apoptosis

La apoptosis, también denominada muerte celular programada, puede desencadenarse por señales extrínsecas o intrínsecas y ejecutarse por diferentes vías moleculares, que sirven como una estrategia eficiente para el tratamiento del cáncer ( 67 , 68 ). En general, la apoptosis puede inducirse (1) provocando los receptores de muerte de la superficie celular (como Fas, receptores de TNF o ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF), (2) suprimiendo la señalización de supervivencia (como el receptor del factor de crecimiento epidérmico, proteína quinasa activada por mitógeno, o fosfoinositida 3-quinasas), y (3) activando las proteínas de la familia del linfoma-2 de células B proapoptóticas (Bcl-2), o proteínas antiapoptosis reguladoras por disminución (como las ligadas al cromosoma X) inhibidor de la proteína de la apoptosis, sobreviviente, y el inhibidor de la apoptosis) ( 69 , 70 ).

El gas hidrógeno puede regular la apoptosis intracelular al afectar la expresión de enzimas relacionadas con la apoptosis.A cierta concentración, puede servir como agente inhibidor de la apoptosis mediante la inhibición de la proteína X asociada al linfoma 2 de células B pro-apoptóticas (Bax), caspasa-3, 8, 12 y potenciar las células B antiapoptóticas linfoma-2 (Bcl-2) ( 71 ), o como agente inductor de apoptosis a través de los mecanismos de contraste ( 72 ), lo que sugiere su potencial para proteger las células normales de los medicamentos contra el cáncer o para suprimir las células cancerosas.

El gas de hidrógeno exhibe potencial en el tratamiento del cáncer

El gas de hidrógeno alivia los efectos adversos relacionados con la quimioterapia / radioterapia

La quimioterapia y la radioterapia siguen siendo las principales estrategias para tratar el cáncer ( 73 , 74 ). Sin embargo, los pacientes con cáncer que reciben estos tratamientos a menudo experimentan fatiga y calidad de vida deteriorada ( 75-77 ). Se cree que la generación vertiginosa de ROS durante el tratamiento contribuye a los efectos adversos, lo que resulta en un notable estrés oxidativo e inflamación ( 41 , 42 , 78 ). Por lo tanto, beneficiado por sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y otras propiedades protectoras de las células, el gas hidrógeno puede adoptarse como un régimen terapéutico adyuvante para suprimir estos efectos adversos.

Bajo el tratamiento del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico gefitinib, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas a menudo sufren de neumonía intersticial aguda grave ( 79 ). En un modelo de ratones tratados con administración oral de gefitinib e inyección intraperitoneal de naftaleno que indujo una lesión pulmonar severa debido al estrés oxidativo, el tratamiento con agua rica en hidrógeno redujo significativamente las citocinas inflamatorias, como IL-6 y TNFα en el líquido de lavado broncoalveolar, lo que lleva para aliviar la inflamación pulmonarMás importante aún, el agua rica en hidrógeno no afectó los efectos antitumorales generales de gefitinib tanto in vitrocomo in vivo , mientras que, por el contrario, antagonizó la pérdida de peso inducida por gefitinib y naftaleno, y mejoró la tasa de supervivencia general, lo que sugiere hidrógeno el gas es un agente adyuvante prometedor que tiene potencial para aplicarse en la práctica clínica para mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer ( 80 ).

La doxorrubicina, un antibiótico antraciclina, es un agente anticancerígeno eficaz en el tratamiento de varios tipos de cáncer, pero su aplicación es limitada para la miocardiopatía dilatada mortal y la hepatotoxicidad ( 81 , 82 ). Un estudio in vivo mostró que la inyección intraperitoneal de solución salina rica en hidrógeno mejoró la mortalidad y la disfunción cardíaca causada por la doxorrubicina. Este tratamiento también atenuó los cambios histopatológicos en el suero de las ratas, como los niveles de péptido natriurético cerebral (BNP), aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), albúmina y malondialdehído (MDA). Mecánicamente, la solución salina rica en hidrógeno redujo significativamente el nivel de ROS, así como las citocinas inflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6 en el tejido cardíaco y hepático. La solución salina rica en hidrógeno también indujo una menor expresión de Bax apoptótico, caspasa-3 escindida y Bcl-2 antiapoptótico superior, lo que resulta en una menor apoptosis en ambos tejidos ( 71 ). Este estudio sugirió que el tratamiento con solución salina rica en hidrógeno ejercía sus efectos protectores al inhibir la vía inflamatoria TNF-α / IL-6, aumentar la expresión escindida de C8 y la relación Bcl-2 / Bax, y atenuar la apoptosis celular en el tejido cardíaco y hepático ( 71 ).

El agua rica en hidrógeno también mostró un efecto protector renal contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en ratas. En los estudios, las imágenes de resonancia magnética de contraste (MRI) dependientes del nivel de oxigenación de la sangre (IRM) adquiridas en diferentes grupos tratados mostraron que los niveles de creatinina y nitrógeno ureico en sangre (BUN), dos parámetros relacionados con la nefrotoxicidad, fueron significativamente más altos en el tratamiento con cisplatino grupo que los del grupo de control. El tratamiento del agua rica en hidrógeno podría revertir significativamente los efectos tóxicos, y mostró una tasa de relajación transversal mucho mayor al eliminar los radicales de oxígeno ( 83 , 84 ).

Otro estudio mostró que tanto la inhalación de gas hidrógeno (1% de hidrógeno en el aire) como el consumo de agua rica en hidrógeno (0.8 mM de hidrógeno en agua) podrían revertir la mortalidad y la pérdida de peso corporal causada por el cisplatino a través de su propiedad antioxidante. Ambos tratamientos mejoraron la metamorfosis, acompañada de una disminución de la apoptosis en el riñón y una nefrotoxicidad evaluada por los niveles de creatinina sérica y BUN. Más importante aún, el hidrógeno no perjudicó la actividad antitumoral del cisplatino contra las líneas celulares de cáncer in vitro y en ratones con tumor ( 85 ). También se observaron resultados similares en el estudio de Meng et al., Ya que mostraron que la solución salina rica en hidrógeno podría atenuar la liberación de la hormona estimulante del folículo, elevar el nivel de estrógeno, mejorar el desarrollo de los folículos y reducir el daño al ovario. corteza inducida por cisplatino. En el estudio, el tratamiento con cisplatino indujo un mayor nivel de productos de oxidación, suprimió la actividad enzimática antioxidante. La administración de solución salina rica en hidrógeno podría revertir estos efectos tóxicos al reducir la MDA y restaurar la actividad de la superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), dos enzimas antioxidantes importantes. Además, la solución salina rica en hidrógeno estimuló la vía Nrf2 en ratas con daño ovárico ( 86 ).

El régimen mFOLFOX6, compuesto con ácido folínico, 5-fluorouracilo y oxaliplatino, se usa como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, pero también confiere efectos tóxicos al hígado, lo que lleva a una mala calidad de vida del paciente ( 87 , 88 ) . Se realizó un estudio clínico en China invirtiendo el efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal (se incluyeron 144 pacientes y 136 de ellos se incluyeron en el análisis final) tratados con quimioterapia mFOLFOX6. Los resultados mostraron que el grupo placebo exhibió efectos dañinos causados ​​por la quimioterapia mFOLFOX6 medida por los niveles elevados de ALT, AST y bilirrubina indirecta (IBIL), mientras que el grupo de tratamiento combinatorio de agua rica en hidrógeno no mostró diferencias en la función hepática durante el tratamiento. probablemente debido a su actividad antioxidante, lo que indica que es un agente protector prometedor para aliviar la lesión hepática relacionada con mFOLFOX6 ( 51 ).

La mayoría de los efectos adversos inducidos por la radiación ionizante para las células normales son inducidos por radicales hidroxilo. La combinación de radioterapia con ciertas formas de gas hidrógeno puede ser beneficiosa para aliviar estos efectos secundarios ( 89 ). De hecho, varios estudios encontraron que el hidrógeno podría proteger las células y los ratones de la radiación ( 48 , 90 ).

Como se probó en un modelo de rata de daño cutáneo establecido mediante el uso de un haz electrónico de 44 Gy, el grupo tratado con agua rica en hidrógeno exhibió una mayor palanca de actividad SOD y menor MDA e IL-6 en los tejidos heridos que el grupo control y el destilado grupo de agua Además, el agua rica en hidrógeno acorta el tiempo de curación y aumenta la tasa de curación de las lesiones cutáneas ( 48 ).

La toxicidad gastrointestinal es un efecto secundario común inducido por la radioterapia, que afecta la calidad de vida de los pacientes con cáncer ( 91 ). Como se muestra en el estudio de Xiao et al. En el modelo de ratones, la administración de agua con hidrógeno a través de sonda oral aumentó la tasa de supervivencia y el peso corporal de los ratones que fueron expuestos a la irradiación abdominal total, acompañado de una mejora en la función del tracto gastrointestinal y la integridad epitelial. del intestino delgado Un análisis adicional de microarrays reveló que el tratamiento con hidrógeno y agua regulaba de manera positiva miR-1968-5p, que luego regulaba positivamente su gen 88 de respuesta primaria de diferenciación mieloide objetivo (MyD88, un mediador en inmunopatología, y la dinámica de la microbiota intestinal de ciertas enfermedades intestinales que involucran peaje- como receptores 9) expresión en el intestino delgado después de la irradiación abdominal total ( 92 ).

Otro estudio realizado en pacientes clínicos con tumores malignos de hígado mostró que el consumo de agua rica en hidrógeno durante 6 semanas redujo el nivel de metabolito reactivo de oxígeno, hidroperóxido y mantuvo la actividad antioxidante biológica en la sangre. Es importante destacar que las puntuaciones de calidad de vida durante la radioterapia mejoraron significativamente en el grupo de agua rica en hidrógeno en comparación con el grupo de agua placebo. Ambos grupos mostraron una respuesta tumoral similar a la radioterapia, lo que indica que el consumo de agua rica en hidrógeno redujo el estrés oxidativo inducido por la radiación y al mismo tiempo no comprometió el efecto antitumoral de la radioterapia ( 93 ).

El gas de hidrógeno actúa sinérgicamente con la terapia térmica

Recientemente, un estudio encontró que el hidrógeno podría mejorar el efecto de la terapia fototérmica. Zhao y col.diseñó los nanocristales de Pd hidrogenados (nombrados como PdH 0.2 ) como transportadores de hidrógeno multifuncionales para permitir el suministro dirigido al tumor (debido al nanocristal de Pd cúbico de 30 nm) y la liberación controlada de hidrógeno bio-reductor (debido al hidrógeno incorporado en la red de Pd ) Como se muestra en este estudio, la liberación de hidrógeno podría ajustarse por la potencia y la duración de la irradiación de infrarrojo cercano (NIR). El tratamiento de nanocristales de PdH 0.2 más la irradiación de NIR conducen a una mayor pérdida inicial de ROS en las células cancerosas, y el posterior rebote de ROS también fue mucho mayor que en las células normales, lo que resultó en más apoptosis e inhibición severa del metabolismo mitocondrial en las células cancerosas, pero no en condiciones normales. Células. La combinación de nanocristales PdH 0.2 con irradiación NIR mejoró significativamente la eficacia anticancerígena de la terapia térmica, logrando un efecto anticancerígeno sinérgico. Laevaluación de seguridad in vivo mostró que la dosis de inyección de 10 mg kg -1 PdH 0.2 nanocristales no causó la muerte, no hubo cambios en varios indicadores sanguíneos, y no afectó las funciones del hígado y el riñón. En el modelo de tumor de cáncer de mama murino 4T1 y el modelo de tumor de melanoma B16-F10, los nanocristales combinados PdH 0.2 y la terapia de irradiación NIR exhibieron un efecto anticancerígeno sinérgico, lo que condujo a una notable inhibición del tumor en comparación con la terapia térmica. Mientras tanto, el grupo de combinación no mostró daños visibles en el corazón, el hígado, el bazo, los pulmones y los riñones, lo que indica la seguridad y compatibilidad adecuada de los tejidos ( 52 ).

El gas de hidrógeno suprime la formación de tumores

Li y col. informó que el consumo de agua rica en hidrógeno alivia el daño renal causado por el nitrilotriacetato férrico (Fe-NTA) en ratas, evidenciado por la disminución de los niveles de creatinina sérica y BUN. El agua rica en hidrógeno suprimió el estrés oxidativo inducido por Fe-NTA al reducir la peroxidación lipídica, ONOO, e inhibir las actividades de la NADPH oxidasa y la xantina oxidasa, así como al regular la catalasa antioxidante y restaurar la función mitocondrial en los riñones. En consecuencia, las citocinas inflamatorias inducidas por Fe-NTA, como NF-κB, IL-6 y la proteína 1 quimioatrayente de monocitos se aliviaron significativamente mediante el tratamiento con hidrógeno. Más importante aún, el consumo de agua rica en hidrógeno inhibió la expresión de varias proteínas relacionadas con el cáncer, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el transductor de señal y el activador de la fosforilación de la transcripción 3 (STAT3) y la proliferación de antígeno nuclear celular (PCNA) en ratas, lo que resultó en menor incidencia de carcinoma de células renales y la supresión del crecimiento tumoral. Este trabajo sugirió que el agua rica en hidrógeno era un régimen prometedor para atenuar la lesión renal inducida por Fe-NTA y suprimir los eventos tumorales tempranos ( 66 ).

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) debido al estrés oxidativo inducido por diversos estímulos, es una de las razones que causan la hepatocarcinogénesis ( 94 , 95 ). En un modelo de ratón, la administración de agua rica en hidrógeno redujo el colesterol hepático, la expresión del receptor α activado por proliferador de peroxisomas (PPARα) y aumentó los efectos antioxidantes en el hígado en comparación con el grupo control y tratado con pioglitazona ( 96 ). El agua rica en hidrógeno exhibió fuertes efectos inhibitorios para las citocinas inflamatorias TNF-α e IL-6, estrés oxidativo y biomarcador de apoptosis. Como se muestra en el modelo de hepatocarcinogénesis relacionado con NASH, en el grupo de tratamiento de agua rica en hidrógeno, la incidencia de tumores fue menor y los volúmenes tumorales fueron más pequeños que el grupo de control y tratado con pioglitazona. Los hallazgos anteriores indicaron que el agua rica en hidrógeno tenía potencial en la protección del hígado y el tratamiento del cáncer de hígado ( 96 ).

El gas de hidrógeno suprime el crecimiento tumoral

No solo funciona como una terapia adyuvante, el gas hidrógeno también puede suprimir el crecimiento de células tumorales y tumorales.

Como se muestra en el estudio de Wang et al., En las líneas celulares A549 y H1975 de células de cáncer de pulmón, el gas de hidrógeno inhibió la proliferación, migración e invasión celular, e indujo una apoptosis notable según lo probado por CCK-8, curación de heridas, ensayos de transwell y citometría de flujo. El gas de hidrógeno detuvo el ciclo celular en la etapa G2 / M en ambas líneas celulares al inhibir la expresión de varias proteínas reguladoras del ciclo celular, incluidas la ciclina D1, CDK4 y CDK6. Los cromosomas 3 (SMC3), un complejo requerido para la cohesión cromosómica durante el ciclo celular ( 97 ), fue suprimido por el gas hidrógeno a través de efectos ubiquitinantes. Es importante destacar que el estudio in vivo mostró que bajo el tratamiento con gas hidrógeno, el crecimiento tumoral se inhibió significativamente, así como la expresión de Ki-67, VEGF y SMC3. Estos datos sugirieron que el gas de hidrógeno podría servir como un nuevo método para el tratamiento del cáncer de pulmón ( 98 ).

Debido a sus características fisicoquímicas, el uso de gas hidrógeno ha sido estrictamente limitado en hospitales y centros médicos y laboratorios. Li y col. diseñó una sílice solidificada de oclusión de hidrógeno (sílice H2) que podría liberar de manera estable hidrógeno molecular en el medio de cultivo celular. La sílice H2 podría inhibir de manera dependiente de la concentración la viabilidad celular de las células de carcinoma de células escamosas esofágicas humanas (KYSE-70), mientras que necesita una dosis más alta para suprimir las células epiteliales esofágicas humanas normales (HEEpiCs), lo que indica su perfil selectivo. Este efecto fue confirmado por la apoptosis y el ensayo de migración celular en estas dos líneas celulares. El estudio mecanicista reveló que la sílice H2 ejerció su anticancerígeno induciendo la acumulación de H2O2, la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis mediada por vías apoptóticas mitocondriales ( 72 ).

Recientemente, se descubrió que el gas hidrógeno inhibe las células madre cancerosas (CSC). El gas de hidrógeno redujo la formación de colonias y la formación de esferas de las células Hs38.T y PA-1 de células de cáncer de ovario humano mediante la inhibición del marcador de proliferación Ki67, los marcadores de células madre CD34 y la angiogénesis. El tratamiento con gas hidrógeno inhibió significativamente la proliferación, la invasión y la migración de las células Hs38.T y PA-1. Más importante aún, la inhalación de hidrógeno gaseoso inhibió el volumen del tumor significativamente como se muestra en el modelo de ratones desnudos BALB / c xenotransplantado Hs38.T ( 99 ).

Otro estudio reciente también confirmó los efectos del gas hidrógeno en la supresión del glioblastoma (GBM), el tumor cerebral maligno más común. El estudio in vitro indicó que el gas hidrógeno inhibió varios marcadores involucrados en la potencia, lo que resultó en la supresión de la formación de esferas, migración celular, invasión y formación de colonias de células de glioma. Al inhalar gas de hidrógeno (67%) 1 h, 2 veces al día, el crecimiento de GBM se inhibió significativamente y la tasa de supervivencia mejoró en un modelo de glioma ortotópico de rata, lo que sugiere que el hidrógeno podría ser un agente prometedor en el tratamiento de GBM ( 100 )

Discusión

El gas de hidrógeno ha sido reconocido como un gas médico que tiene potencial en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, trastornos neurodegenerativos y cáncer ( 17 , 60 ). Como un eliminador de radicales hidroxilo y peroxinitrito, y debido a sus efectos antiinflamatorios, el gas hidrógeno puede funcionar para prevenir / aliviar los efectos adversos causados ​​por la quimioterapia y la radioterapia sin comprometer su potencial anticancerígeno (como se resume en la Tabla 1 y la Figura 1 ) . El gas de hidrógeno también puede funcionar solo o sinérgicamente con otra terapia para suprimir el crecimiento tumoral mediante la inducción de apoptosis, inhibiendo factores relacionados con CSC y relacionados con el ciclo celular, etc. (resumidos en la Tabla 1 ).

TABLA 1

www.frontiersin.orgTabla 1 . El resumen de varias formulaciones, aplicaciones, mecanismos de H2 en el tratamiento del cáncer.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 Hidrógeno en el tratamiento del cáncer.

Más importante aún, en la mayor parte de la investigación, el gas de hidrógeno ha demostrado un perfil de seguridad y cierta propiedad de selectividad para las células cancerosas sobre las células normales, lo cual es fundamental para los ensayos clínicos. Actualmente se está realizando un ensayo clínico (NCT03818347) para estudiar el gas hidrógeno en la rehabilitación del cáncer en China.

Por el momento, se ha demostrado que varios métodos de administración están disponibles y son convenientes, incluida la inhalación, beber agua disuelta con hidrógeno, inyectar con solución salina saturada de hidrógeno y tomar un baño de hidrógeno ( 101 ). El agua rica en hidrógeno no es tóxica, es barata, se administra fácilmente y puede difundirse fácilmente en los tejidos y las células ( 102 ), atravesar la barrera hematoencefálica ( 103 ), lo que sugiere su potencial en el tratamiento del tumor cerebral. Se necesitarán más dispositivos portátiles que estén bien diseñados y sean lo suficientemente seguros.

Sin embargo, con respecto a sus propiedades medicinales, como la dosis y la administración, o las posibles reacciones adversas y el uso en poblaciones específicas, hay menos información disponible. Su mecanismo, objetivo, indicaciones tampoco están claras, se justifican estudios adicionales.

Recomendamos los ionizadores de agua AlkaViva H2
todos los generadores de agua de hidrógeno

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Frente. Oncol., 06 de agosto de 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer
 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * y  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Departamento de Farmacia, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China
  • 2 Departamento de Enfermería, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China
  • 3 El Centro de Tratamiento Preventivo de Enfermedades, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China

Contribuciones de autor

SL, XW, JZ y KP: conceptualización. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ y KP: escritura. SL, RL y XS: revisión.

Fondos

Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Guangdong (2018A030313987) y la Oficina de Medicina Tradicional China de la Provincia de Guangdong (20164015 y 20183009) y el Proyecto de Planificación de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Guangdong (2016ZC0059).

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Expresiones de gratitud

Agradecemos a la señorita Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Universidad de San Juan) y al Sr. Muaz Sadeia por editar y revisar el manuscrito.

Referencias

1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. La paradoja normobárica del oxígeno: ¿una nueva forma de administrar oxígeno como tratamiento adyuvante para el cáncer? Hipótesis med . (2011) 76: 467–70. doi: 10.1016 / j.mehy.2010.11.022

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, Borges F. Donantes de NO y HNO, nitrones y nitróxidos: pasado, presente y futuro. Med Res Rev. (2018) 38: 1159–87. doi: 10.1002 / med.21461

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

3. Vitek L, Gbelcova H, Muchova L, Vanova K, Zelenka J, Konickova R, et al. Efectos antiproliferativos del monóxido de carbono sobre el cáncer de páncreas. Dig Liver Dis . (2014) 46: 369–75. doi: 10.1016 / j.dld.2013.12.007

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

4. Flannigan KL, Wallace JL. Terapias antiinflamatorias y quimiopreventivas basadas en sulfuro de hidrógeno: un enfoque experimental. Curr Pharm Des . (2015) 21: 3012–22. doi: 10.2174 / 1381612821666150514105413

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y, et al. El dióxido de azufre endógeno inhibe la calcificación vascular en asociación con la vía de señalización de TGF-beta / Smad. Int J Mol Sci . (2016) 17: 266. doi: 10.3390 / ijms17030266

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, et al. El papel del dióxido de azufre en la regulación de la apoptosis de los cardiomiocitos relacionada con las mitocondrias en ratas con lesión miocárdica inducida por isopropilarterenol. Int J Mol Sci . (2013) 14: 10465–82. doi: 10.3390 / ijms140510465

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Diafonía entre brasinoesteroides y etileno durante el crecimiento de las plantas y en condiciones de estrés abiótico. Int J Mol Sci . (2018) 19: 3283. doi: 10.3390 / ijms19103283

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB, et al. Etileno, un marcador temprano de inflamación sistémica en humanos. Sci Rep . (2017) 7: 6889. doi: 10.1038 / s41598-017-05930-9

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, et al. Moléculas de señalización gaseosa y su aplicación en el tratamiento del cáncer resistente: de invisible a visible. Future Med Chem . (2019) 11: 323–6. doi: 10.4155 / fmc-2018-0403

CrossRef Texto completo | Google Académico

10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Terapia contra el cáncer basada en donantes de óxido nítrico: avances y perspectivas. J Med Chem . (2017) 60: 7617–35. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b01672

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y, et al. Efecto anticancerígeno del sulfuro de hidrógeno exógeno en células A549 / DDP resistentes a cisplatino.Oncol Rep . (2018) 39: 2969–77. doi: 10.3892 / o.2018.6362

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q, et al. Fotocatalizando CO2 a CO para mejorar la terapia contra el cáncer. Adv Mater . (2017) 29: 1703822. doi: 10.1002 / adma.201703822

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

13. Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T, et al. Nanoplataforma de producción propia de oxígeno para aliviar la hipoxia y romper la resistencia al tratamiento sonodinámico del cáncer de páncreas. Acs Nano . (2017) 11: 12849–62. doi: 10.1021 / acsnano.7b08225

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

14. Stuehr DJ, Vasquez-Vivar J. Óxido nítrico sintasas: de genes a función. Óxido nítrico . (2017) 63:29. doi: 10.1016 / j.niox.2017.01.005

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK, et al. Una revisión de la síntesis, el metabolismo y la medición del sulfuro de hidrógeno: ¿es la modulación del sulfuro de hidrógeno una novedosa terapia para el cáncer? Señal redox antioxidante . (2018) 31: 1–38. doi: 10.1089 / ars.2017.7058

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

16. Zhai X, Chen X, Ohta S, Sun X. Revisión y perspectiva de los efectos biomédicos del hidrógeno. Med Gas Res . (2014) 4:19. doi: 10.1186 / s13618-014-0019-6

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

17. Ostojic SM. Hidrógeno molecular: un gas inerte se vuelve clínicamente efectivo. Ann Med . (2015) 47: 301–4. doi: 10.3109 / 07853890.2015.1034765

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Gas de hidrógeno: de la medicina clínica a una molécula ergogénica emergente para deportistas deportivos.Can J Physiol Pharmacol . (2019) 10: 1–11. doi: 10.1139 / cjpp-2019-0067

Texto completo de CrossRef | Google Académico

19. Guan P, Sun ZM, Luo LF, Zhao YS, Yang SC, Yu FY, et al. El gas de hidrógeno alivia la lesión renal crónica intermitente inducida por hipoxia al reducir la sobrecarga de hierro. Moléculas (2019) 24: 24: E1184. doi: 10.3390 / moléculas24061184

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, et al. El aumento en la concentración de hidrógeno en el aliento se correlacionó con la estenosis del conducto pancreático principal. J Breath Res . (2018) 12: 36004. doi: 10.1088 / 1752-7163 / aaaf77

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

21. Smith NW, Shorten PR, Altermann EH, Roy NC, McNabb WC. Alimentadores cruzados de hidrógeno del tracto gastrointestinal humano. Microbios intestinales . (2018) 10: 1–9. doi: 10.1080 / 19490976.2018.1546522

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

22. Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. La inhalación de gas hidrógeno suprime el daño hepático causado por la isquemia / reperfusión al reducir el estrés oxidativo. Biochem Biophys Res Commun . (2007) 361: 670-4. doi: 10.1016 / j.bbrc.2007.07.088

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Estimación de la concentración de hidrógeno en tejido de rata usando un tubo hermético después de la administración de hidrógeno a través de varias rutas Sci Rep . (2014) 4: 5485. doi: 10.1038 / srep05485

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

24. Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribución de gases de hidrógeno en los órganos después de la inhalación: monitoreo en tiempo real de la concentración de hidrógeno en los tejidos en ratas. Sci Rep . (2019) 9: 1255. doi: 10.1038 / s41598-018-38180-4

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

25. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia de hidrógeno hiperbárico: un posible tratamiento para el cáncer. Ciencia . (1975) 190: 152-4. doi: 10.1126 / science.1166304

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. El hidrógeno actúa como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos. Nat Med . (2007) 13: 688–94. doi: 10.1038 / nm1577

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

27. Ostojic SM. Producción inadecuada de H2 por microbiota intestinal y enfermedad de Parkinson. Tendencias Endocrinol Metab . (2018) 29: 286–8.doi: 10.1016 / j.tem.2018.02.006

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. La inhalación de gas hidrógeno eleva la 8-hidroxi-2′-desoxiguanina urinaria en la enfermedad de Parkinson. Med Gas Res . (2018) 8: 144–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248264

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

29. Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J, et al. El hidrógeno molecular desacelera la progresión de la artritis reumatoide mediante la inhibición del estrés oxidativo. Am J Transl Res . (2016) 8: 4472–7.

Resumen de PubMed | Google Académico

30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q, et al. La solución salina rica en hidrógeno atenuó la lesión cerebral temprana inducida por hemorragia subaracnoidea en ratas al suprimir la respuesta inflamatoria: posible implicación de la vía NF-kappaB y el inflamasoma NLRP3. Mol Neurobiol .(2016) 53: 3462–76. doi: 10.1007 / s12035-015-9242-a

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W, et al. El gas hidrógeno atenúa la lesión por reperfusión de isquemia miocárdica independiente del posacondicionamiento en ratas al atenuar la autofagia inducida por estrés del retículo endoplásmico. Cell Physiol Biochem . (2017) 43: 1503–4. doi: 10.1159 / 000481974

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

32. Docena M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Inhibición de la lesión por reperfusión hepática isquémica usando solución salina expuesta a descarga de electrones en un modelo de rata. Cell Med . (2013) 5: 83–7. doi: 10.3727 / 215517913X666486

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J, et al. Efectos protectores de la solución salina rica en hidrógeno contra la disfunción eréctil en un modelo de rata diabética inducida por estreptozotocina. J Urol . (2013) 190: 350–6. doi: 10.1016 / j.juro.2012.12.001

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

34. Zhang X, Liu J, Jin K, Xu H, Wang C, Zhang Z, et al. La inyección subcutánea de gas hidrógeno es un novedoso tratamiento efectivo para la diabetes tipo 2. J Investigador de diabetes . (2018) 9: 83–90. doi: 10.1111 / jdi.12674

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

35. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J, et al. Viabilidad y seguridad de la inhalación de gas hidrógeno para el síndrome post paro cardíaco: primer estudio piloto en humanos. Circ . J. (2016) 80: 1870–3. doi: 10.1253 / circj.CJ-16-0127

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

36. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrógeno molecular: un gas médico preventivo y terapéutico para diversas enfermedades. Oncotarget .(2017) 8: 102653–73. doi: 10.18632 / oncotarget.21130

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

37. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Homeostasis de especies reactivas de oxígeno (ROS) y regulación redox en la señalización celular. Señal Celular . (2012) 24: 981–90. doi: 10.1016 / j.cellsig.2012.01.008

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

38. Kumari S, Badana AK, G MM, GS, Malla R. Especies reactivas de oxígeno: un componente clave en la supervivencia al cáncer. Biomark Insights .(2018) 13: 91914689. doi: 10.1177 / 1177271918755391

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

39. Nita M, Grzybowski A. El papel de las especies reactivas de oxígeno y el estrés oxidativo en el patomecanismo de las enfermedades oculares relacionadas con la edad y otras patologías de los segmentos oculares anterior y posterior en adultos. Oxid Med Cell Longev . (2016) 2016: 3164734.doi: 10.1155 / 2016/3164734

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

40. Pelicano H, Carney D, Huang P. ROS estrés en las células cancerosas y las implicaciones terapéuticas. Actualización de resistencia a los medicamentos . (2004) 7: 97-110. doi: 10.1016 / j.drup.2004.01.004

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

41. Liou GY, Storz P. Especies reactivas de oxígeno en el cáncer. Res radicales libres . (2010) 44: 479–96. doi: 10.3109 / 10715761003667554

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

42. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG, Ren L, Gupta P, Wei L, et al. Modulación de ROS para superar la resistencia a múltiples fármacos en el cáncer.Actualización de resistencia a los medicamentos . (2018) 41: 1–25. doi: 10.1016 / j.drup.2018.11.001

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

43. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W, et al. Señalización de ROS bajo estrés metabólico: diálogo cruzado entre la vía AMPK y AKT. Mol Cancer .(2017) 16:79. doi: 10.1186 / s12943-017-0648-1

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

44. Zha J, Chen F, Dong H, Shi P, Yao Y, Zhang Y, et al. Disulfiram dirigido a líneas celulares malignas linfoides mediante la activación de ROS-JNK, así como la inhibición de la vía Nrf2 y NF-kB. J Transl Med . (2014) 12: 163. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-163

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

45. Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modulación del estrés oxidativo como estrategia contra el cáncer. Nat Rev Drug Discov . (2013) 12: 931–47. doi: 10.1038 / nrd4002

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

46. ​​Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. El gas hidrógeno alivia la toxicidad del oxígeno al reducir los niveles de radicales hidroxilo en las células PC12.PLoS ONE . (2017) 12: e173645. doi: 10.1371 / journal.pone.0173645

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

47. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G, et al. El gas de hidrógeno alivia la lesión intestinal causada por sepsis severa en ratones al aumentar la expresión de hemo oxigenasa-1. Choque (2015) 44: 90–8. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000382

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

48. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W, et al. El efecto curativo del agua rica en hidrógeno sobre las lesiones cutáneas agudas inducidas por radiación en ratas. J Radiat Res . (2019) 60: 17–22. doi: 10.1093 / jrr / rry074

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

49. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H, et al. La administración previa de agua rica en hidrógeno protege contra la sepsis inducida por lipopolisacáridos y atenúa la lesión hepática. Choque (2017) 48: 85–93. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000810

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

50. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y, et al. Efectos protectores del gas de hidrógeno contra la lesión pulmonar aguda inducida por sepsis a través de la regulación de la función y la dinámica mitocondrial. Int Immunopharmacol . (2018) 65: 366–72. doi: 10.1016 / j.intimp.2018.10.012

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

51. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia mFOLFOX6. Mol Clin Oncol . (2017) 7: 891–6. doi: 10.3892 / mco.2017.1409

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

52. Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J, et al. Generación local de hidrógeno para mejorar la terapia fototérmica. Nat Commun . (2018) 9: 4241. doi: 10.1038 / s41467-018-06630-2

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

53. Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Hasko G. Inmunidad, inflamación y cáncer: un papel principal para la adenosina. Nat Rev Cancer . (2013) 13: 842–57. doi: 10.1038 / nrc3613

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

54. Dermond O, Ruegg C. Inhibición de la angiogénesis tumoral por fármacos antiinflamatorios no esteroideos: mecanismos emergentes y perspectivas terapéuticas. Actualización de resistencia a los medicamentos . (2001) 4: 314–21. doi: 10.1054 / drup.2001.0219

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

55. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Regulación de empalme de citocinas y quimiocinas proinflamatorias: en la interfaz de los sistemas neuroendocrino e inmunitario. Biomoléculas (2015) 5: 2073–100. doi: 10.3390 / biom5032073

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

56. Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Envejecimiento, inflamación y cáncer. Semin Immunol . (2018) 40: 74–82. doi: 10.1016 / j.smim.2018.10.011

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

57. Zitvogel L, Pietrocola F, Kroemer G. Nutrición, inflamación y cáncer. Nat Immunol . (2017) 18: 843–50. doi: 10.1038 / ni.3754

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

58. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Las proteínas inflamatorias derivadas del plasma predicen el carcinoma oral de células escamosas. Frente Oncol . (2018) 8: 585. doi: 10.3389 / fonc.2018.00585

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

59. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Modulación inducida por citoquinas del cáncer colorrectal. Frente Oncol . (2016) 6:96. doi: 10.3389 / fonc.2016.00096

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

60. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Efectos del hidrógeno en la polarización de macrófagos y microglia en un modelo de accidente cerebrovascular. Med Gas Res . (2018) 8: 154–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248266

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

61. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. La inhalación de gas hidrógeno atenúa la inflamación de las vías respiratorias y el estrés oxidativo en ratones alérgicos asmáticos. Práctica Res Res . (2018) 4: 3. doi: 10.1186 / s40733-018-0040-a

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

62. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM, et al. Interrupción de la barrera hematoencefálica mediada por citoquinas como un conducto para la neurotoxicidad asociada al cáncer / quimioterapia y la disfunción cognitiva. Int J Cancer . (2016) 139: 2635–45. doi: 10.1002 / ijc.30252

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

63. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT, et al. Asociación de citocinas proinflamatorias y deterioro cognitivo asociado a la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama: un estudio de cohorte prospectivo, multicéntrico. Ann Oncol . (2015) 26: 1446–51. doi: 10.1093 / annonc / mdv206

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

64. Vyas D, Laput G, Vyas AK. La inflamación potenciada por la quimioterapia puede conducir al fracaso de la terapia y la metástasis. Objetivos Onco Ther . (2014) 7: 1015–23. doi: 10.2147 / OTT.S60114

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

65. Padoan A, Plebani M, Basso D. Inflamación y cáncer pancreático: se centran en el metabolismo, las citocinas y la inmunidad. Int J Mol Sci . (2019) 20: E676. doi: 10.3390 / ijms20030676

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

66. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. El consumo de agua rica en hidrógeno protege contra la nefrotoxicidad inducida por el acetato de nitrilotria férrico y los eventos promocionales de tumores tempranos en ratas. Food Chem Toxicol . (2013) 61: 248–54. doi: 10.1016 / j.fct.2013.10.004

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

67. Huang D, Ichikawa K. Descubrimiento de drogas dirigido a la apoptosis. Nat Rev Drug Discov . (2008) 7: 1041. doi: 10.1038 / nrd2765

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

68. Pfeffer CM, Singh A. Apoptosis: un objetivo para la terapia contra el cáncer. Int J Mol Sci . (2018) 19: E448. doi: 10.3390 / ijms19020448

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

69. Qiao L, Wong BC. Apuntar a la apoptosis como un enfoque para la terapia del cáncer gastrointestinal. Actualización de resistencia a los medicamentos . (2009) 12: 55–64. doi: 10.1016 / j.drup.2009.02.002

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

70. Kumar S. Caspase 2 en la apoptosis, la respuesta al daño del ADN y la supresión tumoral: ¿enigma no más? Nat Rev Cancer . (2009) 9: 897–903. doi: 10.1038 / nrc2745

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

71. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. La solución salina rica en hidrógeno atenúa el daño cardíaco y hepático en el modelo de rata con doxorrubicina al inhibir la inflamación y la apoptosis. Mediadores Inflamm . (2016) 2016: 1320365. doi: 10.1155 / 2016/1320365

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

72. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Influencia de la sílice que ocluye el hidrógeno en la migración y la apoptosis en células esofágicas humanas in vitro . Med Gas Res . (2017) 7: 76–85. doi: 10.4103 / 2045-9912.208510

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

73. Wang FH, Shen L, Li J, Zhou ZW, Liang H, Zhang XT, et al. La sociedad china de oncología clínica (CSCO): pautas clínicas para el diagnóstico y tratamiento del cáncer gástrico. Cáncer Commun. (2019) 39:10. doi: 10.1186 / s40880-019-0349-9

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

74. Verheij M, Vens C, van Triest B. Nuevas terapias en combinación con radioterapia para mejorar el tratamiento del cáncer: justificación, mecanismos de acción y perspectiva clínica. Actualización de resistencia a los medicamentos . (2010) 13: 29–43. doi: 10.1016 / j.drup.2010.01.002

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

75. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Calidad de vida relacionada con la salud después del tratamiento de tumores óseos malignos: un estudio de seguimiento en China. Asiático Pac J Cáncer Prev . (2012) 13: 3099–102. doi: 10.7314 / APJCP.2012.13.7.3099

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

76. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predictores de fatiga en pacientes con cáncer: un estudio longitudinal. Apoyo a la atención del cáncer . (2019) 120: 425–32. doi: 10.1007 / s00520-019-4660-4

CrossRef Texto completo | Google Académico

77. Razzaghdoust A, Mofid B, Peyghambarlou P. Predictores de anemia severa inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia. Apoyo a la atención del cáncer . (2019). doi: 10.1007 / s00520-019-04780-7. [Epub antes de la impresión].

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

78. Schumacker PT. Especies reactivas de oxígeno en las células cancerosas: viven por la espada, mueren por la espada. Célula cancerosa . (2006) 10: 175–6. doi: 10.1016 / j.ccr.2006.08.015

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

79. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, et al. Neumonía intersticial aguda grave y gefitinib. Lanceta (2003) 361: 137–9. doi: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12190-3

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

80. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, et al. El hidrógeno molecular atenúa la exacerbación inducida por gefitinib de la lesión pulmonar aguda provocada por el naftaleno a través de una reducción del estrés oxidativo y la inflamación. Lab Invest . (2019) 99: 793–806.doi: 10.1038 / s41374-019-0187-z

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

81. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J, et al. Complejo de microbubble de doxorrubicina de doble objetivo y sensible al pH con ultrasonido para el tratamiento del tumor. Teranósticos . (2017) 7: 452–65. doi: 10.7150 / thno.16677

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

82. Shen BY, Chen C, Xu YF, Shen JJ, Guo HM, Li HF, et al. ¿Es la administración combinada de doxorrubicina y glutatión una propuesta razonable?Acta Pharmacol Sin . (2019) 40: 699–709. doi: 10.1038 / s41401-018-0158-8

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

83. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigación del efecto protector del agua rica en hidrógeno contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en ratas utilizando imágenes de resonancia magnética dependiente del nivel de oxigenación de la sangre. Jpn J Radiol . (2011) 29: 503–12. doi: 10.1007 / s11604-011-0588-4

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

84. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Verificación experimental del efecto protector del agua rica en hidrógeno contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en ratas usando TC dinámica con contraste. Fr. J Radiol . (2010) 83: 509–14. doi: 10.1259 / bjr / 25604811

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

85. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. El hidrógeno molecular alivia la nefrotoxicidad inducida por un fármaco anticancerígeno cisplatino sin comprometer la actividad antitumoral en ratones. Cancer Chemother Pharmacol . (2009) 64: 753–61. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

86. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. La solución salina rica en hidrógeno atenúa la lesión ovárica inducida por la quimioterapia mediante la regulación del estrés oxidativo. Exp Ther Med . (2015) 10: 2277–82. doi: 10.3892 / etm.2015.2787

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

87. Marco MR, Zhou L, Patil S, Marcet JE, Varma MG, Oommen S, et al. La quimioterapia de consolidación mFOLFOX6 después de la quimiorradioterapia mejora la supervivencia en pacientes con cáncer rectal localmente avanzado: resultados finales de un ensayo multicéntrico de fase II. Dis Colon Rectum . (2018) 61: 1146–55. doi: 10.1097 / DCR.0000000000001207

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

88. Horimatsu T, Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, Asayama M, et al. Un estudio de fase II de 5-fluorouracilo / L-leucovorina / oxaliplatino. (mFOLFOX6) en pacientes japoneses con adenocarcinoma de intestino delgado metastásico o no resecable. Int J Clin Oncol . (2017) 22: 905–12. doi: 10.1007 / s10147-017-1138-6

CrossRef Texto completo | Google Académico

89. Chuai Y, Zhao L, Ni J, Sun D, ​​Cui J, Li B, et al. Una posible estrategia de prevención de la neumonitis por radiación: combine la radioterapia con la inhalación en aerosol de una solución rica en hidrógeno. Med Sci Monit . (2011) 17: Y1–4. doi: 10.12659 / MSM.881698

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

90. Mei K, Zhao S, Qian L, Li B, Ni J, Cai J. El hidrógeno protege a las ratas de la dermatitis causada por la radiación local. J Dermatolog Treat . (2014) 25: 182–8. doi: 10.3109 / 09546634.2012.762639

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

91. Rodríguez ML, Martin MM, Padellano LC, Palomo AM, Puebla YI. Toxicidad gastrointestinal asociada a radioterapia. Clin Transl Oncol . (2010) 12: 554–61. doi: 10.1007 / s12094-010-0553-1

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

92. Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL, Zhou LX, Zhao SY, et al. El hidrógeno-agua mejora la toxicidad gastrointestinal inducida por la radiación a través de los efectos de MyD88 sobre la microbiota intestinal. Exp Mol Med . (2018) 50: e433. doi: 10.1038 / emm.2017.246

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

93. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y, et al. Efectos de beber agua rica en hidrógeno en la calidad de vida de los pacientes tratados con radioterapia para tumores hepáticos. Med Gas Res . (2011) 1:11. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

94. Phan J, Ng V, Sheinbaum A, French S, Choi G, El KM, et al. La hiperlipidemia y la esteatohepatitis no alcohólica predisponen al desarrollo de carcinoma hepatocelular sin cirrosis. J Clin Gastroenterol . (2019) 53: 309–13. doi: 10.1097 / MCG.0000000000001062

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

95. Ma C, Zhang Q, Greten TF. La enfermedad del hígado graso no alcohólico promueve el carcinoma hepatocelular a través de efectos directos e indirectos sobre los hepatocitos. Febs J. (2018) 285: 752–62. doi: 10.1111 / febs.14209

Texto completo de CrossRef | Google Académico

96. Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T, et al. El agua rica en hidrógeno previene la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica y la hepatocarcinogénesis acompañante en ratones. Hepatología (2012) 56: 912–21. doi: 10.1002 / hep.25782

CrossRef Texto completo | Google Académico

97. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K, James RG, et al. Los loci de rasgos cuantitativos en los cromosomas 3 y 17 influyen en los fenotipos del síndrome metabólico. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . (2000) 97: 14478–83. doi: 10.1073 / pnas.97.26.14478

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

98. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. El gas de hidrógeno inhibe la progresión del cáncer de pulmón a través de SMC3. Biomed Pharmacother. (2018) 104: 788–97. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

99. Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P, et al. Potencial terapéutico del hidrógeno molecular en el cáncer de ovario. Transl Cancer Res . (2018) 7: 988–95. doi: 10.21037 / tcr.2018.07.09

Texto completo de CrossRef | Google Académico

100. Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX, et al. El hidrógeno molecular suprime el crecimiento del glioblastoma mediante la inducción de la diferenciación de células madre similares al glioma. Stem Cell Res Ther . (2019) 10: 145. doi: 10.1186 / s13287-019-1241-x

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

101. Zhang JY, Liu C, Zhou L, Qu K, Wang R, Tai MH, et al. Una revisión del hidrógeno como una nueva terapia médica. Hepatogastroenterología . (2012) 59: 1026–32. doi: 10.5754 / hge11883

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

102. Ohta S. Avances recientes hacia la medicina del hidrógeno: potencial del hidrógeno molecular para aplicaciones preventivas y terapéuticas. Curr Pharm Des . (2011) 17: 2241–52. doi: 10.2174 / 138161211797052664

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

103. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. La evolución del hidrógeno molecular: una terapia potencial notable con importancia clínica. Med Gas Res . (2013) 3:10. doi: 10.1186 / 2045-9912-3-10

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Palabras clave: gas hidrógeno, ROS, inflamación, combinación, anticancerígeno

Cita: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J y Peng K (2019) Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer. Frente. Oncol 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Recibido: 02 de mayo de 2019; Aceptado: 15 de julio de 2019;
Publicado: 6 de agosto de 2019.

Editado por:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Estados Unidos

Revisado por:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv Deaconess Medical Center y Harvard Medical School, Estados Unidos
Paolo Armando Gagliardi , Universidad de Berna, Suiza

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou y Peng. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY) . El uso, distribución o reproducción en otros foros está permitido, siempre que se acrediten al autor original y al propietario del copyright y que se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite el uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.

* Correspondencia: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Estos autores comparten la primera autoría

Agua alcalina ionizada producida por ionizadores de agua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) en el tratamiento integral del cáncer

Agua alcalina ionizada producida por ionizadores de agua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) en el tratamiento integral del cáncer

Resumen

El presente artículo describe la remisión continua (parcial) de un paciente femenino (41 años) del cáncer de mama metastásico negativo al receptor de estrógeno (ER) / receptor de progesterona (PR) en respuesta a un tratamiento combinado dirigido a la revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial (fosforilación oxidativa), la supresión de NF-kappaB como factor desencadenante de la respuesta inflamatoria y quimioterapia con capecitabina. La reducción de la masa tumoral se evidenció por una disminución continua de los niveles séricos de marcadores tumorales CA15-3 y CEA y 18 imágenes FDG-PET-CT más resonancia magnética (MR). Se concluye que dicho tratamiento combinado podría ser una opción útil para tratar las metástasis ya formadas y para proporcionar protección contra la formación de metástasis en el cáncer de mama ER positivo. Los hallazgos deben ser corroborados por ensayos clínicos. Si se pueden esperar resultados similares para otros fenotipos de tumores malignos que dependen de la glucólisis como fuente principal de energía, queda por dilucidar.

Palabras clave: cáncer de mama, quimioterapia, cadena respiratoria, efecto Warburg, cadena inflamatoria, remisión parcial.

1. Introducción

Desde que Richard Nixon declaró la guerra contra el cáncer hace unos 30 años, se han hecho muchos esfuerzos para superar esta terrible enfermedad. Se han invertido enormes recursos financieros en la investigación del cáncer en las últimas tres décadas, aunque la mayoría de los tumores malignos sólidos con metástasis aún se consideran incurables. Se ha demostrado que la quimioterapia es una opción de tratamiento potente (de larga duración) contra solo unos pocos cánceres sólidos, incluido el cáncer de testículo. La contribución general de la quimioterapia citotóxica curativa y adyuvante se evaluó en un 2,3% en Australia y un 2,1% en los Estados Unidos de América con una supervivencia de cinco años en adultos según los datos de 1998 [ 1 ]. Bajo la quimioterapia, las células cancerosas pueden desarrollar gradualmente resistencia a los medicamentos que se adquiere, por ejemplo, por sobreexpresión de proteínas transportadoras (p. Ej., Las que pertenecen al tipo de casete de unión a ATP) [ 2 , 3 ] y el fraccionamiento de las células madre cancerosas [ 4 ] (que son menos sensibles a la exposición a citostáticos que las células cancerosas más diferenciadas), más la sobreexpresión de AKT [ 5 , 6 ] y NF-kappaB [ 7 , 8 ] como respuesta compensatoria a los fármacos citotóxicos administrados. Del mismo modo, la hipoxia inducida puede actuar como un escudo protector contra la erradicación del tumor por quimioterapia y radiación debido a las alteraciones de los perfiles de expresión génica relacionados con la hipoxia, que resultan en la inhibición de la apoptosis [ 9 ].

Por otro lado, en el pasado se han desarrollado y aplicado una gran cantidad de terapias contra el cáncer “alternativas”. Aquí, informamos sobre un tratamiento combinado, que incluye quimioterapia, bifosfonatos y medidas complementarias, con el objetivo de normalizar el metabolismo celular, la angiogénesis vascular, el ciclo de vida celular y la actividad de proliferación celular.

2. Experimental

2.1. Productos Químicos / Suplementos Dietéticos

Super Ubiquinol CoQ10, Life Extension, artículo nr. 01426, EE. UU .: www.lefeurope.com

Vitamina B2, tabletas, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Alemania

Vitamina B3, cápsulas, 54 mg, Allpharm, Alemania, PZN 6605862

Cápsulas de 5-Loxin ® , 75 mg, (estándar para el ácido acetil-11-ceto-β-boswélico (AKBA), mínimo 30% en base seca), Life Extension, artículo no. 00939, EE. UU., Www.lefeurope.com

Aceite de linaza, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, D-78303 Radolfzell, Alemania

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% de grasa, que contiene ácido láctico dextrorrotatorio L (+), Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Alemania, www.andechser-molkerei.de

Bio-Yoghurt, Andechser Natur, 0,1% de grasa, que contiene L. acidophilus y B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Alemania, www.andechser-molkerei.de

Linaza, recién molida

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, cápsulas, Life Extension, artículo nr. 00625

Selenito de sodio, Selenase ® 200 XXL, 200 μg de selenio, biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Alemania

L-Carnitina: Multinorm® L-Carnitin aktiv, 250 mg de L-carnitina más 3 μg de Vitamina B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Alemania

L-Carnitina, cápsulas de 300 mg: Altapharma, Alemania

Zinc, Unizink ® 50, 50 mg de zinc-bis (hidrógeno-DL-aspartato), Kohler Pharma GmbH, D-64665 Alsbach-Hähnlein, Alemania, PZN-3441621

Ibandronat Bondronat ® , 6 mg / 6 ml de concentrado, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Alemania

Capecitabina, Xeloda®, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Alemania

Intercambiador y filtro de iones de agua potable, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Corea

La vitamina D y la vitamina A se tomaron esporádicamente.

2.2. Procedimiento

Los productos químicos / suplementos dietéticos mencionados se han tomado de la siguiente manera:

El agua potable alcalina se preparó ad lib mediante el uso de intercambiador de iones de agua y filtro. El agua filtrada se hirvió antes de su uso.

Capecitabina se tomó por vía oral a 3,65 g de Xeloda® / 70 kg de peso corporal por día. Dos semanas de tratamiento fueron seguidas por una semana de pausa de terapia por ciclo.

“Dieta Budwig”: se mezclaron los siguientes artículos para preparar un lote completo con una licuadora: 1 kg de bio-yogur, 0.1% de grasa, 0.25 kg de bio-kéfir, 1.5% de grasa, 6 cucharadas de aceite de linaza, 4 cucharadas de semillas de lino, para ser molidas recientemente: una parte de este lote completo puede prepararse diariamente (la dosis diaria por persona fue de aproximadamente 250 gramos).

Tomados juntos alrededor del mediodía: 400 mg de Ubiquinol CoQ10 (4 cápsulas a 100 mg), 10 mg de vitamina B2 (riboflavina), 50 mg de vitamina B3 (niacina)

Tomado tres veces al día: 2 cápsulas blandas de MEGA EPA / DHA (ácido eicosapentaenoico / ácido docosahexaenoico), incluidos 720 mg de EPA y 480 mg de DHA por 2 cápsulas.

Una cápsula de 5-Loxin®, una dosis de Multinorm® L-Carnitin aktiv (tomada solo durante la pausa de quimioterapia; durante la quimioterapia se ingirieron 300 mg de L-carnitina pura que no contiene vitamina B12), una tableta de Unizink® 50 y una tableta de Selenase ® 200 XXL se tomaron diariamente. EPA / DHA son inhibidores de la COX-2. Por lo tanto, las funciones cardíacas y vasculares deben ser revisadas por un médico de forma regular (se ha descubierto que los miembros de los inhibidores sintéticos de la COX-2 aumentan el riesgo de trombosis, accidente cerebrovascular y ataque cardíaco en ciertas condiciones). Además, Q10 / B2 / B3 no se tomaron en combinación con radiación (el antioxidante Q10 potencialmente apaga el daño oxidativo causado por la radiación). EPA y DHA tienen un posible efecto anticoagulante.

3. Resultados

3.1. Metodología Aplicada y Métodos

El autor ha planteado la hipótesis de que un enfoque multifactorial para el tratamiento del cáncer de mama daría como resultado una respuesta sinérgica y una menor probabilidad de desarrollar resistencia al tratamiento. Por consiguiente, se buscó combinar tratamientos complementarios, no antagónicos, que tienen el potencial teórico para suprimir la tumorigénesis y la proliferación, con un tratamiento “convencional”. Los módulos de terapia previstos fueron la dieta Budwig y la normalización del equilibrio dietético de ácidos grasos, la terapia alcalina, la supresión de la cadena de señalización inflamatoria, la revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial, la protección ósea contra la reabsorción afectada por osteoclastos por los bisfosfonatos y AKBA, y finalmente la quimioterapia en el forma del profármaco capecitabina como precursor del 5-fluorouracilo [ 10 ]. Este último ha sido el tratamiento recomendado por la junta médica de tumores a cargo.

Los esfuerzos descritos se han llevado a cabo concretamente para suprimir el cáncer de mama refractario en estadio IV en una paciente (índice de masa corporal 24–26, 41 años), que desarrolló un carcinoma ductal in situ en 2007. Después de que la biopsia reveló un receptor de estrógeno positivo y progesterona cáncer de mama receptor negativo, seguido de resección quirúrgica de los ganglios linfáticos centinelas invadidos, se aplicó una quimioterapia neoadyuvante (cuatro ciclos de epirubicina / ciclofosfamida, seguido de cuatro ciclos de Taxotere®). Sin embargo, el tumor mostró poca respuesta (el grado de regresión del tumor según Sinn fue de solo 1). Por lo tanto, los niveles de ganglios linfáticos axilares primero y segundo se resecaron a continuación, y se extirpó la mama afectada. No se han observado niveles sospechosos de marcadores tumorales después de la ablación. El área de resección se trató además con radiación (rayos gamma). La terapia postoperatoria incluyó en primer lugar tamoxifeno, clodronato (un bisfosfonato) y un análogo de GNRH (Enantone-Gyn®).

Sin embargo, en septiembre de 2008, el paciente, alertado por el dolor en la médula espinal, se sometió a una resonancia magnética, que reveló múltiples metástasis óseas, incluso en la médula espinal.

Como consecuencia, el consejo médico a cargo alteró la medicación de la siguiente manera: letrozol (inhibidor de la aromatasa, 2.5 mg / d) e Ibandronat (infusión intravenosa de 6 mg por mes) como bisfosfonato. Sin embargo, la enfermedad progresó y una estadificación ( 18 FDG-PET-CT y MRI) en marzo de 2009 reveló la formación de varias metástasis hepáticas. Por lo tanto, la medicación se cambió a quimioterapia con capecitabina en lugar de terapia hormonal, acompañada de la continuación de la administración de Ibandronat.

Junto con este cambio de terapia, el autor recomendó la ingestión complementaria de las siguientes sustancias: “dieta Budwig” (aceite de linaza, linaza y yogur), concentrado de EPA / DHA en forma de aceite de pescado destilado, ubiquinol (Q10 en forma reducida) y vitaminas B2 y B3, más tarde también 5-Loxin® (AKBA). Ver arriba para más dosis y especificaciones de la sustancia.

3.2. Resultados

Después de aproximadamente tres meses (junio de 2009) de ingesta continua de las sustancias mencionadas anteriormente (además de 5-Loxin®), PET-CT no mostró actividad metabólica de las metástasis hepáticas por más tiempo y actividad reducida de las metástasis óseas por debajo de 18 F-desoxiglucosa como trazador en el PET. Al mismo tiempo, se observó una disminución de la concentración sérica de los marcadores tumorales (CA 15-3 y CEA).

En este momento, como un elemento adicional, se introdujo 5-Loxin® (AKBA) en el esquema de suplementación por las razones mencionadas.

Nueve meses más tarde, la resonancia magnética mostró que tres de cada seis metástasis hepáticas iniciales ya no se podían obtener imágenes, y que la lesión más grande había disminuido de aproximadamente 15 mm a aproximadamente 7 mm. Una metástasis hepática más pequeña se mantuvo sin cambios de tamaño.Esta situación se representa en la Figura 1 . Nuevamente, no se detectó actividad metabólica en 18 FDG-PET-CT para ninguna de las metástasis hepáticas.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es cancers-03-01454f1.jpg

IRM ponderada por difusión del hígado que muestra dos metástasis en el lóbulo derecho en ( a ) junio de 2009 y ( b ) febrero de 2010. Una metástasis (flecha) disminuyó de 15 mm de diámetro a 7 mm, mientras que la otra permaneció sin cambios (cortesía del Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Universidad Técnica de Munich, Alemania).

Además, la PET-CT ( 18 F-desoxiglucosa como marcador de PET) mostró, además, una reducción del tamaño y la actividad metabólica de las metástasis óseas, acompañada de una recalcificación de las lesiones. La respuesta al tratamiento se correlacionó con niveles séricos de marcadores tumorales marcadamente disminuidos, con una concentración de CEA cercana al umbral de significación de 4 ng / ml. El desarrollo de los niveles de marcadores tumorales a lo largo del tiempo se muestra en la Tabla 1 acontinuación. La disminución de las concentraciones de marcadores tumorales se ha correlacionado con la remisión del cáncer en estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama [ 11 , 12 ]. Además, la concentración inicial de CEA se ha asociado con el resultado clínico de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama.

Tabla 1.

Desarrollo de las concentraciones séricas de CEA y CA 15-3 a lo largo del tiempo; los valores de corte fueron 4 ng / ml para CEA y 27 U / ml para CA15-3.

Fecha / Meses después del inicio de la terapia CA 15-3 (U / mL) Exceso sobre el valor de corte [%] CEA (ng / ml) Exceso sobre el valor de corte [%]
29 de junio de 2009/3 49,3 82,6 31,4 684
13 de septiembre de 2009/7 46,2 71,1 8.4 110
11 de enero de 2010/10 37 37,0 4.1 2.5
19 de abril de 2010/13 38,3 41,9 3.6 -10,8
12 de julio de 2010/16 35,7 32,3 4.1 1,5

La última 18 FDG-PET-CT de agosto de 2010 mostró esclerosis continua de al menos algunas de las lesiones óseas y enfermedad estable.

4. Discusión y conclusiones.

Se ha informado una gran cantidad de tratamientos complementarios contra el cáncer. En primer lugar, la ingesta de polisacáridos y proteoglucanos, como glucanos de hongos y levaduras [ 13 , 14 ], lectinas de muérdago [ 15 , 16 ] y extractos de nerium oleander, estos últimos también en combinación con extractos de frutescens sutherlandia [ 17 , 18 ], han sido descrito. La activación del sistema inmune contra las células cancerosas se ha atribuido a todos estos compuestos.

Otro enfoque empleado contra la proliferación del cáncer es la terapia alcalina, que aborda el equilibrio ácido-base celular. Se ha encontrado que el tejido de cáncer extracelular / intersticial es más ácido que el tejido sano debido a la producción excesiva de ácido láctico derivado de la glucólisis de glucosa [ 19 ].Otto Warburg ya sugirió en el siglo pasado que (como consecuencia de la hipoxia que a menudo se encuentra en los tejidos tumorales) las células cancerosas se someten a una glucólisis excesiva en lugar de confiar en la fosforilación oxidativa mucho más eficaz en términos energéticos [ 20 , 21 ], un hecho que recientemente también podría se verificará mediante análisis de biopsia en pacientes con cáncer de mama, revelando una disminución marcada en la relación de expresión de β-F1-ATPasa / HSP60 durante la progresión de la enfermedad [ 22 ]. Últimamente, se ha sugerido que la activación de AKT podría desencadenar el inicio de la glucólisis durante el desarrollo del tumor [ 23 ] y que la acidificación resultante del tejido de cáncer extracelular conlleva ventajas de supervivencia para las células cancerosas [ 9 , 24 ]. Recientemente se ha descubierto que el desarrollo de células T se suprime notablemente en el tejido canceroso acidificado [ 38 ]. Las terapias alcalinas alternativas aplicadas para el tratamiento del cáncer incluyeron la ingesta de bicarbonato de sodio [ 25 ], cloruro de cesio [ 26 ] o una dieta alcalina, que se basa en frutas y verduras que tienen un alto contenido de potasio. Un enfoque adicional fue la ingestión de agua potable alcalina obtenida de intercambiadores de iones.

Se ha establecido otra vía hacia la supresión del cáncer mediante la suplementación de ácidos grasos poliinsaturados (esenciales), con el objetivo de restablecer la funcionalidad de la membrana celular [ 27 ] y la fluidez [ 28 ]. Además, se ha encontrado que los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosapentaenoico (DHA) tienen una relación directa con el nivel de expresión génica, por ejemplo, desactivación de NF-kappaB y AKT por EPA y DHA en un modelo de ratón. [ 29 ] Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 también han demostrado tener propiedades antiinflamatorias, por ejemplo. por la supresión de NF-KappaB y las ciclooxigenasas [ 30 ], o por la reducción de la biosíntesis de prostaglandina E2 a través del ácido araquidónico debido a un cambio en el nivel de ácidos grasos omega-6 / omega-3 FA hacia las especies omega-3 (omega-6 los ácidos grasos forman el grupo para la biosíntesis endógena de prostaglandina E2) [ 31 , 32 ].

Además, se ha observado una correlación positiva directa entre la eficacia del fármaco citotóxico y el nivel de DHA en el tejido adiposo de las pacientes [ 33 ]. Además, estudios clínicos recientes sugirieron que la suplementación con EPA / DHA puede suprimir la caquexia relacionada con el cáncer [ 31 ]. Mientras que se han informado efectos secundarios graves por la administración prolongada de algunos inhibidores sintéticos de la COX-II, incluido el aumento de la trombosis, el accidente cerebrovascular y el riesgo de ataque cardíaco, hasta donde sabemos, no se han reportado efectos comparativamente graves por la ingesta prolongada de EPA / DHA ( por ejemplo, en forma de aceite de pescado) en estudios clínicos. Los efectos secundarios de la terapia con aceite de pescado, incluido el adelgazamiento de la sangre, han sido discutidos recientemente, por ejemplo, por Farooqui et al. 34 ]

Del mismo modo, Johanna Budwig estableció una dieta contra el cáncer (la llamada “dieta Budwig”), que incluye, entre otras cosas, la ingesta diaria de aceite de linaza como una fuente potente de ácido alfa-linolénico como ácido graso omega-3 esencial [ 35 ]. Se han informado casos anecdóticos de remisiones completas de cáncer después de la dieta continua de Budwig [ 36 ]. Hasta donde sabemos, no se han lanzado ensayos clínicos aleatorios que exploren la eficacia de la dieta Budwig hasta la fecha. Se dice que la consecuencia de una dieta Budwig continua es la optimización del equilibrio dietético de los ácidos grasos omega-6 / omega-3 y la reconstitución de la composición de la membrana celular fisiológicamente intacta mediante la administración mejorada de ácidos grasos poliinsaturados como un sustituto de los ácidos grasos saturados peroxidados ácidos en membranas celulares, aumentando así la fluidez de la membrana. Además, se ha planteado la hipótesis de que los ácidos grasos poliinsaturados pueden actuar como portadores de oxígeno [ 27 ]. La dieta occidental actual da como resultado una relación adversa de aproximadamente 15: 1 de ácidos grasos omega-6 / omega-3, mientras que una relación de aproximadamente 1: 1 se ha informado como valor de referencia paleolítico para humanos [ 34 ]. Como consecuencia, el alto nivel endógeno de ácidos grasos omega-6 en humanos fomenta el aumento de la biosíntesis del ácido araquidónico proinflamatorio, por ejemplo, del ácido linoleico. Además, se ha planteado la hipótesis de que el requesón, el quark o el yogur como segundo componente de la dieta Budwig rellena el conjunto de aminoácidos sulfhidrilo (que son esenciales para la biosíntesis de glutatión).

Warburg consideró que el cambio glucolítico es un evento final en la formación de cáncer, acompañado de cambios genéticos irreversibles y la inactivación de la cadena respiratoria mitocondrial en las células, lo que da lugar a su desdiferenciación [ 21 ]. Sin embargo, estudios recientes sugieren que este puede no ser el caso: se ha demostrado que el dicloroacetato es un potente inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa, suprimiendo, como otros agentes, el cambio glucolítico y fomentando así la fosforilación oxidativa [ 37 , 38 , 39 ]. Como consecuencia de tal normalización aparente de la producción de energía celular, últimamente se han informado remisiones de cáncer en ensayos con animales e informes anecdóticos de curación de tumores malignos en pacientes humanos [ 40 ].

Además, las investigaciones que implican la administración de la coenzima Q10 dirigida hacia la revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial sugieren que, de hecho, la inhibición de la cadena respiratoria (Q10 está presente en varios complejos de la misma) puede revertirse o al menos detenerse: Folkers et al. . informaron que las pacientes con cáncer de mama que tomaban 90 mg por día Q10 permanecieron en un estado de enfermedad constante y no desarrollaron nuevas metástasis. Ningún paciente en el grupo falleció, aunque se esperaba estadísticamente un 20% (6/32) de muertes en el período de observación. Cuando la dosis de Q10 se aumentó a 390 mg al día, cinco pacientes que ya mostraron remisión por debajo de 90 mg de Q10 por día entraron en remisión aparentemente completa, incluida la erradicación de metástasis hepáticas [ 41 , 42 ]. Folkers et al. También han publicado casos de remisión completa en respuesta a altas dosis de Q10 para otros tipos de cáncer, como el carcinoma broncogénico de células pequeñas . 43 ]

Asimismo, Sachdanandam et al. Recientemente se informó sobre el control del tumor y la remisión causada por un tratamiento combinado de coenzima Q10, vitaminas B2 y B3 (todas las cuales son esenciales para la generación de energía celular) y tamoxifeno en ensayos con animales [ 44 ]. Como resultado, se observaron niveles marcadamente más bajos de peroxidación lipídica y caquexia sobre el grupo de control no tratado inducido por tumor. Orientando ensayos clínicos de Premkumar et al. , con 84 pacientes con cáncer de mama, afirmó la acción antitumoral de dicha combinación de agentes [ 45 ]. Entre otras cosas , se observó una disminución de la concentración plasmática del activador del plasminógeno de la uroquinasa (UPA) en aproximadamente un 50%, y se descubrió que el nivel de factores de adhesión como la E-selectina y la proteinasa pro-angiogénica MMP-9 disminuyó drásticamente después de solo 90 días de tratamiento. Además, se han medido niveles significativamente reducidos de marcadores tumorales (CA-15-3 y CEA) después de 90 días de coenzima Q10, vitaminas B2 y B3 más el tratamiento combinado de tamoxifeno [ 46 ]. Se determinó que el nivel de expresión de UPA se correlaciona con el resultado clínico del cáncer de mama y, por lo tanto, la inhibición de UPA se ha convertido en el objetivo de una extensa investigación [ 47 ].

Otro enfoque que aborda la estabilización del curso del cáncer de mama es la administración de bisfosfonatos [ 48 ], como el ibandronato, que estabiliza la matriz ósea e impide la lisis ósea mediada por osteoclastos. Además, se ha demostrado que ciertos bifosfonatos, como el último compuesto, poseen una acción antitumoral directa in vitro e in vivo [ 49 , 50 ].

Finalmente, una ruta adicional hacia la supresión de los cánceres es la supresión del factor nuclear kappa B (un promotor de la transcripción génica involucrado en la cadena inflamatoria y en la capacidad de un tumor para invadir, hacer metástasis y evadir la apoptosis) [ 51 ]. NF-kappaB estimula la expresión de varios genes proinflamatorios [ 52 , 53 ], también en el cáncer de mama [ 54 ]. En consecuencia, recientemente se han divulgado varios enfoques relacionados con la inhibición de este factor. Los diferentes compuestos, que obstaculizan la activación de NF-kappaB, son, por ejemplo, EPA (ver arriba) y ácido 11-ceto-17-hidroxiboswellico (AKBA) [ 55 ], un compuesto que ha demostrado anular la osteoclastogénesis por inhibición de la activación de NF-kappaB in vitro . También se demostró que AKBA dificulta la enzima 5-lipoxigenasa [ 56 ], que desempeña un papel fundamental en la biosíntesis de leucotrienos proinflamatorios. Sorprendentemente, se ha demostrado que los inhibidores de NF-kappaB inhibieron efectivamente las células madre de cáncer de mama MCF-7 [ 57 ].

En el presente caso, el cáncer de mama refractario, que no había respondido o ha respondido mal a la quimioterapia inicial y a la terapia hormonal, mostró una respuesta drástica y continua a un tratamiento combinado que incluye capecitabina y componentes de tratamiento complementarios; estos últimos incluyen bloqueadores de NF-kappaB y otros inhibidores de la cadena inflamatoria, estimulantes de la cadena respiratoria y terapia alcalina. La razón para emplear a estos agentes se ha explicado en los párrafos anteriores. No se observó resistencia a la terapia después de 17 meses, y la disminución de los niveles de marcadores tumorales se correlacionó con los resultados de las imágenes. Los resultados obtenidos son significativos en vista del progreso inicial de la enfermedad grave y la falta de respuesta relevante a todas las terapias anteriores.

Las contribuciones incrementales de cada elemento de tratamiento individual siguen sin estar claras. Sin embargo, se hipotetiza que se produce una acción sinérgica de las medidas. Estos han sido seleccionados por consideraciones teóricas para evitar posibles interferencias antagónicas, que podrían aniquilar la acción. También debe tenerse en cuenta que las preocupaciones sobre la ingesta simultánea de quimioterapéuticos y antioxidantes se han planteado en la literatura, especialmente en el contexto de los citostáticos que tienen la formación de radicales libres como su mecanismo principal de acción. Hasta donde sabemos, el mecanismo de acción principal de la capecitabina, sin embargo, no es a través de los radicales libres sino la síntesis de ADN y la inhibición de la timidilato sintasa [ 10 ]. No se esperan interacciones antagónicas con las medidas restantes de “terapia de base” (que abordan la supresión inmune observada en el ambiente ácido del tumor debido a la supuesta supresión del desarrollo de células T en el tejido ácido adyacente a los tumores) y se espera la estabilización ósea por los bifosfonatos. Por el contrario, la supresión informada de la expresión de NF-kappaB por, por ejemplo, AKBA debería reducir la osteoclastogénesis inducida por RANKL, que se desencadena por el factor de transcripción NF-kappaB [ 55 ].

Si todas las medidas contribuyen a los resultados observados sigue siendo especulativo. El intervalo libre de progresión de 17 meses observado hasta ahora es alentador en vista de un tiempo medio de progresión de 3 a 9 meses informado para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico con capecitabina [ 58 ]. Los ensayos clínicos aleatorizados parecen estar indicados en vista de los prometedores resultados de orientación.

Tenga en cuenta que el cáncer de mama ER positivo / PR negativo constituye un subconjunto de alto riesgo bastante limitado dentro del colectivo de pacientes más amplio que padece cáncer de mama luminal.Últimamente, se ha formulado la hipótesis en la literatura de que la expresión del receptor (genes) de progesterona en el cáncer de mama tiene una influencia positiva en la malignidad y el resultado de la enfermedad, correlacionando con un fenotipo menos agresivo, y que la expresión de los genes del receptor de progesterona puede verse obstaculizada por AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. Se ha demostrado que AP-1 y NF-kappaB se unen a la secuencia promotora de UPA y fomentan cooperativamente la expresión de UPA. En consecuencia, se ha sugerido directa o indirectamente inhibir terapéuticamente el NF-kappaB para mejorar la eficacia del tratamiento antiestrógeno de pacientes asociadas con cáncer de mama dependiente de hormonas de alto riesgo [ 54 , 62 ].

Además, la expresión reducida de UPA mediada por Q10 descrita en la literatura también podría ser un signo de una actividad reducida del factor de transcripción AP-1. Al mismo tiempo, la reducción de la actividad de AP-1 podría conducir a una reversión del bloqueo de la expresión del receptor de progesterona causada por la acción inhibitoria de AP-1 y una consecuente sensibilización de los cánceres de mama ER-positivo / PR-negativo a anti- tratamiento estrogénico con tamoxifeno (compárelo con las referencias [ 61 , 62 ]).

Además, se hipotetiza que los resultados de orientación obtenidos sugieren (como ya se observó para DCA) una revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial a expensas de un aumento patológico de la glucólisis. La reducción del metabolismo de la glucosa de las metástasis fue corroborada por una intensidad de señal reducida en 18 exploraciones FDG-PET-CT durante el tratamiento. Por lo tanto, los resultados se interpretan como un puntero hacia la reversibilidad (al menos parcial) del interruptor glucolítico y los cambios asociados en la expresión del perfil génico.

Logo de cánceres

Link to Publisher's site
Cánceres (Basilea) . 2011 mar; 3 (1): 1454–1466.
Publicado en línea el 17 de marzo de 2011 doi: 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Respuesta clínica del cáncer de mama metastásico al abordaje terapéutico con objetivos múltiples: un solo informe de caso

Expresiones de gratitud

Gracias a E. Rummeny y J. Gaa, ambos del Departamento de Radiología, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universitat Munchen, por proporcionar amablemente las imágenes de MRI y el análisis de imágenes.

Renuncia

El autor no sugiere que el cáncer de seno pueda curarse aplicando las medidas descritas. Además, el autor niega todas las responsabilidades y obligaciones como consecuencia de una posible aplicación de los pasos de tratamiento descritos, ya sea por separado o en combinación con pacientes, terceros, instituciones u otras personas, y por la exactitud de la información proporcionada. Las preguntas sobre el tratamiento divulgado se responderán únicamente a los médicos y la academia clínica en general.

Referencias

1. Morgan G., Ward R., Barton M. La contribución de la quimioterapia citotóxica a la supervivencia a 5 años en neoplasias adultas. Clin. Oncol 2004; 16 : 549-560. PubMed ] Google Scholar ]
2. Coley H. Mecanismos y estrategias para superar la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama metastásico. Tratamiento contra el cáncer. Rev. 2008; 34 : 378–390. PubMed ] Google Scholar ]
3. Ozben T. Mecanismos y estrategias para superar la resistencia a múltiples medicamentos en el cáncer.FEBS Lett. 2006; 580 : 2903–2909. PubMed ] Google Scholar ]
4. Morrison B., Schmidt C., Lakhani S., Reynolds B., López J. Células madre del cáncer de mama: implicaciones para la terapia del cáncer de mama. Res de Cáncer de Mama. 2008: 10–210.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Clark A., West K., Streicher S., Dennis P. La actividad Akt constitutiva e inducible promueve la resistencia a la quimioterapia, trastuzumab o tamoxifeno en las células de cáncer de mama. Mol. Cancer Ther. 2002; 1 : 707–717. PubMed ] Google Scholar ]
6. Dillon R., White D., Muller W. La red de señalización de fosfatidil inositol 3-quinasa: Implicaciones para el cáncer de mama humano. Oncogen 2007; 26 : 1338-1345. PubMed ] Google Scholar ]
7. Garg A., Aggarwal B. Factor de transcripción nuclear -B como objetivo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Leucemia. 2002; 16 : 1053-1068. PubMed ] Google Scholar ]
8. Li F., Sethi G. Factor de transcripción dirigido NF-κB para superar la quimiorresistencia y la radiorresistencia en la terapia contra el cáncer. Biochim Biophys Acta 2010; 1805 : 167–180. PubMed ] Google Scholar ]
9. Marignol L., Coffey M., Lawler M., Hollywood D. Hipoxia en el cáncer de próstata: ¿un poderoso escudo contra la destrucción tumoral? Tratamiento contra el cáncer. Rev. 2008; 34 : 313–327. PubMed ] Google Scholar ]
10. Walko CM, Lindley C. Capecitabina: una revisión. Clin. El r. 2005; 27 : 23–44. PubMed ] Google Scholar ]
11. Kallioniemi O., Oksa H., Aaran R., Hietanen T., Lehtinen M., Koivula T. Suero CA 15-3 ensayo en el diagnóstico y seguimiento del cáncer de mama. Br. J. Cancer. 1988; 58 : 213–215.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Tesis doctoral. Ludwigs-Maximilians-Universität; München, Alemania: 2007. págs. 70–92.Google Scholar ]
13. Moradali M., Mostafavi H., Ghods S., Hedjaroude G. Agentes inmunomoduladores y anticancerígenos en el ámbito de los hongos macromicetos (macrofungi) Int. Immunopharmacol. 2007; 7 : 701–724. PubMed ] Google Scholar ]
14. Bohn J., BeMiller J. (1-3) Beta-D-Glucans como modificadores de la respuesta biológica: una revisión de las relaciones estructura-actividad funcional. Carbohidratos Polym. 1995; 28 : 3–14. Google Scholar ]
15. Grossarth-Maticek R., Kiene H., Baumgartner S., Ziegler R. Uso de Iscador, un extracto de muérdago europeo (Viscum album) en el tratamiento del cáncer: estudios prospectivos no aleatorizados y aleatorizados de pares emparejados anidados dentro de un estudio de cohorte. Altern El r. Salud M. 2001; 7: 57–78. PubMed ] Google Scholar ]
16. Timoshenko A., Lan Y., Gabius H., Lala P. Inmunoterapia de adenocarcinoma mamario C3H / HeJ con interleucina-2, lectina de muérdago o su combinación. efectos sobre el crecimiento tumoral, la fuga capilar y la producción de óxido nítrico (NO). EUR. J. Cancer. 2001; 37 : 1910–1920. PubMed ] Google Scholar ]
17. Caribik I., Baser K., Özel H., Ergun B., Wagner W. Polisacáridos inmunológicamente activos del extracto acuoso de Nerium Oleander. Planta Med. 1990; 56 : 668. Google Scholar ]
18. Swanepoel Marc. Sitio web de Sutherlandia OPC. Disponible en línea: http://www.sutherlandiaopc.com/ (consultado el 16 de marzo de 2011)
19. Harguindey S., Orive G., Luis Pedraz J., Paradiso A., Reshkin SJ El papel de la dinámica del pH y el antiportador de Na + / H + en la etiopatogenia y el tratamiento del cáncer. Dos caras de la misma moneda, una sola naturaleza. Biochim Biophys Acta 2005; 1756 : 1–24. PubMed ] Google Scholar ]
20. Warburg O. La causa principal y la prevención del cáncer: parte 1 con dos prefacios sobre prevención, conferencia revisada en la reunión de los premios Nobel; Lindau, Lago de Constanza, Alemania. 30 de junio de 1966. Google Scholar ]
21. Warburg O. Sobre el origen de las células cancerosas. Ciencia. 1956; 123 : 309–314. PubMed ] Google Scholar ]
22. Isidoro A., Casado E., Redondo A., Acebo P., Espinosa E., Alonso AM, Cejas P., Hardisson D., Fresno Vara JA, Belda-Iniesta C., González-Barón M., Cuezva Los carcinomas de mama JM cumplen la hipótesis de WARBURG y proporcionan marcadores metabólicos del pronóstico del cáncer. Carcinogénesis 2005;26 : 2095–2104. PubMed ] Google Scholar ]
23. Borzillo GV Akt y modelos emergentes para la energía de las células tumorales. Drug Discov. Hoy Therap. Estrategias. 2005; 2 : 331-336. Google Scholar ]
24. Pedersen PL Las “plantas de energía” de la célula cancerosa como objetivos terapéuticos prometedores: una visión general. J. Bioenerg. Biomembr. 2007; 39 : 1–12. PubMed ] Google Scholar ]
25. Robey IF, Baggett B., Kirkpatrick N., Roe D., Dosescu J., Sloane B., Hashim A., Morse D., Raghunand N., Gatenby R., Gillies R. El bicarbonato aumenta el pH del tumor e inhibe metástasis espontáneas. Cáncer Res. 2009; 69 : 2260–2268. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Terapia con cesio Sartori HE en pacientes con cáncer. Pharmacol Biochem. Ser. 1984; 21 (Supl. 1): 11-13. PubMed ] Google Scholar ]
27. Peskin BS, Carter MJ Hipoxia celular crónica como la causa principal del cáncer: ¿cuál es el papel desoxigenante de las relaciones adulteradas e inadecuadas de ácidos grasos poliinsaturados cuando se incorporan a las membranas celulares? Medicina. Hipo. 2008; 70 : 298-304. PubMed ] Google Scholar ]
28. Schmitz G., Ecker J. Los efectos opuestos de los ácidos grasos n-3 y n-6. Prog. Res de lípidos. 2008; 47: 147-155. PubMed ] Google Scholar ]
29. Ghosh-Choudhury T., Mandal C., Woodruff K, St Clair P, Fernandes G, Choudhury G., Ghosh-Choudhury N. El aceite de pescado se dirige a PTEN para regular NFkappaB para la regulación negativa de genes antiapoptóticos en el crecimiento de tumores de mama. Res de Cáncer de Mama. Tratar. 2009;118 : 213–228. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Musiek E., Brooks J., Joo M., Brunoldi E., Porta A., Zanoni G., Vidari G., Blackwell T., Montine T., Milne G., McLaughlin B., Morrow J. Electrophilic Los neuroprostanos de ciclopentenona son mediadores antiinflamatorios formados a partir de la peroxidación del ácido graso poliinsaturado omega-3 ácido docosahexaenoico. J. Biol. Chem 2008; 283 : 19927-19935. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Berquin IM, Edwards I., Chen Y. Terapia de cáncer dirigida por ácidos grasos omega-3. Cáncer Lett.2008; 269 : 363–377. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Manna S., Chakraborty T., Ghosh B., Chatterjee M., Panda A., Srivastava S., Rana A., Chatterjee M. Aceite de pescado dietético asociado con un aumento de la apoptosis y la expresión modulada de Bax y Bcl-2 durante Carcinogénesis mamaria inducida por 7,12-dimetilbenz ( α ) antraceno en ratas. ProstagLeukotr Ess. 2008; 79 : 5–14. PubMed ] Google Scholar ]
33. Bougnoux P., Germain E., Chajès V., Hubert B., Lhuillery C., Le Floch O., Body G., Calais G. La eficacia de los fármacos citotóxicos se correlaciona con el nivel de ácido docosahexaenoico del tejido adiposo en el carcinoma de mama localmente avanzado. Br. J. Cancer. 1999; 79 : 1765-1769.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Farooqui AA, Ong WY, Horrocks LA, Chen P., Farooqui T. Comparación de los efectos bioquímicos de las estatinas y el aceite de pescado en el cerebro: la batalla de los titanes. Brain Res. Rev. 2007; 56 : 443–471. sección de texto 8.4. PubMed ] Google Scholar ]
35. Budwig J. Öl-Eiweiss-Kost. 8a ed. Sensei Verlag; Kernen, Alemania: 2007. Google Scholar ]
36. Anónimo. Una transcripción en cinta de Clifford Beckwith (dieta Budwig y cáncer de próstata avanzado) Disponible en línea: http://www.whale.to/a/beckwith.html (consultado el 28 de febrero de 2011)
37. Bonnet S., Archer SL, Allalunis-Turner J., Haromy A., Beaulieu C., Thompson R., Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L., Harry G., Hashimoto K., Porter CJ, Andrade MA , Thebaud B., Michelakis ED El eje del canal mitocondrial-K + se suprime en el cáncer y su normalización promueve la apoptosis e inhibe el crecimiento del cáncer. Célula cancerosa. 2007; 11 : 37-51. PubMed ] Google Scholar ]
38. Sun RC, Fadia M., Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC La inversión del fenotipo glucolítico por dicloroacetato inhibe el crecimiento celular de cáncer de mama metastásico in vitro e in vivo. Res de Cáncer de Mama. Tratar. 2010; 120 : 253–260. PubMed ] Google Scholar ]
39. Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew JS, Feng L., Bhalla KN, Keating MJ, Huang P. Inhibición de la glucólisis en células cancerosas: una nueva estrategia para superar la resistencia a los medicamentos asociada con defectos respiratorios mitocondriales y hipoxia Cáncer Res. 2005; 65 : 613–621. PubMed ] Google Scholar ]
40. Anónimo. Actualizándote sobre DCA y cáncer. Disponible en línea: http://www.thedcasite.com/ y referencias citadas allí (consultadas el 28 de febrero de 2011)
41. Lockwood K., Moesgaard S., Folkers K. Regresión parcial y completa del cáncer de mama en pacientes en relación con la dosis de coenzima Q10. Biochem. Biophys Res. Commun. 1994; 199 : 1504-1508. PubMed ] Google Scholar ]
42. Lockwood K., Moesgaard S., Yamamoto T., Folkers K. Progreso en la terapia del cáncer de mama con vitamina Q10 y la regresión de las metástasis. Biochem. Biophys Res. Commun. 1995; 212 : 172-177. PubMed ] Google Scholar ]
43. Folkers K., Brown R., Judy WV, Morita M. Supervivencia de pacientes con cáncer en terapia con coenzima Q10. Biochem. Biophys Res. Commun. 1993; 192 : 241–245. PubMed ] Google Scholar ]
44. Perumal SS, Shanti P., Sachdanandam P. Eficacia aumentada del tamoxifeno en la tumorigénesis de mama de rata cuando se calibra junto con riboflavina, niacina y CoQ10: efectos sobre la peroxidación lipídica y antioxidantes en las mitocondrias. Chem Biol. Interactuar. 2005; 152 : 49-58. PubMed ] Google Scholar ]
45. Premkumar VG, Vuvaraj S., Sathish S., Shanti P., Sachdanandam P. Potencial antiangiogénico de la coenzima Q10, riboflavina y niacina en pacientes con cáncer de mama que reciben tratamiento con tamoxifeno. Vascul. Pharmacol 2008; 48 : 191–201. PubMed ] Google Scholar ]
46. Premkumar VG, Yuvaraj S., Vijayasarathy K., Gangadaran SG, Sachdanandam P. Efecto de la coenzima Q10, riboflavina y niacina en los niveles séricos de CEA y CA 15-3 en pacientes con cáncer de mama que reciben tratamiento con tamoxifeno. Biol. Pharm Toro. 2007; 30 : 367–370. PubMed ] Google Scholar ]
47. Muehlenweg B., Sperl S., Magdolen V., Schmitt M., Harbeck N. Interferencia con el sistema activador de plasminógeno de uroquinasa: un concepto de terapia prometedor para tumores sólidos. Opinión de expertos Biol. El r. 2001; 1 : 683–691. PubMed ] Google Scholar ]
48. Diehl IJ Efectos antitumorales de los bifosfonatos: primera evidencia y posibles mecanismos. Drogas2000; 59 : 391–399. PubMed ] Google Scholar ]
49. Bauss F., Bergstrom B. Eficacia preclínica y clínica del ibandronato de bisfosfonato en el tratamiento del cáncer. Curr. Clin. Pharmacol 2008; 3 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
50. Clézardin P., Ebetino FH, Fournier PG Bisfosfonatos y enfermedad ósea inducida por cáncer: más allá de su actividad antirresortiva. Cancer Res. 2005; 65 : 4971-4974. PubMed ] Google Scholar ]
51. Kawasaki BT, Hurt EM, Mistree T., Farrar WL Apuntando a las células madre del cáncer con fitoquímicos. Mol. Interv. 2008; 8 : 174-184. PubMed ] Google Scholar ]
52. Sethi G., Sung B., Aggarwal BB Activación del factor nuclear-kappaB: desde el banco hasta la cama. Exp. Biol. Medicina. 2008; 233 : 21–31. PubMed ] Google Scholar ]
53. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Orientación de vías inflamatorias para la prevención y terapia del cáncer: amigo a corto plazo, enemigo a largo plazo. Clin. Cancer Res. 2009; 15 : 425-430. PubMed ] Google Scholar ]
54. Zhou Y., Eppenberger-Castori S., Marx C., Yau C., Scott GK, Eppenberger U., Benz CC Activation of nuclear factor-κB (NFκB) identifica un subconjunto de alto riesgo de cánceres de mama dependientes de hormonas . En t. J. Biochem. Cell Biol. 2005; 37 : 1130–1144. PubMed ] Google Scholar ]
55. Takada Y., Ichikawa H., Badmaev V., Aggarwal BB Acetyl-11-ceto-beta-boswellic acid potencia la apoptosis, inhibe la invasión y elimina la osteoclastogénesis al suprimir la expresión génica regulada por NF-kappa B y NF-kappa B . J. Immunol. 2006; 176 : 3127–3140. PubMed ] Google Scholar ]
56. Safayhi H., Mack T., Sabieraj J., Anazodo MI, Subramanian LR, Ammon HP Ácidos boswellicos: inhibidores novedosos, específicos, no redox de la 5-lipoxigenasa. J. Pharmacol. Exp. Terapia 1992; 261 : 1143-1146. PubMed ] Google Scholar ]
57. Zhou J., Zhang H., Gu P., Bai J., Margolick JB, Zhang Y. Los inhibidores de la ruta NF-kappaB inhiben preferentemente las células madre de cáncer de mama. Res de Cáncer de Mama. Tratar. 2008; 111 : 419–427. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
58. Gelmon K., Chan A., Harbeck N. El papel de la capecitabina en el tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico. Oncólogo. 2006; 11 : 42-51. PubMed ] Google Scholar ]
59. Arpino G., Weiss H., Lee AV, Schiff R., De Placido S, Osborne CK, Elledge RM Estrógeno receptor positivo, receptor de progesterona negativo cáncer de mama: asociación con expresión del receptor del factor de crecimiento y resistencia al tamoxifeno. J. Natl. Cáncer Inst. 2005; 97 : 1254-1261. PubMed ] Google Scholar ]
60. Loi S. Análisis molecular de los cánceres de mama positivos (luminales) de receptores hormonales: ¿qué hemos aprendido? EUR. J. Cancer. 2008; 44 : 2813–2818. PubMed ] Google Scholar ]
61. Wei B., Wang J., Bourne P., Yang Q., Hicks D, Bu H., Tang P. La metástasis ósea está fuertemente asociada con carcinomas de mama receptores de estrógenos positivos / receptores de progesterona negativos. Tararear. Pathol. 2008; 39 : 1809-1815. PubMed ] Google Scholar ]
62. Nakshatri H., Bhat-Nakshatri P., Martin DA, Goulet RJ, Jr., Sledge GW, Jr. Activación constitutiva de NF-kappaB durante la progresión del cáncer de mama al crecimiento independiente de las hormonas. Mol. Célula. Biol. 1997; 17 : 3629–3639. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Los artículos de Cánceres se proporcionan aquí por cortesía del Instituto de Publicación Digital Multidisciplinario (MDPI)

Efectos del hidrógeno molecular evaluados por un modelo animal y un estudio clínico aleatorizado sobre deterioro cognitivo leve

Efectos del hidrógeno molecular evaluados por un modelo animal y un estudio clínico aleatorizado sobre deterioro cognitivo leve

Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 y Shigeo Ohta 1, 5, *

Datos asociados

Materiales complementarios

Resumen

Fondo:

El estrés oxidativo es uno de los factores causantes de la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, incluido el deterioro cognitivo leve (DCL) y la demencia. Anteriormente informamos que el hidrógeno molecular (H2) actúa como un antioxidante terapéutico y preventivo.

Objetivo:

Evaluamos los efectos de beber agua con hidrógeno H2 (agua infundida con hidrógeno molecular H2) en ratones modelo de estrés oxidativo y sujetos con MCI.

Métodos:

Los ratones transgénicos que expresan una forma negativa dominante de aldehído deshidrogenasa 2 se usaron como modelo de demencia. Los ratones con mayor estrés oxidativo se les permitió beber agua con hidrógeno H2.Para un estudio clínico doble ciego controlado con placebo, dominado por rangos, 73 sujetos con DCL bebieron ~ 300 ml de agua con hidrógeno H2 (grupo agua con hidrógeno H2) o agua placebo (grupo control) por día, y la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) las puntuaciones se determinaron después de 1 año.

Resultados:

En ratones, beber agua con hidrógeno H2 disminuyó los marcadores de estrés oxidativo y suprimió la disminución del deterioro de la memoria y la neurodegeneración. Además, la esperanza de vida media en el grupo de agua con hidrógeno H2 fue mayor que la del grupo de control. En sujetos con DCL, aunque no hubo diferencias significativas entre los grupos agua con hidrógeno H2 y control en la puntuación ADAS-cog después de 1 año, los portadores del genotipo apolipoproteína E4 (APOE4) en el grupo agua con hidrógeno H2 mejoraron significativamente en el ADAS-cog total puntaje y puntaje de tarea de recuperación de palabras (uno de los subpuntos en el puntaje ADAS-cog).

Conclusión:

El agua con hidrógeno H2 puede tener el potencial de suprimir la demencia en un modelo de estrés oxidativo y en los portadores APOE4 con MCI.

1. INTRODUCCIÓN

El estrés oxidativo es uno de los factores causantes de la patogénesis de las principales enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo leve (DCL) y la enfermedad de Parkinson (EP) [ 1 , 2 ]. Además, el genotipo de la apolipoproteína E4 (APOE4) es un riesgo genético para la EA, y el aumento del estrés oxidativo en los portadores de APOE4 se considera uno de los modificadores del riesgo [ 3 ].

Para explorar antioxidantes dietéticos efectivos para mitigar la neurodegeneración dependiente de la edad, puede ser útil construir ratones modelo en los que los fenotipos de AD progresen de manera dependiente de la edad en respuesta al estrés oxidativo. Construimos ratones transgénicos DAL101 que expresan un polimorfismo del gen mitocondrial aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2 * 2) [ 4 ]. ALDH2 * 2 es responsable de una deficiencia en la actividad de ALDH2 y es específico de los asiáticos del noreste [ 5 ].Informamos previamente que la deficiencia de ALDH2 es un factor de riesgo para la EA de inicio tardío en la población japonesa, [ 6 ] que fue reproducida por estudios chinos y coreanos en sus respectivas poblaciones [ 7 , 8 ]. Los ratones DAL101 exhibieron una capacidad disminuida para desintoxicar 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE) en neuronas corticales y, en consecuencia, una neurodegeneración dependiente de la edad, deterioro cognitivo y una vida útil más corta [ 4 ].

Propusimos que el hidrógeno molecular (H2) tiene potencial como un antioxidante novedoso, [ 9 ] y numerosos estudios han sugerido fuertemente su potencial para aplicaciones preventivas y terapéuticas [ 10– 12 ]. Además de los extensos experimentos con animales, se han informado más de 25 estudios clínicos que examinan la eficacia del H2, [ 11 , 12 ] incluyendo estudios clínicos doble ciego. Según estos estudios, el campo de la medicina del hidrógeno está creciendo rápidamente.

Existen varios métodos para administrar H2, que incluyen inhalar gas hidrógeno (gas H2), beber agua disuelta en H2 (agua con hidrógeno H2) e inyectar solución salina disuelta en H2 (solución salina rica en hidrógeno) [ 13]. Beber agua con hidrógeno H2 previno las deficiencias crónicas inducidas por el estrés en el aprendizaje y la memoria al reducir el estrés oxidativo en ratones [ 14 ] y protege las células neurales al estimular la expresión hormonal de grelina [ 15 ]. Además, la inyección de solución salina rica en hidrógeno mejoró la función de memoria en un modelo de rata de demencia inducida por β-amiloide al reducir el estrés oxidativo [ 16 ].Además, la inhalación de hidrógeno durante la reanimación normóxica mejoró el resultado neurológico en un modelo de rata de paro cardíaco, independientemente del control de temperatura objetivo [ 17 ].

En este estudio, examinamos si beber agua con hidrógeno H2 podría suprimir el deterioro de la memoria dependiente del envejecimiento inducido por el estrés oxidativo en ratones DAL101. A continuación, en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, investigamos si el agua con hidrógeno H2 podría retrasar la progresión de DCL según lo evaluado por las puntuaciones en la subescala de cognición de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) [ 18 , 19 ] desde la línea de base a 1 año. Encontramos una mejora significativa en la cognición a 1 año en los portadores con el genotipo APOE4 en el grupo H 2usando puntajes sub y totales de ADAS-cog.

2. MATERIALES Y MÉTODOS

2.1. Aprobación ética y consentimiento para participar

Este estudio con animales fue aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Escuela de Medicina de Nippon. Los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y reglamentaciones pertinentes.

El protocolo del estudio clínico fue aprobado por los comités de ética de la Universidad de Tsukuba y registrado en la red de información médica del hospital universitario (UMIN) como UMIN000002218 el 17 de julio de 2009 en https://upload.umin.ac.jp/cgi-open -bin / ctr / ctr.cgi? function = history & action = list & type = summary & recptno = R000002-725 & language = J.

Los participantes se inscribieron a partir de julio de 2009. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de las investigaciones de investigación, que se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las revisiones posteriores.

2.2. Ratones transgénicos DAL101

Los ratones transgénicos (DAL101) que expresan un transgen que contiene una versión de ratón de ALDH2 * 2 se construyeron como se describió anteriormente [ 4 ]. Dado que el número de ratones utilizados para cada experimento no era consistente debido a una dificultad de reproducción, se especificó el número de ratones utilizados. Todos los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz / oscuridad de 12 horas con acceso ad libitum a alimentos y agua. Los examinadores realizaron experimentos a ciegas. Dado que no se observó una disminución significativa en el deterioro cognitivo a la edad de 18 meses en ratones de tipo salvaje con el mismo fondo genético (C57BL / 6), [ 4 ] los efectos del agua con hidrógeno H2 no se evaluaron en este estudio.

2.3. Agua de hidrógeno

Para los experimentos con animales, se preparó agua saturada con agua con hidrógeno H2 como se describió anteriormente [ 14]. En resumen, el agua con hidrógeno H2 se disolvió en agua a alta presión (0,4 MPa) a un nivel sobresaturado, y el agua saturada de H2 se almacenó a presión atmosférica en una bolsa de aluminio sin espacio de cabeza. Como control, el agua con hidrógeno H2 fue completamente desgasificada por agitación suave durante un día. Los ratones recibieron agua libremente utilizando recipientes de vidrio cerrados equipados con una línea de salida que contenía dos rodamientos de bolas, lo que evitó que el agua se desgasificara. El recipiente se rellenó recientemente con agua con hidrógeno H2 2 6 días por semana a las 2:00 pm. La concentración de H2 todavía era más de 0.3 mM al día siguiente.

Para este estudio clínico, el agua H 2 disponible comercialmente fue un regalo de Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japón). El agua con hidrógeno H2 (500 ml) se empaquetó en una bolsa de aluminio sin espacio de cabeza para mantener la concentración de H2, y se esterilizó a 80 ° C durante 30 minutos. La concentración de H2 se midió utilizando un sensor de hidrógeno (Unisense, Aarhus N, Dinamarca), y se usó si el valor era superior a 0,6 mM. Blue Mercury Inc. también proporcionó agua placebo en un paquete idéntico (500 ml). Esta empresa no desempeñó ningún papel en la recopilación de datos, gestión, análisis o interpretación de los datos. Se proporcionó un paquete con 500 ml de placebo o H2O por día después de mostrar los paquetes vacíos anteriores, mediante el cual las tasas de cumplimiento autoinformadas en el grupo de intervención se calcularon como el volumen de H2O en 1 año.

2.4. Medición del estrés oxidativo

Como marcador de estrés oxidativo, se midió 8-OHdG [ 20 ] utilizando muestras de orina, que se recogieron entre las 9:00 y las 10:00 am como se describió anteriormente [ 21 ], utilizando un inmunoensayo competitivo ligado a enzimas (Nuevo 8-OHdG check; Instituto Japonés para el Control del Envejecimiento, Shizuoka, Japón). Los valores se normalizaron mediante la concentración de creatinina en orina, que se analizó utilizando un kit estándar (Wako, Kyoto, Japón). Como marcador adicional de estrés oxidativo en el cerebro, se determinó la MDA acumulada usando un kit de ensayo Bioxytech MDA-586 (Percipio Biosciences, CA, EE. UU.). Los niveles de malondialdehído (MDA) se normalizaron frente a las concentraciones de proteínas.

2.5. Medición del deterioro de la memoria: tarea de reconocimiento de objetos

Las habilidades de aprendizaje y memoria se examinaron mediante la tarea de reconocimiento de objeciones (ORT) [ 4 ]. Se habituó un ratón en una jaula durante 4 h, y luego se presentaron dos objetos de diferentes formas al ratón durante 10 minutos como entrenamiento. El número de veces de exploración y / o olfateo de cada objeto se contó durante los primeros 5 minutos (prueba de entrenamiento). Las frecuencias (%) en la prueba de entrenamiento se consideraron como antecedentes. Para probar la retención de memoria después de 1 día, uno de los objetos originales fue reemplazado por uno nuevo de una forma diferente y luego los tiempos de exploración y / o inhalación se contaron durante los primeros 5 minutos (prueba de retención). Cuando los ratones pierden habilidades de aprendizaje y memoria, las frecuencias de exploración y / o inhalación de cada objeto deben ser iguales (aproximadamente 50%) en la sesión de entrenamiento, lo que indica que los ratones mostraron un interés similar en cada objeto debido a la falta de memoria para el objeto. objetos. Las habilidades de aprendizaje y memoria se evaluaron como la resta de las frecuencias (%) en la prueba de retención de cada fondo (prueba de entrenamiento).

2.6. Medición del deterioro de la memoria: tarea de evitación pasiva (PA)

El aparato constaba de dos compartimentos, uno claro y otro oscuro, separados por una puerta corredera vertical [ 22 ]. En el día 1, inicialmente colocamos un mouse en el compartimento de luz durante 20 s.Después de que se abrió la puerta, el ratón podía entrar en el compartimento oscuro (los ratones instintivamente prefieren estar en la oscuridad). En el día 2, el mouse se colocó nuevamente en la sección clara para permitir que el mouse se mueva a la sección oscura. Después de que el ratón entró en el compartimento oscuro, la puerta se cerró. Después de 20 s, el ratón recibió una descarga eléctrica de 0,3 mA durante 2 s. Se permitió que el ratón se recuperara durante 10 segundos y luego se devolvió a la jaula de la casa. El día 3, 24 horas después del choque, el mouse se colocó nuevamente en la sección clara con la puerta abierta para permitir que el mouse se mueva a la sección oscura. Examinamos el tiempo de latencia para atravesar la puerta. Las habilidades de aprendizaje y memoria se evaluaron como la resta de los tiempos de latencia después de la descarga eléctrica de cada fondo (antes).

2.7. Inmunotinción de la región del hipocampo CA1

Para examinar la pérdida neuronal y la activación glial, la región del hipocampo se tiñó con un anticuerpo anti-NeuN piramidal específico de neurona (clon A60; Merck Millipore, Darmstadt, Alemania), una proteína ácida fibrilar antiglial específica de astrocitos (anti-GFAP) anticuerpo (Thermo Scientific, MA, EE. UU.) o un anticuerpo anti-IbaI específico de microglia (Wako). Los ratones fueron perfundidos transcardialmente para ser fijados con paraformaldehído al 4% en solución salina tamponada con fosfato (PBS) bajo anestesia, y sus cerebros fueron crioprotegidos con sacarosa al 30%, y luego el cerebro congelado se seccionó a 8 μm de espesor. Después de la incubación con cada anticuerpo primario, las secciones se trataron con anticuerpos secundarios (Vector Laboratories, CA, EE. UU.) Y su inmunorreactividad se visualizó mediante el método del complejo avidina-biotina (Vector Laboratories).

2.8. Sujetos del estudio clínico

Este estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado como parte del proyecto Tone, un estudio epidemiológico en curso realizado en Tone Town, Ibaraki, Japón, como se describe en detalle anteriormente [ 23 , 24 ]. Esta ciudad está ubicada aproximadamente a 40 km al noreste del centro de Tokio y consta de 22 distritos. La encuesta de línea de base del proyecto Tone incluyó a 1.032 participantes en julio de 2009, y los sujetos del presente estudio fueron reclutados de estos participantes.

Los criterios de elegibilidad son la edad de 67 años o más, pudiendo dar un consentimiento informado por escrito para participar en el presente estudio, con un diagnóstico de DCL, pudiendo observar el siguiente requisito: buen cumplimiento del consumo de agua; participación en los exámenes programados para evaluación; mantener un registro diario del consumo de agua, con un puntaje isquémico de Hachinski modificado de 4 o menos y un puntaje de la Escala de depresión geriátrica de 15 ítems de 6 o menos. En resumen, 3 meses antes de este estudio clínico, todos los participantes se sometieron a una evaluación grupal que utilizó un conjunto de 5 pruebas que midieron los siguientes dominios cognitivos: atención;memoria; función visuoespacial; idioma; y razonamiento como se describió anteriormente [ 25 ]. Deterioro objetivo en al menos 1 dominio cognitivo basado en el promedio de los puntajes en las medidas neuropsicológicas dentro de ese dominio y 1 corte de DE utilizando correcciones normativas por edad, años de educación y sexo.

Los criterios de exclusión tenían los criterios del “Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM) -IV TR” para enfermedades demenciales, enfermedades graves o inestables, antecedentes en los últimos 5 años de enfermedades infecciosas graves que afectan el cerebro y / o enfermedades malignas. , antecedentes de abuso o dependencia de alcohol o drogas (en DSM-IV TR) en los últimos 5 años, y recibir cualquier tipo de medicamentos contra el Alzheimer y el inicio reciente (dentro de 4 semanas) de medicamentos que afectan el sistema nervioso central. Cuando la puntuación del Mini examen del estado mental (MMSE) [ 26 ] fue inferior a 24, los sujetos fueron excluidos.

En este estudio, los sujetos fueron asignados aleatoriamente a un grupo de intervención, que recibió agua H 2 todos los días durante 1 año, o un grupo de control, que recibió agua placebo. La secuencia de asignación se determinó mediante números aleatorios generados por computadora que se ocultaron a los investigadores y los sujetos. Los Dres. Nakajima e Ikejima generaron la secuencia de asignación aleatoria, los participantes inscritos y los participantes asignados a las intervenciones. Todos los participantes y proveedores de atención fueron enmascarados ciegamente

En el protocolo original, planeamos administrar agua con hidrógeno H2 durante 2 años y evaluar los resultados secundarios; sin embargo, tuvimos que detener el proyecto en 2011 por el desastre del tsunami y no pudimos obtener los datos de 2 años y los resultados secundarios.

El genotipo APOE4 se determinó como se describe [ 25 ].

2.9. Consideraciones estadísticas

Todos los análisis estadísticos fueron realizados por un bioestadista académico utilizando el software SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, EE. UU.). Los resultados se consideraron significativos en p<0.05.

Para la comparación de dos grupos en las habilidades de aprendizaje y memoria, y la esperanza de vida, se usó la prueba t de Student de dos colas sin emparejar para la comparación del grupo agua con hidrógeno H2 con el grupo control. Para los otros experimentos con animales, se aplicó el análisis de varianza unidireccional (ANOVA) con análisis post hoc de Tukey-Kramer o Dunnett a menos que se mencione lo contrario.

Para el ensayo clínico, planeamos reclutar un total de 120 pacientes, lo que proporcionaría un poder del 90% para detectar un tamaño del efecto de 0.6 usando una prueba de dos lados con un nivel de significancia del 5%, pero el tamaño real de la muestra para el análisis primario era 73, lo que lleva a un 70% de potencia en la misma configuración. Los puntos finales fueron puntajes en la versión japonesa de ADAS-cog a 1 año, y los cambios fueron evaluados por la prueba U de Mann-Whitney (análisis no paramétrico) así como por la prueba t de Student (análisis paramétrico).

3. RESULTADOS

3.1. Estrés oxidativo reducido de hidrógeno-agua en ratones DAL

A los ratones DAL101 machos se les administró agua con hidrógeno H2 o agua de control para beber ad libitum desde la edad de 1 mes, y continuaron hasta la edad de 18 meses. El grupo H 2- water DAL101 mostró una disminución significativa en el nivel de un marcador de estrés oxidativo, 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina urinaria (8-OHdG) [ 20 ] a la edad de 14 meses (Supl. Fig. S1A ). Además, los ratones DAL101 aumentaron el estrés oxidativo en el cerebro medido por el nivel de MDA como un marcador de estrés oxidativo alternativo, y el agua con hidrógeno H2 mostró una recuperación significativa de este nivel aumentado de MDA en ratones DAL101 (Supl. Fig. S1B ).

3.2. El agua de hidrógeno suprimió una disminución en el aprendizaje y el deterioro de la memoria

Examinamos las habilidades de aprendizaje y memoria usando ORT [ 4 ]. Como se describe en MATERIALES Y MÉTODOS , las habilidades de aprendizaje y memoria se evaluaron como la resta de la frecuencia (%) en la prueba de retención de cada fondo (prueba de entrenamiento). A los ratones se les proporcionó control o agua con hidrógeno H2 desde la edad de 1 mes. A la edad de 14 meses, el grupo agua con hidrógeno H2 memorizó significativamente los objetos originales y mostró la preferencia por el nuevo objeto más que el grupo de control (Fig. 1A 1A, 14 meses ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F1.jpg

El agua de hidrógeno evitó el deterioro cognitivo. Se suministró agua con hidrógeno H2 a partir de la edad de 1 mes ( A, C) y de la edad de 8 meses ( B ). Los ratones fueron sometidos a la primera tarea de reconocimiento de objeciones (TRO) a la edad de 14 meses ( A, B, 14 meses ) y la segunda TRO a la edad de 18 meses ( A, B, 18 meses) ) Los índices de reconocimiento se obtuvieron como la frecuencia (%) de explorar y / o olfatear el objeto que sería reemplazado o el nuevo que había sido reemplazado. Δ El índice de reconocimiento (%) indica las frecuencias en la prueba de retención de ORT después de la resta de las de la prueba de entrenamiento (antecedentes). WT, tipo salvaje; (DAL, H 2 -), ratones DAL101 que beben agua de control desgasificada;(DAL, H2 +), ratones DAL101 bebiendo agua de hidrógeno. Los datos se muestran como la media ± SEM. n = 9, * p <0.05, ** p <0.01 por la prueba t de Student. C ) Los ratones fueron sometidos a una tarea de evitación pasiva. Las latencias paso a paso antes y después de la descarga eléctrica se obtienen y Δ La latencia (s) paso a paso indica la resta de las latencias paso a paso después de antes de la descarga eléctrica. WT, tipo salvaje (n = 10); Ratones DAL, H 2 -, DAL101 que reciben agua de control desgasificada (n = 8); y ratones DAL, H 2 +, DAL101 que reciben agua con hidrógeno H2 (n = 8). Los datos se muestran como la media ± SEM. p <0,05.

A la edad de 18 meses, los ratones fueron sometidos a la segunda TRO, que se puede hacer utilizando diferentes objetos a la edad de 18 meses [ 14 ]. Los ratones DAL101 de edad avanzada que bebieron agua con hidrógeno H2 todavía memorizaron significativamente los objetos originales y prefirieron el novedoso más que el grupo de control (Fig. 1A 1A, 18 meses ).

A continuación, para probar los efectos del consumo de agua con hidrógeno H2 en la etapa posterior, comenzamos a administrar agua H2 a ratones DAL101 machos a la edad de 8 meses en lugar de 1 mes, y sometidos a ORT a la edad de 14 meses ( Fig. 1B 1B de 14 meses de edad ) y el segundo ORT a la edad de 18 meses (Fig. 1B 1B de 18 meses de edad ). Incluso cuando los ratones comenzaron a beber a la edad de 8 meses, el agua con hidrógeno H2 suprimió significativamente la disminución de las habilidades de aprendizaje y memoria a la edad de 18 meses, así como a la edad de 14 meses (Fig. 1B 1B ) .

Además, sometimos a los ratones a PA [ 22 ] a la edad de 18 meses como método alternativo. Un día después de que se administró una descarga eléctrica de 0,3 mA durante 2 s, los ratones C57BL / 6 de tipo salvaje memorizaron la descarga según se evaluó mediante la sustracción de los tiempos de latencia para volver a ingresar al compartimento oscuro de cada fondo (Fig. 1C1C ). El grupo  H2 -agua con hidrógeno suprimió significativamente la disminución en el aprendizaje y la memoria más que el grupo control (Fig. 1C 1C ).

Por lo tanto, beber agua con hidrógeno H2 suprimió el deterioro del aprendizaje y la memoria en los ratones con estrés oxidativo.

3.3. Neurodegeneración suprimida de hidrógeno y agua

Para examinar si el agua con hidrógeno H2 podría prevenir la neurodegeneración en ratones DAL101 de edad avanzada, teñimos el hipocampo con un anticuerpo anti-NeuN específico de neurona (Fig. 2A 2A ). La neurodegeneración se evaluó mediante activaciones gliales usando un anticuerpo anti-GFAP y un anticuerpo anti-Iba-I específico de microglia. Las células inmuno positivas por campo de visión (FOV) se contaron en la región CA1 (Fig. 2B 2B ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F2.jpg

El agua hidrogenada suprimió la neurodegeneración. A ) La región CA1 del hipocampo se tiñó con anticuerpos contra NeuN (un marcador neuronal), GFAP (un marcador astrocítico) o Iba-1 (un marcador microglial) (barras de escala: 50 µm). Los paneles de la derecha muestran imágenes ampliadas de los cuadrados en los paneles de la izquierda (barras de escala: 10 µm). B ) Las células positivas para anticuerpos anti-NeuN, anti-GFAP y anti-Iba-I por campo de visión (FOV) se contaron en la región CA1 (n = 5). Los datos se muestran como la media ± DE. p <0.05, ** p <0.01 (tipo salvaje vs DAL), # p <0.05 (H2  agua vs. control de agua en DAL).

El número de neuronas disminuyó en el grupo de control DAL101 como comparación con el grupo de tipo salvaje, y el grupo H 2 -DAL101 mostró una tendencia en la recuperación de la disminución (Fig. 2A 2A ).Como se ha descrito anteriormente, [ 4 ] los ratones control DAL101 exhibieron un aumento en la activación glial, y el grupo H2  agua suprimió la activación glial mejorada en la región CA1 (Fig. 2 2 , GFAP e Iba-I).

3.4. Hidrógeno-agua extendió la vida útil promedio de los ratones

DAL101 ratones mostraron una vida útil más corta, que también se ha descrito anteriormente [ 4 ]. Para examinar si el consumo de agua H2 atenuó la vida útil acortada, las hembras ratones DAL101 comenzaron a beber control o agua H2 a la edad de 1 mes. Aunque el agua H2 no extendió la vida útil máxima (Fig. 3A 3A ), el agua H2 extendió significativamente la vida media de los ratones DAL101 (Fig. 3B 3B ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F3.jpg

Extensión de la vida útil promedio mediante el consumo continuo de agua con hidrógeno H2 . A ) Curva de Kaplan-Meier que representa la supervivencia de ratones hembra C57BL / 6 (tipo salvaje), ratones hembra DAL101 que beben agua de control (agua de control) y agua H2 (agua H2). B ) Cada punto indica la vida útil de cada mouse. Las barras indican la vida media de cada grupo. p < 0.05 (p = 0.036) por la prueba t de Student.

3.5. Un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo

La figura (4 4 ) muestra el perfil del reclutamiento, la aleatorización y el seguimiento de este estudio. Un total de 81 sujetos de los 1,032 participantes fueron asignados al azar; sin embargo, 3 en el grupo control y 5 en el grupo de intervención fueron diagnosticados como no elegibles después de la aleatorización y no se incluyeron en este análisis. Las características basales y los factores de estilo de vida se equilibraron entre los grupos de estudio (Tabla 1 1 ). La asignación aleatoria se estratificó por edad de ~ 74 años y puntaje MMSE de ~ 28 puntos. La tasa de cumplimiento promedio del agua potable se estimó en 64% en ambos grupos a 1 año, lo que significa que los sujetos bebieron 320 ml / día en promedio. Las puntuaciones medias totales de ADAS-cog en los grupos agua con hidrógeno H2 y control fueron 8.04 y 7.89, respectivamente, sin significación.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F4.jpg

Perfil del reclutamiento, aleatorización y seguimiento de este estudio. Este estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado como parte del proyecto Tone, un estudio epidemiológico en curso realizado en Tone Town, Ibaraki, Japón [ 23 , 24 ].

tabla 1

Características de fondo de 73 sujetos con deterioro cognitivo leve.

Control (n = 38) Intervención (n = 35)
Media SD o% Media SD o%
Mujer * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Años de edad) 74,45 5.44 73,97 5.11
Índice de masa corporal (kg / m 2 ) 23,55 2,59 23,19 4.08
Presión arterial sistólica (mmHg) 131,26 12,35 135,14 13,31
Presión arterial diastólica (mmHg) 77,92 7.13 78,89 9.53
Educación (años) 11,26 2,71 11,57 2,83
Bebedor de alcohol actual * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Actual fumador * 4 4 (10,5%) 5 5 (14,3%)
Hábito actual de ejercicio * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
APOE4 carrier * 6 6 (15,7%) 7 7 (20,0%)
Historia familiar * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Comorbilidad *
Hipertensión 15 (39,5%) 14 (40,0%)
Diabetes mellitus 4 4 (10,5%) 5 5 (14,3%)
Dislipidemia 4 4 (10,5%) 4 4 (11,4%)
Carrera 2 (5,3%) 1 (2.9%)
Depresión 1 (2.6%) 2 (5,7%)
MMSE 28,08 1,66 27,83 1,74
ADAS-cog 7.89 3.19 8.04 3,47

* indica frecuencia (%).

Después de 1 año, no se encontraron daños observables o efectos no deseados en cada grupo, y hubo una tendencia a mejorar la puntuación total de ADA-cog tanto en los grupos agua con hidrógeno H2 y de control (Supl. Tabla S1 ), probablemente debido a intervenciones tales como ejercicio moderado por el proyecto Tone. Además, los sujetos en el grupo agua con hidrógeno H2 tenían más tendencias para la mejora que aquellos en los grupos de control, aunque no hubo significación (Supl. Tabla S1 ). Sin embargo, cuando prestamos atención a los cambios de puntaje en los portadores del genotipo APOE4, los puntajes totales de las tareas de recuperación de palabras y de ADAS (uno de los subpuntos) mejoraron significativamente según lo evaluado por la distribución del cambio de puntaje en cada sujeto ( Figura 5 5 ). En los portadores APOE4, el grupo agua con hidrógeno H2 mejoró significativamente, mientras que el grupo control empeoró ligeramente. shows the score change of each subject as an alternative presentation.Además, la figura6 6 ) muestra el cambio de puntaje de cada sujeto como una presentación alternativa. Aunque los sujetos en el grupo de control no mejoraron, seis y cinco de los 7 sujetos mejoraron en el puntaje total de ADAS y los puntajes de tareas de recuperación de palabras, respectivamente, en el grupo agua con hidrógeno H2 de los portadores de APOE4.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F5.jpg

Distribución de cambios de puntaje sub y total de ADAS-cog. Distribución de la puntuación de la tarea de recuerdo de cambio de palabra ( A ), una sub-puntuación de ADAS-cog y ( B ) puntuación total de ADAS-cogs en APOE4 no portadores (izquierda) y APOE4 portadores (derecha). Cada punto indica el cambio de sujetos individuales. La diferencia entre los grupos agua con hidrógeno H2 y control fue significativa en los portadores de APOE4 mediante un análisis no paramétrico y un análisis paramétrico. A ) p = 0.036 (por la prueba t de Student) y p= 0.047 (por la prueba U de Mann-Whitney) y ( B ) p = 0.037 (por la prueba t de Student) y p = 0.044 (por la prueba U de Mann-Whitney ) para ( A ) y ( B ), respectivamente. Las barras del medio en las pastillas indican valores medios.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es CAR-15-482_F6.jpg

Cambios en una puntuación sub-dolor y puntuación ADAS-cog total de cada sujeto en los portadores APOE4. Cada línea indica el cambio de 1 año en el puntaje de la tarea de recuperación de palabras ( A ) y el puntaje total de ADAS-cog ( B ) de un sujeto en los portadores APOE4. * indica p <0.05 como se muestra en la leyenda de la Fig.5.

DISCUSIÓN

Los trastornos neurodegenerativos dependientes de la edad están involucrados en el estrés oxidativo. En este estudio, mostramos que beber

El agua con hidrógeno H2 suprimió el declive bioquímico, conductual y patológico en ratones con estrés oxidativo. La puntuación de ADAS-cog [ 18 ] es la medida cognitiva general más ampliamente utilizada en ensayos clínicos de AD [ 27 , 28 ]. El puntaje ADAS-cog evalúa múltiples dominios cognitivos que incluyen memoria, lenguaje, praxis y orientación. En general, el ADAS-cog ha demostrado ser exitoso para su propósito previsto. El presente estudio clínico muestra que beber agua H 2 mejoró significativamente la puntuación ADAS-cog de los portadores del genotipo APOE4.

Anteriormente hemos demostrado que los ratones DAL101 muestran neurodegeneración dependiente de la edad y deterioro cognitivo y acortan la vida útil [ 4 ]. Los ratones DAL101 exhiben fenotipos de demencia de una manera dependiente de la edad en respuesta a una cantidad creciente de estrés oxidativo [ 4 ]. El estrés oxidativo mejora la peroxidación lipídica, lo que lleva a la formación de aldehídos α, β-insaturados altamente reactivos, como MDA y 4-HNE [ 29 ]. Se ha observado la acumulación de proteínas 4-HNE-aducidas en neuronas piramidales en los cerebros de pacientes con EA y EP [ 30 ]. La disminución de la capacidad de ALDH2 * 2 no logró desintoxicar los aldehídos citotóxicos y, en consecuencia, aumenta el estrés oxidativo [ 31 ].

Además, se construyeron ratones doblemente transgénicos cruzando ratones DAL101 con ratones Tg2576, que expresan una forma mutante de proteína precursora amiloide humana (APP). Mostraron deposición acelerada de amiloide, fosforilación de tau y gliosis, así como dificultades de aprendizaje y memoria. La vida útil de los ratones APP / DAL fue significativamente más corta que la de los ratones APP y DAL101 [ 32 ]. Por lo tanto, estos animales modelo pueden ser útiles para explorar antioxidantes que podrían prevenir la demencia dependiente de la edad. De hecho, una dieta que contiene Chlorella mostró efectos mitigados sobre el deterioro cognitivo en DAL101 [ 33 ].

Uno de los factores de riesgo más potentes para la EA es el estado de portador del genotipo APOE4, y los roles de APOE4 en la progresión de la AD han sido ampliamente examinados desde varios aspectos [ 34 , 35 ]. APOE4 también aumenta el número de lipoproteínas aterogénicas y acelera la aterogénesis [ 36 ]. El aumento del estrés oxidativo en los portadores de APOE4 se considera uno de los modificadores del riesgo [ 3 ]. Una combinación de antioxidantes mejoró la función cognitiva de sujetos de edad avanzada después de 3 años, especialmente en portadores de APOE4 [ 23 ]. Este resultado clínico anterior concuerda con el presente estudio. El agua con hidrógeno H2 actúa como un antioxidante eficiente dentro de las células debido a su capacidad de difundirse rápidamente a través de las membranas [ 9 ]. Además, como función antioxidante secundaria, el H2 parece activar el factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf2), [ 10 ] que reduce el estrés oxidativo mediante la expresión de una variedad de enzimas antioxidantes [ 37 ]. Informamos que beber H2agua con hidrógeno   previno la arteriosclerosis usando ratones knockout APOE, un modelo del desarrollo espontáneo de la aterosclerosis que acompaña a una disminución del estrés oxidativo [ 38 ]. Por lo tanto, es posible que beber agua con hidrógeno H2 mejore el daño vascular al disminuir el estrés oxidativo como antioxidante directo o indirecto, lo que lleva a la mejora de un modelo de demintia y sujetos con DCL. En este estudio, nos centramos en el genotipo de las isoformas APOE; sin embargo, el polimorfismo del gen APOE en la región promotora influye en la expresión del gen APOE [ 39 ]. Por lo tanto, será importante examinar el efecto del agua con hidrógeno H2 bajo este polimorfismo.

Para mitigar la EA, se ha prestado una atención considerable al ejercicio regular y moderado para ayudar a reducir el riesgo de demencia y evitar el desarrollo de DCL en pacientes de edad avanzada [ 40 – 42 ]. El ejercicio moderado mejora el metabolismo energético y suprime la expresión de citocinas proinflamatorias [ 43 ] y protege los sistemas vasculares [ 40 , 44 , 45 ]. El H2 exhibe múltiples funciones por una disminución en los niveles de citocinas proinflamatorias y un aumento en el metabolismo energético además de los roles antioxidantes. Para ejercer múltiples funciones, H 2 regula varias vías de transducción de señales y la expresión de muchos genes [ 10 ]. Por ejemplo, el H2 protege las células neurales y estimula el metabolismo energético estimulando la expresión hormonal de grelina [ 15 ] y el factor de crecimiento de fibroblastos 21, [ 21 ] respectivamente. En contraste, el H2 alivia la inflamación al disminuir las citocinas proinflamatorias [ 46 ]. Por lo tanto, la combinación de estas funciones de H2 en la antiinflamación y la estimulación del metabolismo energético podrían prevenir la disminución de la función cerebral, [ 10 ] las cuales se mejoran con el ejercicio regular y moderado. Por lo tanto, es posible que las funciones multipe de H2, incluida la estimulación del metabolismo energético y la antiinflamación, puedan contribuir a la mejora del modelo de demencia y los sujetos con DCL.

Como aspecto alternativo, el H2 suprime el factor nuclear de la vía de transcripción de células T activadas (NFAT) para regular varios patrones de expresión génica [ 47 ]. La señalización de NFAT se altera en la EA y juega un papel importante en la conducción de la neurodegeneración mediada por β-amiloide [ 48 ].Además, la cascada transcripcional NFAT contribuye a la sinaptotoxicidad β amiloide [ 49 ]. Además, una participación activa de la vía de señalización mediada por NFAT en la degeneración de neuronas mediada por α-syn en la EP [ 50 ]. De hecho, los pacientes con EP mejoraron al beber agua H2, como lo revela un estudio clínico doble ciego controlado con placebo, [ 51 ] y se está investigando una mayor escala de un ensayo clínico [ 52 ]. Por lo tanto, los efectos beneficiosos de H2 en las enfermedades neurodegenerativas pueden explicarse por la supresión de la regulación transcripcional de NFAT.

CONCLUSIÓN

El presente estudio sugiere una posibilidad de retrasar el progreso de la demencia al beber agua con hidrógeno H2 por medio de experimentos con animales y un estudio de intervención clínica para portadores de APOE4; sin embargo, será necesaria una escala de ensayos más larga y más grande para aclarar el efecto del agua con hidrógeno H2 en el DCL.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Agradecemos a Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japón) por proporcionar agua con hidrógeno H2 y agua placebo, a la Sra. Hiroe Murakoshi por su asistencia técnica y a la Sra. Suga Kato por su trabajo de secretaría. El apoyo financiero para este estudio fue proporcionado por Grants-in-Aid for Scientific Research de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (23300257, 24651055 y 26282198 a SO; 23500971 y 25350907 a KN). El apoyo financiero para este estudio fue proporcionado por Grants-in-Aid for Scientific Research de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (23300257, 24651055 y 26282198 a SO; 23500971 y 25350907 a KN).

LISTA DE ABREVIACIONES

APOE4 Apolipoproteína E4
MCI Defecto cognitivo leve
ALDH2 Aldehído deshidrogenasa 2
ADAS-cog Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer subescala cognitiva
ANUNCIO Enfermedad de Alzheimer
PD Enfermedad de Parkinson
DAL101 Negativo dominante tipo 101 del polimorfismo mutante ALDH2 (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-hidroxi-2-nonenal
8-OHdG 8-hidroxi-2′-desoxicoguanosina
MDA Malondialdehído
ORT Tarea de reconocimiento de objetos
Pensilvania Tarea de evitación pasiva
GFAP Proteína ácida fibrilar glial
PBS Solución salina tamponada con fosfato
ANOVA Análisis de varianza de una sola vía
CI Intervalo de confianza
MMSE Mini examen del estado mental
FOV Campo de visión
APP Proteína precursora amiloide
Nrf2 Factor 2 relacionado con NF-E2
NFAT Factor nuclear de células T activadas

 

MATERIAL SUPLEMENTARIO

El material complementario está disponible en el sitio web del editor junto con el artículo publicado.

APROBACIÓN DE ÉTICA Y CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR

El estudio en animales fue aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Escuela de Medicina de Nippon.

El protocolo de estudio clínico humano fue aprobado por los comités de ética de la Universidad de Tsukuba.

DERECHOS HUMANOS Y ANIMALES

Todos los procedimientos de investigación en animales seguidos estaban de acuerdo con los estándares establecidos en la octava edición de la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio publicada por la Academia Nacional de Ciencias, The National Academies Press, Washington, DC).

Todo el material humano se obtuvo de acuerdo con los estándares establecidos en los principios de la Declaración de Helsinki de 1975, revisados ​​en 2008 ( http://www.wma.net/en/10ethics/10helsinki/<http://www.wma .net / es / 10ethics / 10helsinki / >).

Consentimiento para publicación

Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito a las investigaciones de investigación.

CONFLICTO DE INTERESES

Declaramos que no hay conflicto de intereses real y potencial en este estudio. Aunque SO fue asesor científico de Blue Mercury, Inc. (Tokio, Japón) de 2,005 a 2,008, no hubo participación durante este estudio.

Referencias

1. Lin MT, Beal MF Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo en enfermedades neurodegenerativas. Naturaleza. 2006; 443 : 787–795. PubMed ] Google Scholar ]
2. Mecocci P., Polidori MC Ensayos clínicos antioxidantes en deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. Biochim Biophys Acta 2012; 1822 : 631–638. PubMed ] Google Scholar ]
3. Jofre-Monseny L., Minihane AM, Rimbach G. Impacto del genotipo apoE sobre el estrés oxidativo, la inflamación y el riesgo de enfermedad. Mol. Nutr. Food Res. 2008; 52 : 131–145. PubMed ] Google Scholar ]
4. Ohsawa I., Nishimaki K., Murakami Y., Suzuki Y., Ishikawa M., Ohta S. La neurodegeneración dependiente de la edad que acompaña a la pérdida de memoria en ratones transgénicos defectuosos en la actividad de la aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial. J. Neurosci. 2008; 28 : 6239–6249.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Chen CH, Ferreira JC, Gross ER, Mochly-Rosen D. Orientación de aldehído deshidrogenasa 2: nuevas oportunidades terapéuticas. Physiol Rev. 2014; 94 : 1–34. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Kamino K., Nagasaka K., Imagawa M., Yamamoto H., Yoneda H., Ueki A., et al. La deficiencia de aldehído deshidrogenasa mitocondrial aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía en la población japonesa. Biochem. Biophys Res. Commun. 2000; 273 : 192-196. PubMed ] Google Scholar ]
7. Jo SA, Kim EK, Park MH, Han C., Park HY, Jang Y., et al. Un polimorfismo Glu487Lys en el gen de la aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial se asocia con infarto de miocardio en hombres coreanos de edad avanzada. Clin. Chim. Acta 2007; 382 : 43–47. PubMed ] Google Scholar ]
8. Wang B., Wang J., Zhou S., Tan S., He X., Yang Z., et al. La asociación del polimorfismo del gen de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH2) con la susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía en chino. J. Neurol. Sci. 2008; 268 : 172-175. PubMed ] Google Scholar ]
9. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., Watanabe M., Nishimaki K., Yamagata K., et al. El hidrógeno actúa como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos. Nat.Medicina. 2007; 13 : 688-694. PubMed ] Google Scholar ]
10. Ohta S. Hidrógeno molecular como gas médico preventivo y terapéutico: iniciación, desarrollo y potencial de la medicina del hidrógeno. Pharmacol El r. 2014; 144 : 1–11. PubMed ] Google Scholar ]
11. Ichihara M., Sobue S., Ito M., Ito M., Hirayama M., Ohno K. Efectos biológicos beneficiosos y los mecanismos subyacentes del hidrógeno molecular: revisión exhaustiva de 321 artículos originales.Medicina. Gas Res. 2015; 5 : 12. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Iketani M., Ohsawa I. Hidrógeno molecular como agente neuroprotector. Curr. Neuropharmacol. 2017; 15 : 324–331. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Ohta S. Hidrógeno molecular como un antioxidante novedoso: descripción general de las ventajas del hidrógeno para aplicaciones médicas. Métodos Enzymol. 2015; 555 : 289–317. PubMed ] Google Scholar ]
14. Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S. El consumo de hidrógeno molecular previene los impedimentos inducidos por el estrés en las tareas de aprendizaje dependientes del hipocampo durante la restricción física crónica en ratones. 2009. [ PubMed ]
15. Matsumoto A., Yamafuji M., Tachibana T., Nakabeppu Y., Noda M., Nakaya H. El “agua de hidrógeno” oral induce la secreción neuroprotectora de grelina en ratones. Sci. Rep. 2013; 3 : 3273.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Li J., Wang C., Zhang JH, Cai JM, Cao YP, solución salina rica en hidrógeno Sun XJ mejora la función de memoria en un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer inducida por beta-amiloide mediante la reducción del estrés oxidativo. Brain Res. 2010; 1328 : 152-161. PubMed ] Google Scholar ]
17. Hayashida K., Sano M., Kamimura N., Yokota T., Suzuki M., Ohta S., et al. La inhalación de hidrógeno durante la reanimación normóxica mejora el resultado neurológico en un modelo de rata de paro cardíaco, independiente del control de temperatura dirigido. Circulación. 2014; 130 : 2173–2180. PubMed ] Google Scholar ]
18. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL Una nueva escala de calificación para la enfermedad de Alzheimer. A.m. J. Psiquiatría. 1984; 141 : 1356-1364. PubMed ] Google Scholar ]
19. Connor DJ, Sabbagh MN Administración y variación de puntuación en el ADAS-Cog. J. Alzheimers Dis. 2008; 15 : 461–464. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. de Zwart LL, Meerman JH, Commandeur JN, Vermeulen NP Biomarcadores de aplicaciones de daño por radicales libres en animales de experimentación y en humanos. Radic Libre. Biol. Medicina. 1999; 26 : 202–226. PubMed ] Google Scholar ]
21. Kamimura N., Nishimaki K., Ohsawa I., Ohta S. El hidrógeno molecular mejora la obesidad y la diabetes al inducir el FGF21 hepático y estimular el metabolismo energético en ratones db / db. Obesidad (Silver Spring) 2011; 19 : 1396–1403. PubMed ] Google Scholar ]
22. O’Riordan KJ, Huang IC, Pizzi M., Spano P., Boroni F., Egli R., et al. Regulación del factor nuclear kappaB en el hipocampo por los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I. J. Neurosci. 2006; 26: 4870–4879. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Bun S., Ikejima C., Kida J., Yoshimura A., Lebowitz AJ, Kakuma T., et al. Una combinación de suplementos puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en japoneses de edad avanzada con cognición normal. J. Alzheimers Dis. 2015; 45 : 15-25. PubMed ] Google Scholar ]
24. Miyamoto M., Kodama C., Kinoshita T., Yamashita F., Hidaka S., Mizukami K., et al. Demencia y deterioro cognitivo leve entre los no respondedores a una encuesta comunitaria. J. Clin. Neurosci. 2009; 16: 270–276. PubMed ] Google Scholar ]
25. Sasaki M., Kodama C., Hidaka S., Yamashita F., Kinoshita T., Nemoto K., et al. Prevalencia de cuatro subtipos de deterioro cognitivo leve y APOE en una comunidad japonesa. En t. J. Geriatr. Psiquiatría.2009; 24 : 1119–1126. PubMed ] Google Scholar ]
26. Arevalo-Rodriguez I., Smailagic N., Roque IFM, Ciapponi A., Sanchez-Perez E., Giannakou A., et al. Mini-Mental State Examination (MMSE) para la detección de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias en personas con deterioro cognitivo leve (MCI). Base de datos Cochrane Syst. Rev. 2015; 3 : CD010783. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Ihl R., Ferris S., Robert P., Winblad B., Gauthier S., Tennigkeit F. Detección de efectos del tratamiento con combinaciones de los ítems de ADAS-cog en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve y moderada. En t. J. Geriatr. Psiquiatría. 2012; 27 : 15-21. PubMed ] Google Scholar ]
28. Karin A., Hannesdottir K., Jaeger J., Annas P., Segerdahl M., Karlsson P., et al. Evaluación psicométrica de ADAS-Cog y NTB para medir la respuesta al fármaco. Acta Neurol. Scand 2014; 129 : 114-122. PubMed ] Google Scholar ]
29. Schneider C., Tallman KA, Porter NA, Brash AR Dos vías distintas de formación de 4-hidroxinenal. Mecanismos de transformación no enzimática de los 9 y 13 hidroperóxidos del ácido linoleico a 4 hidroxialquenales. J. Biol. Chem 2001; 276 : 20831-20838. PubMed ] Google Scholar ]
30. Csala M., Kardon T., Legeza B., Lizak B., Mandl J., Margittai E., et al. Sobre el papel del 4-hidroxinenal en la salud y la enfermedad. Biochim Biophys Acta 2015; 1852 : 826–838. PubMed ] Google Scholar ]
31. Endo J., Sano M., Katayama T., Hishiki T., Shinmura K., Morizane S., et al. La remodelación metabólica inducida por el estrés del aldehído mitocondrial estimula la tolerancia al estrés oxidativo en el corazón. Circ. Res. 2009; 105 : 1118–1127. PubMed ] Google Scholar ]
32. Kanamaru T., Kamimura N., Yokota T., Iuchi K., Nishimaki K., Takami S., et al. El estrés oxidativo acelera el depósito de amiloide y el deterioro de la memoria en un modelo de ratón doble transgénico de la enfermedad de Alzheimer. Neurosci. Letón. 2015; 587 : 126–131. PubMed ] Google Scholar ]
33. Nakashima Y., Ohsawa I., Konishi F., Hasegawa T., Kumamoto S., Suzuki Y., et al. Efectos preventivos de Chlorella sobre el deterioro cognitivo en ratones modelo con demencia dependiente de la edad.Neurosci. Letón. 2009; 464 : 193–198. PubMed ] Google Scholar ]
34. De Marco M., Vallelunga A., Meneghello F., Varma S., Frangi AF, Venneri A. ApoE epsilon4 alteraciones relacionadas con el alelo en la conectividad del hipocampo en el comienzo de la memoria de la enfermedad de Alzheimer. Curr. Alzheimer Res. 2017; 14 : 766-777. PubMed ] Google Scholar ]
35. Shackleton B., Crawford F., Bachmeier C. Modulación mediada por apolipoproteína E de ADAM10 en la enfermedad de Alzheimer. Curr. Alzheimer Res. 2017; 14 : 578–585. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Hanson AJ, Craft S., Banks WA El genotipo APOE: modificación de respuestas terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer. Curr. Pharm Des. 2015; 21 : 114-120. PubMed ] Google Scholar ]
37. Johnson DA, Johnson JA Nrf2-un objetivo terapéutico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Radic Libre. Biol. Medicina. 2015; 88 : 253–267. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Ohsawa I., Nishimaki K., Yamagata K., Ishikawa M., Ohta S. El consumo de agua de hidrógeno previene la aterosclerosis en ratones con apolipoproteína E inactivada. Biochem. Biophys Res. Commun.2008; 377 : 1195–1198. PubMed ] Google Scholar ]
39. Maloney B., Ge YW, Petersen RC, Hardy J., Rogers JT, Perez-Tur J., et al. Caracterización funcional de tres polimorfismos de un solo nucleótido presentes en la secuencia promotora APOE humana: efectos diferenciales en las células neuronales y en las interacciones ADN-proteína. A.m. J. Med. Gineta. B. Neuropsychiatr. Gineta. 2010; 153B : 185-201. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Uemura K., Doi T., Shimada H., Makizako H., Yoshida D., Tsutsumimoto K., et al. Efectos de la intervención de ejercicio sobre los factores de riesgo vascular en adultos mayores con deterioro cognitivo leve: un ensayo controlado aleatorio. Hacer loco. Geriatr. Cogn. Desorden Extra. 2012; 2 : 445–455.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Gates N., Fiatarone Singh MA, Sachdev PS, Valenzuela M. El efecto del entrenamiento físico sobre la función cognitiva en adultos mayores con deterioro cognitivo leve: un metanálisis de ensayos controlados aleatorios. A.m. J. Geriatr. Psiquiatría. 2013; 21 : 1086-1097. PubMed ] Google Scholar ]
42. Suzuki T., Shimada H., Makizako H., Doi T., Yoshida D., Ito K., et al. Un ensayo controlado aleatorio de ejercicio multicomponente en adultos mayores con deterioro cognitivo leve. Más uno. 2013; 8 : e61483.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Smart NA, Steele M. El efecto del entrenamiento físico sobre la expresión sistémica de citocinas proinflamatorias en pacientes con insuficiencia cardíaca: una revisión sistemática. Congestionar. Falla del corazón. 2011; 17 : 110-114. PubMed ] Google Scholar ]
44. Cooper C., Li R., Lyketsos C., Livingston G. Tratamiento para el deterioro cognitivo leve: revisión sistemática. Br. J. Psiquiatría. 2013; 203 : 255–264. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Lavie CJ, Arena R., Swift DL, Johannsen NM, Sui X., Lee DC, et al. El ejercicio y el sistema cardiovascular: ciencia clínica y resultados cardiovasculares. Circ. Res. 2015; 117 : 207–219.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R., Yang R., Wang Y., Billiar TR, et al. La inhalación de hidrógeno mejora el estrés oxidativo en el trasplante inducido por lesión del injerto intestinal. A.m. J. Transplante. 2008; 8 : 2015-2024. PubMed ] Google Scholar ]
47. Iuchi K., Imoto A., Kamimura N., Nishimaki K., Ichimiya H., Yokota T., et al. El hidrógeno molecular regula la expresión génica modificando la generación dependiente de la reacción en cadena de radicales libres de mediadores de fosfolípidos oxidados. Sci. Rep.2016 ; 6 : 18971. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Abdul HM, Sama MA, Furman JL, Mathis DM, Beckett TL, Weidner AM, et al. La disminución cognitiva de la enfermedad de Alzheimer se asocia con cambios selectivos en la señalización de calcineurina / NFAT. J. Neurosci. 2009; 29 : 12957-12969. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Hudry E., Wu HY, Arbel-Ornath M., Hashimoto T., Matsouaka R., Fan Z., y col. La inhibición de la vía NFAT alivia la neurotoxicidad beta amiloide en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. J. Neurosci. 2012; 32 : 3176–3192. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Luo J., Sun L., Lin X., Liu G., Yu J., Parisiadou L., et al. Una vía dependiente de calcineurina y NFAT está implicada en la degeneración inducida por alfa-sinucleína de las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio. Tararear. Mol. Gineta. 2014; 23 : 6567-6574. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
51. Yoritaka A., Takanashi M., Hirayama M., Nakahara T., Ohta S., Hattori N. Estudio piloto de la terapia H (2) en la enfermedad de Parkinson: un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Mov. Desorden 2013; 28 : 836–839. PubMed ] Google Scholar ]
52. Yoritaka A., Abe T., Ohtsuka C., Maeda T., Hirayama M., Watanabe H., et al. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de agua de hidrógeno para la enfermedad de Parkinson: protocolo y características basales. BMC Neurol. 2016; 16 : 66. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Índices de IRM cerebrales mejorados en los sitios de infarto agudo del tronco encefálico tratados con captadores de radicales hidroxilo, Edaravona e hidrógeno, en comparación con Edaravona sola. Un estudio no controlado

El agua con hidrógeno en pacientes con hipercolesterolemia: un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo

CONTEXTO:

Hemos encontrado que el hidrógeno (dihidrógeno [H2]) disminuye los niveles de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en plasma y mejora la función de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en pacientes con posible síndrome metabólico en un estudio autocontrolado antes y después.

OBJETIVO:

El propósito de este estudio fue caracterizar aún más los efectos del agua rica en hidrógeno H2 (0.9 L / día) sobre el contenido, composición y actividades biológicas de las lipoproteínas plasmáticas en pacientes con hipercolesterolemia y sus mecanismos subyacentes en un estudio doble ciego, aleatorizado, y ensayo controlado con placebo.

DISEÑO:

Este fue un estudio de casos y controles.

AJUSTE:

El escenario fue la comunidad Zhoudian, Tai’an, China.

PACIENTES

Un total de 68 pacientes con hipercolesterolemia aislada no tratada fueron asignados aleatoriamente a beber agua rica en hidrógeno H2 (n = 34) o agua placebo (n = 34) durante 10 semanas.

RESULTADOS

El HDL aislado del grupo agua rica en hidrógeno H2 mostró una mayor capacidad para promover el flujo de colesterol mediado por ATP transportador de cassette A1 mediado ex vivo. Los niveles plasmáticos de pre-β-HDL estaban regulados positivamente aunque no hubo cambios en los niveles plasmáticos de HDL-colesterol. Además, otras funciones de HDL, evaluadas en la protección contra la oxidación de LDL, la inhibición de la inflamación inducida por LDL oxidada y la protección de las células endoteliales contra la apoptosis inducida por LDL oxidada, mejoraron significativamente con el tratamiento con agua rica en hidrógeno H2. Además, el tratamiento con agua rica en hidrógeno H2 aumentó la tasa efectiva en la regulación descendente de los niveles plasmáticos de colesterol total (47.06% frente a 17.65%) y colesterol LDL (47.06% frente a 23.53%). El análisis de transferencia Western reveló una marcada disminución de la apolipoproteína B100 y un aumento de la apolipoproteína M en plasma del grupo agua rica en hidrógeno H2. Finalmente, el tratamiento con agua rica en hidrógeno H2 resultó en una reducción significativa en los niveles de varios indicadores de estrés inflamatorio y oxidativo en plasma completo y partículas de HDL.

CONCLUSIONES

agua rica en hidrógeno H2 activa el transportador de casete de unión a ATP Flujo dependiente de A1, mejora las funciones antiateroscleróticas de HDL y tiene efectos beneficiosos de reducción de lípidos. Los hallazgos actuales destacan el papel potencial del H2 en la regresión de la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.

Recomendamos los ionizadores de agua AlkaViva H2
todos los generadores de agua de hidrógeno

PMID:  25978109  DOI: 10.1210 / jc.2015-1321
 

 Julio de 2015; 100 (7): 2724-33. doi: 10.1210 / jc.2015-1321. Epub 2015 15 de mayo.

El hidrógeno activa el transportador de casete de unión a ATP Efflux Ex Vivo dependiente de A1 y mejora la función de lipoproteínas de alta densidad en pacientes con hipercolesterolemia: un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo.

Canción G 1 , Lin Q 1 , Zhao H 1 , Liu M 1 , Ye F 1 , Sun Y 1 , Yu Y 1 , Guo S 1 , Jiao P 1 , Wu Y 1 , Ding G 1 , Xiao Q 1 , Qin S 1)

1
Laboratorio clave de aterosclerosis en las universidades de Shandong e Instituto de aterosclerosis (GS, QL, HZ, YY, SG, PJ, SQ), TaiShan Medical University, Tai’an, China 271000; Centro del Corazón de la Universidad Médica TaiShan (GS, QL, YW, QX, SQ), Tai’an, China 271000; Comunidad Zhoudian (ML, YS), Distrito Daiyue, Tai’an, China 271021; Hospital Tai’an He Ren Tang (FY), Tai’an, China 271021;Departamento de Cardiología (YW, QX, SQ), Hospital Afiliado de la Universidad de Medicina de Taishan, Tai’an, China 271000; e Instituto de Salud Pública (GD), TaiShan Medical University, Tai’an, China 271000.

El agua rica en hidrógeno disminuye los niveles séricos de colesterol LDL y mejora la función HDL en pacientes con posible síndrome metabólico

El agua rica en hidrógeno disminuye los niveles séricos de colesterol LDL y mejora la función HDL en pacientes con posible síndrome metabólico.

Canción G 1 , Li M , Sang H , Zhang L , Li X , Yao S , Yu Y , Zong C , Xue Y , Qin S.

1Laboratorio clave de aterosclerosis en universidades de Shandong, Shandong, China.

Resumen

Hemos encontrado que el hidrógeno (dihidrógeno; H2) tiene efectos beneficiosos para reducir los lípidos en los hámsters dorados sirios alimentados con una dieta alta en grasas. El objetivo de este estudio fue caracterizar los efectos del agua rica en H2 (0.9-1.0 l / día) sobre el contenido, la composición y las actividades biológicas de las lipoproteínas séricas en 20 pacientes con posible síndrome metabólico.

El análisis de suero mostró que el consumo de agua rica en H2 durante 10 semanas resultó en una disminución de los niveles séricos de colesterol total (TC) y colesterol LDL (LDL-C).

El análisis de transferencia Western reveló una marcada disminución de la apolipoproteína (apo) B100 y la apoE en suero. Además, encontramos que la funcionalidad HDL de H2 mejoró significativamente evaluada de cuatro maneras independientes, a saber,

  1. protección contra la oxidación de LDL,
  2. inhibición de la adhesión de monocitos inducida por factor de necrosis tumoral (TNF) a las células endoteliales,
  3. estimulación del colesterol flujo de salida de las células espumosas de macrófagos, y
  4. protección de las células endoteliales contra la apoptosis inducida por TNF-α.

Además, descubrimos que el consumo de agua rica en H2 resultó en un aumento de la enzima antioxidante superóxido dismutasa y una disminución de las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico en suero completo y LDL. En conclusión, la suplementación con agua rica en H2 parece disminuir los niveles séricos de LDL-C y apoB, mejorar las funciones de HDL lesionadas por dislipidemia y reducir el estrés oxidativo, y puede tener un papel beneficioso en la prevención del posible síndrome metabólico.

PMID: 23610159 PMCID: PMC3679390  DOI: 10.1194 / jlr.M036640

J Lipid Res. Julio de 2013; 54 (7): 1884-93. doi: 10.1194 / jlr.M036640. Epub 2013 22 de abril.