agua ionizada alcalina mejora el daño de las células T en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal con hemodiálisis crónica

ANTECEDENTES:

El daño de las células T por el aumento del estrés oxidativo en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) sometidos a hemodiálisis crónica (HD) condujo al aumento de la apoptosis de las células T y la alteración de los marcadores de superficie y la relación Th1 / Th2 en los linfocitos T CD4 (+) . Se usó agua electrolizada con reducción / agua ionizada alcalina antioxidante (ERW) como dializado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal ESRD sometidos a hemodiálisis HD crónica para evaluar la apoptosis mejorada de células T relacionadas con el estrés oxidativo, las alteraciones de los marcadores de superficie y el perfil de citocinas intracelulares.

MÉTODOS

Evaluamos la formación de apoptosis por anexina V, marcadores de superficie relacionados con CD25 y la proporción de citocinas de Th1 / Th2 en linfocitos T CD4 (+) y Tc1 / Tc2 en linfocitos T CD8 (+) de 42 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal ESRD hemodializados con ERW  /agua ionizada alcalina durante 1 año.

RESULTADOS

En comparación con 12 individuos sanos, los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal ESRD tenían más apoptosis de células T y menos células T CD3 (+), CD4 (+) y CD8 (+) y fenotipos CD25 / CD69 / CD94 / CD3 (+) al inicio del estudio. Niveles intracelulares más bajos de IL-2 e IFN-gamma en las células Th1 / CD4 (+) y Tc1 / CD8 (+) y niveles intracelulares más altos de IL-4, IL-6 e IL-10 en Th2 / CD4 (+) y Las células Tc2 / CD8 (+) también se observaron en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal ESRD. Después de un tratamiento de ERW /agua ionizada alcalina de 1 año, los pacientes tuvieron una disminución en la apoptosis de células T y un aumento en los números de células CD3 (+), CD4 (+) y CD8 (+) y fenotipos CD25 / CD69 / CD94 / CD3 (+) en Las células T. Los niveles intracelulares de IL-2 e IFN-gamma en las células Th1 / Tc1 aumentaron significativamente (P <0.05) y los niveles intracelulares de IL-4, IL-6 e IL-10 en las células Th2 / Tc2 disminuyeron. Además, las relaciones de citoquinas Th1 / Th2 y Tc1 / Tc2 se mejoraron hacia un estado normal.

CONCLUSIÓN:

El tratamiento ERW / agua ionizada alcalina de un año mejoró eficazmente la apoptosis de células T, los marcadores de superficie relacionados con CD25 alterados y el perfil de citocinas intracelulares en los pacientes con hemodiálisis crónica HD.

PMID:  20190245  DOI:  10.1093 / ndt / gfq082
 Agosto de 2010; 25 (8): 2730-7. doi: 10.1093 / ndt / gfq082. Epub 2010 26 de febrero.
El dializado de agua reducido por electrólisis / agua ionizada alcalina mejora el daño de las células T en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal con hemodiálisis crónica.

1
Departamento de Medicina Familiar, Colegio de Medicina de la Universidad Nacional de Taiwán y Hospital Nacional de la Universidad de Taiwán, Taipei, Taiwán.

Efecto protector selectivo del agua hidrógenada en la lesión por radicales libres de los atletas después del ejercicio de alta intensidad

Objetivo: Este estudio tiene como objetivo investigar el efecto protector selectivo del agua hidrógenada en la lesión por radicales libres de los atletas después del ejercicio de alta intensidad y proporcionar un método confiable para reducir la lesión por estrés oxidativo de los atletas.

Métodos: Un total de 60 atletas del equipo de natación en nuestra ciudad fueron seleccionados como sujetos de investigación. Se dividieron en el grupo de control y el grupo de agua hidrógenada de acuerdo con diferentes métodos de intervención. Los atletas en el grupo de control fueron tratados con placebo, y los atletas en el grupo de agua con hidrógeno fueron suplementados con agua con hidrógeno. Los aniones de superóxido sérico, las actividades de superóxido dismutasa sérica (SOD) y las capacidades antioxidantes totales de los atletas se compararon entre los dos grupos.

Resultados: Los aniones de superóxido en suero, las actividades de SOD en suero y las capacidades antioxidantes totales de los atletas durante y después del entrenamiento fueron significativamente superiores a las del grupo de control (P <0.05), y la diferencia fue estadísticamente significativa.

Conclusión: el suplemento de agua hidrógenada podría reducir efectivamente las sustancias oxidadas en los atletas antes, durante y después del ejercicio y podría prevenir la lesión por radicales libres causada por el ejercicio de alta intensidad.

Introducción

El agua hidrógenada es uno de los antioxidantes. Su bajo precio, efectos secundarios no tóxicos, no estimulantes y otros beneficios proporcionan una ventaja decisiva en la aplicación clínica [ 1 ]. El estudio clínico indicó que la inyección o el consumo de agua hidrógenada en el cuerpo humano o los animales o la respiración de hidrógeno tiene un efecto terapéutico para la periodontitis, hinchazón de los pies, pancreatitis traumática, lesión por reperfusión de isquemia intestinal, lesión cerebral y otras enfermedades causadas por el estrés oxidativo [ 2 ] . La inyección única de agua hidrógenada tuvo un efecto protector sobre el daño biológico a la membrana de los radicales libres después del ejercicio agudo y exhaustivo en ratas. Mientras tanto, primero demostraron la oxidación selectiva colectiva del agua hidrógenada [ 3 ]. Sin embargo, investigaciones previas sobre el agua con hidrógeno utilizaron experimentos con animales, y la investigación en el campo de la medicina deportiva aún se encuentra en la etapa exploratoria inicial.

El análisis sistemático de los atletas sometidos a ejercicio profesional de alta intensidad aún no se ha realizado [ 4 ]. En este estudio, 60 atletas de nuestro equipo de natación en nuestra ciudad fueron seleccionados como sujetos de investigación. Se complementaron con agua hidrógenada en diferentes fases de tiempo. Se compararon los efectos antioxidantes y sigue la discusión detallada de la investigación.

Materiales y métodos

Informacion General

Un total de 60 atletas del equipo de natación en nuestra ciudad fueron seleccionados como sujetos de investigación. Se dividieron en el grupo de control y el grupo de agua hidrógenada de acuerdo con los diferentes métodos de intervención. Los atletas en el grupo de control fueron tratados con placebo, y los atletas en el grupo de agua con hidrógeno fueron suplementados con agua con hidrógeno. Cada grupo tenía 30 atletas masculinos. En el grupo control, los atletas tenían entre 14 y 22 años de edad con un promedio de (18.1 ± 1.3) años y tenían las siguientes características: altura 172-196 cm, promedio (180.2 ± 6.3) cm; peso corporal 62-78 kg, promedio (68.2 ± 4.5) kg; y duración del ejercicio 1-7 años, promedio (4.1 ± 0.5) años. En el grupo de agua con hidrógeno, los atletas tenían entre 15 y 22 años de edad, promedio (17.9 ± 1.5) años y tenían las siguientes características: altura 174-192 cm, promedio (179.8 ± 6.5) cm; peso corporal 65-76 kg, promedio (68.0 ± 4.3) kg; duración del ejercicio 2-7 años, promedio (3.7 ± 0.7) años. No se observó diferencia estadística en la edad, altura, peso y duración del ejercicio del atleta (P> 0.05) entre los dos grupos.

Métodos de intervención

El agua hidrógenada en este estudio fue comprada de Japón. Fue autenticado como sustancia estimulante ni prohibida por el centro de inspección analéptico. Todos los atletas gozaron de buena salud durante el período de intervención y no tomaron antioxidantes, incluidas las vitaminas C y E. Se monitorizaron las frecuencias cardíacas de los atletas en los dos grupos. Mientras tanto, el ácido láctico en sangre de los atletas se midió después del ejercicio para garantizar que la intensidad del ejercicio fuera adecuada. El estudio duró 8 d. Se extrajo un total de 5 ml de sangre venosa en ayunas en la mañana del primer día. Los atletas fueron tratados con placebo (agua mineral) y agua hidrógenada antes, durante y después del ejercicio de alta intensidad, tid, 200 ml cada vez. Se extrajo sangre venosa después de 2 h de ejercicio. Las intensidades y cantidades de entrenamiento de todos los atletas fueron consistentes en el estudio. La sangre venosa se marcó, se coaguló naturalmente y se centrifugó a 3000 r / min en la centrífuga refrigerada. El suero separado se conservó en el refrigerador. Se instruyó a los atletas para que fueran conscientes de su dieta, y se prohibió la alimentación antioxidante.

Determinar índices

Los índices de antioxidantes selectivos (anión superóxido (O 2 )), los índices del sistema de defensa antioxidante (superóxido dismutasa (SOD)) y la capacidad antioxidante total en suero (T-AOC) de los atletas fueron monitoreados en los dos grupos.

La actividad de resistir el anión superóxido se midió mediante el método colorimétrico. La operación se realizó de acuerdo con las instrucciones del kit del Instituto de Bioingeniería de Nanjing, y se midió el valor de OD de cada tubo. La fórmula fue la siguiente: anti O 2- actividad (U / L) = (valor OD del tubo de control-valor OD del tubo medido) / (valor OD del tubo de control-valor OD del tubo estándar) × 1000 ml × concentración de muestra estándar × tiempos diluidos de la muestra antes de la prueba.

El nivel de SOD in vivo se probó a través de un ensayo de inmunosorbente ligado a enzimas de doble anticuerpo biotina (ELISA). La operación se realizó de acuerdo con las instrucciones del kit de SOD humana de Shanghai Lianshuo Biological Technology Co., Ltd. La concentración de SOD se correlacionó positivamente con el color.

El T-AOC in vivo se determinó mediante ELISA sandwich de biotina con doble anticuerpo. La operación se realizó de acuerdo con las instrucciones del kit de SOD humana de Shanghai Lianshuo Biological Technology Co., Ltd. La concentración de T-AOC se correlacionó positivamente con el color.

métodos de estadística

En este estudio, todos los datos se imputaron a la tabla de Excel y se analizaron utilizando el software estadístico SPSS19.0. Los datos de medición se expresaron con (χ ± s) y se compararon mediante la prueba t. P <0.05 mostró que la diferencia fue estadísticamente significativa.

Resultados

Comparación de las actividades de anión superóxido sérico de atletas entre los dos grupos

Las actividades del anión antisuperóxido sérico de los atletas no fueron diferentes entre los dos grupos antes del ejercicio. Mientras tanto, las actividades del anión antisuperóxido sérico de los atletas en los dos grupos disminuyeron después del ejercicio. Sin embargo, la actividad del anión antisuperóxido sérico de los atletas en el grupo de agua con hidrógeno disminuyó en comparación con la del grupo de control durante y después del ejercicio, como se muestra en la Tabla 1 .

 

Grupo norte Antes del ejercicio Durante el ejercicio Después del ejercicio Valor P
Grupo en blanco 30 146,60 ± 9,31 139,67 ± 9,07 117,17 ± 15,27 <0.05
Grupo de agua hidrógenada 30 143,18 ± 7,88 95.86 ± 12.85 98.86 ± 8.30 <0.05
valor t / / 1,53 15.25 5,77 / /
Valor P / / 0.13 0.00 0.00 / /

Nota: Las actividades de anión superóxido sérico de los atletas entre los dos grupos se compararon durante y después del ejercicio; P <0.05 indica que la diferencia fue estadísticamente significativa.

Tabla 1: Comparación de las actividades del anión antisuperóxido sérico de los atletas en los dos grupos (χ ± s; U / ml).

Comparación de las actividades séricas de superóxido dismutasa de atletas entre los dos grupos

Las actividades de SOD de los atletas no fueron diferentes entre los dos grupos antes del ejercicio. Mientras tanto, la SOD de los atletas en el grupo en blanco disminuyó después del ejercicio. Sin embargo, la actividad SOD de los atletas en el grupo de agua con hidrógeno durante y después del ejercicio fue significativamente mayor que la del grupo de control y mayor que antes y durante el ejercicio, como se muestra en la Tabla 2 .

Grupo norte Antes del entrenamiento Durante el entrenamiento Despues del entrenamiento Valor P
Grupo en blanco 30 57,07 ± 7,08 47,86 ± 7,31 45,65 ± 7,63 <0.05
Grupo de agua hidrógenada 30 55,79 ± 9,20 56,88 ± 4,83 66,92 ± 6,70 <0.05
valor t / / 0,60 5.63 11,47 / /
Valor P / / 0,55 0.00 0.00 / /

Nota: Las actividades de superóxido dismutasa en suero (SOD) de los atletas se compararon entre los dos grupos durante y después del ejercicio. P <0.05 indica que la diferencia fue estadísticamente significativa.

Tabla 2: Comparación de las actividades séricas de superóxido dismutasa de atletas entre los dos grupos (χ ± s; U / L).

Comparación de las capacidades antioxidantes totales en suero de los atletas entre los dos grupos en diferentes fases de tiempo

 

Las capacidades antioxidantes totales en suero de los atletas no fueron diferentes entre los dos grupos antes del ejercicio. Mientras tanto, el T-AOC sérico de los atletas en el grupo en blanco fluctuó después del ejercicio. Sin embargo, el T-AOC en suero de los atletas en el grupo de agua con hidrógeno durante y después del ejercicio fue significativamente mayor que el del grupo control y mayor que antes y durante el ejercicio, como se muestra en la Tabla 3 .

Grupo norte Antes del ejercicio Durante el ejercicio Después del ejercicio Valor P
Grupo en blanco 30 2.48 ± 0.11 2.28 ± 0.16 2,35 ± 0,11 <0.05
Grupo de agua hidrógenada 30 2.46 ± 0.13 2.52 ± 0.19 3,36 ± 0,12 <0.05
valor t / / 0,64 5.29 33,98 / /
Valor P / / 0,52 0.00 0.00 / /

Nota: Las capacidades antioxidantes totales de los atletas se compararon entre los dos grupos durante y después del ejercicio; P <0.05 indica que la diferencia fue estadísticamente significativa.

Tabla 3: Comparación de las capacidades antioxidantes totales en suero de los atletas entre los dos grupos en diferentes puntos de tiempo (χ ± s; U / ml).

Discusión

Los radicales libres son un tipo de sustancia producida por el metabolismo normal en el cuerpo humano. No contienen electrones emparejados, por lo que su naturaleza es viva. Los radicales libres atacarán ofensivamente todas las células e inducirán lesiones. El radical libre tiene dos tipos, y el 95% de los radicales libres pertenecen a radicales libres de oxígeno [ 5 ]. Tiene funciones biológicas normales, como la esterilización, desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario, regula la angiotensina y participa en la iniciación biológica de diversos factores biológicos como segundo mensajero. Sin embargo, el radical libre también es citotóxico. Un gran número de investigaciones [ 6 ] han informado que el radical libre está estrechamente relacionado con el cáncer, la inflamación, la enfermedad de Alzheimer, la depresión, la pirólisis oxidativa de proteínas y la peroxidación lipídica. Por lo tanto, el radical libre es considerado como una “espada de doble filo”, y demasiado o muy poco causará efectos adversos o incluso daños. El radical libre anión superóxido es una fuente de varios radicales libres. Los radicales libres absorberán los electrones en el retículo endoplásmico, las mitocondrias y el núcleo a través de reacciones no enzimáticas y enzimáticas; produce todo tipo de radicales libres de oxígeno; y causar daños [ 7 ]. En circunstancias normales, el contenido de Hb plasmática es pequeño. Sin embargo, después del ejercicio de alta intensidad, se genera una gran cantidad de radicales libres en el cuerpo, y la permeabilidad de la membrana de los eritrocitos aumenta, lo que resulta en la liberación de Hb en la sangre.

Después de beber el agua hidrógenada, la actividad del anión antisuperóxido de los atletas fue significativamente menor que la del grupo de control (P <0.01), lo que sugiere que el agua hidrógenada podría inhibir la actividad del anión antisuperóxido en cierta medida y reducir la lesión por estrés oxidativo.

La SOD es una sustancia importante del sistema antioxidante en el cuerpo. Puede eliminar eficazmente el anión superóxido durante el metabolismo; prevenir la peroxidación lipídica, el envejecimiento, la fatiga y las lesiones; y mejorar la capacidad atlética. El monitoreo de la actividad de SOD puede investigar efectivamente la cantidad de radicales libres in vivo [ 8 ]. El estudio encontró que la actividad SOD de los atletas en el grupo en blanco disminuyó después del ejercicio. Sin embargo, las actividades de SOD de los atletas en el grupo de agua con hidrógeno durante y después del ejercicio fueron significativamente más altas que las del grupo de control y también más altas que aquellas antes y durante el ejercicio (P <0.01). T-AOC es un índice completo. Puede medir la función integrada del sistema antioxidante en el cuerpo. Su valor está estrechamente relacionado con el sistema de defensa del cuerpo y puede reflejar directamente la salud del cuerpo [ 9 ]. En la actualidad, los informes sobre la actividad de SOD después del ejercicio son inconsistentes. En comparación con antes del ejercicio y otros períodos, la actividad de SOD en suero aumentó significativamente. Mientras tanto, las actividades de SOD en suero no fueron significativamente diferentes entre otras fases de tiempo. Las actividades de SOD en suero disminuyeron significativamente después de los ejercicios anaeróbicos y aeróbicos. El estudio encontró que en el grupo en blanco, el T-AOC sérico de los atletas fluctuaba después del ejercicio [ 10 ]. Sin embargo, el T-AOC sérico de los atletas en el grupo de hidrógeno fue significativamente mayor que el del grupo control y mayor que antes y durante el ejercicio (P <0.05).

Conclusión

El suplemento de agua hidrógenada puede reducir efectivamente la sustancia oxidante antes, durante y después del ejercicio, evitando el daño de los radicales libres causado por el ejercicio de alta intensidad. Si se puede usar o no en general en atletas, aún requiere más investigación con un gran tamaño de muestra.

Investigación biomédica (2017) Volumen 28, Número 10

Efecto protector selectivo del agua hidrógenada en la lesión por radicales libres de los atletas después del ejercicio de alta intensidad.

Yue-Peng Sun 1 * y Liang Sun 2

1 Departamento de Educación Física, Universidad Marítima de Dalian, Dalian, Liaoning, RP China

2 Departamento de Educación Física, Universidad Normal de Jilin, Siping, Jilin, RP China

*Autor correspondiente:
Sol Yue-Peng
Departamento de educación física
Universidad Marítima de Dalian, RP China

Fecha de aceptación: 14 de marzo de 2017

Visita para más artículos relacionados en Investigación Biomédica

Referencias

Beneficios  y la seguridad para la  salud del agua con hidrógeno – Nominado al Premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON


Beneficios para la  salud  y la seguridad del agua con hidrógeno – Nominado al Premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer

 

Las moléculas de señalización de gases (GSM), compuestas de oxígeno, monóxido de carbono, óxido nítrico, sulfuro de hidrógeno, etc., desempeñan funciones críticas en la regulación de la transducción de señales y la homeostasis celular. Curiosamente, a través de diversas administraciones, estas moléculas también exhiben potencial en el tratamiento del cáncer. Recientemente, el gas de hidrógeno (fórmula: H2) surge como otro GSM que posee múltiples bioactividades, que incluyen antiinflamación, especies de oxígeno antirreactivas y anticancerígeno. La creciente evidencia ha demostrado que el gas de hidrógeno puede aliviar los efectos secundarios causados ​​por la quimioterapia convencional o suprimir el crecimiento de las células cancerosas y el tumor de xenoinjerto, lo que sugiere su amplia y potente aplicación en la terapia clínica. En la revisión actual, resumimos estos estudios y discutimos los mecanismos subyacentes. La aplicación de gas hidrógeno en el tratamiento del cáncer aún está en su etapa inicial, se justifica un estudio mecanicista adicional y el desarrollo de instrumentos portátiles.

Introducción

Las moléculas de señalización gaseosa (GSM) se refieren a un grupo de moléculas gaseosas, como oxígeno ( 1 ), óxido nítrico ( 2 ), monóxido de carbono ( 3 ), sulfuro de hidrógeno ( 4 ), dióxido de azufre ( 5 , 6 ), etileno ( 7 , 8 ), etc. Estas moléculas gaseosas poseen múltiples funciones críticas en la regulación de la biología celular in vivo a través de la transducción de señales ( 9 ). Más importante aún, ciertos GSM podrían servir como agentes terapéuticos en el cáncer primario, así como en el tratamiento del cáncer resistente a múltiples fármacos cuando se usan directamente o ciertas formulaciones farmacéuticas (9-13). Además, algunos de estos GSM se pueden generar en el cuerpo a través de diferentes bacterias o enzimas, como el óxido nítrico, el sulfuro de hidrógeno, lo que indica que son moléculas más compatibles que pueden exhibir menos efectos adversos en comparación con la quimioterapia convencional ( 9 , 14 , 15 ) . Recientemente, el gas de hidrógeno ha sido reconocido como otro GSM importante en biología, exhibiendo un potencial atractivo en la atención de la salud por su papel en la prevención del daño celular por varios ataques ( 16-19 ).

Con la fórmula del H2, el gas hidrógeno es la molécula más ligera de la naturaleza que solo representa alrededor de 0,5 partes por millón (ppm) de todo el gas. Naturalmente, el gas de hidrógeno es un gas incoloro, inodoro, insípido, no tóxico y altamente combustible que puede formar mezclas explosivas con el aire en concentraciones del 4 al 74% que pueden desencadenarse por chispa, calor o luz solar. La hidrogenasa de ciertos miembros de la microbiota del tracto gastrointestinal humano puede generar gas hidrógeno en pequeñas cantidades a partir de carbohidratos no absorbidos en el intestino a través de la degradación y el metabolismo ( 20 , 21 ), que luego se difunde parcialmente en el flujo sanguíneo y se libera y detecta en el aliento exhalado. ( 20 ), indicando su potencial para servir como biomarcador.

Como la molécula más ligera en natural, el gas de hidrógeno exhibe una propiedad de penetración atractiva, ya que puede difundirse rápidamente a través de las membranas celulares ( 22 , 23 ). El estudio en un modelo animal mostró que, después de la administración oral de agua súper rica en hidrógeno (HSRW) y la administración intraperitoneal de solución salina súper rica en hidrógeno (HSRS), la concentración de hidrógeno alcanzó el pico a los 5 min; mientras que tomó 1 minuto por administración intravenosa de HSRS ( 23 ). Otro estudio in vivo probó la distribución de hidrógeno en el cerebro, el hígado, los riñones, la grasa del mesenterio y el músculo del muslo en ratas tras la inhalación de gas de hidrógeno al 3% ( 24 ). El orden de concentración del gas de hidrógeno, cuando se alcanzó el estado saturado, fue hígado, cerebro, mesenterio, músculo, riñón, lo que indica varias distribuciones entre los órganos en ratas. Excepto que el músculo del muslo requirió más tiempo para saturarse, los otros órganos necesitan de 5 a 10 minutos para alcanzar la Cmax (concentración máxima de hidrógeno). Mientras tanto, el hígado tenía la Cmax más alta ( 24 ). La información puede dirigir la futura aplicación clínica del gas hidrógeno.

Aunque el gas hidrógeno se estudió como una terapia en un modelo de ratón con carcinoma de piel escamosa en 1975 ( 25 ), su potencial en la aplicación médica no se ha explorado ampliamente hasta 2007, cuando Oshawa et al. informó que el hidrógeno podría mejorar la lesión cerebral por isquemia-reperfusión al reducir selectivamente las especies de oxígeno reactivo citotóxico (ROS), incluido el radical hidroxilo (• OH) y el peroxinitrito (ONOO-) ( 26 ), lo que provocó una atención mundial. Tras varias formulaciones administrativas, el gas hidrógeno se ha utilizado como agente terapéutico para una variedad de enfermedades, como la enfermedad de Parkinson ( 27 , 28 ), la artritis reumatoide ( 29 ), la lesión cerebral ( 30 ), la lesión por reperfusión isquémica ( 31 , 32 ) y diabetes ( 33 , 34 ), etc.

Más importante aún, se ha demostrado que el hidrógeno mejora los puntos finales clínicos y los marcadores sustitutos, desde enfermedades metabólicas hasta trastornos inflamatorios sistémicos crónicos y cáncer ( 17 ). Un estudio clínico realizado en 2016 mostró que la inhalación de hidrógeno gaseoso era segura en pacientes con síndrome post paro cardíaco ( 35 ), su aplicación terapéutica adicional en otras enfermedades se hizo aún más atractiva.

En la revisión actual, tomamos un lugar en su aplicación en el tratamiento del cáncer. Típicamente, el gas hidrógeno puede ejercer sus funciones biológicas a través de la regulación de ROS, eventos de inflamación y apoptosis.

El gas de hidrógeno elimina selectivamente los radicales hidroxilo y peroxinitrito, y regula ciertas enzimas antioxidantes

Con mucho, muchos estudios han indicado que el gas de hidrógeno no se dirige a proteínas específicas, sino que regula varios jugadores clave en el cáncer, incluidos ROS y ciertas enzimas antioxidantes ( 36 ).

ROS se refiere a una serie de moléculas inestables que contienen oxígeno, incluyendo oxígeno singlete (O 2 •), peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), radical hidroxilo (• OH), superóxido ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), óxido nítrico (NO •) y peroxinitrito (ONOO  ), etc. ( 3738 ). Una vez generado in vivo , debido a su alta reactividad, ROS puede atacar proteínas, ADN / ARN y lípidos en las células, provocando un daño distinto que puede conducir a la apoptosis. La presencia de ROS puede producir estrés celular y daño que puede producir la muerte celular, a través de un mecanismo conocido como estrés oxidativo ( 39 , 40). Normalmente, en condiciones físicas, las células, incluidas las células cancerosas, mantienen un equilibrio entre la generación y la eliminación de ROS, que es de suma importancia para su supervivencia ( 41 , 42 ). El ROS sobreproducido, resultado del sistema regulador de desequilibrio o del ataque químico externo (incluyendo quimioterapia / radioterapia), puede iniciar una cascada de apoptosis interna, causando efectos severamente tóxicos ( 43-45 ).

El gas hidrógeno puede actuar como un modulador ROS. Primero, como se muestra en el estudio de Ohsawa et al., El hidrógeno gaseoso podría eliminar selectivamente los ROS más citotóxicos, • OH, según lo probado en un modelo agudo de isquemia cerebral y reperfusión en ratas ( 26 ). Otro estudio también confirmó que el gas de hidrógeno podría reducir la toxicidad del oxígeno resultante del oxígeno hiperbárico al reducir eficazmente • OH ( 46 ).

En segundo lugar, el hidrógeno puede inducir la expresión de algunas enzimas antioxidantes que pueden eliminar las ROS, y juega un papel clave en la regulación de la homeostasis redox de las células cancerosas ( 42 , 47 ). Los estudios han indicado que después del tratamiento con gas hidrógeno, la expresión de superóxido dismutasa (SOD) ( 48 ), hemo oxigenasa-1 (HO-1) ( 49 ), así como el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) ( 50 ), aumentó significativamente, fortaleciendo su potencial para eliminar ROS.

Al regular el ROS, el gas de hidrógeno puede actuar como un régimen adyuvante para reducir los efectos adversos en el tratamiento del cáncer, pero al mismo tiempo no anula la citotoxicidad de otras terapias, como la radioterapia y la quimioterapia ( 48 , 51 ). Curiosamente, debido a la producción excesiva de ROS en las células cancerosas ( 38 ), la administración de gas hidrógeno puede reducir el nivel de ROS al principio, pero provoca mucha más producción de ROS como resultado del efecto de compensación, lo que lleva a la muerte de las células cancerosas. ( 52 )

El gas de hidrógeno suprime las citocinas inflamatorias

Las citocinas inflamatorias son una serie de moléculas de señal que median la respuesta inmune innata, cuya desregulación puede contribuir en muchas enfermedades, incluido el cáncer ( 53 – 55 ). Las citocinas inflamatorias típicas incluyen las interleucinas (IL) excretadas por los glóbulos blancos, los factores de necrosis tumoral (TNF) excretados por los macrófagos, los cuales han mostrado una estrecha vinculación con el inicio y la progresión del cáncer (56-59), y tanto las IL como los TNF pueden ser suprimido por gas hidrógeno ( 60 , 61 ).

La inflamación inducida por la quimioterapia en pacientes con cáncer no solo causa efectos adversos graves ( 62 , 63 ), sino que también conduce a metástasis de cáncer y al fracaso del tratamiento ( 64 , 65 ). Al regular la inflamación, el gas de hidrógeno puede prevenir la formación de tumores, la progresión y reducir los efectos secundarios causados ​​por la quimioterapia / radioterapia ( 66 ).

El gas de hidrógeno inhibe / induce la apoptosis

La apoptosis, también denominada muerte celular programada, puede desencadenarse por señales extrínsecas o intrínsecas y ejecutarse por diferentes vías moleculares, que sirven como una estrategia eficiente para el tratamiento del cáncer ( 67 , 68 ). En general, la apoptosis puede inducirse (1) provocando los receptores de muerte de la superficie celular (como Fas, receptores de TNF o ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF), (2) suprimiendo la señalización de supervivencia (como el receptor del factor de crecimiento epidérmico, proteína quinasa activada por mitógeno, o fosfoinositida 3-quinasas), y (3) activando las proteínas de la familia del linfoma-2 de células B proapoptóticas (Bcl-2), o proteínas antiapoptosis reguladoras por disminución (como las ligadas al cromosoma X) inhibidor de la proteína de la apoptosis, sobreviviente, y el inhibidor de la apoptosis) ( 69 , 70 ).

El gas hidrógeno puede regular la apoptosis intracelular al afectar la expresión de enzimas relacionadas con la apoptosis.A cierta concentración, puede servir como agente inhibidor de la apoptosis mediante la inhibición de la proteína X asociada al linfoma 2 de células B pro-apoptóticas (Bax), caspasa-3, 8, 12 y potenciar las células B antiapoptóticas linfoma-2 (Bcl-2) ( 71 ), o como agente inductor de apoptosis a través de los mecanismos de contraste ( 72 ), lo que sugiere su potencial para proteger las células normales de los medicamentos contra el cáncer o para suprimir las células cancerosas.

El gas de hidrógeno exhibe potencial en el tratamiento del cáncer

El gas de hidrógeno alivia los efectos adversos relacionados con la quimioterapia / radioterapia

La quimioterapia y la radioterapia siguen siendo las principales estrategias para tratar el cáncer ( 73 , 74 ). Sin embargo, los pacientes con cáncer que reciben estos tratamientos a menudo experimentan fatiga y calidad de vida deteriorada ( 75-77 ). Se cree que la generación vertiginosa de ROS durante el tratamiento contribuye a los efectos adversos, lo que resulta en un notable estrés oxidativo e inflamación ( 41 , 42 , 78 ). Por lo tanto, beneficiado por sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y otras propiedades protectoras de las células, el gas hidrógeno puede adoptarse como un régimen terapéutico adyuvante para suprimir estos efectos adversos.

Bajo el tratamiento del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico gefitinib, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas a menudo sufren de neumonía intersticial aguda grave ( 79 ). En un modelo de ratones tratados con administración oral de gefitinib e inyección intraperitoneal de naftaleno que indujo una lesión pulmonar severa debido al estrés oxidativo, el tratamiento con agua rica en hidrógeno redujo significativamente las citocinas inflamatorias, como IL-6 y TNFα en el líquido de lavado broncoalveolar, lo que lleva para aliviar la inflamación pulmonarMás importante aún, el agua rica en hidrógeno no afectó los efectos antitumorales generales de gefitinib tanto in vitrocomo in vivo , mientras que, por el contrario, antagonizó la pérdida de peso inducida por gefitinib y naftaleno, y mejoró la tasa de supervivencia general, lo que sugiere hidrógeno el gas es un agente adyuvante prometedor que tiene potencial para aplicarse en la práctica clínica para mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer ( 80 ).

La doxorrubicina, un antibiótico antraciclina, es un agente anticancerígeno eficaz en el tratamiento de varios tipos de cáncer, pero su aplicación es limitada para la miocardiopatía dilatada mortal y la hepatotoxicidad ( 81 , 82 ). Un estudio in vivo mostró que la inyección intraperitoneal de solución salina rica en hidrógeno mejoró la mortalidad y la disfunción cardíaca causada por la doxorrubicina. Este tratamiento también atenuó los cambios histopatológicos en el suero de las ratas, como los niveles de péptido natriurético cerebral (BNP), aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), albúmina y malondialdehído (MDA). Mecánicamente, la solución salina rica en hidrógeno redujo significativamente el nivel de ROS, así como las citocinas inflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6 en el tejido cardíaco y hepático. La solución salina rica en hidrógeno también indujo una menor expresión de Bax apoptótico, caspasa-3 escindida y Bcl-2 antiapoptótico superior, lo que resulta en una menor apoptosis en ambos tejidos ( 71 ). Este estudio sugirió que el tratamiento con solución salina rica en hidrógeno ejercía sus efectos protectores al inhibir la vía inflamatoria TNF-α / IL-6, aumentar la expresión escindida de C8 y la relación Bcl-2 / Bax, y atenuar la apoptosis celular en el tejido cardíaco y hepático ( 71 ).

El agua rica en hidrógeno también mostró un efecto protector renal contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en ratas. En los estudios, las imágenes de resonancia magnética de contraste (MRI) dependientes del nivel de oxigenación de la sangre (IRM) adquiridas en diferentes grupos tratados mostraron que los niveles de creatinina y nitrógeno ureico en sangre (BUN), dos parámetros relacionados con la nefrotoxicidad, fueron significativamente más altos en el tratamiento con cisplatino grupo que los del grupo de control. El tratamiento del agua rica en hidrógeno podría revertir significativamente los efectos tóxicos, y mostró una tasa de relajación transversal mucho mayor al eliminar los radicales de oxígeno ( 83 , 84 ).

Otro estudio mostró que tanto la inhalación de gas hidrógeno (1% de hidrógeno en el aire) como el consumo de agua rica en hidrógeno (0.8 mM de hidrógeno en agua) podrían revertir la mortalidad y la pérdida de peso corporal causada por el cisplatino a través de su propiedad antioxidante. Ambos tratamientos mejoraron la metamorfosis, acompañada de una disminución de la apoptosis en el riñón y una nefrotoxicidad evaluada por los niveles de creatinina sérica y BUN. Más importante aún, el hidrógeno no perjudicó la actividad antitumoral del cisplatino contra las líneas celulares de cáncer in vitro y en ratones con tumor ( 85 ). También se observaron resultados similares en el estudio de Meng et al., Ya que mostraron que la solución salina rica en hidrógeno podría atenuar la liberación de la hormona estimulante del folículo, elevar el nivel de estrógeno, mejorar el desarrollo de los folículos y reducir el daño al ovario. corteza inducida por cisplatino. En el estudio, el tratamiento con cisplatino indujo un mayor nivel de productos de oxidación, suprimió la actividad enzimática antioxidante. La administración de solución salina rica en hidrógeno podría revertir estos efectos tóxicos al reducir la MDA y restaurar la actividad de la superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), dos enzimas antioxidantes importantes. Además, la solución salina rica en hidrógeno estimuló la vía Nrf2 en ratas con daño ovárico ( 86 ).

El régimen mFOLFOX6, compuesto con ácido folínico, 5-fluorouracilo y oxaliplatino, se usa como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, pero también confiere efectos tóxicos al hígado, lo que lleva a una mala calidad de vida del paciente ( 87 , 88 ) . Se realizó un estudio clínico en China invirtiendo el efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal (se incluyeron 144 pacientes y 136 de ellos se incluyeron en el análisis final) tratados con quimioterapia mFOLFOX6. Los resultados mostraron que el grupo placebo exhibió efectos dañinos causados ​​por la quimioterapia mFOLFOX6 medida por los niveles elevados de ALT, AST y bilirrubina indirecta (IBIL), mientras que el grupo de tratamiento combinatorio de agua rica en hidrógeno no mostró diferencias en la función hepática durante el tratamiento. probablemente debido a su actividad antioxidante, lo que indica que es un agente protector prometedor para aliviar la lesión hepática relacionada con mFOLFOX6 ( 51 ).

La mayoría de los efectos adversos inducidos por la radiación ionizante para las células normales son inducidos por radicales hidroxilo. La combinación de radioterapia con ciertas formas de gas hidrógeno puede ser beneficiosa para aliviar estos efectos secundarios ( 89 ). De hecho, varios estudios encontraron que el hidrógeno podría proteger las células y los ratones de la radiación ( 48 , 90 ).

Como se probó en un modelo de rata de daño cutáneo establecido mediante el uso de un haz electrónico de 44 Gy, el grupo tratado con agua rica en hidrógeno exhibió una mayor palanca de actividad SOD y menor MDA e IL-6 en los tejidos heridos que el grupo control y el destilado grupo de agua Además, el agua rica en hidrógeno acorta el tiempo de curación y aumenta la tasa de curación de las lesiones cutáneas ( 48 ).

La toxicidad gastrointestinal es un efecto secundario común inducido por la radioterapia, que afecta la calidad de vida de los pacientes con cáncer ( 91 ). Como se muestra en el estudio de Xiao et al. En el modelo de ratones, la administración de agua con hidrógeno a través de sonda oral aumentó la tasa de supervivencia y el peso corporal de los ratones que fueron expuestos a la irradiación abdominal total, acompañado de una mejora en la función del tracto gastrointestinal y la integridad epitelial. del intestino delgado Un análisis adicional de microarrays reveló que el tratamiento con hidrógeno y agua regulaba de manera positiva miR-1968-5p, que luego regulaba positivamente su gen 88 de respuesta primaria de diferenciación mieloide objetivo (MyD88, un mediador en inmunopatología, y la dinámica de la microbiota intestinal de ciertas enfermedades intestinales que involucran peaje- como receptores 9) expresión en el intestino delgado después de la irradiación abdominal total ( 92 ).

Otro estudio realizado en pacientes clínicos con tumores malignos de hígado mostró que el consumo de agua rica en hidrógeno durante 6 semanas redujo el nivel de metabolito reactivo de oxígeno, hidroperóxido y mantuvo la actividad antioxidante biológica en la sangre. Es importante destacar que las puntuaciones de calidad de vida durante la radioterapia mejoraron significativamente en el grupo de agua rica en hidrógeno en comparación con el grupo de agua placebo. Ambos grupos mostraron una respuesta tumoral similar a la radioterapia, lo que indica que el consumo de agua rica en hidrógeno redujo el estrés oxidativo inducido por la radiación y al mismo tiempo no comprometió el efecto antitumoral de la radioterapia ( 93 ).

El gas de hidrógeno actúa sinérgicamente con la terapia térmica

Recientemente, un estudio encontró que el hidrógeno podría mejorar el efecto de la terapia fototérmica. Zhao y col.diseñó los nanocristales de Pd hidrogenados (nombrados como PdH 0.2 ) como transportadores de hidrógeno multifuncionales para permitir el suministro dirigido al tumor (debido al nanocristal de Pd cúbico de 30 nm) y la liberación controlada de hidrógeno bio-reductor (debido al hidrógeno incorporado en la red de Pd ) Como se muestra en este estudio, la liberación de hidrógeno podría ajustarse por la potencia y la duración de la irradiación de infrarrojo cercano (NIR). El tratamiento de nanocristales de PdH 0.2 más la irradiación de NIR conducen a una mayor pérdida inicial de ROS en las células cancerosas, y el posterior rebote de ROS también fue mucho mayor que en las células normales, lo que resultó en más apoptosis e inhibición severa del metabolismo mitocondrial en las células cancerosas, pero no en condiciones normales. Células. La combinación de nanocristales PdH 0.2 con irradiación NIR mejoró significativamente la eficacia anticancerígena de la terapia térmica, logrando un efecto anticancerígeno sinérgico. Laevaluación de seguridad in vivo mostró que la dosis de inyección de 10 mg kg -1 PdH 0.2 nanocristales no causó la muerte, no hubo cambios en varios indicadores sanguíneos, y no afectó las funciones del hígado y el riñón. En el modelo de tumor de cáncer de mama murino 4T1 y el modelo de tumor de melanoma B16-F10, los nanocristales combinados PdH 0.2 y la terapia de irradiación NIR exhibieron un efecto anticancerígeno sinérgico, lo que condujo a una notable inhibición del tumor en comparación con la terapia térmica. Mientras tanto, el grupo de combinación no mostró daños visibles en el corazón, el hígado, el bazo, los pulmones y los riñones, lo que indica la seguridad y compatibilidad adecuada de los tejidos ( 52 ).

El gas de hidrógeno suprime la formación de tumores

Li y col. informó que el consumo de agua rica en hidrógeno alivia el daño renal causado por el nitrilotriacetato férrico (Fe-NTA) en ratas, evidenciado por la disminución de los niveles de creatinina sérica y BUN. El agua rica en hidrógeno suprimió el estrés oxidativo inducido por Fe-NTA al reducir la peroxidación lipídica, ONOO, e inhibir las actividades de la NADPH oxidasa y la xantina oxidasa, así como al regular la catalasa antioxidante y restaurar la función mitocondrial en los riñones. En consecuencia, las citocinas inflamatorias inducidas por Fe-NTA, como NF-κB, IL-6 y la proteína 1 quimioatrayente de monocitos se aliviaron significativamente mediante el tratamiento con hidrógeno. Más importante aún, el consumo de agua rica en hidrógeno inhibió la expresión de varias proteínas relacionadas con el cáncer, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el transductor de señal y el activador de la fosforilación de la transcripción 3 (STAT3) y la proliferación de antígeno nuclear celular (PCNA) en ratas, lo que resultó en menor incidencia de carcinoma de células renales y la supresión del crecimiento tumoral. Este trabajo sugirió que el agua rica en hidrógeno era un régimen prometedor para atenuar la lesión renal inducida por Fe-NTA y suprimir los eventos tumorales tempranos ( 66 ).

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) debido al estrés oxidativo inducido por diversos estímulos, es una de las razones que causan la hepatocarcinogénesis ( 94 , 95 ). En un modelo de ratón, la administración de agua rica en hidrógeno redujo el colesterol hepático, la expresión del receptor α activado por proliferador de peroxisomas (PPARα) y aumentó los efectos antioxidantes en el hígado en comparación con el grupo control y tratado con pioglitazona ( 96 ). El agua rica en hidrógeno exhibió fuertes efectos inhibitorios para las citocinas inflamatorias TNF-α e IL-6, estrés oxidativo y biomarcador de apoptosis. Como se muestra en el modelo de hepatocarcinogénesis relacionado con NASH, en el grupo de tratamiento de agua rica en hidrógeno, la incidencia de tumores fue menor y los volúmenes tumorales fueron más pequeños que el grupo de control y tratado con pioglitazona. Los hallazgos anteriores indicaron que el agua rica en hidrógeno tenía potencial en la protección del hígado y el tratamiento del cáncer de hígado ( 96 ).

El gas de hidrógeno suprime el crecimiento tumoral

No solo funciona como una terapia adyuvante, el gas hidrógeno también puede suprimir el crecimiento de células tumorales y tumorales.

Como se muestra en el estudio de Wang et al., En las líneas celulares A549 y H1975 de células de cáncer de pulmón, el gas de hidrógeno inhibió la proliferación, migración e invasión celular, e indujo una apoptosis notable según lo probado por CCK-8, curación de heridas, ensayos de transwell y citometría de flujo. El gas de hidrógeno detuvo el ciclo celular en la etapa G2 / M en ambas líneas celulares al inhibir la expresión de varias proteínas reguladoras del ciclo celular, incluidas la ciclina D1, CDK4 y CDK6. Los cromosomas 3 (SMC3), un complejo requerido para la cohesión cromosómica durante el ciclo celular ( 97 ), fue suprimido por el gas hidrógeno a través de efectos ubiquitinantes. Es importante destacar que el estudio in vivo mostró que bajo el tratamiento con gas hidrógeno, el crecimiento tumoral se inhibió significativamente, así como la expresión de Ki-67, VEGF y SMC3. Estos datos sugirieron que el gas de hidrógeno podría servir como un nuevo método para el tratamiento del cáncer de pulmón ( 98 ).

Debido a sus características fisicoquímicas, el uso de gas hidrógeno ha sido estrictamente limitado en hospitales y centros médicos y laboratorios. Li y col. diseñó una sílice solidificada de oclusión de hidrógeno (sílice H2) que podría liberar de manera estable hidrógeno molecular en el medio de cultivo celular. La sílice H2 podría inhibir de manera dependiente de la concentración la viabilidad celular de las células de carcinoma de células escamosas esofágicas humanas (KYSE-70), mientras que necesita una dosis más alta para suprimir las células epiteliales esofágicas humanas normales (HEEpiCs), lo que indica su perfil selectivo. Este efecto fue confirmado por la apoptosis y el ensayo de migración celular en estas dos líneas celulares. El estudio mecanicista reveló que la sílice H2 ejerció su anticancerígeno induciendo la acumulación de H2O2, la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis mediada por vías apoptóticas mitocondriales ( 72 ).

Recientemente, se descubrió que el gas hidrógeno inhibe las células madre cancerosas (CSC). El gas de hidrógeno redujo la formación de colonias y la formación de esferas de las células Hs38.T y PA-1 de células de cáncer de ovario humano mediante la inhibición del marcador de proliferación Ki67, los marcadores de células madre CD34 y la angiogénesis. El tratamiento con gas hidrógeno inhibió significativamente la proliferación, la invasión y la migración de las células Hs38.T y PA-1. Más importante aún, la inhalación de hidrógeno gaseoso inhibió el volumen del tumor significativamente como se muestra en el modelo de ratones desnudos BALB / c xenotransplantado Hs38.T ( 99 ).

Otro estudio reciente también confirmó los efectos del gas hidrógeno en la supresión del glioblastoma (GBM), el tumor cerebral maligno más común. El estudio in vitro indicó que el gas hidrógeno inhibió varios marcadores involucrados en la potencia, lo que resultó en la supresión de la formación de esferas, migración celular, invasión y formación de colonias de células de glioma. Al inhalar gas de hidrógeno (67%) 1 h, 2 veces al día, el crecimiento de GBM se inhibió significativamente y la tasa de supervivencia mejoró en un modelo de glioma ortotópico de rata, lo que sugiere que el hidrógeno podría ser un agente prometedor en el tratamiento de GBM ( 100 )

Discusión

El gas de hidrógeno ha sido reconocido como un gas médico que tiene potencial en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, trastornos neurodegenerativos y cáncer ( 17 , 60 ). Como un eliminador de radicales hidroxilo y peroxinitrito, y debido a sus efectos antiinflamatorios, el gas hidrógeno puede funcionar para prevenir / aliviar los efectos adversos causados ​​por la quimioterapia y la radioterapia sin comprometer su potencial anticancerígeno (como se resume en la Tabla 1 y la Figura 1 ) . El gas de hidrógeno también puede funcionar solo o sinérgicamente con otra terapia para suprimir el crecimiento tumoral mediante la inducción de apoptosis, inhibiendo factores relacionados con CSC y relacionados con el ciclo celular, etc. (resumidos en la Tabla 1 ).

TABLA 1

www.frontiersin.orgTabla 1 . El resumen de varias formulaciones, aplicaciones, mecanismos de H2 en el tratamiento del cáncer.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 Hidrógeno en el tratamiento del cáncer.

Más importante aún, en la mayor parte de la investigación, el gas de hidrógeno ha demostrado un perfil de seguridad y cierta propiedad de selectividad para las células cancerosas sobre las células normales, lo cual es fundamental para los ensayos clínicos. Actualmente se está realizando un ensayo clínico (NCT03818347) para estudiar el gas hidrógeno en la rehabilitación del cáncer en China.

Por el momento, se ha demostrado que varios métodos de administración están disponibles y son convenientes, incluida la inhalación, beber agua disuelta con hidrógeno, inyectar con solución salina saturada de hidrógeno y tomar un baño de hidrógeno ( 101 ). El agua rica en hidrógeno no es tóxica, es barata, se administra fácilmente y puede difundirse fácilmente en los tejidos y las células ( 102 ), atravesar la barrera hematoencefálica ( 103 ), lo que sugiere su potencial en el tratamiento del tumor cerebral. Se necesitarán más dispositivos portátiles que estén bien diseñados y sean lo suficientemente seguros.

Sin embargo, con respecto a sus propiedades medicinales, como la dosis y la administración, o las posibles reacciones adversas y el uso en poblaciones específicas, hay menos información disponible. Su mecanismo, objetivo, indicaciones tampoco están claras, se justifican estudios adicionales.

Recomendamos los ionizadores de agua AlkaViva H2
todos los generadores de agua de hidrógeno

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Frente. Oncol., 06 de agosto de 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer
 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * y  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Departamento de Farmacia, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China
  • 2 Departamento de Enfermería, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China
  • 3 El Centro de Tratamiento Preventivo de Enfermedades, Hospital Integrado de Medicina Tradicional China, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China

Contribuciones de autor

SL, XW, JZ y KP: conceptualización. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ y KP: escritura. SL, RL y XS: revisión.

Fondos

Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Guangdong (2018A030313987) y la Oficina de Medicina Tradicional China de la Provincia de Guangdong (20164015 y 20183009) y el Proyecto de Planificación de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Guangdong (2016ZC0059).

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Expresiones de gratitud

Agradecemos a la señorita Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Universidad de San Juan) y al Sr. Muaz Sadeia por editar y revisar el manuscrito.

Referencias

1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. La paradoja normobárica del oxígeno: ¿una nueva forma de administrar oxígeno como tratamiento adyuvante para el cáncer? Hipótesis med . (2011) 76: 467–70. doi: 10.1016 / j.mehy.2010.11.022

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, Borges F. Donantes de NO y HNO, nitrones y nitróxidos: pasado, presente y futuro. Med Res Rev. (2018) 38: 1159–87. doi: 10.1002 / med.21461

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

3. Vitek L, Gbelcova H, Muchova L, Vanova K, Zelenka J, Konickova R, et al. Efectos antiproliferativos del monóxido de carbono sobre el cáncer de páncreas. Dig Liver Dis . (2014) 46: 369–75. doi: 10.1016 / j.dld.2013.12.007

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

4. Flannigan KL, Wallace JL. Terapias antiinflamatorias y quimiopreventivas basadas en sulfuro de hidrógeno: un enfoque experimental. Curr Pharm Des . (2015) 21: 3012–22. doi: 10.2174 / 1381612821666150514105413

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y, et al. El dióxido de azufre endógeno inhibe la calcificación vascular en asociación con la vía de señalización de TGF-beta / Smad. Int J Mol Sci . (2016) 17: 266. doi: 10.3390 / ijms17030266

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, et al. El papel del dióxido de azufre en la regulación de la apoptosis de los cardiomiocitos relacionada con las mitocondrias en ratas con lesión miocárdica inducida por isopropilarterenol. Int J Mol Sci . (2013) 14: 10465–82. doi: 10.3390 / ijms140510465

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Diafonía entre brasinoesteroides y etileno durante el crecimiento de las plantas y en condiciones de estrés abiótico. Int J Mol Sci . (2018) 19: 3283. doi: 10.3390 / ijms19103283

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB, et al. Etileno, un marcador temprano de inflamación sistémica en humanos. Sci Rep . (2017) 7: 6889. doi: 10.1038 / s41598-017-05930-9

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, et al. Moléculas de señalización gaseosa y su aplicación en el tratamiento del cáncer resistente: de invisible a visible. Future Med Chem . (2019) 11: 323–6. doi: 10.4155 / fmc-2018-0403

CrossRef Texto completo | Google Académico

10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Terapia contra el cáncer basada en donantes de óxido nítrico: avances y perspectivas. J Med Chem . (2017) 60: 7617–35. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b01672

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y, et al. Efecto anticancerígeno del sulfuro de hidrógeno exógeno en células A549 / DDP resistentes a cisplatino.Oncol Rep . (2018) 39: 2969–77. doi: 10.3892 / o.2018.6362

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q, et al. Fotocatalizando CO2 a CO para mejorar la terapia contra el cáncer. Adv Mater . (2017) 29: 1703822. doi: 10.1002 / adma.201703822

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

13. Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T, et al. Nanoplataforma de producción propia de oxígeno para aliviar la hipoxia y romper la resistencia al tratamiento sonodinámico del cáncer de páncreas. Acs Nano . (2017) 11: 12849–62. doi: 10.1021 / acsnano.7b08225

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

14. Stuehr DJ, Vasquez-Vivar J. Óxido nítrico sintasas: de genes a función. Óxido nítrico . (2017) 63:29. doi: 10.1016 / j.niox.2017.01.005

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK, et al. Una revisión de la síntesis, el metabolismo y la medición del sulfuro de hidrógeno: ¿es la modulación del sulfuro de hidrógeno una novedosa terapia para el cáncer? Señal redox antioxidante . (2018) 31: 1–38. doi: 10.1089 / ars.2017.7058

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

16. Zhai X, Chen X, Ohta S, Sun X. Revisión y perspectiva de los efectos biomédicos del hidrógeno. Med Gas Res . (2014) 4:19. doi: 10.1186 / s13618-014-0019-6

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

17. Ostojic SM. Hidrógeno molecular: un gas inerte se vuelve clínicamente efectivo. Ann Med . (2015) 47: 301–4. doi: 10.3109 / 07853890.2015.1034765

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Gas de hidrógeno: de la medicina clínica a una molécula ergogénica emergente para deportistas deportivos.Can J Physiol Pharmacol . (2019) 10: 1–11. doi: 10.1139 / cjpp-2019-0067

Texto completo de CrossRef | Google Académico

19. Guan P, Sun ZM, Luo LF, Zhao YS, Yang SC, Yu FY, et al. El gas de hidrógeno alivia la lesión renal crónica intermitente inducida por hipoxia al reducir la sobrecarga de hierro. Moléculas (2019) 24: 24: E1184. doi: 10.3390 / moléculas24061184

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, et al. El aumento en la concentración de hidrógeno en el aliento se correlacionó con la estenosis del conducto pancreático principal. J Breath Res . (2018) 12: 36004. doi: 10.1088 / 1752-7163 / aaaf77

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

21. Smith NW, Shorten PR, Altermann EH, Roy NC, McNabb WC. Alimentadores cruzados de hidrógeno del tracto gastrointestinal humano. Microbios intestinales . (2018) 10: 1–9. doi: 10.1080 / 19490976.2018.1546522

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

22. Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. La inhalación de gas hidrógeno suprime el daño hepático causado por la isquemia / reperfusión al reducir el estrés oxidativo. Biochem Biophys Res Commun . (2007) 361: 670-4. doi: 10.1016 / j.bbrc.2007.07.088

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Estimación de la concentración de hidrógeno en tejido de rata usando un tubo hermético después de la administración de hidrógeno a través de varias rutas Sci Rep . (2014) 4: 5485. doi: 10.1038 / srep05485

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

24. Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribución de gases de hidrógeno en los órganos después de la inhalación: monitoreo en tiempo real de la concentración de hidrógeno en los tejidos en ratas. Sci Rep . (2019) 9: 1255. doi: 10.1038 / s41598-018-38180-4

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

25. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia de hidrógeno hiperbárico: un posible tratamiento para el cáncer. Ciencia . (1975) 190: 152-4. doi: 10.1126 / science.1166304

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. El hidrógeno actúa como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos. Nat Med . (2007) 13: 688–94. doi: 10.1038 / nm1577

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

27. Ostojic SM. Producción inadecuada de H2 por microbiota intestinal y enfermedad de Parkinson. Tendencias Endocrinol Metab . (2018) 29: 286–8.doi: 10.1016 / j.tem.2018.02.006

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. La inhalación de gas hidrógeno eleva la 8-hidroxi-2′-desoxiguanina urinaria en la enfermedad de Parkinson. Med Gas Res . (2018) 8: 144–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248264

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

29. Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J, et al. El hidrógeno molecular desacelera la progresión de la artritis reumatoide mediante la inhibición del estrés oxidativo. Am J Transl Res . (2016) 8: 4472–7.

Resumen de PubMed | Google Académico

30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q, et al. La solución salina rica en hidrógeno atenuó la lesión cerebral temprana inducida por hemorragia subaracnoidea en ratas al suprimir la respuesta inflamatoria: posible implicación de la vía NF-kappaB y el inflamasoma NLRP3. Mol Neurobiol .(2016) 53: 3462–76. doi: 10.1007 / s12035-015-9242-a

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W, et al. El gas hidrógeno atenúa la lesión por reperfusión de isquemia miocárdica independiente del posacondicionamiento en ratas al atenuar la autofagia inducida por estrés del retículo endoplásmico. Cell Physiol Biochem . (2017) 43: 1503–4. doi: 10.1159 / 000481974

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

32. Docena M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Inhibición de la lesión por reperfusión hepática isquémica usando solución salina expuesta a descarga de electrones en un modelo de rata. Cell Med . (2013) 5: 83–7. doi: 10.3727 / 215517913X666486

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J, et al. Efectos protectores de la solución salina rica en hidrógeno contra la disfunción eréctil en un modelo de rata diabética inducida por estreptozotocina. J Urol . (2013) 190: 350–6. doi: 10.1016 / j.juro.2012.12.001

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

34. Zhang X, Liu J, Jin K, Xu H, Wang C, Zhang Z, et al. La inyección subcutánea de gas hidrógeno es un novedoso tratamiento efectivo para la diabetes tipo 2. J Investigador de diabetes . (2018) 9: 83–90. doi: 10.1111 / jdi.12674

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

35. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J, et al. Viabilidad y seguridad de la inhalación de gas hidrógeno para el síndrome post paro cardíaco: primer estudio piloto en humanos. Circ . J. (2016) 80: 1870–3. doi: 10.1253 / circj.CJ-16-0127

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

36. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrógeno molecular: un gas médico preventivo y terapéutico para diversas enfermedades. Oncotarget .(2017) 8: 102653–73. doi: 10.18632 / oncotarget.21130

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

37. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Homeostasis de especies reactivas de oxígeno (ROS) y regulación redox en la señalización celular. Señal Celular . (2012) 24: 981–90. doi: 10.1016 / j.cellsig.2012.01.008

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

38. Kumari S, Badana AK, G MM, GS, Malla R. Especies reactivas de oxígeno: un componente clave en la supervivencia al cáncer. Biomark Insights .(2018) 13: 91914689. doi: 10.1177 / 1177271918755391

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

39. Nita M, Grzybowski A. El papel de las especies reactivas de oxígeno y el estrés oxidativo en el patomecanismo de las enfermedades oculares relacionadas con la edad y otras patologías de los segmentos oculares anterior y posterior en adultos. Oxid Med Cell Longev . (2016) 2016: 3164734.doi: 10.1155 / 2016/3164734

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

40. Pelicano H, Carney D, Huang P. ROS estrés en las células cancerosas y las implicaciones terapéuticas. Actualización de resistencia a los medicamentos . (2004) 7: 97-110. doi: 10.1016 / j.drup.2004.01.004

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

41. Liou GY, Storz P. Especies reactivas de oxígeno en el cáncer. Res radicales libres . (2010) 44: 479–96. doi: 10.3109 / 10715761003667554

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

42. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG, Ren L, Gupta P, Wei L, et al. Modulación de ROS para superar la resistencia a múltiples fármacos en el cáncer.Actualización de resistencia a los medicamentos . (2018) 41: 1–25. doi: 10.1016 / j.drup.2018.11.001

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

43. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W, et al. Señalización de ROS bajo estrés metabólico: diálogo cruzado entre la vía AMPK y AKT. Mol Cancer .(2017) 16:79. doi: 10.1186 / s12943-017-0648-1

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

44. Zha J, Chen F, Dong H, Shi P, Yao Y, Zhang Y, et al. Disulfiram dirigido a líneas celulares malignas linfoides mediante la activación de ROS-JNK, así como la inhibición de la vía Nrf2 y NF-kB. J Transl Med . (2014) 12: 163. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-163

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

45. Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modulación del estrés oxidativo como estrategia contra el cáncer. Nat Rev Drug Discov . (2013) 12: 931–47. doi: 10.1038 / nrd4002

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

46. ​​Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. El gas hidrógeno alivia la toxicidad del oxígeno al reducir los niveles de radicales hidroxilo en las células PC12.PLoS ONE . (2017) 12: e173645. doi: 10.1371 / journal.pone.0173645

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

47. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G, et al. El gas de hidrógeno alivia la lesión intestinal causada por sepsis severa en ratones al aumentar la expresión de hemo oxigenasa-1. Choque (2015) 44: 90–8. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000382

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

48. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W, et al. El efecto curativo del agua rica en hidrógeno sobre las lesiones cutáneas agudas inducidas por radiación en ratas. J Radiat Res . (2019) 60: 17–22. doi: 10.1093 / jrr / rry074

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

49. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H, et al. La administración previa de agua rica en hidrógeno protege contra la sepsis inducida por lipopolisacáridos y atenúa la lesión hepática. Choque (2017) 48: 85–93. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000810

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

50. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y, et al. Efectos protectores del gas de hidrógeno contra la lesión pulmonar aguda inducida por sepsis a través de la regulación de la función y la dinámica mitocondrial. Int Immunopharmacol . (2018) 65: 366–72. doi: 10.1016 / j.intimp.2018.10.012

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

51. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia mFOLFOX6. Mol Clin Oncol . (2017) 7: 891–6. doi: 10.3892 / mco.2017.1409

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

52. Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J, et al. Generación local de hidrógeno para mejorar la terapia fototérmica. Nat Commun . (2018) 9: 4241. doi: 10.1038 / s41467-018-06630-2

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

53. Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Hasko G. Inmunidad, inflamación y cáncer: un papel principal para la adenosina. Nat Rev Cancer . (2013) 13: 842–57. doi: 10.1038 / nrc3613

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

54. Dermond O, Ruegg C. Inhibición de la angiogénesis tumoral por fármacos antiinflamatorios no esteroideos: mecanismos emergentes y perspectivas terapéuticas. Actualización de resistencia a los medicamentos . (2001) 4: 314–21. doi: 10.1054 / drup.2001.0219

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

55. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Regulación de empalme de citocinas y quimiocinas proinflamatorias: en la interfaz de los sistemas neuroendocrino e inmunitario. Biomoléculas (2015) 5: 2073–100. doi: 10.3390 / biom5032073

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

56. Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Envejecimiento, inflamación y cáncer. Semin Immunol . (2018) 40: 74–82. doi: 10.1016 / j.smim.2018.10.011

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

57. Zitvogel L, Pietrocola F, Kroemer G. Nutrición, inflamación y cáncer. Nat Immunol . (2017) 18: 843–50. doi: 10.1038 / ni.3754

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

58. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Las proteínas inflamatorias derivadas del plasma predicen el carcinoma oral de células escamosas. Frente Oncol . (2018) 8: 585. doi: 10.3389 / fonc.2018.00585

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

59. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Modulación inducida por citoquinas del cáncer colorrectal. Frente Oncol . (2016) 6:96. doi: 10.3389 / fonc.2016.00096

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

60. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Efectos del hidrógeno en la polarización de macrófagos y microglia en un modelo de accidente cerebrovascular. Med Gas Res . (2018) 8: 154–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248266

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

61. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. La inhalación de gas hidrógeno atenúa la inflamación de las vías respiratorias y el estrés oxidativo en ratones alérgicos asmáticos. Práctica Res Res . (2018) 4: 3. doi: 10.1186 / s40733-018-0040-a

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

62. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM, et al. Interrupción de la barrera hematoencefálica mediada por citoquinas como un conducto para la neurotoxicidad asociada al cáncer / quimioterapia y la disfunción cognitiva. Int J Cancer . (2016) 139: 2635–45. doi: 10.1002 / ijc.30252

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

63. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT, et al. Asociación de citocinas proinflamatorias y deterioro cognitivo asociado a la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama: un estudio de cohorte prospectivo, multicéntrico. Ann Oncol . (2015) 26: 1446–51. doi: 10.1093 / annonc / mdv206

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

64. Vyas D, Laput G, Vyas AK. La inflamación potenciada por la quimioterapia puede conducir al fracaso de la terapia y la metástasis. Objetivos Onco Ther . (2014) 7: 1015–23. doi: 10.2147 / OTT.S60114

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

65. Padoan A, Plebani M, Basso D. Inflamación y cáncer pancreático: se centran en el metabolismo, las citocinas y la inmunidad. Int J Mol Sci . (2019) 20: E676. doi: 10.3390 / ijms20030676

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

66. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. El consumo de agua rica en hidrógeno protege contra la nefrotoxicidad inducida por el acetato de nitrilotria férrico y los eventos promocionales de tumores tempranos en ratas. Food Chem Toxicol . (2013) 61: 248–54. doi: 10.1016 / j.fct.2013.10.004

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

67. Huang D, Ichikawa K. Descubrimiento de drogas dirigido a la apoptosis. Nat Rev Drug Discov . (2008) 7: 1041. doi: 10.1038 / nrd2765

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

68. Pfeffer CM, Singh A. Apoptosis: un objetivo para la terapia contra el cáncer. Int J Mol Sci . (2018) 19: E448. doi: 10.3390 / ijms19020448

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

69. Qiao L, Wong BC. Apuntar a la apoptosis como un enfoque para la terapia del cáncer gastrointestinal. Actualización de resistencia a los medicamentos . (2009) 12: 55–64. doi: 10.1016 / j.drup.2009.02.002

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

70. Kumar S. Caspase 2 en la apoptosis, la respuesta al daño del ADN y la supresión tumoral: ¿enigma no más? Nat Rev Cancer . (2009) 9: 897–903. doi: 10.1038 / nrc2745

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

71. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. La solución salina rica en hidrógeno atenúa el daño cardíaco y hepático en el modelo de rata con doxorrubicina al inhibir la inflamación y la apoptosis. Mediadores Inflamm . (2016) 2016: 1320365. doi: 10.1155 / 2016/1320365

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

72. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Influencia de la sílice que ocluye el hidrógeno en la migración y la apoptosis en células esofágicas humanas in vitro . Med Gas Res . (2017) 7: 76–85. doi: 10.4103 / 2045-9912.208510

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

73. Wang FH, Shen L, Li J, Zhou ZW, Liang H, Zhang XT, et al. La sociedad china de oncología clínica (CSCO): pautas clínicas para el diagnóstico y tratamiento del cáncer gástrico. Cáncer Commun. (2019) 39:10. doi: 10.1186 / s40880-019-0349-9

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

74. Verheij M, Vens C, van Triest B. Nuevas terapias en combinación con radioterapia para mejorar el tratamiento del cáncer: justificación, mecanismos de acción y perspectiva clínica. Actualización de resistencia a los medicamentos . (2010) 13: 29–43. doi: 10.1016 / j.drup.2010.01.002

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

75. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Calidad de vida relacionada con la salud después del tratamiento de tumores óseos malignos: un estudio de seguimiento en China. Asiático Pac J Cáncer Prev . (2012) 13: 3099–102. doi: 10.7314 / APJCP.2012.13.7.3099

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

76. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predictores de fatiga en pacientes con cáncer: un estudio longitudinal. Apoyo a la atención del cáncer . (2019) 120: 425–32. doi: 10.1007 / s00520-019-4660-4

CrossRef Texto completo | Google Académico

77. Razzaghdoust A, Mofid B, Peyghambarlou P. Predictores de anemia severa inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia. Apoyo a la atención del cáncer . (2019). doi: 10.1007 / s00520-019-04780-7. [Epub antes de la impresión].

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

78. Schumacker PT. Especies reactivas de oxígeno en las células cancerosas: viven por la espada, mueren por la espada. Célula cancerosa . (2006) 10: 175–6. doi: 10.1016 / j.ccr.2006.08.015

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

79. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, et al. Neumonía intersticial aguda grave y gefitinib. Lanceta (2003) 361: 137–9. doi: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12190-3

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

80. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, et al. El hidrógeno molecular atenúa la exacerbación inducida por gefitinib de la lesión pulmonar aguda provocada por el naftaleno a través de una reducción del estrés oxidativo y la inflamación. Lab Invest . (2019) 99: 793–806.doi: 10.1038 / s41374-019-0187-z

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

81. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J, et al. Complejo de microbubble de doxorrubicina de doble objetivo y sensible al pH con ultrasonido para el tratamiento del tumor. Teranósticos . (2017) 7: 452–65. doi: 10.7150 / thno.16677

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

82. Shen BY, Chen C, Xu YF, Shen JJ, Guo HM, Li HF, et al. ¿Es la administración combinada de doxorrubicina y glutatión una propuesta razonable?Acta Pharmacol Sin . (2019) 40: 699–709. doi: 10.1038 / s41401-018-0158-8

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

83. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigación del efecto protector del agua rica en hidrógeno contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en ratas utilizando imágenes de resonancia magnética dependiente del nivel de oxigenación de la sangre. Jpn J Radiol . (2011) 29: 503–12. doi: 10.1007 / s11604-011-0588-4

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

84. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Verificación experimental del efecto protector del agua rica en hidrógeno contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en ratas usando TC dinámica con contraste. Fr. J Radiol . (2010) 83: 509–14. doi: 10.1259 / bjr / 25604811

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

85. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. El hidrógeno molecular alivia la nefrotoxicidad inducida por un fármaco anticancerígeno cisplatino sin comprometer la actividad antitumoral en ratones. Cancer Chemother Pharmacol . (2009) 64: 753–61. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

86. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. La solución salina rica en hidrógeno atenúa la lesión ovárica inducida por la quimioterapia mediante la regulación del estrés oxidativo. Exp Ther Med . (2015) 10: 2277–82. doi: 10.3892 / etm.2015.2787

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

87. Marco MR, Zhou L, Patil S, Marcet JE, Varma MG, Oommen S, et al. La quimioterapia de consolidación mFOLFOX6 después de la quimiorradioterapia mejora la supervivencia en pacientes con cáncer rectal localmente avanzado: resultados finales de un ensayo multicéntrico de fase II. Dis Colon Rectum . (2018) 61: 1146–55. doi: 10.1097 / DCR.0000000000001207

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

88. Horimatsu T, Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, Asayama M, et al. Un estudio de fase II de 5-fluorouracilo / L-leucovorina / oxaliplatino. (mFOLFOX6) en pacientes japoneses con adenocarcinoma de intestino delgado metastásico o no resecable. Int J Clin Oncol . (2017) 22: 905–12. doi: 10.1007 / s10147-017-1138-6

CrossRef Texto completo | Google Académico

89. Chuai Y, Zhao L, Ni J, Sun D, ​​Cui J, Li B, et al. Una posible estrategia de prevención de la neumonitis por radiación: combine la radioterapia con la inhalación en aerosol de una solución rica en hidrógeno. Med Sci Monit . (2011) 17: Y1–4. doi: 10.12659 / MSM.881698

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

90. Mei K, Zhao S, Qian L, Li B, Ni J, Cai J. El hidrógeno protege a las ratas de la dermatitis causada por la radiación local. J Dermatolog Treat . (2014) 25: 182–8. doi: 10.3109 / 09546634.2012.762639

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

91. Rodríguez ML, Martin MM, Padellano LC, Palomo AM, Puebla YI. Toxicidad gastrointestinal asociada a radioterapia. Clin Transl Oncol . (2010) 12: 554–61. doi: 10.1007 / s12094-010-0553-1

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

92. Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL, Zhou LX, Zhao SY, et al. El hidrógeno-agua mejora la toxicidad gastrointestinal inducida por la radiación a través de los efectos de MyD88 sobre la microbiota intestinal. Exp Mol Med . (2018) 50: e433. doi: 10.1038 / emm.2017.246

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

93. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y, et al. Efectos de beber agua rica en hidrógeno en la calidad de vida de los pacientes tratados con radioterapia para tumores hepáticos. Med Gas Res . (2011) 1:11. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

94. Phan J, Ng V, Sheinbaum A, French S, Choi G, El KM, et al. La hiperlipidemia y la esteatohepatitis no alcohólica predisponen al desarrollo de carcinoma hepatocelular sin cirrosis. J Clin Gastroenterol . (2019) 53: 309–13. doi: 10.1097 / MCG.0000000000001062

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

95. Ma C, Zhang Q, Greten TF. La enfermedad del hígado graso no alcohólico promueve el carcinoma hepatocelular a través de efectos directos e indirectos sobre los hepatocitos. Febs J. (2018) 285: 752–62. doi: 10.1111 / febs.14209

Texto completo de CrossRef | Google Académico

96. Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T, et al. El agua rica en hidrógeno previene la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica y la hepatocarcinogénesis acompañante en ratones. Hepatología (2012) 56: 912–21. doi: 10.1002 / hep.25782

CrossRef Texto completo | Google Académico

97. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K, James RG, et al. Los loci de rasgos cuantitativos en los cromosomas 3 y 17 influyen en los fenotipos del síndrome metabólico. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . (2000) 97: 14478–83. doi: 10.1073 / pnas.97.26.14478

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

98. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. El gas de hidrógeno inhibe la progresión del cáncer de pulmón a través de SMC3. Biomed Pharmacother. (2018) 104: 788–97. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

99. Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P, et al. Potencial terapéutico del hidrógeno molecular en el cáncer de ovario. Transl Cancer Res . (2018) 7: 988–95. doi: 10.21037 / tcr.2018.07.09

Texto completo de CrossRef | Google Académico

100. Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX, et al. El hidrógeno molecular suprime el crecimiento del glioblastoma mediante la inducción de la diferenciación de células madre similares al glioma. Stem Cell Res Ther . (2019) 10: 145. doi: 10.1186 / s13287-019-1241-x

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

101. Zhang JY, Liu C, Zhou L, Qu K, Wang R, Tai MH, et al. Una revisión del hidrógeno como una nueva terapia médica. Hepatogastroenterología . (2012) 59: 1026–32. doi: 10.5754 / hge11883

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

102. Ohta S. Avances recientes hacia la medicina del hidrógeno: potencial del hidrógeno molecular para aplicaciones preventivas y terapéuticas. Curr Pharm Des . (2011) 17: 2241–52. doi: 10.2174 / 138161211797052664

Resumen de PubMed | CrossRef Texto completo | Google Académico

103. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. La evolución del hidrógeno molecular: una terapia potencial notable con importancia clínica. Med Gas Res . (2013) 3:10. doi: 10.1186 / 2045-9912-3-10

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Palabras clave: gas hidrógeno, ROS, inflamación, combinación, anticancerígeno

Cita: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J y Peng K (2019) Gas de hidrógeno en el tratamiento del cáncer. Frente. Oncol 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Recibido: 02 de mayo de 2019; Aceptado: 15 de julio de 2019;
Publicado: 6 de agosto de 2019.

Editado por:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Estados Unidos

Revisado por:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv Deaconess Medical Center y Harvard Medical School, Estados Unidos
Paolo Armando Gagliardi , Universidad de Berna, Suiza

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou y Peng. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY) . El uso, distribución o reproducción en otros foros está permitido, siempre que se acrediten al autor original y al propietario del copyright y que se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite el uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.

* Correspondencia: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Estos autores comparten la primera autoría

Agua alcalina ionizada producida por ionizadores de agua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) en el tratamiento integral del cáncer

Agua alcalina ionizada producida por ionizadores de agua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) en el tratamiento integral del cáncer

Resumen

El presente artículo describe la remisión continua (parcial) de un paciente femenino (41 años) del cáncer de mama metastásico negativo al receptor de estrógeno (ER) / receptor de progesterona (PR) en respuesta a un tratamiento combinado dirigido a la revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial (fosforilación oxidativa), la supresión de NF-kappaB como factor desencadenante de la respuesta inflamatoria y quimioterapia con capecitabina. La reducción de la masa tumoral se evidenció por una disminución continua de los niveles séricos de marcadores tumorales CA15-3 y CEA y 18 imágenes FDG-PET-CT más resonancia magnética (MR). Se concluye que dicho tratamiento combinado podría ser una opción útil para tratar las metástasis ya formadas y para proporcionar protección contra la formación de metástasis en el cáncer de mama ER positivo. Los hallazgos deben ser corroborados por ensayos clínicos. Si se pueden esperar resultados similares para otros fenotipos de tumores malignos que dependen de la glucólisis como fuente principal de energía, queda por dilucidar.

Palabras clave: cáncer de mama, quimioterapia, cadena respiratoria, efecto Warburg, cadena inflamatoria, remisión parcial.

1. Introducción

Desde que Richard Nixon declaró la guerra contra el cáncer hace unos 30 años, se han hecho muchos esfuerzos para superar esta terrible enfermedad. Se han invertido enormes recursos financieros en la investigación del cáncer en las últimas tres décadas, aunque la mayoría de los tumores malignos sólidos con metástasis aún se consideran incurables. Se ha demostrado que la quimioterapia es una opción de tratamiento potente (de larga duración) contra solo unos pocos cánceres sólidos, incluido el cáncer de testículo. La contribución general de la quimioterapia citotóxica curativa y adyuvante se evaluó en un 2,3% en Australia y un 2,1% en los Estados Unidos de América con una supervivencia de cinco años en adultos según los datos de 1998 [ 1 ]. Bajo la quimioterapia, las células cancerosas pueden desarrollar gradualmente resistencia a los medicamentos que se adquiere, por ejemplo, por sobreexpresión de proteínas transportadoras (p. Ej., Las que pertenecen al tipo de casete de unión a ATP) [ 2 , 3 ] y el fraccionamiento de las células madre cancerosas [ 4 ] (que son menos sensibles a la exposición a citostáticos que las células cancerosas más diferenciadas), más la sobreexpresión de AKT [ 5 , 6 ] y NF-kappaB [ 7 , 8 ] como respuesta compensatoria a los fármacos citotóxicos administrados. Del mismo modo, la hipoxia inducida puede actuar como un escudo protector contra la erradicación del tumor por quimioterapia y radiación debido a las alteraciones de los perfiles de expresión génica relacionados con la hipoxia, que resultan en la inhibición de la apoptosis [ 9 ].

Por otro lado, en el pasado se han desarrollado y aplicado una gran cantidad de terapias contra el cáncer “alternativas”. Aquí, informamos sobre un tratamiento combinado, que incluye quimioterapia, bifosfonatos y medidas complementarias, con el objetivo de normalizar el metabolismo celular, la angiogénesis vascular, el ciclo de vida celular y la actividad de proliferación celular.

2. Experimental

2.1. Productos Químicos / Suplementos Dietéticos

Super Ubiquinol CoQ10, Life Extension, artículo nr. 01426, EE. UU .: www.lefeurope.com

Vitamina B2, tabletas, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Alemania

Vitamina B3, cápsulas, 54 mg, Allpharm, Alemania, PZN 6605862

Cápsulas de 5-Loxin ® , 75 mg, (estándar para el ácido acetil-11-ceto-β-boswélico (AKBA), mínimo 30% en base seca), Life Extension, artículo no. 00939, EE. UU., Www.lefeurope.com

Aceite de linaza, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, D-78303 Radolfzell, Alemania

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% de grasa, que contiene ácido láctico dextrorrotatorio L (+), Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Alemania, www.andechser-molkerei.de

Bio-Yoghurt, Andechser Natur, 0,1% de grasa, que contiene L. acidophilus y B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Alemania, www.andechser-molkerei.de

Linaza, recién molida

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, cápsulas, Life Extension, artículo nr. 00625

Selenito de sodio, Selenase ® 200 XXL, 200 μg de selenio, biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Alemania

L-Carnitina: Multinorm® L-Carnitin aktiv, 250 mg de L-carnitina más 3 μg de Vitamina B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Alemania

L-Carnitina, cápsulas de 300 mg: Altapharma, Alemania

Zinc, Unizink ® 50, 50 mg de zinc-bis (hidrógeno-DL-aspartato), Kohler Pharma GmbH, D-64665 Alsbach-Hähnlein, Alemania, PZN-3441621

Ibandronat Bondronat ® , 6 mg / 6 ml de concentrado, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Alemania

Capecitabina, Xeloda®, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Alemania

Intercambiador y filtro de iones de agua potable, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Corea

La vitamina D y la vitamina A se tomaron esporádicamente.

2.2. Procedimiento

Los productos químicos / suplementos dietéticos mencionados se han tomado de la siguiente manera:

El agua potable alcalina se preparó ad lib mediante el uso de intercambiador de iones de agua y filtro. El agua filtrada se hirvió antes de su uso.

Capecitabina se tomó por vía oral a 3,65 g de Xeloda® / 70 kg de peso corporal por día. Dos semanas de tratamiento fueron seguidas por una semana de pausa de terapia por ciclo.

“Dieta Budwig”: se mezclaron los siguientes artículos para preparar un lote completo con una licuadora: 1 kg de bio-yogur, 0.1% de grasa, 0.25 kg de bio-kéfir, 1.5% de grasa, 6 cucharadas de aceite de linaza, 4 cucharadas de semillas de lino, para ser molidas recientemente: una parte de este lote completo puede prepararse diariamente (la dosis diaria por persona fue de aproximadamente 250 gramos).

Tomados juntos alrededor del mediodía: 400 mg de Ubiquinol CoQ10 (4 cápsulas a 100 mg), 10 mg de vitamina B2 (riboflavina), 50 mg de vitamina B3 (niacina)

Tomado tres veces al día: 2 cápsulas blandas de MEGA EPA / DHA (ácido eicosapentaenoico / ácido docosahexaenoico), incluidos 720 mg de EPA y 480 mg de DHA por 2 cápsulas.

Una cápsula de 5-Loxin®, una dosis de Multinorm® L-Carnitin aktiv (tomada solo durante la pausa de quimioterapia; durante la quimioterapia se ingirieron 300 mg de L-carnitina pura que no contiene vitamina B12), una tableta de Unizink® 50 y una tableta de Selenase ® 200 XXL se tomaron diariamente. EPA / DHA son inhibidores de la COX-2. Por lo tanto, las funciones cardíacas y vasculares deben ser revisadas por un médico de forma regular (se ha descubierto que los miembros de los inhibidores sintéticos de la COX-2 aumentan el riesgo de trombosis, accidente cerebrovascular y ataque cardíaco en ciertas condiciones). Además, Q10 / B2 / B3 no se tomaron en combinación con radiación (el antioxidante Q10 potencialmente apaga el daño oxidativo causado por la radiación). EPA y DHA tienen un posible efecto anticoagulante.

3. Resultados

3.1. Metodología Aplicada y Métodos

El autor ha planteado la hipótesis de que un enfoque multifactorial para el tratamiento del cáncer de mama daría como resultado una respuesta sinérgica y una menor probabilidad de desarrollar resistencia al tratamiento. Por consiguiente, se buscó combinar tratamientos complementarios, no antagónicos, que tienen el potencial teórico para suprimir la tumorigénesis y la proliferación, con un tratamiento “convencional”. Los módulos de terapia previstos fueron la dieta Budwig y la normalización del equilibrio dietético de ácidos grasos, la terapia alcalina, la supresión de la cadena de señalización inflamatoria, la revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial, la protección ósea contra la reabsorción afectada por osteoclastos por los bisfosfonatos y AKBA, y finalmente la quimioterapia en el forma del profármaco capecitabina como precursor del 5-fluorouracilo [ 10 ]. Este último ha sido el tratamiento recomendado por la junta médica de tumores a cargo.

Los esfuerzos descritos se han llevado a cabo concretamente para suprimir el cáncer de mama refractario en estadio IV en una paciente (índice de masa corporal 24–26, 41 años), que desarrolló un carcinoma ductal in situ en 2007. Después de que la biopsia reveló un receptor de estrógeno positivo y progesterona cáncer de mama receptor negativo, seguido de resección quirúrgica de los ganglios linfáticos centinelas invadidos, se aplicó una quimioterapia neoadyuvante (cuatro ciclos de epirubicina / ciclofosfamida, seguido de cuatro ciclos de Taxotere®). Sin embargo, el tumor mostró poca respuesta (el grado de regresión del tumor según Sinn fue de solo 1). Por lo tanto, los niveles de ganglios linfáticos axilares primero y segundo se resecaron a continuación, y se extirpó la mama afectada. No se han observado niveles sospechosos de marcadores tumorales después de la ablación. El área de resección se trató además con radiación (rayos gamma). La terapia postoperatoria incluyó en primer lugar tamoxifeno, clodronato (un bisfosfonato) y un análogo de GNRH (Enantone-Gyn®).

Sin embargo, en septiembre de 2008, el paciente, alertado por el dolor en la médula espinal, se sometió a una resonancia magnética, que reveló múltiples metástasis óseas, incluso en la médula espinal.

Como consecuencia, el consejo médico a cargo alteró la medicación de la siguiente manera: letrozol (inhibidor de la aromatasa, 2.5 mg / d) e Ibandronat (infusión intravenosa de 6 mg por mes) como bisfosfonato. Sin embargo, la enfermedad progresó y una estadificación ( 18 FDG-PET-CT y MRI) en marzo de 2009 reveló la formación de varias metástasis hepáticas. Por lo tanto, la medicación se cambió a quimioterapia con capecitabina en lugar de terapia hormonal, acompañada de la continuación de la administración de Ibandronat.

Junto con este cambio de terapia, el autor recomendó la ingestión complementaria de las siguientes sustancias: “dieta Budwig” (aceite de linaza, linaza y yogur), concentrado de EPA / DHA en forma de aceite de pescado destilado, ubiquinol (Q10 en forma reducida) y vitaminas B2 y B3, más tarde también 5-Loxin® (AKBA). Ver arriba para más dosis y especificaciones de la sustancia.

3.2. Resultados

Después de aproximadamente tres meses (junio de 2009) de ingesta continua de las sustancias mencionadas anteriormente (además de 5-Loxin®), PET-CT no mostró actividad metabólica de las metástasis hepáticas por más tiempo y actividad reducida de las metástasis óseas por debajo de 18 F-desoxiglucosa como trazador en el PET. Al mismo tiempo, se observó una disminución de la concentración sérica de los marcadores tumorales (CA 15-3 y CEA).

En este momento, como un elemento adicional, se introdujo 5-Loxin® (AKBA) en el esquema de suplementación por las razones mencionadas.

Nueve meses más tarde, la resonancia magnética mostró que tres de cada seis metástasis hepáticas iniciales ya no se podían obtener imágenes, y que la lesión más grande había disminuido de aproximadamente 15 mm a aproximadamente 7 mm. Una metástasis hepática más pequeña se mantuvo sin cambios de tamaño.Esta situación se representa en la Figura 1 . Nuevamente, no se detectó actividad metabólica en 18 FDG-PET-CT para ninguna de las metástasis hepáticas.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es cancers-03-01454f1.jpg

IRM ponderada por difusión del hígado que muestra dos metástasis en el lóbulo derecho en ( a ) junio de 2009 y ( b ) febrero de 2010. Una metástasis (flecha) disminuyó de 15 mm de diámetro a 7 mm, mientras que la otra permaneció sin cambios (cortesía del Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Universidad Técnica de Munich, Alemania).

Además, la PET-CT ( 18 F-desoxiglucosa como marcador de PET) mostró, además, una reducción del tamaño y la actividad metabólica de las metástasis óseas, acompañada de una recalcificación de las lesiones. La respuesta al tratamiento se correlacionó con niveles séricos de marcadores tumorales marcadamente disminuidos, con una concentración de CEA cercana al umbral de significación de 4 ng / ml. El desarrollo de los niveles de marcadores tumorales a lo largo del tiempo se muestra en la Tabla 1 acontinuación. La disminución de las concentraciones de marcadores tumorales se ha correlacionado con la remisión del cáncer en estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama [ 11 , 12 ]. Además, la concentración inicial de CEA se ha asociado con el resultado clínico de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama.

Tabla 1.

Desarrollo de las concentraciones séricas de CEA y CA 15-3 a lo largo del tiempo; los valores de corte fueron 4 ng / ml para CEA y 27 U / ml para CA15-3.

Fecha / Meses después del inicio de la terapia CA 15-3 (U / mL) Exceso sobre el valor de corte [%] CEA (ng / ml) Exceso sobre el valor de corte [%]
29 de junio de 2009/3 49,3 82,6 31,4 684
13 de septiembre de 2009/7 46,2 71,1 8.4 110
11 de enero de 2010/10 37 37,0 4.1 2.5
19 de abril de 2010/13 38,3 41,9 3.6 -10,8
12 de julio de 2010/16 35,7 32,3 4.1 1,5

La última 18 FDG-PET-CT de agosto de 2010 mostró esclerosis continua de al menos algunas de las lesiones óseas y enfermedad estable.

4. Discusión y conclusiones.

Se ha informado una gran cantidad de tratamientos complementarios contra el cáncer. En primer lugar, la ingesta de polisacáridos y proteoglucanos, como glucanos de hongos y levaduras [ 13 , 14 ], lectinas de muérdago [ 15 , 16 ] y extractos de nerium oleander, estos últimos también en combinación con extractos de frutescens sutherlandia [ 17 , 18 ], han sido descrito. La activación del sistema inmune contra las células cancerosas se ha atribuido a todos estos compuestos.

Otro enfoque empleado contra la proliferación del cáncer es la terapia alcalina, que aborda el equilibrio ácido-base celular. Se ha encontrado que el tejido de cáncer extracelular / intersticial es más ácido que el tejido sano debido a la producción excesiva de ácido láctico derivado de la glucólisis de glucosa [ 19 ].Otto Warburg ya sugirió en el siglo pasado que (como consecuencia de la hipoxia que a menudo se encuentra en los tejidos tumorales) las células cancerosas se someten a una glucólisis excesiva en lugar de confiar en la fosforilación oxidativa mucho más eficaz en términos energéticos [ 20 , 21 ], un hecho que recientemente también podría se verificará mediante análisis de biopsia en pacientes con cáncer de mama, revelando una disminución marcada en la relación de expresión de β-F1-ATPasa / HSP60 durante la progresión de la enfermedad [ 22 ]. Últimamente, se ha sugerido que la activación de AKT podría desencadenar el inicio de la glucólisis durante el desarrollo del tumor [ 23 ] y que la acidificación resultante del tejido de cáncer extracelular conlleva ventajas de supervivencia para las células cancerosas [ 9 , 24 ]. Recientemente se ha descubierto que el desarrollo de células T se suprime notablemente en el tejido canceroso acidificado [ 38 ]. Las terapias alcalinas alternativas aplicadas para el tratamiento del cáncer incluyeron la ingesta de bicarbonato de sodio [ 25 ], cloruro de cesio [ 26 ] o una dieta alcalina, que se basa en frutas y verduras que tienen un alto contenido de potasio. Un enfoque adicional fue la ingestión de agua potable alcalina obtenida de intercambiadores de iones.

Se ha establecido otra vía hacia la supresión del cáncer mediante la suplementación de ácidos grasos poliinsaturados (esenciales), con el objetivo de restablecer la funcionalidad de la membrana celular [ 27 ] y la fluidez [ 28 ]. Además, se ha encontrado que los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosapentaenoico (DHA) tienen una relación directa con el nivel de expresión génica, por ejemplo, desactivación de NF-kappaB y AKT por EPA y DHA en un modelo de ratón. [ 29 ] Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 también han demostrado tener propiedades antiinflamatorias, por ejemplo. por la supresión de NF-KappaB y las ciclooxigenasas [ 30 ], o por la reducción de la biosíntesis de prostaglandina E2 a través del ácido araquidónico debido a un cambio en el nivel de ácidos grasos omega-6 / omega-3 FA hacia las especies omega-3 (omega-6 los ácidos grasos forman el grupo para la biosíntesis endógena de prostaglandina E2) [ 31 , 32 ].

Además, se ha observado una correlación positiva directa entre la eficacia del fármaco citotóxico y el nivel de DHA en el tejido adiposo de las pacientes [ 33 ]. Además, estudios clínicos recientes sugirieron que la suplementación con EPA / DHA puede suprimir la caquexia relacionada con el cáncer [ 31 ]. Mientras que se han informado efectos secundarios graves por la administración prolongada de algunos inhibidores sintéticos de la COX-II, incluido el aumento de la trombosis, el accidente cerebrovascular y el riesgo de ataque cardíaco, hasta donde sabemos, no se han reportado efectos comparativamente graves por la ingesta prolongada de EPA / DHA ( por ejemplo, en forma de aceite de pescado) en estudios clínicos. Los efectos secundarios de la terapia con aceite de pescado, incluido el adelgazamiento de la sangre, han sido discutidos recientemente, por ejemplo, por Farooqui et al. 34 ]

Del mismo modo, Johanna Budwig estableció una dieta contra el cáncer (la llamada “dieta Budwig”), que incluye, entre otras cosas, la ingesta diaria de aceite de linaza como una fuente potente de ácido alfa-linolénico como ácido graso omega-3 esencial [ 35 ]. Se han informado casos anecdóticos de remisiones completas de cáncer después de la dieta continua de Budwig [ 36 ]. Hasta donde sabemos, no se han lanzado ensayos clínicos aleatorios que exploren la eficacia de la dieta Budwig hasta la fecha. Se dice que la consecuencia de una dieta Budwig continua es la optimización del equilibrio dietético de los ácidos grasos omega-6 / omega-3 y la reconstitución de la composición de la membrana celular fisiológicamente intacta mediante la administración mejorada de ácidos grasos poliinsaturados como un sustituto de los ácidos grasos saturados peroxidados ácidos en membranas celulares, aumentando así la fluidez de la membrana. Además, se ha planteado la hipótesis de que los ácidos grasos poliinsaturados pueden actuar como portadores de oxígeno [ 27 ]. La dieta occidental actual da como resultado una relación adversa de aproximadamente 15: 1 de ácidos grasos omega-6 / omega-3, mientras que una relación de aproximadamente 1: 1 se ha informado como valor de referencia paleolítico para humanos [ 34 ]. Como consecuencia, el alto nivel endógeno de ácidos grasos omega-6 en humanos fomenta el aumento de la biosíntesis del ácido araquidónico proinflamatorio, por ejemplo, del ácido linoleico. Además, se ha planteado la hipótesis de que el requesón, el quark o el yogur como segundo componente de la dieta Budwig rellena el conjunto de aminoácidos sulfhidrilo (que son esenciales para la biosíntesis de glutatión).

Warburg consideró que el cambio glucolítico es un evento final en la formación de cáncer, acompañado de cambios genéticos irreversibles y la inactivación de la cadena respiratoria mitocondrial en las células, lo que da lugar a su desdiferenciación [ 21 ]. Sin embargo, estudios recientes sugieren que este puede no ser el caso: se ha demostrado que el dicloroacetato es un potente inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa, suprimiendo, como otros agentes, el cambio glucolítico y fomentando así la fosforilación oxidativa [ 37 , 38 , 39 ]. Como consecuencia de tal normalización aparente de la producción de energía celular, últimamente se han informado remisiones de cáncer en ensayos con animales e informes anecdóticos de curación de tumores malignos en pacientes humanos [ 40 ].

Además, las investigaciones que implican la administración de la coenzima Q10 dirigida hacia la revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial sugieren que, de hecho, la inhibición de la cadena respiratoria (Q10 está presente en varios complejos de la misma) puede revertirse o al menos detenerse: Folkers et al. . informaron que las pacientes con cáncer de mama que tomaban 90 mg por día Q10 permanecieron en un estado de enfermedad constante y no desarrollaron nuevas metástasis. Ningún paciente en el grupo falleció, aunque se esperaba estadísticamente un 20% (6/32) de muertes en el período de observación. Cuando la dosis de Q10 se aumentó a 390 mg al día, cinco pacientes que ya mostraron remisión por debajo de 90 mg de Q10 por día entraron en remisión aparentemente completa, incluida la erradicación de metástasis hepáticas [ 41 , 42 ]. Folkers et al. También han publicado casos de remisión completa en respuesta a altas dosis de Q10 para otros tipos de cáncer, como el carcinoma broncogénico de células pequeñas . 43 ]

Asimismo, Sachdanandam et al. Recientemente se informó sobre el control del tumor y la remisión causada por un tratamiento combinado de coenzima Q10, vitaminas B2 y B3 (todas las cuales son esenciales para la generación de energía celular) y tamoxifeno en ensayos con animales [ 44 ]. Como resultado, se observaron niveles marcadamente más bajos de peroxidación lipídica y caquexia sobre el grupo de control no tratado inducido por tumor. Orientando ensayos clínicos de Premkumar et al. , con 84 pacientes con cáncer de mama, afirmó la acción antitumoral de dicha combinación de agentes [ 45 ]. Entre otras cosas , se observó una disminución de la concentración plasmática del activador del plasminógeno de la uroquinasa (UPA) en aproximadamente un 50%, y se descubrió que el nivel de factores de adhesión como la E-selectina y la proteinasa pro-angiogénica MMP-9 disminuyó drásticamente después de solo 90 días de tratamiento. Además, se han medido niveles significativamente reducidos de marcadores tumorales (CA-15-3 y CEA) después de 90 días de coenzima Q10, vitaminas B2 y B3 más el tratamiento combinado de tamoxifeno [ 46 ]. Se determinó que el nivel de expresión de UPA se correlaciona con el resultado clínico del cáncer de mama y, por lo tanto, la inhibición de UPA se ha convertido en el objetivo de una extensa investigación [ 47 ].

Otro enfoque que aborda la estabilización del curso del cáncer de mama es la administración de bisfosfonatos [ 48 ], como el ibandronato, que estabiliza la matriz ósea e impide la lisis ósea mediada por osteoclastos. Además, se ha demostrado que ciertos bifosfonatos, como el último compuesto, poseen una acción antitumoral directa in vitro e in vivo [ 49 , 50 ].

Finalmente, una ruta adicional hacia la supresión de los cánceres es la supresión del factor nuclear kappa B (un promotor de la transcripción génica involucrado en la cadena inflamatoria y en la capacidad de un tumor para invadir, hacer metástasis y evadir la apoptosis) [ 51 ]. NF-kappaB estimula la expresión de varios genes proinflamatorios [ 52 , 53 ], también en el cáncer de mama [ 54 ]. En consecuencia, recientemente se han divulgado varios enfoques relacionados con la inhibición de este factor. Los diferentes compuestos, que obstaculizan la activación de NF-kappaB, son, por ejemplo, EPA (ver arriba) y ácido 11-ceto-17-hidroxiboswellico (AKBA) [ 55 ], un compuesto que ha demostrado anular la osteoclastogénesis por inhibición de la activación de NF-kappaB in vitro . También se demostró que AKBA dificulta la enzima 5-lipoxigenasa [ 56 ], que desempeña un papel fundamental en la biosíntesis de leucotrienos proinflamatorios. Sorprendentemente, se ha demostrado que los inhibidores de NF-kappaB inhibieron efectivamente las células madre de cáncer de mama MCF-7 [ 57 ].

En el presente caso, el cáncer de mama refractario, que no había respondido o ha respondido mal a la quimioterapia inicial y a la terapia hormonal, mostró una respuesta drástica y continua a un tratamiento combinado que incluye capecitabina y componentes de tratamiento complementarios; estos últimos incluyen bloqueadores de NF-kappaB y otros inhibidores de la cadena inflamatoria, estimulantes de la cadena respiratoria y terapia alcalina. La razón para emplear a estos agentes se ha explicado en los párrafos anteriores. No se observó resistencia a la terapia después de 17 meses, y la disminución de los niveles de marcadores tumorales se correlacionó con los resultados de las imágenes. Los resultados obtenidos son significativos en vista del progreso inicial de la enfermedad grave y la falta de respuesta relevante a todas las terapias anteriores.

Las contribuciones incrementales de cada elemento de tratamiento individual siguen sin estar claras. Sin embargo, se hipotetiza que se produce una acción sinérgica de las medidas. Estos han sido seleccionados por consideraciones teóricas para evitar posibles interferencias antagónicas, que podrían aniquilar la acción. También debe tenerse en cuenta que las preocupaciones sobre la ingesta simultánea de quimioterapéuticos y antioxidantes se han planteado en la literatura, especialmente en el contexto de los citostáticos que tienen la formación de radicales libres como su mecanismo principal de acción. Hasta donde sabemos, el mecanismo de acción principal de la capecitabina, sin embargo, no es a través de los radicales libres sino la síntesis de ADN y la inhibición de la timidilato sintasa [ 10 ]. No se esperan interacciones antagónicas con las medidas restantes de “terapia de base” (que abordan la supresión inmune observada en el ambiente ácido del tumor debido a la supuesta supresión del desarrollo de células T en el tejido ácido adyacente a los tumores) y se espera la estabilización ósea por los bifosfonatos. Por el contrario, la supresión informada de la expresión de NF-kappaB por, por ejemplo, AKBA debería reducir la osteoclastogénesis inducida por RANKL, que se desencadena por el factor de transcripción NF-kappaB [ 55 ].

Si todas las medidas contribuyen a los resultados observados sigue siendo especulativo. El intervalo libre de progresión de 17 meses observado hasta ahora es alentador en vista de un tiempo medio de progresión de 3 a 9 meses informado para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico con capecitabina [ 58 ]. Los ensayos clínicos aleatorizados parecen estar indicados en vista de los prometedores resultados de orientación.

Tenga en cuenta que el cáncer de mama ER positivo / PR negativo constituye un subconjunto de alto riesgo bastante limitado dentro del colectivo de pacientes más amplio que padece cáncer de mama luminal.Últimamente, se ha formulado la hipótesis en la literatura de que la expresión del receptor (genes) de progesterona en el cáncer de mama tiene una influencia positiva en la malignidad y el resultado de la enfermedad, correlacionando con un fenotipo menos agresivo, y que la expresión de los genes del receptor de progesterona puede verse obstaculizada por AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. Se ha demostrado que AP-1 y NF-kappaB se unen a la secuencia promotora de UPA y fomentan cooperativamente la expresión de UPA. En consecuencia, se ha sugerido directa o indirectamente inhibir terapéuticamente el NF-kappaB para mejorar la eficacia del tratamiento antiestrógeno de pacientes asociadas con cáncer de mama dependiente de hormonas de alto riesgo [ 54 , 62 ].

Además, la expresión reducida de UPA mediada por Q10 descrita en la literatura también podría ser un signo de una actividad reducida del factor de transcripción AP-1. Al mismo tiempo, la reducción de la actividad de AP-1 podría conducir a una reversión del bloqueo de la expresión del receptor de progesterona causada por la acción inhibitoria de AP-1 y una consecuente sensibilización de los cánceres de mama ER-positivo / PR-negativo a anti- tratamiento estrogénico con tamoxifeno (compárelo con las referencias [ 61 , 62 ]).

Además, se hipotetiza que los resultados de orientación obtenidos sugieren (como ya se observó para DCA) una revitalización de la cadena respiratoria mitocondrial a expensas de un aumento patológico de la glucólisis. La reducción del metabolismo de la glucosa de las metástasis fue corroborada por una intensidad de señal reducida en 18 exploraciones FDG-PET-CT durante el tratamiento. Por lo tanto, los resultados se interpretan como un puntero hacia la reversibilidad (al menos parcial) del interruptor glucolítico y los cambios asociados en la expresión del perfil génico.

Logo de cánceres

Link to Publisher's site
Cánceres (Basilea) . 2011 mar; 3 (1): 1454–1466.
Publicado en línea el 17 de marzo de 2011 doi: 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Respuesta clínica del cáncer de mama metastásico al abordaje terapéutico con objetivos múltiples: un solo informe de caso

Expresiones de gratitud

Gracias a E. Rummeny y J. Gaa, ambos del Departamento de Radiología, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universitat Munchen, por proporcionar amablemente las imágenes de MRI y el análisis de imágenes.

Renuncia

El autor no sugiere que el cáncer de seno pueda curarse aplicando las medidas descritas. Además, el autor niega todas las responsabilidades y obligaciones como consecuencia de una posible aplicación de los pasos de tratamiento descritos, ya sea por separado o en combinación con pacientes, terceros, instituciones u otras personas, y por la exactitud de la información proporcionada. Las preguntas sobre el tratamiento divulgado se responderán únicamente a los médicos y la academia clínica en general.

Referencias

1. Morgan G., Ward R., Barton M. La contribución de la quimioterapia citotóxica a la supervivencia a 5 años en neoplasias adultas. Clin. Oncol 2004; 16 : 549-560. PubMed ] Google Scholar ]
2. Coley H. Mecanismos y estrategias para superar la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama metastásico. Tratamiento contra el cáncer. Rev. 2008; 34 : 378–390. PubMed ] Google Scholar ]
3. Ozben T. Mecanismos y estrategias para superar la resistencia a múltiples medicamentos en el cáncer.FEBS Lett. 2006; 580 : 2903–2909. PubMed ] Google Scholar ]
4. Morrison B., Schmidt C., Lakhani S., Reynolds B., López J. Células madre del cáncer de mama: implicaciones para la terapia del cáncer de mama. Res de Cáncer de Mama. 2008: 10–210.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Clark A., West K., Streicher S., Dennis P. La actividad Akt constitutiva e inducible promueve la resistencia a la quimioterapia, trastuzumab o tamoxifeno en las células de cáncer de mama. Mol. Cancer Ther. 2002; 1 : 707–717. PubMed ] Google Scholar ]
6. Dillon R., White D., Muller W. La red de señalización de fosfatidil inositol 3-quinasa: Implicaciones para el cáncer de mama humano. Oncogen 2007; 26 : 1338-1345. PubMed ] Google Scholar ]
7. Garg A., Aggarwal B. Factor de transcripción nuclear -B como objetivo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Leucemia. 2002; 16 : 1053-1068. PubMed ] Google Scholar ]
8. Li F., Sethi G. Factor de transcripción dirigido NF-κB para superar la quimiorresistencia y la radiorresistencia en la terapia contra el cáncer. Biochim Biophys Acta 2010; 1805 : 167–180. PubMed ] Google Scholar ]
9. Marignol L., Coffey M., Lawler M., Hollywood D. Hipoxia en el cáncer de próstata: ¿un poderoso escudo contra la destrucción tumoral? Tratamiento contra el cáncer. Rev. 2008; 34 : 313–327. PubMed ] Google Scholar ]
10. Walko CM, Lindley C. Capecitabina: una revisión. Clin. El r. 2005; 27 : 23–44. PubMed ] Google Scholar ]
11. Kallioniemi O., Oksa H., Aaran R., Hietanen T., Lehtinen M., Koivula T. Suero CA 15-3 ensayo en el diagnóstico y seguimiento del cáncer de mama. Br. J. Cancer. 1988; 58 : 213–215.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Tesis doctoral. Ludwigs-Maximilians-Universität; München, Alemania: 2007. págs. 70–92.Google Scholar ]
13. Moradali M., Mostafavi H., Ghods S., Hedjaroude G. Agentes inmunomoduladores y anticancerígenos en el ámbito de los hongos macromicetos (macrofungi) Int. Immunopharmacol. 2007; 7 : 701–724. PubMed ] Google Scholar ]
14. Bohn J., BeMiller J. (1-3) Beta-D-Glucans como modificadores de la respuesta biológica: una revisión de las relaciones estructura-actividad funcional. Carbohidratos Polym. 1995; 28 : 3–14. Google Scholar ]
15. Grossarth-Maticek R., Kiene H., Baumgartner S., Ziegler R. Uso de Iscador, un extracto de muérdago europeo (Viscum album) en el tratamiento del cáncer: estudios prospectivos no aleatorizados y aleatorizados de pares emparejados anidados dentro de un estudio de cohorte. Altern El r. Salud M. 2001; 7: 57–78. PubMed ] Google Scholar ]
16. Timoshenko A., Lan Y., Gabius H., Lala P. Inmunoterapia de adenocarcinoma mamario C3H / HeJ con interleucina-2, lectina de muérdago o su combinación. efectos sobre el crecimiento tumoral, la fuga capilar y la producción de óxido nítrico (NO). EUR. J. Cancer. 2001; 37 : 1910–1920. PubMed ] Google Scholar ]
17. Caribik I., Baser K., Özel H., Ergun B., Wagner W. Polisacáridos inmunológicamente activos del extracto acuoso de Nerium Oleander. Planta Med. 1990; 56 : 668. Google Scholar ]
18. Swanepoel Marc. Sitio web de Sutherlandia OPC. Disponible en línea: http://www.sutherlandiaopc.com/ (consultado el 16 de marzo de 2011)
19. Harguindey S., Orive G., Luis Pedraz J., Paradiso A., Reshkin SJ El papel de la dinámica del pH y el antiportador de Na + / H + en la etiopatogenia y el tratamiento del cáncer. Dos caras de la misma moneda, una sola naturaleza. Biochim Biophys Acta 2005; 1756 : 1–24. PubMed ] Google Scholar ]
20. Warburg O. La causa principal y la prevención del cáncer: parte 1 con dos prefacios sobre prevención, conferencia revisada en la reunión de los premios Nobel; Lindau, Lago de Constanza, Alemania. 30 de junio de 1966. Google Scholar ]
21. Warburg O. Sobre el origen de las células cancerosas. Ciencia. 1956; 123 : 309–314. PubMed ] Google Scholar ]
22. Isidoro A., Casado E., Redondo A., Acebo P., Espinosa E., Alonso AM, Cejas P., Hardisson D., Fresno Vara JA, Belda-Iniesta C., González-Barón M., Cuezva Los carcinomas de mama JM cumplen la hipótesis de WARBURG y proporcionan marcadores metabólicos del pronóstico del cáncer. Carcinogénesis 2005;26 : 2095–2104. PubMed ] Google Scholar ]
23. Borzillo GV Akt y modelos emergentes para la energía de las células tumorales. Drug Discov. Hoy Therap. Estrategias. 2005; 2 : 331-336. Google Scholar ]
24. Pedersen PL Las “plantas de energía” de la célula cancerosa como objetivos terapéuticos prometedores: una visión general. J. Bioenerg. Biomembr. 2007; 39 : 1–12. PubMed ] Google Scholar ]
25. Robey IF, Baggett B., Kirkpatrick N., Roe D., Dosescu J., Sloane B., Hashim A., Morse D., Raghunand N., Gatenby R., Gillies R. El bicarbonato aumenta el pH del tumor e inhibe metástasis espontáneas. Cáncer Res. 2009; 69 : 2260–2268. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Terapia con cesio Sartori HE en pacientes con cáncer. Pharmacol Biochem. Ser. 1984; 21 (Supl. 1): 11-13. PubMed ] Google Scholar ]
27. Peskin BS, Carter MJ Hipoxia celular crónica como la causa principal del cáncer: ¿cuál es el papel desoxigenante de las relaciones adulteradas e inadecuadas de ácidos grasos poliinsaturados cuando se incorporan a las membranas celulares? Medicina. Hipo. 2008; 70 : 298-304. PubMed ] Google Scholar ]
28. Schmitz G., Ecker J. Los efectos opuestos de los ácidos grasos n-3 y n-6. Prog. Res de lípidos. 2008; 47: 147-155. PubMed ] Google Scholar ]
29. Ghosh-Choudhury T., Mandal C., Woodruff K, St Clair P, Fernandes G, Choudhury G., Ghosh-Choudhury N. El aceite de pescado se dirige a PTEN para regular NFkappaB para la regulación negativa de genes antiapoptóticos en el crecimiento de tumores de mama. Res de Cáncer de Mama. Tratar. 2009;118 : 213–228. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Musiek E., Brooks J., Joo M., Brunoldi E., Porta A., Zanoni G., Vidari G., Blackwell T., Montine T., Milne G., McLaughlin B., Morrow J. Electrophilic Los neuroprostanos de ciclopentenona son mediadores antiinflamatorios formados a partir de la peroxidación del ácido graso poliinsaturado omega-3 ácido docosahexaenoico. J. Biol. Chem 2008; 283 : 19927-19935. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Berquin IM, Edwards I., Chen Y. Terapia de cáncer dirigida por ácidos grasos omega-3. Cáncer Lett.2008; 269 : 363–377. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Manna S., Chakraborty T., Ghosh B., Chatterjee M., Panda A., Srivastava S., Rana A., Chatterjee M. Aceite de pescado dietético asociado con un aumento de la apoptosis y la expresión modulada de Bax y Bcl-2 durante Carcinogénesis mamaria inducida por 7,12-dimetilbenz ( α ) antraceno en ratas. ProstagLeukotr Ess. 2008; 79 : 5–14. PubMed ] Google Scholar ]
33. Bougnoux P., Germain E., Chajès V., Hubert B., Lhuillery C., Le Floch O., Body G., Calais G. La eficacia de los fármacos citotóxicos se correlaciona con el nivel de ácido docosahexaenoico del tejido adiposo en el carcinoma de mama localmente avanzado. Br. J. Cancer. 1999; 79 : 1765-1769.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Farooqui AA, Ong WY, Horrocks LA, Chen P., Farooqui T. Comparación de los efectos bioquímicos de las estatinas y el aceite de pescado en el cerebro: la batalla de los titanes. Brain Res. Rev. 2007; 56 : 443–471. sección de texto 8.4. PubMed ] Google Scholar ]
35. Budwig J. Öl-Eiweiss-Kost. 8a ed. Sensei Verlag; Kernen, Alemania: 2007. Google Scholar ]
36. Anónimo. Una transcripción en cinta de Clifford Beckwith (dieta Budwig y cáncer de próstata avanzado) Disponible en línea: http://www.whale.to/a/beckwith.html (consultado el 28 de febrero de 2011)
37. Bonnet S., Archer SL, Allalunis-Turner J., Haromy A., Beaulieu C., Thompson R., Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L., Harry G., Hashimoto K., Porter CJ, Andrade MA , Thebaud B., Michelakis ED El eje del canal mitocondrial-K + se suprime en el cáncer y su normalización promueve la apoptosis e inhibe el crecimiento del cáncer. Célula cancerosa. 2007; 11 : 37-51. PubMed ] Google Scholar ]
38. Sun RC, Fadia M., Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC La inversión del fenotipo glucolítico por dicloroacetato inhibe el crecimiento celular de cáncer de mama metastásico in vitro e in vivo. Res de Cáncer de Mama. Tratar. 2010; 120 : 253–260. PubMed ] Google Scholar ]
39. Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew JS, Feng L., Bhalla KN, Keating MJ, Huang P. Inhibición de la glucólisis en células cancerosas: una nueva estrategia para superar la resistencia a los medicamentos asociada con defectos respiratorios mitocondriales y hipoxia Cáncer Res. 2005; 65 : 613–621. PubMed ] Google Scholar ]
40. Anónimo. Actualizándote sobre DCA y cáncer. Disponible en línea: http://www.thedcasite.com/ y referencias citadas allí (consultadas el 28 de febrero de 2011)
41. Lockwood K., Moesgaard S., Folkers K. Regresión parcial y completa del cáncer de mama en pacientes en relación con la dosis de coenzima Q10. Biochem. Biophys Res. Commun. 1994; 199 : 1504-1508. PubMed ] Google Scholar ]
42. Lockwood K., Moesgaard S., Yamamoto T., Folkers K. Progreso en la terapia del cáncer de mama con vitamina Q10 y la regresión de las metástasis. Biochem. Biophys Res. Commun. 1995; 212 : 172-177. PubMed ] Google Scholar ]
43. Folkers K., Brown R., Judy WV, Morita M. Supervivencia de pacientes con cáncer en terapia con coenzima Q10. Biochem. Biophys Res. Commun. 1993; 192 : 241–245. PubMed ] Google Scholar ]
44. Perumal SS, Shanti P., Sachdanandam P. Eficacia aumentada del tamoxifeno en la tumorigénesis de mama de rata cuando se calibra junto con riboflavina, niacina y CoQ10: efectos sobre la peroxidación lipídica y antioxidantes en las mitocondrias. Chem Biol. Interactuar. 2005; 152 : 49-58. PubMed ] Google Scholar ]
45. Premkumar VG, Vuvaraj S., Sathish S., Shanti P., Sachdanandam P. Potencial antiangiogénico de la coenzima Q10, riboflavina y niacina en pacientes con cáncer de mama que reciben tratamiento con tamoxifeno. Vascul. Pharmacol 2008; 48 : 191–201. PubMed ] Google Scholar ]
46. Premkumar VG, Yuvaraj S., Vijayasarathy K., Gangadaran SG, Sachdanandam P. Efecto de la coenzima Q10, riboflavina y niacina en los niveles séricos de CEA y CA 15-3 en pacientes con cáncer de mama que reciben tratamiento con tamoxifeno. Biol. Pharm Toro. 2007; 30 : 367–370. PubMed ] Google Scholar ]
47. Muehlenweg B., Sperl S., Magdolen V., Schmitt M., Harbeck N. Interferencia con el sistema activador de plasminógeno de uroquinasa: un concepto de terapia prometedor para tumores sólidos. Opinión de expertos Biol. El r. 2001; 1 : 683–691. PubMed ] Google Scholar ]
48. Diehl IJ Efectos antitumorales de los bifosfonatos: primera evidencia y posibles mecanismos. Drogas2000; 59 : 391–399. PubMed ] Google Scholar ]
49. Bauss F., Bergstrom B. Eficacia preclínica y clínica del ibandronato de bisfosfonato en el tratamiento del cáncer. Curr. Clin. Pharmacol 2008; 3 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
50. Clézardin P., Ebetino FH, Fournier PG Bisfosfonatos y enfermedad ósea inducida por cáncer: más allá de su actividad antirresortiva. Cancer Res. 2005; 65 : 4971-4974. PubMed ] Google Scholar ]
51. Kawasaki BT, Hurt EM, Mistree T., Farrar WL Apuntando a las células madre del cáncer con fitoquímicos. Mol. Interv. 2008; 8 : 174-184. PubMed ] Google Scholar ]
52. Sethi G., Sung B., Aggarwal BB Activación del factor nuclear-kappaB: desde el banco hasta la cama. Exp. Biol. Medicina. 2008; 233 : 21–31. PubMed ] Google Scholar ]
53. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Orientación de vías inflamatorias para la prevención y terapia del cáncer: amigo a corto plazo, enemigo a largo plazo. Clin. Cancer Res. 2009; 15 : 425-430. PubMed ] Google Scholar ]
54. Zhou Y., Eppenberger-Castori S., Marx C., Yau C., Scott GK, Eppenberger U., Benz CC Activation of nuclear factor-κB (NFκB) identifica un subconjunto de alto riesgo de cánceres de mama dependientes de hormonas . En t. J. Biochem. Cell Biol. 2005; 37 : 1130–1144. PubMed ] Google Scholar ]
55. Takada Y., Ichikawa H., Badmaev V., Aggarwal BB Acetyl-11-ceto-beta-boswellic acid potencia la apoptosis, inhibe la invasión y elimina la osteoclastogénesis al suprimir la expresión génica regulada por NF-kappa B y NF-kappa B . J. Immunol. 2006; 176 : 3127–3140. PubMed ] Google Scholar ]
56. Safayhi H., Mack T., Sabieraj J., Anazodo MI, Subramanian LR, Ammon HP Ácidos boswellicos: inhibidores novedosos, específicos, no redox de la 5-lipoxigenasa. J. Pharmacol. Exp. Terapia 1992; 261 : 1143-1146. PubMed ] Google Scholar ]
57. Zhou J., Zhang H., Gu P., Bai J., Margolick JB, Zhang Y. Los inhibidores de la ruta NF-kappaB inhiben preferentemente las células madre de cáncer de mama. Res de Cáncer de Mama. Tratar. 2008; 111 : 419–427. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
58. Gelmon K., Chan A., Harbeck N. El papel de la capecitabina en el tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico. Oncólogo. 2006; 11 : 42-51. PubMed ] Google Scholar ]
59. Arpino G., Weiss H., Lee AV, Schiff R., De Placido S, Osborne CK, Elledge RM Estrógeno receptor positivo, receptor de progesterona negativo cáncer de mama: asociación con expresión del receptor del factor de crecimiento y resistencia al tamoxifeno. J. Natl. Cáncer Inst. 2005; 97 : 1254-1261. PubMed ] Google Scholar ]
60. Loi S. Análisis molecular de los cánceres de mama positivos (luminales) de receptores hormonales: ¿qué hemos aprendido? EUR. J. Cancer. 2008; 44 : 2813–2818. PubMed ] Google Scholar ]
61. Wei B., Wang J., Bourne P., Yang Q., Hicks D, Bu H., Tang P. La metástasis ósea está fuertemente asociada con carcinomas de mama receptores de estrógenos positivos / receptores de progesterona negativos. Tararear. Pathol. 2008; 39 : 1809-1815. PubMed ] Google Scholar ]
62. Nakshatri H., Bhat-Nakshatri P., Martin DA, Goulet RJ, Jr., Sledge GW, Jr. Activación constitutiva de NF-kappaB durante la progresión del cáncer de mama al crecimiento independiente de las hormonas. Mol. Célula. Biol. 1997; 17 : 3629–3639. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Los artículos de Cánceres se proporcionan aquí por cortesía del Instituto de Publicación Digital Multidisciplinario (MDPI)

Efectos de beber agua rica en hidrógeno en la calidad de vida de pacientes tratados con radioterapia para tumores hepáticos

Resumen

Fondo

Los pacientes con cáncer que reciben radioterapia a menudo experimentan fatiga y deterioro de la calidad de vida (QOL). Se cree que muchos efectos secundarios de la radioterapia están asociados con un aumento del estrés oxidativo y la inflamación debido a la generación de especies reactivas de oxígeno durante la radioterapia. El hidrógeno se puede administrar como un gas terapéutico médico, tiene propiedades antioxidantes y reduce la inflamación en los tejidos. Este estudio examinó si el tratamiento con hidrógeno, en forma de agua suplementada con hidrógeno, mejoró la calidad de vida en pacientes que recibieron radioterapia.

Métodos

Se realizó un estudio aleatorizado, controlado con placebo para evaluar los efectos de beber agua rica en hidrógeno en 49 pacientes que recibieron radioterapia para tumores malignos de hígado. Se produjo agua rica en hidrógeno colocando una barra de magnesio metálico en el agua potable (concentración final de hidrógeno; 0,55 ~ 0,65 mM). La versión coreana del instrumento QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer se utilizó para evaluar el estado de salud global y la calidad de vida. Se evaluó la concentración de derivados de metabolitos oxidativos reactivos y el poder antioxidante biológico en la sangre periférica.

Resultados

El consumo de agua rica en hidrógeno durante 6 semanas redujo los metabolitos reactivos de oxígeno en la sangre y mantuvo el potencial de oxidación de la sangre. Los puntajes de la calidad de vida durante la radioterapia mejoraron significativamente en pacientes tratados con agua rica en hidrógeno en comparación con los pacientes que recibieron agua placebo. No hubo diferencia en la respuesta tumoral a la radioterapia entre los dos grupos.

Conclusiones

El consumo diario de agua rica en hidrógeno es una estrategia terapéutica potencialmente novedosa para mejorar la calidad de vida después de la exposición a la radiación. El consumo de agua rica en hidrógeno reduce la reacción biológica al estrés oxidativo inducido por la radiación sin comprometer los efectos antitumorales.

Fondo

La radioterapia es una de las principales opciones de tratamiento para las neoplasias malignas. Casi la mitad de todos los pacientes con cáncer recién diagnosticados recibirán radioterapia en algún momento durante el tratamiento y hasta el 25% puede recibir radioterapia por segunda vez [ 1 ]. Si bien la radioterapia destruye las células malignas, afecta negativamente a las células normales circundantes [ 2 ].Los efectos secundarios agudos asociados con la radiación incluyen fatiga, náuseas, diarrea, sequedad de boca, pérdida de apetito, pérdida de cabello, dolor de piel y depresión. La radiación aumenta el riesgo a largo plazo de cáncer, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares y cataratas.La probabilidad de complicaciones inducidas por la radiación está relacionada con el volumen del órgano irradiado, la dosis de radiación administrada, el fraccionamiento de la dosis administrada, la administración de modificadores de radiación y la radiosensibilidad individual [ 3 ]. Se cree que la mayoría de los síntomas inducidos por la radiación están asociados con un aumento del estrés oxidativo y la inflamación, debido a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante la radioterapia, y pueden afectar significativamente la calidad de vida del paciente (QOL) [ 2 ].

El hidrógeno, un gas médico terapéutico, tiene propiedades antioxidantes y reduce los eventos inflamatorios en los tejidos [ 4 – 6 ]. Beber líquidos suplementados con hidrógeno representa un método novedoso de suministro de gas hidrógeno que se traduce fácilmente en la práctica clínica, con efectos beneficiosos para varias afecciones médicas, que incluyen aterosclerosis, diabetes tipo 2, síndrome metabólico y deterioro cognitivo durante el envejecimiento y la enfermedad de Parkinson [ 7]. – 11 ].Actualmente, no existe una terapia definitiva para mejorar la calidad de vida de los pacientes que reciben radioterapia. Beber hidrógeno solubilizado a diario puede ser beneficioso y sería bastante fácil de administrar sin complicar o cambiar el estilo de vida del paciente. Presumimos que la ingesta oral de agua rica en hidrógeno, generada a través de una barra de magnesio, reduciría los eventos adversos en pacientes que reciben radioterapia.

Métodos

Sujetos y diseño

El estudio fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado de dos brazos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir agua rica en hidrógeno o agua placebo en el primer día del tratamiento con radiación, y recibieron cuestionarios de seguimiento sobre el cumplimiento y los posibles efectos adversos.Los pacientes elegibles fueron informados del estudio durante la programación de las pruebas previas a la radiación. Las características del paciente, incluido el origen del tumor y los detalles de la radioterapia, se enumeran en la Tabla 1 . 1) Cuarenta y nueve sujetos (33 hombres y 16 mujeres) se inscribieron entre abril y octubre de 2006. La edad de los pacientes osciló entre 21 y 82 años (edad media 58,6 años). Todos los pacientes fueron diagnosticados histológica o patológicamente con carcinoma hepatocelular (CHC) o tumores hepáticos metastásicos. Todos los participantes recibieron 5040-6500 cGy de radioterapia durante 7-8 semanas utilizando un sistema de 6 MV (Cyber ​​Knife, Fanuc, Yamanashi, Japón). El volumen objetivo planificado del campo inicial se evaluó mediante un procedimiento de localización / simulación o mediante planificación asistida por tomografía computarizada (TC) y abarcó los tumores primarios y un margen de 2 cm. Se usaron bloques para proteger el tejido normal.

tabla 1

Características del paciente

agua Años género veces diagnóstico curva de isodosis (%) cGy total volumen (cc) colimador (cc) respuesta agua años género veces diagnóstico curva de isodosis (%) cGy total volumen (cc) colimador (cc) respuesta


1 placebo 76 METRO 3
3
HCC 80
75
3.900
3.900
2.521
2.746
7.5
7.5
NR HW 52 METRO 3 meta del hígado del colon ca 74 3,600 12,283 15 NR


2 placebo 82 METRO 1 HCC 70 1,200 11,769 20 CR HW 56 METRO 3 meta del hígado del colon ca 85 3,600 2.552 12,5 PR


3 placebo 57 F 3 conducto biliar ca 80 3.000 40,334 30 PR HW 77 F 3 meta del hígado del colon ca 75 3.000 107,136 20 CR


4 4 placebo 47 F 9 9 meta del hígado de sarcoma 80
82
84
3,600
3,600
3.900
10,628
6.542
2.673
25
20
15
NR HW 57 METRO 3 HCC 70 3,600 47,679 15 NR


5 5 placebo 50 F 3 meta del hígado del colon ca 80 3.900 16,237 20 NR HW 66 METRO 3 HCC 80 3,600 16,216 25 PR


6 6 placebo 21 F 3 meta del hígado de ca ovárico 85 3,600 29,398 30 CR HW 57 METRO 3 HCC 80 3,600 35,303 30 NR


7 7 placebo sesenta y cinco METRO 3 meta del hígado de ca rectal 70 3.000 182,871 40 PR HW 47 METRO 3 HCC 77 3.000 17,65 20 CR


8 placebo 73 METRO 3 meta del hígado de ca rectal 75 3,600 37,937 20 PR HW 49 METRO 3 HCC 80 3,300 53,578 12,5 PR


9 9 placebo 58 METRO 3 meta del hígado de ca pancreática 75 3.000 65,637 35 CR HW 71 F 3 HCC 85 3.000 3.861 10 NR


10 placebo 64 METRO 3 HCC 70 3.000 140,136 20 PR HW 45 METRO 3 HCC 80 3,600 28,286 15 NR


11 placebo sesenta y cinco F 3 HCC 70 3,600 48,645 25 PR HW 45 F 3 meta del hígado de gas gástrico 85 3.000 38,938 15 PR


12 placebo 80 METRO 3 HCC 80 3.000 209,954 25 NR HW 56 F 3 Metástasis suprarrenal de CHC 80 3,600 9.494 15 PR


13 placebo 56 METRO 3 HCC 85 3,600 15,365 15 CR HW 49 METRO 3 Metástasis suprarrenal de CHC 75 3.000 91,223 20 NR


14 placebo 61 F 3 HCC 70 3.000 98,957 30 NR HW 60 60 METRO 3 LN metástasis de CHC 75 3.000 120,366 25 NR


15 placebo 46 METRO 3 HCC 80 3.000 20,848 25 CR HW 47 METRO 3 LN metástasis de CHC 80 3.000 80,459 25 NR


dieciséis placebo 70 F 3 HCC 85 3,600 16,908 20 PR HW 50 METRO 3 HCC 75 3,600 29,422 20 NR


17 placebo 44 METRO 3 HCC 85 3,600 16.612 30 NR HW 49 F 3 HCC 70 3.000 156,289 40 PR


18 años placebo 48 METRO 3 HCC 85 3.000 35,093 20 NR HW 63 F 3 HCC 75 3.900 5.425 20 NR


19 placebo 76 F 3 HCC 85 3,600 5,75 15 NR HW 51 METRO 3 HCC 70 4,000 28,637 35 NR


20 placebo 60 60 METRO 3 HCC 83 3,600 6.802 12,5 NR HW 67 F 3 HCC 80 3,600 20.122 20 PR


21 placebo 77 METRO 3 HCC 75 3,300 33,282 25 PR HW 56 METRO 3 HCC 70 3,600 23,5 20 CR


22 placebo 55 METRO 3 HCC 83 3,600 11,963 20 NR HW 78 F 3 HCC 83 3,600 26,456 25 NR


23 placebo 57 METRO 3 HCC 70 3.000 75,782 40 NR HW 56 METRO 3 HCC 77 3,600 31,908 20 CR


24 placebo sesenta y cinco METRO 2 HCC 75 3.000 55,191 25 NR HW 60 60 METRO 3 HCC 70 3,600 36,479 30 PR


HW 70 METRO 3 HCC 76 3,600 63,434 40 NR

M: masculino, F: femenino, HCC: carcinoma hepatocelular, NR: sin respuesta, PR: respuesta parcial, CR: respuesta completa, HW: agua de hidrógeno

Se produjo agua rica en hidrógeno colocando una barra de magnesio metálico (Doctor SUISOSUI®, Friendear, Tokio, Japón) en agua potable (Mg + 2H 2 O → Mg (OH) 2 + H 2 ; concentración final de hidrógeno: 0.55 ~ 0.65 mM ) La barra de magnesio contenía 99,9% de magnesio metálico puro y piedras naturales en un recipiente de polipropileno y cerámica. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a grupos para beber agua rica en hidrógeno durante 6 semanas (n = 25) o beber agua que contenía un placebo (un palito de solo carcasa colocado en agua potable) (n = 24). Los sujetos recibieron cuatro botellas de 500 ml de agua potable por día y se les ordenó colocar dos barras de magnesio en cada botella de agua al final de cada día en preparación para el consumo al día siguiente. Se pidió a los participantes que tomaran 200-300 ml de una botella cada mañana, y 100-200 ml cada pocas horas de las tres botellas restantes. Los sujetos recibieron instrucciones de reutilizar las barras de magnesio transfiriendo las barras a una nueva botella de agua después de su uso. Se esperaba que los sujetos consumieran 100-300 ml de agua rica en hidrógeno más de 10 veces por día para un consumo mínimo total de 1500 ml (1.5 L) y un consumo máximo de 2000 ml (2.0 L). La ingesta oral de agua de hidrógeno o agua placebo comenzó el primer día de radioterapia y continuó durante 6 semanas. Todos los pacientes sobrevivieron durante el período de seguimiento de 6 semanas cuando se administró el cuestionario de calidad de vida. Este estudio se realizó de acuerdo con las pautas de Buenas Prácticas Clínicas y los principios éticos de la Declaración de Helsinki (2000). El protocolo de estudio y los materiales fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica, y todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito antes de su participación.

Evaluación de calidad de vida

La versión coreana del instrumento QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer con modificaciones se utilizó para evaluar el estado de salud global y crear escalas de calidad de vida [ 12 ]. La encuesta descriptiva, enviada por correo desarrollada por nuestro instituto se utilizó en este estudio. El cuestionario contiene cinco escalas funcionales (físicas, cognitivas, emocionales, sociales y de funcionamiento de roles), tres escalas de síntomas (dolor, fatiga y náuseas / vómitos) y seis ítems individuales para evaluar síntomas adicionales (disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea). Para todos los ítems, se utilizó una escala de respuesta que oscila entre 0 y 5. Una puntuación más alta reflejaba un mayor nivel de síntomas y una disminución de la calidad de vida. Las evaluaciones se realizaron antes de la radioterapia y cada semana durante 6 semanas después del inicio de la radioterapia.

Análisis de biomarcadores

Las concentraciones de derivados de metabolitos oxidativos reactivos (dROMs) y el poder antioxidante biológico (BAP) en la sangre periférica se evaluaron utilizando un sistema analítico radical libre (FRAS4; H&D, Parma, Italia) el primer día de radioterapia (semana 0) y después de 6 semanas de radioterapia. Se obtuvieron muestras de sangre de todos los pacientes después del ayuno nocturno. Los kits de dROMs FRAS4 se usaron para medir los niveles de hidroperóxido totales, que son representativos de los dROMs totales producidos como resultado de reacciones en cadena de peroxidación de proteínas, lípidos y aminoácidos. Los resultados se expresaron en U.CARR; 1 U.CARR es equivalente a 0.08 mg / dl de peróxido de hidrógeno y el valor es directamente proporcional a la concentración, de acuerdo con la ley de Lambert-Beer.

El potencial redox, incluida la glutatión peroxidasa y la superóxido dismutasa, se determinó mediante la prueba FRAS4 BAP [ 13 ]. Descrito brevemente, las muestras a analizar se disolvieron en una solución coloreada que contenía una fuente de iones férricos y una sustancia cromogénica (un compuesto derivado de azufre). Después de un período de incubación de 5 minutos, el grado de decoloración y la intensidad del cambio fueron directamente proporcionales a la capacidad del plasma para reducir los iones férricos. La cantidad de iones férricos reducidos se calculó usando un fotómetro para evaluar la intensidad de la decoloración; Los resultados de BAP se expresaron como µmol / l de Fe / l reducido.

Las pruebas de química sanguínea para aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, gamma-glutamil transpeptidasa (γ-GTP) y colesterol total, así como pruebas de hematología sanguínea para recuento de glóbulos rojos, recuento de glóbulos blancos y recuento de plaquetas se realizaron en la semana 0 y semana 6 utilizando ensayos estándar en un laboratorio hospitalario acreditado.

Evaluación de respuesta

Los pacientes se sometieron a tomografías computarizadas dinámicas de 1 a 2 meses después de la finalización del tratamiento de radiación y la respuesta del tumor se verificó a intervalos de 2 a 3 meses a partir de entonces. La respuesta al tratamiento y la recurrencia local se evaluaron mediante tomografías computarizadas dinámicas de seguimiento y pruebas de suero para alfafetoproteína (AFP) y protrombina, que es inducida por la ausencia de vitamina K o antagonista-II (PIVKA-II). La respuesta tumoral se determinó por los criterios establecidos por Kwon et al. 14 ] Descrito brevemente, la respuesta completa (RC) se definió como la desaparición de cualquier mejora arterial intratumoral en todas las lesiones diana.La respuesta parcial (RP) se definió como al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo viables. La enfermedad progresiva (EP) se definió como un aumento de al menos un 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo viables o la aparición de una nueva lesión. La enfermedad estable (DE) se definió como un estado tumoral que no cumplía ninguno de los criterios anteriores.

análisis estadístico

Las pruebas t no apareadas se usaron para comparar datos numéricos y la prueba de ji cuadrado 2 x 2 de Yates o la prueba de probabilidad exacta de Fisher se usó para comparar datos categóricos. Los análisis estadísticos se realizaron con el software SAS 6.13 (SAS Institute Inc., Cary, NC). El tamaño de la muestra de 49 pacientes fue suficiente para detectar un cambio en las puntuaciones medias de RORTC QLQ-C30.

Resultados

El agua de hidrógeno mejoró la calidad de vida de los pacientes que recibieron radioterapia

La calidad de vida de los pacientes que recibieron agua con placebo se deterioró significativamente durante el primer mes de radioterapia (Figura ( Figura 1A).1A ). No hubo diferencias entre los grupos en las subescalas de calidad de vida para fatiga, depresión o sueño. Los síntomas gastrointestinales (GI) son una de las quejas más comunes de los pacientes que reciben radioterapia y se considera que tienen un alto impacto en la calidad de vida del paciente después de 6 semanas de radioterapia. Los pacientes que consumieron agua de hidrógeno experimentaron una pérdida de apetito significativamente menor y menos trastornos de sabor en comparación con los pacientes que consumieron agua placebo. No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones medias de vómitos o diarrea (Figura ( Figura 1B 1B ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 2045-9912-1-11-1.jpg

El agua placebo y el agua de hidrógeno mejoraron la calidad de vida de los pacientes que recibieron radioterapia . A. Evaluación semanal de la calidad de vida de los pacientes. B. Sistema de puntuación de los síntomas gastrointestinales después de 6 semanas de radioterapia con o sin agua hidrogenada.

Marcador de estrés oxidativo mitigado con agua de hidrógeno durante la radioterapia

Antes del tratamiento, no hubo diferencias en los niveles totales de hidroperóxido, representativos de los niveles totales de dROM, entre los grupos de tratamiento. La radioterapia aumentó notablemente los niveles totales de hidroperóxido en los pacientes que consumieron agua placebo. Sin embargo, beber agua con hidrógeno evitó este aumento en el hidroperóxido sérico total, según lo determinado por la prueba de dROM (Figura ( Figura 2A),2A ), lo que indica una disminución del estrés oxidativo durante la radioterapia en los pacientes que consumieron agua con hidrógeno. De manera similar, la actividad antioxidante sérica endógena se deterioró significativamente durante la radioterapia en los pacientes que consumieron agua placebo, y la actividad antioxidante biológica se mantuvo en los pacientes que consumieron agua rica en hidrógeno, incluso después de 6 semanas de radioterapia (Figura ( Figura 2B2B ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 2045-9912-1-11-2.jpg

El agua de hidrógeno mitigó el marcador de estrés oxidativo durante la radioterapia . Efectos antioxidantes en pacientes con agua placebo (n = 24) y agua rica en hidrógeno (n = 25). El nivel de dROM (A) representa el nivel total de las metabolidades del peróxido, y BAP (B) refleja la capacidad antioxidante del suero.

El agua de hidrógeno no comprometió la eficacia del tratamiento de radiación.

La respuesta tumoral a la radioterapia fue similar entre los grupos de tratamiento, y 12 de 24 (50,0%) pacientes en el grupo de placebo y 12 de 25 (48%) pacientes en el grupo de agua con hidrógeno mostraron una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial ( PR). No hubo pacientes en ninguno de los grupos con enfermedad progresiva (EP) durante el período de seguimiento (3 meses). Por lo tanto, beber agua con hidrógeno no comprometió los efectos antitumorales de la radioterapia.

El tratamiento con hidrógeno no alteró la función hepática o la composición sanguínea durante la radioterapia.

No hubo diferencias significativas en la aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, gamma-glutamil transpeptidasa (γ-GTP) y los niveles de colesterol total en la semana 0 y la semana 6, independientemente del tipo de agua consumida (Tabla ( Tabla 2),2 ), lo que indica que el consumo de agua de hidrógeno no alteró la función hepática. Del mismo modo, no hubo diferencias significativas en el recuento de glóbulos rojos, el recuento de glóbulos blancos o el recuento de plaquetas entre los pacientes que consumieron agua de hidrógeno y los pacientes que consumieron agua placebo (Tabla Tabla3 3 ).

Tabla 2

Cambios en las pruebas de función hepática.

Placebo Agua de hidrógeno
todos (n = 25) hombre (n = 17) hembra (n = 8) todos (n = 25) hombre (n = 16) hembra (n = 9)

AST (UI / L)
Semana 0 24.8 ± 9.1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Semana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26.8 ± 8.2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

ALT (UI / L)
Semana 0 27,4 ± 15 28,1 ± 11 26,5 ± 17 26,9 ± 8,7 27,1 ± 6,7 26,7 ± 10,3
Semana 6 28,8 ± 14 28,7 ± 16 27,6 ± 12 28,1 ± 6,5 28,8 ± 7,3 27,6 ± 9,9

γ-GPT (UI / L)
Semana 0 61,9 ± 54,3 62,3 ± 35,6 60,5 ± 64,7 62,3 ± 26,2 62,1 ± 34,8 62,4 ± 47,9
Semana 6 62.8 ± 22.8 63,2 ± 16,5 62,7 ± 25,9 63,6 ± 36,2 63,9 ± 54,2 63,2 ± 27,4

AST (UI / L)
Semana 0 24.8 ± 9.1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Semana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26.8 ± 8.2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

Tabla 3

Recuentos de células sanguíneas periféricas.

Placebo Agua de hidrógeno
todos (n = 25) hombre (n = 17) hembra (n = 8) todos (n = 25) hombre (n = 16) hembra (n = 9)

El número de leucocitos (× 10 2 / μL)
Semana 0 55,8 ± 15,6 58,5 ± 12,7 52,8 ± 16,4 56,2 ± 16,7 57,3 ± 17,2 55,4 ± 15,1
Semana 6 53,9 ± 21,4 54,1 ± 22,7 53,7 ± 19,8 54,7 ± 28,7 55,1 ± 31,2 53,8 ± 19,4

El número de eritrocitos (× 10 4 / μL)
Semana 0 474,2 ± 38,3 492,3 ± 45,8 460.8 ± 30.5 482,5 ± 42,1 496,6 ± 50,7 472,9 ± 36,4
Semana 6 462,1 ± 52,4 473,8 ± 42,1 456,4 ± 62,2 479,5 ± 36,5 486,4 ± 29,4 470,7 ± 40,5

El número de trombocitos (× 10 4 / μL)
Semana 0 25,7 ± 6,5 26,4 ± 4,7 24,7 ± 5,9 26,4 ± 7,1 26,9 ± 5,5 26,1 ± 4,8
Semana 6 24,5 ± 4,7 25,9 ± 2,8 23,4 ± 6,4 25,7 ± 4,8 26,1 ± 4,7 25,3 ± 3,9

Discusión

Hasta donde sabemos, este es el primer informe que demuestra los beneficios de beber agua con hidrógeno en pacientes que reciben radioterapia para tumores malignos. Este hallazgo puede proporcionar la base para una estrategia clínicamente aplicable, efectiva y segura para el suministro de gas hidrógeno para mitigar el daño celular inducido por la radiación. Los pacientes experimentan síntomas gastrointestinales y disminución de la calidad de vida durante la radioterapia. Estos síntomas generalmente ocurren como resultado de que el cuerpo repare el daño a las células sanas, son particularmente comunes hacia el final de un tratamiento de radiación y pueden durar un tiempo. Los síntomas y su impacto en la calidad de vida pueden empeorar al tener que viajar al hospital todos los días. Beber agua rica en hidrógeno mejoró la calidad de vida de los pacientes que recibieron radioterapia y no requirió visitas adicionales al hospital.Aunque la supervivencia general de los pacientes con tumores malignos debe seguir siendo la principal preocupación de los oncólogos, la supervivencia también debe interpretarse a la luz de la paliación de los síntomas y la calidad de vida general, ya que los efectos secundarios de la radioterapia pueden negar el supuesto beneficio de una mejor supervivencia. La ingesta oral de agua suplementada con hidrógeno diariamente podría ser una estrategia profiláctica para mejorar la calidad de vida de los pacientes que reciben radioterapia.

Aunque los mecanismos subyacentes a los efectos beneficiosos del agua rica en hidrógeno durante la radioterapia no se han aclarado claramente, beber agua suplementada con hidrógeno redujo los niveles de dROM y mantuvo los niveles de BAP en el suero, lo que sugiere que el agua rica en hidrógeno exhibe una potente actividad antioxidante sistémica. Estudios experimentales anteriores han relacionado el consumo diario de agua rica en hidrógeno con la mejora de una serie de afecciones en modelos de roedores, incluida la reducción de la aterosclerosis en ratones knockout de apolipoproteína E [ 10 ], aliviando la nefrotoxicidad inducida por cisplatino [ 15 ], reduciendo la deficiencia de vitamina C inducida lesión cerebral [ 16 ], prevención de la nefropatía crónica por aloinjerto después del trasplante renal [ 17 ] y mejora de los defectos cognitivos en ratones acelerados por senescencia [ 9 ] y un modelo de enfermedad de Parkinson [ 7 ]. En estudios en humanos, el consumo de agua rica en hidrógeno previno la diabetes del adulto y la resistencia a la insulina [ 11 ], así como el estrés oxidativo en el posible síndrome metabólico [ 8].

La radioterapia se asocia con un aumento en ROS, seguido de daño al ADN, lípidos y proteínas, y la activación de factores de transcripción y vías de transducción de señales. Se ha estimado que el 60-70% del daño celular inducido por la radiación ionizante es causado por radicales hidroxilo [ 18 ]. Por lo tanto, se han realizado varios ensayos con el objetivo de reducir los efectos adversos debido al exceso de producción de ROS con antioxidantes administrados durante el curso de la radioterapia. La suplementación con α-tocoferol mejora la velocidad del flujo salival y mantiene los parámetros salivales [ 19 ]. El tratamiento con la enzima antioxidante superóxido dismutasa previno la cistitis y la rectitis inducidas por radioterapia en pacientes con cáncer de vejiga que reciben radioterapia [ 20 ]. Además, el uso combinado de pentoxifilina y vitamina E redujo la fibrosis pulmonar inducida por radiación en pacientes con cáncer de pulmón que reciben radioterapia [ 21 ]. Por lo tanto, en general, la suplementación con antioxidantes puede ofrecer beneficios generales en el tratamiento de los efectos adversos de la radioterapia. Sin embargo, no todos los antioxidantes pueden permitirse la radioprotección [ 22 – 24 ]. Además, una preocupación importante es el hallazgo de que altas dosis de antioxidantes administrados como terapia adyuvante podrían comprometer la eficacia del tratamiento con radiación y aumentar el riesgo de recurrencia local del cáncer [ 25 , 26 ]. Por lo tanto, la toxicidad relativamente más baja asociada con el uso de estos agentes antioxidantes es atractiva, pero no a costa de un control tumoral deficiente. En contraste, en este estudio, beber agua rica en hidrógeno no afectó los efectos antitumorales de la radioterapia. Nuestros resultados pueden sugerir que el agua de hidrógeno funciona no solo como antioxidante, sino que también juega un papel protector al inducir hormonas o enzimas radioprotectoras. Si bien se justifica la realización de más estudios para dilucidar la seguridad del agua rica en hidrógeno y determinar la concentración óptima de hidrógeno en el agua potable, así como los mecanismos involucrados, la ingesta diaria de agua rica en hidrógeno puede ser un enfoque prometedor para contrarrestar las alteraciones inducidas por la radiación para QOL. Este uso terapéutico del hidrógeno también está respaldado por el trabajo de Qian et al. , quienes demostraron que tratar las células AHH-1 de linfocitos humanos con hidrógeno antes de la irradiación inhibía significativamente la apoptosis inducida por irradiación ionizante y aumentaba la viabilidad celular in vitro. También demostraron que la inyección de solución salina rica en hidrógeno podría proteger el endotelio gastrointestinal de las lesiones inducidas por la radiación, disminuir los niveles plasmáticos de malondialdehído y de 8-hidroxidesoxiguanosina en el plasma, y ​​aumentar los antioxidantes endógenos enplasma in vivo [ 27 ].

Conclusiones

En conclusión, nuestro estudio demostró que beber agua rica en hidrógeno mejora la calidad de vida y reduce los marcadores oxidativos en pacientes que reciben radioterapia para tumores hepáticos. Este enfoque novedoso de la ingesta oral de agua rica en hidrógeno puede ser aplicable a una amplia gama de síntomas adversos relacionados con la radiación.

Lista de abreviaciones

ROS: especies reactivas de oxígeno; CV: calidad de vida

Recomendamos los ionizadores de agua AlkaViva H2
todos los generadores de agua de hidrógeno

Logo de mgr

Link to Publisher's site
Med Gas Res . 2011; 1: 11.
Publicado en línea el 7 de junio de 2011 doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11
PMCID: PMC3231938
PMID: 22146004
Efectos de beber agua rica en hidrógeno en la calidad de vida de pacientes tratados con radioterapia para tumores hepáticos
Ki-Mun Kang , 1 Young-Nam Kang , 1 Ihil-Bong Choi , 1, 2 Yeunhwa Gu , 2, 3 Tomohiro Kawamura , 4Yoshiya Toyoda , 4 y Atsunori Nakao Autor correspondiente 4, 5

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Contribuciones de los autores

KMK, YNK e IBC participaron en la radioterapia y en la acumulación de datos. YG participó en el diseño del estudio y realizó el análisis estadístico. TK e YT y participó en su diseño y coordinación. AN concibió el estudio y redactó el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Expresiones de gratitud

Esta investigación fue apoyada por una subvención de la Fundación de Investigación Daimaru otorgada a YG.

Referencias

  • Ringborg U, Bergqvist D, Brorsson B, Cavallin-Stahl E, Ceberg J, Einhorn N, Frodin JE, Jarhult J, Lamnevik G, Lindholm C, Littbrand B, Norlund A, Nylen U, Rosen M, Svensson H, Moller TR.Descripción general sistemática de la radioterapia para el cáncer del Consejo Sueco para la Evaluación de la Tecnología en la Atención de la Salud (SBU), incluida una encuesta prospectiva sobre la práctica de la radioterapia en Suecia 2001 – resumen y conclusiones. Acta Oncol. 2003; 42(5-6): 357–65. doi: 10.1080 / 02841860310010826. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Zhao W, Robbins ME. Inflamación y estrés oxidativo crónico en la lesión tisular tardía normal inducida por radiación: implicaciones terapéuticas. Curr Med Chem. 2009; 16 (2): 130–43. doi: 10.2174 / 092986709787002790. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Citrin D, Cotrim AP, Hyodo F, Baum BJ, Krishna MC, Mitchell JB. Radioprotectores y mitigadores de la lesión tisular normal inducida por radiación. Oncólogo. 2010; 15 (4): 360–71. doi: 10.1634 / theoncologist.2009-S104. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. El hidrógeno actúa como antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos. Nat Med. 2007; 13 (6): 688–94. doi: 10.1038 / nm1577. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R, Yang R, Wang Y, Billiar TR, McCurry KR, Bauer AJ, Nakao A. La inhalación de hidrógeno mejora el estrés oxidativo en la lesión por injerto intestinal inducida por trasplante. Am J Transplant. 2008; 8 (10): 2015–24. doi: 10.1111 / j.1600-6143.2008.02359.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Huang C, Kawamura T, Toyoda Y, Nakao A. Avances recientes en la investigación del hidrógeno como gas médico terapéutico. Rad Free Res. 2010; 44 (9): 971-82. doi: 10.3109 / 10715762.2010.500328. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fujita K, Seike T, Yutsudo N, Ohno M, Yamada H, Yamaguchi H, Sakumi K, Yamakawa Y, Kido MA, Takaki A, Katafuchi T, Tanaka Y, Nakabeppu Y, Noda M. El hidrógeno en el agua potable reduce la pérdida neuronal dopaminérgica en el modelo de ratón 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina de la enfermedad de Parkinson. Más uno. 2009; 4 (9): e7247. doi: 10.1371 / journal.pone.0007247. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Eficacia del agua rica en hidrógeno en el estado antioxidante de sujetos con síndrome metabólico potencial: un estudio piloto abierto. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 (2): 140–9. doi: 10.3164 / jcbn.09-100. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gu Y, Huang CS, Inoue T, Yamashita T, Ishida T, Kang KM, Nakao A. Beber agua con hidrógeno mejoró el deterioro cognitivo en ratones acelerados por la senescencia. J Clin Biochem Nutr. 2010;46 (3): 269–76. doi: 10.3164 / jcbn.10-19. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Nishimaki K, Yamagata K, Ishikawa M, Ohta S. El consumo de agua de hidrógeno previene la aterosclerosis en ratones knockout de apolipoproteína E. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 377 (4): 1195–8. doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.10.156. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, Hosoda H, Fukui M, Nakamura N, Kitawaki J, Imai S, Nakano K, Ohta M, Adachi T, Obayashi H, Yoshikawa T. La suplementación de agua rica en hidrógeno mejora el metabolismo de los lípidos y la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa. Nutr Res. 2008; 28 (3): 137–43. doi: 10.1016 / j.nutres.2008.01.008. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
  • Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, Filiberti A, Flechtner H, Fleishman SB, de Haes JC. et al. La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer QLQ-C30: un instrumento de calidad de vida para su uso en ensayos clínicos internacionales en oncología. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 (5): 365–76. doi: 10.1093 / jnci / 85.5.365. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ezaki S, Suzuki K, Kurishima C, Miura M, Weilin W, Hoshi R, Tanitsu S, Tomita Y, Takayama C, Wada M, Kondo T, Tamura M. La reanimación de lactantes prematuros con oxígeno reducido produce menos estrés oxidativo que la reanimación con 100% de oxígeno. J Clin Biochem Nutr.2009; 44 (1): 111–8. doi: 10.3164 / jcbn.08-221. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
  • Kwon JH, Bae SH, Kim JY, Choi BO, Jang HS, Jang JW, Choi JY, Yoon SK, Chung KW. Efecto a largo plazo de la radioterapia estereotáctica corporal para el carcinoma hepatocelular primario no elegible para terapia de ablación local o resección quirúrgica. Radioterapia estereotáctica para el cáncer de hígado. BMC Cancer. 2010; 10 : 475. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-475.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. El hidrógeno molecular alivia la nefrotoxicidad inducida por un medicamento contra el cáncer cisplatino sin comprometer la actividad antitumoral en ratones. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 64 (4): 753–61. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sato Y, Kajiyama S, Amano A, Kondo Y, Sasaki T, Handa S, Takahashi R, Fukui M, Hasegawa G, Nakamura N, Fujinawa H, Mori T, Ohta M, Obayashi H, Maruyama N, Ishigami A. Hidrógeno- El agua pura y rica previene la formación de superóxido en las rodajas cerebrales de ratones con SMP30 / GNL sin vitamina C empobrecidos. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 375 (3): 346–50. doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.08.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cardenal JS, Zhan J, Wang Y, Sugimoto R, Tsung A, McCurry KR, Billiar TR, Nakao A. La administración oral de agua de hidrógeno previene la nefropatía crónica por aloinjerto en el trasplante renal de rata. Riñón Int. 2009; 77 (2): 101–9. PubMed ] Google Scholar ]
  • Vijayalaxmi, Reiter RJ, Tan DX, Herman TS, Thomas CR Jr. Melatonina como agente radioprotector: una revisión. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59 (3): 639-53. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2004.02.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chitra S, Shyamala Devi CS. Efectos de la radiación y el alfa-tocoferol sobre el flujo de saliva, la actividad de la amilasa, los niveles de proteínas y electrolitos totales en el cáncer de cavidad oral.Indian J Dent Res. 2008; 19 (3): 213–8. doi: 10.4103 / 0970-9290.42953. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sanchiz F, Milla A, Artola N, Julia JC, Moya LM, Pedro A, Vila A. Prevención de la cistitis radioinducida por orgoteína: un estudio aleatorizado. Anticancer Res. 1996; 16 (4A): 2025–8. PubMed ] Google Scholar ]
  • Misirlioglu CH, Demirkasimoglu T, Kucukplakci B, Sanri E, Altundag K.Pentoxifilina y alfa-tocoferol en la prevención de la toxicidad pulmonar inducida por radiación en pacientes con cáncer de pulmón. Med Oncol. 2007; 24 (3): 308–11. doi: 10.1007 / s12032-007-0006-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Xavier S, Yamada K, Samuni AM, Samuni A, DeGraff W, Krishna MC, Mitchell JB. Protección diferencial por nitróxidos e hidroxilaminas al daño oxidativo inducido por radiación y catalizado por iones metálicos. Biochim Biophys Acta. 2002; 1573 (2): 109-20. PubMed ] Google Scholar ]
  • Prasad KN, Cole WC, Kumar B, Che Prasad K. Pros y contras del uso de antioxidantes durante la radioterapia. Cancer Treat Rev. 2002; 28 (2): 79–91. doi: 10.1053 / ctrv.2002.0260. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ladas EJ, Jacobson JS, Kennedy DD, Teel K, Fleischauer A, Kelly KM. Antioxidantes y terapia contra el cáncer: una revisión sistemática. J Clin Oncol. 2004; 22 (3): 517–28. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bairati I, Meyer F, Gelinas M, Fortin A, Nabid A, Brochet F, Mercier JP, Tetu B, Harel F, Abdous B, Vigneault E, Vass S, Del Vecchio P, Roy J. Ensayo aleatorio de vitaminas antioxidantes para prevenir Efectos adversos agudos de la radioterapia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello. J Clin Oncol.2005; 23 (24): 5805-13. doi: 10.1200 / JCO.2005.05.514. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Meyer F, Bairati I, Fortin A, Gelinas M, Nabid A, Brochet F, Tetu B. Interacción entre la suplementación con vitaminas antioxidantes y el tabaquismo durante la radioterapia en relación con los efectos a largo plazo sobre la recurrencia y la mortalidad: un ensayo aleatorio entre la cabeza y pacientes con cáncer de cuello. Int J Cancer. 2008; 122 (7): 1679–83. PubMed ] Google Scholar ]
  • Qian L, Cao F, Cui J, Huang Y, Zhou X, Liu S, Cai J. Efecto radioprotector del hidrógeno en células cultivadas y ratones. Res radicales libres. 2010; 44 (3): 275–82. doi: 10.3109 / 10715760903468758.PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Los artículos de Medical Gas Research se proporcionan aquí por cortesía de Wolters Kluwer – Medknow Publications

Efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia mFOLFOX6

Efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia mFOLFOX6.

Yang Q 1 , Ji G 1 , Pan R 1 , Zhao Y 2 , Yan P 3 .

1Departamento de Oncología, Hospital Provincial de Tandhan de Shandong, Taian, Shandong 271000, PR China.
2Departamento de Patología, Universidad de Medicina de Taishan, Taian, Shandong 271000, PR China.
3Departamento de Oncología, Hospital Central de Jinan Afiliado a la Universidad de Shandong, Jinan, Shandong 250013, PR China.

Resumen

El presente estudio se realizó para investigar el efecto protector del agua rica en hidrógeno en la función hepática de pacientes con cáncer colorrectal (CCR) tratados con quimioterapia con mFOLFOX6. Se diseñó un ensayo clínico controlado, aleatorizado, simple ciego. Un total de 152 pacientes con CCR fueron reclutados por el Departamento de Oncología del Hospital de Taishan (Taian, China) entre junio de 2010 y febrero de 2016, entre los cuales 146 cumplieron con los criterios de inclusión. Posteriormente, 144 pacientes fueron asignados al azar a los grupos de tratamiento (n = 80) y placebo (n = 64). Al final del estudio, 76 pacientes en el grupo de tratamiento de hidrógeno y 60 pacientes en el grupo de placebo fueron incluidos en el análisis final. Se observaron los cambios en la función hepática después de la quimioterapia, como niveles alterados de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), fosfatasa alcalina, bilirrubina indirecta (IBIL) y bilirrubina directa. Los efectos dañinos de la quimioterapia mFOLFOX6 en la función hepática estuvieron representados principalmente por el aumento de los niveles de ALT, AST e IBIL. El grupo de agua rica en hidrógeno no mostró diferencias significativas en la función hepática antes y después del tratamiento, mientras que el grupo placebo exhibió niveles significativamente elevados de ALT, AST e IBIL. Por lo tanto, el agua rica en hidrógeno pareció aliviar la lesión hepática relacionada con mFOLFOX6.

Los ionizadores de agua AlkaViva H2
todos los generadores de agua de hidrógeno

 Noviembre de 2017; 7 (5): 891-896. doi: 10.3892 / mco.2017.1409. Epub 2017 Sep 1.

PMID:29142752
PMCID:PMC5666661
DOI:10.3892 / mco.2017.1409

 

Hidrógeno molecular en el tratamiento de afecciones neurológicas agudas y crónicas: mecanismos de protección y vías de administración

Resumen

El estrés oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno se considera un mediador importante de las lesiones de tejidos y células en diversas afecciones neuronales, incluidas emergencias neurológicas y enfermedades neurodegenerativas. El hidrógeno molecular está bien caracterizado como un eliminador de radicales hidroxilo y peroxinitrito. Recientemente, se han informado los efectos neuroprotectores del tratamiento con hidrógeno molecular tanto en entornos básicos como clínicos. Aquí, revisamos los efectos de la terapia de hidrógeno en afecciones neuronales agudas y enfermedades neurodegenerativas. La terapia de hidrógeno administrada en agua potable puede ser útil para la prevención de enfermedades neurodegenerativas y para reducir los síntomas de afecciones neuronales agudas.

Introducción

El estrés oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno (ROS) es un mediador importante de las lesiones celulares y tisulares en diversas afecciones neuronales, incluidas las emergencias neurológicas y las enfermedades neurodegenerativas. 1 – 7 ) El control del estrés oxidativo es una estrategia terapéutica importante para diversas afecciones neuronales. 6 , 8 , 9 ) Existen muchos métodos para controlar el estrés oxidativo con el uso de eliminadores de radicales libres como el enfoque más común. 6 , 8 ) La evidencia de los experimentos con animales respalda la noción de que los eliminadores de radicales libres y los antioxidantes reducen drásticamente el daño cerebral. 9 ) La edaravona (MCI-186), un nuevo eliminador de radicales libres, se desarrolló para prevenir la peroxidación lipídica en condiciones neurológicas patológicas. 8 , 9 ) La edaravona es actualmente el único fármaco antioxidante aprobado para tratar el infarto cerebral que mejora el resultado funcional del accidente cerebrovascular isquémico. 8 ) La terapia de hipotermia cerebral (control de temperatura dirigido) también puede controlar eficazmente el estrés oxidativo. La terapia de hipotermia cerebral es efectiva en pacientes con diversas enfermedades neuronales agudas. 6 , 10 , 11 )

En 2007, Ohsawa et al. 12 ) informaron que el hidrógeno molecular (H2) puede actuar como un antioxidante para prevenir y tratar la oclusión de la arteria cerebral media y la lesión por reperfusión en ratas. Este efecto ha sido respaldado por informes adicionales. Recientemente, se ha informado el efecto beneficioso del H2 en muchos otros órganos, incluido el cerebro. 13-17 ) El primer efecto terapéutico importante del H2 fue el de un antioxidante, que se combina con iones hidroxilo para producir agua. 12 )Recientemente, se han propuesto otros mecanismos biológicos de H2 (antiinflamatorio, antiapoptosis, anti-citocina, expresión de ADN y metabolismo energético) (Fig. 1 y 2 2 ). 18 ) Por lo tanto, la biología de H 2no es simple. En esta revisión, discutimos el papel de H 2 en diversas afecciones neuronales.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is jcbn16-87f01.jpg

Efectos beneficiosos del hidrógeno molecular en fisiopatología de diversas afecciones neuronales agudas. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, especies reactivas de oxígeno.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is jcbn16-87f02.jpg

Efecto del consumo de agua rica en hidrógeno como agua funcional en fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, especies reactivas de oxígeno.

Enfermedades Neurologicas

Lesión cerebral isquémica

Se ha informado que H 2 previene el daño cerebral isquémico en experimentos con animales. 12 , 19 – 21 )Ohsawa et al. 12 ) informaron que la inhalación de gas H2 al 2% suprimió fuertemente el volumen del infarto después de la isquemia-reperfusión de la arteria cerebral media en ratas. En un estudio de resonancia de espín electrónico (ESR), mostraron que H2 tenía actividad de eliminación de radicales hidroxilo. La inmunoreactividad de hidroxinnonal (HNE) y 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina (8-OHdG) se suprimió en el cerebro dañado después del tratamiento con 2% de H2. La inhalación de H2 redujo el daño isquémico y el volumen hemorrágico después de la isquemia transitoria por oclusión de la arteria crebral media (MCAO). 19 ) La generación de radicales libres después de la isquemia induce la expresión de metaloproteinasa de matriz (MMP). 19 , 20 ) MMP-9 promueve el infarto hemorrágico al alterar los vasos cerebrales. 20 ) Se ha encontrado que la inhalación de H2 reduce la expresión de MMP-9 en un modelo de rata MCAO. El H2 también tiene un efecto neuroprotector contra la isquemia global. Ji y col. 21 )informaron que la inyección de solución salina rica en H2 [5 ml / kg de administración intraperitoneal (ip)] después de la isquemia global redujo la muerte celular neuronal en las lesiones del hipocampo Cornet d’Ammon 1 (CA1) en ratas. La hipoxia cerebral-isquemia y la asfixia neonatal son las principales causas de daño cerebral en los recién nacidos. La inhalación de gas H2 y la inyección de solución salina rica en H2 proporcionan neuroprotección temprana del daño neurológico neonatal. 22 ) Nagatani y col. 23 )informaron que una solución intravenosa enriquecida con H2 es segura para los pacientes con infarto cerebral agudo, incluidos los pacientes tratados con terapia activadora de plasminógeno tisular (t-PA).

El síndrome metabólico es un fuerte factor de riesgo de accidente cerebrovascular. Se ha informado que la terapia con H2 puede mejorar el síndrome metabólico en entornos básicos y clínicos. 24 – 27 ) La terapia con H2 puede reducir el accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome metabólico que involucra diabetes mellitus.

Infarto hemorragico

El accidente cerebrovascular hemorrágico con hemorragia intracerebral (ICH) y hemorragia subaracnoidea (HSA) es una condición neuronal crítica, y la tasa de mortalidad por accidente cerebrovascular hemorrágico sigue siendo alta. ( 28-30 ) Manaenko et al. 28 ) informaron un efecto neuroprotector de la inhalación de gas H2 utilizando un modelo animal experimental de ICH. La inhalación de gas H2 suprime el estrés redox y la interrupción de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​al reducir la activación y la desgranulación de los mastocitos. El edema cerebral y los déficits neurológicos también fueron suprimidos.En SAH, hay varios estudios que demuestran el efecto neuroprotector del tratamiento con H2. 29 – 31 ) Se ha iniciado un ensayo clínico en pacientes con HSA (Tabla 1 ). 32 )

tabla 1

Ensayos clínicos de hidrógeno molecular en enfermedades del sistema nervioso central (SNC)

Enfermedad Administración de hidrógeno Número de referencia
Hemorragia subaracnoidea Infusión intravenosa (32)
Encefalopatía post paro cardíaco 2% de inhalación de gas H2 (ninguna)
enfermedad de Parkinson agua (49, 50)

Lesión cerebral traumática (TBI)

La eficacia de H 2 para tratar la LCT ha sido investigada en varios estudios. 18 , 33 , 34 ) Ji y col. 33 )informaron que en un modelo de TBI de rata, se descubrió que la inhalación de gas H2 protege la permeabilidad BBB y regula el edema cerebral postraumático, inhibiendo así el daño cerebral. La inhalación de gas H2 también inhibe la disminución de la actividad de superóxido dismutasa (SOD) y la actividad de catalasa (CAT). Estas son enzimas antioxidantes en cerebros postraumáticos que inhiben la producción de malondialdehído (MDA) y 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PGF2α). Eckermann y col. 34 )informaron que en un modelo de ratón con trauma quirúrgico que involucraba lobectomía frontal derecha, se descubrió que la inhalación de gas H2 inhibe el edema cerebral postoperatorio y mejora la puntuación neuroconductual postoperatoria. El mismo informe también mostró que la peroxidación de lípidos y la producción de sustancias de estrés oxidativo no fueron inhibidas por la inhalación de gas H2. 34 ) Dohi et al investigaron el efecto terapéutico del agua rica en H2 después de una lesión cerebral traumática y en el inicio postraumático de la enfermedad de Alzheimer (EA) . en 2014, 18 ) quienes investigaron si el consumo de agua rica en H2 24 h antes del trauma puede inhibir el daño neuronal en un modelo de lesión cortical controlada con ratones. Los autores encontraron que la expresión de las proteínas tau fosforiladas AT8 y Alz50 en el hipocampo y la corteza cerebral estaba bloqueada en ratones que consumían agua rica en H2. Además, la actividad de los astrocitos y las microglias se inhibió en ratones modelo TBI que consumieron agua rica en H2. La expresión de genes inducidos por TBI, particularmente aquellos que están involucrados en el metabolismo de la oxidación / carbohidrato, la liberación de citocinas, la migración de leucocitos o células, el transporte de citoquinas y el trifosfato de adenosina (ATP) y la unión de nucleótidos, se inhibió al consumir agua rica en H2. Dohi y col. 18 ) revisaron específicamente el papel del agua rica en H2 en la neuroinflamación después de un trauma cerebral. El consumo de agua rica en H2 influyó en la producción de citocinas y quimiocinas en el cerebro dañado e inhibió la producción de factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), MMP-9 y ciclofilina A. Sin embargo, el agua rica en H2 no afectó la producción de proteína precursora amiloide (APP), Aβ-40 o Aβ-42. También investigaron la relación entre el H2 y la producción de ATP e informaron que el H2 aumentó la respiración basal, la capacidad de reserva y la respiración no mitocondrial, pero no aumentó la producción de ATP aeróbico. Por lo tanto, se ha demostrado que los efectos inhibitorios de H 2 sobre el daño nervioso no se deben únicamente a su función simple como eliminador de radicales libres (Fig. 1 y 2 2 ).

Lesión de la médula espinal

Chen y col. 35 ) revisaron los efectos de la administración de solución salina rica en H2 (ip) en un modelo de lesión medular traumática de rata. Encontraron que los síntomas neurológicos postraumáticos mejoraron con el tratamiento con solución salina rica en H2. Además, se ha encontrado que el tratamiento con solución salina rica en H2 reduce la infiltración de células inflamatorias, las células positivas para el marcado y marcado de dUTP mediadas por TdT (TUNEL) y la hemorragia. Además, se inhibió el estrés oxidativo y se aumentó la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). También se han informado los efectos de la administración de H2 sobre la isquemia de la médula espinal. 36 , 37 ) Huang y col. 36 ) investigaron los efectos de la inhalación de gas H2 en un modelo de isquemia-reperfusión de la médula espinal de conejo. Revisaron los efectos de la inhalación de H2 con diferentes concentraciones (1, 2 y 4%) e informaron que la inhalación de gas H2 a concentraciones de 2% y 4% inhibió la muerte neuronal. Sin embargo, no observaron diferencias significativas entre los dos grupos en términos de efectos, con 2% y 4% siendo igualmente efectivos. 36 ) Se ha informado que la inhalación de gas H2 al 2% inhibe la apoptosis después de una lesión de la médula espinal causada por isquemia-reperfusión.Además, la inhalación de gas H2 regula la actividad de la caspasa-3, la producción de citoquinas inflamatorias, el estrés oxidativo y la disminución de las sustancias antioxidantes endógenas. Zhou y col. (37 ) también informaron que la administración de solución salina rica en H2 (ip) tiene efectos beneficiosos sobre la isquemia de la médula espinal y la lesión por reperfusión en conejos.

Otras afecciones neurológicas agudas

En los últimos años, la investigación ha demostrado que existe una alta incidencia de síntomas comórbidos del sistema nervioso central en casos de sepsis. 38 ) Utilizando un modelo de punción y ligadura cecal de ratones (CLP), Liu et al. 39 ) informaron que la inhalación de gas H2 mejora la encefalopatía séptica.Informaron que la inhalación de gas H2 al 2% inhibió la apoptosis post-CLP, el edema cerebral, la permeabilidad BBB, la producción de citocinas y el estrés oxidativo en la región del hipocampo CA1, además de mejorar la función cognitiva. Nakano y col. 40 ) informaron que la administración materna de H2 tiene un efecto supresor sobre la lesión cerebral fetal causada por la inflamación intrauterina con inyección intraperitoneal materna de lipopolisacárido (LPS).

El tratamiento de la encefalopatía por envenenamiento por monóxido de carbono (CO), que es una intoxicación por gases común, aún no se ha establecido. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) y Shen et al. 41 )investigaron los efectos de la solución salina rica en H2. Informaron que en un modelo de intoxicación por CO, la administración de solución salina rica en H2 disminuyó la activación glial, la producción de citocinas, el estrés oxidativo y la producción de caspasa 3 y 9, así como también inhibió la muerte de las células nerviosas.

Se sabe que el estrés causa alteraciones de las células nerviosas. 43 ) El consumo de agua rica en H2 inhibe el estrés oxidativo y por lo tanto inhibe la aparición de daño cerebral inducido por el estrés. 43 )

La lesión cerebral hipóxica causada por asfixia, encefalopatía isquémica hipóxica, asfixia neonatal y otros eventos similares mediados por hipoxia es una condición clínica común en emergencias médicas. Se ha encontrado que el tratamiento con H2 inhibe la muerte celular en un modelo de hipoxia / reoxigenación in vitro utilizando células de hipocampo de ratón inmortalizado (HT-22). El tratamiento con H2 aumentó la Akt fosforilada (p-Akt) y la leucemia de células B / linfoma-2 (BCL-2), mientras que disminuyó Bax y escindió la caspasa-3. 44 ) En los últimos años, se ha descubierto que la familia microRNA-200 (miR-200) regula el estrés oxidativo. 44 ) La inhibición de miR-200 suprime la muerte celular inducida por H / R, reduciendo la producción de ROS y MMP. El tratamiento con H2 suprimió la expresión inducida por H / R de miR-200. En Japón, se inició un ensayo controlado aleatorio doble ciego para el síndrome de paro cardíaco posterior a 2017 (Tabla 1 ).

Enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad de Parkinson (EP)

La EP es un trastorno que se presenta con síntomas extrapiramidales causados ​​por la degeneración y pérdida de células productoras de dopamina en la sustancia negra. Se sabe que el estrés oxidativo está involucrado en la condición clínica de la EP. 7 ) Además, se ha informado de la implicación de la disfunción mitocondrial en la EP. 45 ) Los efectos de H2 en la EP se han informado en modelos animales de EP, así como en estudios clínicos. 46-48 ) En 2009, Fujita et al. 47 ) y Fu et al. 48 ) informaron que el consumo de agua rica en H2 inhibe el estrés oxidativo en la vía nigrostriatal y evita la pérdida de células de dopamina en un modelo animal con EP. Con el consumo de agua rica en H2, se inhibió el estrés oxidativo en la vía nigrostriatal y se disminuyó la pérdida de células de dopamina. Estos resultados sugieren que el consumo de agua rica en H2 podría afectar el inicio de la EP. En los últimos años, se han informado los resultados de un ensayo clínico sobre los efectos del consumo de agua rica en H2 para la EP. 49 ) Un estudio aleatorizado doble ciego mostró que el consumo de agua rica en H2 (1,000 ml / día) durante 48 semanas mejoró significativamente el puntaje total de la Escala de Clasificación de la Enfermedad de Parkinson Unificada (UPDRS) de pacientes con EP tratados con levodopa. Actualmente se está llevando a cabo una prueba multicéntrica doble ciego de agua H 2 (Tabla 1 ). 50 )

Enfermedad de Alzheimer (EA)

AD, una enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad, es la causa más común de demencia. 1 ,51 ) Patológicamente, se caracteriza por el depósito de proteína Aβ fuera de las células nerviosas y la acumulación de proteína tau fosforilada dentro de las células nerviosas. También hay una marcada pérdida de células nerviosas en la corteza cerebral. 52 ) En los últimos años, se ha informado que el estrés oxidativo y la neuroinflamación están involucrados en la EA. 1 , 5 ) Hasta la fecha, los informes se han centrado en la participación del estrés oxidativo en el parénquima cerebral. 1 , 51 , 53 ) La acumulación de proteína Aβ está fuertemente asociada con el fracaso del aclaramiento de Aβ que está estrechamente relacionado con la patogénesis de AD. 5 ) Se sabe que la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LRP1) está implicada en la eliminación de la proteína Aβ. La disfunción de LRP causada por el estrés oxidativo y la neuroinflamación está involucrada en la aparición de AD. 5 ) La regulación del estrés oxidativo y la neuroinflamación pueden prevenir la aparición o progresión de la EA.Varios informes han investigado los efectos del H2 para la prevención de la aparición de EA. 51 , 53 ) En un modelo de AD de rata, se ha informado que la administración de solución salina rica en H2 (5 ml / kg, ip, diariamente) inhibió el estrés oxidativo, la producción de citocinas y el factor nuclear κB (NF-κB ) producción en el hipocampo y la corteza cerebral, y mejora la memoria deteriorada. 51 , 53 ) También se ha informado que el consumo de agua rica en H2 inhibe las alteraciones cerebrales relacionadas con la edad y el deterioro de la memoria espacial. 54 )

Método y vía de administración en la terapia de H2

Como se esperaría que una molécula pequeña (2 Da), sin carga H 2, se distribuya fácilmente por todo el cuerpo, incluida la capacidad de penetrar fácilmente las membranas celulares, sin embargo, no podemos determinar la distribución de H 2 entre los órganos y sus concentraciones en cada uno órgano y suero según los métodos de administración y la dosis. Este problema se investigó en 2014. 55 ) Se realizó una revisión comparativa sobre el consumo de agua rica en H2, ip o administración intravenosa de solución salina rica en H2 e inhalación de gas H2. Los resultados mostraron que las concentraciones más altas se alcanzan 1 minuto después de la administración intravenosa y 5 minutos después de la administración oral. La concentración más alta se alcanzó 30 minutos después de la inhalación de gas H2 y se mantuvo durante algún tiempo. Aunque las concentraciones de H2 en el cerebro tienden a ser altas después de la administración intravenosa o la inhalación, no se han observado diferencias significativas en comparación con las concentraciones después del consumo de agua rica en H2 y la administración ip de solución salina rica en H2. Por lo tanto, aunque ha habido variaciones basadas en el método de administración, se ha encontrado que todos los métodos dan como resultado la presencia de H2 en el suero y el tejido cerebral.Liu y col. 39 ) midieron los niveles de H2 en las arterias, venas y tejidos cerebrales después de la inhalación de gas H2 al 2 %. Encontraron que el H2 arterial alcanzó su punto máximo a los 30 minutos después de la administración, mientras que el H2 venoso y del tejido cerebral alcanzó el máximo a los 45 minutos después de la administración. Informaron que los niveles de H2 eran similares en arterias y tejidos cerebrales. Esto demostró que el H2 migra al tejido cerebral independientemente del método de administración. Estos resultados sugieren que el consumo de agua rica en H2 previene enfermedades neurodegenerativas y que el agua potable rica en H2 podría usarse para tratar trastornos cerebrales agudos (Fig. 1 y 2 2 ).

Conclusiones

Hemos examinado los efectos del tratamiento con H2 en las enfermedades agudas del sistema nervioso central y en las enfermedades neurodegenerativas crónicas. También hemos examinado los diversos mecanismos por los cuales el H2 ejerce sus efectos neuroprotectores. El H2 actúa como un eliminador de OH y ONOO, afecta la neuroinflamación, preserva la producción de energía mitocondrial y posee propiedades neuroprotectoras. A diferencia de los medicamentos más convencionales, el tratamiento con H2, en particular el consumo de agua rica en H2, no tiene efectos secundarios graves conocidos y es eficaz para prevenir la aparición de enfermedades neurodegenerativas y el agravamiento de afecciones neuronales agudas.

Logo de jcbn

Link to Publisher's site
J Clin Biochem Nutr . 2017 julio; 61 (1): 1–5.
Publicado en línea el 15 de junio de 2017 doi: 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Hidrógeno molecular en el tratamiento de afecciones neurológicas agudas y crónicas: mecanismos de protección y vías de administración.

Expresiones de gratitud

Muchas personas han hecho contribuciones a esta revisión. Agradecemos sus aportes. Primero, deseamos agradecer al miembro de los miembros de nuestro laboratorio, y también deseamos agradecer a la Sociedad de Investigación de Radicales Libres de Japón por sus reflexivas sugerencias y contribuciones. Este trabajo fue apoyado por JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.

Abreviaturas

ANUNCIO Enfermedad de Alzheimer
APP proteína precursora amiloide
ATP trifosfato de adenosina
BBB barrera hematoencefálica
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP ligadura y punción cecal
CO monóxido de carbono
ICH hemorragia intracerebral
LRP proteína relacionada con el receptor de lipoproteína
MCAO oclusión de la arteria cerebral media
miR-200 microRNA-200
MMP metaloproteinasa de matriz
PD enfermedad de Parkinson
ROS especies de oxígeno reactivas
SAH hemorragia subaracnoidea
TBI lesión cerebral traumática

Conflicto de intereses

No se revelaron posibles conflictos de intereses.

Referencias

1. Huang WJ, Zhang X, Chen WW. Papel del estrés oxidativo en la enfermedad de Alzheimer. Biomed Rep.2016 ; 4 : 519-522. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Dohi K, Ohtaki H, Nakamachi T, et al. Gp91phox (NOX2) en microglia activada clásicamente exacerba la lesión cerebral traumática. J Neuroinflamación. 2010; 7:41. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Lewen A, Matz P, Chan PH. Vías de radicales libres en la lesión del SNC. J Neurotrauma. 2000; 17 : 871–890. PubMed ] Google Scholar ]
4. Gaetani P, Pasqualin A, Rodriguez y Baena R, Borasio E, Marzatico F. Estrés oxidativo en el cerebro humano después de una hemorragia subaracnoidea. J Neurosurg. 1998; 89 : 748-754. PubMed ] Google Scholar ]
5. Erickson MA, Dohi K, Banks WA. Neuroinflamación: una vía común en las enfermedades del SNC mediada en la barrera hematoencefálica. Neuroinmunomodulación. 2012; 19 : 121-130.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Dohi K, Miyamoto K, Fukuda K, et al. Estado del estrés oxidativo sistémico durante la hipotermia terapéutica en pacientes con síndrome de paro cardíaco. Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013 : 562429.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Yoritaka A, Hattori N, Uchida K, Tanaka M, Stadtman ER, Mizuno Y. Detección inmunohistoquímica de aductos de proteínas 4-hidroxinenales en la enfermedad de Parkinson. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 : 2696–2701. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Dohi K, Satoh K, Mihara Y, et al. Actividad de eliminación de radicales alcoxilo de edaravona en pacientes con lesión cerebral traumática. J Neurotrauma. 2006; 23 : 1591-1599. PubMed ] Google Scholar ]
9. Dohi K, Satoh K, Nakamachi T, et al. ¿La edaravona (MCI-186) actúa como antioxidante y neuroprotector en la lesión cerebral traumática experimental? Señal redox antioxidante. 2007; 9 : 281–287.PubMed ] Google Scholar ]
10. Kaneko T, Kasaoka S, Nakahara T, et al. Efectividad de la hipotermia terapéutica de temperatura objetivo más baja en pacientes con síndrome de paro cardíaco posterior con un intervalo de reanimación de ≤30 min. J Cuidados intensivos. 2015; 3:28. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Silveira RC, Procianoy RS. Terapia de hipotermia para recién nacidos con encefalopatía isquémica hipóxica. J Pediatr (Rio J) 2015; 91 (6 Supl. 1) : S78 – S83. PubMed ] Google Scholar ]
12. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. El hidrógeno actúa como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos. Nat Med. 2007; 13 : 688-694. PubMed ] Google Scholar ]
13. Ohta S. Hidrógeno molecular como gas médico preventivo y terapéutico: iniciación, desarrollo y potencial de la medicina del hidrógeno. Pharmacol Ther. 2014; 144 : 1–11. PubMed ] Google Scholar ]
14. Terasaki Y, Ohsawa I, Terasaki M, et al. La terapia de hidrógeno atenúa el daño pulmonar inducido por la irradiación al reducir el estrés oxidativo. Am J Physiol Células Pulmonares Mol Physiol. 2011; 301 : L415 – L426. PubMed ] Google Scholar ]
15. Yang Y, Li B, Liu C, et al. La solución salina rica en hidrógeno protege a los inmunocitos de la apoptosis inducida por la radiación. Med Sci Monit. 2012; 18 : BR144 – BR148.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Zeng K, Huang H, Jiang XQ, Chen XJ, Huang W. Efectos protectores del hidrógeno en la isquemia renal / lesión por reperfusión en ratas. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2014; 45 : 39-42. (en chino) [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Ichihara M, Sobue S, Ito M, Ito M, Hirayama M, Ohno K. Efectos biológicos beneficiosos y los mecanismos subyacentes del hidrógeno molecular: revisión exhaustiva de 321 artículos originales. Med Gas Res. 2015; 5 : 12. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Dohi K, Kraemer BC, Erickson MA, et al. El hidrógeno molecular en el agua potable protege contra los cambios neurodegenerativos inducidos por una lesión cerebral traumática. Más uno. 2014; 9 : e108034.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Chen CH, Manaenko A, Zhan Y, et al. El gas hidrógeno redujo la transformación hemorrágica aguda con hiperglucemia aguda en un modelo de rata con isquemia focal. Neurociencia 2010; 169 : 402–414.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Yang Y, Estrada EY, Thompson JF, Liu W, Rosenberg GA. La disrupción mediada por metaloproteinasa de matriz de las proteínas de unión apretada en los vasos cerebrales es revertida por el inhibidor de metaloproteinasa de matriz sintética en isquemia focal en ratas. J Cereb Flujo sanguíneo Metab. 2007; 27 : 697–709. PubMed ] Google Scholar ]
21. Ji Q, Hui K, Zhang L, Sun X, Li W, Duan M. El efecto de la solución salina rica en hidrógeno en el cerebro de las ratas con isquemia transitoria. J Surg Res. 2011; 168 : e95 – e101. PubMed ] Google Scholar ]
22. Domoki F, Oláh O, Zimmermann A, et al. El hidrógeno es neuroprotector y preserva la reactividad cerebrovascular en cerdos recién nacidos asfixiados. Pediatr Res. 2010; 68 : 387–392. PubMed ] Google Scholar ]
23. Nagatani K, Nawashiro H, Takeuchi S, et al. Seguridad de la administración intravenosa de líquido enriquecido en hidrógeno en pacientes con isquemia cerebral aguda: estudios clínicos iniciales. Med Gas Res. 2013; 3:13. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Song G, Li M, Sang H, et al. El agua rica en hidrógeno disminuye los niveles séricos de colesterol LDL y mejora la función HDL en pacientes con posible síndrome metabólico. J Lipid Res. 2013; 54 : 1884-1893. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, et al. La suplementación de agua rica en hidrógeno mejora el metabolismo de los lípidos y la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa. Nutr Res. 2008; 28 : 137-143. PubMed ] Google Scholar ]
26. Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Eficacia del agua rica en hidrógeno en el estado antioxidante de sujetos con posible síndrome metabólico: un estudio piloto abierto. J Clin Biochem Nutr.2010; 46 : 140-149. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Hashimoto M, Katakura M, Nabika T, et al. Efectos del agua rica en hidrógeno sobre las anomalías en una rata SHR.Cg-Leprcp / NDmcr: un modelo de rata con síndrome metabólico. Med Gas Res. 2011; 1 : 26. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Zhang JH, Tang J. La inhalación de hidrógeno mejoró la lesión cerebral mediada por mastocitos después de una hemorragia intracerebral en ratones. Crit Care Med. 2013; 41 : 1266-1275. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Zhuang Z, Zhou ML, You WC, et al. La solución salina rica en hidrógeno alivia la lesión cerebral temprana al reducir el estrés oxidativo y el edema cerebral después de una hemorragia subaracnoidea experimental en conejos. BMC Neurosci. 2012; 13 : 47. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Zhuang Z, Sun XJ, Zhang X, y col. La vía del factor nuclear κB / Bcl-XL está involucrada en el efecto protector de la solución salina rica en hidrógeno en el cerebro después de una hemorragia subaracnoidea experimental en conejos. J Neurosci Res. 2013; 91 : 1599–1608. PubMed ] Google Scholar ]
31. Hong Y, Shao A, Wang J, et al. Efecto neuroprotector de la solución salina rica en hidrógeno contra el daño neurológico y la apoptosis en la lesión cerebral temprana después de una hemorragia subaracnoidea: posible papel de la vía de señalización Akt / GSK3β. Más uno. 2014; 9 : e96212.Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Takeuchi S, Mori K, Arimoto H, et al. Efectos de la infusión intravenosa de líquido rico en hidrógeno combinado con la infusión intraesternal de sulfato de magnesio en la hemorragia subaracnoidea aneurismática grave: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorio. BMC Neurol. 2014; 14 : 176. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Ji X, Liu W, Xie K, et al. Efectos beneficiosos del gas de hidrógeno en un modelo de rata de lesión cerebral traumática a través de la reducción del estrés oxidativo. Brain Res. 2010; 1354 : 196–205. PubMed ] Google Scholar ]
34. Eckermann JM, Chen W, Jadhav V, et al. El hidrógeno es neuroprotector contra la lesión cerebral inducida quirúrgicamente. Med Gas Res. 2011; 1 : 7. Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Chen C, Chen Q, Mao Y, et al. La solución salina rica en hidrógeno protege contra las lesiones de la médula espinal en ratas. Neurochem Res. 2010; 35 : 1111–1118. PubMed ] Google Scholar ]
36. Huang Y, Xie K, Li J, et al. Efectos beneficiosos del gas hidrógeno contra la lesión de isquemia-reperfusión de la médula espinal en conejos. Brain Res. 2011; 1378 : 125-136. PubMed ] Google Scholar ]
37. Zhou L, Wang X, Xue W, et al.