Arhive etichetă: oxidative stress

efecte apa hidrogenata in INSUFICIENTA COGNITIVA USOARA

Abstract

Fundal:

Stresul oxidativ este unul dintre factorii cauzali în patogeneza bolilor neuro-degenerative incluzând  afectarea cognitivă ușoară (MCI) și demență. Am raportat anterior că hidrogenul molecular (H2) acționează ca un antioxidant terapeutic și preventiv.

Obiectiv:

Evaluăm efectele consumului de apă hidogenata H2 (apă infuzată cu hidrogen molecula H2) asupra șoarecilor cu model de stres oxidativ și subiecților umani  cu MCI.

metode:

Șoarecii transgenici care exprimă o formă dominant-negativă de aldehidă dehidrogenază 2 au fost folosiți ca model de demență. Șoarecii cu stres oxidativ sporit li s-a permis să bea apă hidrogenata H2. Pentru un studiu clinic controlat cu placebo, dublu-orb, dominat de rang, 73 de subiecți umani cu MCI au băut ~ 300 ml de apă hidrogenata H2 (grupa H2) sau apă placebo (grup de control) pe zi, și scala cognitivă a evaluării bolii Alzheimer Scorurile (ADAS-cog) au fost determinate după 1 an.

Rezultate:

La șoareci, consumul de apă hidrogenizata H2 a scăzut markerii de stres oxidativ și a suprimat declinul deficienței de memorie și neurodegenerare. Mai mult, durata medie de viață a grupului apa hidrogenata H2-apă a fost mai lungă decât cea a grupului de control. La subiecții MCI, deși nu a existat o diferență semnificativă între H2 și grupurile de control în scorul ADAS-cog după 1 an, purtătorii geno-ului de apolipoproteină E4 (APOE4) din grupul apa hidrogenata H2 au fost îmbunătățiți semnificativ pe ADAS-cog total punctaj și scor de reamintire a cuvântului (unul dintre sub-scorurile din scorul ADAS-cog).

Concluzie:

H2-apa hidrogenata poate avea un potențial pentru suprimarea demenței într-un model de stres oxidativ și în purtătorii APOE4 cu MCI.

1. INTRODUCERE

Stresul oxidativ este unul dintre factorii cauzali în patogeneza bolilor neurodegenerative majore incluzând boala Alzheimer (AD), deficiența cognitivă ușoară (MCI) și boala Parkinson (PD) [ 1 , 2 ]. Mai mult, genotipul apolipoproteinei E4 (APOE4) este un risc genetic pentru AD, iar creșterea stresului oxidativ la purtătorii APOE4 este considerată ca unul dintre modificatorii riscului [ 3 ].

Pentru a explora antioxidanții alimentari eficienți pentru a atenua neurodegenerarea dependentă de vârstă, poate fi util să se construiască șoarec-model în care fenotipurile AD ar progresa într-o manieră dependentă de vârstă, ca răspuns la stresul oxidativ. Am construit șoareci transgenici DAL101 care exprimă un polimorfism al genei aldehidă dehidrogenază mitocondrială 2 (ALDH2 * 2) [ 4 ]. ALDH2 * 2 este responsabil pentru o deficiență în activitatea ALDH2 și este specific asiaticilor din Nord-Est [ 5 ]. Am raportat anterior că deficiența de ALDH2 este un factor de risc pentru AD-ul cu debut tardiv la populația japoneză [ 6 ], care a fost reprodus prin studii chineze și coreene în populațiile respective [ 7 , 8 ]. Șoarecii DAL101 au prezentat o capacitate scăzută de a detoxifica 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE) în neuronii corticali și, prin urmare, o neurodegenerare dependentă de vârstă, declin cognitiv și o durată de viață scurtată [ 4 ].

Am propus că hidrogenul molecular (H 2 ) are potențial ca antioxidant nou [ 9 ] și numeroase studii au sugerat puternic potențialul său pentru aplicații preventive și terapeutice [ 10 – 12 ]. Pe lângă experimentele extinse pe animale, au fost raportate peste 25 de studii clinice pe oameni care examinează eficacitatea H2, [ 11 , 12 ] inclusiv studii clinice dublu-orb. Pe baza acestor studii, domeniul medical cu hidrogen crește rapid.

Există mai multe metode de administrare a hidrogenului molecular H2, inclusiv inhalarea gazului de hidrogen (H 2 -gas), apă potabilă avand dizolvat hidrogen H 2 (apă hidrogenta/hidrogenizata H 2 ) și injectarea de soluție salină dizolvată cu H2 (soluție salină bogată în hidrogen)13 ]. Băutul de apă hidrogenata H 2 a prevenit deficiențele cronice induse de stres în învățare și memorie, prin reducerea stresului oxidativ la șoareci [ 14 ] și protejează celulele neuronale prin stimularea expresiei hormonale a ghrelinei15 ]. În plus, injectarea de soluție salină bogată în hidrogen a îmbunătățit funcția de memorie într-un model de șobolan din demența indusă de amiloid β prin reducerea stresului oxidativ [ 16 ].Mai mult decât atât, inhalarea de hidrogen în timpul resuscitării normoxice a îmbunătățit rezultatul neurologic la un model de șobolan de stop cardiac independent de gestionarea țintelor  [ 17 ].

În acest studiu, am examinat dacă consumul de apă hidrogenata H 2 ar putea suprima deteriorarea memoriei dependente de îmbătrânire indusă de stresul oxidativ la șoarecii DAL101. În continuare, într-un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb, am investigat dacă H 2- apă hidrogenata ar putea întârzia progresia MCI, astfel cum a fost evaluată de scorurile de pe scala de cotație a evaluării bolii Alzheimer (scăderea ADAS-cog) [ 18 , 19 ] de la valoarea inițială la 1 an. Am constatat o îmbunătățire semnificativă a cogniției la 1 an la purtătorii cu genotipul APOE4 în grupul apa hidrogenata H 2 folosind scoruri sub și total ADAS-cog.

2. MATERIALE ȘI METODE

2.1. Aprobarea etică și acordul de participare

Acest studiu asupra animalelor a fost aprobat de Comitetul de îngrijire și utilizare a animalelor de la Școala Medicală Nippon. Metodele au fost realizate „în conformitate” cu instrucțiunile și reglementările relevante.

Protocolul de studiu clinic a fost aprobat de comitetele de etică ale Universității din Tsukuba și înregistrat în rețeaua de informații medicale a spitalului universitar (UMIN) ca UMIN000002218 pe 17 iulie 2009 la https://upload.umin.ac.jp/cgi-open -bin / ctr / ctr.cgi? function = history & action = list & type = sumar & recptno = R000002-725 & language = J.

Participanții au fost înrolați începând cu iulie 2009. Toți pacienții au oferit consimțământ scris scris înainte de investigațiile de cercetare, care au fost efectuate conform Declarației de la Helsinki și revizuirile ulterioare.

2.2. Șoareci transgenici DAL101

Șoarecii transgenici (DAL101) care exprimă o transgenă care conține o versiune de mouse de ALDH2 * 2 au fost construiți așa cum s-a descris anterior [ 4 ]. Deoarece numărul de șoareci utilizați pentru fiecare experiment nu a fost consecvent din cauza unei dificultăți de reproducere, a fost specificat numărul șoarecilor utilizați. Toți șoarecii au fost ținuți într-un ciclu lumină / întuneric de 12 ore cu acces ad libitumla alimente și apă. Examinatorii au efectuat experimente într-o manieră orbită. Deoarece nu s-a observat declin semnificativ la deficiența cognitivă la vârsta de 18 luni la șoarecii de tip sălbatic cu același fundal genetic (C57BL / 6), [ 4 ] efectele H 2- apă nu au fost evaluate în acest studiu.

2.3. Apa cu hidrogen

Pentru experimente pe animale, apa hidrogenata H 2 saturată a fost preparată așa cum s-a descris anterior [ 14 ]. Pe scurt, hidrogen molecular H2 a fost dizolvat în apă sub presiune înaltă (0,4 MPa) până la un nivel suprasaturat, iar apa H 2saturată a fost depozitată sub presiune atmosferică într-o pungă de aluminiu fără spațiu. Ca un control, apa hidrogenata H2 a fost degazată complet prin agitare blândă timp de o zi. Șoarecii li s-a dat apă liber folosind vase de sticlă închise echipate cu o linie de ieșire care conține doi rulmenți cu bile, care împiedicau apa să fie degazată. Vasul a fost reumplut cu H2-apă hidrogenata 6 zile pe săptămână la 14:00. Concentrația hidrogen H2 a fost încă mai mare de 0,3 mM în ziua următoare.

Pentru acest studiu clinic, apa hidrogenata H 2 disponibilă în comerț a fost un cadou de la Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Japonia). H2-apa hidrogenata  (500 ml) a fost împachetată într-o pungă de aluminiu fără spațiu pentru a menține concentrația de hidrogen H2 și sterilizată la 80 ° C timp de 30 min. Concentrația de hidrogen H2 a fost măsurată folosind un senzor de hidrogen (Unisense, Aarhus N, Danemarca) și a fost utilizată dacă valoarea a fost mai mare de 0,6 mM. Apa placebo ambalată într-un pachet identic (500 ml) a fost furnizată de Blue Mercury Inc. Această companie nu a jucat niciun rol în colectarea datelor, gestionarea, analiza sau interpretarea datelor.Un pachet cu 500 ml placebo sau H2-apă hidrogenata pe zi a fost furnizat după ce au arătat pachete goale anterioare, prin care ratele de conformitate auto-raportate în grupul de intervenție au fost calculate ca volumul de H2-apă hidrogenata la 1 an.

2.4. Măsurarea stresului oxidativ

Ca marker de stres oxidativ, 8-OHdG [ 20 ] a fost măsurat folosind probe de urină, care au fost colectate între 9:00 și 10:00 am, așa cum s-a descris anterior [ 21 ], prin utilizarea unui test imuno-enzimatic legat de enzimă (New 8-OHdG verificați; Institutul japonez pentru controlul îmbătrânirii, Shizuoka, Japonia).Valorile au fost normalizate prin concentrația de creatinină urinară, care a fost testată folosind un kit standard (Wako, Kyoto, Japonia). Ca un marker de stres oxidativ suplimentar în creier, MDA acumulată a fost determinată folosind un kit de analiză Bioxytech MDA-586 (Percipio Biosciences, CA, SUA).Nivelurile de malondialdehidă (MDA) au fost normalizate față de concentrațiile de proteine.

2.5. Măsurarea deprecierii memoriei: sarcină de recunoaștere a obiectelor

Abilitățile de învățare și memorie au fost examinate folosind sarcina de recunoaștere a obiecțiilor (ORT) [ 4 ]. Un șoarece a fost obișnuit într-o cușcă timp de 4 ore, iar apoi două obiecte în formă diferită au fost prezentate soarecelui-ului timp de 10 min ca antrenament. Numărul de ori de explorare și / sau adulmecare a fiecărui obiect a fost contabilizat pentru primele 5 minute (test de antrenament). Frecvențele (%) la testul de antrenament au fost considerate ca fiind mediul de bază. Pentru testarea reținerii memoriei după 1 zi, unul dintre obiectele originale a fost înlocuit cu unul nou, cu o formă diferită, apoi timpii de explorare și / sau adulmecare au fost contorizați pentru primele 5 minute (test de retenție). Când șoarecii ar pierde abilitățile de învățare și de memorie, frecvențele de explorare și / sau adulmecare a fiecărui obiect ar trebui să fie egale (aproximativ 50%) în sesiunea de antrenament, ceea ce indică faptul că șoarecii au arătat un interes similar pentru fiecare obiect din cauza lipsei de memorie pentru obiecte. Abilitățile de învățare și memorie au fost evaluate ca scăderea frecvențelor (%) la testul de retenție din fiecare fundal (testul de formare).

2.6. Măsurarea deprecierii memoriei: sarcină de evitare pasivă (PA)

Aparatul era format din două compartimente, unul luminos și celălalt întunecat, despărțite de o ușă glisantă verticală [ 22 ]. În ziua 1, am plasat inițial un soarece în compartimentul luminos timp de 20 de secunde.După deschiderea ușii, soarecele putea intra în compartimentul întunecat (șoarecii preferă instinctiv să fie în întuneric). În ziua 2, soricelul a fost din nou plasat în secțiunea de lumină pentru a permite soarecelui să se deplaseze în secțiunea întunecată. După ce soarecele a intrat în compartimentul întunecat, ușa a fost închisă. După 20 de secunde, soarecele/mouse-ul a primit un șoc electric de 0,3 mA timp de 2 secunde. Șoarecelui i s-a permis să se recupereze timp de 10 secunde, apoi a fost returnat în cușca de acasă. În ziua 3, la 24 de ore de la șoc, mouse-ul a fost din nou plasat în secțiunea de lumină, cu ușa deschisă pentru a permite mouse-ului să se deplaseze în secțiunea întunecată. Am examinat timpul de latență pentru a intra prin ușă.Abilitățile de învățare și memorie au fost evaluate ca scăderea timpilor de latență după șocul electric din fiecare fundal (înainte).

2.7. Imunizarea regiunii hipocampale CA1

Pentru a examina pierderea neuronală și activarea gliala, regiunea hipocampului a fost colorată cu un anticorp anti-NeuN specific neuronului piramidal (clonă A60; Merck Millipore, Darmstadt, Germania), o proteină acidă fibrilă anti-glială anti-glială specifică astrocitelor (anti-GFAP) anticorp (Thermo Scientific, MA, SUA) sau un anticorp anti-IbaI specific microglia (Wako). Șoarecii au fost perforați transcardial pentru a fi fixați cu 4% paraformaldehidă în soluție salină tamponată cu fosfat (PBS) sub anestezie, iar creierul lor a fost crioprotectat cu zaharoză 30%, iar apoi creierul înghețat a fost secționat la o grosime de 8 μm. După incubarea cu fiecare anticorp primar, secțiunile au fost tratate cu anticorpi secundari (Vector Laboratories, CA, SUA) și imunereactivitatea lor a fost vizualizată prin metoda complexului avidin-biotină (Vector Laboratories).

2.8. Subiecte ale studiului clinic

Acest studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat ca parte a proiectului Tone, un studiu epidemiologic în desfășurare efectuat în Tone Town, Ibaraki, Japonia, așa cum este descris în detaliu anterior [ 23 , 24 ]. Acest oraș este situat la aproximativ 40 km nord-est de centrul Tokyo și este format din 22 de districte. Studiul de bază al proiectului Tone a cuprins 1.032 de participanți în iulie 2009, iar subiecții studiului au fost recrutați de la acești participanți.

Criteriile de eligibilitate au vârsta de 67 de ani sau mai mult, putând da consimțământul scris în scris pentru participarea la studiul de față, cu un diagnostic de MCI, putând respecta următoarea cerință: o bună conformitate cu consumul de apă; participarea la examenele programate pentru evaluare; păstrarea unui jurnal de înregistrare a consumului de apă, cu un scor ischemic Hachinski modificat de 4 sau mai puțin și un scor de scădere a depresiunii geriatrice de 15 itemi de 6 sau mai puțin. Pe scurt, cu 3 luni înainte de acest studiu clinic, toți participanții au fost supuși unei evaluări de grup care a utilizat un set de 5 teste care au măsurat următoarele domenii cognitive: atenție; memorie; funcția visuospatială; limba; și raționamentul descris anterior [ 25 ]. Deficiență obiectivă în cel puțin 1 domeniu cognitiv bazat pe media scorurilor la măsurile neuropsihologice din acel domeniu și 1 reducere SD folosind corecții normative pentru vârstă, ani de educație și sex.

Criteriile de excludere aveau criteriile „Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale (DSM) -IV TR” pentru boli demențiale, boli grave sau instabile, un istoric în ultimii 5 ani de boli infecțioase grave care afectează creierul și / sau boli maligne , un istoric de consum de alcool sau droguri sau dependență (de DSM-IV TR) în ultimii 5 ani și care a primit orice tip de medicamente anti-Alzheimer și inițierea recentă (în termen de 4 săptămâni) a medicamentelor care afectează sistemul nervos central. Când scorul examenului de mini-mental mental (MMSE) [ 26 ] a fost mai mic de 24, subiecții au fost excluși.

În acest studiu, subiecții au fost repartizați aleatoriu fie unui grup de intervenție, care a primit H2-apă hidrogenata în fiecare zi timp de 1 an, fie unui grup de control, care a primit apă placebo. Secvența de alocare a fost determinată de numere aleatorii generate de computer care au fost ascunse investigatorilor și subiecților.Doctorii. Nakajima și Ikejima au generat secvența de alocare aleatorie, au înscris participanții și au atribuit participanților la intervenții. Toți participanții și furnizorii de îngrijiri au fost mascați orb.

În protocolul inițial, ne-am propus să administrăm H2-apă hidrogenata timp de 2 ani și să evaluăm rezultatele secundare; cu toate acestea, a trebuit să oprim proiectul în 2011 prin dezastrul Tsunami și nu am putut obține datele de 2 ani și rezultatele secundare.

Genotipul APOE4 a fost determinat așa cum este descris [ 25 ].

2.9. Considerații statistice

Toate analizele statistice au fost efectuate de un biostatistician academic folosind software-ul SAS versiunea 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, SUA). Rezultatele au fost considerate semnificative la p <0.05.

Pentru compararea a două grupuri în abilitățile de învățare și memorie, și planurile de viață, t -testul Student fără două perechi a fost utilizat pentru compararea grupului apa hidrogenata H 2 c u grupul de control. Pentru celelalte experimente pe animale, s-a aplicat analiza unidirecțională a varianței (ANOVA) cu analiza post-Tukey-Kramer sau Dunnett post-hoc, dacă nu se menționează altfel.

Pentru studiul clinic, am planificat să recrutăm un număr total de 120 de pacienți, ceea ce ar oferi 90% putere pentru a detecta o dimensiune a efectului de 0,6 folosind un test pe două fețe cu un nivel de semnificație de 5%, dar dimensiunea reală a eșantionului pentru analiza primară a fost 73, ceea ce a dus la o putere de 70% în același cadru. Punctele finale au fost scoruri în versiunea japoneză a ADAS-cog la 1 an, iar modificările au fost evaluate prin testul lui Mann-Whitney (analiză non-parametrică), precum și testul tal lui Student (analiza parametrică).

3. REZULTATE

3.1. Stresul oxidativ redus de apă hidrogenata la șoarecii DAL

Șoarecii masculi DAL101 au primit H2 – apa hidrogenata sau apă de control pentru a bea ad libitum de la vârsta de 1 lună și au continuat până la vârsta de 18 luni. Grupul H2-apă hidrogenata DAL101 a arătat o scădere semnificativă a nivelului unui marker de stres oxidativ, 8-hidroxi-2′-dezoxiguanozină (8-OHdG) [ 20 ] la vârsta de 14 luni (supliment. Fig. S1A ). Mai mult, șoarecii DAL101 au crescut tensiunea oxidativă în creier, măsurată de nivelul MDA ca un marker alternativ de stres oxidativ, iar H2-apă hidrogenata a arătat o recuperare semnificativă a acestui nivel crescut de MDA la șoarecii DAL101 (Suppl. Fig. S1B ).

3.2. Apa de hidrogen a suprimat o scădere a deprecierii învățării și a memoriei

Am examinat abilitățile de învățare și memorie folosind ORT [ 4 ]. Așa cum s-a descris în MATERIALE ȘI METODE , abilitățile de învățare și memorie au fost evaluate ca scăderea frecvenței (%) la testul de retenție din fiecare fundal (test de formare). Șoarecii au primit apă sau apă hidrogenata H 2 de la vârsta de 1 lună. La vârsta de 14 luni, grupul H 2 apa hidrogenata a memorat în mod semnificativ obiectele originale și a arătat preferința pentru obiectul nou mai mult decât grupul de control (Fig. 1A 1A în vârstă de 14 luni ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F1.jpg

Apa cu hidrogen a prevenit declinul cognitiv. H2-apa a fost furnizată de la vârsta de 1 lună ( A, C ) și de la vârsta de 8 luni ( B ). Șoarecii au fost supuși primei sarcini de recunoaștere a obiecțiilor (ORT) la vârsta de 14 luni ( A, B, 14 luni ) și a doua ORT la vârsta de 18 luni ( A, B, 18 luni) ). Indicii de recunoaștere au fost obținuți ca frecvență (%) de explorare și / sau adulmecare a obiectului care va fi înlocuit sau a celui nou care a fost înlocuit. Index Indicele de recunoaștere (%) indică frecvențele din testul de retenție al ORT după scăderea celor din testul de antrenament (fundal). WT, de tip sălbatic; (DAL, H2 -), DAL101 șoareci care beau apă de control degazată; (DAL, H 2 +), DAL101 șoareci care beau apă cu hidrogen. Datele sunt afișate ca media ± SEM. n = 9, * p <0,05, ** p <0,01 de testul t al lui Student. C ) Șoarecii au fost supuși unei sarcini de evitare pasivă. Latențele treptate înainte și după șocul electric sunt obținute și Δ Latența (-s) trece prin indicarea scăderii latențelor treptate după ce înainte de șocul electric. WT, de tip sălbatic (n = 10); DAL, H2 -, DAL101 șoareci care primesc apă de control degazată (n = 8); și DAL, H2 +, DAL101 șoareci care primesc H2-apă (n = 8). Datele sunt afișate ca media ± SEM. p <0,05.

La vârsta de 18 luni, șoarecii au fost supuși celui de-al doilea ORT, care poate fi realizat folosind diferite obiecte la vârsta de 18 luni [ 14 ]. Șoarecii în vârstă DAL101 care beau apă hidrogenata H 2 au memorat în continuare semnificativ obiectele originale și au preferat unul mai nou decât grupul martor (Fig. 1A 1A, 18 luni ).

În continuare, pentru a testa efectele potabile ale apei hidrogenate H 2 din stadiul ulterior, am început să dăm apă hidrogenata H 2 la șoarecii masculi DAL101 la vârsta de 8 luni în loc de 1 lună și am supus ORT la vârsta de 14 luni ( Fig. 1B 1B în vârstă de 14 luni) și a doua ORT la vârsta de 18 luni (Fig. 1B 1B 18 luni ). Chiar și când șoarecii au început să bea la vârsta de 8 luni, apa hidrogenata H 2 a suprimat semnificativ declinul abilităților de învățare și memorie la vârsta de 18 luni, precum și la vârsta de 14 luni (Fig. 1B 1B ) .

Mai mult decât atât, am supus șoarecii la PA [ 22 ] la vârsta de 18 luni ca o metodă alternativă. Într-o zi după ce s-a dat un șoc electric de 0,3 mA timp de 2 secunde, șoarecii C57BL / 6 de tip sălbatic au memorat șocul, astfel cum a fost evaluat prin scăderea timpului (timpurilor) de latență pentru a reintra în compartimentul întunecat din fiecare fundal (Fig. 1C1C ). Grupul H 2- apă  hidrogenata a suprimat semnificativ declinul în învățare și memorie mai mult decât grupul de control (Fig. 1C 1C ).

Astfel, consumul de apă hidrogenata 2  a suprimat deficitul de învățare și memorie la șoarecii de stres oxidativ.

3.3. Neurodegenerare suprimată de hidrogen-apă

Pentru a examina dacă apa H 2 ar putea preveni neurodegenerarea la șoarecii DAL101 în vârstă, am colorat hipocampul cu un anticorp anti-NeuN specific neuronului (Fig. 2A 2A ). Neurodegenerarea a fost evaluată prin activări gliale folosind un anticorp anti-GFAP și un anticorp anti-Iba-I microglia-specific. Celulele imun pozitive pe câmpul vizual (FOV) au fost contorizate în regiunea CA1 (Fig. 2B 2B ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F2.jpg

Apa de hidrogen a suprimat neurodegenerarea. A ) Regiunea CA1 a hipocampului a fost colorată cu anticorpi împotriva NeuN (un marker neuronal), GFAP (un marker astrocitic) sau Iba-1 (un marker microglial) (bare de scară: 50 µm). Panourile din dreapta arată imagini mărită ale pătratelor din panourile din stânga (bare de scară: 10 µm). B ) Celulele pozitive pentru anticorpii anti-NeuN, anti-GFAP și anti-Iba-I pe câmpul vizual (FOV) au fost contorizate în regiunea CA1 (n = 5). Datele sunt afișate ca media ± SD. p <0,05, ** p <0,01 (tip sălbatic vs DAL), # p <0,05 (H2-apă hidrogenata vs. apă de control în DAL).

Numărul neuronilor a fost redus în grupul DAL101 de control, în comparație cu grupul de tip sălbatic, iar grupa H2-DAL101 a arătat o tendință de recuperare a scăderii (Fig. 2A 2A ). Așa cum s-a descris anterior, [ 4 ] șoarecii control DAL101 au prezentat o creștere a activării gliale, iar grupul H2-apă  hidrogenata a suprimat activarea glială îmbunătățită în regiunea CA1 (Fig. 2 2 , GFAP și Iba-I).

3.4. Hidrogen-apă a prelungit durata medie de viata  a șoarecilor

Șoarecii DAL101 au prezentat o durată de viață mai scurtă, care a fost descrisă și anterior [ 4 ]. Pentru a examina dacă consumul de apă hidrogenata H 2  a atenuat durata de viață scurtată, șoarecii DAL101 au început să bea controlul sau H2-apă hidrogenata la vârsta de 1 lună. Deși apa hidrogenata H2 nu a extins durata de viață maximă (Fig. 3A 3A ), H2-apă hidrogenata a extins semnificativ durata de viață a șoarecilor DAL101 (Fig. 3B 3B ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F3.jpg

Extinderea duratei de viață medii prin consumul continuu de H 2- apă. A ) Curba Kaplan-Meier reprezentând supraviețuirea femelelor C57BL / 6 șoareci (de tip sălbatic), femele DAL101 șoareci apă de control (apă de control) și H 2- apă (H 2- apă). B ) Fiecare punct indică durata de viață a fiecărui mouse.Barele indică durata medie de viață a fiecărui grup. p < 0,05 (p = 0,036) de testul t al lui Student.

3.5. studiu clinic randomizat, controlat cu placebo

 Aparente privind recrutarea, randomizarea și urmărirea pentru studiu. Au fost randomizati în total 81 de subiecți din 1.032 de participanți; cu toate acestea, 3 din grupul de control și 5 din grupul de intervenție au fost diagnosticați ca fiind neeligibili după randomizare și nu au fost inclusi în această analiză. Caracteristicile de bază și factorii de viață au fost echilibrați între grupurile de studiu (Tabelul 1 1 ). Alocarea aleatorie a fost stratificată în funcție de vârsta de ~ 74 ani și scorul MMSE de ~ 28 puncte. Rata medie de conformitate a apei potabile a fost estimată la 64% în ambele grupuri la 1 an, ceea ce înseamnă că subiecții au băut 320 ml / zi în medie. Media scorurilor totale ADAS-cog în H2 – și grupurile de control au fost 8,04 și, respectiv, 7,89, fără nicio semnificație.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F4.jpg

Profilul recrutării, randomizarea și urmărirea acestui studiu. Acest studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, realizat ca parte a proiectului Tone, un studiu epidemiologic în curs de desfășurare efectuat în Tone Town, Ibaraki, Japonia [ 23 , 24 ].

tabelul 1

Caracteristici de fond ale 73 de subiecți cu insuficiență cognitivă ușoară.

Control (n = 38) Intervenție (n = 35)
Însemna SD sau% Însemna SD sau%
Femeie * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Vârsta (ani) 74,45 5,44 73.97 5.11
Indicele masei corporale (kg / m2) 23,55 2,59 23.19 4,08
Tensiunea arterială sistolică (mmHg) 131.26 12.35 135.14 13.31
Tensiunea arterială diastolică (mmHg) 77.92 7.13 78.89 9,53
Educație (ani) 11.26 2,71 11.57 2.83
Băutor actual de alcool * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Fumator curent * 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Obiceiul actual de exercițiu * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
Transportator APOE4 * 6 (15,7%) 7 (20,0%)
Istorie de familie * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Comorbiditate *
Hipertensiune 15 (39,5%) 14 (40,0%)
Diabetul zaharat 4 (10,5%) 5 (14,3%)
dislipidemia 4 (10,5%) 4 (11,4%)
Accident vascular cerebral 2 (5,3%) 1 (2,9%)
depresiune 1 (2,6%) 2 (5,7%)
MMSE 28.08 1.66 27.83 1,74
ADAS-Cog 7,89 3,19 8.04 3,47

* indică frecvența (%).

După 1 an, nu au fost observate daune sau efecte neintenționate la fiecare grup și a existat o tendință de îmbunătățire a scorului ADA-cog total atât în ​​grupele H 2 – cât și în grupurile de control (supliment. Tabelul S1 ), probabil din cauza intervențiilor ca exercițiu moderat prin proiectul Tone. Mai mult decât atât, subiecții din grupul  apa hidrogenata H 2 au avut mai multe tendințe de îmbunătățire decât cei din grupurile de control, deși nu a existat nicio semnificație (supliment. Tabelul S1 ). Cu toate acestea, când acordăm atenție modificărilor de scor în purtătorii genotipului APOE4, totalul ADAS-cog-urilor și scorurile de reamintire a cuvintelor (unul dintre sub-scoruri) s-au îmbunătățit semnificativ, astfel cum este evaluat prin distribuția modificării scorului la fiecare subiect ( Fig. 5 5 ). La transportatorii APOE4, grupul apa hidrogenata H 2 s-a îmbunătățit semnificativ, în timp ce grupul de control a înrăutățit ușor.fig.6 6 ) Deși subiecții din grupul de control nu s-au îmbunătățit, șase și cinci din 7 subiecți s-au îmbunătățit la scorurile ADAS totale și, respectiv, la scorurile de reamintire a cuvintelor, în grupul apa hidrogenata H 2al transportatorilor APOE4.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F5.jpg

Distribuția modificărilor scorului sub și total ADAS-cog. Distribuția modificării punctajului de reamintire a cuvântului ( A ), un scor secundar al ADAS-cog și ( B ) scorului total ADAS-cog-urilor în transportatorii APOE4 (stânga) și APOE4 (dreapta). Fiecare punct indică schimbarea subiecților individuali. Diferența dintre grupurile de control H2 și control a fost semnificativă la purtătorii APOE4 printr-o analiză non-parametrică, precum și o analiză parametrică. A ) p = 0.036 (prin testul t al lui Student) și p = 0.047 (prin testul lui U al lui Mann-Whitney) și ( B ) p = 0.037 (prin testul t al lui Student) și p = 0.044 (prin testul lui U al lui Mann-Whitney) ) pentru ( A ) și, respectiv, ( B ). Barele medii din pastile indică valori mediane.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F6.jpg

Modificări ale scorului ADAS-cog sub-dur și total al fiecărui subiect din operatorii de operare APOE4.Fiecare linie indică modificarea de un an a punctajului de reamintire a cuvântului ( A ) și a scorului total ADAS-cog ( B ) al unui subiect din transportatorii APOE4. * indică p <0.05 după cum se arată în legenda din Fig. 5 .

DISCUŢIE

Tulburările neurodegenerative dependente de vârstă sunt implicate în stresul oxidativ. În acest studiu, am arătat urmatoarele:consumul de H2-apa hidrogenata a suprimat declinul biochimic, comportamental și patologic la șoarecii de stres oxidativ. Scorul ADAS-cog [ 18 ] este măsura cognitivă generală cea mai larg utilizată în studiile clinice ale AD [ 27 , 28 ].Scorul ADAS-cog evaluează mai multe domenii cognitive incluzând memoria, limbajul, praxisul și orientarea. În general, ADAS-cog s-a dovedit de succes în scopul propus. Studiul clinic prezent arată că consumul de apă hidrogenata H 2 a îmbunătățit semnificativ scorul ADAS-cog al purtătorilor genotipului APOE4.

Am arătat anterior că șoarecii DAL101 prezintă neurodegenerare dependentă de vârstă și declin cognitiv și scurtează durata de viață [ 4 ]. Șoarecii DAL101 prezintă fenotipuri demențiale într-o manieră dependentă de vârstă, ca răspuns la o cantitate din ce în ce mai mare de stres oxidativ [ 4 ]. Stresul oxidativ îmbunătățește peroxidarea lipidelor, ceea ce duce la formarea de aldehide α, β nesaturate, foarte reactive, cum ar fi MDA și 4-HNE [ 29 ]. Acumularea de proteine ​​aduse de 4-HNE în neuronii piramidali a fost observată la creierul pacienților cu AD și PD [ 30 ]. Declinul capacității ALDH2 * 2 nu a reușit să detoxifice aldehide citotoxice și, prin urmare, creșterea stresului oxidativ [ 31 ].

Mai mult, șoarecii dublu-transgenici au fost construiți prin încrucișarea șoarecilor DAL101 cu șoarecii Tg2576, care exprimă o formă mutantă a proteinei precursoare amiloide umane (APP). Au prezentat depuneri accelerate de amiloid, fosforilare tau și glioză, precum și capacități de învățare și capacități de memorie afectate. Durata de viață a șoarecilor APP / DAL a fost semnificativ mai scurtă decât cea a șoarecilor APP și DAL101 [ 32 ]. Astfel, aceste animale-model pot fi de ajutor pentru a explora antioxidanți care ar putea fi capabili să prevină demența dependentă de vârstă. Într-adevăr, o dietă care conține Chlorella a arătat efecte atenuate asupra declinului cognitiv în DAL101 [ 33 ].

Unul dintre cei mai puternici factori de risc pentru AD este statutul de purtător al genotipului APOE4, iar rolurile APOE4 în evoluția AD au fost examinate pe larg din diferite aspecte [ 34 , 35 ]. APOE4 crește, de asemenea, numărul de lipoproteine ​​aterogene și accelerează aterogeneza [ 36 ]. Stresul oxidativ crescut la purtătorii APOE4 este considerat unul dintre modificatorii riscului [ 3 ]. O combinație de antioxidanți a îmbunătățit funcția cognitivă a subiecților în vârstă după 3 ani, în special la purtătorii APOE423 ]. Acest rezultat clinic anterior este de acord cu prezentul studiu. 2 acționează ca un antioxidant eficient în interiorul celulelor, datorită capacității sale de a difuza rapid între membrane9 ]. Mai mult, ca funcție secundară anti-oxidativă, H 2 pare să activeze factorul 2 legat de NF-E2 (Nrf2), [ 10 ] care reduce stresul oxidativ prin exprimarea unei varietăți de enzime antioxidante [ 37 ]. Am raportat că băutul cu apă H 2 a prevenit arterioscleroza folosind șoareci knockout APOE, un model de dezvoltare spontană a aterosclerozei care însoțește o scădere a stresului oxidativ [ 38 ]. Astfel, este posibil ca consumul de apă hidrogenata H 2 sa imbunătățească deteriorarea vasculară prin scăderea stresului oxidativ ca antioxidant direct sau indirect, ceea ce duce la îmbunătățirea unui model demintia și a subiecților MCI. În acest studiu, ne-am concentrat pe genotipul izoformelor APOE; cu toate acestea, polimorfismul genei APOE în regiunea promotor influențează expresia genei APOE [ 39 ]. Astfel, va fi important să examinăm efectul apei H2 hidrogenate sub acest polimorfism.

Pentru atenuarea AD, a fost acordată o atenție semnificativă exercițiilor fizice regulate și moderate pentru a ajuta la reducerea riscului de demență și la prevenirea dezvoltării MCI la pacienții îmbătrâniți [ 40 – 42 ].Exercițiul moderat îmbunătățește metabolismul energetic și suprimă expresia citokinelor pro-inflamatorii [ 43 ] și protejează sistemele vasculare [ 40 , 44 , 45 ]. H2 prezintă funcții multiple printr-o scădere a nivelului de citokine pro-inflamatorii și o creștere a metabolismului energetic pe lângă rolurile anti-oxidative. Pentru a exercita mai multe funcții, H 2 reglează diverse căi de transducție a semnalului și expresia multor gene [ 10 ]. De exemplu, H 2 protejează celulele neuronale și stimulează metabolismul energetic prin stimularea expresiei hormonale a ghrelinei [ 15 ] și respectiv a factorului 21 de creștere a fibroblastului [ 21 ]. În schimb, H 2 ameliorează inflamația prin scăderea citokinelor pro-inflamatorii [ 46 ].Astfel, combinația acestor funcții de H2 asupra antiinflamării și stimulării metabolismului energetic ar putea împiedica declinul funcției creierului, [ 10 ] ambele fiind îmbunătățite prin exerciții fizice regulate și moderate. Astfel, este posibil ca funcțiile multiple ale H 2 , inclusiv stimularea metabolismului energetic și antiinflamarea, să contribuie la îmbunătățirea modelului de demență și a subiecților MCI.

Ca un aspect alternativ, H 2 suprima factorul nuclear al căii de transcripție a celulelor T activate (NFAT) pentru a regla diferite tipare de expresie genică [ 47 ]. Semnalizarea NFAT este modificată în AD și joacă un rol important în conducerea neurodegenerarii mediată de β amiloid [ 48 ]. Mai mult decât atât, cascada transcripțională NFAT contribuie la sinaptotoxicitatea β amiloidă [ 49 ]. În plus, o implicare activă a căii de semnalizare mediată de NFAT în degenerarea mediată de α-sin-neuroni în PD [ 50 ]. Într-adevăr, pacienții cu PD s-au îmbunătățit prin consumul de apă hidrogenata H 2, așa cum a fost dezvăluit de un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo 51 ] și o scară mai mare a unui studiu clinic este în curs de investigare [ 52 ]. Astfel, efectele benefice ale H 2 asupra bolilor neurodegenerative pot fi explicate prin suprimarea reglării transcripționale a NFAT.

CONCLUZIE

Studiul de față sugerează posibilitatea de a încetini progresul demenței prin consumul de apă H 2 prin experimente pe animale și un studiu de intervenție clinică pentru purtătorii APOE4; cu toate acestea, va fi necesară o scară mai lungă și mai mare de încercări pentru a clarifica efectul apei H2 asupra MCI.

Curr Alzheimer Res . 15 (5): 482–492.
PMCID: PMC5872374
PMID: 29110615
Efectele hidrogenului molecular apreciate de un model animal și de un studiu clinic aleatoriu asupra tulburării cognitive ușoare
Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 și Shigeo Ohta 1, 5, *

Date asociate

Materiale suplimentare

MULȚUMIRI

Mulțumim Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Japonia) pentru furnizarea de apă H 2 și apă placebo, doamnei Hiroe Murakoshi pentru asistență tehnică și doamnei Suga Kato pentru lucrări de secretariat. Sprijinul financiar pentru acest studiu a fost oferit de Grants-in-Aid pentru Cercetări Științifice de la Societatea Japoneză pentru Promovarea Științei (23300257, 24651055 și 26282198 la SO; 23500971 și 25350907 către KN).Sprijinul financiar pentru acest studiu a fost oferit de Grants-in-Aid pentru Cercetări Științifice de la Societatea Japoneză pentru Promovarea Științei (23300257, 24651055 și 26282198 la SO; 23500971 și 25350907 către KN).

LISTA DE ABREVIERI

APOE4 Apolipoproteină E4
MCI Deficit cognitiv minor
ALDH2 Aldehidă Dehidrogenază 2
ADAS-Cog Evaluarea bolilor Alzheimer Scala-subscala cognitivă
ANUNȚ Boala Alzheimer
PD Boala Parkinson
DAL101 Tipul 101 dominant dominant al polimorfismului mutant ALDH2 (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-hidroxi-2-nonenal
8-OHdG 8-hidroxi-2′-deoxiguanozină
MDA malondialdehidă
ORT Sarcina de recunoaștere a obiectelor
PA Sarcina de evitare pasivă
ACGP Proteină acidă fibrilă glială
PBS Salină tamponată cu fosfat
ANOVA Analiza unidirecțională a variației
CI Interval de încredere
MMSE Mini examen de stare mentală
FOV Câmp de vizualizare
APP Proteină precursoare amiloidă
Nrf2 Factorul 2 legat de NF-E2
NFAT Factorul nuclear al celulelor T activate

 

MATERIAL SUPLIMENTAR

Materialul suplimentar este disponibil pe site-ul web al editorului împreună cu articolul publicat.

APROBARE ETICĂ ȘI CONSENTIU DE PARTICIPARE

Studiul pe animale a fost aprobat de Comitetul de îngrijire și utilizare a animalelor de la Școala Medicală Nippon.

Protocolul de studiu clinic uman a fost aprobat de comitetele de etică ale Universității din Tsukuba.

DREPTURILE UMANE ȘI ANIMALE

Toate procedurile de cercetare a animalelor urmate au fost în conformitate cu standardele stabilite în cea de-a opta ediție a Ghidului pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator, publicată de Academia Națională de Științe, The National Academies Press, Washington, DC).

Toate materialele umane au fost obținute în conformitate cu standardele stabilite în principiile Declarației de la Helsinki din 1975, astfel cum a fost revizuit în 2008 ( http://www.wma.net/en/10ethics/10helsinki/<http://www.wma .net / en / 10ethics / 10helsinki / >).

Consimțământ pentru publicare

Toți pacienții au oferit consimțământ scris, cu prioritate, pentru investigațiile de cercetare.

CONFLICTUL DE INTERES

Declarăm că nu există un conflict de interese real și potențial pentru acest studiu. Deși SO a fost consilier științific al Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Japonia) de la 2.005 la 2.008, nu a fost implicată în acest studiu.

REFERINȚE

1. Lin MT, Beal MF disfuncție mitocondrială și stres oxidativ în bolile neurodegenerative. Natură. 2006;443 : 787–795. PubMed ] Google Scholar ]
2. Mecocci P., Polidori MC Studii clinice cu antioxidanți în insuficiență cognitivă ușoară și boala Alzheimer. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1822 : 631–638. PubMed ] Google Scholar ]
3. Jofre-Monseny L., Minihane AM, Rimbach G. Impactul genotipului apoE asupra stresului oxidativ, a inflamației și a riscului de boală. Mol. Nutr. Produse alimentare 2008; 52 : 131-145. PubMed ] Google Scholar ]
4. Ohsawa I., Nishimaki K., Murakami Y., Suzuki Y., Ishikawa M., Ohta S. Neurodegenerare dependentă de vârstă care însoțește pierderea memoriei la șoarecii transgenici defecti în activitatea de aldehidă dehidrogenază mitocondrială 2. J. Neurosci. 2008; 28 : 6239–6249. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Chen CH, Ferreira JC, ER Brut, Mochly-Rosen D. Direcția aldehide dehidrogenazei 2: noi oportunități terapeutice. Physiol. Rev. 2014; 94 : 1–34. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Kamino K., Nagasaka K., Imagawa M., Yamamoto H., Yoneda H., Ueki A. și colab. Deficiența de aldehidă dehidrogenază mitocondrială crește riscul de boală Alzheimer cu debut tardiv la populația japoneză. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 273 : 192–196. PubMed ] Google Scholar ]
7. Jo SA, Kim EK, Park MH, Han C., Park HY, Jang Y. și colab. Un polimorfism Glu487Lys în gena pentru aldehida dehidrogenazei mitocondriale 2 este asociat cu infarct miocardic la bărbații coreeni în vârstă. Clin.Chim. Acta. 2007; 382 : 43–47. PubMed ] Google Scholar ]
8. Wang B., Wang J., Zhou S., Tan S., He X., Yang Z. și colab. Asocierea polimorfismului genei aldehidă dehidrogenază mitocondrială (ALDH2) cu susceptibilitatea la boala Alzheimer cu debut tardiv la chineză. J. Neurol. Sci. 2008; 268 : 172–175. PubMed ] Google Scholar ]
9. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., Watanabe M., Nishimaki K., Yamagata K., și colab. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxici. Nat. Med.2007; 13 : 688–94. PubMed ] Google Scholar ]
10. Ohta S. Hidrogenul molecular ca gaz medical preventiv și terapeutic: inițierea, dezvoltarea și potențialul medicamentului cu hidrogen. Pharmacol. Ther. 2014; 144 : 1–11. PubMed ] Google Scholar ]
11. Ichihara M., Sobue S., Ito M., Ito M., Hirayama M., Ohno K. Efecte biologice benefice și mecanismele de bază ale hidrogenului molecular – revizuire cuprinzătoare a 321 de articole originale. Med. Rez. Gaz2015; 5 : 12. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Iketani M., Ohsawa I. Hidrogenul molecular ca agent neuroprotector. Curr. Neuropharmacol. 2017; 15 : 324–331. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Ohta S. Hidrogenul molecular ca antioxidant nou: imagine de ansamblu asupra avantajelor hidrogenului pentru aplicații medicale. Metode Enzimol. 2015; 555 : 289–317. PubMed ] Google Scholar ]
14. Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S. Consumul de hidrogen molecular previne deficiențele provocate de stres în sarcinile de învățare dependente de hipocamp în timpul reținerii fizice cronice la șoareci. 2009. [ PubMed ]
15. Matsumoto A., Yamafuji M., Tachibana T., Nakabeppu Y., Noda M., Nakaya H. „Apa hidrogenică” orală induce secreție de ghrelină neuroprotectoare la șoareci. Sci. Rep. 2013; 3 : 3273.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Li J., Wang C., Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ Salină bogată în hidrogen îmbunătățește funcția de memorie într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid beta prin reducerea stresului oxidativ. Rez. Creier 2010; 1328 : 152–161. PubMed ] Google Scholar ]
17. Hayashida K., Sano M., Kamimura N., Yokota T., Suzuki M., Ohta S., și colab. Inhalarea de hidrogen în timpul resuscitării normoxice îmbunătățește rezultatul neurologic într-un model de șobolan de stop cardiac, independent de managementul temperaturii țintit. Circulaţie. 2014; 130 : 2173–2180. PubMed ] Google Scholar ]
18. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL O nouă scală de rating pentru boala Alzheimer. A.m. J. Psihiatrie.1984; 141 : 1356–1364. PubMed ] Google Scholar ]
19. Connor DJ, Administrația Sabbagh MN și variația punctajului pe ADAS-Cog. J. Alzheimers Dis. 2008;15 : 461–464. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. de Zwart LL, Meerman JH, Commandeur JN, Vermeulen NP Biomarkeri ai aplicațiilor de deteriorare a radicalilor liberi la animale experimentale și la om. Radica gratuită. Biol. Med. 1999; 26 : 202–226. PubMed ] Google Scholar ]
21. Kamimura N., Nishimaki K., Ohsawa I., Ohta S. Hidrogenul molecular îmbunătățește obezitatea și diabetul inducând FGF21 hepatic și stimulând metabolismul energetic la șoarecii db / db. Obezitate (Primăvara de Argint) 2011; 19 : 1396–1403. PubMed ] Google Scholar ]
22. O’Riordan KJ, Huang IC, Pizzi M., Spano P., Boroni F., Egli R., și colab. Reglarea factorului nuclear kappaB în hipocamp prin receptorii metabotropi ai glutamatului din grupa I. J. Neurosci. 2006; 26 : 4870–4879. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Bun S., Ikejima C., Kida J., Yoshimura A., Lebowitz AJ, Kakuma T., și colab. O combinație de suplimente poate reduce riscul de boală Alzheimer la vârstnicii japonezi cu cunoștințe normale. J. Alzheimers Dis. 2015; 45 : 15–25. PubMed ] Google Scholar ]
24. Miyamoto M., Kodama C., Kinoshita T., Yamashita F., Hidaka S., Mizukami K., și colab. Demența și deficiența cognitivă ușoară în rândul celor care nu răspund la un sondaj comunitar. J. Clin. Neurosci. 2009;16 : 270–276. PubMed ] Google Scholar ]
25. Sasaki M., Kodama C., Hidaka S., Yamashita F., Kinoshita T., Nemoto K., și colab. Prevalența a patru subtipuri de deficiență cognitivă ușoară și APOE într-o comunitate japoneză. Int. J. Geriatr. Psihiatrie.2009; 24 : 1119–1126. PubMed ] Google Scholar ]
26. Arevalo-Rodriguez I., Smailagic N., Roque IFM, Ciapponi A., Sanchez-Perez E., Giannakou A., și colab. Mini-Mental State Examination (MMSE) pentru depistarea bolii Alzheimer și a altor demențe la persoanele cu deficiențe cognitive ușoare (MCI). Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2015; 3 : CD010783.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Ihl R., Ferris S., Robert P., Winblad B., Gauthier S., Tennigkeit F. Detectarea efectelor tratamentului cu combinații ale articolelor ADAS-cog la pacienții cu boală Alzheimer ușoară și moderată. Int. J. Geriatr.Psihiatrie. 2012; 27 : 15–21. PubMed ] Google Scholar ]
28. Karin A., Hannesdottir K., Jaeger J., Annas P., Segerdahl M., Karlsson P., și colab. Evaluarea psihometrică a ADAS-Cog și NTB pentru măsurarea răspunsului la medicamente. Acta Neurol. Scand.2014; 129 : 114–122. PubMed ] Google Scholar ]
29. Schneider C., Tallman KA, Porter NA, Brash AR Două căi distincte de formare a 4-hidroxynonenalului. Mecanisme de transformare nonenzimatică a 9- și 13-hidroperoxidelor acidului linoleic în 4-hidroxialkenale. J. Biol. Chem. 2001; 276 : 20831–20838. PubMed ] Google Scholar ]
30. Csala M., Kardon T., Legeza B., Lizak B., Mandl J., Margittai E., și colab. Cu privire la rolul 4-hidroxynonenal în sănătate și boli. Biochim. Biophys. Acta. 2015; 1852 : 826–838. PubMed ] Google Scholar ]
31. Endo J., Sano M., Katayama T., Hishiki T., Shinmura K., Morizane S., și colab. Remodelarea metabolică indusă de stresul aldehidelor mitocondriale stimulează toleranța la stresul oxidativ din inimă. Circ. Res. 2009; 105 : 1118–1127. PubMed ] Google Scholar ]
32. Kanamaru T., Kamimura N., Yokota T., Iuchi K., Nishimaki K., Takami S., și colab. Stresul oxidativ accelerează depunerea amiloidului și afectarea memoriei într-un model de mouse dublu transgenic al bolii Alzheimer. Neurosci. Lett. 2015; 587 : 126–131. PubMed ] Google Scholar ]
33. Nakashima Y., Ohsawa I., Konishi F., Hasegawa T., Kumamoto S., Suzuki Y. și colab. Efectele preventive ale Chlorella asupra declinului cognitiv la șoarecii cu model de demență dependentă de vârstă.Neurosci. Lett. 2009; 464 : 193–198. PubMed ] Google Scholar ]
34. De Marco M., Vallelunga A., Meneghello F., Varma S., Frangi AF, Venneri A. ApoE epsilon4 alele modificări ale conectivității hipocampale în boala Alzheimer timpurie susțin performanța memoriei. Curr.Alzheimer Res. 2017; 14 : 766–777. PubMed ] Google Scholar ]
35. Shackleton B., Crawford F., Bachmeier C. Apolipoproteină Modularea mediată de E a ADAM10 în boala Alzheimer. Curr. Alzheimer Res. 2017; 14 : 578–585. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Hanson AJ, Craft S., Banks WA Genotipul APOE: modificarea răspunsurilor terapeutice în boala Alzheimer. Curr. Pharm. Des. 2015; 21 : 114–120. PubMed ] Google Scholar ]
37. Johnson DA, Johnson JA Nrf2-o țintă terapeutică pentru tratamentul bolilor neurodegenerative. Radica gratuită. Biol. Med. 2015; 88 : 253–267. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Ohsawa I., Nishimaki K., Yamagata K., Ishikawa M., Ohta S. Consumul de apă cu hidrogen previne ateroscleroza la șoarecii de apolipoproteină E. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008; 377 : 1195–1198. PubMed ] Google Scholar ]
39. Maloney B., Ge YW, Petersen RC, Hardy J., Rogers JT, Perez-Tur J., și colab. Caracterizarea funcțională a trei polimorfisme cu un singur nucleotid prezent în secvența promotorului APOE uman: Efecte diferențiale în celulele neuronale și asupra interacțiunilor ADN-proteine. A.m. J. Med. Genet. B. Neuropsihiatrul. Genet. 2010; 153b : 185-201. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Uemura K., Doi T., Shimada H., Makizako H., Yoshida D., Tsutsumimoto K., și colab. Efectele intervenției exercițiului asupra factorilor de risc vascular la adulții vârstnici cu insuficiență cognitivă ușoară: un studiu controlat randomizat. Dement. Geriatr. Cogn. Dizord. Suplimentar. 2012; 2 : 445–455.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Gates N., Fiatarone Singh MA, Sachdev PS, Valenzuela M. Efectul antrenamentului de exerciții asupra funcției cognitive la adulții vârstnici cu deficiență cognitivă ușoară: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. A.m. J. Geriatr. Psihiatrie. 2013; 21 : 1086–1097. PubMed ] Google Scholar ]
42. Suzuki T., Shimada H., Makizako H., Doi T., Yoshida D., Ito K., și colab. Un studiu controlat randomizat al exercițiului multicomponent la adulți mai în vârstă cu deficiență cognitivă ușoară. Plus unu.2013; 8 : e61483. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. NA inteligentă, Steele M. Efectul pregătirii fizice asupra expresiei citochininei proinflamatorii sistemice la pacienții cu insuficiență cardiacă: o revizuire sistematică. Congestiona. Insuficiență cardiacă.2011; 17 : 110–114. PubMed ] Google Scholar ]
44. Cooper C., Li R., Lyketsos C., Livingston G. Tratament pentru tulburări cognitive ușoare: revizuire sistematică. Br. J. Psihiatrie. 2013; 203 : 255–264. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Lavie CJ, Arena R., Swift DL, Johannsen NM, Sui X., Lee DC și colab. Exercitiile si sistemul cardiovascular: stiinta clinica si rezultatele cardiovasculare. Circ. Res. 2015; 117 : 207–219.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R., Yang R., Wang Y., Billiar TR, și colab. Inhalarea de hidrogen ameliorează stresul oxidativ în vătămarea grefelor intestinale induse de transplant. A.m. J. Transplant. 2008; 8 : 2015–2024. PubMed ] Google Scholar ]
47. Iuchi K., Imoto A., Kamimura N., Nishimaki K., Ichimiya H., Yokota T., și colab. Hidrogenul molecular reglează expresia genelor prin modificarea generației dependente de reacția în lanț a radicalilor liberi de mediatori fosfolipide oxidate. Sci. Rep. 2016; 6 : 18971. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Abdul HM, Sama MA, Furman JL, Mathis DM, Beckett TL, Weidner AM și colab. Declinul cognitiv al bolii Alzheimer este asociat cu modificări selective în semnalizarea calcineurinei / NFAT. J. Neurosci.2009; 29 : 12957–12969. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Hudry E., Wu HY, Arbel-Ornath M., Hashimoto T., Matsouaka R., Fan Z. și colab. Inhibarea căii NFAT atenuează neurotoxicitatea beta amiloidă la un model de șoarece al bolii Alzheimer. J. Neurosci. 2012; 32 : 3176–3192. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Luo J., Sun L., Lin X., Liu G., Yu J., Parisiadou L., și colab. O cale dependentă de calcineurină și NFAT este implicată în degenerarea indusă de alfa-sinucleină a neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu. Zumzet. Mol. Genet. 2014; 23 : 6567–6574. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
51. Yoritaka A., Takanashi M., Hirayama M., Nakahara T., Ohta S., Hattori N. Studiul pilot al terapiei cu H (2) în boala Parkinson: un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb. Mov. Dizord. 2013; 28 : 836–839. PubMed ] Google Scholar ]
52. Yoritaka A., Abe T., Ohtsuka C., Maeda T., Hirayama M., Watanabe H., și colab. Un studiu randomizat dublu-orb multi-centru de apă cu hidrogen pentru boala Parkinson: protocol și caracteristici de bază. Neurol BMC. 2016; 16 : 66. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

apa ionizata alcalina reduce stressul oxidativ indus de HEMODIALIZA bolnavilor RINICHI TERMINALI

Abstract

FUNDAL:

Stresul oxidativ crescut la pacienții cu boală renală în stadiu final (ESRD) poate oxida macromoleculele și poate duce la evenimente cardiovasculare în timpul hemodializei cronice. Apa redusă electrolizată /apa ionizata alcalina (ERW) cu capacitatea de neutralizare a speciilor de oxigen reactiv (ROS) poate avea un efect potențial asupra reducerii stresului oxidativ indus de hemodializă la pacienții cu ESRD.

METODE:

Am dezvoltat un spectru de emisii de chimioluminiscență și o analiză de cromatografie lichidă de înaltă performanță, pentru a evalua efectul înlocuirii ERW asupra activității de cicatrizare a plasmei ROS (H2O2 și HOCl) și producerea de lipide sau proteine ​​oxidate la pacienții cu boala renala terminala ESRD care suferă de hemodializă. S-au determinat markeri oxidati, dityrosina, metilguanidina si hidroperoxid de fosfatidilcolina si markeri inflamatori, interleukina 6 (IL-6) si proteina C reactiva (CRP).

REZULTATE:

Deși hemodializa înlătură eficient dityrosina și creatinina, hemodializa a crescut stresul oxidativ, inclusiv hidroperoxidul de fosfatidilcolină și metilguanidina. Hemodializa a redus activitatea de scăpare a ROS-ului plasmatic, așa cum se arată în numărul de referințe augmentate H2O2 și HOCl (Rh2o2 și Rhocl, respectiv) și a scăzut activitatea antioxidantă (exprimată ca statut total de antioxidanți în acest studiu). Administrarea  de apa ionizata alcalina /apa electroliza redusa ERW a diminuat Rh2o2 și Rhocl-îmbunătățit cu hemodializă, a minimizat markerii oxidați și inflamatori (CRP și IL-6) și a restabilit parțial statutul total de antioxidanți în timpul tratamentului de o lună.

CONCLUZIE:

Acest studiu demonstrează că hemodializa cu administrarea de apa ionizata alcalina / apa electroliza redusa ERW poate crește eficient apărarea antioxidantă dependentă de H2O2 și HOCl și poate reduce stresul oxidativ indus de H2O2 și HOCl.

 

 2003 aug; 64 (2): 704-14.
Reducerea stresului oxidativ indus de hemodializă la pacienții cu boală renală în stadiu final de către apa redusă electrolizată.
Huang KC 1 , Yang CC , Lee KT , Chien CT .

1
Departamentul de Medicină de Familie, Colegiul Național de Medicină al Universității din Taiwan și Spitalul Universitar Național Taiwan, Taipei, Taiwan.
PMID:
12846769
DOI:
10.1046 / j.1523-1755.2003.00118.x
[Indexat pentru MEDLINE]

Text complet complet

hidrogen molecular suprima stressul oxidativ din cavitatea peritoneala a bolnavilor DIALIZA PERITONEALA

Abstract

fundal

Se presupune că stresul oxidativ (OS) legat de produsele de degradare a glucozei, cum ar fi metilglyoxal, este asociat cu deteriorarea peritoneală la pacienții tratați cu dializă peritoneală (PD). Cu toate acestea, utilizarea agenților antioxidanți generali este limitată datorită efectelor nocive ale acestora. Acest studiu și-a propus să clarifice influența noului antioxidant  hidrogen molecular (H 2 ) asupra stresului oxidativ OS peritoneal folosind starea redox de albumină ca marker.

metode

Probele de efluent și sânge de 6 pacienți cu dializa peritoneala PD regulat au fost obținute în timpul testului de echilibru peritoneal folosind dializă standard și dializă îmbogățită cu hidrogen molecular. Starea redox de albumină în efluent și sânge a fost determinată folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță.

Rezultate

Proporția medie de albumină redusă (ƒ (HMA)) în efluent a fost semnificativ mai mare în dializatul îmbogățit cu hidrogen molecular H2 (62,31 ± 11,10%) decât în ​​dializa standard (54,70 ± 13,08%). De asemenea, serul ƒ (HMA) după administrarea de dializat îmbogățit cu hidrogen (65,75 ± 7,52%) a fost semnificativ mai mare decât cel după dializă standard (62,44 ± 7,66%).

concluzii

Administrarea trans-peritoneală a hidrogenului molecular H 2 reduce stresul oxidativ peritoneal și sistemic.

fundal

Deteriorarea peritoneală este una dintre cele mai grave complicații ale terapiei de dializă peritoneală (PD), ceea ce duce la eșecul ultrafiltrației și la complicația mai severă a încapsulării sclerozei peritoneale (EPS).Pe măsură ce durata PD crește, la fel și riscul de deteriorare a peritoneului [ 1 ]. Mai mult de 40% dintre pacienții din Japonia, care au fost tratati cu PD mai mult de 8 ani, l-au oprit din cauza progresiei daunelor peritoneale [ 2 ]. Mecanismele patologice ale daunelor peritoneale sunt multi-factoriale, dar datele acumulate au relevat rolul critic al produselor finale de degradare a glucozei (PIB), adică a compușilor carbonil reactiv chimic. Metilglyoxal (MG) este unul dintre PIB-urile toxice reprezentative, provocând efecte dăunătoare datorită naturii sale oxidante rapide și nediscriminate [ 3 ], precum și producției sale de specii toxice reactive de oxigen (ROS), cum ar fi radicalul hidroxil, radicalul metil și carbonul nedeterminat. radicali centrați [ 4 ]. Acestea erau prezente în dializa convențională și intră, de asemenea, în dializă din plasma uremică [ 5 ]. Dializatul cu PIB scăzut compatibil bio este în prezent disponibil, dar un studiu japonez multicentric la nivel național, studiul NEXT-PD [ 6 ], a dezvăluit apariția EPS chiar și prin utilizarea de soluții cu PIB scăzut [în curs de transmitere]. Acest lucru indică necesitatea unor noi abordări terapeutice pentru a suprima posibilele insulte din stresul oxidativ sporit (OS) datorat oxidanților uremici din cavitatea peritoneală.

Recent, a fost dezvăluit noul rol al hidrogenului molecular (H2) ca antioxidant. H2 elimină radicalul hidroxil din celulele cultivate și organismele vii [ 7 ]. Interesant este că H2 nu influențează alte ROS, inclusiv superoxidul, peroxidul și oxidul nitric; aceste ROS joacă roluri fiziologice importante în organism8 ]. La om, a fost testată siguranța H 2 , în special în domeniul scufundărilor profunde. Spre deosebire de medicamentele generale, care de obicei au unele efecte nocive, nu s-a găsit toxicitate chiar și la concentrații mari de hidrogen molecular H29 ]. H2 are astfel potențial terapeutic pentru stările patologice legate de ROS [ 10 ].

Studiul de față a testat efectele dializei peritoneale care conțin o concentrație ridicată de hidrogen molecular (dializă îmbogățită cu H2) ca un anti-oxidant nou în rândul pacienților tratați cu PD. Drept urmare, am demonstrat că utilizarea dializei îmbogățite cu hidrogen ar putea reduce nu numai stresul oxidativ peritoneal, ci și sistematic OS în medii clinice.

metode

Prepararea dializatei îmbogățite cu hidrogen molecular

Dializatul îmbogățit cu hidrogen molecular  a fost preparat folosind dizolvantul de hidrogen nedestructiv MiZ (MiZ, Kanagawa, Japonia), așa cum s-a raportat în altă parte [ 11 ]. Când dializatul peritoneal comercial este scufundat în apă îmbogățită cu hidrogen molecular H2(apa hidrogenata) , hidrogenul pătrunde prin recipient, ceea ce duce la creșterea treptată a concentrației de H2 a dializatului (Figura 1 ). Am pregătit dializă îmbogățită cu H2 folosind acest aparat prin scufundarea pungilor de dializat peritoneal comercial pentru mai mult de 2 ore. Apoi s-a aplicat dializa îmbogățită cu hidrogen sub formă de soluție de testare a echilibrului peritoneal.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 2045-9912-3-14-1.jpg

MiZ dizolvator de hidrogen nedistructiv (A) și concentrația de hidrogen a dializatului peritoneal în apă saturată de hidrogen (B). Concentrația de hidrogen a dializei și a apei saturate cu hidrogen în jurul dializatei a fost măsurată folosind un aparat de măsurare H 2 dizolvat DH-35A (DKK-TOA, Tokyo, Japonia).

pacienţii

Au fost studiați șase pacienți cu PD de sex masculin (vârsta medie, 55 de ani; interval, 44–71 ani; lungimea PD, 39 ± 17 luni; greutate, 68,1 ± 16,1 kg; înălțime, 166,2 ± 5,6 cm). Patologia care stă la baza bolii renale în stadiu final a fost următoarea: glomerulonefrită cronică, n = 3; nefropatie diabetică, n = 2; și nefropatie hipertensivă, n = 1. Pacienții cu infecție activă, sângerare, disfuncție hepatică, boală de colagen, vasculită sistemică, accident cardiovascular în termen de 6 luni sau malignitate au fost excluși din acest studiu.Starea de performanță a tuturor pacienților a fost clasa 1 în conformitate cu criteriile American Heart Association [ 12 ]. Toți pacienții primeau zilnic PD ambulatoriu continuu (3-4 saci / zi) folosind soluție neutră de dextroză cu PIB scăzut. Comitetul de etică al Universității Medicale Fukushima a aprobat acest protocol de studiu (Acceptarea nr. 1362) și consimțământul scris în scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de înscriere.

Protocol

Pacienții au fost supuși unui test simplificat de echilibrare peritoneală (PET rapid) folosind dializat standard, apoi au fost supuși PET rapid folosind dializat îmbogățit cu hidrogen molecular 2 săptămâni mai târziu.PET-ul rapid a fost realizat în conformitate cu metoda Twardowski [ 13 ]. Pe scurt, dializatul peritoneal (2 L de 2,5% dextroză-dializat) a fost infuzat intraperitoneal cu un cateter Tenckhoff și întregul volum de dializă a fost scurs din corp după 240 de minute. Efluentul scurs a fost amestecat bine și 2 ml s-au colectat ca probă de efluent. Probele de sânge au fost obținute înainte și după PET-ul rapid, apoi s-au extras 2 ml de ser după centrifugare și s-au păstrat la -80 ° C timp de 1-4 săptămâni până la analiză. Probele de ser și efluent colectate pentru a măsura redoxul de albumină au fost păstrate la -80 ° C timp de 1-4 săptămâni până la analiză. În timpul PET rapid, tensiunea arterială, pulsul cardiac și concentrația de hidrogen în respirație au fost măsurate în mod repetat la fiecare 60 de minute. Concentrația de hidrogen a respirației a fost, de asemenea, măsurată în trei cazuri imediat după, 15 min și 30 min după perfuzia de dializă îmbogățită cu H2. Concentrația de hidrogen respirator a fost măsurată folosind un gaz biologic (gaz în cavitatea orală) Aparat de măsurare H 2 BGA-1000D (Aptec, Kyoto, Japonia).

Măsurarea stării redox de albumină

Albumină serică umană (HSA) este o proteină compusă din 585 aminoacizi. Reziduul amino la poziția 34 din terminalul N este o cisteină, care conține o grupă mercapto (grupa SH). Acest grup mercapto deoxidizează alte substanțe în funcție de gradul de OS înconjurător și este în sine oxidat. Din perspectiva reziduurilor de cisteină, HSA este un amestec de mercaptoalbumină umană (HMA) în care grupul mercapto nu este oxidat, non-mercaptoalbumin-1 uman în care formarea legăturii de disulfură este oxidată reversibil în principal de cisteină (HNA-1) și uman care nu este mercaptoalbumină-2, care este puternic oxidat și formează o grupă sulfinică (-SO 2 H) sau sulfonică (-SO 3 H).

Starea redox a HSA a fost determinată folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC), așa cum s-a raportat anterior [ 14 ]. Sistemul HPLC a fost format dintr-un automatizator (AS-8010; Tosoh, Tokyo, Japonia; volumul injecției, 2 µL) și o pompă cu dublu piston (CCPM; Tosoh) în combinație cu un controler de sistem (CO-8011; Tosoh). Cromatografiile au fost obținute folosind un detector de alee pentru fotodiode UV6000LP (zona de detecție, 200-600 nm cu pas de 1 nm; Thermo Electron, Waltham, MA, SUA). În acest studiu a fost utilizată o coloană Shodex-Asahipak ES-502N 7C (10 × 0,76 cm ID, forma DEAE pentru HPLC cu schimb de ioni; Showa Denko, Tokyo, Japonia; temperatura coloanei, 35 ± 0,5 ° C). Eluzia a fost realizată sub formă de eluzie de gradient liniar, cu concentrații de etanol gradate (0 la 1 min, 0%; 1 până la 50 min, 0 → 10%; 50 până la 55 min, 10 → 0%; 55 până la 60 min, 0%) pentru ser în 0,05 M acetat de sodiu și 0,40 M amestec de sulfat de sodiu (pH 4,85) la un debit de 1,0 ml / min. De-aerarea soluției tampon a fost efectuată prin balonarea heliului.

Profilurile HPLC obținute în urma acestor proceduri au fost supuse unei încadrări curbe numerice cu software-ul de simulare PeakFit versiunea 4.05 (SPSS Science, Chicago, IL, SUA) și fiecare formă de vârf a fost aproximată de o funcție gaussiană. Valorile fracțiilor de HMA, HNA-1 și HNA-2 la HSA total au fost apoi calculate (ƒ (HMA), ƒ (HNA-1) și, respectiv, (HNA-2).

analize statistice

Valorile sunt exprimate ca medie ± deviație standard, dacă nu este specificat altfel. Pentru analiza statistică a fost utilizat un software statistic StatView versiunea 5.0 (SAS Institute, Cary, NC, SUA). Semnificația datelor colectate a fost evaluată folosind o analiză de măsurare repetată a t- testului sau un factor repetat cu un factor al variației (ANOVA), urmată de testul Scheffe ca test post-hoc, după caz. Pentru amploarea corelației, a fost utilizat coeficientul de corelație ( R ) al Pearson. Diferențele sau corelațiile au fost considerate semnificative pentru valorile P <0.05.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă modificări ale tensiunii arteriale, ritmului cardiac și respirației concentrației de hidrogen în timpul PET-ului rapid. În ceea ce privește tensiunea arterială și ritmul cardiac, nu s-a observat nicio diferență semnificativă între dializatul standard și H2 ( îmbogățit cu testul T ). Nu s-au observat modificări semnificative în timpul PET-ului rapid, nici în dializat standard sau cu H 2 (măsuri repetate cu factor ANOVA).

tabelul 1

Modificările tensiunii arteriale, pulsului cardiac și respirației concentrației H2 în timpul PET-ului rapid

Dializa standard Dializată îmbogățită în H2
Presiunea arterială mmHg




0 min


130 ± 12/79 ± 10


135 ± 13/81 ± 10


60 min


130 ± 11/79 ± 5


131 ± 14/82 ± 12


120 min


125 ± 9/79 ± 7


134 ± 8/80 ± 14


180 min


123 ± 12/75 ± 12


136 ± 5/78 ± 12


240 min


128 ± 9/78 ± 7


132 ± 9/81 ± 13


Puls / min




0 min


81 ± 7


82 ± 12


60 min


76 ± 6


79 ± 12


120 min


74 ± 6


78 ± 14


180 min


77 ± 4


78 ± 17


240 min


78 ± 7


81 ± 15


Respirație H2 ppm




0 min


4,7 ± 6,6


3,2 ± 2,0


60 min


1,8 ± 1,3


8,3 ± 7,5 *


120 min


3,0 ± 1,7


8,5 ± 11,0


180 min


4,2 ± 2,8


5,8 ± 4,8


240 min 5,5 ± 6,7 7,2 ± 4,6

*; p <0,05 comparativ cu dializa standard.

Modificările concentrației de hidrogen în respirație în toate cazurile sunt prezentate în Tabelul 1 și în Figura 2 (A, B). Deși nu s-au observat modificări semnificative în timpul PET-ului rapid, atât în ​​dializatul standard și în cel de H2, concentrația de hidrogen la 60 de minute a fost semnificativ mai mare în dializatul îmbogățit cu H2 decât în ​​dializa standard.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 2045-9912-3-14-2.jpg

Schimbarea concentrației de hidrogen în respirație în timpul PET-ului rapid.

A ) Schimbarea orară în PET folosind dializă standard. Nu s-au observat modificări semnificative.

B ) Schimbare orară în timpul PET-ului folosind dializă îmbogățită cu H2. Concentrația de hidrogen la 60 min a fost semnificativ mai mare în dializatul îmbogățit cu H2 decât în ​​dializa standard. 

C ) Respirați concentrațiile de hidrogen înainte de, imediat după, 15 min și 30 min după administrarea dializei îmbogățite cu H2 în trei cazuri. Concentrațiile de hidrogen imediat după 15 minute după administrare au fost semnificativ mai mari decât cele înainte de administrare.

Concentrațiile de hidrogen din respiratie înainte, imediat după, 15 min după și 30 min după administrarea de dializat îmbogățit cu H2 în trei cazuri sunt prezentate în Figura 2 C. Concentrațiile de hidrogen au fost semnificativ mai mari imediat după 15 minute și după administrare (22,7 ± 5,7 și 15,3 ± 3,5 ppm, respectiv) decât înainte de administrare (4,0 ± 1,7 ppm).

Figura 3 prezintă starea redox a albuminei în fluidul efluent. Proporția medie de HMA (ƒ (HMA)) a fost semnificativ mai mare în dializatul îmbogățit cu H2 (62,31 ± 11,10%) decât în ​​dializa standard (54,70 ± 13,08%). În schimb, ƒ (HNA-1) a fost semnificativ mai scăzut în dializatul îmbogățit cu H2 (34,26 ± 10,24%) decât în ​​dializa standard (41,36 ± 12,04%). La fel ca ƒ (HNA-1), ƒ (HNA-2) a fost semnificativ mai scăzut în dializă îmbogățită cu H2 (3,43 ± 0,92%) decât în ​​dializa standard (3,94 ± 1,13%). Aceste rezultate sugerează că utilizarea de dializat îmbogățit cu H2 a redus stressul  oxidativ peritoneal. În ceea ce privește rezultatul PET-ului rapid (D / P-Cre, volumul scurs) și al creatininei efluente, albuminei, interleukinei 6 și al antigenului de carbohidrați 125, nu au fost evidente diferențe între dializa îmbogățită cu H2 și  cea standard (tabelul 2 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 2045-9912-3-14-3.jpg

 starea Redox a albuminei în lichidul efluent. Proporția medie a albuminei reduse (ƒ (HMA)) a fost semnificativ mai mare ( A ), iar cea a albuminei oxidate (ƒ (HNA-1) ( B ) și ƒ (HNA-2)) ( C ) a fost semnificativ mai mică în H 2 -dializat îmbogățit decât în ​​dializă standard.

tabel 2

Rezultatele valorii serice a creatininei, PET-ului rapid și testului efluenților

Dializa standard Dializată îmbogățită în H2
Creatinină mg / dL


10,53 ± 2,27


10,03 ± 2,19


Parametru PET rapid




D / P-Cre


0,71 ± 0,12


0,66 ± 0,11


Volumul scurs mL / 4 ore


470 ± 184


442 ± 130


Test de efluent




Albumin mg / L


408 ± 175


402 ± 145


Interleukina-6 pg / ml


6,0 ± 3,3


5,5 ± 2,3


CA125 U / ml 18,8 ± 8,5 19,5 ± 5,0

Figura 4 prezintă starea redox a albuminei în ser înainte și după PET-ul rapid. Nivelul seric ƒ (HMA) după administrarea de dializat îmbogățit cu H2 (65,75 ± 7,52%) a fost semnificativ mai mare decât cel după dializă standard (62,44 ± 7,66%). În schimb, ƒ (HNA-1) după administrarea de dializat îmbogățit cu H2 (31,12 ± 6,73%) a fost semnificativ mai mic decât cel al dializei standard (34,73 ± 7,02%). Aceste rezultate sugerează că utilizarea dializei îmbogățite cu H 2 a redus nu numai sitressul oxidativ peritoneal, ci și stressul oxidativ sistemic. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între nivelurile de efluent și serul ƒ (HMA) după administrarea dializatului îmbogățit cu H2 (65,31 ± 11,10% și, respectiv, 62,71 ± 7,52%), în timp ce efluentul ƒ (HMA) după administrarea de dializat standard a fost semnificativ mai mic decât serul ƒ (HMA) înainte de administrarea dializatei standard (54,70 ± 13,08% și, respectiv, 62,96 ± 8,34%; P = 0,0339), ceea ce sugerează că oxidarea intraperitoneală a albuminei a fost suprimată prin dializă îmbogățită cu hidrogen molecular H2.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 2045-9912-3-14-4.jpg

 starea Redox a albuminei în ser înainte și după PET rapid. Proporția medie de albumină redusă (ƒ (HMA)) a fost semnificativ mai mare după PET-ul rapid, folosind dializă îmbogățită cu H2 decât după aceea folosind dializă standardA ). În schimb, proporția medie de albumină oxidată reversibil (ƒ (HNA-1)) a fost semnificativ mai mică după PET-ul rapid folosind dializat îmbogățit cu hidrogen molecular H2 decât cea după utilizarea dializei standard ( B ). Nu au fost găsite modificări semnificative în albumina oxidată ireversibil (ƒ (HNA-2)) în ambele grupuri ( C ).

Discuţie

Câteva rapoarte au sugerat că stresul oxidativ participă la deteriorarea peritoneală, cu descoperiri precum colorarea citoplasmatică puternică a 8-hidroxi-2′-deoxiganozinei în probe de biopsie peritoneală la pacienții cu PD pe termen lung [ 15 ], semnalizarea proteinei kinazei C amplificate și expresia fibronectinei datorată la ROS crescut în celulele mezoteliale umane cultivate [ 16 ]. În ceea ce privește rolul central al stresului oxidativ îmbunătățit în afectarea peritoneală a PD, Gunal și colab. 17 ] a arătat că suplimentarea orală cu agentul anti-oxidant trimetazidină a inhibat deteriorarea morfologică și funcțională a peritoneului într-un model de șobolan PD. Cu toate acestea, în ceea ce privește suprimarea stresului oxidativ , până în prezent nu au fost disponibile abordări clinice pentru tratamentul PD.

Studiul de față a urmărit testarea posibilității terapeutice de utilizare a hidrogenului molecular dizolvat în dializă pentru a suprima stresul oxidativ intraperitoneal în mediul clinic. Acest studiu a examinat starea redox a albuminei ca marker al stresului oxidativ. Deoarece modificarea stării redox a albuminei este o reacție fiziologică și directă, este adecvată atunci când se evaluează stresul oxidativ în timp real și / sau se detectează modificări rapide ale stresului oxidativ, în comparație cu alți markeri de stres oxidativ, cum ar fi 8-hidroxi-2 ‘- deoxiganozină lipoproteine ​​oxidate cu densitate joasă și izoprotane F2, toate acestea fiind subproduse in vivo în timpul procesului de oxidare.

Acest studiu pilot efectuat pe 6 pacienți a demonstrat clar că administrarea unică de dializă îmbogățita cu hidrogen molecular H2 a crescut nivelurile atât de peritoneala cât și de plasmă ƒ (HMA) fără efecte dăunătoare.

Administrarea intraperitoneală de H 2 a modificat starea redox locală, ceea ce poate indica potențialul terapeutic de a elibera  hidrigen molecular H 2 direct în cavitatea abdominală în ceea ce privește ameliorarea daunelor peritoneale prin tratamentul PD.Pe de altă parte, interesant, au fost observate creșteri semnificative ale nivelului seric ƒ (HMA) la administrarea intraperitoneală de H2.Modificările rapide ale concentrației de hidrogen a gazului expirat după administrarea de dializat îmbogățit cu H2 pot însemna că hidrogenul molecular din dializat este distribuit rapid în organism pentru a suprima stresul oxidativ sistematic. O altă posibilitate este ca creșterea ƒ (HMA) în cavitate să poată fi recrutată în circulația sistemică prin drenajul limfatic abdominal. Mecanismele exacte care stau la baza unui ser crescut ƒ (HMA) trebuie abordate în viitor.

În plus, mecanismele de creștere ƒ (HMA) și scădere ƒ (HMA1) cu hidrogen molecular H2 au rămas neclare în acest studiu. Cu toate acestea, hidrogenul molecular este cunoscut pentru a reduce direct nivelurile de radical hidroxil citotoxic [ 7 ], prin mai multe mecanisme posibile, cum ar fi reglarea metaloproteinelor particulare prin legare sau interacțiunile metaloproteină-hidrogen [ 18 ]. Dacă H2 reacționează direct cu reziduul de mercapto-albumină, sau H2 îl modifică indirect, ar trebui clarificat în viitor.

Capacitatea anti-oxidativă satisfăcătoare de a bea apă îmbogățită cu hidrogen molecular H2 fără efecte dăunătoare a fost raportată atât în ​​medii experimentale [ 19 – 23 ] cât și în medii clinice, de exemplu, diabet zaharat tip II [ 24], sindrom metabolic [ 25 ], miopatii ( distrofie musculară progresivă și polimiozită / dermatomiozită) [ 26] și artrită reumatoidă27 ]. În plus, am raportat, de asemenea, fezabilitatea clinică a aplicării apei îmbogățite cu H2 sub formă de dializant pentru tratamentul cu hemodializă [ 28 , 29]. Având în vedere aceste rapoarte și concluziile noastre actuale, dializatul peritoneal îmbogățit cu H2 ar putea fi de interes în studiile clinice în ceea ce privește conservarea peritoneală.

Mai mult, efectele terapeutice par plauzibile în ceea ce privește prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienți, întrucât scăzutul f (HMA) a fost un factor de risc semnificativ pentru mortalitatea cardiovasculară în rândul pacienților tratați cu PD [ 30 ] și HD [ 14 ].

În rezumat, administrarea unică de dializat îmbogățit cu  hidrogen molecular H 2 a redus sistemul stresul oxidativ peritoneal și sistemic fără efecte dăunătoare. Un studiu longitudinal este garantat pentru a asigura efecte benefice din punct de vedere clinic, cum ar fi suprimarea deteriorării peritoneale și a afectării cardiovasculare.

Produse ce creeaza hidrogen molecular in apa pina la nivel saturatie:

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Vesta H2  

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2

 
CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa ALKAVIVA VESTA H2, cel mai puternic purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 CounterTop

 

 purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Delphi  H2 – sub-chiuveta

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2

 

CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa  ALKAVIVA Delphi  H2 – Vesta H2 in varianta SUB CHIUVETA

* În funcție de sursa de apă

*DELPHI H2 este Vesta H2 in varianta sub chiuveta

 

 

Logo-ul lui mgr

Link to Publisher's site
Med Gaz Res . 2013; 3: 14.
Publicat online 2013 Iulie 1. doi: 10.1186 / 2045-9912-3-14
PMCID: PMC3734057
PMID: 23816239
Administrarea transperitoneală de hidrogen dizolvat pentru pacienții dializa peritoneala: o abordare nouă pentru a suprima stresul oxidativ în cavitatea peritoneală

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

HT, YH și WJZ au efectuat selecțiile de pacienți și colecțiile de probe. HT a redactat manuscrisul. YM, TT și SE au efectuat măsurătorile probelor. SK, și TW au contribuit la studiu în calitate de consilieri seniori.BS a efectuat instalarea sistemului de echipamente pentru studiu. MN a organizat proiectul de studiu și a elaborat manuscrisul final. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Referințe

  • Yamamoto R, Otsuka Y, Nakayama M, Maruyama Y, Katoh N, Ikeda M, Yamamoto H, Yokoyama K, Kawaguchi Y, Matsushima M. Factorii de risc pentru încapsularea sclerozei peritoneale la pacienții care au prezentat tratament de dializă peritoneală. Clin Exp Nephrol. 2005; 9 : 148–152.doi: 10.1007 / s10157-005-0349-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kawaguchi Y, Ishizaki T, Imada A, Oohira S, Kuriyama S, Nakamoto H, Nakamoto M, Hiramatsu M, Maeda K, Ota K. Grup de studiu pentru retragerea din PD în Japonia: Căutarea motivelor abandonului din dializa peritoneală : un sondaj la nivel național în Japonia. Perit Dial Int. 2003; 23(supliment 2): S175–177. PubMed ] Google Scholar ]
  • Glomb MA, Monnier VM. Mecanismul modificării proteinelor prin glicoxal și glicolaldehidă, intermediari reactivi ai reacției Maillard. J Biol Cham. 1995; 270 : 10017–10026. doi: 10.1074 / jbc.270.17.10017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M, Saito K, Sato E, Nakayama K, Terawaki H, Ito S, Kohno M. Generarea radicală prin reacția non-enzimatică a metilgloxalului și a peroxidului de hidrogen. Redox Rep. 2007; 12 : 125–133. doi: 10.1179 / 135100007X200182. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Terawaki H, Nakao M, Nakayama K, Nakayama M, Kimura A, Takane K, Mitome J, Hamaguchi A, Ogura M, Yokoyama K, Ito S, Hosoya T. Distrugere peritoneală și transport de metilglioxal.Transplant Dialog Nephrol. 2011; 26 : 753–754. doi: 10.1093 / ndt / gfq698. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kawanishi H, Nakayama M, Miyazaki M, Honda K, Tomo T, Kasai K, Nakamoto H. NEXT-PD Grup de studiu: Studiu prospectiv multicentric observativ al sclerozei peritoneale încapsulare cu soluție de dializă neutră – studiul NEXT-PD. Cadran de avans. 2010; 26 : 71–74. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxici. Nat Med. 2007; 13 : 688–94. doi: 10.1038 / nm1577. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Abraini JH, Gardette-Chauffour MC, Martinez E, Rostain JC, Lemaire C. Reacții psihofiziologice la om în timpul unei scufundări la mare deschis la 500 m cu un amestec hidrogen-heliu-oxigen. J Appl Physiol. 1994; 76 : 1113–1118. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontanari P, Badier M, Guillot C, Tomei C, Burnet H, Gardette B, Jammes Y. Modificări ale performanțelor maxime ale mușchilor de inspirație și schelet în timpul și după 7,1-MPa Hydra 10 scufundări umane. Eur J Appl Physiol. 2000; 81 : 325–328. doi: 10.1007 / s004210050050. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohta S. Progresele recente către medicamentul cu hidrogen: potențialul hidrogenului molecular pentru aplicații preventive și terapeutice. Curr Pharm Des. 2011; 17 : 2241–52. doi: 10.2174 / 138161211797052664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Abe T, Li XK, Yazawa K, Hatayama N, Xie L, Sato B, Kakuta Y, Tsutahara K, Okumi M, Tsuda H, Kaimori JY, Isaka Y, Natori M, Takahara S, Nonomura N. Universitatea bogată în hidrogen din Soluția din Wisconsin atenuează leziunea de ischemie-reperfuzie la rece. Transplantul de organe.2012; 94 : 14–21. PubMed ] Google Scholar ]
  • American Heart Association: Criterii pentru evaluarea gravității bolii renale consacrate. Raportul consiliului cu privire la rinichi în boli cardiovasculare. Circulaţie. 1971; 44 : 306–307. PubMed ] Google Scholar ]
  • Twardowski ZJ. PET-o abordare mai simplă pentru determinarea rețetelor pentru terapia de dializă adecvată. Cadran de avans. 1990; 6 : 186–191. PubMed ] Google Scholar ]
  • Terawaki H, Takada Y, Era S, Funakoshi Y, Nakayama K, Nakayama M, Ogura M, Ito S, Hosoya T. Starea redox a albuminei și incidența cardiovasculară gravă la pacienții cu hemodializă. Dialogul lui Apher. 2010; 14 : 465–471. doi: 10.1111 / j.1744-9987.2010.00841.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ishibashi Y, Sugimoto T, Ichikawa Y, Akatsuka A, Miyata T, Nangaku M, Tagawa H, Kurokawa K. Dializatul de glucoză induce leziuni ale ADN mitocondrial în celulele mezoteliale peritoneale. Perit Dial Int. 2002; 22 : 11–21. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee HB, Yu MR, Song JS, Ha H. Speciile de oxigen reactiv amplifică semnalizarea proteinei kinazei C în expresia înaltă a fibronectinei indusă de glucoză de către celulele mesoteliale umane peritoneale. Rinichi int. 2004; 65 : 1170–1179. doi: 10.1111 / j.1523-1755.2004.00491.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gunal AI, Celiker H, Ustundag B, Akpolat N, Dogukan A, Akcicek F. Efectul inhibării stresului oxidativ cu trimetazidină asupra modificărilor peritoneale induse de soluția de dializă peritoneală hipertonică. J Nephrol. 2003; 16 : 225–230. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shi P, Sun W, Shi P. O ipoteză asupra mecanismului chimic al efectului hidrogenului. Med Gaz Res.2012; 2 : 17. doi: 10.1186 / 2045-9912-2-17. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Nishimaki K, Yamagata K, Ishikawa M, Ohta S. Consumul de apă cu hidrogen previne ateroscleroza la șoarecii de apolipoproteină E. Biochem Biophys Res Comun. 2008; 377 : 1195–1198. doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.10.156. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sato Y, Kajiyama S, Amano A, Kondo Y, Sasaki T, Handa S, Takahashi R, Fukui M, Hasegawa G, Nakamura N, Fujinawa H, Mori T, Ohta M, Obayashi H, Maruyama N, Ishigami A. Hidrogen- apa pură bogată previne formarea de superoxizi în felii de creier de șoareci knockout SMP30 / GNL epuizați de vitamina C. Biochem Biophys Res Comun. 2008; 375 : 346–350. doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.08.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul molecular atenuează nefrotoxicitatea indusă de medicamentul anti-cancer cisplatin fără a compromite activitatea anti-tumorii la șoareci. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 64 : 753–761. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cardinalul JS, Zhan J, Wang Y, Sugimoto R, Tsung A, McCurry KR, Billar TR, Nakao A. Apa cu hidrogen oral previne nefropatia cronică a alogrefelor la șobolani. Rinichi int. 2010; 77 : 101–109.doi: 10.1038 / ki.2009.421. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Zhu WJ, Nakayama M, Mori T, Nakayama K, Katoh J, Murata Y, Sato T, Kabayama S, Ito S. Aportul de apă cu niveluri ridicate de hidrogen dizolvat (H 2 ) suprimă leziuni cardio-renale induse de ischemie în Dahl șobolani sensibili la sare. Transplant Dialog Nephrol. 2011; 26 : 2112–2118. doi: 10.1093 / ndt / gfq727. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, Hosoda H, Fukui M, Nakamura N, Kitawaki J, Imai S, Nakano K, Ohta M, Adachi T, Obayashi H, Yoshikawa T. Suplimentarea apei bogate în hidrogen îmbunătățește metabolismul lipidelor și al glucozei la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau toleranță la glucoză afectată. Nutr Res. 2008; 28 : 137–143. doi: 10.1016 / j.nutres.2008.01.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Eficacitatea apei bogate în hidrogen asupra stării antioxidante a subiecților cu potențial sindrom metabolic – un studiu pilot cu etichetă deschisă.J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 : 140–149. doi: 10.3164 / jcbn.09-100. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ito M, Ibi T, Sahashi K, Ichihara M, Ito M, Ohno K. Încercare open-label și studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, încrucișat cu apă îmbogățită cu hidrogen pentru miopatii mitocondriale și inflamatorii. Med Gaz Res. 2011; 1 : 24. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-24. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ishibashi T, Sato B, Rikitake M, Seo T, Kurokawa R, Hara Y, Naritomi Y, Hara H, Nagao T. Consumul de apă care conține o concentrație mare de hidrogen molecular reduce stresul oxidativ și activitatea bolii la pacienții cu artrită reumatoidă: studiu de tip pilot deschis. Med Gaz Res. 2012; 2 : 27. doi: 10.1186 / 2045-9912-2-27. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M, Kabayama S, Nakano H, Zhu WJ, Terawaki H, Nakayama K, Katoh K, Satoh T, Ito S. Efectul biologic al apei electrolizate în hemodializă. Clinica Nephron. 2009; 112 : c9–15. doi: 10.1159 / 000210569. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M, Nakano H, Hamada H, Itami N, Nakazawa R, Ito S. Un nou sistem bioactiv de hemodializă folosind dihidrogen dizolvat (H 2 ) produs prin electroliza apei: un studiu clinic.Transplant Dialog Nephrol. 2010; 25 : 3026–3033. doi: 10.1093 / ndt / gfq196. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Terawaki H, Matsuyama Y, Matsuo N, Ogura M, Mitome J, Hamaguchi A, Terada T, Era S, Hosoya T. Un nivel inferior de albumină redusă induce o incidență cardiovasculară gravă în rândul pacienților cu dializă peritoneală. Clin Exp Nephrol. 2012; 16 : 629–635. doi: 10.1007 / s10157-012-0610-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole din Medical Gas Research sunt oferite aici, prin autoritatea Wolters Kluwer – Medknow Publications

apa hidrogenata/apa ionizata alcalina si starea redox în boala de REFLUX GASTROESOFAGIAN

Modularea stării oxidative în plasmă în boala de reflux gastroesofagian cu adăugarea de apa hidrogenata: O nouă viziune biologică

Abstract

Boala de reflux gastroesofagian ( GERD ), o afecțiune clinică caracterizată prin refluxul conținutului gastroduodenal în esofag, sa dovedit a demonstra o legătură puternică între stresul oxidativ și dezvoltarea GERD . Inhibitorii pompei de protoni ( PPI ) au fost universal acceptați ca terapie de primă linie pentru managementul bolii de reflux gastroesofagian GERD . S-au evaluat beneficiile potențiale ale apei reduse electrolizate ( ERW-apa ionizata alcalina ), bogate în hidrogen molecular, în ameliorarea simptomelor și stresului oxidativ sistemic asociat cu Boala de reflux gastroesofagian GERD . Studiul a fost efectuat pe 84 de pacienți cu Boala de reflux gastroesofagian GERD supuși unui tratament de control ( PPI + apă de la robinet) sau tratament experimental ( PPI + ERW-apa ionizata alcalina  ) timp de 3 luni. Acești pacienți au fost supuși chestionarului GERD – Chestionarul privind calitatea vieții legate de sănătate, precum și test ul derivate din metaboliți reactivi ai oxigenului (d-ROMs), testul potențialului biologic antioxidant ( BAP ), analizele anionului superoxid, oxidului de azot și malondialdehidă, un proxy pentru stresul oxidativ / nitrozator și starea potențialului antioxidant. Spearman coeficientul de corelație a fost folosit pentru a evalua corelația dintre scoruri și parametrii de laborator. Rezultatele globale au demonstrat că se poate restabili echilibrul oxidativ optim, iar simptomele bolii de reflux gastroesofagian GERD pot fi reduse rapid prin integrarea de apa ionizata alcalina-apa de electroliza redusa ERW la pacienții cu Boala de reflux gastroesofagian GERD . Variația relativă a arsurilor la stomac și scorul de regurgitare a fost semnificativ corelată cu parametrii de laborator. Astfel, la pacienții selectați, tratamentul combinat cu PPI și apa ionizata alcalina-apa de electroliza redusa ERW îmbunătățește starea de redox celular care conduce la îmbunătățirea calității vieții, așa cum este demonstrat de analiza de corelație între parametrii de laborator și simptomele GERD .

1. INTRODUCERE

În general, stresul oxidativ poate fi definit cu ușurință drept starea care rezultă din dezechilibrul dintre speciile toxice reactive de oxigen (ROS) și sistemele antioxidante. 1 Ca prim pas în generarea ROS persistentă, majoritatea radicalilor de anion superoxid (O2  ) sunt generați în mitocondrii prin scurgerea electronilor din lanțul de transport al electronilor. Superoxid dismutaza convertește anionul superoxid la peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ), care este metabolizat de către peroxidază de glutation și catalază pentru a genera apă. Radicalii hidroxilici cu reacție ridicată (OH) sunt generați din H202 prin reacția Fenton sau Weiss în prezența metalelor catalitice active, cum ar fi Fe2 + și Cu2 + . 2 În ultimii ani, hidrogenul molecular (H2) a fost subliniat ca fiind un antioxidant preventiv și terapeutic. Mai multe articole de cercetare au confirmat eficacitatea hidrogenului molecular H2, atât in vitro, cât și în diferite modele animale. 3 hidrogenul molecular H 2 datorită proprietăților sale fizico-chimice de solubilitate, neutralitate și mărime mică, are anumite proprietăți de distribuție foarte mari, permițându-i să pătrundă repede în bio-membrane și să ajungă în compartimentele intracelulare, unde își poate realiza efectele biologice. Ohsawa și colab. 4 au raportat mai întâi că tratamentul prealabil cu inhalarea H2 ameliorează leziunile cerebrale după infarctul cerebral la șobolani.Datele emergente au arătat că apa bogată în hidrogen molecular H2 are efecte benefice asupra bolilor asociate stresului oxidativ, cum ar fi cancerul, arterioscleroza, diabetul, bolile neurodegenerative și efectele secundare ale hemodializei. 5 Mai mult, s-a raportat că tratamentul cu H2 a dus la îmbunătățirea semnificativă a tranzitului gastrointestinal (GI), a organelor protejate împotriva leziunilor tisulare induse de reperfuzia ischemică și la ameliorarea eficientă a stresului asociat leziunii mucoasei gastrice prin efectele antiinflamatorii, antioxidante și antiapoptotice . 6 , 7 , 8 O nouă tehnologie bazată pe electroliza apei a fost sugerată pentru ameliorarea clinică a mai multor patologii. Apa redusă electroliză /apa ionizata alcalina(ERW), bogată în  hidrogen molecular H2, generată la catod în timpul electrolizei în apă, are un pH ridicat, un nivel oxigen dizolvat scăzut și un potențial redox extrem de negativ (ORP). 9 Mai mult, în studiul nostru recent, am demonstrat că linia de celule umane de limfom histiocitar uman U937 cultivată într-un mediu apa ionizata alcalina ERW ar putea atenua citotoxicitatea indusă de H202 a celulelor prin modularea stării redox celulare. 10 Boala de reflux gastroesofagian (GERD) este o afecțiune clinică în care refluxul conținutului gastric în esofag induce complicații și simptome complexe, care afectează calitatea vieții. 11 , 12 Chiar dacă mucoasa gastrică acționează ca o barieră protectoare, agenții patogeni și materialele ingerate pot induce un dezechilibru al stării celulelor redox și răspunsurilor inflamatorii GI. 13 De fapt, mai multe studii au evidențiat faptul că stresul oxidativ este implicat în dezvoltarea și progresia mai multor tulburări gastro-intestinale, cum ar fi GERD, enteritis, gastrită, ulcer peptic, cancere GI și colită. 14 , 15 ROS sunt produsi în tractul GI, dar implicarea lor în fiziopatologia GERD nu a fost bine investigată. 13 , 16 Producția de ROS în sistemele celulare se datorează activității multor enzime cum ar fi peroxidazele, xantin oxidaza, NADPH oxidaza, izoformele NADPH oxidază, glucozoxidaza, lipoxigenazele, mieloperoxidaza și ciclooxigenazele. 13 , 17 Inhibitorii pompei de protoni (PPI) au fost universal acceptați ca o terapie de primă linie pentru administrarea GERD și se numără printre cele mai frecvent prescrise medicamente pentru refluxul gastroesofagian și boala ulcerului peptic. 18 PPI blochează producția de acid care inhibă ireversibil H + / K + adenozin trifosfatază în celula parietală gastrică. 19 Omeprazolul, primul medicament din această clasă, a fost introdus în 1989 și a fost urmat de lansoprazol (1995), pantoprazol (2000), esomeprazol (2001) și dexlansoprazol (2009). Orientările actuale recomandă terapia empirică cu PPI pentru pacienții suspectați de a avea GERD. 11 În pofida eficacității acestora, mai multe studii au arătat că o proporție semnificativă de pacienți cu GERD sunt fie parțiali, fie non-respondabili la terapia cu PPI. Într-un articol recent din JAMA, unii cercetători raportează date cu privire la efectele negative ale utilizării adesea a PPI-urilor, utilizate pe scară largă în Statele Unite (precum și în Italia, după cum arată datele OsMed). 20 O serie de revizuiri sistematice au adus dovezi suplimentare pentru a susține teza că PPI-urile sunt supra-prescrise și sunt asociate cu o serie de efecte adverse. Numeroase studii observate au evidențiat legături cauzale probabile cu utilizarea PPI și a reacțiilor adverse, incluzând boala renală acută și cronică, fracturi, hipomagneziemie, infecții bacteriene și risc cardiovascular. 21 , 22 , 23 , 24 , 25 Astfel, GERD reduce calitatea vieții și afectează în mod semnificativ sănătatea. 26 Din aceste motive, scopul acestui studiu a fost evaluarea eficacității apei bogate în hidrogen molecular H2, numită apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina ERW, în modularea simptomelor și stresului oxidativ sistemic asociat cu GERD. Se presupune că apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW ar putea fi considerat tratament suplimentar pentru boala reflux gastrointestinal GERD, deoarece ar putea reduce arsurile la stomac și regurgitarea la rândul său, sporind bunăstarea pacienților. Astfel, scopul studiului nostru a fost de a investiga dacă apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW reduce nivelul plasmatic al stresului oxidativ în celulele mononucleare din sângele periferic ex vivo (PBMC) al pacienților cu GERD, raportat la scorurile GERD, ca scor total (TS) și scorul de regurgitare (RS). În total, 84 de pacienți care au raportat simptome moderate până la severe la stomac și simptome de regurgitare au fost supuși unui tratament de control (PPI + apă de la robinet) sau tratament experimental (PPI + apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW) timp de 3 luni. Constatarile noastre au demonstrat ca tratamentul experimental cu apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  imbunatateste echilibrul oxidativ printr-o reducere a simptomelor tipice de GERD, cum ar fi arsurile la stomac si regurgitare in comparatie cu tratamentul de control.

2. MATERIALE ȘI METODE

2.1. Apă redusă cu apă electroliză

A fost preparată apă redusă electroliză, așa cum s-a descris anterior, utilizând dispozitivul medical Alka vitha . 10 Aparatul pentru electroliza apei constă dintr-un filtru de carbon activ (0,2 μm) pentru purificarea apei și un electrod Ti acoperit cu Pt pentru electroliza apei. Mai mult, aparatul are un sistem de control al pH-ului (pH 8.10-11.60) și valorile ORP/Eh de la -200 la -800 mV. Eh reprezintă potențialul redox al unei soluții apoase și este o măsură a capacității de reducere a puterii hidrogenului molecular dizolvat (H 2 ).

2.2. pacienţii

Am inscris un grup de pacienți netratați anterior cu medicamente cu diagnosticul de GERD. Diagnosticul a fost efectuat în conformitate cu orientările pentru GERD. 27 Studiul a fost realizat în conformitate cu „principiile etice pentru cercetarea medicală care implică subiecți umani” din Declarația de la Helsinki.Comitetul local de etică a revizuit și aprobat în final acest studiu ( înregistrarea procesului: numărul CE, 992 din 2015/07/07). Persoanele fizice au fost pacienți ai spitalului „Sant.ma Annunziata” din Chieti între septembrie 2015 și martie 2016. Urmărirea studiului sa încheiat în iunie 2016. Studiul a inclus adulți (vârsta ≥ 18 ani) care au avut un diagnostic de GERD, cu un istoric al episoadelor frecvente ale simptomelor legate de GERD (regurgitare, arsuri la stomac, dureri retrosternale) mai mult de o lună înainte de screeningul studiului. Pacienții au fost excluși din studiu dacă au prezentat una dintre următoarele afecțiuni în ultimele 3 luni: infecții acute, tromboză de acces vascular, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, diabet zaharat, sângerări relevante clinic, proceduri chirurgicale majore, transfuzii de sânge, boli metabolice, malignități active, obiceiuri de fumat și participarea la alte studii clinice experimentale. În plus, pacienții au fost de asemenea excluși dacă au suferit de orice tip de tulburări gastrointestinale, ulcere gastroduodenale, esofag Barrett, utilizarea de terapie concomitentă, precum și abuzul de alcool sau de droguri. Au fost de asemenea excluși pacienții cu IMC de <20 și> 33 kg / m2, precum și cu obiceiuri alimentare neobișnuite (de exemplu, vegetarieni). Participanții la studiu au fost supuși unei probe de sânge și au fost supuși chestionarului GERD-Health Related Quality of Life (GERD-HRQL), pentru a defini răspunsul de succes atât clinic cât și sistemic la doza de 3 luni a PPI sau ERW + PPI. Proteina C reactivă (CRP) a fost măsurată ca un marker nespecific pentru inflamație. Toți pacienții au efectuat 2 vizite de monitorizare la momentul inițial ( t 0 ) și după 3 luni ( t 1 ).

2.3. Chestionarul privind calitatea vieții (GERD-HRQL)

Instrumentul GERD-HRQL este un chestionar administrat de sine, care oferă o metodă cantitativă de măsurare a frecvenței și severității simptomelor GI în boala de reflux gastroesofagian (GERD). Scopul GERD-HRQL a fost de a măsura modificările simptomatice ca urmare a tratamentului medical sau chirurgical al GERD. Instrumentul GERD-HRQL este practic și, în general, administrat în mod simplu prin predarea pacientului în timpul unei vizite de screening. 28 Chestionarul care măsoară 16 articole (6 legate de arsuri la stomac, 2 până la disfagie, 6 la regurgitare, 1 la impactul medicației asupra vieții de zi cu zi și 1 la nivelul satisfacției) pe scara VAS de la 0 (fără simptome) până la 5 simptome). Rezultatele sunt exprimate ca TS, scorul de arsuri la stomac (HS) și RS. TS a fost calculată prin însumarea scorurilor individuale la întrebările 1-15 cu scoruri cuprinse între 0 (fără simptome) și 75 (cele mai grave simptome).HS a fost calculată prin însumarea scorurilor individuale la întrebările 1-6 cu scoruri cuprinse între 0 (fără simptome de arsuri la stomac) și 30 (cele mai grave simptome ale arsurilor la stomac). RS a fost calculată prin însumarea scorurilor individuale la întrebările 10-15 cu scoruri cuprinse între 0 (fără simptome de regurgitare) și 30 (cele mai grave simptome de regurgitare). Nivelul de viață al nivelului de satisfacție a fost măsurat luând în considerare răspunsurile la evaluarea experienței de tratament, satisfăcute, neutre și nesatisfăcute.

2.4. Izolarea celulelor mononucleare din sânge periferic uman

Probele de sânge pentru screening-ul de laborator au fost colectate la t0 (înainte de administrare ERW sau apă de la robinet + PPI) și t1 (la punctul final al studiului) în eprubete de heparină fără endotoxine de 4 mL (Vacutainer, Becton Dickinson, NJ, . Venipunctura a fost efectuată dimineața (08.00-10.00) după un fastnight și înainte de micul dejun. Tuburile au fost ținute la temperatura camerei și transportate la laborator pentru procesare în termen de o oră de la colectare. PBMC-urile au fost izolate prin centrifugare cu densitate-gradient prin Ficoll-Hypaque (Pharmacia) așa cum s-a descris anterior. Viabilitatea celulară în fiecare cultură a fost evaluată prin excluderea de tip albastru Trypan. Toate soluțiile s-au preparat utilizând apă fără pirogen și materiale plastice sterile din polipropilenă și au fost lipsite de LPS detectabil (<0,1 EU / ml), determinată prin analiza lizatului de limfocite amoebocite (limita de sensibilitate 12 pg / mL, Associates of Cape Cod, MA, SUA). Toți reactivii utilizați au fost testați înainte de utilizare pentru contaminarea cu micoplasme (nivel minim de detecție 0,1 μg / ml) (Whittaker Bioproducts, Walkersville, MD, SUA) și au fost găsiți negativi. Aceleași loturi de ser și mediu au fost utilizate în toate experimentele.După 24 de ore de incubare, probele au fost centrifugate la 400 g timp de 10 minute la temperatura camerei și supernatanții au fost colectați și depozitați la -80 ° C până la analiză. Randamentul PBMC pe ml de sânge a fost de aproximativ 1 x 106 celule. Plasma a fost obținută prin centrifugare în sânge așa cum s-a descris anterior și a fost ținută înghețată la -20 ° C. 30

2.5. Evaluarea stresului oxidativ

Plasma a fost testată pentru capacitatea totală a oxidantului și pentru potențialul antioxidant, utilizând metaboliți de oxigen reactivi derivați (d-ROM) și kit de testare a potențialului biologic antioxidant (BAP) (Diacron International srl, Grosseto, Italia).

2.5.1. testul d-ROM

Testul se bazează pe ideea că cantitatea de hidroperoxiduri organice prezente în ser este legată de radicalii liberi din care sunt formați. Eșantionul de ser este dizolvat într-un tampon acid (pH 4,8).Testul d-ROM se bazează pe capacitatea unei probe de plasmă de a oxida substratul cromogen (N-N-dietilparaphenilendiamina) la cationul său radical; reacția este monitorizată fotometric la 37 ° C la 505 nm și rezultatele sunt exprimate ca unități Carratelli (CARR U, ΔAB 5050 nm / min), unde 1 U-CARR.corespunde la 0,8 mg / LH202. Valorile normale ale testului sunt între 250 și 300 U-CARR. (Valorile unităților Carratelli) în afara acestui interval sunt considerate indicatoare a unei modificări a echilibrului dintre capacitatea pro-oxidantă și antioxidantă a pacienților. Valori> 300 U-CARR. indică o condiție a stresului oxidativ.

2.5.2. Analiză BAP

Prin acest test, componentele barierului antioxidant din plasmă au fost măsurate direct de către agenții de captare activi. Testul BAP a fost efectuat conform instrucțiunilor producătorului (Diacron). Un reactiv cromogen care conține fier trivalent a fost adăugat la o probă de plasmă. Analiza BAP se bazează pe capacitatea unei probe de plasmă de a reduce Fe3 + la derivatul feros incolor (Fe 2 ).Reacția este monitorizată prin citirea fotometrică la 37 ° C la 505 nm și rezultatele sunt exprimate în pg / L de fier redus utilizând vitamina C ca standard. Valoarea optimă a unui test BAP este> 2200 μEq / L.Valorile mai mici de 2.200 μEq / L indică un „potențial biologic” redus și, prin urmare, o scădere a eficacității barierului antioxidant plasmatic, în conformitate cu o scară arbitrară de severitate.

2.5.3. Testul albastru de tetrazoliu (NBT)

Producția de anion de superoxid de sodiu intracelular a fost realizată utilizând tetrazoliu nitro (NBT) (Sigma-Aldrich SRL, Milano, Italia, catalogul nr .: N6639) așa cum s-a descris anterior. După extracția cu PBMC, celulele au fost incubate cu NBT (0,1 mg / ml) în mediu de cultură timp de 3 ore la 37 ° C; și s-au spălat în continuare de 3 ori cu metanol. Cantitatea de NBT-formazan produsă este un indice de nivel 2 intracelular. După solubilizarea cristalelor în 200 ml de soluție KOH 2M / DMSO, cuantizarea a fost determinată spectrofotometric (Spec-traMaxH 190; Molecular Devices) la 630 nm. Rezultatele au fost exprimate ca nmol / mL de 02  eliberat.

2.5.4. Analiza Griess

Analiza a fost efectuată așa cum s-a descris anterior. 32 Două x 106 celule au fost însămânțate în 6 godeuri / plăci, iar nitritul a fost măsurat în supernatanți de cultură ca indicator al producției de oxid nitric. S-au amestecat alicote din supernatantul de cultură cu un volum egal de reactiv Griess (Sigma-Aldrich, SUA, catalogul nr .: G4410) și absorbția a fost determinată la 540 nm folosind un cititor de microplăci. S-a utilizat azotat de sodiu, la concentrații de la 0 la 100 uM, ca standard pentru evaluarea concentrațiilor de nitrit.

2.6. Măsurarea CRP

Cantitatea de niveluri CRP circulante a fost analizată utilizând sisteme specifice de dezvoltare ELISA (Diagnostics Biochem Canada Inc, Neptune Crescent, Londra, ON, Canada, catalog nr .: CAN-CRP-4360).Experimentele au fost efectuate în triplicat conform instrucțiunilor producătorului. Valorile CRP sunt exprimate în mg / l. Sensibilitatea la testul CRP a fost <10 ng / ml. Reproductibilitatea intra- și inter-analiză a fost> 90%. Valorile triple care diferă de media cu mai mult de 10% au fost considerate suspecte și au fost repetate.

2.7. Măsurarea malondialdehidei (MDA)

Nivelurile MDA au fost analizate utilizând sisteme specifice de dezvoltare ELISA (Elabscience; Catalog nr .: E-EL-0060). Plăcile au fost scanate folosind un instrument de răcire specializat cuplat cu dispozitiv răcit.Valorile de densitate integrată ale spoturilor standardelor cunoscute au fost folosite pentru a genera o curbă standard. Valorile de densitate pentru probele necunoscute au fost determinate utilizând curba standard pentru fiecare pacient pentru a calcula valorile reale în pg / mL. Toate etapele au fost efectuate în triplicat și la temperatura camerei. Sensibilitatea la testul MDA a fost <18,75 ng / ml. Reproductibilitatea intra- și inter-analiză a fost> 90%. Valorile triple care diferă de media cu mai mult de 10% au fost considerate suspecte și au fost repetate.

2.8. analize statistice

Variabilele cantitative au fost rezumate ca deviații medii și standard (SD) sau interval median și interquartile (IQR), în funcție de distribuția lor. Variabilele calitative au fost rezumate ca frecvență și procent. Un test Shapiro-Wilk a fost efectuat pentru a evalua plecările de la distribuția de normalitate pentru fiecare variabilă. O analiză a varianței (ANOVA) pentru măsurători repetate a fost efectuată pentru a evalua efectul timpului (linia de bază vs post-terapie), grupul (PPI vs PPI + ERW) și interacțiunea acestora pe parametrii de laborator. Testul Chi-pătrat a fost efectuat pentru a evalua diferențele în distribuția testului d-ROM și a testului BAP între grupuri atunci când au fost analizate ca date categorice. Testul lui Friedman a fost efectuat pentru a evalua diferențele dintre scorurile totale ale GERD, scorul de arsuri la stomac și scorul de regurgitare de la momentul inițial până la post-terapie. Mann-Whitney U- testul a fost efectuat pentru a evalua diferențele de variație a scorului relativ între grupuri. Spearman coeficientul de corelație ( Ρ ) a fost efectuat pentru a evalua corelația între parametrii de laborator și scoruri. Corecția ratei false de descoperire (FDR) a fost utilizată pentru a controla rata de eroare de tip I de familie și o valoare P -value <.05 ajustată la FDR a fost determinată ca fiind semnificativă din punct de vedere statistic. Analiza statistică a fost efectuată utilizând software IBM SPSS Statistics v 20.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, SUA).

3. REZULTATE

3.1. pacienţii

După cum se arată în Figura 1 , 139 pacienți au participat la studiu, 7 dintre aceștia s-au retras, în timp ce 38 au fost excluși după interviul de screening. În final, în studiu au fost incluși 84 de indivizi consecutivi.După acordarea consimțământului scris informat, pacienții au fost repartizați timp de 3 luni la tratamentul de control (PPI + apă de la robinet) sau la tratamentul experimental (PPI + ERW). Conform protocolului, participanții au consumat zilnic 1,500 ml apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina ERW conținând hidrogen H2 dizolvat sau apă de la robinet. Toți pacienții incluși în tratamentul experimental au primit dispozitivul medical pentru timpul stabilit pentru studiu. În primul rând, toți pacienții au primit un tratament de șoc pentru pantoprazol, 40 mg / zi, oral timp de 4 săptămâni și apoi 20 mg / zi timp de 8 săptămâni. Pantoprazolul a fost luat cu 30 de minute înainte de micul dejun pentru o perioadă de 3 luni. Din cei 84 de pacienți cu GERD care au fost înscriși în acest studiu, 44 de pacienți au fost femei și 40 de pacienți au fost bărbați. Vârsta medie a pacienților a fost de 51,95 ± 10,90 ani, variind între 23 și 71 de ani. Pacienții au fost randomizați în grupuri PPI (grupul de control-CG-) și PPI + ERW (grupul experimental-EG-). Dintre cei 40 de pacienți incluși în grupul de control (CG), vârsta medie de 52,3 ± 10,7 ani, 18 pacienți au fost bărbați (45%), iar 22 de pacienți au fost femei (55%). Dintre cei 44 de indivizi incluși în EG, cu o vârstă medie de 51,6 ± 11,1 ani, 22 de pacienți au fost bărbați (50%) și 22 de pacienți au fost femei (50%). Analiza statistică nu a evidențiat diferențe statistice între cele două grupuri privind vârsta, sexul și IMC.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCMM-22-2750-g001.jpg

Schema de debit a pacientului

3.2. Rezultatul calității vieții

Simptomele tipice ale GERD includ arsuri la stomac și regurgitare, care apar atât în ​​timpul nopții, adesea trezind pacientul de la somn, cât și în timpul zilei, asociate frecvent cu mesele care au un impact mare asupra calității vieții pacienților. Tabelul 1 prezintă diferența dintre frecvența prezentărilor GERD, înainte și după tratament, la toți pacienții. După cum arată tabelul, frecvența prezentărilor a scăzut atât în ​​grupurile CG cât și în grupurile EG după tratament. Scorurile totale inițiale ale GERD au fost 63,0 (53,8-71,0) și 56,5 (47,3-64,8) în grupurile CG și EG, respectiv ( P <0,05). Rezultatele post-tratament au fost 38.0 (30.0-46.0) și 27.5 (19.5-37.8) în grupurile CG și EG respectiv ( P <.001), cu o variație relativă de 0.4 și respectiv 0.5 ( P = .013). Valorile inițiale HS și RS au fost, respectiv, 25,0 (20,3-27,0) și 25,0 (21,3-27,0) pentru CG și 23,5 (20,0-26,0) și 25,0 (21,3-28,0) pentru grupurile EG. Rezultatele post-tratament au fost, respectiv, 15.0 (12.0-19.0) și 15.5 (12.0-18.0) pentru CG și 7.0 (4.0-12.0) și 7.5 (4.0-11.0) pentru EG.Efectul timpului a fost semnificativ pentru toate scalele considerate ( P <.001). Variațiile relative ale HS și RS au fost, respectiv, -0,4 pentru CG, -0,7 pentru grupul EG (ambele P <.001). La 3 luni de urmărire, scorurile mediane GERD-HRQL s-au îmbunătățit semnificativ după tratament atât în ​​grupul CG, cât și în grupul EG (38,0 CG vs. 27,5 EG), dar analiza statistică a arătat că la pacienții care se asociază cu aportul de PPI si apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina ERW există o semnificație mai bună în ceea ce privește parametrii HS și RS ( P <.001). Pe scurt, tratamentul cu ERW + PPI, timp de 3 luni, a dat un control semnificativ mai bun al simptomelor decât tratamentul cu PPI. În cele din urmă, în studiul nostru, 75% dintre pacienții studiați au raportat un nivel bun de satisfacție după tratamentul apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW. Luate impreuna rezultatele au aratat ca a existat o crestere semnificativa a calitatii vietii la 3 luni dupa suplimentarea cu apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW in comparatie cu valoarea initiala P<.005).

tabelul 1

Diferențele de variație a scorurilor exprimate ca medii și intervalele intervalului dintre cele două loturi

De bază Dupa tratament Variația relativă P -value a P -value b
Elementul TS GERD
CG 63,0 (53,8; 71,0) 38,0 (30,0; 46,0) -0,4 (-0,5; -0,2) <.001 0.013
DE EXEMPLU 56,5 (47,3; 64,8) 27,5 (19,5; 37,8) -0,5 (-0,7; -0,4)
HS
CG 25,0 (20,3; 27,0) 15,0 (12,0; 19,0) -0,4 (-0,5; -0,2) <.001 <.001
DE EXEMPLU 23,5 (20,0; 26,0) 7,0 (4,0; 12,0) -0,7 (-0,9; -0,5)
RS
CG 25,0 (21,3; 27,0) 15,5 (12,0; 18,0) -0,4 (-0,5; -0,3) <.001 <.001
DE EXEMPLU 25,0 (21,3; 28,0) 7,5 (4,0; 11,0) -0,7 (-0,8; -0,5)

CG, grup de control (PPI + apă TAP); Grupul experimental (PPI + ERW); TS, scor total; Scorul HS, arsuri la stomac;RS, scor de regurgitare; ERW, apă redusă electrolizată; PPI, inhibitori ai pompei de protoni.

Efectul timpului evaluat de testul lui Friedman.
b Diferențe între grupul PPI și PPI + ERW evaluat de Mann-Whitney U- test.

Valorile P îngroșate sunt semnificative după corecția FDR.

3.3. Efectul apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW asupra stresului oxidativ la pacienții cu boala reflux gastroesofagian GERD

Tendințele parametrilor de laborator din grupurile CG și EG în timpul monitorizării sunt prezentate în Tabelul 2 . Câteva studii au evidențiat faptul că citokinele inflamatorii și stresul oxidativ sunt implicate în dezvoltarea și progresia GERD. Rezultatele noastre au confirmat faptul că pacienții afectați de GERD au prezentat niveluri mai înalte ale stresului nitrosativ și oxidativ sistemic la momentul inițial. La recrutare, valorile medii ale oxidului nitric, MDA și O2  au fost 61,75 ± 24,90 nmol / ml / 106 celule, respectiv 193,45 ± 121,20 pg / ml și respectiv 89,66 ± 24,60 nmol / ml. Mai mult, analiza echilibrului între ROS și bariera antioxidantă a demonstrat că valorile d-ROM și testul BAP la pacienții cu GERD la momentul inițial au fost 394,05 ± 110,65 U-CARR și respectiv 847,15 ± 443,05 μEq / L. Datele noastre sunt în concordanță cu Wetscher et al 35 , care a observat că radicalii liberi / specii de oxigen activ sunt implicați în patogeneza esofagitei de reflux. După tratament, echilibrul dintre ROS și bariera antioxidantă s-a dovedit, în general, a revenit progresiv la intervalul normal. Într-adevăr, vizita de urmărire la 3 luni după tratament (t 1 ) a evidențiat o reducere medie a valorii testului d-ROM și o creștere medie a valorii testului BAP.Testul ANOVA pentru măsurători repetate a indicat o diferență semnificativă între 2 grupe pentru nivelul de oxid nitric ( P = .025) și testul BAP ( P <.001). Nivelurile de oxid nitric au scăzut semnificativ în EG față de CG (57,2 ± 12,29 față de 41,1 ± 14,9; valoarea P <0,001). Aceste date sunt susținute de creșterea remarcabilă a barierei antioxidante la pacienții cu EG în comparație cu martorii (798,1 ± 339,3 vs 1796,7 ± 467,2; P -value <0,001). Efectul semnificativ al perioadei ( P <.001) a fost găsit pentru toți parametrii de laborator. Grupa de interacțiune × perioada a fost semnificativă pentru toți parametrii ( P <.001), cu excepția CRP. Aceste valori au indicat o modulație pozitivă a echilibrului pro-oxidant / antioxidant cu o reducere a afectării oxidative la pacienții cu GERD. În plus, am analizat severitatea stresului oxidativ și a afectării barierei antioxidante (Tabelul 3 ). La recrutare, aproximativ același procent din pacienții aparținând CG și EG au prezentat stres puternic oxidativ (> 500 U-CARR). Mai mult, la 92, 92,5% dintre pacienții aparținând CG și 88,6% dintre pacienții din EG au avut o reducere foarte puternică a barierului antioxidant (valoarea testului BAP <1400). După 3 luni de tratament (t1), nu s-au observat modificări ale barierei antioxidante în CG. În special, în EG, 23,3% dintre pacienți se încadrează în intervalul optim de barieră antioxidantă, iar 53,5% au o valoare optimă a stresului oxidativ plasmatic.

tabel 2

ANOVA pentru măsurători repetate efectuate pentru evaluarea parametrilor pre- și post-terapie între grupul de terapie PPI + TAP apă (CG) și PPI + apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW (EG)

De bază Dupa tratament P -value * P -value ** P -value ***
CRP (mg / l)
CG 2,3 ± 2,2 1,6 ± 1,6 <.001 0.839 0.455
DE EXEMPLU 2,2 ± 1,6 1,4 ± 1,1
NO (nmol / ml / 106 celule)
CG 59,3 ± 13,6 57,2 ± 12,9 <.001 0.025 <.001
DE EXEMPLU 64,2 ± 11,3 41,1 ± 14,9
MDA (pg / ml)
CG 190,3 ± 106,8 203,0 ± 112,0 0.001 0.084 <.001
DE EXEMPLU 196,6 ± 135,4 117,9 ± 91,6
Testul d-ROM (U-CARR)
CG 385,1 ± 86,4 380,9 ± 71,6 <.001 0.062 <.001
DE EXEMPLU 403,0 ± 134,9 292,2 ± 89,2
Testul potențial antioxidant biologic (μEq / L)
CG 839,2 ± 441,2 798,1 ± 339,3 <.001 <.001 <.001
DE EXEMPLU 855,1 ± 444,9 1796,7 ± 467,2
O2  (nmol / ml)
CG 83,53 ± 21,00 78,1 ± 14,3 <.001 0.218 <.001
DE EXEMPLU 95,8 ± 28,2 57,1 ± 21,2

CG, grup de control; EG, grup experimental; CRP, proteină C reactivă; NO, oxid nitric; MDA, malondialdehidă; O2 , anion superoxid; d-ROM-uri, derivați reactivi ai oxigenului; ERW, apă redusă electrolizată; PPI, inhibitori ai pompei de protoni.

Valorile P îngroșate sunt semnificative după corecția FDR.

Probabilitatea ca efectul asupra variabilei adresate este influențată de: * perioadă. Pentru fiecare variabilă, diferențele au fost testate între mijloacele din fiecare perioadă a celor două grupe (CG și EG); ** grupuri. Pentru fiecare variabilă, diferențele au fost testate între mijloacele grupului PPI în 2 timp (Baseline și post-treatment) și mijloacele grupului EG în 2 timp; *** probabilitatea ca efectele perioadei să fie mai mari într-un singur grup distinct (perioada de interacțiune × grup).

Tabelul 3

Diferența dintre măsurătorile testului D-ROM și potențialul biologic antioxidant (BAP) între grupul CG (PPI + apă de la robinet) și EG (PPI + apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW)

De bază Dupa tratament
CG n (%) EG n (%) χ 2 P -value CG n (%) EG n (%) χ 2 P -value
Testul d-ROM ( U- CARR)
<300 8 (20,0) 9 (20,5) 0.290 4 (10,0) 23 (53,5) <.001
300-320 3 (7.5) 3 (6.8) 3 (7.5) 3 (7.0)
321-340 2 (5.0) 5 (11,4) 5 (12,59 5 (11,6)
341-400 12 (30,0) 6 (13,6) 13 (32,5) 9 (20,9)
401-500 12 (3,0) 12 (27,3) 14 (35,5) 1 (2.3)
> 500 3 (7.5) 9 (20,5) 1 (2,5) 2 (4.7)
Testul BAP (μEq / L)
≥2200 0 0 0.393 0 10 (23,3) <.001
2200-2001 0 0 0 4 (9.3)
2000-1801 3 (7.5) 3 (6.8) 0 9 (20,9)
1800-1601 0 0 1 (2,5) 8 (18,6)
1600-1401 0 2 (4.5) 2 (5.0) 3 (7.0)
≤1400 37 (92,5) 39 (88,6) 37 (92,5) 9 (20,9)

CG, grup de control; EG, grup experimental; d-ROM-uri, derivați reactivi ai oxigenului; ERW, apă redusă electrolizată; PPI, inhibitori ai pompei de protoni.

χ 2 P -value = test Chi-pătrat. Valoarea p <0,05 sunt considerate semnificative din punct de vedere statistic.

3.4. Corelarea parametrilor de laborator cu GERD

Spearman coeficientul de corelație a fost folosit pentru a evalua legătura dintre scoruri și parametrii de laborator. Variațiile relative ale TS corelate cu variațiile relative ale parametrilor de laborator, cu excepția testului BAP, după cum se arată în Tabelul 4 . Variațiile relative HS și RS au fost corelate în mod semnificativ cu variația parametrilor de laborator, cu excepția PCR. BAP a fost semnificativ asociat cu reducerea HS și RS (p = -439 și -505, respectiv).

Tabelul 4

Spearman coeficientul de corelație evaluat pentru a evalua corelația între variațiile rudelor scor și parametrii de laborator variație relativă

TS HS RS
CRP (mg / l)
ρ 0.245 0.092 0.088
P -value 0.025 0.407 0.424
NO (micromol / L / 106 celule)
ρ 0.341 0.384 0.423
P -value 0.001 <.001 <.001
MDA (pg / ml)
ρ 0.469 0.363 0.344
P -value <.001 0.001 0.001
Testul d-ROM (U-CARR)
ρ 0.414 0.371 0.310
P -value <.001 0.001 0.004
Testul BAP (μEq / L)
ρ -.170 -.439 -.505
P -value 0.123 <.001 <.001
O2  (nmol / ml)
ρ 0.398 0.350 0.294
P -value <.001 0.001 0.007

CRP, proteină C reactivă; NO, oxid nitric; MDA, malondialdehidă; O2  , anion superoxid; TS, scor total; Scorul HS, arsuri la stomac; RS, scor de regurgitare; BAP, potențial biologic antioxidant.

Valorile P îngroșate sunt semnificative după corecția FDR.

4. DISCUTIE

GERD se caracterizează printr-o serie de simptome, cele mai frecvente fiind arsurile la stomac și regurgitarea. 11 Pentru acești pacienți, inhibitorii pompei de protoni (PPI) au fost adoptați pe scară largă ca terapie de primă linie a terapiei cu GERD și reprezintă terapia standard de aur. PPI acționează prin blocarea pompei de protoni a celulelor parietale gastrice, inhibând astfel un procent mare de secreție acidă în decurs de 24 de ore. În zilele noastre, nu există dovezi că terapia PPI poate preveni debutul eroziunii și progresia acesteia la leziuni patologice. 24 , 36 Mucoasa esofagiană are capacitatea intrinsecă de a rezista leziunilor patogene, ceea ce o face potrivită pentru auto-protecție și regenerare. Această capacitate intrinsecă de regenerare ar putea fi baza metaplaziei. Din punctul de vedere al creșterii celulare, din păcate, epiteliul esofagian este mai puțin studiat. Există cel puțin 3 niveluri diferite de apărare intrinsecă în mucoasa esofagiană. Primul nivel este pre-epitelial și este reprezentat de agentul tensioactiv, o peliculă lichidă depusă pe membrana mucoasă, care datorită proprietăților sale visco-elastice, protejează mecanic epiteliul și evită contactul substanțelor litice cu acesta. Cel de-al doilea nivel este intraepitelial și este reprezentat de stratul de celule epiteliale care, prin legăturile lor strânse, împiedică pătrunderea ionilor de H + . Al treilea nivel este post-epitelial și este reprezentat de mecanismul de reglementare al tropismului celular. 37 , 38Atunci când există un flux sanguin tisular corect, oxigenarea țesuturilor și procesul de neutralizare a radicalilor liberi joacă un rol în menținerea unei homeostaze tisulare eficiente. La pacienții cu GERD, o aprovizionare adecvată cu sânge asigură hiperemia, ceea ce duce la infiltrarea celulelor neutrofile și eozinofile în mucoasa esofagiană, provocând necroză celulară. În ultimii ani, stresul oxidativ a fost postulat ca un factor important în patogeneza și dezvoltarea bolii legate de stilul de viață, cum ar fi refluxul gastroesofagian. 21 Este puternic de acord că ROS și speciile reactive de azot (RNS) sunt generate în timpul inflamației și sunt considerate a contribui la flogoza care duce la carcinogeneză. De fapt, inflamația cronică în timpul GERD este un factor important de risc al esofagului Barrett (BE) și carcinogenezei esofagiene. Scopul tratamentului de reflux nu este neapărat absența completă a simptomelor, vindecarea leziunilor esofagiene majore și prevenirea complicațiilor. 41 ROS și RNS pot induce formarea de o varietate de markeri molecule de oxidare și daune oxinitrozativ, cum ar fi producerea de anion superoxid (O  ) și oxid nitric (NO). În starea de stres oxidativ, oxidul nitric a fost produs prin activarea iNOS izoformei inductibile cu formarea pentru a ridica concentrația de oxid nitric și, prin urmare, de peroxi-nitrit (ONOO  ). Deoarece oxidul nitric este o moleculă principală de semnalizare în celule, supraproducția acestuia poate duce la efecte patologice în mai multe sisteme de organe. 29 , 42 , 43 Cantități mari de oxid nitric s-au găsit în gastro-joncțiunea umană și pot difuza mucoasa epiteliala si contribuie la cresterea conditiei patologice GERD. Nivelurile ROS au fost raportate a fi crescute in esofagita comparativ cu controalele sanatoase la ambii pacienti si modele murine si sunt ipoteza de a media daunele mucoasei si de a conduce progresia bolii. 44 , 45 S-a demonstrat că administrarea multor antioxidanți împiedică deteriorarea mucoasei în modelele de esofagită, sugerând că tratamentul antioxidant ar trebui considerat o terapie în tratamentul esofagitei. 33 , 45Tratamentele alternative sunt utilizate în mod obișnuit pentru diferite afecțiuni și sunt adesea luate la cerere. Există o utilizare tot mai mare a medicamentelor complementare și alternative care, spre deosebire de medicamente, se consideră a fi inofensive. 41 , 46Cercetarile medicale au demonstrat in unele studii ca hidrogenul H 2 molecular poate avea un rol antioxidant si rol citoprotector in mai multe boli. Cu progresele recente de H 2 știință, considerând raportul pe care H 2 de gaz ar putea reduce radicalilor liberi de oxigen citotoxici, aplicarea terapeutică a H 2 a devenit o provocare clinică. Recent, mai multe studii au arătat că apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW, îmbogățită cu hidrogen H2 ,are o capacitate biologică unică de a acționa ca o substanță antioxidantă și antiinflamatoare. 47 , 48 S-a demonstrat, de asemenea , că consumul de apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW prezintă activitate de curățare. 49 Kashiwagi și colab. 50 au arătat într-un studiu recent cum ERW furnizează o protecție ADN împotriva deteriorării radicalilor liberi. Mulți au raportat în ultimii ani că GERD este o boală inflamatorie complexă caracterizată prin recrutarea de factori legați de inflamație, cum ar fi chemokine, citokine, stres oxidativ, factori de creștere și celule inflamatorii. 34 , 51 Ipoteza noastră este că hidrogen molecular H 2, fiind un gaz extrem de volatil și permeabil, traversează membrana plasmatică cu capacitatea de a reacționa cu radicalii toxici care le neutralizează. În acest nou studiu original, am recrutat 84 de pacienți cu GERD, împărțiți în două grupe, grup de control (CG) și EG. Analiza statistică arată că în cele două grupe studiate, terapia cu PPI îmbunătățește simptomatologia GERD (Tabelul 2)1)). Suplimentarea terapiei standard cu apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina ERW a dat un control al simptomelor semnificativ mai bun decât tratamentul cu PPI. La pacienții cu GERD, s-a observat că problemele legate de consumul de alcool, de alimente, de durere, de somn compromite calitatea vieții. În realitate, se știe că persoanele cu această tulburare au o calitate mai scăzută a vieții decât cele fără GERD. Rezultatele noastre au demonstrat că reducerea simptomelor clinice, cum ar fi arsurile la stomac și regurgitarea, conduce la o îmbunătățire statistică a calității vieții, după cum sa demonstrat prin analiza nivelurilor de satisfacție, la 3 luni de la suplimentarea cu ERW în comparație cu valoarea inițială. În plus, am observat o diferență semnificativ mai mare între cele două grupe la t 1, nu numai în ceea ce privește reducerea simptomelor clinice, dar și o reducere crescută a nivelului MDA, un indice clar al unei scăderi considerabile a peroxidării lipidelor (Tabelul 2 ). Aceste rezultate au susținut, de asemenea, o reducere semnificativă a producției de oxid nitric, care a fost semnificativă din punct de vedere statistic în raport cu CG. Evaluarea stresului oxidativ este o procedură importantă dar provocatoare din punct de vedere tehnic în cercetarea medicală și biologică. Jiménez și colab 52a raportat că o scădere a activității antioxidante care conduce la creșterea nivelului mucoaselor de radicali de anion superoxid și peroxid nitriți poate contribui la dezvoltarea leziunilor esofagiene și a esofagului Barrett la pacienții cu GERD. Prin urmare, rezultatele noastre au demonstrat ca GERD este asociat cu o alterare clară stării redox celulare, care se caracterizează printr – o creștere profundă O  producție, o creștere de oxid nitric si nivelurile MDA (Tabelul 2). Pentru a confirma aceste date, am evaluat metaboliții reactivi de oxigen derivați (d-ROM) și BAP la pacienții cu GERD. Am observat că după tratament, reducerea stresului oxidativ în plasmă este prezentă în ambele grupuri, dar în special în EG, 23,3% dintre pacienți revin la intervalul optim de barieră antioxidantă (<2200 μEq / L), în timp ce 92,5% Pacienții cu CG au o barieră antioxidantă puternic compromisă (Tabelul 3 ). Mai mult, testul BAP crescut a fost semnificativ asociat cu reducerea HS și RS (p = -.439 și -.505, Tabelul 4 ). Astfel, combinația apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW și PPI s-a dovedit a fi eficientă în scăderea scorurilor GERD și în scăderea leziunilor oxidative mediate de oxidul nitric și O la pacienții cu GERD. Aceste constatări indică faptul că suplimentarea apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW și reducerea ulterioară a ROS împreună ar putea fi utilizate pentru a îmbunătăți afectarea esofagiană. Aceste rezultate noi, împreună cu rezultatele noastre anterioare, sunt în concordanță cu experimentele de cercetare in vitro efectuate de Hamasaki și grupul său, ceea ce a evidențiat faptul că apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW neutralizează ROS, într-un proces foarte similar cu acțiunea enzimelor SOD și CAT53Deoarece GERD se caracterizează prin producerea excesivă de radicali liberi în sistemul GI care depășesc capacitatea sistemului endogen de neutralizare și eliminare a acestora, concluzionăm că stresul oxidativ trebuie modulate pentru a menține homeostazia celulară. Prin urmare, statutul redox echilibrat prin modularea optimă a stresului oxidativ sau a homeostaziei ar putea fi esențial în luarea în considerare a terapiei antioxidante pentru prevenirea tulburării GI bazate pe inflamație. Rezultatele noastre demonstrează că în cazul pacienților cu GERD, tratamentul combinat cu PPI și apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW îmbunătățește starea redox celulară, ceea ce duce la îmbunătățirea calității vieții, demonstrată prin analiza corelației dintre parametrii de laborator și GERD. H 2penetrează ușor celulele prin difuzie și, fără a deranja reacțiile metabolice redox, reduce stresul oxidativ din cauza capacității sale de a reacționa cu oxidanți puternici. Ipoteza noastra este ca H 2 , care acționează ca un captator impotriva · O  și · OH, neutralizeaza toxicitatea indusă de aceste specii de radicali , cu reducerea consecutivă a formării de ONOO. Aceasta conduce la o scădere semnificativă a daunelor sistemice oxidative, ceea ce duce la o infiltrare minore a celulelor inflamatorii, reducând astfel hiperemia locală și returnând echilibrul celulelor redox. Creșterea barierei antioxidante din plasmă și reducerea radicalilor liberi conduc la o reducere a flogozelor, scăderea simptomatologiei pacientului și îmbunătățirea calității vieții. Mai mult, GERD este legată de utilizarea exclusivă a terapiei cu PPI, precum și de un stil de viață corect, ceea ce implică cheltuieli considerabile pentru sistemul de sănătate. Acest tratament, pentru un număr mare de pacienți, nu este eficient (indivizii care nu răspund la PPI) și nu trebuie să excludă efectele adverse ale utilizării sale prelungite. Clinicienii trebuie să fie conștienți de potențialele riscuri și să asigure că supravegherea prescripțiilor de utilizare a PPI trebuie adaptată,folosind o terapie personalizată. Studiul nostru este inovator și are un impact social mare, deoarece evidențiază faptul că la pacienții cu GERD, folosind un regim combinat cu PPI și apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW, bogat în hidrogen molecular (H2 ), ca terapie, poate aduce modificări sistemice, cum ar fi reducerea simptomelor arsurilor la stomac și a regurgitării, precum și o îmbunătățire majoră a calității vieții. Perspectivele viitoare se pot baza pe ipoteza utilizării apa electroliza redusa-apa ionizata alcalina  ERW ca tratament neoadjuvant / coadjuvant cu PPI la doze în scădere pentru tratamentul GERD.

produse ce creeaza H2 – hidrogen  molecular in apa ionizata alcalina potabila:

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Vesta H2  

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2

 
CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa ALKAVIVA VESTA H2, cel mai puternic purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 CounterTop

 

 purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Delphi  H2 – sub-chiuveta

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2

 

CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa  ALKAVIVA Delphi  H2 – Vesta H2 in varianta SUB CHIUVETA

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva-Athena H2 

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2
purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2

AlkaViva Athena H2,  purificator de apa, ionizator și generator de apa cu  hidrogen diatomica molecular H2  va produce aproximativ 20% mai puțin -ORP și H2 decât purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2  va produce aproximativ 40% – 50% mai puțin  -ORP și H2 comparativ cu un purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

* În funcție de sursa de apă

*DELPHI H2 este Vesta H2 in varianta sub chiuveta

 

 

Logo-ul jcmmopen

Link to Publisher's site
J Cell Mol Med . 2018 mai; 22 (5): 2750-2759.
Data publicării online 2018 Mar 7. doi: [ 10.1111 / jcmm.13569 ]
PMCID: PMC5908129
PMID: 29512923
Modularea stării oxidative în plasmă în boala de reflux gastroesofagian cu adăugarea hidrogenului hidrogen bogat în apă: O nouă viziune biologică

CONFLICTE DE INTERES

Menționăm că nu există un conflict de interese și că nu avem o relație financiară și personală cu alte persoane sau organizații care ar putea influența această activitate.

MULȚUMIRI

Această lucrare este susținută de Ministerul italian al Universității și Cercetării. Mulțumim Marco Reato pentru furnizarea dispozitivului medical Alka vitha .

notițe

Franceschelli S, Gatta DMP, Pesce M, și colab. Modularea stării oxidative de plasmă în boala de reflux gastroesofagian cu adăugarea de hidrogen molecular de apă bogat: O nouă viziune biologică . J Cell Mol Med . 2018; 22 : 2750-2759. https://doi.org/10.1111/jcmm.13569

REFERINȚE

1. Iarlori C, Gambi D, Lugaresi A, și colab. Reducerea radicalilor liberi în scleroza multiplă: efect al glatiramer acetatului (Copaxone) . Mult Scler . 2008; 14 : 739-748. PubMed ]
2. Speranza L, Franceschelli S, Pesce M, și colab. Inhibitorul de fosfodiesterază de tip 5 și stresul oxidativ . Int J Immunopathol Pharmacol . 2008; 21 : 879-889. PubMed ]
3. Ohta S. Hidrogenul molecular este un antioxidant nou pentru reducerea eficienta a stresului oxidativ cu potential de imbunatatire a bolilor mitocondriale . Biochim Biophys Acta . 2012; 1820 : 586-594.PubMed ]
4. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, și colab. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor citotoxici de oxigen . Nat Med . 2007; 13 : 688-694. PubMed ]
5. Shirihata S, Takeke Bună. Studii avansate privind beneficiile pentru sănătate ale apei reduse . Tendințe alimentare Sci Technol 2012; 23 : 124-131.
6. Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R și colab. Inhalarea hidrogenului ameliorează leziunea intestinală provocată de intransplant de stres oxidativ . Am J Transplant . 2008; 8 : 2015-2024. PubMed ]
7. Shigeta T, Sakamoto S, Li XK și colab. Injectarea luminală a soluției bogate în hidrogen atenuează leziunea ischemică-reperfuzie intestinală la șobolani . Transplantul . 2015; 99 : 500-507. PubMed ]
8. Liu X, Chen Z, Mao N, Xie Y. Protecția hidrogenului la ulcerația gastrică indusă de stres . Int Immunopharmacol . 2012; 13 : 197-203. PubMed ]
9. Hanaoka K, Sun D, ​​Lawrence R, și colab. Mecanismul efectelor antioxidante îmbunătățite împotriva radicalilor anionici de superoxid de apă redusă produsă prin electroliză . Biophys Chem . 2004; 107 : 71-82. PubMed ]
10. Franceschelli S, Gatta DM, Pesce M, și colab. Noua abordare în medicina translațională: efectele apei reduse electrolizate (ERW) asupra căii NF-κB / iNOS în linia celulară U937 în stare modificată redox . Int J Mol Sci . 2016; 17 : pii: E1461. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
11. Hunt R, Armstrong D, Katelaris P, și colab. Echipa de examinare: Orientările globale ale Organizației Mondiale de Gastroenterologie: perspectiva globală a GERD asupra bolii de reflux gastroesofagian . J Clin Gastroenterol . 2017; 51 : 467-478. PubMed ]
12. Mousa H, Hassan M. Boala de reflux gastroesofagian . Pediatr Clin North Am . 2017; 64 : 487-505.PubMed ]
13. Bhattacharyya A, Chattopadhyay R, Mitra S, Crowe SE. Stresul oxidativ: un factor esențial în patogeneza bolilor mucoasei gastrointestinale . Physiol Rev . 2014; 94 : 329-354. PubMed ]
14. Testerman TL, Morris J. Dincolo de stomac: o vedere actualizată a patogenezei, diagnosticului și tratamentului Helicobacter pylori . World J Gastroenterol . 2014; 20 : 12781-12808. PubMed ]
15. Zhang X, Jiang A, Qi B și colab. Resveratrolul protejează împotriva gastritei asociate cu helicobacter pylori prin combaterea stresului oxidativ . Int J Mol Sci . 2015; 16 : 27757-27769. PubMed ]
16. Suzuki H, Nishizawa T, Tsugawa H, și colab. Rolurile stresului oxidativ în tulburările de stomac . J Clin Biochem Nutr . 2012; 50 : 35-39. PubMed ]
17. Speranza L, Grilli A, Patruno A, și colab. Analizoare plasmatice ale stresului muscular în exercițiul isokinetic . J Biol Regulators Homeost Agenți . 2007; 21 : 21-29. PubMed ]
18. Scarpignato C, Gatta L, Zullo A, Blandizzi C, Grupul SIF-AIGO-FIMMG, Societatea italiană de farmacologie, Asociația italiană a gastroenterologilor din spitale și Federația italiană a medicilor generaliști. Terapia inhibitorului eficient al pompei de protoni în bolile asociate cu acidul – o hârtie de poziție care abordează beneficiile și potențialele efecte negative asupra supresiei acide . BMC Med . 2016;14 : 179. PubMed ]
19. Shin JM, Sachs G. Farmacologia inhibitorilor pompei de protoni . Curr Gastroenterol Rep 2008; 10 : 528-534. Revizuire. PubMed ]
20. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP și colab. Utilizarea inhibitorului pompei de protoni și riscul bolii renale cronice . JAMA Intern Med . 2016; 176 : 238-246. PubMed ]
21. Sachar H, Vaidya K, Laine L. Terapia intermitentă împotriva inhibitorului continuu al pompei de protoni pentru ulcerele cu sânge hemoragic cu risc ridicat: o analiză sistematică și o meta-analiză . JAMA Intern Med . 2014; 174 : 1755-1762. PubMed ]
22. McDonald EG, Milligan J, Frenette C, Lee TC. Terapia continuă cu inhibitor al pompei de protoni și riscul asociat de recurență a infecției cu clostridium difficile . JAMA Intern Med . 2015; 175 : 784-791.PubMed ]
23. Kim YI, Kim MJ, Park SR și colab. Efectul unui inhibitor al pompei de protoni asupra prevenirii sângerării tumorale la pacienții cu cancer gastric nerezecabil: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo . J Cancer gastric . 2017; 17 : 120-131. PubMed ]
24. Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Complicații ale terapiei cu inhibitori ai pompei de protoni . Gastroenterologie . 2017; 153 : 35-48. PubMed ]
25. Lué A, Lanas A. Tratamentul inhibitor al pompei Protons și sângerarea gastrointestinală inferioară: echilibrarea riscurilor și a beneficiilor . World J Gastroenterol . 2016; 22 : 10477-10481. PubMed ]
26. Gawron AJ, DD franceză, Pandolfino JE, Howden CW. Evaluări economice ale managementului medical al bolii de reflux gastroesofagian . Farmacoeconomie . 2014; 32 : 745-758. PubMed ]
27. Iwakiri K, Kinoshita Y, Habu Y, și colab. Dovezi bazate pe practici clinice pentru boala de reflux gastroesofagian 2015 . J Gastroenterol . 2016; 51 : 751-767. PubMed ]
28. Velanovich V. Dezvoltarea instrumentului de severitate a simptomelor GERD-HRQL . Disco esofag . 2007; 20 : 130-42016. PubMed ]
29. Maccallini C, Patruno A, Besker N, și colab. Sinteza, evaluarea biologică și studiile de andocare a acetamidinelor N-substituite ca inhibitori selectivi ai sintazei inductibile de oxid nitric . J Med Chem . 2009; 52 : 1481-1485. PubMed ]
30. Pesce M, Speranza L, Franceschelli S, și colab. Corelație pozitivă între interleukina-1β serică și furia de stat în atleții de rugby . Aggress Behav . 2013; 39 : 141-148. PubMed ]
31. Franceschelli S, Pesce M, Ferrone A, și colab. Un rol biologic nou al α-mangostinei în modularea răspunsului inflamator prin activarea căii de semnalizare SIRT-1 . J Cell . 2016; 231 : 2439-2451.PubMed ]
32. Speranza L, Franceschelli S, Pesce M, și colab. Proprietăți antiinflamatorii ale plantei Verbascum mallophorum . J Biol Regulators Homeost Agenți . 2009; 23 : 189-195. PubMed ]
33. Kamolz T, Pointner R, Velanovich V. Impactul bolii de reflux gastroesofagian asupra calității vieții . Surg Endosc . 2003; 7 : 1193-1199. PubMed ]
34. Yoshida N. Inflamație și stres oxidativ în boala de reflux gastroesofagian . J Clin Biochem Nutr . 2007; 40 : 13-23. PubMed ]
35. Wetscher GJ, Hinder RA, Bagchi D, și colab. Esofagita de reflux la om este mediată de radicalii liberi derivați din oxigen . Am J Surg . 1995; 170 : 552-556. PubMed ]
36. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. Riscurile și beneficiile utilizării pe termen lung a inhibitorilor pompei de protoni: revizuirea experților și sfaturile celor mai bune practici de la Asociația Americană de Gastroenterologie . Gastroenterologie . 2017; 152 : 706-715. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.01.031.Review . PubMed ]
37. Wong R, Malthaner R. Cancerul esofagian: o revizuire sistematică . Curr Probl Cancer 2000; 24 : 297-373. Revizuire. PubMed ]
38. Li Z, Rice TW. Diagnosticarea și stadializarea cancerului la esofag și joncțiunea esofagastrică . Surg Clin North Am . 2012; 92 : 1105-1126. PubMed ]
39. Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ. Specii reactive de oxigen mitocondrial (ROS) și ROS induse de eliberare ROS . Physiol Rev . 2014; 94 : 909-950. PubMed ]
40. Franceschelli S, Pesce M, Vinciguerra I, și colab. Licocalchona-C extrasă din Glycyrrhiza glabra inhibă inflamația lipopolizaharidă-interferon-γ prin îmbunătățirea condițiilor antioxidante și reglarea exprimării inductibile a oxidului de azot sintază . Molecule . 2011; 16 : 5720-5734. PubMed ]
41. Farup PG, Heibert M, Høeg V. Alternativ versus tratamentul convențional administrat la cerere pentru boala de reflux gastroesofagian: un studiu controlat randomizat . BMC Complement Altern Med . 2009; 9 : 3. PubMed ]
42. Patruno A, Franceschelli S, Pesce M, și colab. Noul derivat de aminobenzil-acetamidină modulează reglarea diferențială a NOS în răspunsul inflamator indus de LPS: rolul căii PI3K / Akt . Biochim Biophys Acta . 2012; 1820 : 2095-2104. PubMed ]
43. Maccallini C, Patruno A, Lannutti F, și colab. N-substituite acetamidine și derivați de 2-metilimidazol ca inhibitori selectivi ai sintazei de oxid nitric neuronal . Bioorg Med Chem Lett . 2010; 20 : 6495-6499.PubMed ]
44. Menezes MA, Herbella FAM. Patofiziologia bolii de reflux gastroesofagian . World J Surg . 2017; 41 : 1666-1671. PubMed ]
45. Chen G, Izzo J, Demizu Y, și colab. Diferite stări redox în celule epiteliale maligne și ne-maligne și răspunsuri citotoxice diferențiate la acidul biliar și honokiol . Semnal de Redox Antioxid . 2009; 11 : 1083-1095. PubMed ]
46. Dossett ML, Cohen EM, Cohen J. Medicină integrată pentru boala gastro-intestinală . Prim Care .2017; 44 : 265-280. PubMed ]
47. Hara F, Tatebe J, Watanabe I, și colab. Molecul hidrogen ușurează senescența celulară în celulele endoteliale . J Circ . 2016; 80 : 2037-2046. PubMed ]
48. Ohta S. hidrogen molecular ca un antioxidant nou: prezentare generală a avantajelor hidrogenului pentru aplicațiile medicale . Metode Enzymol . 2015; 555 : 289-317. PubMed ]
49. Huang KC, Yang CC, Lee KT, Chien CT. Scăderea stresului oxidativ indus de hemodializă la pacienții cu boală renală în stadiu terminal prin reducerea cu apă a electrolizei . Rinichi Int . 2003; 64 : 704-714.PubMed ]
50. Kashiwagi T, Yan H, Hamasaki T, și colab. Reducerea electrochimică a apei protejează celulele neurale de deteriorarea oxidantă . Oxid Med Cell Longev . 2014; 555 : 289-317. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
51. Li J, Chen XL, Shaker A, și colab. Contribuția imunomodulatorilor la boala de reflux gastroesofagian și a complicațiilor sale: celule stromale, interleukină 4 și adiponectină . Ann NY Acad Sci . 2016; 1380 : 183-194. PubMed ]
52. Jiménez P, Piazuelo E, Sánchez MT și colab. Radicalii liberi și sistemele antioxidante în esofagită de reflux și esofagul lui Barrett . World J Gastroenterol . 2005; 11 : 2697-2703. PubMed ]
53. Hamasaki T, Harada G, Nakamichi N, și colab. Apa redusă electrochimic exercită o activitate de captare a speciilor reactive superioare de oxigen în celulele HT1080 decât nivelul echivalent al apei dizolvate în hidrogen . PLoS ONE . 2017; 12 : e0171192. PubMed ]

Articolele din Jurnalul de Medicină Celulară și Moleculară sunt furnizate aici prin amabilitatea publicației Blackwell Publishing