Arhive etichetă: Wasserstoffwasser

siguranta si beneficii pentru sanatate ale apei cu hidrogen – nominalizatul premiului Nobel, D Garth Nicolson

siguranta si beneficii pentru sanatate ale apei cu hidrogen – nominalizatul premiului Nobel, D Garth Nicolson

Hidrogenul molecular tratament CANCER

Moleculele de semnalizare a gazelor (GSM), compuse din oxigen, monoxid de carbon, oxid nitric, sulfură de hidrogen etc., joacă roluri critice în reglarea transducției semnalului și a homeostazei celulare. Interesant este că, prin diferite administrații, aceste molecule prezintă, de asemenea, potențial în tratamentul cancerului. Recent, gazul de hidrogen molecular (formula: H 2 ) apare ca o alta molecula semnalizare gazoasa GSM care posedă multiple bioactivități, inclusiv antiinflamatorie, anti- specii de oxigen reactive și anti-cancer. Dovezile în creștere au arătat că gazul de hidrogen poate ameliora efectele secundare cauzate de chimioterapia alopata/ convențională sau poate suprima creșterea celulelor canceroase și a tumorii de xenogrefă, ceea ce sugerează aplicarea sa largă în terapia clinică. În revizuirea curentă, rezumăm aceste studii și discutăm mecanismele de bază. Aplicarea gazului cu hidrogen în tratamentul cancerului este încă în stadiul de inceput /nastere, studiul mecanicist suplimentar și dezvoltarea instrumentelor portabile sunt justificate.

Introducere

Moleculele de semnalizare gazoase (GSM) se referă la un grup de molecule gazoase, cum ar fi oxigenul ( 1 ), oxidul nitric ( 2 ), monoxidul de carbon ( 3 ), sulfura de hidrogen ( 4 ), dioxidul de sulf ( 5 , 6 ), etilena ( 7 8 ) etc. Aceste molecule gazoase au multiple funcții critice în reglarea biologiei celulare in vivo prin transducția semnalului ( 9 ). Mai important, anumite GSM-uri ar putea servi ca agenți terapeutici în cancerul primar, precum și în tratamentul cancerului rezistent la multidroguri atunci când sunt folosite direct sau de anumite formulări farmaceutice ( 9 – 13 ). În plus, unele dintre aceste GSM pot fi generate în organism prin diferite bacterii sau enzime, cum ar fi oxidul nitric, sulfura de hidrogen, ceea ce indică faptul că sunt molecule mai compatibile, care pot prezenta efecte mai puțin adverse în comparație cu chimioterapice convenționale9 , 14 , 15 ) . Recent, gazul de hidrogen molecular a fost recunoscut ca o GSM importanta în biologie, prezentând un potențial atrăgător în asistența medicală pentru rolul său în prevenirea vătămării celulare de la diverse atacuri ( 16-19 ).

Cu formula H 2 , gazul de hidrogen molecular este cea mai ușoară moleculă din natură, care reprezintă doar aproximativ 0,5 părți pe milion (ppm) din tot gazul. În mod natural, gazul cu hidrogen este un gaz incolor, inodor, fără gust, netoxic, puternic combustibil, care poate forma amestecuri explozive cu aer în concentrații de la 4 la 74%, care pot fi declanșate de scânteie, căldură sau lumina soarelui. Gazul de hidrogen poate fi generat în cantitate mică de hidrogenază a anumitor membri ai microbiotei tractului gastrointestinal uman din carbohidrați neabsorbiți în intestin prin degradare și metabolism20 , 21 ), care este parțial difuzat în fluxul sanguin și eliberat și detectat în respirația expirată ( 20 ), indicând potențialul său de a servi drept biomarker.

Ca molecula cea mai ușoară din natura, gazul de hidrogen prezintă proprietăți atrăgătoare de penetrare, deoarece se poate difuza rapid prin membranele celulare ( 22 , 23 ). Studiul efectuat pe model animal a arătat că, după administrarea orală a apei super-bogate în hidrogen molecular(HSRW) / apa superhidrogenata și administrarea intra-peritoneală a soluției saline super-bogate în hidrogen (HSRS), concentrația de hidrogen a atins apogeul la 5 min; în timp ce a durat 1 min prin administrarea intravenoasă a HSRS ( 23 ). Un alt studiu in vivo a testat distribuția hidrogenului în creier, ficat, rinichi, grăsime mezenterică și mușchi la coapsa la șobolan, după inhalarea de 3% gaz de hidrogen ( 24 ). Ordinea de concentrare a hidrogenului gazos, la atingerea statutului saturat, a fost ficatul, creierul, mezenteria, mușchiul, rinichii, indicând diverse distribuții între organe la șobolani. Cu excepția mușchiului coapsei a fost nevoie de mai mult timp pentru a se satura, celelalte organe au nevoie de 5-10 min pentru a ajunge la Cmax (concentrație maximă de hidrogen). Între timp, ficatul a avut cel mai mare Cmax ( 24 ). Informațiile pot direcționa viitoarea aplicare clinică a gazului de hidrogen.

Deși gazul hidrogen a fost studiat ca terapie într-un model de șoarece de carcinom scuamos cu piele încă din 1975 ( 25 ), potențialul său în aplicarea medicală nu a fost larg explorat până în 2007, când Oshawa et al. a raportat că hidrogenul ar putea ameliora leziunea de ischemie cerebrală-reperfuzie prin reducerea selectivă a speciilor de oxigen reactiv citotoxic (ROS), inclusiv radicalul hidroxil (• OH) și peroxinitritul (ONOO-) ( 26 ), care a provocat apoi o atenție la nivel mondial.După diferite formulări administrative, gazul de hidrogen a fost servit ca agent terapeutic pentru o varietate de boli, precum boala Parkinson ( 27 , 28 ), artrita reumatoidă ( 29 ), leziuni cerebrale ( 30 ), leziune de reperfuzie ischemică ( 3132 ) , și diabet ( 33 , 34 ) etc.

Mai important, s-a dovedit că hidrogenul molecular îmbunătățește punctele finale clinice și markerii surogat, de la boli metabolice la tulburări inflamatorii sistemice cronice până la cancer ( 17 ). Un studiu clinic realizat în 2016 a arătat că inhalarea hidrogenului gazos a fost sigur la pacienții cu sindrom de stop post-cardiac ( 35 ), aplicarea terapeutică ulterioară a acestuia în alte boli a devenit și mai atrăgătoare.

În revizuirea curentă, privim asupra aplicării sale în tratamentul cancerului. De obicei, hidrogenul gazos își poate exercita bio-funcțiile prin reglarea speciilorreacive oxigen ROS, a inflamației și a apoptozei.

Hidrogenul gaz neutralizeaza SELECTIV radicalii hidroxil  și peroxinitrit și reglează anumite enzime antioxidante

De departe, multe studii au indicat că gazul de hidrogen nu vizează proteine ​​specifice, ci reglează mai mulți actori cheie în cancer, inclusiv ROS și anumite enzime antioxidante ( 36 ).

ROS se referă la o serie de molecule instabile care conțin oxigen, incluzând oxigenul singular (O2 •), peroxidul de hidrogen (H2 O 2 ), radicalul hidroxil (• OH), superoxidul , oxid nitric (NO •) și peroxinitrit (ONOO  ) etc. ( 37 , 38 ).Odată generati in vivo , datorită reactivității lor ridicate, ROS pot ataca proteine, ADN / ARN și lipide în celule, provocând daune distincte care pot duce la apoptoză. Prezența ROS poate produce stres celular și daune care pot produce moartea celulelor, printr-un mecanism cunoscut sub denumirea de stres oxidativ ( 39 , 40 ). În mod normal, în condiții fizice, celulele care includ celulele canceroase mențin un echilibru între generarea și eliminarea ROS, ceea ce este de o importanță crucială pentru supraviețuirea lor ( 41 , 42 ). ROS-ul supraprodus, rezultat din dereglarea sistemului de reglementare sau atacul chimic exterior (inclusiv chimioterapie / radioterapie), poate iniția cascadă interioară de apoptoză, provocând efecte severe toxice ( 43 – 45 ).

Gazul de hidrogen poate acționa ca un modulator ROS. În primul rând, așa cum s-a arătat în studiul lui Ohsawa și colaboratorii, gazul de hidrogen ar putea înlătura selectiv cel mai citotoxic ROS, • OH, așa cum a fost testat într-un model de șobolan acut de ischemie și reperfuzie cerebrală ( 26 ). Un alt studiu a confirmat și faptul că gazul de hidrogen ar putea reduce toxicitatea oxigenului rezultat din oxigenul hiperbaric prin reducerea eficientă a OH ( 46 ).

În al doilea rând, hidrogenul poate induce expresia unor enzime antioxidante care pot elimina ROS și joacă roluri cheie în reglarea homeostazei redox a celulelor canceroase ( 42 , 47 ). Studiile au indicat că la tratamentul cu hidrogen cu gaze, expresia superoxid dismutazei (SOD) ( 48 ), hemo oxianazei-1 (HO-1) ( 49 ), precum și a factorului 2 legat de factorul eritroid 2 (Nrf2) ( 50) ), a crescut semnificativ, consolidându-și potențialul în eliminarea ROS.

Prin reglarea ROS, hidrogenul gazos poate acționa ca un regim adjuvant pentru a reduce efectele adverse în tratamentul cancerului, în același timp nu abrogă citotoxicitatea altei terapii, cum ar fi radioterapia și chimioterapia48 , 51 ).Interesant este că, din cauza supraprodusului ROS în celulele canceroase ( 38 ), administrarea de hidrogen gaz poate scădea nivelul ROS la început, dar provoacă mult mai multă producție de ROS ca efect al compensării, ceea ce duce la uciderea celulelor canceroase. ( 52 ).

Gazul de hidrogen suprima citokinele inflamatorii

Citokinele inflamatorii sunt o serie de molecule semnal care mediază răspunsul imun înnăscut, a cărui reglare a disfuncțiilor poate contribui în multe boli, inclusiv cancerul ( 53 – 55 ). Citokinele inflamatorii tipice includ interleukinele (IL) excretate de globulele albe din sânge, factori de necroză tumorală (TNFs) excretați de macrofage, ambele care au arătat o legătură strânsă cu inițierea și progresia cancerului ( 56 – 59 ), și ambele IL și TNF pot fi suprimate cu gaz hidrogen ( 60 , 61 ).

Inflamația indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer nu numai că provoacă efecte adverse grave ( 62 , 63 ), dar duce, de asemenea, la metastaza cancerului și la eșecul tratamentului ( 64 , 65 ). Prin reglarea inflamației, gazul de hidrogen poate preveni formarea tumorii, progresia, precum și reduce efectele secundare cauzate de chimioterapie / radioterapie ( 66 ).

Gazul de hidrogen inhibă / induce apoptoza

Apoptoza, denumită de asemenea moarte celulară programată, poate fi declanșată prin semnale extrinseci sau intrinseci și executată prin diferite căi moleculare, care servesc ca o strategie eficientă pentru tratamentul cancerului ( 67 , 68 ). În general, apoptoza poate fi indusă de (1) provocând receptorii de deces ai suprafeței celulare (cum ar fi Fas, receptorii TNF sau ligandul care induce apoptoza legată de TNF), (2) suprimând semnalizarea supraviețuirii (cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermică, proteină kinaza activată cu mitogen sau 3-kinaze fosfositozidice) și (3) activarea proteinelor familiei pro-apoptotice de limfom-celule B (Bcl-2) sau proteine ​​anti-apoptoză reglante în jos (cum ar fi legatele X inhibitor al proteinei apoptozei, supraviețuitor și inhibitor al apoptozei) ( 69 , 70 ).

Gazul de hidrogen poate regla apoptoza intracelulară prin impactul asupra expresiei enzimelor asociate apoptozei. La o anumită concentrație, poate servi drept agent de inhibare a apoptozei prin inhibarea limfomului pro-apoptotic cu celule B asociate cu proteina X (Bax), caspază-3, 8, 12 și îmbunătățirea celulei B anti-apoptotice limfomul-2 (Bcl-2) ( 71 ), sau ca agent care induce apoptoza prin mecanismele de contrast ( 72 ), ceea ce sugerează potențialul său în protejarea celulelor normale de medicamente anti-cancer sau în suprimarea celulelor canceroase.

Gazul de hidrogen prezintă potențial în tratamentul cancerului

Hidrogenul Gaz ameliorează efectele adverse legate de chimioterapie / radioterapie

Chimioterapia și radioterapia rămân principalele strategii de tratare a cancerului ( 73 , 74 ). Cu toate acestea, pacienții cu cancer care primesc aceste tratamente se confruntă adesea cu oboseala și cu calitatea vieții afectate ( 75 – 77 ). Se consideră că generația crescută de ROS în timpul tratamentului contribuie la efectele adverse, ducând la stres oxidativ remarcabil și inflamație ( 41 , 42 , 78 ). Prin urmare, beneficiind de proprietățile sale anti-oxidante și antiinflamatoare și de protecție a celulelor, hidrogenul gazos poate fi adoptat ca un regim terapeutic adjuvant pentru a suprima aceste efecte adverse.

Sub tratament cu gefitinib inhibitor al receptorului factorului de creștere a epidermului, pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici nu suferă adesea cu pneumonie acută severă acută ( 79 ). La un model de șoareci tratat cu administrare orală de gefitinib și injecție intraperitoneală de naftalină care a indus leziuni pulmonare severe din cauza stresului oxidativ, tratarea cu apa bogată în hidrogen a redus semnificativ citokinele inflamatorii, cum ar fi IL-6 și TNFα în lichidul de lavaj bronhoalveolar, conducând pentru a ameliora inflamațiile pulmonare. Mai important, apa bogată în hidrogen nu a afectat efectele antitumorale generale ale gefitinibului atât in vitro cât și in vivo , în timp ce, în schimb, a antagonizat pierderea în greutate indusă de gefitinib și naftalen și a îmbunătățit rata de supraviețuire generală, sugerând ca apa cu hidrogen gaz va fi un agent adjuvant promițător care poate fi aplicat în practica clinică pentru a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer80 ).

Doxorubicina, un antibiotic antraciclină, este un agent anticancer eficient în tratamentul diferitelor tipuri de cancer, dar aplicarea sa este limitată pentru cardiomiopatia fatală și hepatotoxicitatea dilatată ( 81 , 82 ). Un studiu in vivo a arătat că injecția intraperitoneală de soluție salină bogată în hidrogen a ameliorat mortalitatea și disfuncția cardiacă cauzată de doxorubicină. Acest tratament a atenuat, de asemenea, modificări histopatologice în serul șobolanilor, cum ar fi nivelul peptidei natriuritice a creierului seric (BNP), transaminazei aspartate (AST), transaminazei alanine (ALT), albuminei și nivelurilor de malondialdehidă (MDA). Mecanic, soluția salină bogată în hidrogen a scăzut semnificativ nivelul ROS, precum și citokinele inflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6 în țesutul cardiac și hepatic. Salina bogată în hidrogen a indus, de asemenea, o expresie mai mică de Bax apoptotic, caspaza-3 clivată și Bcl-2 anti-apoptotic mai mare, ceea ce duce la o apoptoză mai mică în ambele țesuturi ( 71 ). Acest studiu a sugerat că tratamentul cu soluție salină bogată în hidrogen și-a exercitat efectele de protecție prin inhibarea căii inflamatorii TNF-α / IL-6, crescând expresia C8 clivată și raportul Bcl-2 / Bax și atenuând apoptoza celulară atât în ​​țesutul cardiac cât și în ficat ( 71 ).

Apa hidrogenata a prezentat, de asemenea, un efect protector renal împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani. În studii, imaginile de rezonanță magnetică (BOLD) de dependență de nivelul de oxigenare a sângelui (IRM) obținute în diferite grupuri tratate au arătat că nivelurile de creatinină și azot din uree din sânge (BUN), doi parametri care au legătură cu nefrotoxicitatea, au fost semnificativ mai mari la cisplatină tratată grup decât cei din grupul de control. Tratarea cu apă bogată în hidrogen ar putea inversa semnificativ efectele toxice și a arătat o rată de relaxare transversală mult mai mare prin eliminarea radicalilor de oxigen83 , 84 ).

Un alt studiu a arătat că atât inhalarea gazului de hidrogen (1% hidrogen în aer) cât și consumul de apă bogată în hidrogen (0,8 mM hidrogen în apă) ar putea inversa mortalitatea și pierderea în greutate corporală cauzată de cisplatină prin proprietatea anti-oxidantă. Ambele tratamente au îmbunătățit metamorfoza, însoțite de scăderea apoptozei la nivelul rinichilor și nefrotoxicitate, astfel cum este evaluat de nivelurile de creatinină și BUN serice. Mai important, hidrogenul nu a afectat activitatea anti-tumorală a cisplatinei împotriva liniilor de celule canceroase in vitro și la șoarecii purtători de tumori ( 85 ).

Rezultate similare au fost observate și în studiul lui Meng și colaboratorii, deoarece au arătat că soluția salină bogată în hidrogen ar putea atenua eliberarea hormonilor de stimulare a foliculilor, ridica nivelul de estrogen, îmbunătățește dezvoltarea foliculilor și reduce deteriorarea ovarului. cortex indus de cisplatina. În studiu, tratamentul cu cisplatină a indus un nivel mai ridicat de produse de oxidare, a suprimat activitatea enzimelor antioxidante. Administrarea de solutie salină bogată în hidrogen ar putea inversa aceste efecte toxice prin reducerea MDA și restabilirea activității superoxidului dismutaza (SOD), catalazei (CAT), a două enzime anti-oxidante importante. Mai mult, soluția salină bogată în hidrogen a stimulat calea Nrf2 la șobolani cu afectare ovariană ( 86 ).

Regimul mFOLFOX6, compus cu acid folinic, 5-fluorouracil și oxaliplatină, este utilizat ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic, dar conferă, de asemenea, efecte toxice ficatului, ceea ce duce la o calitate proastă a vieții pacientului ( 87 , 88 ) . Un studiu clinic a fost realizat în China prin investirea efectului protector al apei bogate în hidrogen /apa hidrogenata asupra funcției hepatice a pacienților cu cancer colorectal (144 de pacienți au fost înscriși și 136 dintre ei au fost incluși în analiza finală) tratați cu chimioterapie mFOLFOX6. Rezultatele au arătat că grupul placebo a prezentat efecte nocive cauzate de chimioterapia mFOLFOX6 măsurată de nivelurile crescute de ALT, AST și bilirubină indirectă (IBIL), în timp ce grupul de tratament combinat cu apa bogata în hidrogen / apa hidrogenta nu a prezentat diferențe în funcția hepatică în timpul tratamentului, probabil datorită activității sale antioxidante, ceea ce o indică un agent protector promițător pentru a atenua leziunile hepatice legate de mFOLFOX6 ( 51 ).

Majoritatea efectelor adverse induse de radiațiile ionizante asupra celulelor normale sunt induse de radicalii hidroxil.Combinația radioterapiei cu anumite forme de hidrogen gaz poate fi benefică pentru a atenua aceste reacții adverse ( 89). Într-adevăr, mai multe studii au descoperit că hidrogenul poate proteja celulele și șoarecii de radiații ( 48 , 90 ).

Așa cum s-a testat într-un model de șobolan, afectat de piele, stabilit prin utilizarea unui fascicul electronic de 44 Gy, grupul tratat cu apă bogată în hidrogen a prezentat o pârghie mai mare de activitate SOD și MDA și IL-6 mai scăzute în țesuturile rănite decât grupul martor și grup de apă distilata  Mai mult, apa bogată în hidrogen a scurtat timpul de vindecare și a crescut rata de vindecare a leziunilor pielii ( 48 ).

Toxicitatea gastrointestinală este un efect secundar comun indus de radioterapie, ceea ce afectează calitatea vieții pacienților cu cancer ( 91 ). Așa cum s-a arătat în studiul lui Xiao și alții la modelul de șoareci, administrarea de apă  hidrogenata prin gavaj oral a crescut rata de supraviețuire și greutatea corporală a șoarecilor care au fost expuși la iradierea abdominală totală, însoțită de o îmbunătățire a funcției tractului gastro-intestinal și a integrității epiteliale. a intestinului subțire. Analiza microarray/microvector ulterioară a relevat faptul că tratamentul cu apă-hidrogenata a modificat miR-1968-5p, care și-a reglat până acum gena 88 de diferențiere mieloidă de diferențiere primară (MyD88, un mediator în imunopatologie și dinamica microbiotei intestinale a anumitor boli intestinale care implică taxă – ca receptorii 9) expresie în intestinul subțire după iradiere abdominală totală ( 92 ).

Un alt studiu realizat la pacienți clinici cu tumori maligne ale ficatului a arătat că consumul de apă bogată în hidrogen timp de 6 săptămâni a redus nivelul de metabolit reactiv de oxigen, hidroperoxid și a menținut activitatea antioxidantă biologică în sânge. Important, scorurile calității vieții în timpul radioterapiei au fost îmbunătățite în mod semnificativ în grupul de apă bogat în hidrogen în comparație cu grupul cu apă placebo. Ambele grupuri au prezentat reacții tumorale similare la radioterapie, ceea ce indică faptul că consumul de apă bogată în hidrogen a redus stresul oxidativ indus de radiații și, în același timp, nu a compromis efectul anti-tumoral al radioterapiei ( 93 ).

Gazul de hidrogen acționează sinergic cu terapia termică

Recent, un studiu a descoperit că hidrogenul ar putea îmbunătăți efectul terapiei fototermale. Zhao și colab. a proiectat nanocristalele Pd hidrogenate (denumite drept PdH 0.2 ) ca purtător de hidrogen multifuncțional pentru a permite eliberarea orientată către tumoare (datorită nanocristalului de Pd cubic de 30 nm) și eliberarea controlată a hidrogenului bio-reductiv (datorită hidrogenului încorporat în zăbrele de Pd ). După cum se arată în acest studiu, eliberarea de hidrogen ar putea fi ajustată prin puterea și durata iradierii cu infraroșu aproape (NIR). Tratamentul nanocristalelor PdH 0,2 plus iradierea NIR a dus la o pierdere mai mare de ROS inițială în celulele canceroase, iar revenirea ulterioară a ROS-ului a fost, de asemenea, mult mai mare decât cea din celulele normale, rezultând în mai multă apoptoză și inhibarea severă a metabolismului mitocondrial în celulele canceroase, dar nu în condiții normale celule. Combinația nanocristalelor PdH 0,2 cu iradierea NIR a sporit în mod semnificativ eficacitățile anticancerigene ale terapiei termice, obținând un efect anticancer sinergetic. Evaluarea de siguranță in vivo a arătat că doza de injecție de 10 mg kg −1 PdH 0,2nanocristale nu a provocat moarte, nici o modificare a mai multor indicatori de sânge și nici o funcție afectată a ficatului și a rinichilor. În modelul tumorii de cancer de sân murin 4T1 și modelul de tumoră melanom B16-F10, nanocristalele PdH 0,2 combinate și terapia de iradiere cu NIR au prezentat un efect anticancer sinergetic, ceea ce a dus la o inhibare remarcabilă a tumorii în comparație cu terapia termică. Între timp, grupul de combinație nu a arătat nicio deteriorare vizibilă la inimă, ficat, splină, plămâni și rinichi, ceea ce indică siguranța și compatibilitatea adecvată a țesuturilor52 ).

Gazul de hidrogen suprima formarea tumorii

Li și colab. a raportat că consumul de apă bogată în hidrogen a atenuat vătămarea renală cauzată de nitrilotriacetatul feric (Fe-NTA) la șobolani, evidențiată de scăderea nivelului de creatinină serică și BUN. Apa bogată în hidrogen a suprimat stresul oxidativ indus de Fe-NTA prin scăderea peroxidării lipidelor, ONOO  și inhibarea activităților NADPH oxidazei și xantinei oxidazei, precum și prin reglarea în sus a catalizatorului antioxidant și restabilirea funcției mitocondriale la rinichi. În consecință, citokinele inflamatorii induse de Fe-NTA, cum ar fi NF-κB, IL-6 și proteina chimioattractantă monocit-1 au fost semnificativ atenuate de tratamentul cu apa cu hidrogen. Mai important, consumul de apă bogat în hidrogen a inhibat mai multe expresii de proteine ​​asociate cancerului, inclusiv factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF), transductorul de semnal și activatorul fosforilării transcripției 3 (STAT3) și proliferarea antigenului nuclear celular (PCNA) la șobolani, rezultând în incidență mai mică a carcinomului cu celule renale și suprimarea creșterii tumorii. Această lucrare a sugerat că apa bogată în hidrogen a fost un regim promițător pentru atenuarea leziunii renale induse de Fe-NTA și pentru a suprima evenimentele tumorale precoce ( 66 ).

Steatohepatita non-alcoolică (NASH) datorită stresului oxidativ indus de diverși stimuli este unul dintre motivele care provoacă hepatocarcinogeneza ( 94 , 95 ). Într-un model de șoarece, administrarea de apă bogată în hidrogen a scăzut expresia colesterolului hepatic, a receptorului α (PPARα) activat prin proliferator peroxisom și a crescut efectele anti-oxidative ale ficatului în comparație cu lotul controlat și cu pioglitazona ( 96 ). Apa bogată în hidrogen a prezentat efecte inhibitoare puternice pentru citokinele inflamatorii TNF-α și IL-6, stresul oxidativ și biomarkerul de apoptoză. Așa cum se arată în modelul de hepatocarcinogeneză legată de NASH, în grupul de tratament cu apă bogată în hidrogen, incidența tumorii a fost mai mică, iar volumele tumorii au fost mai mici decât lotul de control și tratat cu pioglitazonă.Descoperirile de mai sus au indicat că apa bogată în hidrogen a avut potențial în protecția ficatului și în tratamentul cancerului hepatic ( 96 ).

Gazul de hidrogen suprima creșterea tumorilor

Nu numai că funcționează ca terapie adjuvantă, gazul cu hidrogen poate suprima și creșterea celulelor tumorale și a celulelor tumorale.

După cum s-a arătat în studiul lui Wang și alții, pe liniile celulare de cancer pulmonar A549 și celulele H1975, gazul de hidrogen a inhibat proliferarea, migrația și invazia celulelor și a indus o apoptoză remarcabilă, așa cum a fost testată de CCK-8, vindecarea rănilor, teste transwell și citometrie în flux. Gazul de hidrogen a arestat / oprit ciclul celular în stadiul G2 / M pe ambele linii celulare prin inhibarea expresiei mai multor proteine ​​reglatoare ale ciclului celular, inclusiv Cyclin D1, CDK4 și CDK6. Cromozomii 3 (SMC3), un complex necesar pentru coeziunea cromozomilor în timpul ciclului celular ( 97), a fost suprimat cu gaz de hidrogen prin efecte ubiquitinante. Este important de relevat că studiul in vivo a arătat că sub tratament cu gaz cu hidrogen, creșterea tumorii a fost semnificativ inhibată, precum și expresia Ki-67, VEGF și SMC3.Aceste date au sugerat că gazul de hidrogen ar putea servi ca o nouă metodă pentru tratamentul cancerului pulmonar ( 98 ).

Datorită caracteristicilor sale fizico-chimice, consumul de hidrogen a fost strict limitat în spațiile și laboratoarele medicale spitalicești și medicale. Li și colab. a proiectat o silice-ocluză hidrogenă solidificată (silica H2) care poate elibera stabil hidrogenul molecular în mediul de cultură celulară. Silica H 2 ar putea inhiba dependența concentrării viabilității celulelor carcinomului scuamoase esofagiene umane (KYSE-70), în timp ce are nevoie de o doză mai mare pentru a suprima celulele epiteliale esofagiene umane normale (HEEpiCs), indicând profilul selectiv al acesteia. Acest efect a fost confirmat în continuare prin apoptoză și analiza migrației celulare în aceste două linii celulare. Studiul mecanic a relevat faptul că H2 -silica și-a exercitat anticancerul prin inducerea acumulării de H2O, oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei mediate de căile apoptotice mitocondriale ( 72 ).

Recent, s-a constatat că hidrogenul gazos inhibă celulele stem canceroase (CSC). Gazul de hidrogen a redus formarea coloniei și formarea sferei a liniilor de celule canceroase ovariene umane Hs38.T și celulele PA-1 prin inhibarea markerului de proliferare Ki67, markerii celulelor stem CD34 și angiogeneza. Tratamentul cu gaz hidrogen a inhibat semnificativ proliferarea, invazia, migrarea atât a celulelor Hs38.T cât și a celulelor PA-1. Mai important, inhalarea de hidrogen gaz a inhibat volumul tumorii în mod semnificativ, așa cum se arată în modelul de șoareci nud BALB / c xenografiați de Hs38.T ( 99 ).

Un alt studiu recent a confirmat și efectele gazului de hidrogen în suprimarea glioblastomului (GBM), cea mai frecventă tumoră malignă a creierului. Studiul in vitro a indicat faptul că gazul de hidrogen a inhibat mai mulți markeri implicați în tulpină, ceea ce duce la suprimarea formării sferei, a migrației celulare, a invaziei și a formării coloniei celulelor gliomului. Inhalând gaz de hidrogen (67%) 1 oră, de 2 ori pe zi, creșterea GBM a fost semnificativ inhibată, iar rata de supraviețuire a fost îmbunătățită într-un model de gliom ortotipic de șobolan, ceea ce sugerează că hidrogenul ar putea fi un agent promițător în tratamentul GBM ( 100 ).

Discuţie

Gazul de hidrogen a fost recunoscut ca un gaz medical care are potențial în tratamentul bolilor cardiovasculare, bolilor inflamatorii, tulburărilor neurodegenerative și cancerului ( 17 , 60 ). Ca un radical hidroxil și un exfoliant de peroxinitrit și datorită efectelor sale antiinflamatorii, gazul de hidrogen poate funcționa pentru a preveni / ameliora efectele adverse cauzate de chimioterapie și radioterapie fără a compromite potențialul lor anti-cancer (așa cum este rezumat în tabelele 1și Figura 1 ) . Gazul de hidrogen poate, de asemenea, să funcționeze singur sau sinergic cu alte terapii pentru a suprima creșterea tumorii prin inducerea apoptozei, inhibarea factorilor CSC și legați de ciclul celular etc. (rezumat în tabelul 1 ).

TABELUL 1

www.frontiersin.orgTabelul 1 Rezumatul diverselor formulări, aplicare, mecanisme ale H 2 în tratamentul cancerului.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 . Hidrogen în tratamentul cancerului.

Mai important, în majoritatea cercetărilor, gazul de hidrogen a demonstrat un profil de siguranță și o anumită proprietate de selectivitate pentru celulele canceroase peste celulele normale, care este destul de pivot pentru studiile clinice. Un studiu clinic (NCT03818347) este acum în curs de a studia gazul de hidrogen în reabilitarea cancerului în China.

De departe, mai multe metode de administrare s-au dovedit a fi disponibile și convenabile, inclusiv inhalarea de gaz hidrogen, consumul de  apă cu hidrogen, injectarea cu soluție salină saturată de hidrogen și efectuarea unei băi de hidrogen ( 101 ). Apa bogată în hidrogen este non-toxică, ieftină, ușor de administrat și poate difuza ușor în țesuturi și celule ( 102 ), poate traversa bariera sânge-creier ( 103 ), ceea ce sugerează potențialul său în tratamentul tumorii cerebrale. Vor fi necesare alte dispozitive portabile suficient de bine proiectate și sigure.

Cu toate acestea, în ceea ce privește proprietățile sale medicinale, cum ar fi dozarea și administrarea, sau posibilele reacții adverse și utilizarea în populații specifice, sunt disponibile mai puține informații. Mecanismul, ținta, indicațiile sale nu sunt clare, studiul suplimentar este justificat.

NOTA:

Apa cu hidrogen molecular arata in GENERAL UN EFECT MAI PROEMINENT decat gazul hidrogen molecular , desi cantitatea de hidrogen molecular dizolvat in apa este de aproximativ ~100 ori mai putina decat atunci cand se administreaza hidrogen molecular ca gaz [11] (ceea ce arata inca o data beneficii potentiale superioare in urma consumului de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen molecular comparat cu administrarea de gaz cu hidrogen molecular; cu apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen molecular obtineti efecte superioare cu doze mai mici de hidrogen molecular decat cele din gaz)

https://water-ionizers.info/2017/09/05/modalitati-de-administrare-hidrogen-molecular-in-apa-gaz-sau-ser-la-animale-oameni-si-plante/

produse ce creeaza H2 – hidrogen  molecular in apa:

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Vesta H2  

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2

 
CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa ALKAVIVA VESTA H2, cel mai puternic purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 CounterTop

 

 purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Delphi  H2 – sub-chiuveta

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2

 

CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa  ALKAVIVA Delphi  H2 – Vesta H2 in varianta SUB CHIUVETA
a

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva-Athena H2 

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2
purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2

AlkaViva Athena H2,  purificator de apa, ionizator și generator de apa cu  hidrogen diatomica molecular H2  va produce aproximativ 20% mai puțin -ORP și H2 decât purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2  va produce aproximativ 40% – 50% mai puțin  -ORP și H2 comparativ cu un purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

* În funcție de sursa de apă

*DELPHI H2 este Vesta H2 in varianta sub chiuveta

 ARTICOL REVIZUIRE

Frontiere Oncologie, 06 august 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Hidrogenul gazos în tratamentul cancerului

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * și  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Departamentul de Farmacie, Spitalul Integrat de Medicină Tradițională Chineză, Universitatea Medicală de Sud, Guangzhou, China
  • 2 Departamentul de asistență medicală, Spitalul integrat de medicină tradițională chineză, Universitatea Medicală de Sud, Guangzhou, China
  • 3 Centrul de tratament preventiv al bolilor, Spitalul integrat de medicină tradițională chineză, Universitatea Medicală Sudică, Guangzhou, China

Contribuții ale autorilor

SL, XW, JZ și KP: conceptualizare. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ și KP: scriere. SL, RL și XS: revizuire.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută în parte de subvenții de la Fundația de Științe Naturale din provincia Guangdong (2018A030313987) și Biroul de Medicină Tradițională Chineză din provincia Guangdong (20164015 și 20183009) și de proiectul de planificare a științei și tehnologiei din provincia Guangdong (2016ZC0059).

Declarație de conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Mulțumim domnișoarei Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Universitatea St. John) și domnului Muaz Sadeia pentru editarea și revizuirea manuscrisului.

Referințe

1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. Paradoxul normal al oxigenului: un mod inedit de a administra oxigenul ca tratament adjuvant pentru cancer? Ipoteze Med . (2011) 76: 467–70. doi: 10.1016 / j.mehy.2010.11.022

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, Borges F. donatori NON și HNO, nitroni și nitroxizi: trecut, prezent și viitor. Med Res Rev.(2018) 38: 1159–87. doi: 10.1002 / med.21461

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Vitek L, Gbelcova H, Muchova L, Vanova K, Zelenka J, Konickova R, și colab. Efectele antiproliferative ale monoxidului de carbon asupra cancerului pancreatic. Dig Ficat Dis . (2014) 46: 369–75. doi: 10.1016 / j.dld.2013.12.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Flannigan KL, Wallace JL. Terapii antiinflamatoare și chimiopreventive pe bază de sulfură de hidrogen: o abordare experimentală. Curr Pharm Des .(2015) 21: 3012–22. doi: 10.2174 / 1381612821666150514105413

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y și colab. Dioxidul de sulf endogen inhibă calcifierea vasculară în asociere cu calea de semnalizare TGF-beta / Smad. Int J Mol Sci . (2016) 17: 266. doi: 10.3390 / ijms17030266

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, și colab. Rolul dioxidului de sulf în reglarea apoptozei cardiomiocitare asociate cu mitocondriul la șobolani cu leziune miocardică indusă de izopropilerterenol. Int J Mol Sci . (2013) 14: 10465–82. doi: 10.3390 / ijms140510465

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Crosstalk între brasicosteroizi și etilenă în timpul creșterii plantelor și în condiții de stres abiotic. Int J Mol Sci .(2018) 19: 3283. doi: 10.3390 / ijms19103283

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB și colab. Etilena, un marker timpuriu al inflamației sistemice la om. Sci Rep . (2017) 7: 6889. doi: 10.1038 / s41598-017-05930-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, și colab. Molecule gazoase de semnalizare și aplicarea lor în tratamentul cancerului rezistent: de la invizibil la vizibil. Viitorul Med Chem . (2019) 11: 323–6. doi: 10.4155 / fmc-2018-0403

Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Terapia cancerului pe bază de donatori de oxid nitric: avansuri și perspective. J Med Chem . (2017) 60: 7617–35. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b01672

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y și colab. Efect anticancer de sulfură de hidrogen exogenă în celulele A549 / DDP cisplatinrezistente. Oncol Rep . (2018) 39: 2969–77. doi: 10.3892 / sau.2018.6362

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q și colab. Fotocatalizarea CO2 la CO pentru terapia cancerului îmbunătățită. Adv Mater . (2017) 29: 1703822. doi: 10.1002 / adma.201703822

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T și colab. Nanoplatforma auto-produsă de oxigen pentru ameliorarea hipoxiei și ruperea rezistenței la tratamentul sonodinamic al cancerului pancreatic. Acs Nano . (2017) 11: 12849–62. doi: 10.1021 / acsnano.7b08225

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

14. DJ Stuehr, Vasquez-Vivar J. Oxidele de azot sintaze – de la gene la funcție. Oxidul nitric . (2017) 63:29. doi: 10.1016 / j.niox.2017.01.005

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK și colab. O revizuire a sintezei, a metabolismului și a măsurării de hidrogen sulfurat: modularea sulfurii de hidrogen este terapeutică nouă pentru cancer? Semnal Redox Antioxid . (2018) 31: 1–38. doi: 10.1089 / ars.2017.7058

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Zhai X, Chen X, Ohta S, Sun X. Revizuirea și perspectiva efectelor biomedicale ale hidrogenului. Med Gaz Res . (2014) 4:19. doi: 10.1186 / s13618-014-0019-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Ostojic SM. Hidrogenul molecular: un gaz inert devine eficient din punct de vedere clinic. Ann Med . (2015) 47: 301–4. doi: 10.3109 / 07853890.2015.1034765

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Gaz de hidrogen: de la medicina clinică la o moleculă ergogenă emergentă pentru sportivii sportivi. Can J Physiol Pharmacol . (2019) 10: 1–11. doi: 10.1139 / cjpp-2019-0067

Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Guan P, Sun ZM, Luo LF, Zhao YS, Yang SC, Yu FY și colab. Gazul de hidrogen atenuează leziunea renală indusă de hipoxia cronică intermitentă prin reducerea supraîncărcării de fier. Molecule . (2019) 24: 24: E1184. doi: 10.3390 / molecule24061184

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, și colab. Creșterea concentrației de hidrogen a respirației a fost corelată cu stenoza canalului pancreatic principal. J Respiratie Res . (2018) 12: 36004. doi: 10.1088 / 1752-7163 / aaaf77

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Smith NW, Shorten PR, Altermann EH, Roy NC, McNabb WC. Hidrogenii încrucișați ai tractului gastrointestinal uman. Microbi Gut . (2018) 10: 1–9.doi: 10.1080 / 19490976.2018.1546522

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalarea gazului cu hidrogen suprima leziunile hepatice cauzate de ischemie / reperfuzie prin reducerea stresului oxidativ. Biochem Biophys Res Comun . (2007) 361: 670–4. doi: 10.1016 / j.bbrc.2007.07.088

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Estimarea concentrației de hidrogen din țesutul de șobolan folosind un tub etanș în urma administrării de hidrogen pe diverse căi. Sci Rep . (2014) 4: 5485. doi: 10.1038 / srep05485

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribuția gazelor de hidrogen în organe după inhalare: monitorizarea în timp real a concentrației de hidrogen a țesutului la șobolan. Sci Rep . (2019) 9: 1255. doi: 10.1038 / s41598-018-38180-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapie cu hidrogen hiperbaric: un posibil tratament pentru cancer. Știință . (1975) 190: 152–4. doi: 10.1126 / știință.1166304

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, și colab. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxici. Nat Med . (2007) 13: 688–94. doi: 10.1038 / nm1577

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

27. SM Ostojic. Producția inadecvată de H2 de microbiota intestinală și boala Parkinson. Tendințe Endocrinol Metab . (2018) 29: 286–8. doi: 10.1016 / j.tem.2018.02.006

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. Inhalarea de hidrogen gaz ridică 8-hidroxi-2′-deoxigaină urinară în boala Parkinson. Med Gaz Res . (2018) 8: 144–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248264

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J și colab. Hidrogenul molecular decelerează progresia artritei reumatoide prin inhibarea stresului oxidativ. Am J Transl Res . (2016) 8: 4472–7.

PubMed Abstract | Google Scholar

30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q și colab. Salina bogată în hidrogen atenuează leziuni cerebrale precoce induse de hemoragie subarahnoidă provocată de hemoragii la șobolani prin suprimarea răspunsului inflamator: implicarea posibilă a căii NF-kappaB și a inflammomului NLRP3.Neurobiol Mol . (2016) 53: 3462–76. doi: 10.1007 / s12035-015-9242-an

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W și colab. Gazul de hidrogen atenuează leziunea de reperfuzie a ischemiei miocardice independent de post-condiționarea la șobolani prin atenuarea autofagiei induse de stresul reticulului endoplasmic. Biochemul fizicului celular . (2017) 43: 1503–4. doi: 10.1159 / 000481974

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Dozen M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Inhibarea leziunii de reperfuzie ischemică hepatică folosind soluție salină expusă descărcărilor de electroni la un model de șobolan. Mediul celular (2013) 5: 83–7. doi: 10.3727 / 215517913X666486

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J și colab. Efectele de protecție a soluției saline bogate în hidrogen împotriva disfuncției erectile într-un model de șobolan diabetic indus de streptozotocină. J Urol . (2013) 190: 350–6. doi: 10.1016 / j.juro.2012.12.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Zhang X, Liu J, Jin K, Xu H, Wang C, Zhang Z și colab. Injecția subcutanată de hidrogen gaz este un nou tratament eficient pentru diabetul de tip 2. J Diabetul investigat . (2018) 9: 83–90. doi: 10.1111 / jdi.12674

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J, și colab. Fezabilitatea și siguranța inhalării gazelor de hidrogen pentru sindromul de stop post-cardiac – primul studiu pilot la om. Circ J. (2016) 80: 1870–3. doi: 10.1253 / circj.CJ-16-0127

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrogen molecular: un gaz medical preventiv și terapeutic pentru diverse boli. Oncotarget . (2017) 8: 102653–73. doi: 10.18632 / oncotarget.21130

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Homeostază reactivă cu specii de oxigen (ROS) și reglare redox în semnalizarea celulară. Semnalul celular . (2012) 24: 981–90. doi: 10.1016 / j.cellsig.2012.01.008

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

38. Kumari S, Badana AK, G MM, GS, Malla R. Specie de oxigen reactiv: un element cheie în supraviețuirea cancerului. Informații despre biomarcă .(2018) 13: 91914689. doi: 10.1177 / 1177271918755391

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

39. Nita M, Grzybowski A. Rolul speciilor de oxigen reactiv și stresul oxidativ în patomecanismul bolilor oculare legate de vârstă și al altor patologii ale segmentelor oculare anterioare și posterioare la adulți. Oxid Med Cell Longev . (2016) 2016: 3164734. doi: 10.1155 / 2016/3164734

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

40. Stresul Pelicano H, Carney D, Huang P. ROS în celulele canceroase și implicații terapeutice. Actualizare rezistentă la droguri . (2004) 7: 97–110. doi: 10.1016 / j.drup.2004.01.004

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

41. Liou GY, Storz P. Specii reactive de oxigen în cancer. Radic liber . (2010) 44: 479–96. doi: 10.3109 / 10715761003667554

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

42. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG, Ren L, Gupta P, Wei L, și colab. Modularea ROS pentru a depăși rezistența multidrog la cancer. Actualizare rezistentă la droguri . (2018) 41: 1–25. doi: 10.1016 / j.drup.2018.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

43. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W și colab. Semnalizare ROS sub stres metabolic: discuție încrucișată între calea AMPK și AKT. Mol Cancer .(2017) 16:79. doi: 10.1186 / s12943-017-0648-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

44. Zha J, Chen F, Dong H, Shi P, Yao Y, Zhang Y și colab. Disulfiram care vizează linii celulare limfoide maligne prin activarea ROS-JNK, precum și prin inhibarea căii Nrf2 și NF-kB. J Transl Med . (2014) 12: 163. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-163

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

45. Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modularea stresului oxidativ ca strategie anticancerigenă. Nat Rev Drug Discov . (2013) 12: 931–47. doi: 10.1038 / nrd4002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

46. ​​Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. Gazul de hidrogen atenuează toxicitatea oxigenului prin reducerea nivelurilor de radicali hidroxil din celulele PC12. PLOS ONE . (2017) 12: e173645. doi: 10.1371 / journal.pone.0173645

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

47. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G, și colab. Gazul de hidrogen atenuează leziunile intestinale cauzate de sepsis sever la șoareci, prin creșterea expresiei heme oxigenazei-1. Șoc . (2015) 44: 90–8. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000382

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

48. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W, și colab. Efectul vindecător al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor cutanate induse de radiații acute la șobolani. J Radiat Res . (2019) 60: 17–22. doi: 10.1093 / jrr / rry074

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

49. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H, și colab. Preadministrarea apei bogate în hidrogen protejează împotriva sepsisului indus de lipopolizaharide și atenuează leziunile hepatice. Șoc . (2017) 48: 85–93. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000810

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

50. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y și colab. Efectele de protecție ale gazului de hidrogen împotriva leziunilor pulmonare acute induse de sepsis prin reglarea funcției și dinamicii mitocondriale. Int Immunopharmacol . (2018) 65: 366–72. doi: 10.1016 / j.intimp.2018.10.012

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

51. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Efectul protector al apei bogate în hidrogen asupra funcției hepatice a pacienților cu cancer colorectal tratați cu chimioterapie mFOLFOX6. Mol Clin Oncol . (2017) 7: 891–6. doi: 10.3892 / mco.2017.1409

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

52. Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J și colab. Generarea locală de hidrogen pentru terapie fototermică îmbunătățită Nat Comun . (2018) 9: 4241. doi: 10.1038 / s41467-018-06630-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

53. Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Hasko G. Imunitate, inflamație și cancer: rol principal pentru adenozină. Nat Rev Cancer . (2013) 13: 842–57. doi: 10.1038 / nrc3613

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

54. Dermond O, Ruegg C. Inhibarea angiogenezei tumorale prin medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: mecanisme emergente și perspective terapeutice. Actualizare rezistentă la droguri . (2001) 4: 314–21. doi: 10.1054 / drup.2001.0219

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

55. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Reglarea prin splicing a citokinelor și chemokinelor proinflamatorii: la interfața sistemelor neuroendocrine și imune.Biomolecule . (2015) 5: 2073–100. doi: 10.3390 / biom5032073

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

56. Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Îmbătrânirea, inflamația și cancerul. Imminol Semin . (2018) 40: 74–82. doi: 10.1016 / j.smim.2018.10.011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

57. Zitvogel L, Pietrocola F, Kroemer G. Nutriție, inflamație și cancer. Nat Immunol . (2017) 18: 843–50. doi: 10.1038 / ni.3754

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

58. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Proteinele inflamatorii derivate din plasmă prezic carcinomul cu celule scuamoase orale. Front Oncol .(2018) 8: 585. doi: 10.3389 / fonc.2018.00585

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

59. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Modulația indusă de citokine a cancerului colorectal. Front Oncol . (2016) 6:96. doi: 10.3389 / fonc.2016.00096

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

60. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Efectele hidrogenului asupra polarizării macrofagelor și microgliei într-un model de AVC. Med Gaz Res .(2018) 8: 154–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248266

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

61. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. Inhalarea gazului cu hidrogen atenuează inflamația căilor respiratorii și stresul oxidativ la șoarecii astmatici alergici. Asma Res Practică . (2018) 4: 3. doi: 10.1186 / s40733-018-0040-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

62. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM și colab. Întreruperea barierei cerebrale din sânge mediată de citokine ca o conduită pentru neurotoxicitatea și cancerul asociate cu chimioterapia și disfuncția cognitivă. Int J Rac . (2016) 139: 2635–45. doi: 10.1002 / ijc.30252

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

63. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT și colab. Asocierea citokinelor proinflamatorii și a afectării cognitive asociate chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân: un studiu de cohortă multi-centrat, prospectiv. Ann Oncol . (2015) 26: 1446–51. doi: 10.1093 / annonc / mdv206

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

64. Vyas D, Laput G, Vyas AK. Inflamarea intensificată prin chimioterapie poate duce la eșecul terapiei și al metastazelor. Tinte Onco Ther . (2014) 7: 1015–23. doi: 10.2147 / OTT.S60114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

65. Padoan A, Plebani M, Basso D. Inflamarea și cancerul pancreatic: se concentrează pe metabolism, citokine și imunitate. Int J Mol Sci . (2019) 20: E676. doi: 10.3390 / ijms20030676

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

66. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. Consumul de apă bogată în hidrogen protejează împotriva nefrotoxicității induse de nitrilotriacetat feric și a evenimentelor timpurii de promovare a tumorii la șobolani. Food Chem Toxicol . (2013) 61: 248–54. doi: 10.1016 / j.fct.2013.10.004

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

67. Huang D, Ichikawa K. Descoperirea medicamentelor care vizează apoptoza. Nat Rev Drug Discov . (2008) 7: 1041. doi: 10.1038 / nrd2765

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

68. Pfeffer CM, Singh A. Apoptoza: o țintă pentru terapia anticancerigenă. Int J Mol Sci . (2018) 19: E448. doi: 10.3390 / ijms19020448

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

69. Qiao L, Wong BC. Direcționarea apoptozei ca abordare pentru terapia cancerului gastro-intestinal. Actualizare rezistentă la droguri . (2009) 12: 55–64. doi: 10.1016 / j.drup.2009.02.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

70. Kumar S. Caspase 2 în apoptoză, răspunsul la deteriorarea ADN-ului și suprimarea tumorii: mai mult enigma? Nat Rev Cancer . (2009) 9: 897–903.doi: 10.1038 / nrc2745

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

71. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Salină bogată în hidrogen atenuează leziuni cardiace și hepatice la modelul de șobolan doxorubicină prin inhibarea inflamației și apoptozei. Mediatori Inflamm . (2016) 2016: 1320365. doi: 10.1155 / 2016/1320365

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

72. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Influența hidrogenului-ocluziv-silice asupra migrației și apoptozei în celulele esofagiene umane in vitro . Med Gaz Res .(2017) 7: 76–85. doi: 10.4103 / 2045-9912.208510

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

73. Wang FH, Shen L, Li J, Zhou ZW, Liang H, Zhang XT și colab. Societatea chineză de oncologie clinică (CSCO): ghiduri clinice pentru diagnosticul și tratamentul cancerului gastric. Comunicarea cancerului. (2019) 39:10. doi: 10.1186 / s40880-019-0349-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

74. Verheij M, Vens C, van Triest B. Noile terapeutice în combinație cu radioterapia pentru a îmbunătăți tratamentul cancerului: raționament, mecanisme de acțiune și perspectivă clinică. Actualizare rezistentă la droguri . (2010) 13: 29–43. doi: 10.1016 / j.drup.2010.01.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

75. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Calitatea vieții legate de sănătate după tratament pentru tumorile osoase maligne: un studiu de urmărire din China. Asiatic Pac J Cancer Prev . (2012) 13: 3099–102. doi: 10.7314 / APJCP.2012.13.7.3099

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

76. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predictoare ale oboselii la pacienții cu cancer: un studiu longitudinal. Sprijină îngrijirea cancerului . (2019) 120: 425–32. doi: 10.1007 / s00520-019-4660-4

Text integral CrossRef | Google Scholar

77. Razzaghdoust A, Mofid B, Peyghambarlou P. Predicatorii anemiei severe induse de chimioterapie la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie.Sprijină îngrijirea cancerului . (2019). doi: 10.1007 / s00520-019-04780-7. [Epub înainte de tipărire].

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

78. Schumacker PT. Specii reactive de oxigen din celulele canceroase: trăiesc de sabie, mor de sabie. Celulă canceroasă . (2006) 10: 175–6. doi: 10.1016 / j.ccr.2006.08.015

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

79. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, și colab. Pneumonie interstițială acută severă și gefitinib. Lancet . (2003) 361: 137–9.doi: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12190-3

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

80. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, și colab. Hidrogenul molecular atenuează exacerbarea provocată de gefitinib a leziunii pulmonare acute evocate de naftalină printr-o reducere a stresului oxidativ și a inflamației. Lab Invest . (2019) 99: 793–806. doi: 10.1038 / s41374-019-0187-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

81. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J, ș.a. Complex dublu-orientat și sensibil la pH-doxorubicină prodrug-microbubble cu ultrasunete pentru tratamentul tumorii. Theranostics . (2017) 7: 452–65. doi: 10.7150 / thno.16677

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

82. Shen BY, Chen C, Xu YF, Shen JJ, Guo HM, Li HF și colab. Administrarea combinațională de doxorubicină și glutation este o propunere rezonabilă?Acta Pharmacol Sin . (2019) 40: 699–709. doi: 10.1038 / s41401-018-0158-8

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

83. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigarea efectului protector al apei bogate în hidrogen împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani folosind imagini prin rezonanță magnetică dependentă de oxigenarea sângelui. Jpn J Radiol . (2011) 29: 503–12. doi: 10.1007 / s11604-011-0588-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

84. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Verificarea experimentală a efectului protector al apei bogate în hidrogen împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani folosind CT dinamic îmbunătățit prin contrast. Br J Radiol . (2010) 83: 509–14. doi: 10.1259 / bjr / 25604811

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

85. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul molecular atenuează nefrotoxicitatea indusă de un medicament anti-cancer cisplatin fără a compromite activitatea anti-tumorii la șoareci. Cancer Chemother Pharmacol . (2009) 64: 753–61. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

86. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. Salină bogată în hidrogen atenuează leziuni ovariene induse de chimioterapie prin reglarea stresului oxidativ.Exp . Med . (2015) 10: 2277–82. doi: 10.3892 / etm.2015.2787

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

87. Marco MR, Zhou L, Patil S, Marcet JE, Varma MG, Oommen S, și colab. Chimioterapia de consolidare mFOLFOX6 după chemoradioterapie îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu cancer rectal local avansat: rezultatele finale ale unui studiu multicentric faza II. Dis Colon Rectum .(2018) 61: 1146–55. doi: 10.1097 / DCR.0000000000001207

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

88. Horimatsu T, Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, Asayama M, și colab. Un studiu de fază II a 5-fluorouracilului / L-leucovorinei / oxaliplatinei. (mFOLFOX6) la pacienții japonezi cu adenocarcinom metastatic sau nerezecabil. Int J Clin Oncol . (2017) 22: 905–12. doi: 10.1007 / s10147-017-1138-6

Text integral CrossRef | Google Scholar

89. Chuai Y, Zhao L, Ni J, Sun D, ​​Cui J, Li B, și colab. O posibilă strategie de prevenire a pneumonitei cu radiații: combinați radioterapia cu inhalarea de aerosoli a soluției bogate în hidrogen. Med Sci Monit . (2011) 17: Y1–4. doi: 10.12659 / MSM.881698

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

90. Mei K, Zhao S, Qian L, Li B, Ni J, Cai J. Hidrogenul protejează șobolanii de dermatita cauzată de radiațiile locale. J Tratat dermatolog . (2014) 25: 182–8. doi: 10.3109 / 09546634.2012.762639

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

91. Rodriguez ML, Martin MM, Padellano LC, Palomo AM, Puebla YI. Toxicitate gastrointestinală asociată cu radioterapia. Clin Transl Oncol . (2010) 12: 554–61. doi: 10.1007 / s12094-010-0553-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

92. Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL, Zhou LX, Zhao SY și colab. Hidrogenul-apă ameliorează toxicitatea gastrointestinală indusă de radiații prin efectele MyD88 asupra microbiotei intestinale. Exp Mol Med . (2018) 50: e433. doi: 10.1038 / emm.2017.246

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

93. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y, și colab. Efectele consumului de apă bogată în hidrogen asupra calității vieții pacienților tratați cu radioterapie pentru tumorile hepatice. Med Gaz Res . (2011) 1:11. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

94. Phan J, Ng V, Sheinbaum A, French S, Choi G, El KM și colab. Hiperlipidemia și steatohepatita nonalcoolică predispun la dezvoltarea carcinomului hepatocelular fără ciroză. J Clin Gastroenterol . (2019) 53: 309–13. doi: 10.1097 / MCG.0000000000001062

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

95. Ma C, Zhang Q, Tretul Greten. Boala hepatică grasă non-alcoolică promovează carcinomul hepatocelular prin efecte directe și indirecte asupra hepatocitelor. Febs J. (2018) 285: 752–62. doi: 10.1111 / febs.14209

Text integral CrossRef | Google Scholar

96. Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T și colab. Apa bogată în hidrogen previne evoluția steatohepatitei non-alcoolice și însoțirea hepatocarcinogenezei la șoareci. Hepatologie . (2012) 56: 912–21. doi: 10.1002 / hep.25782

Text integral CrossRef | Google Scholar

97. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K, James RG, și colab. Lociul caracteristic cantitativ asupra cromozomilor 3 și 17 influențează fenotipurile sindromului metabolic. Proc Natl Acad Sci SUA . (2000) 97: 14478–83. doi: 10.1073 / pnas.97.26.14478

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

98. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Gazul de hidrogen inhibă evoluția cancerului pulmonar prin țintirea SMC3. Farmacoterapie Biomed .(2018) 104: 788–97. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

99. Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P, și colab. Potențialul terapeutic al hidrogenului molecular în cancerul ovarian. Transl Cancer Res .(2018) 7: 988–95. doi: 10.21037 / tcr.2018.07.09

Text integral CrossRef | Google Scholar

100. Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX și colab. Hidrogenul molecular suprimă creșterea glioblastomului prin inducerea diferențierii celulare a tulpinului de gliom. Celulele stem Res Ther . (2019) 10: 145. doi: 10.1186 / s13287-019-1241-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

101. Zhang JY, Liu C, Zhou L, Qu K, Wang R, Tai MH și colab. O revizuire a hidrogenului ca terapie medicală nouă. Hepatogastroenterologie . (2012) 59: 1026–32. doi: 10.5754 / hge11883

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

102. Ohta S. Progrese recente către medicamentul cu hidrogen: potențialul hidrogenului molecular pentru aplicații preventive și terapeutice. Curr Pharm Des . (2011) 17: 2241–52. doi: 10.2174 / 138161211797052664

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

103. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evoluția hidrogenului molecular: o terapie potențială de remarcat cu semnificație clinică. Med Gaz Res . (2013) 3:10.doi: 10.1186 / 2045-9912-3-10

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

 

Referire: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J și Peng K (2019) Hidrogen gaz în tratamentul cancerului. Față. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Primit: 02 mai 2019; Acceptat: 15 iulie 2019;
Publicat: 06 august 2019.

Editat de:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Statele Unite

Revizuite de:

Leo E. Otterbein , Centrul Medical Beth Israelv Deaconess și Școala Medicală Harvard, Statele Unite
Paolo Armando Gagliardi , Universitatea din Berna, Elveția

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou și Peng. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile Licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) inițiali și proprietarul (autorii) de drept de autor să fie creditați și dacă publicarea originală în această revistă este citată, în conformitate cu practicile academice acceptate.Nu este permisă utilizarea, distribuirea sau reproducerea care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Acești autori au co-prima autoritate

apa ionizata alcalina produsa de ionizatoare apa EmcoTech/Jupiter(AlkaViva) in tratamentul integrativ cancer

Abstract

Prezentul articol descrie remiterea (parțială) continuă a unei paciente de sex feminin (41 de ani) cu cancer de sân  ( receptor de estrogen (ER) -positiv / receptor de progesteron (PR) -negativ ) metastatic ca răspuns la un tratament combinat direcționat către revitalizarea lanțul respirator mitocondrial (fosforilare oxidativă), suprimarea NF-kappaB ca factor care declanșează răspunsul inflamator și chimioterapia cu capecitabină.

Reducerea masei tumorale a fost evidențiată printr-o scădere continuă a nivelurilor serice ale markerului tumoral CA15-3 și CEA și 18 imagini FDG-PET-CT plus rezonanță magnetică (MR).

Se concluzionează că un astfel de tratament combinat ar putea fi o opțiune utilă pentru tratarea metastazelor deja formate și pentru asigurarea protecției împotriva formării metastazelor în cancerul de sân ER pozitiv.

Rezultatele trebuie coroborate prin studii clinice. Dacă se pot aștepta rezultate similare la alte fenotipuri tumorale maligne care se bazează pe glicoliză, deoarece principala sursă de energie rămâne elucidată.

1. Introducere

De când Richard Nixon a declarat război împotriva cancerului în urmă cu aproximativ 30 de ani, s-au depus multe eforturi pentru a depăși această boală îngrozitoare. Resurse financiare enorme au fost investite în cercetarea cancerului în ultimele trei decenii, însă cele mai multe tumori maligne solide metastazate sunt considerate încă incurabile. S-a dovedit că chimioterapia este o opțiune puternică (de lungă durată) de tratament împotriva a DOAR câteva tipuri de cancer solide, inclusiv cancerul de testis. Contribuția generală a chimioterapiei citotoxice curative și adjuvante a fost evaluată a fi de 2,3% în Australia și 2,1% în Statele Unite ale Americii, cu o supraviețuire de cinci ani la adulți, pe baza datelor din 1998 [ 1 ]. Sub chimioterapie, celulele canceroase pot dezvolta treptat rezistența la medicamente care este dobândită, de exemplu, prin supraexprimarea proteinelor transportoare (de exemplu, cele aparținând tipului casetei care leagă ATP) [ 2 , 3 ] și fracționarea celulelor stem canceroase [ 4 ] (care sunt mai puțin sensibile la expunerea la citostatice decât la celulele canceroase mai diferențiate), la care se adaugă supraexpresia AKT [ 5 , 6 ] și NF-kappaB [ 7 , 8 ] ca răspuns compensator la medicamentele citotoxice administrate. De asemenea, hipoxia indusă poate acționa ca scut protector împotriva eradicării tumorii prin chimioterapie și radiații, datorită modificărilor profilurilor de expresie genică legate de hipoxie, care au ca rezultat inhibarea apoptozei [ 9 ].

Pe de altă parte, o multitudine de terapii de cancer „alternative” au fost dezvoltate și aplicate în trecut. Aici, raportăm despre un tratament combinat, incluzând chimioterapia, bisfosfonatele și măsurile complementare, care vizează normalizarea metabolismului celular, angiogenezei vasculare, ciclului de viață celular și activității de proliferare celulară.

2. Experiment

2.1. Produse chimice / suplimente alimentare

Super Ubiquinol CoQ10, Extensie de viață, articol nr. 01426, SUA: www.lefeurope.com

Vitamina B2, tablete, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Germania

Vitamina B3, capsule, 54 mg, Allpharm, Germania, PZN 6605862

Capsule 5-Loxin ® , 75 mg (std. Pentru acid acetil-11-ceto-β-boswellic (AKBA), minimum 30% pe bază uscată), Life Extension, articol nr. 00939, SUA, www.lefeurope.com

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, capsule,LIFE EXTENSION, articol nr. 00625

Seminte de in, proaspăt măcinat

Ulei de seminte de in, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, D-78303 Radolfzell, Germania

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% grăsime, conținând L (+) acid lactic dextrorotator, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Bio-iaurt, Andechser Natur, 0,1% grăsime, conținând L. acidophilus și B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Selenit de sodiu, Selenase ® 200 XXL, 200 μg seleniu, biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Germania

Zinc, Unizink ® 50, 50 mg zinc-bis (hidrogen-DL-aspartat), Kohler Pharma GmbH, D-64665 Alsbach-Hähnlein, Germania, PZN-3441621

L-Carnitină: multinorm ® L-carnitină activ, 250 mg L-carnitină plus 3 μg vitamina B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Germania

L-Carnitină, 300 mg capsule: Altapharma, Germania

Ibandronat Bondronat ® , 6 mg / 6 ml concentrat, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Capecitabină, Xeloda ® , Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

filtru ionizator apă potabilă, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Coreea

Vitamina D și vitamina A au fost luate sporadic.

2.2. Procedură

Produsele chimice menționate / suplimentele alimentare au fost luate după cum urmează:

Apa potabilă alcalinizată/apa hidrogenata a fost pregătită publică folosind filtru-ionizator de apa EmcoTech. Apa filtrată a fost fiartă înainte de utilizare.

Capecitabina a fost administrată oral la 3,65 g Xeloda ® / 70 kg greutate corporală pe zi. Două săptămâni de tratament au fost urmate de o săptămână de pauză de terapie pe ciclu.

„Dieta Budwig”: următoarele produse au fost amestecate pentru prepararea unui lot complet folosind un blender: 1 kg Bio-iaurt, 0,1% grăsime, 0,25 kg Bio-Kefir, 1,5% grăsime, 6 linguri de ulei de in, 4 linguri de masă seminte de in, pentru a fi proaspăt măcinat: o parte din acest lot complet poate fi preparată zilnic (doza zilnică de persoană a fost de aproximativ 250 de grame).

Luate împreună în jurul prânzului: 400 mg Ubiquinol CoQ10 (4 capsule la 100 mg), 10 mg vitamina B2 (Riboflavin), 50 mg vitamina B3 (Niacin)

Luate de trei ori pe zi: 2 softgels de MEGA EPA / DHA (acid eicosapentaenoic / acid docosahexaenoic), incluzând 720 mg de EPA și 480 mg de DHA per 2 capsule.

S-a ingerat o capsulă de 5-Loxin ® , o doză de Multinorm ® L-Carnitină aktiv (luată numai în pauză de chimioterapie; în timpul chimioterapiei s-au ingerat 300 mg L-carnitină pură care nu conține vitamina B12), o tabletă de Unizink® 50 și o comprimat de Selenase ® 200 XXL au fost luate zilnic. EPA / DHA sunt inhibitori de COX-2. Prin urmare, funcțiile cardiace și vasculare ar trebui să fie verificate de către un medic în mod regulat (s-a constatat că membrii inhibitorilor sintetici de COX-2 au constatat că crește riscul de tromboză, accident vascular cerebral și atac de cord în anumite condiții). Mai mult decât atât, Q10 / B2 / B3 nu au fost luate în combinație cu radiații (Q10 antioxidant poate stinge deteriorarea oxidativă cauzată de radiații). EPA și DHA pot avea un efect de subțiere a sângelui.

3. Rezultate

3.1. Metodologie și metode aplicate

Autorul a fost ipotezat că o abordare multi-factorială a tratamentului cancerului de sân ar avea ca rezultat un răspuns sinergetic și o probabilitate redusă de dezvoltare a rezistenței la tratament. În consecință, s-a căutat combinarea tratamentelor complementare, ne-antagonice, care au potențialul teoretic de a reprima tumorageneză și proliferare, cu un tratament „convențional”. Modulele de terapie preconizate au fost dieta Budwig și normalizarea echilibrului alimentar cu acizi grași, terapia alcalină, suprimarea lanțului de semnalizare inflamatorie, revitalizarea lanțului respirator mitocondrial, protecția oaselor împotriva resorbției cu osteoclast prin resforțare cu bifosfonați și AKBA și, în final, chimioterapia în forma prodecului capecitabină ca precursor al 5-fluorouracilului [ 10 ]. Acesta din urmă a fost tratamentul recomandat de către comisia medicală tumorală responsabilă.

Eforturile descrise au fost întreprinse în mod concret pentru suprimarea cancerului de sân refractar în stadiul IV la un pacient de sex feminin (indice de masă corporală 24-26, 41 de ani), care a dezvoltat un carcinom ductal in situ în 2007. După biopsie a scos la iveală un tip cancer san cu receptor estrogen pozitiv și progesteron  negativ, urmat de rezecția chirurgicală a ganglionilor limfatici invadați, a fost aplicată o chimioterapie neoadjuvantă (patru cicluri Epirubicin / Cyclophosphamide, urmată de patru cicluri de Taxotere ® ). Cu toate acestea, tumora a prezentat un răspuns redus (gradul de regresie a tumorii conform Sinn a fost de numai 1). Astfel, primul și al doilea nivel limfonod axilar au fost rezecate în următoarele, iar sânul afectat a fost ablat/taiat. Nu s-au observat niveluri suspecte de marker tumoral după ablație. Zona de rezecție a fost tratată în plus cu radiații (raze gamma). Terapia post-operațională a inclus în primul rând tamoxifen, clodronat (un bisfosfonat) și un analog GNRH (Enantone-Gyn®).

Cu toate acestea, în septembrie 2008, pacientul – alertat de durere în măduva spinării – a suferit imagini RMN, care au relevat multiple metastaze osoase, inclusiv în măduva spinării.

În consecință, medicamentul a fost modificat după cum urmează consiliul medical responsabil: Letrozol (inhibitor de aromatază, 2,5 mg / d) și Ibandronat (6 mg perfuzie intravenoasă pe lună) sub formă de bisfosfonat. Cu toate acestea, boala a progresat și o etapă ( 18 FDG-PET-CT și RMN) în martie 2009 a dezvăluit formarea de diferite metastaze hepatice. Prin urmare, medicația a fost schimbată în chimioterapie cu capecitabină în loc de terapie anti-hormonală, însoțită de continuarea administrării de Ibandronat.

Împreună cu această schimbare de terapie, autorul a recomandat ingestia gratuită a următoarelor substanțe: „dieta Budwig” (ulei de in, semințe de in și iaurt), concentrat EPA / DHA sub formă de ulei de pește distilat, ubiquinol (Q10 în formă redusă) , și vitaminele B2 și B3, mai târziu, de asemenea, 5-Loxin ®(AKBA). Vedeți mai sus pentru mai multe specificații de dozare și substanță.

3.2. Rezultate

După aproximativ trei luni (iunie 2009) de aportul continuu al substanțelor menționate mai sus (în afară de 5-Loxin ® ), PET-CT nu a arătat nicio activitate metabolică a metastazelor hepatice nici o activitate mai lungă și mai redusă a metastazelor osoase sub 18 F-dezoxglucoză ca tras în PET. Concomitent, a fost observată o scădere a concentrației serice a markerilor tumorali (CA 15-3 și CEA).

În acest moment, ca element suplimentar, 5-Loxin ® (AKBA) a fost introdus în schema de suplimentare pentru motivele menționate.

Nouă luni mai târziu, RMN a arătat că trei din șase metastaze hepatice inițiale nu mai puteau fi imaginate și că cea mai mare leziune a scăzut de la aproximativ 15 mm la aproximativ 7 mm. O altă metastază hepatică mică a rămas ca mărime. Această situație este prezentată în figura 1 . Din nou, nu a fost detectată nicio activitate metabolică în 18 FDG-PET-CT pentru niciuna dintre metastazele hepatice.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cancers-03-01454f1.jpg

RMN-ul ponderat în difuzie a ficatului, care prezintă două metastaze în lobul drept în ( a ) iunie 2009 și ( b ) februarie 2010. O metastază (săgeată) a scăzut de la 15 mm în diametru la 7 mm, în timp ce cealaltă a rămas neschimbată (amabilitate) Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Universitatea Tehnică din Munchen, Germania).

Mai mult, PET-CT ( 18 F-dezoxglucoză ca trasor PET) a arătat, în plus, o reducere a mărimii și a activității metabolice a metastazelor osoase, însoțită de recalcifierea leziunilor. Răspunsul la tratament s-a corelat cu nivelurile serice ale markerului tumoral scăzut, concentrația CEA fiind aproape de pragul de semnificație de 4 ng / ml. Dezvoltarea nivelurilor markerului tumoral în timp este afișată în tabelul 1 de mai jos. S-a constatat că declinul concentrațiilor de marker tumoral corelează cu remisiunea cancerului în studiile clinice la pacienții cu cancer de sân [ 11 , 12 ]. În plus, concentrația inițială de CEA a fost asociată cu rezultatul bolii clinice la pacienții cu cancer de sân.

Tabelul 1.

Dezvoltarea concentrațiilor serice CEA și CA 15-3 în timp; valorile de tăiere au fost de 4 ng / ml pentru CEA și 27 U / mL pentru CA15-3.

Data / lunile de la începerea terapiei CA 15-3 (U / ml) Exces peste valoarea de reducere [%] CEA (ng / ml) Exces peste valoarea de reducere [%]
29 iunie 2009/3 49.3 82.6 31.4 684
13 septembrie 2009/7 46.2 71.1 8.4 110
11 ianuarie 2010/10 37 37.0 4.1 2.5
19 aprilie 2010/13 38,3 41.9 3.6 -10.8
12 iulie 2010/16 35,7 32,3 4.1 1.5

Ultimele 18 FDG-PET-CT din august 2010 au arătat scleroza continuă a cel puțin a unor leziuni osoase și a bolilor stabile.

4. Discuții și concluzii

Au fost raportate o multitudine de tratamente complementare pentru cancer. În primul rând, aportul de polizaharide și proteoglucani, cum ar fi(beta) glucanii din ciuperci și drojdie [ 13 , 14 ], lectinele de vâsc [ 15 , 16 ] și extractele de oleandru de nerium, acestea din urmă, în combinație cu extracte de sutherlandia frutescens [ 17 , 18 ], au fost descrise. Activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase a fost atribuită tuturor acestor compuși.

O altă abordare folosită împotriva proliferării cancerului este terapia alcalină, care abordează echilibrul acido-bazic celular. S-a descoperit că țesutul cancerului extracelular / interstitial este mai acid decât țesutul sănătos, datorită producției excesive de acid lactic provenit din glicoliza glucozei [ 19 ]. Otto Warburg a sugerat deja în secolul trecut că (ca urmare a hipoxiei întâlnite adesea în țesuturile tumorale), celulele canceroase sunt supuse glicolizei excesive în loc să se bazeze pe energetic printr-o fosforilare oxidativă mult mai eficientă [ 20 , 21 ], fapt care ar putea de curând și să fie verificat prin analiza biopsiei la pacienții cu cancer de sân, relevând o scădere marcată a raportului de expresie β-F1-ATPază / HSP60 în timpul progresiei bolii [ 22 ]. În ultimul timp, s-a sugerat că inițierea glicolizei ar putea fi declanșată prin activarea AKT în timpul dezvoltării tumorii [ 23 ] și că acidificarea rezultată a țesutului cancerului extracelular aduce avantaje de supraviețuire pentru celulele canceroase [ 9 , 24 ]. S-a descoperit recent că dezvoltarea celulelor T este în mod semnificativ suprimată în țesutul cancerului acidulat [ 38 ]. Terapiile alcaline alternative aplicate pentru tratamentul cancerului au inclus aportul de bicarbonat de sodiu [ 25 ], clorură de cesiu [ 26 ] sau dieta alcalină, care se bazează pe fructe și legume cu conținut ridicat de potasiu. O altă abordare a fost ingestia de apă potabilă alcalină obținută de la ionizatoarele apa (care se dovedesc benefice pt bolnavii cancer in mai multe puncte de vedere)

O altă cale către suprimarea cancerului a fost stabilită prin suplimentarea acizilor grași polinesaturați (esențiali), care vizează restabilirea funcționalității membranelor celulare [ 27 ] și a fluidității [ 28 ]. În plus, acizii grași polinesaturați omega-3 eicosapentaenoici (EPA) și acidul docosapentaenoic (DHA) s-au dovedit a avea o influență directă asupra nivelului de expresie genică, de exemplu, dezactivarea NF-kappaB și AKT de către EPA și DHA la un model de șoarece. [ 29 ]. Acizii grași polinesaturați omega-3 s-au dovedit, de exemplu, să posede proprietăți antiinflamatorii. prin suprimarea NF-KappaB și a ciclooxigenazelor [ 30 ] sau cauzate de reducerea biosintezei de prostaglandină E2 prin acid arahidonic datorită deplasării nivelului de acid gras gras omega-6 / omega-3 FA către speciile omega-3 (omega-6 acizii grași formează fondul pentru biosinteza endogenă a prostaglandinei E2) [ 31 , 32 ].

În plus, a fost observată o corelație pozitivă directă între eficacitatea medicamentelor citotoxice și nivelul DHA în țesutul adipos al sânilor la pacienți [ 33 ]. De asemenea, studii clinice recente au sugerat că suplimentarea cu EPA / DHA poate suprima casexia legată de cancer [ 31 ]. În timp ce efectele secundare severe au fost raportate pentru administrarea prelungită a unor inhibitori sintetici de COX-II, incluzând riscul crescut de tromboză, accident vascular cerebral și atac de cord, după știrea noastră, nu au fost raportate efecte grave comparabile pentru aportul prelungit de EPA / DHA ( de exemplu, sub formă de ulei de pește) în studii clinice. Efectele secundare ale terapiei cu ulei de pește, inclusiv subțierea sângelui, au fost discutate recent, de exemplu, de către Farooqui și colab. 34 ].

De asemenea, Johanna Budwig a stabilit o dietă pentru cancer (așa-numita „dietă Budwig”), care include, printre altele , aportul zilnic de ulei de in ca o sursă puternică de acid alfa-linolenic ca acid gras esențial omega-3 [ 35 ]. Au fost raportate cazuri anecdotice de remisie completă a cancerului după continuarea dietei Budwig36 ]. Din cele mai bune cunoștințe ale noastre, nu au fost lansate până în prezent studii clinice randomizate care explorează eficacitatea dietei Budwig. Consecința unei diete continue Budwig se spune că este o optimizare a echilibrului alimentar al acizilor grași omega-6 / omega-3 și reconstituirea compoziției membranelor celulare intacte fiziologic prin administrarea sporită de acizi grași polinesaturați ca substitut pentru acizii grași peroxidizați și saturați acizii din membranele celulare, crescând astfel fluiditatea membranei. Mai mult, s-a emis ipoteza că acizii grași polinesaturați pot acționa ca purtători de oxigen [ 27 ]. Dieta occidentală actuală are ca rezultat un raport advers de aproximativ 15: 1 din acizii grași omega-6 / omega-3, în timp ce un raport de aproximativ 1: 1 a fost raportat ca valoare paleolitică de referință pentru om [ 34 ]. În consecință, nivelul ridicat endogen de acizi grași omega-6 la om favorizează creșterea biosintezei acidului arachidonic pro-inflamator de la acidul linoleic. Mai mult, s-a emis ipoteza că brânza de vaci, quark-ul sau iaurtul ca al doilea component al dietei Budwig reumple rezerva de aminoacizi sulfhidrilici (care sunt esențiali pentru biosinteza glutationului).

Warburg a considerat comutatorul glicolitic ca fiind un eveniment final în formarea cancerului, însoțit de modificări genetice ireversibile și de inactivarea lanțului respirator mitocondrial în celule, dând naștere la diferențierea lor [ 21 ]. Cu toate acestea, studii recente sugerează că acesta nu poate fi cazul: Dicloroacetatul s-a dovedit a fi un inhibitor puternic al piruvat dehidrogenazei kina, suprimând, ca alți agenți, comutatorul glicolitic și favorizând astfel fosforilarea oxidativă [ 37 , 38 , 39 ]. Ca o consecință a unei astfel de normalizări aparente a producției de energie celulară, au fost raportate în ultimul timp remisii de cancer în studiile la animale și rapoarte anecdotice de vindecare a tumorilor maligne la pacienții umani [ 40 ].

Mai mult decât atât, investigațiile care implică administrarea coenzimei Q10 îndreptate spre revitalizarea lanțului respirator mitocondrial sugerează că, într-adevăr, inhibarea lanțului respirator (Q10 este prezent în diferite complexe ale acestuia) poate fi inversată sau cel puțin oprită: Folkers et al. . a raportat că pacienții cu cancer de sân care iau 90 mg pe zi Q10 au rămas într-o stare de boală constantă și nu au dezvoltat metastaze noi. Niciun pacient din grup nu a murit, deși aproximativ 20% (6/32) decese au fost statistice așteptate în perioada de observație. Când doza de Q10 a fost crescută la 390 mg zilnic, cinci pacienți care au prezentat deja remisiune sub 90 mg Q10 pe zi au intrat în remisie aparent completă, inclusiv eradicarea metastazelor hepatice [ 41 , 42 ]. Cazurile de remisiune completă ca răspuns la doze mari de Q10 pentru alte tipuri de cancer, cum ar fi carcinomul bronhogen cu celule mici, au fost, de asemenea, publicate de Folkers et al. [ 43 ].

De asemenea, Sachdanandam și colab. a raportat recent asupra controlului și remisiunii tumorii cauzate de un tratament combinat de coenzima Q10, vitaminele B2 și B3 (toate esențiale pentru generarea de energie celulară) și tamoxifen în studiile pe animale [ 44 ]. Drept urmare, s-au observat niveluri semnificativ mai scăzute de peroxidare lipidică și cachexie peste grupul de control ne-tratat indus de tumoră. Orientarea studiilor clinice ale Premkumar și colab. , care implică 84 de pacienți cu cancer de sân, a afirmat acțiunea anti-tumorală a combinației de agenți menționate45 ]. S-a observat, printre altele , o scădere a concentrației plasmatice a activatorului de urokinază plasminogen (UPA) cu aproximativ 50%, iar nivelul factorilor de adeziune, cum ar fi selectina E și proteina proteică angiogenă MMP-9 s-a constatat că a scăzut drastic după numai 90 de zile de tratament. Mai mult, au fost măsurate semnificativ nivelurile de marker tumoral (CA-15-3 și CEA) după 90 de zile de coenzima Q10, vitaminele B2 și B3, plus un tratament combinat cu tamoxifen [ 46 ]. Nivelul de expresie UPA a fost determinat ca fiind corelat cu rezultatul clinic al cancerului de sân și, prin urmare, inhibarea UPA a fost făcută ținta unei cercetări ample [ 47 ].

O altă abordare care se referă la stabilizarea cursului cancerului de sân este administrarea de bifosfonați [ 48 ], cum ar fi ibandronatul, care stabilizează matricea osoasă și împiedică astfel liza osoasă mediată de osteoclast. În plus, anumite bifosfonate, cum ar fi ultimul compus, s-au dovedit că posedă acțiuni antitumorale directe in vitro și in vivo [ 49 , 50 ].

În cele din urmă, o altă cale către suprimarea cancerelor este suprimarea factorului nuclear kappa B (un promotor al transcripției genice implicat în lanțul inflamator și în capacitatea unui tumor de a invada, metastaza și sustrage apoptoza) [ 51 ]. NF-kappaB stimulează expresia diferitelor gene pro-inflamatorii [ 52 , 53 ], de asemenea, în cancerul de sân [ 54 ]. În consecință, în ultima perioadă au fost divulgate o serie de abordări care se referă la inhibarea acestui factor. Compușii diferiți, care împiedică activarea NF-kappaB, sunt, de exemplu, EPA (a se vedea mai sus) și acidul 11-ceto-17-hidroxie boswellic (AKBA) [ 55], un compus care s-a dovedit că abroge osteoclastogeneza prin inhibarea activării NF-kappaB in vitro .AKBA a fost, de asemenea, arătat că împiedică enzima 5-lipoxigenază [ 56 ], care joacă un rol pivot în biosinteza leucotrienelor pro-inflamatorii. În mod remarcabil, s-a demonstrat că inhibitorii NF-kappaB au inhibat eficient celulele asemănătoare cancerului de sân MCF-7 [ 57 ].

În cazul de față, cancerul de sân refractar, care nu a răspuns sau nu a răspuns slab la terapia chimio-anti-hormonală inițială, a prezentat un răspuns drastic și continuu la un tratament combinat, inclusiv capecitabină și componente complementare ale tratamentului; ultimele includ blocante NF-kappaB și alți inhibitori ai lanțului inflamator, stimulanți ai lanțului respirator, plus terapie alcalină. Motivul pentru angajarea acestor agenți a fost explicat în alineatele precedente. Nu a fost observată nicio rezistență la terapie după 17 luni, iar scăderea nivelului markerilor tumorii s-a corelat cu rezultatele imagistice.Rezultatele obținute sunt semnificative având în vedere progresul inițial al bolii grele și lipsa de răspuns relevant la toate terapiile precedente.

Contribuțiile incrementale ale fiecărui element individual de tratament rămân neclare. Cu toate acestea, se presupune că are loc o acțiune sinergetică a măsurilor. Acestea au fost selectate prin considerente teoretice pentru a evita potențialele interferențe antagonice, care ar putea anihila acțiunea. Trebuie menționat, de asemenea, că în literatura de specialitate au fost ridicate îngrijorări cu privire la aportul simultan de chimioterapice și antioxidanți, în special în contextul citostatice care au formațiune radicală liberă ca fiind mecanismul lor principal de acțiune. Din cele mai bune cunoștințe ale noastre, mecanismul principal de acțiune al capecitabinei nu este însă prin intermediul radicalilor liberi, ci prin sinteza ADN-ului și inhibarea timidilat-sintazei [ 10 ]. Nu a fost de așteptat nicio interacțiune antagonică cu celelalte măsuri „terapie de bază” (abordarea suprimării imune observată în mediul tumoral acid din cauza presupunerii suprimării dezvoltării celulelor T în țesutul acid adiacent tumorilor) și stabilizarea oaselor de către bisfosfononați.Dimpotrivă, suprimarea raportată a expresiei NF-kappaB de exemplu AKBA ar trebui să reducă osteoclastogeneza indusă de RANKL, care este declanșată de factorul de transcripție NF-kappaB [ 55 ].

Dacă toate măsurile contribuie la rezultatele observate rămâne speculativ. Intervalul fără progresie de 17 luni observat până acum este încurajator, având în vedere un timp median până la progresia de la 3–9 luni raportat pentru tratamentul de primă linie a cancerului de sân metastatic de către capecitabină [ 58 ].Studiile clinice aleatorii par a fi indicate, având în vedere rezultatele promițătoare.

Rețineți că cancerul de sân ER pozitiv / PR negativ constituie un subset de risc destul de limitat în cadrul colectivului mai larg de pacienți care suferă de cancer de sân luminal. În ultima perioadă, în literatura de specialitate s-a emis ipoteza că expresia receptorului de progesteron (genele) în cancerul de sân are o influență pozitivă asupra malignității și rezultatului bolii, corelându-se cu un fenotip mai puțin agresiv și că expresia genelor receptorilor progesteronului poate fi împiedicată. de AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. S-a dovedit că AP-1 și NF-kappaB se leagă la secvența promotorului UPA și favorizează în mod cooperativ expresia UPA.În consecință, s-a sugerat direct sau indirect inhibarea terapeutică a NF-kappaB pentru a îmbunătăți eficacitatea tratamentului antiestrogen la pacienții asociați cu cancer de sân dependent de hormon cu risc ridicat [ 54 , 62 ].

Mai mult, expresia UPA redusă mediată de Q10 descrisă în literatură ar putea fi, de asemenea, un semn al unei activități reduse a factorului de transcripție AP-1. În același timp, reducerea activității AP-1 ar putea duce la o inversare a blocării expresiei receptorului progesteron cauzată de acțiunea inhibitoare a AP-1 și o consecință de sensibilizare a cancerului de sân ER-pozitiv / PR negativ la anti- tratament estrogenic prin tamoxifen (comparați cu referințele [ 61 , 62 ]).

În plus, este ipoteză că orientarea obținută rezultă un indiciu (așa cum s-a observat deja pentru DCA) la o revitalizare a lanțului respirator mitocondrial, în detrimentul creșterii patologice a glicolizei. Reducerea metabolismului glucozei metastazelor a fost coroborată prin reducerea intensității semnalului în 18 scanări FDG-PET-CT în timpul tratamentului. Prin urmare, rezultatele sunt interpretate ca un indicator către reversibilitatea (cel puțin parțială) a comutatorului glicolitic și modificările asociate în expresia profilului genic.

produse ce creeaza H2 – hidrogen  molecular in apa, recomandate:

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Vesta H2  

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Vesta-H2

 
CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa ALKAVIVA VESTA H2, cel mai puternic purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 CounterTop

 

 purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva Delphi  H2 – sub-chiuveta

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Delphi-H2

 

CLICK AICI PENTRU A VEDEA MAI MULTE DESPRE ionizatorul apa  ALKAVIVA Delphi  H2 – Vesta H2 in varianta SUB CHIUVETA
a

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa AlkaViva-Athena H2 

purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2
purificator aparat apa hidrogenata / ionizator apa Alkaviva Athena H2

AlkaViva Athena H2,  purificator de apa, ionizator și generator de apa cu  hidrogen diatomica molecular H2  va produce aproximativ 20% mai puțin -ORP și H2 decât purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2
purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2

purificator-ionizator-apa-AlkaViva-Melody-II-H2  va produce aproximativ 40% – 50% mai puțin  -ORP și H2 comparativ cu un purificator,ionizator si generator de apa hidrogenata/apa hidrogenizata/apa cu hidrogen diatomic molecular H2 , AlkaViva Vesta H2   *.

* În funcție de sursa de apă

*DELPHI H2 este Vesta H2 in varianta sub chiuveta

Sigla cancerului

Link to Publisher's site
Cancere (Basel) . 2011 mar; 3 (1): 1454–1466.
Publicat online 2011 mar 17. doi: 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Răspunsul clinic al cancerului de sân metastatic la abordarea terapeutică cu mai multe ținte: un raport de caz unic

Recunoasteri

Mulțumiri se datorează lui E. Rummeny și J. Gaa, ambele departamente de radiologie, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universitat Munchen, pentru furnizarea de imagini RMN și analiza imaginilor.

act de renunțare

Autorul nu sugerează că cancerul de sân poate fi vindecat prin aplicarea măsurilor descrise. Mai mult, autorul își declină toate responsabilitățile și obligațiile ca urmare a unei potențiale aplicări a etapelor de tratament descrise, fie luate separat, fie în orice combinație de către pacienți, terți, instituții sau alte persoane, precum și pentru corectitudinea informațiilor furnizate. Întrebările referitoare la tratamentul dezvăluit vor răspunde numai medicilor și academiilor clinice în general.

Referințe

1. Morgan G., Ward R., Barton M. Contribuția chimioterapiei citotoxice la supraviețuirea de 5 ani la maligne adulte. Clin. Oncol. 2004; 16 : 549–560. PubMed ] Google Scholar ]
2. Coley H. Mecanisme și strategii pentru a depăși rezistența la chimioterapie în cancerul de sân metastatic.Tratament contra cancerului. Rev. 2008; 34 : 378–390. PubMed ] Google Scholar ]
3. Ozben T. Mecanisme și strategii de depășire a rezistenței multiple la medicamente în cancer. FEBS Lett.2006; 580 : 2903–2909. PubMed ] Google Scholar ]
4. Morrison B., Schmidt C., Lakhani S., Reynolds B., Lopez J. Celulele stem ale cancerului de sân: implicații pentru terapia cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2008: 10-210. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Clark A., West K., Streicher S., Dennis P. Activitatea activă constitutivă și inductibilă promovează rezistența la chimioterapie, trastuzumab sau tamoxifen în celulele canceroase ale sânului. Mol. Cancer Ther. 2002; 1 : 707–717. PubMed ] Google Scholar ]
6. Dillon R., White D., Muller W. Rețeaua de semnalizare a fosfatidilului inositol 3-kinazei: implicații pentru cancerul de sân uman. Oncogene. 2007; 26 : 1338–1345. PubMed ] Google Scholar ]
7. Garg A., Aggarwal B. Factorul de transcripție nucleară-B ca țintă pentru dezvoltarea de medicamente pentru cancer. Leucemie. 2002; 16 : 1053–1068. PubMed ] Google Scholar ]
8. Li F., Sethi G. Factorul de transcripție de țintă NF-κB pentru a depăși chimiresistența și radiorezistența în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1805 : 167–180. PubMed ] Google Scholar ]
9. Marignol L., Coffey M., Lawler M., Hollywood D. Hipoxia în cancerul de prostată: Un scut puternic împotriva distrugerii tumorii? Tratament contra cancerului. Rev. 2008; 34 : 313–327. PubMed ] Google Scholar ]
10. Walko CM, Lindley C. Capecitabină: o recenzie. Clin. Ther. 2005; 27 : 23–44. PubMed ] Google Scholar ]
11. Kallioniemi O., Oksa H., Aaran R., Hietanen T., Lehtinen M., Koivula T. Serum CA 15-3 test în diagnosticul și urmărirea cancerului de sân. Br. J. Cancer. 1988; 58 : 213–215. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Lässig D. Disertație. Ludwigs-Maximilians-Universität; München, Germania: 2007. p. 70–92.Academic Google ]
13. Moradali M., Mostafavi H., Ghods S., Hedjaroude G. Agenți imunomodulatori și anticancerigeni pe tărâmul ciupercilor macromicetelor (macrofungi) Int. Immunopharmacol. 2007; 7 : 701–724. PubMed ] Google Scholar ]
14. Bohn J., BeMiller J. (1-3) Beta-D-Glucans ca modificatori ai răspunsului biologic: O revizuire a relațiilor de structură-activitate funcțională. Carbohyd. Polym. 1995; 28 : 3–14. Academic Google ]
15. Grossarth-Maticek R., Kiene H., Baumgartner S., Ziegler R. Utilizarea Iscador, un extract de European Mistletoe (Viscum album) în tratamentul cancerului: studii potențiale nerandomizate și randomizate cu pereche potrivite cuibărit în cadrul unui studiu de cohortă. Altern. Ther. Health M. 2001; 7 : 57–78. PubMed ] Google Scholar ]
16. Timoshenko A., Lan Y., Gabius H., Lala P. Imunoterapia adenocarcinomului mamar C3H / HeJ cu interleukin-2, lectină de vâsc sau combinația lor. efecte asupra creșterii tumorii, scurgerilor capilare și producției de oxid nitric (NO). Euro. J. Cancer. 2001; 37 : 1910–1920. PubMed ] Google Scholar ]
17. Caribik I., Baser K., Özel H., Ergun B., Wagner W. Polizaharide active imunologic din extractul apos de Nerium Oleander. Planta Med. 1990; 56 : 668. Academic Google ]
18. Swanepoel Marc. Site-ul OPC Sutherlandia. Disponibil online: http://www.sutherlandiaopc.com/(accesat la 16 martie 2011)
19. Harguindey S., Orive G., Luis Pedraz J., Paradiso A., Reshkin SJ Rolul dinamicii pH-ului și antiporterului Na + / H + în etiopatogeneza și tratamentul cancerului. Două fețe cu aceeași monedă – o singură natură. Biochim. Biophys. Acta. 2005; 1756 : 1–24. PubMed ] Google Scholar ]
20. Warburg O. Primul Cauza și Prevenirea Cancerului – Partea 1 cu două aspecte ale prevenției, Prelegere revizuită la ședința Nobel-laureaților; Lindau, Lacul Constanța, Germania. 30 iunie 1966. Google Scholar ]
21. Warburg O. Despre originea celulelor canceroase. Ştiinţă. 1956; 123 : 309–314. PubMed ] Google Scholar ]
22. Isidoro A., Casado E., Redondo A., Acebo P., Espinosa E., Alonso AM, Cejas P., Hardisson D., Fresno Vara JA, Belda-Iniesta C., González-Barón M., Cuezva Carcinoamele mamare JM îndeplinesc ipoteza WARBURG și furnizează markeri metabolici ai prognosticului cancerului. Carcinogeneza. 2005; 26 : 2095–2104. PubMed ] Google Scholar ]
23. Borzillo GV Akt și modele emergente pentru energia energetică a celulelor tumorale. Drug Discov.Astăzi terapie. Strateg. 2005; 2 : 331–336. Academic Google ]
24. Pedersen PL „Centralele electrice” ale celulelor canceroase ca ținte terapeutice promițătoare: O imagine de ansamblu. J. Bioenerg. Biomembr. 2007; 39 : 1–12. PubMed ] Google Scholar ]
25. Robey IF, Baggett B., Kirkpatrick N., Roe D., Dosescu J., Sloane B., Hashim A., Morse D., Raghunand N., Gatenby R., Gillies R. Bicarbonat crește pH-ul tumorii și inhibă metastaze spontane. Cancer Res. 2009;69 : 2260–2268. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Terapia cu Cesium HE Sartori la pacienții cu cancer. Pharmacol. Biochem. Fi. 1984; 21 (Supliment 1): 11-13. PubMed ] Google Scholar ]
27. Peskin BS, Carter MJ Hipoxia celulară cronică ca principală cauză a cancerului: care este rolul de dezoxigenare al raporturilor adulterate și improprii de acizi grași polinesaturați atunci când sunt încorporați în membranele celulare? Med. Hypo. 2008; 70 : 298–304. PubMed ] Google Scholar ]
28. Schmitz G., Ecker J. Efectele opuse ale acizilor grași n-3 și n-6. Prog. Lipid Res. 2008; 47 : 147–155. PubMed ] Google Scholar ]
29. Ghosh-Choudhury T., Mandal C., Woodruff K, St Clair P, Fernandes G, Choudhury G., Ghosh-Choudhury N. Uleiul de pește țintește PTEN pentru a regla NFkappaB pentru reglarea în jos a genelor anti-apoptotice în creșterea tumorii mamare. Cancerul de sân Res. Trata. 2009; 118 : 213–228.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Musiek E., Brooks J., Joo M., Brunoldi E., Porta A., Zanoni G., Vidari G., Blackwell T., Montine T., Milne G., McLaughlin B., Morrow J. Electrophilic neuroprostanii ciclopentenonici sunt mediatori antiinflamatori formați din peroxidarea acidului gras polinesaturat omega-3 a acidului docosahexaenoic. J. Biol. Chem. 2008; 283 : 19927–19935. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Berquin IM, Edwards I., Chen Y. Terapie multi-țintă a cancerului de acizi grași omega-3. Cancer Lett.2008; 269 : 363–377. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Manna S., Chakraborty T., Ghosh B., Chatterjee M., Panda A., Srivastava S., Rana A., Chatterjee M. Uleiul de pește dietetic asociat cu apoptoza crescută și expresia modulată a Bax și Bcl-2 în timpul Carcinogeneza mamară indusă de antracen 7,12-dimetilbenz ( α ) la șobolani. Prostag. Leukotr. Ess. 2008;79 : 5–14. PubMed ] Google Scholar ]
33. Bougnoux P., Germain E., Chajès V., Hubert B., Lhuillery C., Le Floch O., Body G., Calais G. Eficacitatea medicamentelor citotoxice se corelează cu nivelul acidului docosahexaenoic al țesutului adipos în carcinomul mamar local avansat. Br. J. Cancer. 1999; 79 : 1765–1769. Articol gratuit PMC ] [ PubMedGoogle Scholar ]
34. Farooqui AA, Ong WY, Horrocks LA, Chen P., Farooqui T. Compararea efectelor biochimice ale statinelor și uleiului de pește în creier: bătălia titanilor. Rez. Creier Rev. 2007; 56 : 443–471. secțiunea text 8.4. PubMed ] Google Scholar ]
35. Budwig J. Öl-Eiweiss-Kost. A 8-a ed. Sensei Verlag; Kernen, Germania: 2007. Google Scholar ]
36. Anonim. A Transcription Tape de Clifford Beckwith (dieta Budwig și cancerul de prostată avansat) Disponibil online: http://www.whale.to/a/beckwith.html (accesat la 28 februarie 2011)
37. Bonnet S., Archer SL, Allalunis-Turner J., Haromy A., Beaulieu C., Thompson R., Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L., Harry G., Hashimoto K., Porter CJ, Andrade M.A. , Thebaud B., Michelakis ED O axa canalului mitocondria-K + este suprimată în cancer, iar normalizarea acestuia promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului. Celulă canceroasă. 2007; 11 : 37–51. PubMed ] Google Scholar ]
38. Sun RC, Fadia M., Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC Reversarea fenotipului glicolitic prin dicloroacetat inhibă creșterea metastatică a cancerului de sân la cancer in sân in vitro și in vivo. Cancerul de sân Res. Trata. 2010; 120 : 253–260. PubMed ] Google Scholar ]
39. Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew JS, Feng L., Bhalla KN, Keating MJ, Huang P. Inhibarea glicolizei în celulele canceroase: o strategie nouă pentru a depăși rezistența la medicamente asociate cu defectul respirator mitocondrial și hipoxie. Cancer Res. 2005; 65 : 613–621. PubMed ] Google Scholar ]
40. Anonim. Te actualizăm cu privire la DCA și cancer. Disponibil online: http://www.thedcasite.com/ și referințele citate (accesat la 28 februarie 2011)
41. Lockwood K., Moesgaard S., Folkers K. Regresie parțială și completă a cancerului de sân la pacienți în raport cu doza de coenzima Q10. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 199 : 1504–1508. PubMed ] Google Scholar ]
42. Lockwood K., Moesgaard S., Yamamoto T., Folkers K. Progrese în terapia cancerului de sân cu vitamina Q10 și regresia metastazelor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995; 212 : 172–177. PubMedGoogle Scholar ]
43. Folkers K., Brown R., Judy WV, Morita M. Supraviețuirea pacienților cu cancer la terapia cu coenzima Q10. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 192 : 241–245. PubMed ] Google Scholar ]
44. Perumal SS, Shanti P., Sachdanandam P. Eficacitate crescută a tamoxifenului în tumorageneză la sânul de șobolan, atunci când s-a dovedit împreună cu riboflavină, niacină și CoQ10: efecte asupra peroxidării lipidelor și a antioxidanților din mitocondrie. Chem. Biol. Interacționa. 2005; 152 : 49–58. PubMed ] Google Scholar ]
45. Premkumar VG, Vuvaraj S., Sathish S., Shanti P., Sachdanandam P. Potențial anti-angiogenic al Coenzimei Q10, riboflavinei și niacinei la pacienții cu cancer de sân supus terapiei cu tamoxifen. Vascul.Pharmacol. 2008; 48 : 191–201. PubMed ] Google Scholar ]
46. Premkumar VG, Yuvaraj S., Vijayasarathy K., Gangadaran SG, Sachdanandam P. Efectul coenzimei Q10, riboflavinei și niacinei asupra nivelului seric CEA și CA 15-3 la pacienții cu cancer de sân care urmează terapie cu tamoxifen. Biol. Pharm. Taur. 2007; 30 : 367–370. PubMed ] Google Scholar ]
47. Muehlenweg B., Sperl S., Magdolen V., Schmitt M., Harbeck N. Interferența cu sistemul de activare a plasminogenului urokinazei: un concept de terapie promițătoare pentru tumorile solide. Opinia experților.Biol. Ther. 2001; 1 : 683–691. PubMed ] Google Scholar ]
48. Diehl IJ Efectele antitumorale ale bisfosfonatelor: Primele dovezi și mecanisme posibile. Droguri.2000; 59 : 391–399. PubMed ] Google Scholar ]
49. Bauss F., Bergstrom B. Eficacitatea preclinică și clinică a ibandronatului de bifosfonat în tratamentul cancerului. Curr. Clin. Pharmacol. 2008; 3 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
50. Clézardin P., Ebetino FH, Fournier PG Bifosfonați și boli osoase induse de cancer: Dincolo de activitatea lor antirezorbitivă. Cancer Res. 2005; 65 : 4971–4974. PubMed ] Google Scholar ]
51. Kawasaki BT, Hurt EM, Mistree T., Farrar WL Direcționarea celulelor stem cancerului cu fitochimice.Mol. Interv. 2008; 8 : 174–184. PubMed ] Google Scholar ]
52. Sethi G., Sung B., Aggarwal BB Activarea factorului nuclear-kappaB: De la bancă la noptieră. Exp.Biol. Med. 2008; 233 : 21–31. PubMed ] Google Scholar ]
53. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Direcția căilor inflamatorii pentru prevenirea și terapia cancerului: prieten pe termen scurt, dușman pe termen lung. Clin. Cancer Res. 2009; 15 : 425–430. PubMed ] Google Scholar ]
54. Zhou Y., Eppenberger-Castori S., Marx C., Yau C., Scott GK, Eppenberger U., Benz CC Activarea factorului nuclear-κB (NFκB) identifică un subset de risc ridicat de cancere mamare dependente de hormoni. . Int. J. Biochem. Biol celular. 2005; 37 : 1130–1144. PubMed ] Google Scholar ]
55. Takada Y., Ichikawa H., Badmaev V., Aggarwal BB Acetil-11-ceto-beta-boswellic acidul potențează apoptoza, inhibă invazia și elimină osteoclastogeneza prin suprimarea expresiei genelor reglate cu NF-kappa B și NF-kappa B . J. Immunol. 2006; 176 : 3127–3140. PubMed ] Google Scholar ]
56. Safayhi H., Mack T., Sabieraj J., Anazodo MI, Subramanian LR, Ammon HP Boswellic acizi: inhibitori noi, specifici, nonredox ai 5-lipoxigenazei. J. Farmacol. Exp. Therap. 1992; 261 : 1143–1146. PubMed ] Google Scholar ]
57. Zhou J., Zhang H., Gu P., Bai J., Margolick JB, Zhang Y. NF-kappaB inhibă calea inhibă în mod preferențial celulele similare cancerului de sân. Cancerul de sân Res. Trata. 2008; 111 : 419–427.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
58. Gelmon K., Chan A., Harbeck N. Rolul Capecitabinei în tratamentul de primă linie pentru pacienții cu cancer de sân metastatic. Oncolog. 2006; 11 : 42–51. PubMed ] Google Scholar ]
59. Arpino G., Weiss H., Lee AV, Schiff R., De Placido S, Osborne CK, Elledge RM Cancer de sân pozitiv pentru receptor de estrogen, cancer de sân negativ al receptorului progesteronic: asociere cu expresia receptorului factorului de creștere și rezistența la tamoxifen. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97 : 1254–1261. PubMed ] Google Scholar ]
60. Loi S. Analiza moleculară a cancerului mamar pozitiv (luminal) al receptorului hormonal: Ce am învățat? Euro. J. Cancer. 2008; 44 : 2813–2818. PubMed ] Google Scholar ]
61. Wei B., Wang J., Bourne P., Yang Q., Hicks D, Bu H., Tang P. Metastaza osoasă este puternic asociată cu carcinoamele mamare negative receptor-estrogen / progesteron. Zumzet. Pathol. 2008; 39 : 1809-1815. PubMed ] Google Scholar ]
62. Nakshatri H., Bhat-Nakshatri P., Martin DA, Goulet RJ, Jr., Sledge GW, Jr. Activarea constituțională a NF-kappaB în timpul progresiei cancerului de sân spre creștere independentă de hormoni. Mol. Cell. Biol.1997; 17 : 3629–3639. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la Cancers sunt oferite aici, prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

efecte apa hidrogenata in INSUFICIENTA COGNITIVA USOARA

Abstract

Fundal:

Stresul oxidativ este unul dintre factorii cauzali în patogeneza bolilor neuro-degenerative incluzând  afectarea cognitivă ușoară (MCI) și demență. Am raportat anterior că hidrogenul molecular (H2) acționează ca un antioxidant terapeutic și preventiv.

Obiectiv:

Evaluăm efectele consumului de apă hidogenata H2 (apă infuzată cu hidrogen molecula H2) asupra șoarecilor cu model de stres oxidativ și subiecților umani  cu MCI.

metode:

Șoarecii transgenici care exprimă o formă dominant-negativă de aldehidă dehidrogenază 2 au fost folosiți ca model de demență. Șoarecii cu stres oxidativ sporit li s-a permis să bea apă hidrogenata H2. Pentru un studiu clinic controlat cu placebo, dublu-orb, dominat de rang, 73 de subiecți umani cu MCI au băut ~ 300 ml de apă hidrogenata H2 (grupa H2) sau apă placebo (grup de control) pe zi, și scala cognitivă a evaluării bolii Alzheimer Scorurile (ADAS-cog) au fost determinate după 1 an.

Rezultate:

La șoareci, consumul de apă hidrogenizata H2 a scăzut markerii de stres oxidativ și a suprimat declinul deficienței de memorie și neurodegenerare. Mai mult, durata medie de viață a grupului apa hidrogenata H2-apă a fost mai lungă decât cea a grupului de control. La subiecții MCI, deși nu a existat o diferență semnificativă între H2 și grupurile de control în scorul ADAS-cog după 1 an, purtătorii geno-ului de apolipoproteină E4 (APOE4) din grupul apa hidrogenata H2 au fost îmbunătățiți semnificativ pe ADAS-cog total punctaj și scor de reamintire a cuvântului (unul dintre sub-scorurile din scorul ADAS-cog).

Concluzie:

H2-apa hidrogenata poate avea un potențial pentru suprimarea demenței într-un model de stres oxidativ și în purtătorii APOE4 cu MCI.

1. INTRODUCERE

Stresul oxidativ este unul dintre factorii cauzali în patogeneza bolilor neurodegenerative majore incluzând boala Alzheimer (AD), deficiența cognitivă ușoară (MCI) și boala Parkinson (PD) [ 1 , 2 ]. Mai mult, genotipul apolipoproteinei E4 (APOE4) este un risc genetic pentru AD, iar creșterea stresului oxidativ la purtătorii APOE4 este considerată ca unul dintre modificatorii riscului [ 3 ].

Pentru a explora antioxidanții alimentari eficienți pentru a atenua neurodegenerarea dependentă de vârstă, poate fi util să se construiască șoarec-model în care fenotipurile AD ar progresa într-o manieră dependentă de vârstă, ca răspuns la stresul oxidativ. Am construit șoareci transgenici DAL101 care exprimă un polimorfism al genei aldehidă dehidrogenază mitocondrială 2 (ALDH2 * 2) [ 4 ]. ALDH2 * 2 este responsabil pentru o deficiență în activitatea ALDH2 și este specific asiaticilor din Nord-Est [ 5 ]. Am raportat anterior că deficiența de ALDH2 este un factor de risc pentru AD-ul cu debut tardiv la populația japoneză [ 6 ], care a fost reprodus prin studii chineze și coreene în populațiile respective [ 7 , 8 ]. Șoarecii DAL101 au prezentat o capacitate scăzută de a detoxifica 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE) în neuronii corticali și, prin urmare, o neurodegenerare dependentă de vârstă, declin cognitiv și o durată de viață scurtată [ 4 ].

Am propus că hidrogenul molecular (H 2 ) are potențial ca antioxidant nou [ 9 ] și numeroase studii au sugerat puternic potențialul său pentru aplicații preventive și terapeutice [ 10 – 12 ]. Pe lângă experimentele extinse pe animale, au fost raportate peste 25 de studii clinice pe oameni care examinează eficacitatea H2, [ 11 , 12 ] inclusiv studii clinice dublu-orb. Pe baza acestor studii, domeniul medical cu hidrogen crește rapid.

Există mai multe metode de administrare a hidrogenului molecular H2, inclusiv inhalarea gazului de hidrogen (H 2 -gas), apă potabilă avand dizolvat hidrogen H 2 (apă hidrogenta/hidrogenizata H 2 ) și injectarea de soluție salină dizolvată cu H2 (soluție salină bogată în hidrogen)13 ]. Băutul de apă hidrogenata H 2 a prevenit deficiențele cronice induse de stres în învățare și memorie, prin reducerea stresului oxidativ la șoareci [ 14 ] și protejează celulele neuronale prin stimularea expresiei hormonale a ghrelinei15 ]. În plus, injectarea de soluție salină bogată în hidrogen a îmbunătățit funcția de memorie într-un model de șobolan din demența indusă de amiloid β prin reducerea stresului oxidativ [ 16 ].Mai mult decât atât, inhalarea de hidrogen în timpul resuscitării normoxice a îmbunătățit rezultatul neurologic la un model de șobolan de stop cardiac independent de gestionarea țintelor  [ 17 ].

În acest studiu, am examinat dacă consumul de apă hidrogenata H 2 ar putea suprima deteriorarea memoriei dependente de îmbătrânire indusă de stresul oxidativ la șoarecii DAL101. În continuare, într-un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb, am investigat dacă H 2- apă hidrogenata ar putea întârzia progresia MCI, astfel cum a fost evaluată de scorurile de pe scala de cotație a evaluării bolii Alzheimer (scăderea ADAS-cog) [ 18 , 19 ] de la valoarea inițială la 1 an. Am constatat o îmbunătățire semnificativă a cogniției la 1 an la purtătorii cu genotipul APOE4 în grupul apa hidrogenata H 2 folosind scoruri sub și total ADAS-cog.

2. MATERIALE ȘI METODE

2.1. Aprobarea etică și acordul de participare

Acest studiu asupra animalelor a fost aprobat de Comitetul de îngrijire și utilizare a animalelor de la Școala Medicală Nippon. Metodele au fost realizate „în conformitate” cu instrucțiunile și reglementările relevante.

Protocolul de studiu clinic a fost aprobat de comitetele de etică ale Universității din Tsukuba și înregistrat în rețeaua de informații medicale a spitalului universitar (UMIN) ca UMIN000002218 pe 17 iulie 2009 la https://upload.umin.ac.jp/cgi-open -bin / ctr / ctr.cgi? function = history & action = list & type = sumar & recptno = R000002-725 & language = J.

Participanții au fost înrolați începând cu iulie 2009. Toți pacienții au oferit consimțământ scris scris înainte de investigațiile de cercetare, care au fost efectuate conform Declarației de la Helsinki și revizuirile ulterioare.

2.2. Șoareci transgenici DAL101

Șoarecii transgenici (DAL101) care exprimă o transgenă care conține o versiune de mouse de ALDH2 * 2 au fost construiți așa cum s-a descris anterior [ 4 ]. Deoarece numărul de șoareci utilizați pentru fiecare experiment nu a fost consecvent din cauza unei dificultăți de reproducere, a fost specificat numărul șoarecilor utilizați. Toți șoarecii au fost ținuți într-un ciclu lumină / întuneric de 12 ore cu acces ad libitumla alimente și apă. Examinatorii au efectuat experimente într-o manieră orbită. Deoarece nu s-a observat declin semnificativ la deficiența cognitivă la vârsta de 18 luni la șoarecii de tip sălbatic cu același fundal genetic (C57BL / 6), [ 4 ] efectele H 2- apă nu au fost evaluate în acest studiu.

2.3. Apa cu hidrogen

Pentru experimente pe animale, apa hidrogenata H 2 saturată a fost preparată așa cum s-a descris anterior [ 14 ]. Pe scurt, hidrogen molecular H2 a fost dizolvat în apă sub presiune înaltă (0,4 MPa) până la un nivel suprasaturat, iar apa H 2saturată a fost depozitată sub presiune atmosferică într-o pungă de aluminiu fără spațiu. Ca un control, apa hidrogenata H2 a fost degazată complet prin agitare blândă timp de o zi. Șoarecii li s-a dat apă liber folosind vase de sticlă închise echipate cu o linie de ieșire care conține doi rulmenți cu bile, care împiedicau apa să fie degazată. Vasul a fost reumplut cu H2-apă hidrogenata 6 zile pe săptămână la 14:00. Concentrația hidrogen H2 a fost încă mai mare de 0,3 mM în ziua următoare.

Pentru acest studiu clinic, apa hidrogenata H 2 disponibilă în comerț a fost un cadou de la Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Japonia). H2-apa hidrogenata  (500 ml) a fost împachetată într-o pungă de aluminiu fără spațiu pentru a menține concentrația de hidrogen H2 și sterilizată la 80 ° C timp de 30 min. Concentrația de hidrogen H2 a fost măsurată folosind un senzor de hidrogen (Unisense, Aarhus N, Danemarca) și a fost utilizată dacă valoarea a fost mai mare de 0,6 mM. Apa placebo ambalată într-un pachet identic (500 ml) a fost furnizată de Blue Mercury Inc. Această companie nu a jucat niciun rol în colectarea datelor, gestionarea, analiza sau interpretarea datelor.Un pachet cu 500 ml placebo sau H2-apă hidrogenata pe zi a fost furnizat după ce au arătat pachete goale anterioare, prin care ratele de conformitate auto-raportate în grupul de intervenție au fost calculate ca volumul de H2-apă hidrogenata la 1 an.

2.4. Măsurarea stresului oxidativ

Ca marker de stres oxidativ, 8-OHdG [ 20 ] a fost măsurat folosind probe de urină, care au fost colectate între 9:00 și 10:00 am, așa cum s-a descris anterior [ 21 ], prin utilizarea unui test imuno-enzimatic legat de enzimă (New 8-OHdG verificați; Institutul japonez pentru controlul îmbătrânirii, Shizuoka, Japonia).Valorile au fost normalizate prin concentrația de creatinină urinară, care a fost testată folosind un kit standard (Wako, Kyoto, Japonia). Ca un marker de stres oxidativ suplimentar în creier, MDA acumulată a fost determinată folosind un kit de analiză Bioxytech MDA-586 (Percipio Biosciences, CA, SUA).Nivelurile de malondialdehidă (MDA) au fost normalizate față de concentrațiile de proteine.

2.5. Măsurarea deprecierii memoriei: sarcină de recunoaștere a obiectelor

Abilitățile de învățare și memorie au fost examinate folosind sarcina de recunoaștere a obiecțiilor (ORT) [ 4 ]. Un șoarece a fost obișnuit într-o cușcă timp de 4 ore, iar apoi două obiecte în formă diferită au fost prezentate soarecelui-ului timp de 10 min ca antrenament. Numărul de ori de explorare și / sau adulmecare a fiecărui obiect a fost contabilizat pentru primele 5 minute (test de antrenament). Frecvențele (%) la testul de antrenament au fost considerate ca fiind mediul de bază. Pentru testarea reținerii memoriei după 1 zi, unul dintre obiectele originale a fost înlocuit cu unul nou, cu o formă diferită, apoi timpii de explorare și / sau adulmecare au fost contorizați pentru primele 5 minute (test de retenție). Când șoarecii ar pierde abilitățile de învățare și de memorie, frecvențele de explorare și / sau adulmecare a fiecărui obiect ar trebui să fie egale (aproximativ 50%) în sesiunea de antrenament, ceea ce indică faptul că șoarecii au arătat un interes similar pentru fiecare obiect din cauza lipsei de memorie pentru obiecte. Abilitățile de învățare și memorie au fost evaluate ca scăderea frecvențelor (%) la testul de retenție din fiecare fundal (testul de formare).

2.6. Măsurarea deprecierii memoriei: sarcină de evitare pasivă (PA)

Aparatul era format din două compartimente, unul luminos și celălalt întunecat, despărțite de o ușă glisantă verticală [ 22 ]. În ziua 1, am plasat inițial un soarece în compartimentul luminos timp de 20 de secunde.După deschiderea ușii, soarecele putea intra în compartimentul întunecat (șoarecii preferă instinctiv să fie în întuneric). În ziua 2, soricelul a fost din nou plasat în secțiunea de lumină pentru a permite soarecelui să se deplaseze în secțiunea întunecată. După ce soarecele a intrat în compartimentul întunecat, ușa a fost închisă. După 20 de secunde, soarecele/mouse-ul a primit un șoc electric de 0,3 mA timp de 2 secunde. Șoarecelui i s-a permis să se recupereze timp de 10 secunde, apoi a fost returnat în cușca de acasă. În ziua 3, la 24 de ore de la șoc, mouse-ul a fost din nou plasat în secțiunea de lumină, cu ușa deschisă pentru a permite mouse-ului să se deplaseze în secțiunea întunecată. Am examinat timpul de latență pentru a intra prin ușă.Abilitățile de învățare și memorie au fost evaluate ca scăderea timpilor de latență după șocul electric din fiecare fundal (înainte).

2.7. Imunizarea regiunii hipocampale CA1

Pentru a examina pierderea neuronală și activarea gliala, regiunea hipocampului a fost colorată cu un anticorp anti-NeuN specific neuronului piramidal (clonă A60; Merck Millipore, Darmstadt, Germania), o proteină acidă fibrilă anti-glială anti-glială specifică astrocitelor (anti-GFAP) anticorp (Thermo Scientific, MA, SUA) sau un anticorp anti-IbaI specific microglia (Wako). Șoarecii au fost perforați transcardial pentru a fi fixați cu 4% paraformaldehidă în soluție salină tamponată cu fosfat (PBS) sub anestezie, iar creierul lor a fost crioprotectat cu zaharoză 30%, iar apoi creierul înghețat a fost secționat la o grosime de 8 μm. După incubarea cu fiecare anticorp primar, secțiunile au fost tratate cu anticorpi secundari (Vector Laboratories, CA, SUA) și imunereactivitatea lor a fost vizualizată prin metoda complexului avidin-biotină (Vector Laboratories).

2.8. Subiecte ale studiului clinic

Acest studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat ca parte a proiectului Tone, un studiu epidemiologic în desfășurare efectuat în Tone Town, Ibaraki, Japonia, așa cum este descris în detaliu anterior [ 23 , 24 ]. Acest oraș este situat la aproximativ 40 km nord-est de centrul Tokyo și este format din 22 de districte. Studiul de bază al proiectului Tone a cuprins 1.032 de participanți în iulie 2009, iar subiecții studiului au fost recrutați de la acești participanți.

Criteriile de eligibilitate au vârsta de 67 de ani sau mai mult, putând da consimțământul scris în scris pentru participarea la studiul de față, cu un diagnostic de MCI, putând respecta următoarea cerință: o bună conformitate cu consumul de apă; participarea la examenele programate pentru evaluare; păstrarea unui jurnal de înregistrare a consumului de apă, cu un scor ischemic Hachinski modificat de 4 sau mai puțin și un scor de scădere a depresiunii geriatrice de 15 itemi de 6 sau mai puțin. Pe scurt, cu 3 luni înainte de acest studiu clinic, toți participanții au fost supuși unei evaluări de grup care a utilizat un set de 5 teste care au măsurat următoarele domenii cognitive: atenție; memorie; funcția visuospatială; limba; și raționamentul descris anterior [ 25 ]. Deficiență obiectivă în cel puțin 1 domeniu cognitiv bazat pe media scorurilor la măsurile neuropsihologice din acel domeniu și 1 reducere SD folosind corecții normative pentru vârstă, ani de educație și sex.

Criteriile de excludere aveau criteriile „Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale (DSM) -IV TR” pentru boli demențiale, boli grave sau instabile, un istoric în ultimii 5 ani de boli infecțioase grave care afectează creierul și / sau boli maligne , un istoric de consum de alcool sau droguri sau dependență (de DSM-IV TR) în ultimii 5 ani și care a primit orice tip de medicamente anti-Alzheimer și inițierea recentă (în termen de 4 săptămâni) a medicamentelor care afectează sistemul nervos central. Când scorul examenului de mini-mental mental (MMSE) [ 26 ] a fost mai mic de 24, subiecții au fost excluși.

În acest studiu, subiecții au fost repartizați aleatoriu fie unui grup de intervenție, care a primit H2-apă hidrogenata în fiecare zi timp de 1 an, fie unui grup de control, care a primit apă placebo. Secvența de alocare a fost determinată de numere aleatorii generate de computer care au fost ascunse investigatorilor și subiecților.Doctorii. Nakajima și Ikejima au generat secvența de alocare aleatorie, au înscris participanții și au atribuit participanților la intervenții. Toți participanții și furnizorii de îngrijiri au fost mascați orb.

În protocolul inițial, ne-am propus să administrăm H2-apă hidrogenata timp de 2 ani și să evaluăm rezultatele secundare; cu toate acestea, a trebuit să oprim proiectul în 2011 prin dezastrul Tsunami și nu am putut obține datele de 2 ani și rezultatele secundare.

Genotipul APOE4 a fost determinat așa cum este descris [ 25 ].

2.9. Considerații statistice

Toate analizele statistice au fost efectuate de un biostatistician academic folosind software-ul SAS versiunea 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, SUA). Rezultatele au fost considerate semnificative la p <0.05.

Pentru compararea a două grupuri în abilitățile de învățare și memorie, și planurile de viață, t -testul Student fără două perechi a fost utilizat pentru compararea grupului apa hidrogenata H 2 c u grupul de control. Pentru celelalte experimente pe animale, s-a aplicat analiza unidirecțională a varianței (ANOVA) cu analiza post-Tukey-Kramer sau Dunnett post-hoc, dacă nu se menționează altfel.

Pentru studiul clinic, am planificat să recrutăm un număr total de 120 de pacienți, ceea ce ar oferi 90% putere pentru a detecta o dimensiune a efectului de 0,6 folosind un test pe două fețe cu un nivel de semnificație de 5%, dar dimensiunea reală a eșantionului pentru analiza primară a fost 73, ceea ce a dus la o putere de 70% în același cadru. Punctele finale au fost scoruri în versiunea japoneză a ADAS-cog la 1 an, iar modificările au fost evaluate prin testul lui Mann-Whitney (analiză non-parametrică), precum și testul tal lui Student (analiza parametrică).

3. REZULTATE

3.1. Stresul oxidativ redus de apă hidrogenata la șoarecii DAL

Șoarecii masculi DAL101 au primit H2 – apa hidrogenata sau apă de control pentru a bea ad libitum de la vârsta de 1 lună și au continuat până la vârsta de 18 luni. Grupul H2-apă hidrogenata DAL101 a arătat o scădere semnificativă a nivelului unui marker de stres oxidativ, 8-hidroxi-2′-dezoxiguanozină (8-OHdG) [ 20 ] la vârsta de 14 luni (supliment. Fig. S1A ). Mai mult, șoarecii DAL101 au crescut tensiunea oxidativă în creier, măsurată de nivelul MDA ca un marker alternativ de stres oxidativ, iar H2-apă hidrogenata a arătat o recuperare semnificativă a acestui nivel crescut de MDA la șoarecii DAL101 (Suppl. Fig. S1B ).

3.2. Apa de hidrogen a suprimat o scădere a deprecierii învățării și a memoriei

Am examinat abilitățile de învățare și memorie folosind ORT [ 4 ]. Așa cum s-a descris în MATERIALE ȘI METODE , abilitățile de învățare și memorie au fost evaluate ca scăderea frecvenței (%) la testul de retenție din fiecare fundal (test de formare). Șoarecii au primit apă sau apă hidrogenata H 2 de la vârsta de 1 lună. La vârsta de 14 luni, grupul H 2 apa hidrogenata a memorat în mod semnificativ obiectele originale și a arătat preferința pentru obiectul nou mai mult decât grupul de control (Fig. 1A 1A în vârstă de 14 luni ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F1.jpg

Apa cu hidrogen a prevenit declinul cognitiv. H2-apa a fost furnizată de la vârsta de 1 lună ( A, C ) și de la vârsta de 8 luni ( B ). Șoarecii au fost supuși primei sarcini de recunoaștere a obiecțiilor (ORT) la vârsta de 14 luni ( A, B, 14 luni ) și a doua ORT la vârsta de 18 luni ( A, B, 18 luni) ). Indicii de recunoaștere au fost obținuți ca frecvență (%) de explorare și / sau adulmecare a obiectului care va fi înlocuit sau a celui nou care a fost înlocuit. Index Indicele de recunoaștere (%) indică frecvențele din testul de retenție al ORT după scăderea celor din testul de antrenament (fundal). WT, de tip sălbatic; (DAL, H2 -), DAL101 șoareci care beau apă de control degazată; (DAL, H 2 +), DAL101 șoareci care beau apă cu hidrogen. Datele sunt afișate ca media ± SEM. n = 9, * p <0,05, ** p <0,01 de testul t al lui Student. C ) Șoarecii au fost supuși unei sarcini de evitare pasivă. Latențele treptate înainte și după șocul electric sunt obținute și Δ Latența (-s) trece prin indicarea scăderii latențelor treptate după ce înainte de șocul electric. WT, de tip sălbatic (n = 10); DAL, H2 -, DAL101 șoareci care primesc apă de control degazată (n = 8); și DAL, H2 +, DAL101 șoareci care primesc H2-apă (n = 8). Datele sunt afișate ca media ± SEM. p <0,05.

La vârsta de 18 luni, șoarecii au fost supuși celui de-al doilea ORT, care poate fi realizat folosind diferite obiecte la vârsta de 18 luni [ 14 ]. Șoarecii în vârstă DAL101 care beau apă hidrogenata H 2 au memorat în continuare semnificativ obiectele originale și au preferat unul mai nou decât grupul martor (Fig. 1A 1A, 18 luni ).

În continuare, pentru a testa efectele potabile ale apei hidrogenate H 2 din stadiul ulterior, am început să dăm apă hidrogenata H 2 la șoarecii masculi DAL101 la vârsta de 8 luni în loc de 1 lună și am supus ORT la vârsta de 14 luni ( Fig. 1B 1B în vârstă de 14 luni) și a doua ORT la vârsta de 18 luni (Fig. 1B 1B 18 luni ). Chiar și când șoarecii au început să bea la vârsta de 8 luni, apa hidrogenata H 2 a suprimat semnificativ declinul abilităților de învățare și memorie la vârsta de 18 luni, precum și la vârsta de 14 luni (Fig. 1B 1B ) .

Mai mult decât atât, am supus șoarecii la PA [ 22 ] la vârsta de 18 luni ca o metodă alternativă. Într-o zi după ce s-a dat un șoc electric de 0,3 mA timp de 2 secunde, șoarecii C57BL / 6 de tip sălbatic au memorat șocul, astfel cum a fost evaluat prin scăderea timpului (timpurilor) de latență pentru a reintra în compartimentul întunecat din fiecare fundal (Fig. 1C1C ). Grupul H 2- apă  hidrogenata a suprimat semnificativ declinul în învățare și memorie mai mult decât grupul de control (Fig. 1C 1C ).

Astfel, consumul de apă hidrogenata 2  a suprimat deficitul de învățare și memorie la șoarecii de stres oxidativ.

3.3. Neurodegenerare suprimată de hidrogen-apă

Pentru a examina dacă apa H 2 ar putea preveni neurodegenerarea la șoarecii DAL101 în vârstă, am colorat hipocampul cu un anticorp anti-NeuN specific neuronului (Fig. 2A 2A ). Neurodegenerarea a fost evaluată prin activări gliale folosind un anticorp anti-GFAP și un anticorp anti-Iba-I microglia-specific. Celulele imun pozitive pe câmpul vizual (FOV) au fost contorizate în regiunea CA1 (Fig. 2B 2B ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F2.jpg

Apa de hidrogen a suprimat neurodegenerarea. A ) Regiunea CA1 a hipocampului a fost colorată cu anticorpi împotriva NeuN (un marker neuronal), GFAP (un marker astrocitic) sau Iba-1 (un marker microglial) (bare de scară: 50 µm). Panourile din dreapta arată imagini mărită ale pătratelor din panourile din stânga (bare de scară: 10 µm). B ) Celulele pozitive pentru anticorpii anti-NeuN, anti-GFAP și anti-Iba-I pe câmpul vizual (FOV) au fost contorizate în regiunea CA1 (n = 5). Datele sunt afișate ca media ± SD. p <0,05, ** p <0,01 (tip sălbatic vs DAL), # p <0,05 (H2-apă hidrogenata vs. apă de control în DAL).

Numărul neuronilor a fost redus în grupul DAL101 de control, în comparație cu grupul de tip sălbatic, iar grupa H2-DAL101 a arătat o tendință de recuperare a scăderii (Fig. 2A 2A ). Așa cum s-a descris anterior, [ 4 ] șoarecii control DAL101 au prezentat o creștere a activării gliale, iar grupul H2-apă  hidrogenata a suprimat activarea glială îmbunătățită în regiunea CA1 (Fig. 2 2 , GFAP și Iba-I).

3.4. Hidrogen-apă a prelungit durata medie de viata  a șoarecilor

Șoarecii DAL101 au prezentat o durată de viață mai scurtă, care a fost descrisă și anterior [ 4 ]. Pentru a examina dacă consumul de apă hidrogenata H 2  a atenuat durata de viață scurtată, șoarecii DAL101 au început să bea controlul sau H2-apă hidrogenata la vârsta de 1 lună. Deși apa hidrogenata H2 nu a extins durata de viață maximă (Fig. 3A 3A ), H2-apă hidrogenata a extins semnificativ durata de viață a șoarecilor DAL101 (Fig. 3B 3B ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F3.jpg

Extinderea duratei de viață medii prin consumul continuu de H 2- apă. A ) Curba Kaplan-Meier reprezentând supraviețuirea femelelor C57BL / 6 șoareci (de tip sălbatic), femele DAL101 șoareci apă de control (apă de control) și H 2- apă (H 2- apă). B ) Fiecare punct indică durata de viață a fiecărui mouse.Barele indică durata medie de viață a fiecărui grup. p < 0,05 (p = 0,036) de testul t al lui Student.

3.5. studiu clinic randomizat, controlat cu placebo

 Aparente privind recrutarea, randomizarea și urmărirea pentru studiu. Au fost randomizati în total 81 de subiecți din 1.032 de participanți; cu toate acestea, 3 din grupul de control și 5 din grupul de intervenție au fost diagnosticați ca fiind neeligibili după randomizare și nu au fost inclusi în această analiză. Caracteristicile de bază și factorii de viață au fost echilibrați între grupurile de studiu (Tabelul 1 1 ). Alocarea aleatorie a fost stratificată în funcție de vârsta de ~ 74 ani și scorul MMSE de ~ 28 puncte. Rata medie de conformitate a apei potabile a fost estimată la 64% în ambele grupuri la 1 an, ceea ce înseamnă că subiecții au băut 320 ml / zi în medie. Media scorurilor totale ADAS-cog în H2 – și grupurile de control au fost 8,04 și, respectiv, 7,89, fără nicio semnificație.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F4.jpg

Profilul recrutării, randomizarea și urmărirea acestui studiu. Acest studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, realizat ca parte a proiectului Tone, un studiu epidemiologic în curs de desfășurare efectuat în Tone Town, Ibaraki, Japonia [ 23 , 24 ].

tabelul 1

Caracteristici de fond ale 73 de subiecți cu insuficiență cognitivă ușoară.

Control (n = 38) Intervenție (n = 35)
Însemna SD sau% Însemna SD sau%
Femeie * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Vârsta (ani) 74,45 5,44 73.97 5.11
Indicele masei corporale (kg / m2) 23,55 2,59 23.19 4,08
Tensiunea arterială sistolică (mmHg) 131.26 12.35 135.14 13.31
Tensiunea arterială diastolică (mmHg) 77.92 7.13 78.89 9,53
Educație (ani) 11.26 2,71 11.57 2.83
Băutor actual de alcool * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Fumator curent * 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Obiceiul actual de exercițiu * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
Transportator APOE4 * 6 (15,7%) 7 (20,0%)
Istorie de familie * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Comorbiditate *
Hipertensiune 15 (39,5%) 14 (40,0%)
Diabetul zaharat 4 (10,5%) 5 (14,3%)
dislipidemia 4 (10,5%) 4 (11,4%)
Accident vascular cerebral 2 (5,3%) 1 (2,9%)
depresiune 1 (2,6%) 2 (5,7%)
MMSE 28.08 1.66 27.83 1,74
ADAS-Cog 7,89 3,19 8.04 3,47

* indică frecvența (%).

După 1 an, nu au fost observate daune sau efecte neintenționate la fiecare grup și a existat o tendință de îmbunătățire a scorului ADA-cog total atât în ​​grupele H 2 – cât și în grupurile de control (supliment. Tabelul S1 ), probabil din cauza intervențiilor ca exercițiu moderat prin proiectul Tone. Mai mult decât atât, subiecții din grupul  apa hidrogenata H 2 au avut mai multe tendințe de îmbunătățire decât cei din grupurile de control, deși nu a existat nicio semnificație (supliment. Tabelul S1 ). Cu toate acestea, când acordăm atenție modificărilor de scor în purtătorii genotipului APOE4, totalul ADAS-cog-urilor și scorurile de reamintire a cuvintelor (unul dintre sub-scoruri) s-au îmbunătățit semnificativ, astfel cum este evaluat prin distribuția modificării scorului la fiecare subiect ( Fig. 5 5 ). La transportatorii APOE4, grupul apa hidrogenata H 2 s-a îmbunătățit semnificativ, în timp ce grupul de control a înrăutățit ușor.fig.6 6 ) Deși subiecții din grupul de control nu s-au îmbunătățit, șase și cinci din 7 subiecți s-au îmbunătățit la scorurile ADAS totale și, respectiv, la scorurile de reamintire a cuvintelor, în grupul apa hidrogenata H 2al transportatorilor APOE4.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F5.jpg

Distribuția modificărilor scorului sub și total ADAS-cog. Distribuția modificării punctajului de reamintire a cuvântului ( A ), un scor secundar al ADAS-cog și ( B ) scorului total ADAS-cog-urilor în transportatorii APOE4 (stânga) și APOE4 (dreapta). Fiecare punct indică schimbarea subiecților individuali. Diferența dintre grupurile de control H2 și control a fost semnificativă la purtătorii APOE4 printr-o analiză non-parametrică, precum și o analiză parametrică. A ) p = 0.036 (prin testul t al lui Student) și p = 0.047 (prin testul lui U al lui Mann-Whitney) și ( B ) p = 0.037 (prin testul t al lui Student) și p = 0.044 (prin testul lui U al lui Mann-Whitney) ) pentru ( A ) și, respectiv, ( B ). Barele medii din pastile indică valori mediane.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este CAR-15-482_F6.jpg

Modificări ale scorului ADAS-cog sub-dur și total al fiecărui subiect din operatorii de operare APOE4.Fiecare linie indică modificarea de un an a punctajului de reamintire a cuvântului ( A ) și a scorului total ADAS-cog ( B ) al unui subiect din transportatorii APOE4. * indică p <0.05 după cum se arată în legenda din Fig. 5 .

DISCUŢIE

Tulburările neurodegenerative dependente de vârstă sunt implicate în stresul oxidativ. În acest studiu, am arătat urmatoarele:consumul de H2-apa hidrogenata a suprimat declinul biochimic, comportamental și patologic la șoarecii de stres oxidativ. Scorul ADAS-cog [ 18 ] este măsura cognitivă generală cea mai larg utilizată în studiile clinice ale AD [ 27 , 28 ].Scorul ADAS-cog evaluează mai multe domenii cognitive incluzând memoria, limbajul, praxisul și orientarea. În general, ADAS-cog s-a dovedit de succes în scopul propus. Studiul clinic prezent arată că consumul de apă hidrogenata H 2 a îmbunătățit semnificativ scorul ADAS-cog al purtătorilor genotipului APOE4.

Am arătat anterior că șoarecii DAL101 prezintă neurodegenerare dependentă de vârstă și declin cognitiv și scurtează durata de viață [ 4 ]. Șoarecii DAL101 prezintă fenotipuri demențiale într-o manieră dependentă de vârstă, ca răspuns la o cantitate din ce în ce mai mare de stres oxidativ [ 4 ]. Stresul oxidativ îmbunătățește peroxidarea lipidelor, ceea ce duce la formarea de aldehide α, β nesaturate, foarte reactive, cum ar fi MDA și 4-HNE [ 29 ]. Acumularea de proteine ​​aduse de 4-HNE în neuronii piramidali a fost observată la creierul pacienților cu AD și PD [ 30 ]. Declinul capacității ALDH2 * 2 nu a reușit să detoxifice aldehide citotoxice și, prin urmare, creșterea stresului oxidativ [ 31 ].

Mai mult, șoarecii dublu-transgenici au fost construiți prin încrucișarea șoarecilor DAL101 cu șoarecii Tg2576, care exprimă o formă mutantă a proteinei precursoare amiloide umane (APP). Au prezentat depuneri accelerate de amiloid, fosforilare tau și glioză, precum și capacități de învățare și capacități de memorie afectate. Durata de viață a șoarecilor APP / DAL a fost semnificativ mai scurtă decât cea a șoarecilor APP și DAL101 [ 32 ]. Astfel, aceste animale-model pot fi de ajutor pentru a explora antioxidanți care ar putea fi capabili să prevină demența dependentă de vârstă. Într-adevăr, o dietă care conține Chlorella a arătat efecte atenuate asupra declinului cognitiv în DAL101 [ 33 ].

Unul dintre cei mai puternici factori de risc pentru AD este statutul de purtător al genotipului APOE4, iar rolurile APOE4 în evoluția AD au fost examinate pe larg din diferite aspecte [ 34 , 35 ]. APOE4 crește, de asemenea, numărul de lipoproteine ​​aterogene și accelerează aterogeneza [ 36 ]. Stresul oxidativ crescut la purtătorii APOE4 este considerat unul dintre modificatorii riscului [ 3 ]. O combinație de antioxidanți a îmbunătățit funcția cognitivă a subiecților în vârstă după 3 ani, în special la purtătorii APOE423 ]. Acest rezultat clinic anterior este de acord cu prezentul studiu. 2 acționează ca un antioxidant eficient în interiorul celulelor, datorită capacității sale de a difuza rapid între membrane9 ]. Mai mult, ca funcție secundară anti-oxidativă, H 2 pare să activeze factorul 2 legat de NF-E2 (Nrf2), [ 10 ] care reduce stresul oxidativ prin exprimarea unei varietăți de enzime antioxidante [ 37 ]. Am raportat că băutul cu apă H 2 a prevenit arterioscleroza folosind șoareci knockout APOE, un model de dezvoltare spontană a aterosclerozei care însoțește o scădere a stresului oxidativ [ 38 ]. Astfel, este posibil ca consumul de apă hidrogenata H 2 sa imbunătățească deteriorarea vasculară prin scăderea stresului oxidativ ca antioxidant direct sau indirect, ceea ce duce la îmbunătățirea unui model demintia și a subiecților MCI. În acest studiu, ne-am concentrat pe genotipul izoformelor APOE; cu toate acestea, polimorfismul genei APOE în regiunea promotor influențează expresia genei APOE [ 39 ]. Astfel, va fi important să examinăm efectul apei H2 hidrogenate sub acest polimorfism.

Pentru atenuarea AD, a fost acordată o atenție semnificativă exercițiilor fizice regulate și moderate pentru a ajuta la reducerea riscului de demență și la prevenirea dezvoltării MCI la pacienții îmbătrâniți [ 40 – 42 ].Exercițiul moderat îmbunătățește metabolismul energetic și suprimă expresia citokinelor pro-inflamatorii [ 43 ] și protejează sistemele vasculare [ 40 , 44 , 45 ]. H2 prezintă funcții multiple printr-o scădere a nivelului de citokine pro-inflamatorii și o creștere a metabolismului energetic pe lângă rolurile anti-oxidative. Pentru a exercita mai multe funcții, H 2 reglează diverse căi de transducție a semnalului și expresia multor gene [ 10 ]. De exemplu, H 2 protejează celulele neuronale și stimulează metabolismul energetic prin stimularea expresiei hormonale a ghrelinei [ 15 ] și respectiv a factorului 21 de creștere a fibroblastului [ 21 ]. În schimb, H 2 ameliorează inflamația prin scăderea citokinelor pro-inflamatorii [ 46 ].Astfel, combinația acestor funcții de H2 asupra antiinflamării și stimulării metabolismului energetic ar putea împiedica declinul funcției creierului, [ 10 ] ambele fiind îmbunătățite prin exerciții fizice regulate și moderate. Astfel, este posibil ca funcțiile multiple ale H 2 , inclusiv stimularea metabolismului energetic și antiinflamarea, să contribuie la îmbunătățirea modelului de demență și a subiecților MCI.

Ca un aspect alternativ, H 2 suprima factorul nuclear al căii de transcripție a celulelor T activate (NFAT) pentru a regla diferite tipare de expresie genică [ 47 ]. Semnalizarea NFAT este modificată în AD și joacă un rol important în conducerea neurodegenerarii mediată de β amiloid [ 48 ]. Mai mult decât atât, cascada transcripțională NFAT contribuie la sinaptotoxicitatea β amiloidă [ 49 ]. În plus, o implicare activă a căii de semnalizare mediată de NFAT în degenerarea mediată de α-sin-neuroni în PD [ 50 ]. Într-adevăr, pacienții cu PD s-au îmbunătățit prin consumul de apă hidrogenata H 2, așa cum a fost dezvăluit de un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo 51 ] și o scară mai mare a unui studiu clinic este în curs de investigare [ 52 ]. Astfel, efectele benefice ale H 2 asupra bolilor neurodegenerative pot fi explicate prin suprimarea reglării transcripționale a NFAT.

CONCLUZIE

Studiul de față sugerează posibilitatea de a încetini progresul demenței prin consumul de apă H 2 prin experimente pe animale și un studiu de intervenție clinică pentru purtătorii APOE4; cu toate acestea, va fi necesară o scară mai lungă și mai mare de încercări pentru a clarifica efectul apei H2 asupra MCI.

Curr Alzheimer Res . 15 (5): 482–492.
PMCID: PMC5872374
PMID: 29110615
Efectele hidrogenului molecular apreciate de un model animal și de un studiu clinic aleatoriu asupra tulburării cognitive ușoare
Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 și Shigeo Ohta 1, 5, *

Date asociate

Materiale suplimentare

MULȚUMIRI

Mulțumim Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Japonia) pentru furnizarea de apă H 2 și apă placebo, doamnei Hiroe Murakoshi pentru asistență tehnică și doamnei Suga Kato pentru lucrări de secretariat. Sprijinul financiar pentru acest studiu a fost oferit de Grants-in-Aid pentru Cercetări Științifice de la Societatea Japoneză pentru Promovarea Științei (23300257, 24651055 și 26282198 la SO; 23500971 și 25350907 către KN).Sprijinul financiar pentru acest studiu a fost oferit de Grants-in-Aid pentru Cercetări Științifice de la Societatea Japoneză pentru Promovarea Științei (23300257, 24651055 și 26282198 la SO; 23500971 și 25350907 către KN).

LISTA DE ABREVIERI

APOE4 Apolipoproteină E4
MCI Deficit cognitiv minor
ALDH2 Aldehidă Dehidrogenază 2
ADAS-Cog Evaluarea bolilor Alzheimer Scala-subscala cognitivă
ANUNȚ Boala Alzheimer
PD Boala Parkinson
DAL101 Tipul 101 dominant dominant al polimorfismului mutant ALDH2 (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-hidroxi-2-nonenal
8-OHdG 8-hidroxi-2′-deoxiguanozină
MDA malondialdehidă
ORT Sarcina de recunoaștere a obiectelor
PA Sarcina de evitare pasivă
ACGP Proteină acidă fibrilă glială
PBS Salină tamponată cu fosfat
ANOVA Analiza unidirecțională a variației
CI Interval de încredere
MMSE Mini examen de stare mentală
FOV Câmp de vizualizare
APP Proteină precursoare amiloidă
Nrf2 Factorul 2 legat de NF-E2
NFAT Factorul nuclear al celulelor T activate

 

MATERIAL SUPLIMENTAR

Materialul suplimentar este disponibil pe site-ul web al editorului împreună cu articolul publicat.

APROBARE ETICĂ ȘI CONSENTIU DE PARTICIPARE

Studiul pe animale a fost aprobat de Comitetul de îngrijire și utilizare a animalelor de la Școala Medicală Nippon.

Protocolul de studiu clinic uman a fost aprobat de comitetele de etică ale Universității din Tsukuba.

DREPTURILE UMANE ȘI ANIMALE

Toate procedurile de cercetare a animalelor urmate au fost în conformitate cu standardele stabilite în cea de-a opta ediție a Ghidului pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator, publicată de Academia Națională de Științe, The National Academies Press, Washington, DC).

Toate materialele umane au fost obținute în conformitate cu standardele stabilite în principiile Declarației de la Helsinki din 1975, astfel cum a fost revizuit în 2008 ( http://www.wma.net/en/10ethics/10helsinki/<http://www.wma .net / en / 10ethics / 10helsinki / >).

Consimțământ pentru publicare

Toți pacienții au oferit consimțământ scris, cu prioritate, pentru investigațiile de cercetare.

CONFLICTUL DE INTERES

Declarăm că nu există un conflict de interese real și potențial pentru acest studiu. Deși SO a fost consilier științific al Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Japonia) de la 2.005 la 2.008, nu a fost implicată în acest studiu.

REFERINȚE

1. Lin MT, Beal MF disfuncție mitocondrială și stres oxidativ în bolile neurodegenerative. Natură. 2006;443 : 787–795. PubMed ] Google Scholar ]
2. Mecocci P., Polidori MC Studii clinice cu antioxidanți în insuficiență cognitivă ușoară și boala Alzheimer. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1822 : 631–638. PubMed ] Google Scholar ]
3. Jofre-Monseny L., Minihane AM, Rimbach G. Impactul genotipului apoE asupra stresului oxidativ, a inflamației și a riscului de boală. Mol. Nutr. Produse alimentare 2008; 52 : 131-145. PubMed ] Google Scholar ]
4. Ohsawa I., Nishimaki K., Murakami Y., Suzuki Y., Ishikawa M., Ohta S. Neurodegenerare dependentă de vârstă care însoțește pierderea memoriei la șoarecii transgenici defecti în activitatea de aldehidă dehidrogenază mitocondrială 2. J. Neurosci. 2008; 28 : 6239–6249. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Chen CH, Ferreira JC, ER Brut, Mochly-Rosen D. Direcția aldehide dehidrogenazei 2: noi oportunități terapeutice. Physiol. Rev. 2014; 94 : 1–34. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Kamino K., Nagasaka K., Imagawa M., Yamamoto H., Yoneda H., Ueki A. și colab. Deficiența de aldehidă dehidrogenază mitocondrială crește riscul de boală Alzheimer cu debut tardiv la populația japoneză. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 273 : 192–196. PubMed ] Google Scholar ]
7. Jo SA, Kim EK, Park MH, Han C., Park HY, Jang Y. și colab. Un polimorfism Glu487Lys în gena pentru aldehida dehidrogenazei mitocondriale 2 este asociat cu infarct miocardic la bărbații coreeni în vârstă. Clin.Chim. Acta. 2007; 382 : 43–47. PubMed ] Google Scholar ]
8. Wang B., Wang J., Zhou S., Tan S., He X., Yang Z. și colab. Asocierea polimorfismului genei aldehidă dehidrogenază mitocondrială (ALDH2) cu susceptibilitatea la boala Alzheimer cu debut tardiv la chineză. J. Neurol. Sci. 2008; 268 : 172–175. PubMed ] Google Scholar ]
9. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., Watanabe M., Nishimaki K., Yamagata K., și colab. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxici. Nat. Med.2007; 13 : 688–94. PubMed ] Google Scholar ]
10. Ohta S. Hidrogenul molecular ca gaz medical preventiv și terapeutic: inițierea, dezvoltarea și potențialul medicamentului cu hidrogen. Pharmacol. Ther. 2014; 144 : 1–11. PubMed ] Google Scholar ]
11. Ichihara M., Sobue S., Ito M., Ito M., Hirayama M., Ohno K. Efecte biologice benefice și mecanismele de bază ale hidrogenului molecular – revizuire cuprinzătoare a 321 de articole originale. Med. Rez. Gaz2015; 5 : 12. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Iketani M., Ohsawa I. Hidrogenul molecular ca agent neuroprotector. Curr. Neuropharmacol. 2017; 15 : 324–331. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Ohta S. Hidrogenul molecular ca antioxidant nou: imagine de ansamblu asupra avantajelor hidrogenului pentru aplicații medicale. Metode Enzimol. 2015; 555 : 289–317. PubMed ] Google Scholar ]
14. Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S. Consumul de hidrogen molecular previne deficiențele provocate de stres în sarcinile de învățare dependente de hipocamp în timpul reținerii fizice cronice la șoareci. 2009. [ PubMed ]
15. Matsumoto A., Yamafuji M., Tachibana T., Nakabeppu Y., Noda M., Nakaya H. „Apa hidrogenică” orală induce secreție de ghrelină neuroprotectoare la șoareci. Sci. Rep. 2013; 3 : 3273.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Li J., Wang C., Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ Salină bogată în hidrogen îmbunătățește funcția de memorie într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid beta prin reducerea stresului oxidativ. Rez. Creier 2010; 1328 : 152–161. PubMed ] Google Scholar ]
17. Hayashida K., Sano M., Kamimura N., Yokota T., Suzuki M., Ohta S., și colab. Inhalarea de hidrogen în timpul resuscitării normoxice îmbunătățește rezultatul neurologic într-un model de șobolan de stop cardiac, independent de managementul temperaturii țintit. Circulaţie. 2014; 130 : 2173–2180. PubMed ] Google Scholar ]
18. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL O nouă scală de rating pentru boala Alzheimer. A.m. J. Psihiatrie.1984; 141 : 1356–1364. PubMed ] Google Scholar ]
19. Connor DJ, Administrația Sabbagh MN și variația punctajului pe ADAS-Cog. J. Alzheimers Dis. 2008;15 : 461–464. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. de Zwart LL, Meerman JH, Commandeur JN, Vermeulen NP Biomarkeri ai aplicațiilor de deteriorare a radicalilor liberi la animale experimentale și la om. Radica gratuită. Biol. Med. 1999; 26 : 202–226. PubMed ] Google Scholar ]
21. Kamimura N., Nishimaki K., Ohsawa I., Ohta S. Hidrogenul molecular îmbunătățește obezitatea și diabetul inducând FGF21 hepatic și stimulând metabolismul energetic la șoarecii db / db. Obezitate (Primăvara de Argint) 2011; 19 : 1396–1403. PubMed ] Google Scholar ]
22. O’Riordan KJ, Huang IC, Pizzi M., Spano P., Boroni F., Egli R., și colab. Reglarea factorului nuclear kappaB în hipocamp prin receptorii metabotropi ai glutamatului din grupa I. J. Neurosci. 2006; 26 : 4870–4879. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Bun S., Ikejima C., Kida J., Yoshimura A., Lebowitz AJ, Kakuma T., și colab. O combinație de suplimente poate reduce riscul de boală Alzheimer la vârstnicii japonezi cu cunoștințe normale. J. Alzheimers Dis. 2015; 45 : 15–25. PubMed ] Google Scholar ]
24. Miyamoto M., Kodama C., Kinoshita T., Yamashita F., Hidaka S., Mizukami K., și colab. Demența și deficiența cognitivă ușoară în rândul celor care nu răspund la un sondaj comunitar. J. Clin. Neurosci. 2009;16 : 270–276. PubMed ] Google Scholar ]
25. Sasaki M., Kodama C., Hidaka S., Yamashita F., Kinoshita T., Nemoto K., și colab. Prevalența a patru subtipuri de deficiență cognitivă ușoară și APOE într-o comunitate japoneză. Int. J. Geriatr. Psihiatrie.2009; 24 : 1119–1126. PubMed ] Google Scholar ]
26. Arevalo-Rodriguez I., Smailagic N., Roque IFM, Ciapponi A., Sanchez-Perez E., Giannakou A., și colab. Mini-Mental State Examination (MMSE) pentru depistarea bolii Alzheimer și a altor demențe la persoanele cu deficiențe cognitive ușoare (MCI). Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2015; 3 : CD010783.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Ihl R., Ferris S., Robert P., Winblad B., Gauthier S., Tennigkeit F. Detectarea efectelor tratamentului cu combinații ale articolelor ADAS-cog la pacienții cu boală Alzheimer ușoară și moderată. Int. J. Geriatr.Psihiatrie. 2012; 27 : 15–21. PubMed ] Google Scholar ]
28. Karin A., Hannesdottir K., Jaeger J., Annas P., Segerdahl M., Karlsson P., și colab. Evaluarea psihometrică a ADAS-Cog și NTB pentru măsurarea răspunsului la medicamente. Acta Neurol. Scand.2014; 129 : 114–122. PubMed ] Google Scholar ]
29. Schneider C., Tallman KA, Porter NA, Brash AR Două căi distincte de formare a 4-hidroxynonenalului. Mecanisme de transformare nonenzimatică a 9- și 13-hidroperoxidelor acidului linoleic în 4-hidroxialkenale. J. Biol. Chem. 2001; 276 : 20831–20838. PubMed ] Google Scholar ]
30. Csala M., Kardon T., Legeza B., Lizak B., Mandl J., Margittai E., și colab. Cu privire la rolul 4-hidroxynonenal în sănătate și boli. Biochim. Biophys. Acta. 2015; 1852 : 826–838. PubMed ] Google Scholar ]
31. Endo J., Sano M., Katayama T., Hishiki T., Shinmura K., Morizane S., și colab. Remodelarea metabolică indusă de stresul aldehidelor mitocondriale stimulează toleranța la stresul oxidativ din inimă. Circ. Res. 2009; 105 : 1118–1127. PubMed ] Google Scholar ]
32. Kanamaru T., Kamimura N., Yokota T., Iuchi K., Nishimaki K., Takami S., și colab. Stresul oxidativ accelerează depunerea amiloidului și afectarea memoriei într-un model de mouse dublu transgenic al bolii Alzheimer. Neurosci. Lett. 2015; 587 : 126–131. PubMed ] Google Scholar ]
33. Nakashima Y., Ohsawa I., Konishi F., Hasegawa T., Kumamoto S., Suzuki Y. și colab. Efectele preventive ale Chlorella asupra declinului cognitiv la șoarecii cu model de demență dependentă de vârstă.Neurosci. Lett. 2009; 464 : 193–198. PubMed ] Google Scholar ]
34. De Marco M., Vallelunga A., Meneghello F., Varma S., Frangi AF, Venneri A. ApoE epsilon4 alele modificări ale conectivității hipocampale în boala Alzheimer timpurie susțin performanța memoriei. Curr.Alzheimer Res. 2017; 14 : 766–777. PubMed ] Google Scholar ]
35. Shackleton B., Crawford F., Bachmeier C. Apolipoproteină Modularea mediată de E a ADAM10 în boala Alzheimer. Curr. Alzheimer Res. 2017; 14 : 578–585. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Hanson AJ, Craft S., Banks WA Genotipul APOE: modificarea răspunsurilor terapeutice în boala Alzheimer. Curr. Pharm. Des. 2015; 21 : 114–120. PubMed ] Google Scholar ]
37. Johnson DA, Johnson JA Nrf2-o țintă terapeutică pentru tratamentul bolilor neurodegenerative. Radica gratuită. Biol. Med. 2015; 88 : 253–267. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Ohsawa I., Nishimaki K., Yamagata K., Ishikawa M., Ohta S. Consumul de apă cu hidrogen previne ateroscleroza la șoarecii de apolipoproteină E. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008; 377 : 1195–1198. PubMed ] Google Scholar ]
39. Maloney B., Ge YW, Petersen RC, Hardy J., Rogers JT, Perez-Tur J., și colab. Caracterizarea funcțională a trei polimorfisme cu un singur nucleotid prezent în secvența promotorului APOE uman: Efecte diferențiale în celulele neuronale și asupra interacțiunilor ADN-proteine. A.m. J. Med. Genet. B. Neuropsihiatrul. Genet. 2010; 153b : 185-201. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Uemura K., Doi T., Shimada H., Makizako H., Yoshida D., Tsutsumimoto K., și colab. Efectele intervenției exercițiului asupra factorilor de risc vascular la adulții vârstnici cu insuficiență cognitivă ușoară: un studiu controlat randomizat. Dement. Geriatr. Cogn. Dizord. Suplimentar. 2012; 2 : 445–455.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Gates N., Fiatarone Singh MA, Sachdev PS, Valenzuela M. Efectul antrenamentului de exerciții asupra funcției cognitive la adulții vârstnici cu deficiență cognitivă ușoară: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. A.m. J. Geriatr. Psihiatrie. 2013; 21 : 1086–1097. PubMed ] Google Scholar ]
42. Suzuki T., Shimada H., Makizako H., Doi T., Yoshida D., Ito K., și colab. Un studiu controlat randomizat al exercițiului multicomponent la adulți mai în vârstă cu deficiență cognitivă ușoară. Plus unu.2013; 8 : e61483. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. NA inteligentă, Steele M. Efectul pregătirii fizice asupra expresiei citochininei proinflamatorii sistemice la pacienții cu insuficiență cardiacă: o revizuire sistematică. Congestiona. Insuficiență cardiacă.2011; 17 : 110–114. PubMed ] Google Scholar ]
44. Cooper C., Li R., Lyketsos C., Livingston G. Tratament pentru tulburări cognitive ușoare: revizuire sistematică. Br. J. Psihiatrie. 2013; 203 : 255–264. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Lavie CJ, Arena R., Swift DL, Johannsen NM, Sui X., Lee DC și colab. Exercitiile si sistemul cardiovascular: stiinta clinica si rezultatele cardiovasculare. Circ. Res. 2015; 117 : 207–219.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R., Yang R., Wang Y., Billiar TR, și colab. Inhalarea de hidrogen ameliorează stresul oxidativ în vătămarea grefelor intestinale induse de transplant. A.m. J. Transplant. 2008; 8 : 2015–2024. PubMed ] Google Scholar ]
47. Iuchi K., Imoto A., Kamimura N., Nishimaki K., Ichimiya H., Yokota T., și colab. Hidrogenul molecular reglează expresia genelor prin modificarea generației dependente de reacția în lanț a radicalilor liberi de mediatori fosfolipide oxidate. Sci. Rep. 2016; 6 : 18971. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Abdul HM, Sama MA, Furman JL, Mathis DM, Beckett TL, Weidner AM și colab. Declinul cognitiv al bolii Alzheimer este asociat cu modificări selective în semnalizarea calcineurinei / NFAT. J. Neurosci.2009; 29 : 12957–12969. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Hudry E., Wu HY, Arbel-Ornath M., Hashimoto T., Matsouaka R., Fan Z. și colab. Inhibarea căii NFAT atenuează neurotoxicitatea beta amiloidă la un model de șoarece al bolii Alzheimer. J. Neurosci. 2012; 32 : 3176–3192. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Luo J., Sun L., Lin X., Liu G., Yu J., Parisiadou L., și colab. O cale dependentă de calcineurină și NFAT este implicată în degenerarea indusă de alfa-sinucleină a neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu. Zumzet. Mol. Genet. 2014; 23 : 6567–6574. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
51. Yoritaka A., Takanashi M., Hirayama M., Nakahara T., Ohta S., Hattori N. Studiul pilot al terapiei cu H (2) în boala Parkinson: un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb. Mov. Dizord. 2013; 28 : 836–839. PubMed ] Google Scholar ]
52. Yoritaka A., Abe T., Ohtsuka C., Maeda T., Hirayama M., Watanabe H., și colab. Un studiu randomizat dublu-orb multi-centru de apă cu hidrogen pentru boala Parkinson: protocol și caracteristici de bază. Neurol BMC. 2016; 16 : 66. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

beneficii apa cu hidrogen molecular in recuperarea dupa INFARCT ACUT TRUNCHI CEREBRAL- studiu clinic uman