Abstrait

introduction

La combinaison d’un stress oxydatif accru et d’une inflammation chez les patients sous traitement d’hémodialyse chronique (HD) joue un rôle crucial dans la survenue d’événements cardiovasculaires excessifs et de décès ^1 , 2 . La bio-incompatibilité de la procédure HD est supposée être impliquée dans cette pathologie. La HD peut exagérer l’activation des leucocytes et la lésion ^3-5 , ce qui accroît le stress oxydatif et l’inflammation. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que l’atténuation du stress des leucocytes pendant la MH pourrait avoir un effet bénéfique sur les résultats pour les patients.

L’hydrogène moléculaire (H2) est un gaz inerte sans effet secondaire connu. Des études récentes ont montré que l’H ₂ agit en tant qu’antioxydant et en tant qu’agent anti-inflammatoire et améliore les dommages causés aux cellules et aux organes ^6 , 7 . Nous avons donc développé un nouveau système HD utilisant de l’eau hautement dissoute d’H _2, obtenue par la technique d’électrolyse de l’eau 8-10. Des études pilotes antérieures, y compris la nôtre, ont montré que la suppression de l’interleukine-6, de la protéine C-réactive (CRP) de sensibilité élevée, de la protéine chimiotactique monocytaire-1 (MCP-1) / du ligand 2 de la chimiokine (motif CC) (CCL2), et myeloperoxydase (MPO), diminuer les lésions oxydatives des lymphocytes, améliorer le statut redox de l’albumine sérique et améliorer l’hypertension ^8 – 14 . En référence à ces résultats, nous avons mené une étude d’observation observationnelle non randomisée et en aveugle afin de comparer les résultats entre les patients recevant une hémodialyse utilisant une solution de dialyse enrichie en H ₂ (groupe E-HD) et les patients recevant une hémodialyse classique. Groupe HD).

Résultats

Discussion

Cette étude d’observation prospective visait principalement à examiner les effets cliniques de l’ajout du dialysat H2 au HD (une moyenne de 30 à 80 ppb de H2 ₎ , qui était administré en continu à travers la membrane du dialyseur dans le sang pendant le traitement, comme indiqué ailleurs. ¹⁰ Au cours de la période d’observation moyenne de 3,28 ans, les résultats de l’étude ont révélé que l’E-HD était un facteur significatif indépendant pour réduire le risque d’événements primaires de mortalité toutes causes confondues et de développement d’événements cardiovasculaires cérébrovasculaires non létaux. Dans l’étude, tous les systèmes HD utilisaient un système de filtre éliminant les endotoxines. Ainsi, les profils cliniques différents entre les deux groupes, patients sous E-HD et ceux sous C-HD, reflètent l’influence de H2 pendant la HD.

Les mécanismes par lesquels E-HD procure des avantages cliniques restent à élucider, car il n’y avait aucune différence dans les paramètres cliniquement pertinents liés à la dialyse entre les deux groupes au cours de l’étude. Cependant, nous pourrions spéculer sur plusieurs possibilités. L’observation selon laquelle l’amélioration de l’hypertension post-dialyse (PAS ≥ 140 mmHg) chez les patients atteints d’E-HD pourrait suggérer une idée permettant d’élucider les avantages de l’E-HD, car une hypertension systolique intra-dialyse ainsi qu’un taux élevé de PAS facteurs de risque connus de mortalité toutes causes confondues chez les patients HD ^16 , 17 . Par ailleurs, une faible PAS (<110 mmHg) a également été signalée comme un risque de mortalité excessive ¹⁸ . Il est intéressant de noter qu’il n’ya pas eu de différence au cours de l’étude en ce qui concerne les taux de SBP post-dialyse chez les patients présentant une PAS inférieure à 140 mmHg au début (Figure 2 ). De plus, il n’y avait pas de différence entre les deux groupes dans la proportion de patients avec une PAS <110 mmHg (Fig. ^S1 supplémentaire). Ainsi, pris ensemble, la TA améliorée après la dialyse pourrait avoir joué un rôle, au moins partiellement, dans l’amélioration des résultats chez les patients souffrant d’hypertension après la dialyse.

Dans les études précédentes, d’autres mécanismes possibles pourraient être suggérés, à savoir une réduction de l’état d’oxydo-réduction de l’albumine par E-HD ^11 , 19 à long et à long terme, une amélioration de la capacité anti-oxydante des patients, une amélioration de la micro-inflammation avec cytokines inflammatoires ^12 , 13 et suppression des lésions des lymphocytes T ¹⁴ . Ces mécanismes possibles doivent être clarifiés dans le contexte des résultats cliniques futurs des patients.

L’effet atténuant sur la PAS élevée, observé dans la présente étude et les études précédentes, est très unique.Nous pensons que le principal mécanisme de réduction de la pression artérielle ne peut pas être attribué à des modifications du volume de fluide, car il n’y avait pas de différence significative de poids corporel après la HD. Le mécanisme principal de réduction de la tension artérielle pourrait plutôt être lié à la vasodilatation ou à une réduction de la résistance vasculaire. Des études récentes sur l’hypertension de sel de désoxycortisterone (DOCA) ont révélé le rôle crucial de la libération d’anions superoxydes par les macrophages dans les péri-artères mésentériques, en partie à cause d’une altération de la fonction des autorécepteurs alpha 2 adrénergiques ²⁰ , ce qui a des effets négatifs sur la libération. de noradrénaline des nerfs sympathiques associés aux artères mésentériques. Les artères mésentériques constituent un lit artériel de résistance majeur pour la régulation de la pression artérielle. De plus, un quart du volume sanguin systémique est présent dans la circulation splanchnique. Par conséquent, une augmentation de la résistance artériolaire augmentera la pression artérielle et une augmentation du tonus vénomoteur mésentérique entraînera une augmentation du retour veineux cardiaque et de la charge cardiaque en raison d’une diminution de la capacité veineuse ^20 , 21 . La combinaison de ces deux processus pathologiques entraîne une charge cardiaque sévère. Il est intéressant de noter qu’une étude récente a montré que le blocage de type 2 du récepteur de la chimiokine (motif CC) supprime l’infiltration de macrophages vasculaires et réduit la pression artérielle ²² . Lors de l’observation de la diminution de MCP-1 chez les patients atteints d’E-HD lors de l’étude précédente, il est possible de spéculer sur l’action possible de l’E-HD sur les macrophages des patients ¹⁰ . La question de savoir si la procédure HD active les macrophages résidentiels, ou active les macrophages extrinsèques pour infiltrer la zone vasculaire mésentérique, doit être abordée.

Il existe plusieurs problèmes et limitations dans cette étude. Premièrement, les résultats observés dans le groupe E-HD étaient légèrement compliqués, c’est-à-dire que le taux du critère principal composé était moins élevé dans le groupe E-HD que dans le groupe C-HD, bien que le taux de décès ne soit pas différent entre les deux groupes. groupes. Dans l’analyse univariée du modèle à risques proportionnels de Cox, l’E-HD n’était pas un facteur déterminant pour le critère d’évaluation principal, bien que l’analyse multivariée ait montré que l’E-HD était un facteur important après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion. En ce qui concerne les raisons de cela, nous supposons qu’il existe un biais potentiel chez les patients qui ont été alloués au groupe E-HD en ce que ces patients avaient une incidence relativement plus élevée d’antécédents de MCV. Cela peut avoir influencé les résultats de l’analyse univariée, car la présence d’un historique de maladies cardiovasculaires était le facteur de risque le plus influent sur l’occurrence du critère d’évaluation principal. Pour clarifier ce point, nous avons effectué une sous-analyse sur ce profil en fonction de la présence ou de l’absence d’historique des MCV. Et il a été révélé que l’E-HD était un facteur important dans la réduction du risque de critère principal chez les patients sans antécédents de MCV (HR: 0,455; p = 0,010), tant par analyse univariée que multivariée (Tableaux supplémentaires ^S1 et ² ), qui indique l’impact cliniquement significatif de l’E-HD.

Le deuxième problème concerne les niveaux de H2 de la solution HD. Les niveaux d’H ₂ des dialysats actuels étaient compris entre 30 et 80 ppb, et aucun effet indésirable n’a été observé en ce qui concerne une charge de H ₂ comprise dans cet intervalle. D’après le rapport, il existe une génération de H2 en moyenne de 24 ml / min chez l’homme sain (environ plus de 15 mmol par jour) dans le côlon, et ils sont absorbés dans le corps ²³ , le H2 donné pendant la seule session de HD , que nous avions estimé à environ 2,5 mmol, semblait se situer dans la plage physiologique. Par conséquent, il reste à déterminer si les niveaux d’H ₂appliqués étaient les meilleurs en ce qui concerne les effets cliniques, et des niveaux plus élevés d’H ₂pourraient offrir des avantages cliniques supplémentaires sans qu’il soit nécessaire de rechercher des effets indésirables.

Troisièmement, nous n’avons pas pu conclure à l’influence de l’E-HD sur les symptômes cliniques dans cette étude. Il est à noter que, au cours de l’évolution clinique, l’hypertension post-dialyse a été améliorée avec une réduction significative des agents antihypertenseurs chez les patients sous E-HD. Cependant, la sélection des patients dans la présente étude a été effectuée selon les préférences du médecin traitant; par conséquent, les phénomènes observés, tels que la diminution de la pression artérielle et l’amélioration des symptômes subjectifs de fatigue et de prurit au cours de l’évolution, sont restés spéculatifs.

Enfin, il existe une différence statistique d’âge entre les deux groupes de la présente étude, par exemple le groupe E-HD avait 3,4 ans de moins que le groupe C-HD. Bien que nous ayons utilisé l’âge pour l’analyse multivariée du modèle d’analyse des risques proportionnels de Cox, cela aurait pu influer sur le taux d’événements dans le monde réel. Une étude clinique randomisée est absolument nécessaire pour traiter ces problèmes à l’avenir.

H _{2 en} tant que gaz biologique a des potentiels en médecine clinique. Cependant, le gaz volatil H2 n’est pas facile à manipuler en milieu clinique. La technique de l’électrolyse de l’eau a permis d’appliquer de l’H2 très sans danger pour générer de l’eau dissoute de l’H2 pour une vraie thérapie MH. Nous pensons que ce traitement innovant pourrait ouvrir une nouvelle possibilité thérapeutique au-delà de la HD conventionnelle.

Méthode

Matériel supplémentaire électronique

Remerciements

Contributions d’auteur

MN a écrit le texte principal du manuscrit et a préparé toutes les figures. MN, NI, SK, RN, MM et SI ont organisé le groupe d’étude. NI, HS, HH, RY, KT, NO et HN ont collecté des données. MN et YM ont analysé les données. MN et SI supervisent l’avancement des recherches sur tous les aspects.

Remarques

Notes de bas de page

Références