Abstrait
Des études récentes ont révélé des caractéristiques biologiques uniques de l’hydrogène moléculaire (H2) en tant qu’agent anti-inflammatoire. Nous avons développé un nouveau système d’hémodialyse (E-HD) délivrant une solution de dialyse enrichie en H 2 (30 à 80 ppb) par électrolyse de l’eau, et mené une étude observationnelle prospective non randomisée, en aveugle, explorant son impact clinique. Les patients HD chroniques prévalents ont été alloués au groupe E-HD (n = 161) ou au groupe HD classique (C-HD: n = 148), et ont reçu les traitements HD respectifs au cours de l’étude. Le critère d’évaluation principal était un composite de mortalité toutes causes confondues et de développement d’événements cardio-cérébrovasculaires non létaux (maladie cardiaque, apoplexie et amputation d’une jambe en raison d’une maladie de l’artère périphérique). Au cours de la période d’observation moyenne de 3,28 ans, il n’y avait aucune différence dans les paramètres de dialyse entre les deux groupes; Cependant, l’hypertension post-dialyse a été améliorée avec une réduction significative des agents antihypertenseurs chez les patients E-HD. Il y a eu 91 événements (50 dans le groupe C-HD et 41 dans le groupe E-HD). Une analyse multivariée du modèle de risques proportionnels de Cox a révélé que l’E-HD était un facteur significatif indépendant pour le critère principal (ratio de risque de 0,59; [intervalle de confiance à 95%: 0,38–0,92]) après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion (âge, antécédents de maladie cardiovasculaire, sérum), etc. albumine et protéine C-réactive). La HD utilisant une solution de HD dissoute en H2 pourrait améliorer le pronostic des patients atteints de HD chronique.
introduction
La combinaison d’un stress oxydatif accru et d’une inflammation chez les patients sous traitement d’hémodialyse chronique (HD) joue un rôle crucial dans la survenue d’événements cardiovasculaires excessifs et de décès 1 , 2 . La bio-incompatibilité de la procédure HD est supposée être impliquée dans cette pathologie. La HD peut exagérer l’activation des leucocytes et la lésion 3-5 , ce qui accroît le stress oxydatif et l’inflammation. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que l’atténuation du stress des leucocytes pendant la MH pourrait avoir un effet bénéfique sur les résultats pour les patients.
L’hydrogène moléculaire (H2) est un gaz inerte sans effet secondaire connu. Des études récentes ont montré que l’H 2 agit en tant qu’antioxydant et en tant qu’agent anti-inflammatoire et améliore les dommages causés aux cellules et aux organes 6 , 7 . Nous avons donc développé un nouveau système HD utilisant de l’eau hautement dissoute d’H 2, obtenue par la technique d’électrolyse de l’eau 8-10. Des études pilotes antérieures, y compris la nôtre, ont montré que la suppression de l’interleukine-6, de la protéine C-réactive (CRP) de sensibilité élevée, de la protéine chimiotactique monocytaire-1 (MCP-1) / du ligand 2 de la chimiokine (motif CC) (CCL2), et myeloperoxydase (MPO), diminuer les lésions oxydatives des lymphocytes, améliorer le statut redox de l’albumine sérique et améliorer l’hypertension 8 – 14 . En référence à ces résultats, nous avons mené une étude d’observation observationnelle non randomisée et en aveugle afin de comparer les résultats entre les patients recevant une hémodialyse utilisant une solution de dialyse enrichie en H 2 (groupe E-HD) et les patients recevant une hémodialyse classique. Groupe HD).
Résultats
Enregistrement du patient et caractéristiques
Les patients ont été recrutés en avril 2011 et en octobre 2012. Sur les 327 patients HD chroniques prévalents qui étaient pré-enregistrés, 18 ont été exclus en raison du manque de données et du retrait. En fin de compte, 148 patients ont été alloués au groupe C-HD et 161 patients ont été alloués au groupe E-HD (Fig. 1 ). Les caractéristiques des patients dans les deux groupes au départ sont présentées dans le tableau 1. Tous les sujets ont été traités selon le programme standard HD (trois sessions / semaine, 4–5 h / session), en utilisant des dialyseurs biocompatibles hautes performances avec débit sanguin fixe (QB) (200 ml / min) et débit de dialysat (QD). (500 ml / min). Les patients qui avaient été traités avec un dialyseur enduit de vitamine E ont été exclus de cette étude. Au départ, il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes quant au taux de réduction de l’urée sanguine (BUN) par HD (69,7 ± 6,9% dans le groupe C-HD et 70,3 ± 8,4% dans le groupe E-HD; p = 0,485). .
Organigramme de la pré-inscription à la fin de l’observation. Abréviations: C-HD, hémodialyse conventionnelle; E-HD, hémodialyse à l’eau électrolysée; KH, hôpital Kashima; GJC, clinique Gumyoji Jin;TJC, Tateishi Jin Clinic; NH, hôpital Noboribetsu; NMH, Nikko Memorial Hospital; HMC, clinique Higashi Muroran; HHC, clinique Higashi Horai.
Tableau 1
Caractéristiques du patient.
| Caractéristiques | C-HD | E-HD | Valeur P |
|---|---|---|---|
| N | 148 | 161 | – |
| Âge (y) | 67,4 ± 11,8 | 64,0 ± 11,9 | <0,05 |
| Genre masculin (%) | 92 (62,2) | 85 (52,8) | NS |
| Millésime de dialyse (mois) | 60 (3, 263) | 80 (2, 478) | <0,01 |
| Cause de l’insuffisance rénale (DM, (%)) | 62 (41,9) | 55 (34,2) | NS |
| Patients avec antécédents de MCV (%) | 36 (24,3) | 53 (32,9) | NS |
| avec plusieurs MCV (%) | 5 (3.4) | 10 (6.2) | NS |
| avec une maladie cardiaque (%) | 25 (16,9) | 31 (19.3) | NS |
| avec apoplexie (%) | 11 (7.4) | 29 (18,0) | <0,01 |
| avec PAD (%) | 5 (3,4%) | 3 (1,9%) | NS |
| Poids corporel (pré HD, kg) | 59,3 ± 12,0 | 58,9 ± 11,2 | NS |
| Poids corporel (post HD, kg) | 57,0 ± 11,7 | 56,3 ± 10,9 | NS |
| CTR (%) | 48,7 ± 6,0 | 48,7 ± 5,5 | NS |
| SBP pré-dialyse (mmHg) | 154 ± 27 | 154 ± 25 | NS |
| DBP pré-dialyse (mmHg) | 79 ± 15 | 80 ± 16 | NS |
| SBP post-dialyse (mmHg) | 142 ± 24 | 135 ± 24 | <0,05 |
| DBP post-dialyse (mmHg) | 75 ± 14 | 73 ± 14 | NS |
| Patients sous anti-hypertenseurs (%) | 108 (73,0) | 107 (66,5) | NS |
| Patients atteints de ESA (%) | 124 (83,8) | 140 (87,0) | NS |
| Grade de fatigue | 2,9 ± 1,0 | 2,9 ± 1,1 | NS |
| Niveau d’intensité du prurit | 3,4 ± 0,9 | 3,2 ± 0,9 | <0,05 |
| Puriritis Fréquence Grade | 3,2 ± 1,0 | 3,0 ± 1,1 | NS |
C-HD, hémodialyse conventionnelle; E-HD, hémodialyse à l’eau électrolysée.
MCV, maladie cardiovasculaire cérébrale; HD, hémodialyse; PAD, maladie artérielle périphérique; PAS, pression artérielle systolique; DBP, pression artérielle diastolique; ESA, agents stimulant l’érythropoïèse.
Changements dans les paramètres de laboratoire et subjectifs / objectifs au cours de l’étude
Les paramètres de laboratoire liés à la HD au moment de la première session HD de la semaine concernée sont présentés dans le tableau 2 . Aucune différence n’a été notée entre les deux groupes au cours de la période d’étude. En ce qui concerne les symptômes subjectifs, il y avait une différence significative dans la qualité du prurit entre les deux groupes au départ (avec des symptômes plus graves dans le groupe E-HD);Cependant, aucune différence n’a été constatée au cours de l’étude. Des différences légères mais significatives ont été notées entre les deux groupes dans le degré de fatigue (moins de symptômes dans le groupe E-HD) à 48 semaines. Aucune différence n’a été observée dans l’évolution de la pression artérielle avant la dialyse; cependant, les PA post-dialyse différaient entre les deux groupes. Dans la sous-analyse des niveaux de pression systolique post-dialyse (PAS) au départ, il existait des différences significatives entre les PAS après dialyse (6 mois) et la dose journalière définie 15 de traitement antihypertenseur (6, 12, 18 mois) chez les patients SBP post-dialyse ≥ 140 mmH au départ, aucune différence statistique n’a été constatée entre ces paramètres chez les patients présentant une SBP post-dialyse <140 mmHg (Fig. 2 ).
Tableau 2
Paramètres liés à la dialyse et subjectifs / objectifs dans les deux groupes.
| Mois | 0 m | 6 m | 12 m | 18 m | 24 m | 30 m | 36 m | 42 m | 48 m | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nombre de WBC (/ µL) | C-HD | 5504 ± 1653 | 5597 ± 1840 | 5461 ± 1669 | 5321 ± 1778 | 5251 ± 1996 | 5404 ± 2093 | 5701 ± 2014 | 5543 ± 1840 | 5541 ± 1985 |
| (n) | 148 | 136 | 128 | 126 | 117 | 109 | 104 | 84 | 80 | |
| E-HD | 5852 ± 1803 | 5865 ± 2091 | 5734 ± 2083 | 5648 ± 1851 | 5779 ± 1823 | 5584 ± 1751 | 5620 ± 1684 | 5637 ± 1759 | 5642 ± 1793 | |
| (n) | 161 | 160 | 152 | 145 | 131 | 123 | 121 | 112 | 105 | |
| Hémoglobine (g / dL) | C-HD | 10,6 ± 1,1 | 10,6 ± 1,2 | 10,4 ± 1,3 | 10,7 ± 1,4 | 10,4 ± 1,3 | 10,5 ± 1,3 | 10,4 ± 1,3 | 10,6 ± 1,3 | 10,7 ± 1,3 |
| (n) | 148 | 136 | 128 | 126 | 117 | 109 | 104 | 83 | 80 | |
| E-HD | 11,1 ± 1,2 | 11,0 ± 1,0 | 10,7 ± 1,2 | 10,9 ± 1,2 | 10,4 ± 1,3 | 11,1 ± 1,1 | 10,8 ± 1,1 | 10,9 ± 1,1 | 11,1 ± 1,3 | |
| (n) | 161 | 159 | 152 | 145 | 131 | 123 | 121 | 112 | 105 | |
| BUN (mg / dL) | C-HD | 66,8 ± 15,1 | 63,7 ± 15,0 | 65,3 ± 13,9 | 56,1 ± 14,5 | 58,8 ± 14,3 | 56,3 ± 14,0 | 61,3 ± 13,1 | 57,0 ± 14,0 | 61,1 ± 13,7 |
| (n) | 148 | 136 | 128 | 126 | 117 | 109 | 103 | 84 | 80 | |
| E-HD | 69,0 ± 15,8 | 67,5 ± 16,5 | 65,2 ± 15,5 | 62,9 ± 15,8 | 64,3 ± 14,5 | 61,0 ± 13,2 | 62,5 ± 15,1 | 63,0 ± 14,8 | 61,4 ± 13,4 | |
| (n) | 161 | 160 | 152 | 145 | 131 | 123 | 121 | 112 | 105 | |
| créatinine (mg / dL) | C-HD | 10,8 ± 2,6 | 11,1 ± 2,5 | 10,9 ± 2,5 | 10,0 ± 2,3 | 10,3 ± 2,3 | 10,4 ± 2,5 | 10,9 ± 2,5 | 11,0 ± 2,4 | 10,8 ± 2,5 |
| (n) | 148 | 136 | 128 | 126 | 117 | 110 | 104 | 84 | 80 | |
| E-HD | 10,6 ± 3,0 | 10,4 ± 2,8 | 10,7 ± 2,8 | 10,3 ± 2,8 | 10,6 ± 2,6 | 10,7 ± 2,6 | 10,4 ± 2,3 | 10,8 ± 2,2 | 10,6 ± 2,4 | |
| (n) | 161 | 159 | 152 | 145 | 131 | 123 | 121 | 112 | 105 | |
| Ca (mg / dL) | C-HD | 8,8 ± 0,7 | 8,8 ± 0,8 | 8,8 ± 0,8 | 8,8 ± 0,6 | 8,8 ± 0,7 | 8,8 ± 0,7 | 8,8 ± 0,7 | 8,9 ± 0,8 | 8,6 ± 0,8 |
| (n) | 148 | 136 | 128 | 126 | 117 | 110 | 104 | 84 | 79 | |
| E-HD | 8,8 ± 0,7 | 8,8 ± 0,6 | 8,7 ± 0,7 | 8,8 ± 0,6 | 8,7 ± 0,7 | 8,8 ± 0,6 | 8,8 ± 0,7 | 8,8 ± 0,6 | 8,8 ± 0,6 | |
| (n) | 160 | 159 | 152 | 145 | 131 | 123 | 121 | 112 | 105 | |
| Pi (mg / dL) | C-HD | 5,5 ± 1,3 | 5,5 ± 1,4 | 5,6 ± 1,4 | 5,5 ± 1,3 | 5,6 ± 1,3 | 5,3 ± 1,3 | 5,7 ± 1,4 | 5,5 ± 1,6 | 5,8 ± 1,4 |
| (n) | 148 | 136 | 128 | 126 | 117 | 109 | 104 | 84 | 80 | |
| E-HD | 5,6 ± 1,4 | 5,6 ± 1,5 | 5,4 ± 1,3 | 5,4 ± 1,3 | 5,4 ± 1,4 | 5,4 ± 1,1 | 5,4 ± 1,1 | 5,3 ± 1,3 | 5,2 ± 1,1 | |
| (n) | 161 | 161 | 154 | 147 | 133 | 125 | 123 | 114 | 107 | |
| B2-microglobuline (mg / L) | C-HD | 27,7 ± 7,0 | 28,2 ± 6,6 | 27,5 ± 6,4 | 26,9 ± 5,8 | 26,6 ± 6,0 | 27,5 ± 5,3 | 29,9 ± 5,8 | 29,8 ± 5,7 | 29,1 ± 6,0 |
| (n) | 148 | 131 | 126 | 126 | 116 | 108 | 102 | 80 | 78 | |
| E-HD | 26,9 ± 6,5 | 27,0 ± 6,9 | 27,6 ± 6,5 | 26,0 ± 5,9 | 26,9 ± 6,3 | 27,3 ± 5,6 | 28,4 ± 5,6 | 28,2 ± 5,7 | 28,6 ± 5,3 | |
| (n) | 161 | 159 | 149 | 142 | 131 | 122 | 120 | 110 | 104 | |
| CRP (mg / dL) | C-HD | 0,32 ± 0,57 | 0,23 ± 0,34 | 0,41 ± 0,93 | 0,53 ± 2,24 | 0,26 ± 0,44 | 0,40 ± 0,95 | 0,45 ± 0,97 | 0,99 ± 5,12 | 0,82 ± 2,10 |
| (n) | 148 | 133 | 128 | 126 | 115 | 109 | 101 | 81 | 78 | |
| E-HD | 0,39 ± 0,73 | 0,45 ± 1,03 | 0,66 ± 1,52 | 0,56 ± 1,87 | 0,57 ± 1,17 | 0,38 ± 0,88 | 0,41 ± 0,71 | 0,35 ± 0,67 | 0,62 ± 1,91 | |
| (n) | 161 | 160 | 152 | 145 | 131 | 123 | 121 | 112 | 105 | |
| albumine (g / dL) | C-HD | 3,5 ± 0,3 | 3,6 ± 0,3 | 3,6 ± 0,4 | 3,5 ± 0,3 | 3,5 ± 0,3 | 3,5 ± 0,4 | 3,5 ± 0,3 | 3,5 ± 0,3 | 3,4 ± 0,3 |
| (n) | 148 | 136 | 126 | 124 | 116 | 109 | 103 | 83 | 79 | |
| E-HD | 3,7 ± 0,3 | 3,6 ± 0,3 | 3,7 ± 0,4 | 3,5 ± 0,4 | 3,5 ± 0,3 | 3,6 ± 0,3 | 3,5 ± 0,3 | 3,6 ± 0,3 | 3,6 ± 0,3 | |
| (n) | 161 | 159 | 152 | 145 | 131 | 123 | 121 | 112 | 107 | |
| Poids sec (kg) | C-HD | 56,6 ± 11,8 | 57,0 ± 11,6 | 57,6 ± 12,3 | 57,0 ± 11,6 | 56,9 ± 11,4 | 56,8 ± 11,1 | 56,6 ± 11,5 | 56,4 ± 12,6 | 56,4 ± 12,3 |
| 147 | 140 | 133 | 129 | 119 | 114 | 106 | 87 | 82 | ||
| E-HD | 56,4 ± 10,9 | 56,5 ± 11,0 | 56,5 ± 11,4 | 56,3 ± 11,5 | 56,9 ± 11,8 | 56,4 ± 11,3 | 56,5 ± 11,3 | 56,5 ± 11,6 | 58,3 ± 12,2 | |
| (n) | 161 | 160 | 152 | 146 | 131 | 125 | 120 | 113 | 107 | |
| CTR (%) | C-HD | 48,7 ± 6,0 | 49,1 ± 4,2 | 49,0 ± 4,2 | 49,0 ± 4,4 | 49,9 ± 5,3 | 49,6 ± 5,2 | 49,7 ± 5,2 | 49,5 ± 5,8 | 49,1 ± 6,2 |
| (n) | 148 | 134 | 131 | 115 | 117 | 112 | 104 | 84 | 79 | |
| E-HD | 48,7 ± 5,5 | 49,0 ± 5,4 | 49,3 ± 5,6 | 49,4 ± 5,4 | 49,2 ± 5,3 | 49,3 ± 5,4 | 49,5 ± 5,6 | 48,7 ± 5,4 | 49,0 ± 5,1 | |
| (n) | 161 | 155 | 148 | 133 | 129 | 123 | 119 | 108 | 101 | |
| MBP pré-dialyse (mmHg) | C-HD | 104 ± 17 | 97 ± 16 | 104 ± 15 | 100 ± 14 | 100 ± 16 | 101 ± 17 | 104 ± 15 | 101 ± 18 | 101 ± 18 |
| (n) | 148 | 137 | 121 | 112 | 101 | 88 | 78 | 66 | 62 | |
| E-HD | 103 ± 22 | 94 ± 19 | 103 ± 18 | 102 ± 19 | 103 ± 19 | 105 ± 15 * | 105 ± 15 | 104 ± 16 | 106 ± 18 | |
| (n) | 161 | 163 | 152 | 146 | 131 | 125 | 120 | 115 | 105 | |
| MBP post-dialyse (mmHg) | C-HD | 97 ± 13 | 93 ± 18 | 96 ± 13 | 96 ± 15 | 96 ± 13 | 98 ± 14 | 98 ± 12 | 100 ± 12 | 95 ± 12 |
| (n) | 148 | 137 | 121 | 112 | 101 | 88 | 78 | 66 | 62 | |
| E-HD | 93 ± 20 | 90 ± 18 | 94 ± 16 | 92 ± 16 * | 92 ± 15 ** | 95 ± 16 | 95 ± 14 * | 96 ± 16 | 95 ± 13 | |
| (n) | 161 | 162 | 152 | 146 | 131 | 125 | 120 | 115 | 105 | |
| DDD | C-HD | 1.04 | 1,03 | 1,00 | 1,00 | 1,22 | 1,36 | 1,34 | 1,12 | 1,00 |
| (0, 2.34) | (0, 2.53) | (0, 2.05) | (0, 2.00) | (0, 2.83) | (0,18, 2,33) | (0, 2.50) | (0, 2.05) | (0,02, 2,71) | ||
| (n) | 147 | 137 | 130 | 127 | 118 | 112 | 105 | 86 | 84 | |
| E-HD | 0,57 | 0,57 * | 0,5 ** | 0.50 | 0,76 ** | 0,81 * | 1,07 | 0,86 | 0,62 * | |
| (0, 2.14) | (0, 1.53) | (0, 1.21) | (0, 1,34) | (0, 1,50) | (0,03, 1,62) | (0,06, 1,90) | (0, 1.87) | (0, 1,62) | ||
| (n) | 159 | 159 | 151 | 145 | 130 | 124 | 120 | 115 | 104 | |
| Grade de fatigue | C-HD | 2,9 ± 1,0 | 2,8 ± 1,1 | 2,6 ± 1,1 | 3,0 ± 1,2 | 2,8 ± 1,2 | 2,7 ± 1,2 | 2,8 ± 1,2 | 2,9 ± 1,1 | 2,9 ± 1,1 |
| (n) | 148 | 136 | 124 | 123 | 111 | 112 | 103 | 79 | 74 | |
| E-HD | 2,9 ± 1,1 | 3,0 ± 1,0 | 2,9 ± 1,2 | 2,9 ± 1,3 | 2,9 ± 1,3 | 3,1 ± 1,1 * | 2,9 ± 1,4 | 3,0 ± 1,3 | 3,2 ± 1,1 | |
| (n) | 161 | 152 | 139 | 136 | 124 | 120 | 118 | 106 | 96 | |
| Intensité du prurit | C-HD | 3,4 ± 0,9 | 3,2 ± 0,9 | 3,1 ± 1,0 | 3,2 ± 1,0 | 3,1 ± 1,1 | 3,1 ± 1,0 | 3,1 ± 1,0 | 3,2 ± 0,9 | 3,0 ± 1,0 |
| (n) | 148 | 136 | 124 | 123 | 110 | 112 | 103 | 79 | 74 | |
| E-HD | 3,2 ± 0,9 * | 3,2 ± 1,1 | 3,4 ± 0,9 | 3,5 ± 0,9 | 3,2 ± 1,0 | 3,4 ± 0,9 | 3,3 ± 1,0 * | 3,4 ± 0,9 | 3,3 ± 0,9 * | |
| (n) | 161 | 152 | 139 | 136 | 124 | 120 | 118 | 106 | 96 | |
| Puriritus Grade Grade | C-HD | 3,2 ± 1,0 | 2,9 ± 1,1 | 2,9 ± 1,1 | 2,9 ± 1,2 | 2,9 ± 1,2 | 2,9 ± 1,2 | 2,9 ± 1,1 | 3,1 ± 1,1 | 2,8 ± 1,2 |
| (n) | 148 | 135 | 124 | 123 | 111 | 112 | 103 | 79 | 74 | |
| E-HD | 3,0 ± 1,1 | 3,1 ± 1,2 | 3,2 ± 1,1 | 3,3 ± 1,0 | 3,1 ± 1,1 | 3,3 ± 1,0 | 3,2 ± 1,1 | 3,3 ± 1,1 | 3,2 ± 1,1 * | |
| (n) | 161 | 152 | 139 | 136 | 124 | 120 | 118 | 106 | 96 |
vs C-HD; * p <0,05, ** p <0,01
MBP, pression artérielle moyenne; CTR, rapport cardiothoracique; DDD, dose quotidienne définie d’agents antihypertenseurs.
C-HD, hémodialyse conventionnelle; E-HD, hémodialyse à l’eau électrolysée; WBC, globule blanc; BUN, azote uréique du sang; Ca, calcium sérique; Pi, phosphate sérique; CRP, protéine C-réactive.
Modifications de la pression artérielle systolique post-dialyse et prescription d’antihypertenseurs au cours de l’étude. Patients présentant une PCS post-dialyse ≥ 140 mmHg (n = 139) au départ (0 mois): modifications de la PCS post-dialyse ( a ) et de la DDD ( b ); Patients présentant une PCS post-dialyse <140 mmHg (n = 168) au début de l’étude: modifications de la PCS post-dialyse ( c ) et de la DDD ( d ). Abréviations: C-HD, hémodialyse conventionnelle; E-HD, hémodialyse à l’eau électrolysée; PAS, pression artérielle systolique;DDD, dose journalière définie d’antihypertenseurs. ( a , c ) Il y avait des différences significatives dans la PAS après la dialyse (6 mois; p <0,05) et la DDD (6, 12, 18 mois; p <0,05, respectivement) entre les deux groupes. ( b , d ) Aucune différence n’a été observée dans SBP ou DDD post-dialyse entre les deux groupes.
Résumé des événements composites et analyse multivariée des facteurs de risque d’événements
Au cours de la période d’observation moyenne de 3,28 ans, il y a eu 91 événements: 50 dans le groupe C-HD et 41 dans le groupe E-HD (tableau 3 ). Dans l’analyse du modèle des risques proportionnels de Cox, les facteurs de risque possibles pour les critères principaux, identifiés avec des valeurs de p <0,1, ont été décrits, par exemple, modalité dialyse E-HD, âge, antécédents de maladie cardio-cérébrovasculaire (CVD), albumine sérique et CRP. Une analyse multivariée après ajustement pour ces facteurs a révélé que l’E-HD était un facteur significatif indépendant pour l’événement principal (ratio de risque [HR] 0,59 [intervalle de confiance à 95% [IC]: 0,38–0,92]) (figure 3 et tableau 4 ).
Tableau 3
Résumé des événements dans les deux groupes.
| C-HD | E-HD | |
|---|---|---|
| Observation millésime (patient⋅année) | 467 | 544 |
| Nombre d’événements primaires | 50 | 41 |
| (toutes causes de décès et d’événements cardiovasculaires non létaux) | ||
| Événements cardiaques, y compris la mort | 29 | 20 |
| Insuffisance cardiaque congestive | 11 | 8 |
| La cardiopathie ischémique | 13 | 9 |
| Rupture d’anévrisme aortique | 1 | 1 |
| Arrêt cardiaque soudain | 4 | 2 |
| Apoplexie, y compris la mort (saignement / infarctus) | 6 (1/5) | 10 (2/8) |
| PAD, y compris la mort | 8 | 2 |
| Taux d’événements primaires (1000 patients · année: IC à 95%) | 107,1 (81,2 à 141,1) | 75,4 (55,6-102,2) |
| Nombre de morts | 17 | 20 |
| Taux de mortalité (1000 patients · année: IC 95%) | 36,4 (22,7–58,3) | 36,8 (23,8–56,8) |
C-HD, hémodialyse conventionnelle; E-HD, hémodialyse à l’eau électrolysée.
MAP, maladie de l’artère périphérique (avec intervention chirurgicale).
Modèle à risques proportionnels de Cox démontrant des différences sans événement entre les patients sous C-HD et ceux sous E-HD. Le traitement par E-HD était un facteur de prédiction indépendant des événements (rapport de risque: 0,593; p <0,05). Abréviations: C-HD, hémodialyse conventionnelle; E-HD, hémodialyse à l’eau électrolysée.
Tableau 4
Analyse du modèle des risques proportionnels de Cox pour les critères d’évaluation principaux composites.
| RH univarié | IC 95% | Valeur P | RH multivariée | IC 95% | Valeur P | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| E-HD | 0,687 | 0,454-1,039 | 0,076 | 0,593 | 0,384–0,916 | 0,019 | |
| Vintage HD | 1.000 | 0,997-1,002 | 0,824 | ||||
| Âge | 1,036 | 1,017-1,055 | 0.000 | 1,014 | 0,993 à 1,036 | 0,183 | |
| Sexe (femme) | 0,698 | 0,454-1,074 | 0,102 | ||||
| Histoire des MCV | 3,085 | 2,040–4,665 | 0.000 | 3,037 | 1,97–4,665 | 0.000 | |
| non-DM | 0,865 | 0,569-1,314 | 0,497 | ||||
| IMC | 0,987 | 0,933 à 1,044 | 0,644 | ||||
| Pré SBP | 0,999 | 0,990-1,007 | 0,783 | ||||
| Albumine | 0,195 | 0,101 à 0,377 | 0.000 | 0,328 | 0,160–0,674 | 0,002 | |
| CRP | 1,266 | 1,017-1,576 | 0,035 | 1.323 | 1,005–1,740 | 0,046 | |
| Hg | 0,893 | 0,741-1,075 | 0,230 | ||||
E-HD, hémodialyse à l’eau électrolysée; HD, hémodialyse; MCV, maladie vasculaire cardio-cérébrale; DM, diabète sucré; IMC, indice de masse corporelle; Pré SBP, pression artérielle systolique pré-dialyse; CRP, protéine C-réactive;Hg, hémoglobine.
Discussion
Cette étude d’observation prospective visait principalement à examiner les effets cliniques de l’ajout du dialysat H2 au HD (une moyenne de 30 à 80 ppb de H2 ) , qui était administré en continu à travers la membrane du dialyseur dans le sang pendant le traitement, comme indiqué ailleurs. 10 Au cours de la période d’observation moyenne de 3,28 ans, les résultats de l’étude ont révélé que l’E-HD était un facteur significatif indépendant pour réduire le risque d’événements primaires de mortalité toutes causes confondues et de développement d’événements cardiovasculaires cérébrovasculaires non létaux. Dans l’étude, tous les systèmes HD utilisaient un système de filtre éliminant les endotoxines. Ainsi, les profils cliniques différents entre les deux groupes, patients sous E-HD et ceux sous C-HD, reflètent l’influence de H2 pendant la HD.
Les mécanismes par lesquels E-HD procure des avantages cliniques restent à élucider, car il n’y avait aucune différence dans les paramètres cliniquement pertinents liés à la dialyse entre les deux groupes au cours de l’étude. Cependant, nous pourrions spéculer sur plusieurs possibilités. L’observation selon laquelle l’amélioration de l’hypertension post-dialyse (PAS ≥ 140 mmHg) chez les patients atteints d’E-HD pourrait suggérer une idée permettant d’élucider les avantages de l’E-HD, car une hypertension systolique intra-dialyse ainsi qu’un taux élevé de PAS facteurs de risque connus de mortalité toutes causes confondues chez les patients HD 16 , 17 . Par ailleurs, une faible PAS (<110 mmHg) a également été signalée comme un risque de mortalité excessive 18 . Il est intéressant de noter qu’il n’ya pas eu de différence au cours de l’étude en ce qui concerne les taux de SBP post-dialyse chez les patients présentant une PAS inférieure à 140 mmHg au début (Figure 2 ). De plus, il n’y avait pas de différence entre les deux groupes dans la proportion de patients avec une PAS <110 mmHg (Fig. S1 supplémentaire). Ainsi, pris ensemble, la TA améliorée après la dialyse pourrait avoir joué un rôle, au moins partiellement, dans l’amélioration des résultats chez les patients souffrant d’hypertension après la dialyse.
Dans les études précédentes, d’autres mécanismes possibles pourraient être suggérés, à savoir une réduction de l’état d’oxydo-réduction de l’albumine par E-HD 11 , 19 à long et à long terme, une amélioration de la capacité anti-oxydante des patients, une amélioration de la micro-inflammation avec cytokines inflammatoires 12 , 13 et suppression des lésions des lymphocytes T 14 . Ces mécanismes possibles doivent être clarifiés dans le contexte des résultats cliniques futurs des patients.
L’effet atténuant sur la PAS élevée, observé dans la présente étude et les études précédentes, est très unique.Nous pensons que le principal mécanisme de réduction de la pression artérielle ne peut pas être attribué à des modifications du volume de fluide, car il n’y avait pas de différence significative de poids corporel après la HD. Le mécanisme principal de réduction de la tension artérielle pourrait plutôt être lié à la vasodilatation ou à une réduction de la résistance vasculaire. Des études récentes sur l’hypertension de sel de désoxycortisterone (DOCA) ont révélé le rôle crucial de la libération d’anions superoxydes par les macrophages dans les péri-artères mésentériques, en partie à cause d’une altération de la fonction des autorécepteurs alpha 2 adrénergiques 20 , ce qui a des effets négatifs sur la libération. de noradrénaline des nerfs sympathiques associés aux artères mésentériques. Les artères mésentériques constituent un lit artériel de résistance majeur pour la régulation de la pression artérielle. De plus, un quart du volume sanguin systémique est présent dans la circulation splanchnique. Par conséquent, une augmentation de la résistance artériolaire augmentera la pression artérielle et une augmentation du tonus vénomoteur mésentérique entraînera une augmentation du retour veineux cardiaque et de la charge cardiaque en raison d’une diminution de la capacité veineuse 20 , 21 . La combinaison de ces deux processus pathologiques entraîne une charge cardiaque sévère. Il est intéressant de noter qu’une étude récente a montré que le blocage de type 2 du récepteur de la chimiokine (motif CC) supprime l’infiltration de macrophages vasculaires et réduit la pression artérielle 22 . Lors de l’observation de la diminution de MCP-1 chez les patients atteints d’E-HD lors de l’étude précédente, il est possible de spéculer sur l’action possible de l’E-HD sur les macrophages des patients 10 . La question de savoir si la procédure HD active les macrophages résidentiels, ou active les macrophages extrinsèques pour infiltrer la zone vasculaire mésentérique, doit être abordée.
Il existe plusieurs problèmes et limitations dans cette étude. Premièrement, les résultats observés dans le groupe E-HD étaient légèrement compliqués, c’est-à-dire que le taux du critère principal composé était moins élevé dans le groupe E-HD que dans le groupe C-HD, bien que le taux de décès ne soit pas différent entre les deux groupes. groupes. Dans l’analyse univariée du modèle à risques proportionnels de Cox, l’E-HD n’était pas un facteur déterminant pour le critère d’évaluation principal, bien que l’analyse multivariée ait montré que l’E-HD était un facteur important après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion. En ce qui concerne les raisons de cela, nous supposons qu’il existe un biais potentiel chez les patients qui ont été alloués au groupe E-HD en ce que ces patients avaient une incidence relativement plus élevée d’antécédents de MCV. Cela peut avoir influencé les résultats de l’analyse univariée, car la présence d’un historique de maladies cardiovasculaires était le facteur de risque le plus influent sur l’occurrence du critère d’évaluation principal. Pour clarifier ce point, nous avons effectué une sous-analyse sur ce profil en fonction de la présence ou de l’absence d’historique des MCV. Et il a été révélé que l’E-HD était un facteur important dans la réduction du risque de critère principal chez les patients sans antécédents de MCV (HR: 0,455; p = 0,010), tant par analyse univariée que multivariée (Tableaux supplémentaires S1 et 2 ), qui indique l’impact cliniquement significatif de l’E-HD.
Le deuxième problème concerne les niveaux de H2 de la solution HD. Les niveaux d’H 2 des dialysats actuels étaient compris entre 30 et 80 ppb, et aucun effet indésirable n’a été observé en ce qui concerne une charge de H 2 comprise dans cet intervalle. D’après le rapport, il existe une génération de H2 en moyenne de 24 ml / min chez l’homme sain (environ plus de 15 mmol par jour) dans le côlon, et ils sont absorbés dans le corps 23 , le H2 donné pendant la seule session de HD , que nous avions estimé à environ 2,5 mmol, semblait se situer dans la plage physiologique. Par conséquent, il reste à déterminer si les niveaux d’H 2appliqués étaient les meilleurs en ce qui concerne les effets cliniques, et des niveaux plus élevés d’H 2pourraient offrir des avantages cliniques supplémentaires sans qu’il soit nécessaire de rechercher des effets indésirables.
Troisièmement, nous n’avons pas pu conclure à l’influence de l’E-HD sur les symptômes cliniques dans cette étude. Il est à noter que, au cours de l’évolution clinique, l’hypertension post-dialyse a été améliorée avec une réduction significative des agents antihypertenseurs chez les patients sous E-HD. Cependant, la sélection des patients dans la présente étude a été effectuée selon les préférences du médecin traitant; par conséquent, les phénomènes observés, tels que la diminution de la pression artérielle et l’amélioration des symptômes subjectifs de fatigue et de prurit au cours de l’évolution, sont restés spéculatifs.
Enfin, il existe une différence statistique d’âge entre les deux groupes de la présente étude, par exemple le groupe E-HD avait 3,4 ans de moins que le groupe C-HD. Bien que nous ayons utilisé l’âge pour l’analyse multivariée du modèle d’analyse des risques proportionnels de Cox, cela aurait pu influer sur le taux d’événements dans le monde réel. Une étude clinique randomisée est absolument nécessaire pour traiter ces problèmes à l’avenir.
H 2 en tant que gaz biologique a des potentiels en médecine clinique. Cependant, le gaz volatil H2 n’est pas facile à manipuler en milieu clinique. La technique de l’électrolyse de l’eau a permis d’appliquer de l’H2 très sans danger pour générer de l’eau dissoute de l’H2 pour une vraie thérapie MH. Nous pensons que ce traitement innovant pourrait ouvrir une nouvelle possibilité thérapeutique au-delà de la HD conventionnelle.
Méthode
Conception de l’étude et des participants
Une étude observationnelle prospective non randomisée et en aveugle a été menée pour évaluer l’impact clinique du système E-HD (Essai clinique UMIN-ICDR: Titre de l’étude: «Étude observationnelle prospective de l’effet clinique de l’hémodialyse en utilisant de l’eau électrolytique»; Identifiant unique émis par UMIN: UMIN000004857, Date de divulgation des informations de l’étude: 2011/01/11, Lien pour afficher la page (ICDR): https://upload.umin.ac.jp/cgi-bin/icdr_e/ctr_view .cgi? recptno = R000005491 ).
Les principaux critères d’évaluation composites comprenaient la mortalité toutes causes confondues et les maladies concomitantes telles que les maladies cardiaques (insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde nécessitant une hospitalisation, maladie coronarienne nécessitant un traitement invasif), les accidents vasculaires cérébraux (hémorragie cérébrale symptomatique ou infarctus cérébral confirmée par l’imagerie diagnostique) et les troubles obstructifs. artériosclérose nécessitant une amputation de la jambe.
L’étude a été réalisée selon un schéma non randomisé et les patients candidats ont été sélectionnés sur décision du médecin de la patiente. Dans deux centres (KH et NMH), les candidats au groupe E-HD ont été sélectionnés par les médecins en chef; par la suite, des patients témoins appariés du groupe C-HD ont été sélectionnés parmi le reste des patients des centres respectifs en termes de contexte démographique tel que l’âge et le sexe. Dans deux des centres d’étude (HMC et HHC), tous les patients ont été sélectionnés pour le groupe E-HD, car les centres devaient utiliser un système E-HD central pour remplacer complètement le système HD conventionnel. Dans trois centres d’étude dans lesquels le système E-HD n’était pas disponible (NH, TJC, GJC), plus d’un patient a été sélectionné parmi le groupe témoin apparié au groupe E-HD des quatre centres susmentionnés en termes d’âge. et le sexe autant que possible. Patients recevant une hémodiafiltration en ligne ou une thérapie combinée avec dialyse péritonéale et sujets potentiels présentant une maladie grave au moment de l’inscription, c.-à-d. Insuffisance cardiaque grave (New York Heart Association III / IV), maladie grave du foie, problèmes psychologiques, démence , une maladie maligne au cours des 3 mois précédents, ou une affection systémique manifestement médiocre avec un pronostic manifestement sombre à court terme, ont été exclus de cette étude. Les antécédents de MCV incluaient une maladie cardiaque, un accident vasculaire cérébral (ces définitions étaient comparables à celles des principaux critères d’évaluation composites mentionnés ci-dessus) et une maladie artérielle périphérique symptomatique nécessitant une intervention médicale.
L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de l’Université de médecine de Fukushima (N ° 1155: Fichier supplémentaire du protocole d’étude) et l’investigation clinique a été menée conformément aux principes énoncés dans la Déclaration de Helsinki. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients enregistrés.
Collecte de données
Tous les patients ont été surveillés pour des symptômes subjectifs et des signes objectifs au cours de la période d’étude. La pression artérielle a été mesurée à l’aide d’un sphygmomanomètre situé sur le bras, le patient en décubitus dorsal juste avant le début de chaque session HD, et les données ont été enregistrées dans le dossier clinique. Le fer, des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) pour corriger l’anémie et des agents pour contrôler le calcium et le phosphate ont été administrés conformément aux directives de la Société japonaise de traitement de dialyse 24 , 25 . Des agents antihypertenseurs et une adaptation du poids corporel après une HD (poids sec) ont été administrés selon les besoins par le médecin traitant. Les quantités d’agents antihypertenseurs ont été normalisées à l’aide de DDD 15 . Une surveillance sanguine régulière a été effectuée au moins une fois par mois lors de la première session HD de la semaine (lundi ou mardi) afin de surveiller l’état de la dialyse. Les patients devaient remplir un questionnaire d’auto-évaluation tous les 6 mois, qui portait sur les symptômes subjectifs de fatigue le jour HD et le prurit selon les critères suivants: Fatigue (niveau subjectif et activités quotidiennes) –Grade 1: Fatigue intense / Activité perturbée et repos requis; 2e année: fatigue modérée / activité réduite; Grade 3: fatigue légère / activité normale; 4 e année: activité inépuisable / normale; 5 e année: inépuisable / actif; Prurit (intensité et fréquence subjectives) –Grade 1: Intense / Always; 2e année: modérée / parfois; Grade 3: Léger / Rarement; 4 e année: aucune / aucune. Les niveaux de H2 ont été déterminés en utilisant le chromatographe en phase gazeuse avec un détecteur à semi-conducteur (TRIlizer mBA-3000, Taiyo Instruments Co., Osaka, Japon) conformément aux instructions du fabricant, comme indiqué ailleurs 11 .
Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article publié.
Méthodes statistiques
La taille de l’échantillon cible de l’étude initiale (n = 70 <chacun) était basée sur un taux estimé sans événement de 10% de différence à 3 ans entre les groupes avec un rapport 1: 1 entre eux, et calculé à partir de la justification selon laquelle une puissance statistique 90% et le niveau alpha 0,05, en utilisant un test de log-rank bilatéral.
Toutes les valeurs sont exprimées sous forme de moyenne ± écart type (ET) ou de médiane (intervalle interquartile), selon le cas. Pour les comparaisons entre les deux groupes, le test t de Student ou le test U deMann-Whitney a été utilisé pour les variables continues et le test du khi-deux ou le test exact de Fisher a été utilisé pour la variable nominale, selon le cas. Des valeurs de p <0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Les données ont été analysées statistiquement à l’aide d’IBM SPSS Statistics version 22.0 pour Windows (Chicago, IL, États-Unis).
Système de distribution HD 2
Les détails de la figure 4 du système ont été rapportés précédemment 10 , 11 . En bref, les solutions d’essai ont été préparées de la manière suivante: de l’eau pré-filtrée a été traitée par filtration au charbon actif et adoucissement de l’eau pour alimenter le système d’électrolyse de l’eau HD-24K (Nihon Trim, Osaka, Japon), où l’eau a été électrolysée par plaques d’anode et d’électrode de cathode. L’eau du côté de l’anode a été drainée et de l’eau du côté de la cathode (eau électrolysée) a été recueillie pour alimenter l’équipement à osmose inverse (MH500CX; Japan Water System, Tokyo, Japon) à 500 ml / min. L’intensité de l’électrolyse a été ajustée pour maintenir un pH de 10,0. L’eau d’osmose inverse produite par le système d’électrolyse de l’eau a été fournie pour préparer la solution HD. La composition de la solution de H 2 -HD d’entrée était la même que celle de la solution HD standard, à l’exception de la présence de H 2 dissous dans le H 2 -HD, et il n’y avait aucune différence en termes de niveaux d’électrolytes et de pH, par rapport à à la solution HD standard, comme indiqué ailleurs 8 , 11 . En ce qui concerne les taux de H 2 du groupe témoin, les taux de dialysat et de H2 dans le sang étaient inférieurs à 1 ppb 11 .
Procédé de fabrication de la solution d’hémodialyse dans les dynamiques E-HD et H2 pendant le traitement par E-HD. Abréviations: E-HD, hémodialyse à l’eau électrolysée; e-, électron; AVF, fistule artério-veineuse.
Le système E-HD actuel pourrait fournir une solution de dialyse enrichie en H2 (30 à 80 ppb). Les niveaux de H 2 dans le sang entrant et la solution HD ont atteint un état équivalent dans le dialyseur, et le niveau de H 2 dans le sang sortant du dialyseur a été à peu près identique à celui de la solution d’entrée H2 -HD sous QB 200 ml / min et QD 500 ml. / min. Par conséquent, la charge en H2 du patient est déterminée par le temps du traitement par HD et les taux de H 2 de la solution en HD si QB et QD sont fixés, c’est-à-dire qu’il est estimé qu’environ 1,2 mmol de H2 est chargé dans le cas d’un traitement de 4 heures. et solution HD avec 50 ppb H2. En ce qui concerne la dynamique de l’H 2 dans le corps, des études antérieures 10 , 11 avaient révélé qu’aucun changement n’avait été constaté dans les taux de H2 dans le sang entrant après un traitement de 4 heures et qu’il existait une augmentation des niveaux constants de H 2 dans l’air expiré des patients pendant le traitement, et ils sont bientôt revenus aux niveaux de base par arrêt du traitement. Par conséquent, il est supposé que le H 2 libéré dans le sang pendant le traitement de la MH est principalement excrété par les poumons pendant la MH.
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Matériel supplémentaire électronique
Remerciements
La présente étude a été réalisée par un fonds appartenant à Nihon Trim Co., Ltd. ( www.nihon-trim.co.jp ; Osaka, Japon). Le bailleur de fonds n’a joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte et l’analyse de données, la décision de publication ou la préparation du manuscrit.
Contributions d’auteur
MN a écrit le texte principal du manuscrit et a préparé toutes les figures. MN, NI, SK, RN, MM et SI ont organisé le groupe d’étude. NI, HS, HH, RY, KT, NO et HN ont collecté des données. MN et YM ont analysé les données. MN et SI supervisent l’avancement des recherches sur tous les aspects.
Remarques
Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêts concurrents.
Notes de bas de page
Matériel supplémentaire électronique
Des informations supplémentaires accompagnent ce document sous 10.1038 / s41598-017-18537-x.
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Références
Les articles des rapports scientifiques sont fournis ici avec l’aimable autorisation de Nature Publishing Group