eau hidrogenee

Amélioration des indices d’IRM cérébrale dans les sites d’infarctus du tronc cérébral aigu traités avec des capteurs de radicaux hydroxyles, Edaravone et hydrogène, par rapport à Edaravone seul. Une étude non contrôlée

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Amélioration des indices d’IRM cérébrale dans les sites d’infarctus du tronc cérébral aigu traités avec des capteurs de radicaux hydroxyles, Edaravone et hydrogène, par rapport à Edaravone seul. Une étude non contrôlée

Hirohisa Ono , auteur correspondant N ° 1 Yoji Nishijima , N ° 1 Naoto Adachi , N ° 1 Shigekuni Tachibana , N ° 1 Shiroh Chitoku , N ° 1Shigeo Mukaihara , N ° 1 Masaki Sakamoto , N ° 1 Yohei Kudo , N ° 1 Jun Nakazawa , N ° 1 Kumi Kaneko , N ° 1Kumo Kaneko , N ° 1 et Hiroshi Shiro # 2
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Abstrait

Contexte

Au stade aigu de l’infarctus cérébral, les indices d’IRM (IRD) se détériorent au cours des 3 à 7 premiers jours suivant l’ictus, puis se normalisent progressivement au bout de 10 jours environ (durée de la pseudo-normalisation), bien que le tissu soit déjà infarctué. Les traitements efficaces améliorant ces indices de manière significative et en deçà du temps de pseudonormalisation naturel, une analyse combinée de ces changements fournit une opportunité d’évaluation objective de l’efficacité de divers traitements pour l’infarctus cérébral. Les radicaux hydroxyles sont très destructeurs pour les tissus et aggravent l’infarctus cérébral. Nous avons traité des patients infarctus du tronc cérébral au stade aigu avec des capteurs de radicaux hydroxyle (Edaravone et hydrogène) par voie intraveineuse et avons évalué les effets du traitement par une observation et une analyse en série de ces indices IRM. Les effets du traitement ont été évalués et comparés dans deux groupes, un groupe Edaravone seul et un groupe combiné avec Edaravone et hydrogène, afin d’évaluer les effets bénéfiques de l’addition d’hydrogène.

Les méthodes

Les patients ont été répartis dans le groupe Edaravone seulement (groupe E. 26 patients) et dans le groupe de traitement combiné avec Edaravone et une solution saline enrichie en hydrogène (groupe EH. 8 patients). L’étendue de la bosse initiale de rDWI, le creux initial de rADC et le temps de pseudo-normalisation ont été déterminés en série pour chaque patient et les moyennes de ces données ont été comparées dans ces deux groupes ainsi qu’avec l’évolution naturelle des littératures.

Résultats

La bosse initiale de rDWI a atteint 2,0 dans le groupe E, ce qui était mieux que 2,5 du parcours naturel mais pas aussi bon que 1,5 du groupe EH. Le creux initial de rADC était de 0,6 dans le groupe E, ce qui était proche du cours naturel mais inférieur à 0,8 dans le groupe EH. Le temps de pseudonormalisation du rDWI et du rADC était de 9 jours seulement dans le groupe EH mais plus long dans les autres groupes.L’ajout d’hydrogène n’a provoqué aucun effet secondaire.

Conclusions

L’administration de piégeurs de radicaux hydroxyles au stade aigu de l’infarctus du tronc cérébral a amélioré les indices d’IRM par rapport au cours naturel. Les effets étaient plus évidents et significatifs dans le groupe EH. Ces découvertes peuvent impliquer la nécessité d’une administration quotidienne plus fréquente du capteur d’hydroxyle, ou d’éventuels effets supplémentaires de l’hydrogène sur les mécanismes du capteur.

Contexte

Les soins cliniques des patients infarctus cérébraux commencent par une évaluation visuelle de l’IRM (image par résonance magnétique). Il est bien connu à présent que les séquences d’IRM basées sur la diffusion peuvent détecter l’anomalie quelques minutes après l’apparition d’une ischémie grave dans les tissus cérébraux. Cependant, les différences entre les appareils d’IRM, le logiciel d’affichage et les méthodes de classement peuvent rendre l’interprétation visuelle des images IRM parfois incohérente. Les données de diffusion sont plus utiles lorsqu’elles sont présentées à titre de comparaison avec celles de la même zone de l’autre côté du cerveau, car toutes les incohérences liées au matériel peuvent ainsi être supprimées. La comparaison utilise un ratio des données IRM, en particulier des données capables de déterminer le degré de diffusion des molécules d’eau dans les tissus, telles que DWI (Diffusion Weighted Image) et ADC (Apparent Diffusion Coefficient). Le rapport est calculé en divisant les données du côté pathologique par celles du côté normal, appelées rDWI (DWI relatif) et rADC (ADC relatif).

Les cellules du tissu cérébral fortement ischémique gonflent à cause de l’accumulation d’eau et d’électrolytes dans les cellules, immédiatement après la défaillance de la pompe à Na. Le gonflement réduit l’espace extracellulaire où le mouvement libre des molécules d’eau était une source majeure de diffusion des tissus. Ainsi, les indices d’IRM (rADC et rDWI) se détériorent quelques minutes après la défaillance de la pompe à Na et continuent de s’aggraver pendant les 3 à 5 premiers jours dans le tissu cérébral infarci [ 1], à moins d’une recanalisation ou d’une restauration du flux sanguin [ 2 ]. La détérioration des indices est caractérisée par l’augmentation initiale du rDWI (bosse initiale) jusqu’à 2,5 ou plus et par la baisse du rADC (creux initial) jusqu’à 0,6 ou moins [ 3 ], atteignant une valeur minimale au jour 3 [ 4 ]. Ensuite, les deux indices reviennent progressivement à un niveau normal ou à 1,0, malgré le fait que le tissu est déjà infarci (pseudonormalisation) 10 à 11 jours (pseudo temps de normalisation) après l’ictus ischémique dans la substance blanche [ 4 ]. Après la pseudonormalisation, les CDR continuent à augmenter (augmentation tardive) pendant plusieurs mois [ 5 , 6 ]. Cependant, le traitement de recanalisation modifie radicalement ce cours naturel et la bosse et le creux des indices IRM liés à la diffusion peuvent ne pas apparaître du tout et le temps de pseudonormalisation se réduit considérablement à 24 heures ou moins après le traitement [ 7 , 8], uniquement lorsque la recanalisation rétablit avec succès le flux sanguin dans la région. Bien que le traitement de recanalisation, tel que le tPA (activateur tissulaire du plasminogène), soit le traitement le plus puissant contre l’infarctus cérébral aigu, il doit être débuté dans les 3 heures suivant l’apparition des symptômes et doit satisfaire à des critères rigoureux. Par conséquent, à l’exception de quelques patients chanceux traités au tPA, la majorité des patients atteints d’infarctus cérébral aigu sont actuellement traités avec divers médicaments, y compris des piégeurs d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Les ROS aggravent le tissu ischémique par une réaction en chaîne d’auto-propagation consistant à priver un autre électron des molécules proches. Au Japon, l’edaravone (3-méthyl-1-phényl-2-pyrazoline-5-one) [ 9 ] est le seul médicament approuvé depuis 2001 pour l’utilisation en phase aiguë chez les patients atteints d’un infarctus cérébral en tant que piégeur de radicaux hydroxyles et de neuroprotecteurs [ 10 ]

Cependant, dans notre étude préliminaire, le traitement de l’infarctus cérébral aigu par Edaravone n’a amélioré que légèrement la bosse initiale et l’inclinaison initiale des indices IRM, ce qui a permis de raccourcir le temps de pseudo normalisation mais plutôt légèrement. On sait que l’édaravone a une demi-vie d’élimination du t1 / 2 bêta plutôt courte, en particulier chez les patients âgés qui occupent la majorité de la population souffrant d’un infarctus cérébral. En outre, la Cmax, ou concentration sanguine maximale du médicament, de l’édaravone, avec une administration actuellement autorisée de 30 mg par voie intraveineuse, reste à environ 1/10 de la concentration standard de 1 à 10 micromoles utilisée dans de nombreuses expériences in vitro. En outre, en raison d’éventuels effets indésirables, Edaravone ne doit pas être administré aux patients dont la fonction hépatique ou rénale est compromise, ni au maximum deux fois par jour, conformément à l’approbation du gouvernement. D’autre part, l’hydrogène moléculaire, bien connu pour ses puissantes actions d’épuration contre les radicaux hydroxyles et l’oxydation nocive associée [ 11 ], ne présentait aucun risque de complication dans notre étude préliminaire, même chez les patients qui avaient déjà contracté une maladie rénale ou hépatique. Notre étude actuelle a été conçue pour compléter le niveau sanguin faible et court d’Edaravone par de l’hydrogène pour le traitement de l’infarctus cérébral aigu. Les effets de la supplémentation en hydrogène ont été évalués en comparant les résultats du traitement dans un groupe traité avec Edaravone uniquement (groupe E) et dans un groupe combiné Edaravone et hydrogène (groupe EH) et également par rapport au cours naturel publié dans les littératures [ 1 – 6 ]. Etant donné que les modifications neurologiques subtiles après un infarctus cérébral au stade aigu sont parfois difficiles à justifier, une méthode totalement objective utilisant des indices IRM, les rADC et les rDWI, a été adoptée pour l’évaluation. Ces indices ont été calculés en série sur les sites d’infarctus des patients, puis moyennés et comparés quotidiennement dans les deux groupes. En outre, une évaluation neurologique régulière des patients a été réalisée principalement avec NIHSS (score d’accident vasculaire cérébral NIH).

Les méthodes

Les patients

Ont été inclus dans l’étude 34 patients consécutifs chez lesquels on avait diagnostiqué un infarctus cérébral de type BAD (maladie athéromateuse des branches) dans le tronc cérébral. Tous ces patients vivaient dans la région de notre hôpital et ont été accueillis dans les 4 à 24 heures suivant l’apparition des symptômes.Les 26 premiers patients ont été traités avec Edaravone seul (groupe E) et les 8 patients suivants ont reçu un liquide intraveineux riche en hydrogène en plus d’Edaravone (groupe EH). Pour le groupe EH de 8 patients, Edaravone par voie intraveineuse (trousse de 30 mg d’Edaravone) a été administrée à 6 heures et à 18 heures de façon régulière et des solutions intraveineuses riches en hydrogène ont été ajoutées à 10 heures et à 16 heures. Ces traitements ont duré 7 jours. L’état neurologique a été enregistré essentiellement avec NIHSS et comparé au moment de l’admission et à la sortie de l’hôpital. L’évaluation neurologique était basée sur la méthode NIHSS et était également effectuée dans les deux groupes. Étant donné que les améliorations spectaculaires et substantielles des conditions cliniques et des indices IRM après la recanalisation peuvent neutraliser les effets des autres médicaments, seuls les patients ayant reçu un diagnostic d’accident vasculaire cérébral dû à une maladie athéromateuse de la branche (BAD), qui est un infarctus cérébral du type sans recanalisation, chez le tronc cérébral a été recruté. BAD implique une perforation des artères, en particulier au niveau de la région de l’artère striée latérale (LSA) ou de la région de l’artère parapontine (PPA). Elle est également connue en tant que type d’accident vasculaire cérébral progressif [ 12 ].

Le consentement éclairé sous une forme approuvée par le comité d’éthique de l’hôpital de Nishijima a été obtenu de tous les patients avant le traitement ou de leurs tuteurs légaux lorsque les patients ne pouvaient pas signer le consentement, au moment du début du traitement.

Production de fluide intraveineux riche en hydrogène

Des poches de fluide intraveineuses ordinaires ont été immergées, sans les ouvrir et sans les modifier, dans un réservoir d’hydrogène capable de produire de l’eau riche en hydrogène jusqu’à une concentration de 1,6 ppm (Miz.Co, Fujisawa, Japon, brevet n .4486157, Bulletin des brevets du Japon 2010). La concentration en hydrogène augmentait dans le sac par diffusion à travers la paroi totalement intacte du sac en plastique à plus de 250 micromoles / L et à saturation, en fonction de la durée d’immersion et de la température. Un sac de solution saline de 250 ml (Terumo Co. Tokyo, Japon) et un sac de solution de maltose de 200 ml (Airomu Co. Atsugi, Japon) ont été choisis en fonction de la plus grande diffusibilité de la paroi du sac que nous pouvions trouver.

Analyse IRM

Les intensités du signal IRM dans DWI et ADC de chaque site d’infarctus ont d’abord été observées, puis les modifications en série de ces images ont été comparées dans le groupe E et le groupe EH. Les intensités des signaux DWI et ADC ont également été comparées à celles se trouvant dans la même zone de l’autre côté du cerveau et le rapport a été calculé comme suit: iWR (DWI relatif) et rADC (ADC relatif). Les moyennes de ces indices ont été comparées dans les deux groupes et également avec les publications précédentes en utilisant les données de la littérature [ 3 ] pour une signification statistique. Une attention particulière a été accordée à la détermination de la surface anormale. Tout d’abord, toutes les images IRM du patient ont été examinées et la plus grande zone de l’anomalie a été choisie pour être le site et la taille de la lésion pour le calcul et la taille en pixels de la zone a été enregistrée. Ensuite, la zone a été copiée sur un film transparent avec les structures reconnaissables environnantes comme gabarit, qui a été utilisé pour le calcul du reste des IRM. Il s’agit de préparer, en cas de changement de taille de l’anomalie ou même de disparition de celle-ci, à calculer les indices exactement dans le même secteur et de la même manière. Si une carte ADC n’était pas suffisamment distincte à l’œil nu, le modèle DWI était utilisé pour définir la zone d’anomalie. L’IRM a été prise le jour de l’admission (jour 1) et une IRM de suivi devait être effectuée tous les deux jours, mais cela n’a pas pu être réalisé chez tous les patients alors que d’autres tests tels que l’évaluation vasculaire du patient ou la fonction cardiopulmonaire étaient envisagés. être plus urgent.

L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’hôpital de Nishijima et la production de fluide intraveineux riche en hydrogène en tant que «préparation à l’hôpital» et son utilisation clinique à l’hôpital de Nishijima ont été menées sur les conseils du Conseil des pharmaciens de l’hôpital de Nishijima et de l’administration japonaise de protection sociale et du travail (Tokai-Hokuriku Bureau de district) et l’administration préfectorale de Sizuoka (affaire des produits pharmaceutiques, section de l’audit réglementaire).

Résultats

Images IRM (DWI et ADC) des zones d’infarctus et comparaison des images du groupe E (traité avec Edaravone uniquement, Figure 1 1 en haut) et du groupe EH (traité avec une combinaison d’édaravone et d’hydrogène, Figure 1 1 en dessous) )

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est 2045-9912-1-12-1.jpg

Modifications en série de l’IRM dans les tranches de lésion du tronc cérébral supérieur (1ère et 3ème rangée) et tranches de lésion du tronc cérébral inférieur (2ème et 4ème rangée) d’images DWI (1ère et 2ème rangée) et ADC (3ème et 4ème rangées) . plus haut. IRM en série d’un patient représentatif du groupe E les jours 1, 3 et 6 (de gauche à droite) . La lésion impliquait deux tranches adjacentes au tronc cérébral supérieur (1ère rangée) et inférieur (2ème rangée). L’intensité du signal DWI (blancheur) de la tranche supérieure a augmenté le jour 3 (présence de la bosse initiale), mais est restée pratiquement inchangée les jours 1, 3 et 6 de la tranche inférieure (2e rangée) à l’œil nu. La réduction de l’intensité du signal ADC (noirceur) de la même lésion a été observée même au Jour 6, en particulier dans la tranche de lésion inférieure (4ème rangée). inférieur. IRM en série d’un patient représentatif du groupe EH les jours 1, 2, 7 et 9 (de gauche à droite) . Les lésions impliquaient également deux tranches adjacentes. L’intensité du signal DWI de la tranche supérieure (1ère rangée) a été vue le jour 1 mais était invisible les jours 2 et 7 (absence de la bosse initiale). La bosse initiale n’a été vue que dans la partie antérieure de la tranche de lésion inférieure (2e rangée), mais pas dans l’extension postéro-latérale de la lésion vers le cervelet qui avait disparu les jours 2 et 7 (absence de la bosse initiale). Le signal de l’ADC était nettement plus sombre dans la lésion du tronc cérébral inférieure (4ème rangée) le jour 2 mais disparaissait le jour 7 et devenait gris au jour 9 (délai de pseudonormalisation raccourci et fin de randonnée, 4e rangée, extrémité droite).

Les résultats ont d’abord été évalués par images IRM (DWI et ADC) sans index (Figure 1 ). Les images DWI ont généralement montré une augmentation de l’intensité du signal (apparue avec plus de blancheur) aux sites d’infarctus dans les deux groupes. Les images ADC, en revanche, ont montré une diminution de l’intensité du signal (apparaissant avec plus de noirceur) aux sites de la lésion, ce qui était plutôt difficile à voir par rapport aux lésions des images DWI. Ces intensités de signal des lésions dans le groupe E et le groupe EH différaient évidemment dans de nombreux cas, mais dans certains cas, les différences étaient plutôt subtiles par rapport à des images uniques et à l’œil nu. Cependant, lorsque ces images uniques ont été disposées en série, les différences entre les deux groupes sont devenues plus évidentes et la bosse initiale, le creux initial et le temps de pseudonormalisation ont pu être évalués même sans les indices, après s’être habitués à l’évaluation visuelle. Dans le groupe E, les intensités du signal DWI ont augmenté de Day3 à Day7 dans la plupart des cas (Figure 1 , 1ère rangée supérieure) et le changement a été confirmé comme étant le bosse initial par le rDWI. Cependant, dans le groupe EH, le l’augmentation était nettement inférieure et, dans certains cas, aucune augmentation n’a été constatée (absence de la bosse initiale, Figure Figure 1 , rangée inférieure 1), mais elle a duré plus de 9 jours dans le groupe E considéré comme l’absence de raccourcissement de la durée de la pseudo- normalisation (Figure 1 , rangée supérieure 1 ), ce qui a également été confirmé par des indices. Toutefois, dans le groupe EH, l’augmentation est revenue à un niveau normal dans de nombreux cas ( le temps de pseudonormalisation raccourci, Figure Figure1 (1rang inférieur et inférieur).

Les images ADC observées en série montraient également des différences substantielles entre le groupe E et le groupe EH. Le degré de réduction des intensités du signal de l’ADC sur les sites de la lésion était moindre dans le groupe EH (Figure 1 , 3ème et 4ème rangée), puis augmentait à un niveau normal au jour 9, ce qui permettait de réduire le pseudo-normalisation Au contraire, dans le groupe E, l’image ADC au site de la lésion était plus sombre et durait plus longtemps sans revenir à un niveau normal dans les 9 jours (absence de raccourcissement du temps de pseudonormalisation, Figure Figure11 , 3e et 4e L’intensité ADC sombre au niveau du site de la lésion a pris une couleur grisâtre après 9 jours dans le groupe EH et la blancheur a ensuite augmenté (marche tardive). Dans de nombreuses lésions où les différences n’étaient pas évidentes à l’œil nu, l’évaluation par les indices présentaient encore des différences significatives. Par exemple, dans la lésion du tronc cérébral supérieure du groupe E (Figure 1 , 1 er rang supérieur), la bosse initiale n’était pas trop évidente à l’œil nu, mais les indices (rDWI ) étaient ab dépasse le niveau normal de 1,20 le troisième jour et le cinquième jour (1,54 et 1,30, respectivement), ce qui indique la présence du ralentisseur initial. Les images ADC étant plus difficiles à évaluer à l’œil nu, l’absence de pseudonormalisation des lésions, comme dans la Figure Figure 1 , les rangées supérieure, 3ème et 4ème ne pouvaient être évaluées que par les indices (RADC), qui, à ces les lésions étaient passées de 0,48 à 0,31 à 065 (3ème rangée) et de 0,79 à 0,39 à 0,82 (4ème rangée) au jour 1, au jour 3 et au jour 6. Tous ces indices étaient inférieurs au niveau normal de 0,9 et sont restés déprimés plus longtemps que le 10e jour; par conséquent, les modifications ont été considérées comme indiquant l’absence de pseudonormalisation (ou un échec de réduction du temps de pseudonormalisation). D’autre part, la présence d’un temps de pseudonormalisation raccourci dans le groupe EH a été montrée par les deux indices, comme dans la Figure Figure 1, lésions inférieures. Les lésions montraient la bosse initiale de rDWI (2e rangée, 2,03) et le creux initial de rADC (4ème rangée, 0,54) au jour 2 mais ces données se sont améliorées à 1,14 (rDWI, par rapport à la valeur normale inférieure à 1,2) et à 2,50 (rADC, par rapport à la valeur normale de plus de 0,9), au Jour 9 (donc, délai de pseudonormalisation raccourci et hausse tardive).

Moyenne rDWI moyenne dans le groupe E (traité avec Edaravone uniquement) et dans le groupe EH (traité avec une combinaison d’édaravone et d’hydrogène (Figure 2 en haut)

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est 2045-9912-1-12-2.jpg

Changements de série dans rDWI (haut) et rADC (bas) . en haut: Les moyennes journalières de la rDWI chez les patients du groupe E ont montré une bosse initiale légère (Day4 à Day8, jusqu’à 2,2) mais sont restés inférieurs à un cours naturel (rDWI de 2,5, Huang et al [ 3 ]). Dans le groupe EH, la bosse initiale n’a pas été vue (p <0,05 les jours 5, 8 et 9). Aucune réduction de la durée de la pseudo-normalisation n’a été observée dans le groupe E (la moyenne de l’interface rWWI est restée supérieure à 1,2 au jour 9). Dans le groupe EH, les moyennes de la rDWI au jour 8 ont atteint le niveau normal de 1,2 (temps de pseudonormalisation raccourci).Inférieur: Les moyennes quotidiennes de CDR chez les patients du groupe E ont montré une légère chute initiale (jours 4 à 7). Dans le groupe EH, la baisse initiale a été plutôt de courte durée le jour 5 mais aucune donnée disponible les jours 6 et 7. Aucune pseudonormalisation du CRDA n’a été observée dans les 9 jours du groupe E. Dans le groupe EH, toutefois, le raccourcissement a été observé le jour 9. Ensuite, le rADC du groupe EH a augmenté (augmentation tardive). Les différences de CDR dans les deux groupes ont atteint une signification statistique les 5e, 8e et 9e jours.

Les moyennes quotidiennes de rDWI chez les patients du groupe E ont montré une bosse initiale définitive (supérieure à 1,2) entre le jour 4 et le jour 8. Cependant, les moyennes les plus élevées de rDWI du groupe E sont restées à 2,1 et ne se sont pas détériorées aussi haut que 2,5, comme dans le cours naturel [ 3 ] et la différence était statistiquement significative le jour 4 (figure 2 (figure 2 en haut). D’autre part, la bosse initiale n’a pas été observée dans le groupe EH et la différence était significative (p <0,05) les jours 5, 8 et 9. (absence de la bosse initiale). Les moyennes rDWI du groupe E ne sont pas tombées en dessous de niveau normal de 1,2 au 10e jour et n’a donc pas réussi à raccourcir le temps de pseudonormalisation, mais dans le groupe EH, la moyenne de l’IDWr au jour 8 et au jour 9 a été inférieure ou égale à 1,2 et permettait donc de raccourcir le temps de pseudonormalisation. dans le groupe E n’a pas aboli la bosse initiale et n’a pas raccourci la pseudonormalisation.Toutefois, les deux conditions ont été remplies dans le groupe EH et dans ce sens, bien que les différences puissent sembler assez minimes, les résultats du traitement dans le groupe EH étaient su à ceux du groupe E, lorsqu’ils ont été évalués par le rDWI. Le degré de la bosse initiale du groupe E était toutefois nettement inférieur et meilleur que celui du cours naturel.

CDA série moyennes dans le groupe E (traité avec Edaravone uniquement) et dans le groupe EH (traité avec une combinaison d’édaravone et d’hydrogène) (Figure 2 ci- dessous)

Les moyennes quotidiennes des CDR chez les patients du groupe E ont montré le creux initial des jours 4 et 5. Dans le groupe EH, cependant, le creux initial semblait être retardé et plutôt de courte durée le 5ème jour et éventuellement le 6ème jour ou le 7ème jour, mais aucune donnée disponible au cours de cette période. Ces patients devaient généralement subir une angiographie par résonance magnétique (IRM) de l’artère carotide cervicale le 3e jour et d’autres études cardiopulmonaires le 6e ou le 7e jour. En raison du manque de données IRM lors de ces jours d’hospitalisation, il était difficile d’affirmer la durée du test initial de courte durée. tremper. Une pseudonormalisation définie du RADC n’a pas été notée dans les 10 jours dans le groupe E, tandis que dans le groupe EH, le raccourcissement de la durée de la pseudonormalisation a été observé le jour 9. Les CDR du groupe EH ont augmenté progressivement par la suite (hausse tardive). La différence entre les moyennes quotidiennes entre le groupe E et le groupe EH a atteint une signification statistique les jours 5, 8 et 9. Les résultats du traitement dans le groupe EH étaient donc supérieurs à ceux du groupe E lorsqu’ils ont été évalués par le RADC. .

Résultats neurologiques dans le groupe E (traité avec Edaravone uniquement) et dans le groupe EH (traité avec une combinaison d’édaravone et d’hydrogène)

Les conditions neurologiques des patients enregistrés au jour 1 et au moment de la sortie de l’hôpital ont été comparées. Il y avait 4, 2 et 20 patients, qui ont été considérés comme améliorés, pires et inchangés, respectivement, dans le groupe E. Cependant, tous les patients du groupe EH étaient considérés comme inchangés, à l’exception d’un patient qui avait une glycémie très élevée due à un diabète non contrôlé et avait empiré. L’évaluation neurologique était basée sur NIHSS et si le score ne présentait aucun changement, le résultat du TEM était ajouté. La différence entre les changements neurologiques dans les deux groupes était statistiquement non significative.

Discussion

Analyse IRM

Comme l’IRM est une partie essentielle du diagnostic des patients infarctus cérébraux, les effets du traitement de l’infarctus ont souvent été évalués par l’IRM. Les publications précédentes utilisaient la zone d’anomalie DWI comme équivalent à la taille de l’infarctus. Cependant, il est maintenant bien connu que les zones d’anomalie DWI sont constituées de tissus hétérogènes et que toutes les zones d’anomalies DWI peuvent ne pas évoluer en infarctus. L’augmentation de la taille et de la densité de l’anomalie DWI peut ne pas refléter une aggravation et / ou une extension de l’infarctus, car les données DWI incluent une séquence T2 de l’IRM. Par conséquent, l’augmentation peut simplement refléter l’augmentation de la teneur en eau de la région provenant d’un œdème vasogénique ou d’une néovascularisation primitive et perméable proliférée, et les phénomènes sont inclusivement appelés « brillance T2 à travers » [ 13 ]. Par conséquent, si les effets du traitement ont été analysés uniquement par l’augmentation ou la diminution de la taille et de la densité de l’anomalie DWI, l’analyse peut conclure à tort que le traitement est inefficace ou efficace, respectivement. L’ADC n’est pas influencé par le changement T2 et a plus de valeur que DWI. Cependant, étant donné que l’anomalie tissulaire ischémique réduit les données de l’ADC, il est très difficile de distinguer la zone de l’anomalie de l’ADC des tissus environnants. Par conséquent, l’analyse des effets du traitement basée sur la taille de l’anomalie DWI / ADC a été jugée inappropriée et nous avons adopté la technique actuelle. La technique consiste à calculer le nombre moyen de données brutes DWI / ADC dans la même zone du cerveau dans la taille de pixel enregistrée dans toutes les images IRM obtenues pendant l’hospitalisation en utilisant un modèle spécifique créé pour chaque patient. Cela semble avoir effectué le calcul exactement de la même manière et de la même taille. Cette technique a déjà été utilisée dans le cadre de l’évaluation pharmacologique de médicaments dans le cerveau ischémique, mais principalement dans des expériences sur des animaux, probablement en raison de la difficulté d’obtenir de fréquentes IRM en milieu clinique.

Notre étude n’incluait que les cas d’infarctus du tronc cérébral en raison de la facilité à définir le périmètre de la lésion pour le calcul. Les infarctus du tronc cérébral sont généralement de forme ronde ou ovale, de petite taille et très discrets des tissus environnants. De plus, le tissu est principalement constitué de substance blanche et dépourvu d’espace CSF. Les indices IRM sont influencés par l’hétérogénéité du tissu [ 4 ] et en particulier par la présence d’espace CSF dans le tissu comme dans les lésions corticales cérébrales.

Évaluation neurologique des patients infarctus du tronc cérébral atteints de NIHSS

Tous les patients du groupe EH ont été considérés comme neurologiquement inchangés, sauf un patient après le traitement combiné à l’édaravone et à l’hydrogène, sur la base du NIHSS. Cependant, tous les patients du groupe EH sauf un étaient satisfaits d’une amélioration significative de leurs symptômes avant l’admission au moment de leur sortie de l’hôpital. NIHSS est le système de notation neurologique le plus fiable et le plus accepté pour les patients ayant subi un AVC. Il est calculé et enregistré après des examens neurologiques bien décrits et plutôt simples. Cependant, ces examens sont fortement pondérés pour l’évaluation de l’AVC de la circulation antérieure. Les principaux symptômes de nos patients ayant subi un AVC au tronc cérébral étaient dus à une anomalie de la circulation postérieure et comprenaient une sensation de vertige, un vertige sans nystagmus, une paresthésie vague et subjective d’un côté du corps avec sensation au toucher normale, difficulté à marcher à partir d’une sensation de balancement et de titubation mais avec un genou normal des tests au talon, une diadochokinésie et une force musculaire normales, ainsi qu’une sensation de difficulté à avaler avec un réflexe nauséeux normal, etc. Aucun de ces symptômes n’est calculable par le NIHSS et, par conséquent, la satisfaction du patient dans le groupe EH ne s’est pas traduite par une amélioration de la NIHSS.

Effets des capteurs de radicaux hydroxyle, de l’édaravone et de l’hydrogène sur l’infarctus cérébral

Les effets bénéfiques d’Edaravone dans le traitement de l’infarctus cérébral ont été bien établis [ 14 ].Edaravone est connu pour ses propriétés uniques, à la fois sa solubilité dans l’eau et ses lipides, et possède une puissante action d’effaceur sur les radicaux hydroxyle et peroxynitrite et les ROS [ 15 ]. Il agit également pour réduire l’œdème cérébral du tissu cérébral ischémique en protégeant les cellules endothéliales des ROS, en maintenant l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique et en réduisant les réactions inflammatoires dans la zone ischémique du cerveau [ 16 ]. Au départ, on pensait qu’Edaravone était un simple extincteur des radicaux mais de nombreuses propriétés neuroprotectrices ont ensuite été découvertes [ 17 , 18 ], et l’efficacité de nombreux organes et de nombreuses maladies a été ajoutée [ 19 , 20 ]. Actuellement, il est reconnu comme un éliminateur de radicaux le plus efficace et d’agents neuroprotecteurs dans la communauté neurochirurgicale japonaise, mais des études cliniques supplémentaires ont été examinées aux États-Unis [ 21 ].

L’hydrogène est également connu comme un puissant capteur de radicaux hydroxyle et peroxynitrite et n’affecte pas la production de NO, ce qui est avantageux pour le tissu cérébral ischémique. Les intérêts expérimentaux et cliniques ont été promulgués récemment par des articles d’époque [ 11 ] et une revue [ 22]. Les actions directes de l’hydrogène sur les radicaux hydroxyles extracellulaires et intracellulaires assurent la protection des mitochondries et de l’ADN nucléaire, mais l’hydrogène ne nuit pas aux autres éléments cellulaires liés à la transduction du signal. Lorsque l’hydrogène était administré pendant la reperfusion dans un modèle cérébral ischémique chez l’animal, il protégeait la lésion cérébrale due à une ischémie-reperfusion, bien que ce soit uniquement lorsque l’hydrogène était administré pendant la reperfusion mais pas pendant la période ischémique. Cependant, ces effets étaient en réalité meilleurs que ceux de l’association Edaravone et FK506 [ 11 ]. Comme on sait que le FK506 seul diminue la taille du cerveau ischémique, il est remarquable que l’hydrogène ait remplacé les effets de la combinaison. De plus, l’hydrogène a démontré une efficacité étendue dans de nombreux autres organes et dans diverses situations, telles que le diabète [ 23 ], les greffes intestinales [ 24 ], l’inhibition de la croissance tumorale [ 25 ], la néphropathie allogreffe [ 26 ], l’ischémie / reperfusion cardiaque [ 27 ], sepsis [ 28 ], lésion hépatique [ 29], hémodialyse [ 30 ], lésion médullaire [ 31 ], modèle animal de la maladie de Parkinson [ 32 ] et de la maladie d’Alzheimer [ 33 ], ainsi que de la promotion de la santé [ 34 ]. Par conséquent, rien n’indique que l’hydrogène soit inférieur à Edaravone pour le traitement de l’infarctus cérébral et il est tout à fait possible qu’une seule utilisation de l’hydrogène soit aussi efficace que le traitement par Edaravone et probablement beaucoup plus sûre. Cependant, ce serait une conduite contraire à l’éthique jusqu’à ce que de plus grandes études cliniques contrôlées accumulent davantage de preuves, en raison des limites de notre étude.Cependant, si les avantages du groupe EH de l’étude actuelle étaient justifiés dans les études futures, ils pourraient être dus à la fréquence accrue d’administration des épurateurs de radicaux, comme c’était le cas dans le groupe EH (4 fois par jour contre 2 fois par jour). ) et / ou des effets directs de l’hydrogène sur les cellules inflammatoires, les chimiokines et les facteurs de croissance et anti-apoptoïdes et / ou une action neutralisante directe sur les substances radicalaires résiduelles des métabolites intermédiaires de l’édaravone dans les tissus cérébraux ischémiques et hypoxiques. Edaravone fournit des électrons et devient radicalement seul jusqu’à ce qu’il réagisse avec l’oxygène, puis passe, par l’intermédiaire du radical peroxy Edaravone, à un matériau non radicalaire, l’acide 2-oxo-3- (phénylhydrazono) butanoïque (OPB) [ 35 ]. peut éventuellement s’accumuler dans le cerveau. L’hydrogène peut avoir interagi favorablement avec ces produits radicalaires intermédiaires et fourni de meilleurs changements dans l’IRM dans notre étude.Au début de cette étude, nos préoccupations concernaient la dose d’Edaravone approuvée et recommandée par le gouvernement (60 mg / jour pendant 2 semaines = 840 mg) et la dynamique des taux sanguins ultérieure. Il est intéressant de noter qu’une étude de phase 2 en cours en Europe a augmenté les doses d’Edaravone de 840 mg à 1 000 mg et à 2 000 mg [ 21 ]. Les résultats de l’étude pourraient résoudre certaines de nos préoccupations.

Les limites de notre étude incluent une méthode de sélection des patients non contrôlée, l’inclusion d’un assez petit nombre de patients en particulier dans le groupe combiné, l’utilisation du NIHSS actuel pour l’évaluation neurologique de l’infarctus du tronc cérébral, l’absence de suivi à long terme, etc. Nous organisons actuellement une nouvelle étude pour améliorer ces limitations.

Conclusions

L’administration de piégeurs de radicaux hydroxyles au stade aigu de l’infarctus du tronc cérébral a amélioré les indices d’IRM (IRW, rADC) par rapport au cours naturel. Les effets favorables étaient plus évidents et significatifs dans le groupe EH (un groupe combiné d’édaravone et d’hydrogène) par rapport au groupe E (groupe d’Edaravone seul). Ces découvertes peuvent impliquer la nécessité d’une administration quotidienne plus fréquente du piégeur de radicaux hydroxyles ou de la présence possible d’effets supplémentaires de l’hydrogène sur les mécanismes de piégeage.

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Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts et qu’aucune société pharmaceutique ou de biotechnologie ni aucune autre société n’a indemnisé le tout pour avoir contribué à la rédaction de cet article dans la littérature scientifique évaluée par des pairs.

Contributions des auteurs

Les auteurs ont également contribué à la production de cet article et ont lu et approuvé le manuscrit final.

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier la société Miz pour son assistance technique lors de la mise en place du réservoir d’hydrogène et de la mesure initiale de la concentration en hydrogène dans le sac à perfusion intraveineuse

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Les articles de Medical Gas Research sont fournis ici avec l’aimable autorisation de Wolters Kluwer – Medknow Publications