Hydrogène moléculaire dans le traitement des affections neurologiques aiguës et chroniques: mécanismes de protection et voies d’administration

Le stress oxydatif causé par des espèces d’oxygène réactif est considéré comme un médiateur majeur des lésions des tissus et des cellules dans diverses affections neuronales, y compris les urgences neurologiques et les maladies neurodégénératives. L’hydrogène moléculaire est bien caractérisé en tant que piégeur de radicaux hydroxyle et de peroxynitrite. Récemment, les effets neuroprotecteurs du traitement à l’hydrogène moléculaire ont été rapportés dans des contextes de base et cliniques. Ici, nous passons en revue les effets de la thérapie à l’hydrogène dans les affections neuronales aiguës et les maladies neurodégénératives.L’hydrogénothérapie administrée dans de l’eau potable peut être utile pour prévenir les maladies neurodégénératives et réduire les symptômes des affections neuronales aiguës.

introduction

Le stress oxydatif causé par les espèces réactives de l’oxygène (ROS) est un médiateur majeur des lésions tissulaires et cellulaires dans diverses affections neuronales, y compris les urgences neurologiques et les maladies neurodégénératives. 1-7 ) Le contrôle du stress oxydatif est une stratégie thérapeutique majeure pour diverses affections neuronales. 6 , 8 , 9 ) Il existe de nombreuses méthodes pour contrôler le stress oxydatif, l’utilisation de capteurs de radicaux libres étant l’approche la plus courante. 6 , 8 ) Les preuves provenant d’expériences sur des animaux confirment l’hypothèse selon laquelle les agents anti-radicalaires et les antioxydants réduisent considérablement les dommages cérébraux. 9 ) Edaravone (MCI-186), un nouveau piégeur de radicaux libres, a été mis au point pour prévenir la peroxydation des lipides dans des conditions neurologiques pathologiques. 8 , 9 ) L’ édaravone est actuellement le seul médicament antioxydant approuvé pour le traitement de l’infarctus cérébral qui améliore les résultats fonctionnels d’un accident vasculaire cérébral ischémique. 8 ) Le traitement de l’hypothermie cérébrale (gestion ciblée de la température) peut également contrôler efficacement le stress oxydatif. Le traitement de l’hypothermie cérébrale est efficace chez les patients atteints de diverses maladies neuronales aiguës. 6 , 10 , 11 )

En 2007, Ohsawa et al. 12 ) ont rapporté que l’hydrogène moléculaire (H2) peut agir en tant qu’antioxydant pour prévenir et traiter les lésions d’occlusion-reperfusion de l’artère cérébrale moyenne chez le rat. Cet effet a été soutenu par des rapports supplémentaires. Récemment, l’effet bénéfique de H2 a été rapporté dans de nombreux autres organes, y compris le cerveau. 13 – 17 ) Le premier effet thérapeutique majeur de H2 était celui d’un antioxydant, se combinant avec des ions hydroxyle pour produire de l’eau. 12 )Récemment, d’autres mécanismes biologiques de l’H2 (anti-inflammatoire, anti-apoptose, anti-cytokine, expression de l’ADN et métabolisme de l’énergie) ont été proposés (Fig. 1 et and 2 ). 18 ) Par conséquent, la biologie de H2 n’est pas simple. Dans cette revue, nous discutons du rôle de H2 dans diverses conditions neuronales.

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Effets bénéfiques de l’hydrogène moléculaire dans la physiopathologie de diverses affections neuronales aiguës. ATP, adénosine triphosphate; miR-200, microARN-200; ROS, espèces réactives de l’oxygène.

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Effet de la consommation d’eau riche en hydrogène en tant qu’eau fonctionnelle dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives. ATP, adénosine triphosphate; miR-200, microARN-200; ROS, espèces réactives de l’oxygène.

Maladies neurologiques

Lésion cérébrale ischémique

Il a été rapporté que H2 évite les lésions cérébrales ischémiques lors d’expérimentations animales. 12 , 19-21 ) Ohsawa et al. 12 ) ont rapporté que l’inhalation de gaz H2 à 2% avait fortement réduit le volume de l’infarctus après une ischémie – reperfusion de l’artère cérébrale moyenne chez le rat. Dans une étude de résonance de spin électronique (ESR), ils ont montré que H2 avait une activité de piégeage des radicaux hydroxyles. L’immunoréactivité de l’hydroxynonénal (HNE) et de la 8-hydroxy-2′-désoxyguanosine (8-OHdG) a été supprimée dans le cerveau endommagé après un traitement avec du H 2 à 2%. L’inhalation de H2 a réduit les dommages ischémiques et le volume hémorragique après une ischémie transitoire d’occlusion de l’artère crébrale moyenne (MCAO). 19 ) La génération de radicaux libres après une ischémie induit l’expression de la métalloprotéinase de la matrice (MMP). 19 , 20 ) La MMP-9 favorise l’infarctus hémorragique en perturbant les vaisseaux cérébraux. 20 ) Il a été constaté que l’inhalation de H2 réduisait l’expression de MMP-9 dans un modèle de rat MCAO. H2 a également un effet neuroprotecteur contre l’ischémie globale. Ji et al. 21 ) ont rapporté qu’une injection de solution saline riche en H 2 [5 ml / kg intra-péritonéale] après une ischémie globale réduisait la mort des cellules neuronales dans les lésions de l’hippocampe Cornet d’Ammon 1 (CA1) chez le rat. L’hypoxie – ischémie cérébrale et l’asphyxie néonatale sont les principales causes de lésion cérébrale chez les nouveau-nés. L’inhalation de gaz H2 et l’injection de solution saline riche en H2 fournissent une neuroprotection précoce des dommages neurologiques néonataux. 22 ) Nagatani et al. 23 ) ont rapporté qu’une solution intraveineuse enrichie en H 2 était sans danger pour les patients présentant un infarctus cérébral aigu, y compris les patients traités par un traitement par activateur tissulaire du plasminogène (t-PA).

Le syndrome métabolique est un facteur de risque important d’accident vasculaire cérébral. Il a été rapporté que le traitement par H2 pouvait améliorer le syndrome métabolique dans les contextes de base et cliniques. 24 – 27 ) La thérapie anti-H2 peut réduire les accidents vasculaires cérébraux chez les patients présentant un syndrome métabolique impliquant le diabète sucré.

AVC hémorragique

L’accident vasculaire cérébral hémorragique impliquant une hémorragie intracérébrale (ICH) et une hémorragie méningée (HSA) est une affection neuronale critique, et le taux de mortalité de l’accident hémorragique cérébral est encore élevé. 28 – 30 ) Manaenko et al. 28 ) ont rapporté un effet neuroprotecteur de l’inhalation de gaz H2 à l’aide d’un modèle animal expérimental ICH. L’inhalation de gaz H2 supprime le stress rédox et la perturbation de la barrière hémato-encéphalique en réduisant l’activation des mastocytes et la dégranulation. L’œdème cérébral et les déficits neurologiques ont également été supprimés. Il existe plusieurs études sur l’effet neuroprotecteur du traitement à l’hypertension chez HSA. 29 – 31 ) Un essai clinique a débuté chez des patients atteints d’HSA (Tableau 1). 32 )

Tableau 1

Essais cliniques sur l’hydrogène moléculaire dans les maladies du système nerveux central (SNC)

Maladie Administration d’hydrogène Numéro de réference
Hémorragie sous-arachnoïdienne Perfusion intraveineuse (32)
Encéphalopathie post-arrêt cardiaque Inhalation de 2% de gaz H 2 (aucun)
la maladie de Parkinson eau (49, 50)

Traumatisme cérébral (TBI)

L’efficacité de H2 pour le traitement du TBI a été étudiée dans plusieurs études. 18 , 33 , 34 ) Ji et al. 33 ) ont rapporté que, dans un modèle TBI de rat, il a été démontré que l’inhalation de gaz H2 protégeait la perméabilité de la BBB et régulait l’œdème cérébral post-traumatique, empêchant ainsi les lésions cérébrales. L’inhalation de gaz H2 inhibe également la diminution de l’activité de la superoxyde dismutase (SOD) et de la catalase (CAT). Ce sont des enzymes antioxydantes dans les cerveaux post-traumatiques qui inhibent la production de malondialdéhyde (MDA) et de 8-iso-prostaglandine F2α (8-iso-PGF2α).Eckermann et al. 34 ) ont rapporté que dans un modèle murin de traumatologie chirurgicale impliquant une lobectomie frontale droite, il a été démontré que l’inhalation de gaz H2 inhibait l’œdème cérébral postopératoire et améliorait le score neurocomportemental postopératoire. Le même rapport a également montré que la peroxydation lipidique et la production de substances de stress oxydant n’étaient pas inhibées par l’inhalation de gaz H2. 34 ) Dohi et al. ( 2000) ont étudié l’effet thérapeutique de l’eau riche en H 2 à la suite d’un TBI et du déclenchement post-traumatique de la maladie d’Alzheimer (AD) . en 2014 18 ), ils ont étudié si la consommation d’eau riche en H 2 24 h avant un traumatisme pouvait inhiber les dommages neuronaux dans un modèle de lésion corticale contrôlée utilisant des souris. Les auteurs ont constaté que l’expression des protéines tau phosphorylées AT8 et Alz50 dans l’hippocampe et le cortex était bloquée chez des souris qui consommaient de l’eau riche en H2. De plus, l’activité des astrocytes et de la microglie était inhibée chez des souris modèle TBI utilisant de l’eau riche en H2. L’expression de gènes induits par le TBI, en particulier ceux impliqués dans l’oxydation / métabolisme des glucides, la libération de cytokines, la migration de leucocytes ou de cellules, le transport de cytokines et l’adénosine triphosphate (ATP) et la fixation de nucléotides, a été inhibée par la consommation d’eau riche en H 2 . Dohi et al. 18 ) ontspécifiquement examiné le rôle de l’eau riche en H2 dans la neuro-inflammation après un traumatisme cérébral. La consommation d’eau riche en H 2 a influencé la production de cytokines et de chimiokines dans le cerveau endommagé et a inhibé la production de facteur 1 inductible par l’hypoxie (HIF-1), MMP-9 et la cyclophiline A. Cependant, l’eau riche en H 2 n’a pas affecté la production de protéine précurseur d’amyloïde (APP), d’Aβ-40 ou d’Aβ-42. Ils ont également étudié la relation entre la production de H 2 et d’ATP et ont signalé que le H 2 augmentait la respiration basale, la capacité de réserve et la respiration non mitochondriale, mais n’augmentait pas la production aérobie d’ATP. Il a donc été démontré que les effets inhibiteurs de H2 sur les lésions nerveuses ne sont pas uniquement dus à sa fonction simple de piégeur de radicaux libres (Fig. 1 et and 2 ).

Lésion de la moelle épinière

Chen et al. 35 ) ont examiné les effets de l’administration de solution saline riche en H 2 (ip) dans un modèle de lésion traumatique de la moelle épinière chez le rat. Ils ont constaté que les symptômes neurologiques post-traumatiques étaient améliorés par un traitement avec une solution saline riche en H 2 .En outre, il a été prouvé que le traitement au sérum physiologique riche en H2 réduisait l’infiltration inflammatoire dans les cellules, les cellules dUTP dick et marquage (TUNEL) induites par le TdT et les hémorragies. De plus, le stress oxydatif était inhibé et l’expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) augmentait. Les effets de l’administration de H2 sur l’ischémie de la moelle épinière ont également été rapportés. 36 , 37 ) Huang et al. 36 ) ont étudié les effets de l’inhalation de gaz H2 dans un modèle d’ischémie – reperfusion de la moelle épinière chez le lapin. Ils ont examiné les effets de l’inhalation de H2 à différentes concentrations (1, 2 et 4%) et ont signalé que l’inhalation de gaz H2 à des concentrations de 2% et 4% inhibait la mort neuronale. Cependant, ils n’ont pas observé de différences significatives entre les deux groupes en termes d’effets, 2% et 4% ayant la même efficacité. 36 ) Il a été rapporté que l’inhalation de 2% de gaz H2 inhibe l’apoptose après une lésion de la moelle épinière provoquée par une ischémie – reperfusion. En outre, l’inhalation de gaz H2 régule l’activité de la caspase-3, la production de cytokines inflammatoires, le stress oxydatif et la diminution des substances antioxydantes endogènes. Zhou et al. 37 ) ont également signalé que l’administration de solution saline riche en H 2 (ip) avait des effets bénéfiques sur l’ischémie – reperfusion de la moelle épinière chez le lapin.

Autres affections neurologiques aiguës

Ces dernières années, des recherches ont montré qu’il existait une incidence élevée de symptômes concomitants du système nerveux central dans les cas de sepsie. 38 ) En utilisant un modèle de ligature et de ponction caecale de souris (CLP), Liu et al. 39 ) ont rapporté que l’inhalation de gaz H2 améliorait l’encéphalopathie septique. Ils ont rapporté que l’inhalation de 2% de gaz H2 inhibait l’apoptose post-CLP, l’œdème cérébral, la perméabilité à la BHE, la production de cytokines et le stress oxydatif dans la région de l’hippocampe CA1, ainsi que l’amélioration de la fonction cognitive. Nakano et al. 40 ) ont rapporté que l’administration maternelle de H2 avait un effet suppressif sur les lésions cérébrales fœtales causées par une inflammation intra-utérine lors de l’injection intra-péritonéale de lipopolysaccharide (LPS) chez la mère.

Le traitement de l’encéphalopathie d’intoxication au monoxyde de carbone (CO), qui est un empoisonnement commun au gaz, n’a pas encore été établi. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) et Shen et al. 41 ) ontétudié les effets d’une solution saline riche en H 2 . Ils ont rapporté que, dans un modèle d’intoxication au CO, l’administration d’une solution saline riche en H 2 diminuait l’activation gliale, la production de cytokines, le stress oxydatif et la production de caspase 3 et 9, ainsi que la mort inhibée des cellules nerveuses.

On sait que le stress provoque des déficiences des cellules nerveuses. 43 ) La consommation d’eau riche en H2 inhibe le stress oxydatif et, partant, l’instauration de lésions cérébrales induites par le stress. 43 )

Une lésion cérébrale hypoxique causée par une asphyxie, une encéphalopathie hypoxique ischémique, une asphyxie néonatale et un autre événement similaire à médiation par l’hypoxie est un état clinique courant en situation d’urgence médicale. Il a été démontré que le traitement par H2 inhibait la mort cellulaire dans un modèle in vitro d’ hypoxie / réoxygénation utilisant des cellules d’hippocampe de souris immortalisées (HT-22). Le traitement à l’H 2 augmentait l’Akt (p-Akt) phosphorylée et la leucémie / lymphome-2 à cellules B (BCL-2), alors qu’il diminuait le Bax et la caspase-3 clivée. 44 ) Ces dernières années, il a été constaté que la famille des microRNA-200 (miR-200) régule le stress oxydatif. 44 ) L’inhibition de miR-200 supprime la mort cellulaire induite par H / R, réduisant la production de ROS et les MMP. Le traitement par H2 a supprimé l’expression de miR-200 induite par H / R. Au Japon, un essai contrôlé randomisé à double insu sur le syndrome post-arrêt cardiaque a débuté en 2017 (tableau 1 ).

Maladies Neurodégénératives

Maladie de Parkinson (PD)

La MP est un trouble qui présente des symptômes extrapyramidaux causés par la dégénérescence et la perte de cellules productrices de dopamine dans la substance noire. On sait que le stress oxydatif est impliqué dans l’état clinique de la MP. 7 ) De plus, l’implication d’un dysfonctionnement mitochondrial dans la MP a été rapportée. 45 ) Les effets de H2 sur la MP ont été rapportés dans des modèles animaux de MP ainsi que dans des études cliniques. 46 – 48 ) En 2009, Fujita et al. 47 ) et Fu et al. 48 ) ont rapporté que la consommation d’eau riche en H2 inhibait le stress oxydatif sur la voie nigrostriatale et empêchait la perte de cellules de dopamine dans un modèle animal de MP. Avec la consommation d’alcool riche en H 2 , le stress oxydatif de la voie nigrostriatale était inhibé et la perte de cellules dopaminergiques diminuée. Ces résultats suggèrent que la consommation d’eau riche en H2 pourrait avoir une incidence sur l’apparition de la MP. Ces dernières années, les résultats d’un essai clinique sur les effets de la consommation d’eau riche en H2 pour la MP ont été rapportés. 49 ) Une étude à double insu randomisée a montré que la consommation d’eau riche en H 2 (1 000 ml / jour) pendant 48 semaines améliorait de manière significative le score total de l’échelle de classification de la maladie de Parkinson unifiée (UPDRS) des patients MP traités par la lévodopa. Un essai multicentrique à double insu sur l’eau H2 est actuellement en cours (tableau 1 ). 50 )

Maladie d’Alzheimer (AD)

La MA, une maladie neurodégénérative liée à l’âge, est la cause la plus fréquente de démence. 1 , 51 )Pathologiquement, il se caractérise par le dépôt de la protéine Aβ à l’extérieur des cellules nerveuses et par l’accumulation de la protéine tau phosphorylée à l’intérieur des cellules nerveuses. Il existe également une perte marquée de cellules nerveuses dans le cortex cérébral. 52 ) Ces dernières années, le stress oxydatif et la neuroinflammation seraient impliqués dans la maladie d’Alzheimer. 1 , 5 ) À ce jour, les rapports ont porté sur l’implication du stress oxydatif dans le parenchyme cérébral. 1 , 51 , 53 ) L’accumulation de la protéine Aβ est fortement associée à l’échec de la clairance de la protéine Aβ, étroitement lié à la pathogenèse de la MA. 5 ) Il est connu que la protéine 1 liée aux récepteurs de lipoprotéines de basse densité (LRP1) est impliquée dans l’élimination de la protéine Aβ. Le dysfonctionnement du PRL causé par le stress oxydatif et la neuroinflammation est impliqué dans l’apparition de la maladie d’Alzheimer. 5 ) La régulation du stress oxydatif et de la neuroinflammation peut prévenir l’apparition ou la progression de la MA. Un certain nombre de rapports ont étudié les effets de H2 pour la prévention de l’apparition de la maladie d’Alzheimer. 51 , 53 ) Dans un modèle AD de rat, il a été rapporté que l’administration d’une solution saline riche en H 2 (5 ml / kg, ip, quotidiennement) inhibait le stress oxydant, la production de cytokines et le facteur nucléaire -KB (NF-KB ) la production dans l’hippocampe et le cortex cérébral, et amélioré la mémoire altérée. 51 , 53 ) Il a également été rapporté que la consommation d’eau riche en H 2inhibe les altérations du cerveau liées à l’âge et le déclin de la mémoire spatiale. 54 )

Méthode et voie d’administration en thérapie H2

En tant que petite (2 Da), molécule H2 non chargée , devrait se répartir facilement dans tout le corps, notamment en étant capable de pénétrer facilement dans les membranes cellulaires. Cependant, nous ne sommes pas en mesure de déterminer la distribution de H2 entre les organes et ses concentrations dans chaque organe. organe et sérum en fonction des méthodes d’administration et de la posologie. Ce problème a été étudié en 2014. 55 ) Une étude comparative a été menée sur la consommation d’eau riche en H2, l’administration ip ou intraveineuse de solution saline riche en H2 et l’inhalation de gaz H2. Les résultats ont montré que les concentrations les plus élevées sont atteintes 1 min après l’administration intraveineuse et 5 min après l’administration orale. La concentration la plus élevée a été atteinte 30 minutes après l’inhalation de H2 et a été maintenue pendant un certain temps. Bien que les concentrations de H2 dans le cerveau tendent à être élevées après une administration par voie intraveineuse ou par inhalation, aucune différence significative n’a été observée par rapport aux concentrations après la consommation d’eau riche en H2 et l’administration ip d’une solution saline riche en H2. Ainsi, bien qu’il y ait eu des variations en fonction de la méthode d’administration, toutes les méthodes se sont révélées entraîner la présence de H2 dans le sérum et le tissu cérébral. Liu et al. 39 ) ont mesuré les niveaux d’H 2 dans les artères, les veines et les tissus cérébraux après l’inhalation de gaz H 2 à 2%. Ils ont constaté que l’H2 artériel atteignait son maximum 30 minutes après l’administration, alors que l’H 2 des tissus cérébraux et cérébraux était maximale 45 minutes après l’administration. Ils ont rapporté que les niveaux d’H 2 étaient similaires dans les artères et les tissus cérébraux. Cela a démontré que l’H2 migre vers le tissu cérébral quelle que soit la méthode d’administration. Ces résultats suggèrent que la consommation d’eau riche en H2 évite les maladies neurodégénératives et que l’eau potable riche en H2 pourrait être utilisée pour traiter les troubles cérébraux aigus (Fig. 1 et and 2 ).

Conclusions

Nous avons examiné les effets du traitement par H2 sur les maladies aiguës du système nerveux central et les maladies neurodégénératives chroniques. Nous avons également examiné les différents mécanismes par lesquels H2 exerce ses effets neuroprotecteurs. H2 agit en tant que piégeur pour OH  et ONOO  , affecte la neuroinflammation, préserve la production d’énergie mitochondriale et possède des propriétés neuroprotectrices. Contrairement aux médicaments plus conventionnels, le traitement à l’H 2 , en particulier la consommation d’eau riche en H 2 , n’a pas d’effets secondaires graves connus et est efficace pour prévenir l’apparition de maladies neurodégénératives et l’aggravation des affections neuronales aiguës.

Remerciements

De nombreuses personnes ont contribué à cet examen. Nous remercions pour leurs contributions. Tout d’abord, nous tenons à remercier les membres de notre laboratoire ainsi que la Society of Free Radical Research Japan pour leurs suggestions réfléchies et leurs contributions. Ce travail a été soutenu par JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.

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J Clin Biochem Nutr . 2017 juil; 61 (1): 1–5.
Publié en ligne 2017 Jun 15. doi: 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Hydrogène moléculaire dans le traitement des affections neurologiques aiguës et chroniques: mécanismes de protection et voies d’administration
Kenji Dohi , 1, 2, 3, * Kazue Satoh , 4 Kazuyuki Miyamoto , 1 Shusuke Momma , 1 Kenichiro Fukuda , 1 Ryo Higuchi1 Hirokazu Ohtaki , 4 et Williams A Banks 3

Les abréviations

UN D La maladie d’Alzheimer
APP protéine précurseur amyloïde
ATP l’adénosine triphosphate
BBB barrière hémato-encéphalique
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP ligature cæcale et ponction
CO monoxyde de carbone
Le PCI hémorragie intracérébrale
PRL protéine liée aux récepteurs de lipoprotéines
MCAO occlusion de l’artère cérébrale moyenne
miR-200 microARN-200
MMP métalloprotéinase matricielle
PD la maladie de Parkinson
ROS les espèces réactives de l’oxygène
SAH hémorragie méningée
TBI lésion cérébrale traumatique

Conflit d’intérêt

Aucun conflit d’intérêts potentiel n’a été divulgué.

Références

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Les articles du Journal de biochimie clinique et de nutrition sont fournis ici avec l’aimable autorisation de la Société pour la recherche du radical libre au Japon