Abstrait

1. Introduction

Depuis que Richard Nixon a déclaré la guerre au cancer il y a environ 30 ans, beaucoup d’efforts ont été déployés pour vaincre cette terrible maladie. Des ressources financières énormes ont été investies dans la recherche sur le cancer au cours des trois dernières décennies, mais la plupart des tumeurs malignes solides métastasées sont toujours considérées comme incurables. La chimiothérapie s’est avérée être une option de traitement puissante (de longue durée) contre seulement quelques cancers solides, y compris le cancer du testicule. La contribution globale de la chimiothérapie cytotoxique curative et adjuvante a été évaluée à 2,3% en Australie et à 2,1% aux États-Unis d’Amérique avec une survie à cinq ans chez l’adulte, d’après les données de 1998 [ 1 ]. Sous chimiothérapie, les cellules cancéreuses peuvent progressivement développer une résistance aux médicaments acquise, par exemple, par une surexpression de protéines de transport (par exemple, celles du type cassette de liaison à l’ATP) [ 2 , 3 ] et par fractionnement des cellules souches cancéreuses [ 4 ]. (qui sont moins sensibles à l’exposition aux cytostatiques que les cellules cancéreuses plus différenciées), ainsi que la surexpression de AKT [ 5 , 6 ] et NF-kappaB [ 7 , 8 ] en tant que réponse compensatoire aux médicaments cytotoxiques administrés. De même, l’hypoxie induite peut agir comme un bouclier protecteur contre l’éradication de la tumeur par la chimiothérapie et les radiations en raison d’altérations du profil d’expression génique liées à l’hypoxie, entraînant l’inhibition de l’apoptose [ 9 ].

D’autre part, une multitude de traitements anticancéreux «alternatifs» ont été développés et appliqués par le passé. Nous rapportons ici un traitement associant chimiothérapie, bisphosphonates et mesures complémentaires visant à normaliser le métabolisme cellulaire, l’angiogenèse vasculaire, le cycle de vie des cellules et leur activité de prolifération cellulaire.

2.expérimental

3. Résultats

4. Discussion et conclusions

Une pléthore de traitements complémentaires contre le cancer ont été rapportés. Premièrement, la consommation de polysaccharides et de protéoglucanes, tels que les glucanes de champignons et de levures [ 13 , 14 ], de lectines de gui [ 15 , 16 ] et d’extraits de laurier-rose de nerium, ces derniers étant également associés à des extraits de sutherlandia frutescens [ 17 , 18 ], décrit. L’activation du système immunitaire contre les cellules cancéreuses a été attribuée à tous ces composés.

Une autre approche utilisée contre la prolifération du cancer est la thérapie alcaline, qui traite de l’équilibre acide-base cellulaire. Il a été démontré que les tissus cancéreux extracellulaires / interstitiels sont plus acides que les tissus sains en raison d’une production excessive d’acide lactique résultant de la glycolyse du glucose [ 19 ]. Otto Warburg avait déjà suggéré au siècle dernier (en raison de l’hypoxie souvent rencontrée dans les tissus tumoraux) que les cellules cancéreuses subissent une glycolyse excessive au lieu de dépendre de la phosphorylation oxydative beaucoup plus efficace [ 20 , 21 ], ce qui pourrait aussi récemment être vérifiée par analyse de biopsie chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, révélant une diminution marquée du rapport d’expression β-F1-ATPase / HSP60 au cours de la progression de la maladie [ 22 ]. Dernièrement, il a été suggéré que l’activation de l’AKT pendant le développement de la tumeur pourrait déclencher l’initiation de la glycolyse [ 23 ] et que l’acidification résultante du tissu cancéreux extra-cellulaire confère des avantages de survie aux cellules cancéreuses [ 9 , 24 ]. Il a été récemment découvert que le développement des lymphocytes T est nettement inhibé dans les tissus cancéreux acidifiés [ 38 ]. Les thérapies alternatives alcalines appliquées au traitement du cancer comprenaient la consommation de bicarbonate de sodium [ 25 ], de chlorure de césium [ 26 ] ou de diète alcaline, à base de fruits et de légumes riches en potassium. Une autre approche a été l’ingestion d’eau potable alcaline obtenue à partir d’échangeurs d’ions.

La supplémentation en acides gras polyinsaturés (essentiels) visant à rétablir la fonctionnalité de la membrane cellulaire [ 27 ] et la fluidité [ 28 ] constitue une autre voie vers la suppression du cancer. En outre, les acides gras polyinsaturés oméga-3 eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosapentaénoïque (DHA) se sont révélés avoir une incidence directe sur le niveau d’expression des gènes, par exemple en désactivant NF-kappaB et AKT par l’EPA et le DHA chez un modèle de souris. [ 29 ] Les acides gras oméga-3 polyinsaturés se sont également avérés posséder des propriétés anti-inflammatoires, par exemple.par suppression de NF-KappaB et de cyclooxygénases [ 30 ], ou causée par la réduction de la biosynthèse de la prostaglandine E2 via l’acide arachidonique en raison d’un déplacement du niveau d’acide gras oméga-6 / oméga-3A en espèces oméga-3 (oméga-6) les acides gras constituent le pool pour la biosynthèse endogène de la prostaglandine E2) [ 31 , 32 ].

De plus, une corrélation positive directe entre l’efficacité du médicament cytotoxique et le niveau de DHA dans le tissu adipeux du sein des patientes a été observée [ 33 ]. De plus, des études cliniques récentes suggèrent que la supplémentation en EPA / DHA pourrait supprimer la cachexie liée au cancer [ 31 ]. Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l’administration prolongée de certains inhibiteurs synthétiques de la COX-II, notamment une augmentation du risque de thrombose, d’accident vasculaire cérébral et de crise cardiaque. À notre connaissance, aucun effet comparable n’a été rapporté pour la prise prolongée d’EPA / DHA ( par exemple sous forme d’huile de poisson) dans les études cliniques. Les effets secondaires de la thérapie à base d’huile de poisson, y compris l’éclaircissement du sang, ont récemment été examinés, par exemple par Farooqui et al. [ 34 ]

De même, Johanna Budwig a mis en place un régime anticancéreux (le «régime Budwig»), qui comprend notamment la prise quotidienne d’huile de lin en tant que source puissante d’acide alpha-linolénique en tant qu’acide gras oméga-3 essentiel [ 35 ]. Des cas anecdotiques de rémission complète du cancer après la poursuite du régime Budwig ont été rapportés [ 36 ]. À notre connaissance, aucun essai clinique randomisé explorant l’efficacité du régime Budwig n’a été lancé à ce jour. La poursuite du régime Budwig se traduirait par une optimisation de l’équilibre alimentaire en acides gras oméga-6 / oméga-3 et la reconstitution d’une composition membranaire cellulaire physiologiquement intacte par une administration renforcée d’acides gras polyinsaturés en remplacement des acides gras peroxydés et saturés. acides dans les membranes cellulaires, augmentant ainsi la fluidité de la membrane. En outre, il a été émis l’hypothèse que les acides gras polyinsaturés pourraient jouer le rôle de transporteurs d’oxygène [ 27 ]. Le régime occidental actuel aboutit à un rapport défavorable d’environ 15: 1 des acides gras oméga-6 / oméga-3, alors qu’un rapport d’environ 1: 1 a été rapporté comme valeur de référence du paléolithique chez l’homme [ 34 ]. En conséquence, le taux élevé endogène d’acides gras oméga-6 chez l’homme favorise la biosynthèse accrue de l’acide arachidonique pro-inflammatoire, provenant par exemple de l’acide linoléique. De plus, on a émis l’hypothèse que le fromage cottage, le fromage blanc ou le yaourt en tant que deuxième constituant du régime Budwig remplissent le pool d’acides aminés sulfhydryles (qui sont essentiels pour la biosynthèse du glutathion).

Warburg a considéré le commutateur glycolytique comme un événement final dans la formation du cancer, accompagné de modifications génétiques irréversibles et de l’inactivation de la chaîne respiratoire mitochondriale dans les cellules, donnant lieu à leur dédifférenciation [ 21 ]. Cependant, des études récentes suggèrent que ce ne serait peut-être pas le cas: le dichloroacétate s’est révélé un puissant inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase, supprimant ainsi, comme d’autres agents, le commutateur glycolytique et favorisant ainsi la phosphorylation oxydative [ 37 , 38 , 39 ]. En conséquence d’une telle normalisation apparente de la production d’énergie cellulaire, des rémissions de cancer lors d’essais sur des animaux et des rapports anecdotiques de guérison de tumeurs malignes chez des patients humains ont récemment été rapportés [ 40 ].

De plus, des études impliquant l’administration de coenzyme Q10 dans le but de revitaliser la chaîne respiratoire mitochondriale suggèrent que l’inhibition de la chaîne respiratoire (la Q10 est présente dans divers complexes de celle-ci) peut être inversée ou au moins arrêtée: Folkers et al. . ont rapporté que les patientes atteintes d’un cancer du sein et prenant 90 mg par jour de Q10 restaient dans un état de maladie constant et ne développaient pas de nouvelles métastases. Aucun patient du groupe n’est décédé, bien que des statistiques soient attendues sur environ 20% (6/32) au cours de la période d’observation. Lorsque la dose de Q10 a été augmentée à 390 mg par jour, cinq patients ayant déjà présenté une rémission inférieure à 90 mg de Q10 par jour sont passés en rémission apparemment complète, incluant l’éradication des métastases hépatiques [ 41 , 42 ]. Des cas de rémission complète en réponse à de fortes doses de Q10 pour d’autres types de cancer, tels que les carcinomes bronchiques à petites cellules, ont également été publiés par Folkers et al. [ 43 ]

De même, Sachdanandam et al. récemment rapporté sur le contrôle de la tumeur et la rémission causée par un traitement combiné par la coenzyme Q10, les vitamines B2 et B3 (qui sont toutes essentielles à la production d’énergie cellulaire) et le tamoxifène dans des essais sur animaux [ 44 ]. En conséquence, des niveaux nettement inférieurs de peroxydation lipidique et de cachexie par rapport au groupe témoin non traité induit par la tumeur ont été observés. Orienter les essais cliniques de Premkumar et al. , impliquant 84 patientes atteintes d’un cancer du sein, a confirmé l’action anti-tumorale de ladite association d’agents [ 45 ]. Entre autres , une diminution d’environ 50% de la concentration plasmatique de l’activateur d’urokinase-plasminogène (UPA) a été observée, et le niveau de facteurs d’adhésion tels que la E-sélectine et la protéinase pro-angiogénique MMP-9 s’est avéré être considérablement réduit après 90 jours de traitement. De plus, des taux de marqueur tumoraux significativement réduits (CA-15-3 et CEA) ont été mesurés après 90 jours de traitement associant la coenzyme Q10, les vitamines B2 et B3 et le tamoxifène [ 46 ]. Le niveau d’expression de l’UPA a été déterminé comme étant en corrélation avec le résultat clinique du cancer du sein et, par conséquent, l’inhibition de l’UPA a été ciblée par de nombreuses recherches [ 47 ].

L’administration de bisphosphonates [ 48 ], tels que l’ibandronate, qui stabilisent la matrice osseuse et empêchent ainsi la lyse osseuse médiée par les ostéoclastes [ 48 ], constitue une autre approche permettant de stabiliser l’évolution du cancer du sein. En outre, il a été démontré que certains bisphosphonates, tels que ce dernier composé, possèdent une action anti-tumorale directe in vitro et in vivo [ 49 , 50 ].

Enfin, une autre voie vers la suppression des cancers est la suppression du facteur nucléaire kappa B (un promoteur de la transcription des gènes impliqué dans la chaîne inflammatoire et dans la capacité de la tumeur à envahir, métastaser et éviter l’apoptose) [ 51 ]. NF-kappaB stimule l’expression de divers gènes pro-inflammatoires [ 52 , 53 ], y compris dans le cancer du sein [ 54 ]. En conséquence, un certain nombre d’approches ont été divulguées récemment concernant l’inhibition de ce facteur. Les différents composés qui empêchent l’activation de NF-kappaB sont, par exemple, l’EPA (voir ci-dessus) et l’acide 11-céto-17-hydroxy boswellique (AKBA) [ 55 ], un composé qui a démontré l’abrogation de l’ostéoclastogenèse par inhibition de l’activation de NF-kappaB in vitro . Il a également été démontré que l’AKBA bloquait l’enzyme 5-lipoxygénase [ 56 ], qui joue un rôle essentiel dans la biosynthèse des leucotriènes pro-inflammatoires. De manière remarquable, il a été démontré que les inhibiteurs de NF-kappaB inhibaient efficacement les cellules souches ressemblant au cancer du sein MCF-7 [ 57 ].

Dans le cas présent, le cancer du sein réfractaire, qui n’avait pas ou peu réagi à la chimiothérapie et au traitement antihormonaux initiaux, a présenté une réponse drastique et continue à un traitement d’association comprenant de la capécitabine et des composants du traitement complémentaire; ces derniers incluent des inhibiteurs de NF-kappaB et d’autres inhibiteurs de la chaîne inflammatoire, des stimulants de la chaîne respiratoire et une thérapie alcaline. La raison d’utiliser ces agents a été expliquée dans les paragraphes précédents. Aucune résistance à la thérapie n’a été observée après 17 mois et la diminution des niveaux de marqueur tumoral était corrélée aux résultats de l’imagerie. Les résultats obtenus sont significatifs compte tenu de la forte progression initiale de la maladie et de l’absence de réponse pertinente à tous les traitements précédents.

Les contributions supplémentaires de chaque élément de traitement restent floues. Cependant, on suppose qu’une action synergique des mesures a lieu. Celles-ci ont été sélectionnées par des considérations théoriques afin d’éviter d’éventuelles interférences antagonistes, qui pourraient annuler l’action. Il convient également de noter que des préoccupations concernant l’ingestion simultanée d’agents chimiothérapeutiques et d’antioxydants ont été soulevées dans la littérature, en particulier dans le contexte des cytostatiques dont le principal mécanisme d’action est la formation de radicaux libres. À notre connaissance, le principal mécanisme d’action de la capécitabine ne réside toutefois pas dans les radicaux libres, mais dans la synthèse de l’ADN et l’inhibition de la thymidylate synthase [ 10 ]. Aucune interaction antagoniste avec les mesures restantes «thérapie de base» (s’attaquant à la suppression immunitaire observée dans l’environnement tumoral acide en raison de la suppression supposée du développement des lymphocytes T dans le tissu acide adjacent aux tumeurs) et à la stabilisation osseuse par les bisphosphonates est attendue. Au contraire, la suppression rapportée de l’expression de NF-kappaB par exemple par AKBA devrait réduire l’ostéoclastogenèse induite par RANKL, qui est déclenchée par le facteur de transcription NF-kappaB [ 55 ].

Que toutes les mesures contribuent aux résultats observés reste hypothétique. L’intervalle sans progression observé jusqu’à présent de 17 mois est encourageant compte tenu du délai médian avant la progression de 3 à 9 mois signalé pour le traitement de première intention du cancer du sein métastatique par la capécitabine [ 58 ]. Des essais cliniques randomisés semblent être indiqués compte tenu des résultats d’orientation prometteurs.

Notons que le cancer du sein ER positif / négatif PR constitue un sous-ensemble à risque élevé plutôt limité au sein du groupe plus large de patients atteints de cancer du sein luminal. Dernièrement, la littérature a émis l’hypothèse que l’expression des récepteurs de la progestérone (gènes) dans le cancer du sein avait une incidence positive sur la malignité de la maladie et son devenir, en corrélation avec un phénotype moins agressif, et que l’expression des gènes des récepteurs de la progestérone pourrait être entravée. par AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. Il a été démontré que AP-1 et NF-kappaB se lient à la séquence du promoteur UPA et favorisent de manière coopérative l’expression de UPA. Par conséquent, il a été suggéré directement ou indirectement d’inhiber thérapeutiquement NF-kappaB afin d’améliorer l’efficacité du traitement anti-œstrogénique chez les patientes associées au cancer du sein hormono-dépendant à haut risque [ 54 , 62 ].

De plus, l’expression réduite de l’UPA médiée par Q10 décrite dans la littérature pourrait également être un signe d’une activité réduite du facteur de transcription AP-1. Dans le même temps, la réduction de l’activité de l’AP-1 pourrait entraîner une inversion du blocage de l’expression des récepteurs de la progestérone, provoquée par l’action inhibitrice de l’AP-1, et une sensibilisation des cancers du sein ER-positifs / PR-négatifs aux anti- traitement estrogénique par tamoxifène (comparer aux références [ 61 , 62 ]).

On suppose en outre que les résultats d’orientation obtenus suggèrent (comme déjà observé pour le DCA) une revitalisation de la chaîne respiratoire mitochondriale aux dépens d’une augmentation pathologique de la glycolyse. La réduction du métabolisme glucidique des métastases a été corroborée par la réduction de l’intensité du signal dans les scintigraphies au ¹⁸ FDG-PET-CT au cours du traitement. Par conséquent, les résultats sont interprétés comme un indicateur de la réversibilité (au moins partielle) du commutateur glycolytique et des changements associés dans l’expression du profil génétique.

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Remerciements

Avertissement

L’auteur ne suggère pas que le cancer du sein puisse être guéri en appliquant les mesures décrites. En outre, l’auteur décline toute responsabilité en tant que conséquence d’une application potentielle des étapes de traitement décrites, prises séparément ou combinées par des patients, des tiers, des institutions ou d’autres personnes, et pour l’exactitude des informations fournies. Les questions concernant le traitement divulgué ne seront traitées que par les médecins et les universitaires.

Références