Le gaz hydrogène dans le traitement du cancer

 

Les molécules de signalisation de gaz (GSM), composées d’oxygène, de monoxyde de carbone, d’oxyde nitrique, de sulfure d’hydrogène, etc., jouent un rôle essentiel dans la régulation de la transduction du signal et de l’homéostasie cellulaire. Fait intéressant, par diverses administrations, ces molécules présentent également un potentiel dans le traitement du cancer. Récemment, l’hydrogène gazeux (formule: H 2 ) est devenu un autre GSM doté de multiples activités biologiques, notamment anti-inflammatoire, anti-oxygène anti-réactif et anti-cancer. De plus en plus de preuves ont montré que l’hydrogène gazeux pouvait soit atténuer les effets secondaires causés par la chimiothérapie conventionnelle, soit inhiber la croissance des cellules cancéreuses et de la xénogreffe, suggérant une large utilisation en thérapie clinique. Dans la présente revue, nous résumons ces études et discutons des mécanismes sous-jacents. L’application de l’hydrogène gazeux dans le traitement du cancer en est encore à ses balbutiements, de nouvelles études mécanistes et le développement d’instruments portables sont justifiés.

introduction

Les molécules de signalisation gazeuses (GSM) désignent un groupe de molécules gazeuses, telles que l’oxygène ( 1 ), l’oxyde nitrique ( 2 ), le monoxyde de carbone ( 3 ), le sulfure d’hydrogène ( 4 ), le dioxyde de soufre ( 5 , 6 ), l’éthylène ( 7). , 8 ), etc. Ces molécules gazeuses possèdent de multiples fonctions critiques dans la régulation de la biologie cellulaire in vivo via la transduction du signal ( 9 ). Plus important encore, certains GSM pourraient servir d’agents thérapeutiques dans les cancers primitifs, ainsi que dans le traitement du cancer multirésistant, lorsqu’ils sont utilisés directement ou par certaines formulations pharmaceutiques ( 9 – 13 ). De plus, certains de ces GSM peuvent être générés dans l’organisme via différentes bactéries ou enzymes, telles que l’oxyde nitrique, le sulfure d’hydrogène, ce qui indique qu’il s’agit de molécules plus compatibles pouvant présenter moins d’effets néfastes par rapport aux produits de chimiothérapie conventionnels ( 9 , 14 , 15 ). . Le gaz hydrogène a récemment été reconnu comme un autre GSM important en biologie, présentant un potentiel attrayant pour les soins de santé pour son rôle dans la prévention des lésions cellulaires causées par diverses attaques ( 16 – 19 ).

Avec la formule de H2, le gaz hydrogène est la molécule la plus légère de la nature, qui ne représente qu’environ 0,5 partie par million (ppm) de tout le gaz. Naturellement, l’hydrogène est un gaz incolore, inodore, insipide, non toxique et hautement combustible qui peut former des mélanges explosifs avec l’air à des concentrations comprises entre 4 et 74% et pouvant être déclenchés par des étincelles, de la chaleur ou du soleil. De l’hydrogène peut être généré en petite quantité par l’hydrogénase de certains membres du microbiote du tractus gastro-intestinal humain à partir de glucides non absorbés dans l’intestin par dégradation et métabolisme ( 20 , 21 ), qui sont ensuite partiellement diffusés dans le flux sanguin puis libérés et détectés dans l’haleine exhalée. ( 20 ), indiquant son potentiel pour servir de biomarqueur.

En tant que molécule la plus légère du naturel, l’hydrogène présente une propriété de pénétration intéressante, car il peut rapidement diffuser à travers les membranes cellulaires ( 22 , 23 ). Une étude sur un modèle animal a montré qu’après administration orale d’eau super-riche en hydrogène (HSRW) et intra-péritonéale de solution saline super-riche en hydrogène (HSRS), la concentration en hydrogène a atteint son maximum à 5 min; alors qu’il a fallu 1 min par administration intraveineuse de HSRS ( 23 ). Une autre étude in vivo a testé la distribution de l’hydrogène dans le cerveau, le foie, les reins, la graisse du mésentère et le muscle de la cuisse chez le rat après inhalation de 3% d’hydrogène ( 24 ). Une fois saturé, l’ordre de concentration de l’hydrogène gazeux était le foie, le cerveau, le mésentère, les muscles et les reins, indiquant diverses distributions entre les organes chez le rat. Sauf que le muscle de la cuisse a besoin de plus de temps pour saturer, les autres organes ont besoin de 5 à 10 min pour atteindre la Cmax (concentration maximale d’hydrogène). Pendant ce temps, le foie avait la Cmax la plus élevée ( 24 ). Les informations peuvent orienter l’application clinique future du gaz hydrogène

Bien que le gaz hydrogène ait été étudié en tant que thérapie dans un modèle murin de souris ayant un carcinome épidermoïde en 1975 ( 25 ), son potentiel dans les applications médicales n’a été pleinement exploré qu’en 2007, lorsque Oshawa et al. ont signalé que l’hydrogène pourrait améliorer les lésions d’ischémie-reperfusion cérébrale en réduisant sélectivement les espèces réactives de l’oxygène (ROS) cytotoxiques, y compris les radicaux hydroxyle (• OH) et le peroxynitrite (ONOO-) ( 26 ), qui a ensuite suscité une attention mondiale. Sous diverses formulations administratives, l’hydrogène a été utilisé comme agent thérapeutique dans diverses maladies, telles que la maladie de Parkinson ( 27 , 28), la polyarthrite rhumatoïde ( 29 ), les lésions cérébrales ( 30 ), les lésions de reperfusion ischémique ( 31 , 32 ). et diabète ( 33 , 34 ), etc.

Plus important encore, il a été démontré que l’hydrogène améliorait les paramètres cliniques et les marqueurs de substitution, des maladies métaboliques aux maladies inflammatoires systémiques chroniques en passant par le cancer ( 17 ). Une étude clinique menée en 2016 a montré que l’inhalation d’hydrogène gazeux était sans danger chez les patients atteints du syndrome post-arrêt cardiaque ( 35 ). Son application thérapeutique supplémentaire dans d’autres maladies est devenue encore plus attrayante.

Dans la présente revue, nous nous intéressons à son application au traitement du cancer. En règle générale, le gaz hydrogène peut exercer ses bio-fonctions via la régulation des ROS, de l’inflammation et de l’apoptose.

L’hydrogène dégage sélectivement les radicaux hydroxyle et le peroxynitrite et régule certaines enzymes antioxydantes

De loin, de nombreuses études ont montré que le gaz hydrogène ne ciblait pas des protéines spécifiques mais régulait plusieurs acteurs clés du cancer, dont les ROS et certaines enzymes antioxydantes ( 36 ).

ROS désigne une série de molécules instables contenant de l’oxygène, notamment l’oxygène singulet (O 2 •), le peroxyde d’hydrogène (H 2 O 2 ), le radical hydroxyle (• OH), le superoxyde ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), oxyde nitrique (NO •) et peroxynitrite (ONOO  ), etc. ( 37 , 38 ). Une fois générés in vivo , en raison de leur forte réactivité, les ROS peuvent attaquer les protéines, l’ADN / ARN et les lipides dans les cellules, provoquant des dommages distincts pouvant conduire à l’apoptose. La présence de ROS peut produire un stress cellulaire et des lésions pouvant entraîner la mort cellulaire, via un mécanisme appelé stress oxydatif ( 39 , 40 ). Normalement, en condition physique, les cellules, y compris les cellules cancéreuses, maintiennent un équilibre entre la génération et l’élimination des ROS, ce qui est d’une importance capitale pour leur survie ( 41 , 42 ).Les ROS sur-produites, résultant d’un système de régulation du déséquilibre ou d’une attaque chimique externe (y compris chimiothérapie / radiothérapie), peuvent initier une cascade d’apoptose interne, entraînant des effets extrêmement toxiques ( 43 – 45 ).

Le gaz hydrogène peut agir comme modulateur de ROS. Premièrement, comme le montre l’étude de Ohsawa et al., Le gaz hydrogène pourrait éliminer sélectivement les ROS les plus cytotoxiques, l’OH, comme l’a testé un modèle de rat aigu d’ischémie cérébrale et de reperfusion ( 26 ). Une autre étude a également confirmé que l’hydrogène gazeux pourrait réduire la toxicité de l’oxygène résultant de l’oxygène hyperbare en réduisant efficacement le • OH ( 46 ).

Deuxièmement, l’hydrogène peut induire l’expression de certaines enzymes antioxydantes pouvant éliminer les ROS, et joue un rôle clé dans la régulation de l’homéostasie redox des cellules cancéreuses ( 42 , 47 ). Des études ont montré que, lors du traitement à l’hydrogène gazeux, l’expression de la superoxyde dismutase (SOD) ( 48 ), de l’hème oxyganase-1 (HO-1) ( 49 ), ainsi que du facteur 2 du facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2) ( 50 ), a considérablement augmenté, renforçant ainsi son potentiel d’élimination des ROS.

En régulant les ROS, le gaz hydrogène peut agir comme traitement adjuvant pour réduire les effets indésirables du traitement du cancer sans pour autant abroger la cytotoxicité d’autres traitements, tels que la radiothérapie et la chimiothérapie ( 48 , 51 ). Fait intéressant, en raison de la ROS sur-produite dans les cellules cancéreuses ( 38 ), l’administration d’hydrogène peut abaisser le niveau de ROS au début, mais elle provoque une production beaucoup plus importante de ROS en raison d’un effet de compensation, conduisant à la destruction des cellules cancéreuses. ( 52 ).

Le gaz hydrogène supprime les cytokines inflammatoires

Les cytokines inflammatoires sont une série de molécules signal qui interviennent dans la réponse immunitaire innée, dont la dysrégulation peut contribuer à de nombreuses maladies, y compris le cancer ( 53 – 55 ). Les cytokines inflammatoires typiques comprennent les interleukines (IL) excrétées par les globules blancs, les facteurs de nécrose tumorale (TNF) excrétés par les macrophages, qui ont tous deux montré un lien étroit avec l’initiation et la progression du cancer ( 56 – 59 ), et des IL et des TNF pouvant être associés. supprimé par l’hydrogène gazeux ( 60 , 61 ).

L’inflammation induite par la chimiothérapie chez les patients cancéreux entraîne non seulement des effets indésirables graves ( 62 , 63 ), mais également des métastases du cancer et un échec du traitement ( 64 , 65 ). En régulant l’inflammation, le gaz hydrogène peut empêcher la formation et la progression de la tumeur, ainsi que réduire les effets secondaires causés par la chimiothérapie / radiothérapie ( 66 ).

L’hydrogène inhibe / apoptose

L’apoptose, également appelée mort cellulaire programmée, peut être déclenchée par des signaux extrinsèques ou intrinsèques et être exécutée par différentes voies moléculaires, ce qui constitue une stratégie efficace pour le traitement du cancer ( 67 , 68 ). En général, l’apoptose peut être induite en (1) provoquant les récepteurs de mort de la surface cellulaire (tels que Fas, récepteurs du TNF ou ligand induisant l’apoptose liée au TNF), (2) supprimant le signal de survie (tel que le récepteur du facteur de croissance épidermique, kinase activée par le mitogène ou phosphoinositide 3-kinases) et (3) l’activation des protéines pro-apoptotiques du lymphome à cellules B-2 (Bcl-2), ou des protéines anti-apoptose régulant négativement (telles que inhibiteur de la protéine d’apoptose survivant et inhibiteur de l’apoptose) ( 69 , 70 ).

L’hydrogène gazeux peut réguler l’apoptose intracellulaire en impactant l’expression des enzymes liées à l’apoptose. À une certaine concentration, il peut soit servir d’agent inhibiteur de l’apoptose en inhibant la protéine X associée au lymphome 2 pro-apoptotique du lymphome 2 (Bax), de la caspase-3, 8, 12 et en renforçant le récepteur anti-apoptotique du groupe B lymphoma-2 (Bcl-2) ( 71 ), ou comme agent induisant l’apoptose via les mécanismes de contraste ( 72 ), suggérant son potentiel pour la protection des cellules normales contre les médicaments anticancéreux ou pour la suppression des cellules cancéreuses.

Le gaz hydrogène présente un potentiel dans le traitement du cancer

Le gaz hydrogène soulage les effets indésirables liés à la chimiothérapie / radiothérapie

La chimiothérapie et la radiothérapie restent les principales stratégies de traitement du cancer ( 73 , 74 ). Cependant, les patients cancéreux recevant ces traitements souffrent souvent de fatigue et de problèmes de qualité de vie ( 75 – 77 ). On pense que la génération de ROS montée en flèche au cours du traitement contribue aux effets indésirables, entraînant un stress oxydatif remarquable et une inflammation ( 41 , 42 , 78 ). Par conséquent, bénéficiant de ses propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires et d’autres propriétés protectrices des cellules, le gaz hydrogène peut être adopté comme schéma thérapeutique adjuvant pour supprimer ces effets indésirables.

Lors du traitement par le gefitinib, un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance épidermique, les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules souffrent souvent de pneumonie interstitielle aiguë sévère ( 79 ).Chez un modèle de souris traité par administration orale de géfitinib et par injection intra-péritonéale de naphtalène, induisant des lésions pulmonaires sévères dues au stress oxydant, le traitement à l’eau riche en hydrogène a réduit de manière significative les cytokines inflammatoires, telles que l’IL-6 et le TNFα dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire. à soulager l’inflammation pulmonaire. Plus important encore, l’eau riche en hydrogène n’altère pas les effets antitumoraux généraux du géfitinib in vitro et in vivo , alors qu’elle contrarie en revanche la perte de poids induite par le géfitinib et le naphtalène, et augmente le taux de survie globale, suggérant la présence d’hydrogène. le gaz doit être un adjuvant prometteur pouvant être appliqué en pratique clinique pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancer ( 80 ).

La doxorubicine, un antibiotique anthracycline, est un agent anticancéreux efficace dans le traitement de divers cancers, mais son application est limitée à la cardiomyopathie dilatée fatale et à l’hépatotoxicité ( 81 , 82 ). Une étude in vivo a montré qu’une injection intrapéritonéale de solution saline riche en hydrogène améliorait la mortalité et le dysfonctionnement cardiaque causés par la doxorubicine. Ce traitement a également atténué les modifications histopathologiques sériques chez le rat, telles que les taux sériques de peptide natriurétique cérébral (BNP), d’aspartate transaminase (AST), d’alanine transaminase (ALT), d’albumine et de malondialdéhyde (MDA). Mécaniquement, une solution saline riche en hydrogène a significativement réduit le taux de ROS, ainsi que les cytokines inflammatoires TNF-α, IL-1β et IL-6 dans les tissus cardiaques et hépatiques. Une solution saline riche en hydrogène a également induit une moindre expression de Bax apoptotique, de la caspase-3 clivée et d’une Bcl-2 anti-apoptotique plus élevée, ce qui a entraîné une diminution de l’apoptose dans les deux tissus ( 71 ). Cette étude suggère que le traitement salin riche en hydrogène exerce ses effets protecteurs en inhibant la voie inflammatoire TNF-α / IL-6, en augmentant l’expression de C8 clivée et le rapport Bcl-2 / Bax et en atténuant l’apoptose cellulaire dans les tissus cardiaques et hépatiques ( 71 ).

L’eau riche en hydrogène a également montré un effet de protection rénale contre la néphrotoxicité induite par le cisplatine chez le rat. Dans les études, les images de résonance magnétique (IRM) contrastées dépendantes du taux d’oxygénation du sang (IRM) acquises dans différents groupes traités ont montré que les taux de créatinine et d’azote uréique du sang (BUN), deux paramètres liés à la néphrotoxicité, étaient significativement plus élevés chez les patients traités au cisplatine. groupe que ceux du groupe témoin. Le traitement de l’eau riche en hydrogène pourrait inverser de manière significative les effets toxiques, et il a montré un taux de relaxation transversale beaucoup plus élevé en éliminant les radicaux oxygène ( 83 , 84 ).

Une autre étude a montré que l’inhalation d’hydrogène gazeux (1% d’hydrogène dans l’air) et la consommation d’eau riche en hydrogène (0,8 mM d’hydrogène dans l’eau) pourraient inverser la mortalité et la perte de poids corporel causée par le cisplatine via sa propriété antioxydante. Les deux traitements ont amélioré la métamorphose, accompagnée d’une apoptose diminuée dans le rein et d’une néphrotoxicité évaluée par les taux sériques de créatinine et de BUN. Plus important encore, l’hydrogène n’a pas altéré l’activité antitumorale du cisplatine contre les lignées de cellules cancéreuses in vitro et chez les souris porteuses de tumeurs ( 85 ). Des résultats similaires ont également été observés dans l’étude de Meng et al. Ils ont montré qu’une solution saline riche en hydrogène pourrait atténuer la libération d’hormone stimulant les follicules, élever le niveau d’œstrogène, améliorer le développement des follicules et réduire les dommages causés à l’ovaire. cortex induit par le cisplatine. Dans l’étude, le traitement au cisplatine induisait un niveau plus élevé de produits d’oxydation et supprimait l’activité enzymatique antioxydante. L’administration d’une solution saline riche en hydrogène pourrait inverser ces effets toxiques en réduisant le MDA et en restaurant l’activité de la superoxyde dismutase (SOD), de la catalase (CAT), deux enzymes anti-oxydantes importantes. En outre, une solution saline riche en hydrogène a stimulé la voie Nrf2 chez les rats présentant des lésions ovariennes ( 86 ).

Le schéma thérapeutique mFOLFOX6, composé d’acide folinique, de 5-fluorouracile et d’oxaliplatine, est utilisé comme traitement de première intention du cancer colorectal métastatique, mais confère également des effets toxiques sur le foie, entraînant une mauvaise qualité de vie du patient ( 87 , 88 ) . Une étude clinique a été menée en Chine en investissant l’effet protecteur de l’eau riche en hydrogène sur la fonction hépatique de patients atteints d’un cancer colorectal (144 patients ont été inclus et 136 d’entre eux ont été inclus dans l’analyse finale) traités avec la chimiothérapie mFOLFOX6. Les résultats ont montré que le groupe placebo présentait des effets néfastes causés par la chimiothérapie mFOLFOX6, mesurée par les taux élevés d’ALAT, d’AST et de bilirubine indirecte (IBIL), tandis que le groupe de traitement combinatoire à l’eau riche en hydrogène ne présentait aucune différence de fonction hépatique pendant le traitement, probablement en raison de son activité antioxydante, ce qui en fait un agent protecteur prometteur pour atténuer les lésions hépatiques associées à mFOLFOX6 ( 51 ).

La plupart des effets indésirables induits par les rayonnements ionisants sur les cellules normales sont induits par les radicaux hydroxyles. La combinaison de la radiothérapie avec certaines formes d’hydrogène peut être bénéfique pour atténuer ces effets secondaires ( 89 ). En effet, plusieurs études ont montré que l’hydrogène pouvait protéger les cellules et les souris des radiations ( 48 , 90 ).

Comme testé dans un modèle de lésion cutanée de rat établi en utilisant un faisceau électronique de 44 Gy, le groupe traité avec de l’eau riche en hydrogène présentait un levier d’activité d’activité de la SOD plus élevé et des taux de MDA et d’IL-6 inférieurs aux tissus blessés par rapport au groupe témoin et au groupe distillé. groupe d’eau. En outre, l’eau riche en hydrogène raccourcit le temps de guérison et augmente le taux de guérison des lésions cutanées ( 48 ).

La toxicité gastro-intestinale est un effet secondaire commun induit par la radiothérapie, qui nuit à la qualité de vie des patients atteints de cancer ( 91 ). Comme le montre l’étude de Xiao et al. Sur le modèle souris, l’administration hydrogène-eau par gavage oral augmente le taux de survie et le poids corporel des souris exposées à une irradiation abdominale totale, accompagnées d’une amélioration de la fonction du tractus gastro-intestinal et de l’intégrité épithéliale. de l’intestin grêle. Une analyse plus poussée des micropuces a révélé que miR-1968-5p régulé positivement par le traitement eau-eau, qui régulait ensuite positivement son gène de réponse primaire cible de différenciation myéloïde 88 (MyD88, un médiateur en immunopathologie, et la dynamique du microbiote intestinal de certaines maladies intestinales comme les récepteurs 9), expression dans le petit intestin après irradiation abdominale totale ( 92).

Une autre étude menée chez des patients atteints de tumeurs hépatiques malignes a montré que la consommation d’eau riche en hydrogène pendant 6 semaines réduisait le niveau de métabolite réactif de l’oxygène, l’hydroperoxyde, et maintenait l’activité antioxydante biologique dans le sang. Il est important de noter que les scores de qualité de vie au cours de la radiothérapie ont été significativement améliorés dans le groupe eau riche en hydrogène par rapport au groupe placebo. Les deux groupes ont présenté une réponse tumorale similaire à la radiothérapie, ce qui indique que la consommation d’eau riche en hydrogène réduit le stress oxydatif induit par les radiations tout en ne compromettant pas l’effet antitumoral de la radiothérapie ( 93 ).

Le gaz hydrogène agit en synergie avec la thérapie thermique

Une étude récente a montré que l’hydrogène pouvait renforcer l’effet de la thérapie photothermique. Zhao et al. a conçu les nanocristaux de Pd hydrogénés (nommés PdH 0,2 ) comme supports d’hydrogène multifonctionnels afin de permettre la délivrance ciblée sur la tumeur (grâce au nanocristal de Pd cubique de 30 nm) et la libération contrôlée d’hydrogène bioryducteur (dû à l’hydrogène incorporé dans le réseau de Pd) ). Comme le montre cette étude, le dégagement d’hydrogène pourrait être ajusté en fonction de la puissance et de la durée de l’irradiation dans le proche infrarouge (NIR). Le traitement des nanocristaux de PdH 0,2 et l’irradiation par le proche infrarouge conduisent à une perte initiale de ROS plus élevée dans les cellules cancéreuses, et le rebond subséquent des ROS est également beaucoup plus élevé que dans les cellules normales, ce qui entraîne une plus grande apoptose et une inhibition sévère du métabolisme mitochondrial dans les cellules cancéreuses cellules. La combinaison de nanocristaux de PdH 0,2 et de l’irradiation par le proche infrarouge a considérablement amélioré l’efficacité anticancéreuse de la thermothérapie et a permis d’obtenir un effet anticancéreux synergique. L’ évaluation de l’innocuité in vivo a montré que la dose d’injection de 10 mg kg -1 de PdH 0,2 nanocristaux ne causait pas de décès, ni de modification de plusieurs indicateurs sanguins ni d’affecter les fonctions du foie et des reins. Dans le modèle tumoral de cancer du sein murin 4T1 et le modèle tumoral de mélanome B16-F10, la combinaison de nanocristaux de PdH 0,2 et de traitement par irradiation NIR présentait un effet anticancéreux synergique, conduisant à une inhibition tumorale remarquable par rapport à la thérapie thermique. Pendant ce temps, le groupe de combinaison n’a montré aucun dommage visible au cœur, au foie, à la rate, aux poumons et aux reins, ce qui indique une sécurité et une compatibilité tissulaire appropriées ( 52 ).

L’hydrogène supprime la formation de tumeurs

Li et al. ont rapporté que la consommation de nitrilotriacétate ferrique (Fe-NTA) fermenté chez le rat atténuait les lésions rénales atténuées par l’eau, ce qui se traduisait par une diminution des taux de créatinine sérique et de BUN. Une eau riche en hydrogène a supprimé le stress oxydatif induit par Fe-NTA en diminuant la peroxydation lipidique, ONOO , en inhibant les activités de la NADPH oxydase et de la xanthine oxydase, ainsi qu’en régulant positivement la catalase et en restaurant les fonctions mitochondriales des reins. En conséquence, les cytokines inflammatoires induites par Fe-NTA, telles que NF-KB, IL-6 et la protéine chimioattractante de monocytes 1 ont été significativement atténuées par un traitement à l’hydrogène. Plus important encore, la consommation d’eau riche en hydrogène a inhibé l’expression de plusieurs protéines liées au cancer, notamment le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le transducteur de signal et l’activateur de la phosphorylation de la transcription 3 (STAT3) et l’antigène nucléaire de cellules en prolifération (RNA), ce qui a entraîné incidence plus faible de carcinome à cellules rénales et suppression de la croissance tumorale. Ces travaux ont suggéré que l’eau riche en hydrogène était un schéma thérapeutique prometteur pour atténuer les lésions rénales induites par Fe-NTA et supprimer les événements tumoraux précoces ( 66 ).

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) due au stress oxydatif induit par divers stimuli est l’une des causes de l’hépatocarcinogenèse ( 94 , 95 ). Dans un modèle murin, l’administration d’eau riche en hydrogène a réduit l’expression du récepteur α-α (PPARα) du cholestérol hépatique et des peroxysomes, et a augmenté les effets anti-oxydants dans le foie par rapport au groupe témoin et traité par la pioglitazone ( 96 ). L’eau riche en hydrogène a montré de puissants effets inhibiteurs sur les cytokines inflammatoires TNF-α et IL-6, sur le biomarqueur du stress oxydatif et de l’apoptose.Comme le montre le modèle d’hépatocarcinogenèse lié à la NASH, dans le groupe de traitement avec de l’eau riche en hydrogène, l’incidence de la tumeur était inférieure et les volumes de la tumeur étaient plus petits que ceux du groupe témoin et du groupe traité par la pioglitazone. Les résultats ci-dessus indiquent que l’eau riche en hydrogène présente un potentiel pour la protection du foie et le traitement du cancer du foie ( 96 ).

Le gaz hydrogène inhibe la croissance tumorale

Le gaz hydrogène peut non seulement servir de traitement adjuvant, mais aussi inhiber la croissance de la tumeur et de ses cellules.

Comme le montre l’étude de Wang et al., Sur les lignées cellulaires des cancers du poumon A549 et H1975, le gaz hydrogène inhibe la prolifération, la migration et l’invasion des cellules, et induit une apoptose remarquable testée par la CCK-8, la cicatrisation des plaies, le transwell et cytométrie en flux. L’hydrogène gazeux a arrêté le cycle cellulaire au stade G2 / M sur les deux lignées cellulaires en inhibant l’expression de plusieurs protéines régulatrices du cycle cellulaire, notamment la cycline D1, CDK4 et CDK6. Les chromosomes 3 (SMC3), un complexe nécessaire à la cohésion des chromosomes au cours du cycle cellulaire ( 97 ), ont été supprimés par l’hydrogène gazeux via des effets ubiquitinants. De manière importante, une étude in vivo a montré que, sous traitement à l’hydrogène gazeux, la croissance tumorale était significativement inhibée, ainsi que l’expression de Ki-67, VEGF et SMC3. Ces données suggèrent que l’hydrogène gazeux pourrait constituer une nouvelle méthode de traitement du cancer du poumon ( 98 ).

En raison de ses caractéristiques physico-chimiques, l’utilisation de l’hydrogène gazeux a été strictement limitée dans les hôpitaux et les établissements médicaux et les laboratoires. Li et al. a conçu une silice d’hydrogénation d’hydrogène (H 2-silice) solidifiée pouvant libérer de manière stable de l’hydrogène moléculaire dans le milieu de culture cellulaire. La silice H2 pourrait inhiber de manière liée à la concentration la viabilité cellulaire des cellules du carcinome épidermoïde de l’oesophage humain (KYSE-70), alors qu’elle a besoin d’une dose plus élevée pour supprimer les cellules épithéliales de l’œsophage humain normal (HEEpiC), indiquant son profil sélectif. Cet effet a également été confirmé par le test d’apoptose et de migration cellulaire dans ces deux lignées cellulaires. Une étude mécanistique a révélé que la H 2 -silica exerçait son anticancéreux en induisant une accumulation de H 2 O 2 , un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose induite par les voies de l’apoptose mitochondriale ( 72 ).

On a récemment découvert que l’hydrogène inhibait les cellules souches cancéreuses (CSC). Le gaz hydrogène a réduit la formation de colonies et la formation de sphères de lignées cellulaires du cancer de l’ovaire humain Hs38.T et PA-1 via l’inhibition du marqueur de prolifération Ki67, des marqueurs de cellules souches CD34 et de l’angiogenèse. Le traitement à l’hydrogène gazeux inhibe de manière significative la prolifération, l’invasion et la migration des cellules Hs38.T et PA-1. Plus important encore, l’inhalation d’hydrogène a fortement inhibé le volume de la tumeur, comme le montre le modèle de souris nude BALB / c xénogreffé Hs38.T ( 99 ).

Une autre étude récente a également confirmé les effets de l’hydrogène gazeux sur la suppression du glioblastome (GBM), la tumeur maligne du cerveau la plus répandue. Une étude in vitro a indiqué que l’hydrogène gazeux inhibait plusieurs marqueurs impliqués dans l’essence, ce qui entraînait la suppression de la formation de sphères, la migration cellulaire, l’invasion et la formation de colonies de gliomes. En inhalant de l’hydrogène gazeux (67%) 1 h, 2 fois par jour, la croissance de la GBM était significativement inhibée et le taux de survie était amélioré dans un modèle de gliome orthotopique du rat, ce qui suggère que l’hydrogène pourrait être un agent prometteur dans le traitement de la GBM ( 100 ).

Discussion

L’hydrogène a été reconnu comme un gaz médical ayant un potentiel dans le traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies inflammatoires, des troubles neurodégénératifs et du cancer ( 17 , 60 ). En tant que piégeur de radicaux hydroxyle et de peroxynitrite, et en raison de ses effets anti-inflammatoires, le gaz hydrogène peut contribuer à prévenir / atténuer les effets indésirables causés par la chimiothérapie et la radiothérapie sans compromettre leur potentiel anticancéreux (comme résumé dans le Tableau 1 et la Figure 1 ). . L’hydrogène gazeux peut également fonctionner seul ou en synergie avec d’autres traitements pour supprimer la croissance tumorale en induisant l’apoptose, en inhibant les facteurs liés aux CSC et au cycle cellulaire, etc. (résumé dans le tableau 1 ).

TABLEAU 1

www.frontiersin.orgTableau 1 Le résumé des différentes formulations, applications, mécanismes de H2 dans le traitement du cancer.

FIGURE 1

www.frontiersin.orgFigure 1 Hydrogène dans le traitement du cancer.

Plus important encore, dans la plupart des recherches, le gaz hydrogène a démontré un profil d’innocuité et une certaine propriété de sélectivité pour les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales, ce qui est très essentiel pour les essais cliniques. Un essai clinique (NCT03818347) est en cours pour étudier l’hydrogène gazeux dans la réhabilitation du cancer en Chine.

De loin, plusieurs méthodes d’administration se sont avérées disponibles et pratiques, notamment l’inhalation, la consommation d’eau dissoute d’hydrogène, l’injection de solution saline saturée d’hydrogène et la prise d’un bain d’hydrogène ( 101 ). L’eau riche en hydrogène est non toxique, peu coûteuse, facile à administrer et peut facilement diffuser dans les tissus et les cellules ( 102 ). Elle traverse la barrière hémato-encéphalique ( 103 ), ce qui suggère son potentiel dans le traitement de la tumeur cérébrale. D’autres appareils portables bien conçus et suffisamment sûrs seront nécessaires.

Cependant, en ce qui concerne ses propriétés médicinales, telles que son dosage et son administration, ou ses effets indésirables éventuels et son utilisation dans des populations spécifiques, les informations disponibles sont moins nombreuses. Son mécanisme, sa cible et ses indications ne sont pas clairs non plus, de nouvelles études sont justifiées.

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ARTICLE DE RÉVISION

De face. Oncol., 06 août 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Le gaz hydrogène dans le traitement du cancer

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * et  Kang Peng 1,3 *
  • 1 département de pharmacie, hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise, université de médecine du Sud, Guangzhou, Chine
  • 2 département de soins infirmiers, hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise, université de médecine du Sud, Guangzhou, Chine
  • 3 Centre de traitement préventif des maladies, hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise, Southern Medical University, Guangzhou, Chine.

Contributions d’auteur

SL, XW, JZ et KP: conceptualisation. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ et KP: écriture. SL, RL et XS: révision.

Le financement

Ce travail a été financé en partie par des subventions de la Fondation des sciences naturelles de la province du Guangdong (2018A030313987) et du Bureau de la médecine traditionnelle chinoise de la province du Guangdong (20164015 et 20183009) et du projet de planification de la science et de la technologie de la province du Guangdong (2016ZC0059).

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Nous remercions Mlle Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Université St. John’s) et M. Muaz Sadeia pour la révision et la révision du manuscrit.

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Mots-clés: gaz hydrogène, ROS, inflammation, combinaison, anti-cancer

Citation: Li S, R Liao, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J et Peng K (2019), gaz hydrogène dans le traitement du cancer. De face. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Reçu le 2 mai 2019; Accepté le 15 juillet 2019;
Publié le 06 août 2019.

Édité par:

Nelson Shu-Sang Yee , État de Penn Milton S. Hershey Medical Center, États-Unis

Revu par:

Leo E. Otterbein , centre médical Beth Israelv Deaconess et école de médecine de Harvard, États-Unis
Paolo Armando Gagliardi , Université de Berne, Suisse

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou et Peng. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution (CC BY) . L’utilisation, la distribution ou la reproduction sur d’autres forums est autorisée, à condition que le ou les auteurs et le (s) détenteur (s) des droits d’auteur soient crédités et que la publication originale dans ce journal soit citée, conformément à la pratique académique reconnue. Aucune utilisation, distribution ou reproduction n’est autorisée si elle n’est pas conforme à ces conditions.

* Correspondance: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

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