Hydrogénothérapie/oxygénothérapie pour le traitement d’une exacerbation aiguë d’une maladie pulmonaire obstructive chronique : résultats d’un essai contrôlé multicentrique, randomisé, en double aveugle et en groupes parallèles

Abstrait

Arrière-plan

Étudier si l’administration d’un mélange hydrogène/oxygène était supérieure à l’oxygène pour améliorer les symptômes chez les patients présentant une exacerbation aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique (EAMPOC).

Méthodes

Cet essai clinique prospectif, randomisé, en double aveugle et contrôlé dans 10 centres a recruté un patient atteint d’EAMPOC et un score à l’échelle d’essoufflement, de toux et d’expectoration (BCSS) d’au moins 6 points. Les patients éligibles ont été randomisés (dans un rapport de 1:1) pour recevoir soit un mélange hydrogène/oxygène, soit une oxygénothérapie. Le critère d’évaluation principal était le changement par rapport à la ligne de base du score BCSS au jour 7. Les événements indésirables (EI) ont été enregistrés pour évaluer l’innocuité.

Résultats

La variation du score BCSS dans le groupe Hydrogène/oxygène était plus importante que dans le groupe Oxygène (− 5,3 vs. − 2,4 points ; différence : − 2,75 [IC à 95 % − 3,27 à − 2,22], répondant aux critères de supériorité). Des résultats similaires ont été observés à d’autres moments du jour 2 au jour 6. Il y avait une réduction significative du score du test d’évaluation de la toux dans le groupe hydrogène/oxygène par rapport au groupe témoin (− 11,00 contre − 6,00, p  < 0,001). Les changements dans la fonction pulmonaire, les gaz du sang artériel et la saturation en oxygène non invasif ne différaient pas significativement entre les groupes ainsi que d’autres paramètres. Des EI ont été signalés chez 34 (63,0 %) patients du groupe hydrogène/oxygène et 42 (77,8 %) patients du groupe oxygène. Aucun décès ni aucun défaut d’équipement n’ont été signalés pendant la période d’étude.

Conclusion

L’essai a démontré que l’oxygénothérapie est supérieure à l’oxygénothérapie chez les patients atteints d’EAMPOC avec un profil d’innocuité et de tolérabilité acceptable. Enregistrement de l’essai : Nom du registre : Essais cliniques de la National Library of Medicine des États-Unis ; Numéro d’enregistrement d’essai : NCT04000451 ; Date d’inscription : 27 juin 2019 – Inscription rétrospective ; URL de l’enregistrement du registre des essais : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04000451?term=04000451&draw=2&rank=1 .

Arrière-plan

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie hétérogène caractérisée par une mauvaise circulation de l’air chronique, qui est maintenant une maladie mondiale avec environ 63 millions de personnes dans le monde [ 1 ]. Malheureusement, à ce jour, il n’existe pas de thérapie curative pour la BPCO, et ces thérapies sont principalement palliatives [ 2 ]. La progression de la maladie de la BPCO est variable, certains patients ayant une évolution relativement stable, tandis que d’autres souffrent d’une progression incessante conduisant à un essoufflement sévère, une exacerbation aiguë fréquente de la BPCO (EAMPOC) [ 3 ]. Les EAMPOC sont une cause fréquente d’admission à l’hôpital et même en unité de soins intensifs, et principalement responsable de la mortalité associée à la maladie [ 4]. Les EAMPOC étaient caractérisées par une réversibilité incomplète [ 5 ], par conséquent, la prise en charge standard comprend principalement les bronchodilatateurs, la ventilation non invasive (VNI) et l’oxygénothérapie [ 6 ]. La capacité des traitements médicaux actuels à inverser l’insuffisance respiratoire sévère chez ces patients est limitée [ 7 ]. Habituellement, l’oxygénothérapie peut induire l’événement dangereux chez les patients atteints de BPCO, comme l’hypercapnie [ 8 ]. Bien que la VNI améliore les résultats chez les patients atteints de BPCO et d’insuffisance respiratoire aiguë [ 9 ], l’hypercapnie persistante après une exacerbation aiguë est responsable de la réhospitalisation précoce et de la surmortalité [ 10 , 11 ]]. Dès lors, toute thérapie alternative susceptible d’améliorer l’oxygénothérapie serait un atout précieux.

Les gaz médicaux thérapeutiques en tant que molécules gazeuses pharmaceutiques apparaissent comme un outil thérapeutique nouveau et innovant pour la BPCO, notamment l’oxygène, le protoxyde d’azote et l’hélium [ 12 , 13 ]. Un essai contrôlé randomisé (ECR) prospectif a démontré que le protoxyde d’azote réduit l’hypertension pulmonaire chez les patients atteints de BPCO [ 14 ]. En outre, l’inhalation d’hélium aide à inverser l’obstruction du flux d’air en réduisant la résistance à l’écoulement dans les voies respiratoires et le travail respiratoire dans les BPCO sévères [ 15], car l’hélium a une faible densité et un faible poids moléculaire (MW). Ces dernières années, l’hydrogène moléculaire a été reconnu comme ayant un potentiel d’applications préventives et thérapeutiques contre de nombreuses maladies en raison de ses effets étendus, tels qu’antioxydant, anti-inflammatoire, anti-apoptotique et diffuse rapidement [ 16 , 17 ]. De plus, l’hydrogène est la molécule de gaz la plus légère et la plus petite, et plus important encore, il s’est avéré fonctionner comme un antioxydant pour améliorer la fonction pulmonaire [ 18]. Ainsi, nous avons supposé que l’inhalation d’un mélange hydrogène/oxygène peut être une thérapie alternative. Nous avons tenté de combiner l’oxygénothérapie et l’hydrogénothérapie chez les patients atteints d’EAMPOC. Pour permettre la mobilité et une utilisation facile à la maison, un nouveau dispositif nommé Générateur d’hydrogène/oxygène avec nébuliseur a été utilisé pour fournir le mélange hydrogène/oxygène. L’efficacité de la thérapie hydrogène/oxygène a été démontrée chez les patients présentant une sténose trachéale [ 19 ]. Cependant, les preuves cliniques de son efficacité et de son innocuité dans l’obstruction des voies respiratoires supérieures pourraient avoir été insuffisantes.

Ici, nous avons proposé une hypothèse selon laquelle le mélange hydrogène/oxygène pourrait être supérieur à l’oxygénothérapie dans l’amélioration des symptômes respiratoires chez les patients atteints d’EAMPOC. Ainsi, l’objectif principal de la présente étude était de comparer l’efficacité du mélange hydrogène/oxygène produit par ce nouveau générateur d’hydrogène/oxygène et de l’oxygène seul chez les patients atteints d’EAMPOC. L’objectif secondaire était d’évaluer son innocuité et sa tolérabilité.

Méthodes

Conception d’essai

Il s’agissait d’un essai prospectif, multicentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé (numéro d’enregistrement : NCT04000451) comparant la thérapie par mélange hydrogène/oxygène et l’oxygénothérapie seule chez des patients atteints d’EAMPOC. Les patients ont été recrutés dans 10 centres en Chine. L’essai a été approuvé par le comité d’éthique local de tous les centres participants. Tous les patients recrutés ont fourni un consentement éclairé écrit avant de participer à l’essai. L’étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki.

Éligibilité des sujets

Les patients, âgés de 40 ans ou plus, étaient éligibles pour cette étude s’ils présentaient des signes d’exacerbation cliniquement aiguë de la BPCO selon les critères diagnostiques [ 20 , 21 ]. Tous les patients ont un niveau de référence volume expiratoire 1 de (FEV 1 ) moins de 80% et de FEV 1/capacité vitale forcée (CVF) inférieure à 70 % dans le test de la fonction pulmonaire. L’EAMPOC était définie comme une augmentation ou une nouvelle apparition d’au moins deux symptômes majeurs de la MPOC (respiration sifflante, production d’expectorations ou purulence des expectorations), ou un symptôme majeur de la MPOC plus au moins un symptôme mineur de la MPOC [fièvre, augmentation de la fréquence respiratoire et de la fréquence cardiaque (≥ 20 % par rapport à la ligne de base), toux, râles sifflants et maux de gorge/rhinorrhée avec 5 jours] pendant au moins 2 jours consécutifs et nécessitant un changement de traitement pharmacologique [ 21 ]. Les patients devaient également avoir un score initial d’essoufflement, de toux et d’expectoration (BCSS) d’au moins 6 points.

Les patients n’étaient pas éligibles s’ils avaient reçu de la méthylprednisolone par voie intraveineuse ou orale (> 80 mg/jour) ou une dose équivalente d’autres hormones pendant la période de dépistage ou s’ils avaient eu besoin d’une VNI continue pendant l’exacerbation index. En outre, les patients présentant d’autres anomalies du thorax ou du poumon ont également été exclus. Les critères d’exclusion supplémentaires étaient les comorbidités malignes, les maladies cardiaques sévères, le diabète, le cancer du poumon confirmé ou suspecté, etc. Les critères d’éligibilité complets sont listés dans le supplément (Fichier complémentaire 1 : Tableau S1).

Intervention

Tous les patients éligibles ont été répartis au hasard dans un rapport 1:1 en utilisant une séquence de randomisation créée par un programme informatique, pour recevoir soit une thérapie par mélange hydrogène/oxygène, soit une thérapie par oxygène seul (Fig.  1). L’attribution du traitement a été cachée aux participants et au personnel de l’étude. Le mélange hydrogène/oxygène et l’oxygène ont été introduits via un masque nasal. La thérapie par mélange hydrogène/oxygène a été administrée à l’aide d’un nouveau dispositif, le générateur d’hydrogène/oxygène avec nébuliseur (AMS-H-01, Shanghai Asclepius Meditech Co., Ltd. Chine), à ​​un débit de 3,0 L/min et un rapport volumique hydrogène/oxygène de 2:1. L’oxygénothérapie seule a été administrée à l’aide d’un concentrateur d’oxygène médical avec tamis moléculaire (OLO-1, Shanghai Ouliang Medical Apparatus and Instruments Co., Ltd.) à un débit de 3,0 L/min et un rapport volume air/oxygène de 2:1. Le générateur d’oxygène a été repensé pour avoir une apparence cohérente avec le générateur d’hydrogène/oxygène avec nébuliseur. Le débit a été fixé à 3,0 L/min pour le générateur d’hydrogène/oxygène (hydrogène : 2,0 L/min ; oxygène : 1,0 L/min) et 3.0 L/min pour le concentrateur d’oxygène médical (air : 2,0 L/min ; Oxygène : 1,0 L/min). Pendant l’étude, si la saturation en oxygène (SpO2 ) < 88 % pour les patients des deux groupes, une supplémentation en oxygène supplémentaire a été titrée pour maintenir une SpO 2  ≥ 88 % par un autre concentrateur d’oxygène. Le titrage de l’oxygène a été obtenu par des changements dans le débit de gaz délivré. Si la SpO 2 était toujours inférieure à 88 % lorsque le débit d’oxygène total atteignait 7,0 L/min, les patients étaient autorisés à se retirer de l’étude et recevaient une VNI ou une intubation endotrachéale. Un mélange hydrogène/oxygène ou oxygène a été administré pendant 7 jours consécutifs et d’un minimum de 6 h/jour à un maximum de 8 h/jour.

Fig. 1
Figure 1

Schéma d’étude. Points bleus : point de suivi ; Astérisque rouge : point de temps d’efficacité primaire

2
Figure 2

Diagramme de flux de patients

Résultats et évaluation

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le changement par rapport à la ligne de base du score BCSS au jour 7. La sévérité des symptômes de l’EAMPOC a été mesurée de la ligne de base au jour 7 via le BCSS (0 = aucun symptôme, 12 = gravement affecté), avec des changements moyens de 0,3 considérés comme faibles, 0,6 modéré et > 1 substantiel [ 22 ]. Les critères d’évaluation secondaires étaient le changement du score du test d’évaluation de la toux (CAT) mesuré à l’aide du questionnaire CAT (échelle catégorique de 0 à 40 ; les scores les plus élevés indiquent une atteinte plus sévère) et le changement de la saturation en oxygène non invasive (SpO 2 ). Les paramètres d’ exploration ont également été étudiés, y compris la modification de la fonction pulmonaire (CVF, VEMS 1 et FEV 1 / FVC), un changement de gaz du sang artériel pendant que l’ air de la chambre de respiration [pH, de la pression artérielle en oxygène (PaO 2), pression artérielle en dioxyde de carbone (PaCO 2 ), bicarbonate [HCO  )], inhalation d’oxygène supplémentaire, VNI supplémentaire et évaluation des performances de l’instrument. Le score CAT, la fonction pulmonaire et les gaz du sang artériel ont été mesurés au départ et au jour 8. La SpO 2, l’inhalation d’oxygène supplémentaire et la VNI, l’évaluation des performances de l’instrument ont été enregistrées de la ligne de base à chaque point de temps de visite. La sécurité a été évaluée en fonction de l’incidence des événements indésirables (EI) ou de la mort, des modifications des examens physiques, des signes vitaux, des données de laboratoire et de l’incidence des défauts de l’équipement (voir les risques déraisonnables qui peuvent mettre en danger la santé humaine et la sécurité des personnes lors d’une utilisation normale de dispositifs médicaux pendant les essais cliniques). Tout EI a été enregistré pendant la période d’essai. La gravité des EI a été classée à l’aide des critères de terminologie commune du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 4.03 [ 23 ].

analyses statistiques

Le calcul de la taille de l’échantillon pour cet essai de supériorité était basé sur les données publiées [ 22 , 24 ] et nos données pilotes non publiées. Nous avons supposé que la marge de supériorité prédéfinie était une différence absolue de 1,1 dans le critère d’évaluation principal entre les groupes. Avec une limite de supériorité de 0 sur l’échelle relative, et en supposant une perte de suivi de 20 %, 108 sujets (54 sujets par groupe) seraient nécessaires pour fournir une puissance de 80 % avec un niveau de signification unilatéral de 2,5 %.

Toutes les analyses d’efficacité ont été analysées respectivement dans l’ensemble d’analyse complet (FAS) et l’ensemble par protocole (PPS). Selon le principe de l’intention de traiter, le SAF a été défini comme tous les sujets randomisés qui ont reçu une partie quelconque du traitement de l’étude et ont reçu au moins une évaluation de l’efficacité thérapeutique. Le PPS a été défini comme les sujets randomisés qui ont terminé l’étude et l’absence de toute violation majeure du protocole. L’évaluation de la sécurité a été analysée dans l’ensemble de sécurité (SS), qui comprenait tous les patients qui avaient reçu au moins 1 traitement.

Les données quantitatives étaient présentes sous forme de moyenne (écart-type [SD]) ou de médiane (intervalle interquartile [IQR]) selon le cas. La comparaison du changement moyen du score BCSS et de la SpO 2 à différents moments entre deux groupes a été analysée à l’aide d’une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) avec le test post hoc de Bonferroni. L’analyse du score CAT, des données sur la fonction pulmonaire et des données sur les gaz du sang artériel a été effectuée à l’aide du test t de Student ou du test de somme des rangs de Wilcoxon pour les comparaisons entre les groupes. Les données qualitatives, y compris l’inhalation d’oxygène supplémentaire, la VNI supplémentaire, l’évaluation des performances de l’instrument et les paramètres de sécurité, étaient présentes en nombre (pourcentage) et analysées par le test exact de Fisher ou χ 2test approprié pour les comparaisons entre les groupes. L’effet central a été évalué à l’aide de PROC GLM de SAS ver. 9.2. La signification statistique a été fixée au niveau de signification bilatéral de 0,05 avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS version 9.2 (SAS Institute Inc, USA).

Résultats

Caractéristiques des patients

Sur les 142 sujets dépistés, 108 étaient éligibles et assignés au hasard au traitement (Fig.  2). Il y avait 54 patients randomisés pour recevoir une thérapie par mélange hydrogène/oxygène et 54 patients pour recevoir une oxygénothérapie seule. Sur 108 patients éligibles inclus dans cette étude, un total de 107 patients ont été inclus dans l’analyse FAS (groupe oxygène : n = 54 ; groupe hydrogène/oxygène : n = 53). Un patient a été exclu de la population du SAF en raison de l’interruption de l’intervention (retrait du consentement). De plus, 93 patients ont terminé l’étude et ont été inclus dans l’analyse PPS (groupe oxygène : n = 47 ; groupe hydrogène/oxygène : n = 46). Les raisons de ne pas inclure dans l’analyse PPS étaient la reconnaissance tardive que le patient ne répondait pas aux critères d’éligibilité (n = 4) et l’interruption de l’intervention (n = 10). Deux patients dans chaque groupe se retirent en raison d’EI. Les caractéristiques de base ont été énumérées dans le tableau 1. Les deux groupes étaient bien équilibrés pour les variables de base, y compris l’âge, le sexe, les antécédents de la maladie et les symptômes cliniques. Les patients inclus dans chaque centre ont été répertoriés dans le Fichier Additionnel 1 : Tableau S2.

Tableau 1 Caractéristiques de base des patients dans la population de l’ensemble d’analyses complet

La durée moyenne d’exposition aux instruments était de 6,4 jours (intervalle de 1 à 7 jours) pour le groupe hydrogène/oxygène et de 6,4 jours (intervalle de 1 à 7 jours) pour le groupe oxygène, sans différence significative entre les groupes. La période de traitement moyenne variait de 364,9 à 375,4 min/jour dans le groupe hydrogène/oxygène et de 366,0 à 378,5 min/jour dans le groupe oxygène, sans différences significatives entre les groupes. La compliance entre les deux groupes était généralement équilibrée.

Critère d’évaluation principal

Pour le critère principal d’ évaluation de la population FAS, la variation de la ligne de base du score de BCSS était – 5,3 (plage de – 10 à – 1) dans le groupe d’hydrogène / oxygène et – 2,4 (plage – 6 à 0). Dans le groupe de l’ oxygène (figure  3 a ). La différence dans le critère d’évaluation principal était de − 2,75 (IC à 95 % − 3,27 à − 2,22), la limite de confiance supérieure ne dépassant pas la limite de supériorité de 0. De même, dans la population PPS, la variation par rapport à la ligne de base du score BCSS était de − 5,2 (plage − 8 à − 1) dans le groupe hydrogène/oxygène et − 2,69 (plage − 6–0) dans le groupe oxygène (Fig.  3b). La différence dans le critère d’évaluation principal était de − 2,69 (IC à 95 % − 3,21 à − 2,17), avec une limite de confiance supérieure ne dépassant pas la limite de supériorité de 0. Après traitement, pour les patients recevant soit de l’hydrogène/oxygène soit de l’air/oxygène, la la réduction du score BCSS par rapport à la ligne de base a atteint une signification à partir du jour 1, et a montré une tendance continue à la réduction (Fig.  3 ). L’ANOVA à mesures répétées avec le test post hoc de Bonferroni a montré que les patients ayant reçu de l’hydrogène/oxygène présentaient une amélioration plus significative du score BCSS au fil du temps (du jour 1 au jour 7) par rapport aux patients ayant reçu de l’oxygène ( p  < 0,0001), et le temps l’effet d’interaction par groupe était également significatif ( p < 0,0001). Mais, aucune période de plateau n’a été observée dans la tendance à l’amélioration des symptômes pendant toute l’étude (Fig.  3 a, b). Notamment, l’amélioration par rapport à la ligne de base du score BCSS a atteint une signification chez les patients recevant une thérapie hydrogène/oxygène par rapport aux témoins du jour 2 au jour 7 (Fig.  3 a, b). Aucun effet central n’a été identifié en utilisant le modèle PROC GLM ( p  = 0,14).

3
figure 3

Changements à sept jours par rapport à la ligne de base du score BCSS dans la population FAS ( a ) et PPS ( b ). Essoufflement BCSS , échelle de la toux et des expectorations, ensemble d’analyses complet FAS , ensemble PPS par protocole. * p  < 0,05. L’astérisque rouge représente que le changement du score BCSS par rapport à la ligne de base au jour 7 est le critère principal d’évaluation de l’efficacité

Critères secondaires

En ce qui concerne le score CAT, il y a eu une réduction statistiquement significative dans le groupe Hydrogène/oxygène [− 11,00 (IC à 95 %, − 12,60 à − 9,48)] par rapport au groupe témoin [− 6,00 (IC à 95 %, − 7,46 à − 4,61 )] dans la population SAF ( p  < 0,001, figure  4 a). Les données en population PPS étaient également en accord avec ces résultats [- 11,40 (IC 95% – 12,99 à – 9,79) par rapport à – 5,90 (IC 95% – 7,37 à – 4,38), p  <0,001, Fig.  4 b].

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chiffre4

Changements par rapport à la ligne de base du score CAT dans la population FAS ( a ) et PPS ( b ). Test d’évaluation de la toux CAT , ensemble d’analyses complet FAS , ensemble PPS par protocole. *** p  < 0,001

Les modifications par rapport à la ligne de base dans la SpO 2 ont été représentés sur la figure.  5 . Il n’y avait aucun effet du temps ( p  = 0,169) ou du groupe ( p  = 0,805) sur les changements par rapport à la ligne de base de la SpO 2 . Cependant, il y avait des interactions temps par groupe en ce qui concerne les changements par rapport à la ligne de base dans la SpO 2 ( p  < 0,0001). Des résultats similaires ont été trouvés dans la population PPS.

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chiffre5

Changements sur sept jours par rapport à la valeur initiale de la SpO 2 dans la population SAF ( a ) et PPS ( b ). SpO 2 , saturation en oxygène non invasive ; Ensemble d’analyse complet FAS , ensemble PPS par protocole. * p  < 0,05

Termes exploratoires

Dans la population FAS, les changements de la ligne de base dans les paramètres de la fonction pulmonaire ne diffèrent pas significativement entre les groupes de traitement (tableau 2 ), y compris la CVF ( p  = 0,309), FEV 1 ( p  = 0,769) et FEV 1 / FVC ( p  = 0,536). De plus, le gaz du sang artériel a été mesuré au jour 8 après le traitement initial pour évaluer l’oxygénation artérielle. Les patients des deux groupes de traitement ne différaient pas en termes de paramètres d’oxygénation artérielle (tableau 2 ), sans différence significative de pH ( p  = 0,700), de PaO 2 ( p  = 0,461), de PaCO 2 ( p = 0,160), et HCO  ( p  = 0,136). Les résultats cohérents de la fonction pulmonaire et des paramètres d’oxygénation artérielle ont été observés dans la population PPS (tableau 2 ). Aucun patient n’a reçu d’autre inhalation d’oxygène ou de ventilation non invasive au cours de la période d’étude, sans différences significatives entre les groupes. Deux systèmes utilisés pour la thérapie ont été évalués favorablement par tous les patients.

Tableau 2 Critères d’évaluation exploratoires (variation par rapport à l’inclusion après traitement) dans la population SAF et SPP

Analyse de sécurité

Le résumé des événements indésirables a été présenté dans le tableau 3 . Dans l’ensemble, des EI ont été signalés chez 34 (63,0 %) patients du groupe hydrogène/oxygène et 42 (77,8 %) patients du groupe oxygène, sans différence statistique ( p  = 0,140). Les EI courants dans deux groupes comprenaient une infection des voies respiratoires supérieures (hydrogène/oxygène : 5,6 % contre oxygène : 5,6 %) et une hypokaliémie (3,7 % contre 5,6 %). La majorité des EI dans les deux groupes étaient de sévérité légère ou modérée (grade 1 ou 2), et seul un petit pourcentage de patients ont présenté des EI sévères (hydrogène/oxygène : 3,7 % contre oxygène : 13,0 %, p = 0,161). Dans le groupe hydrogène/oxygène, des EI liés au dispositif sont survenus chez 2 patients (3 événements), notamment des étourdissements (légers), des lésions de la muqueuse nasale (légères) et une respiration sifflante aggravée (modérée). Dans le groupe Oxygène, des EI liés au dispositif sont survenus chez 3 patients (3 événements), notamment une agrypnie (modérée), une distension abdominale (légère) et une respiration sifflante aggravée (modérée). De plus, deux groupes ont rapporté respectivement 2 cas d’EI conduisant à un sevrage (Hydrogène/oxygène : 1 polypnée et 1 insuffisance cardiaque ; Oxygène : 1 agrypnie et 1 malaise de triche), sans différence statistique. Tous les EI ont été résolus avec une interruption du traitement et un traitement symptomatique. Aucun changement notable n’a été observé dans les examens physiques, les signes vitaux, les fonctions hépatiques et rénales. Aucun décès ni défaut d’équipement n’ont été signalés au cours de la période d’étude.

Tableau 3 Résumé des événements indésirables dans la population de sécurité

Discussion

À notre connaissance, il s’agit du premier essai multicentrique, randomisé et contrôlé portant sur l’efficacité du mélange hydrogène/oxygène chez les patients atteints d’EAMPOC. Notre comparaison directe avec l’oxygénothérapie largement utilisée dans les EAMPOC a établi la meilleure efficacité de la thérapie hydrogène/oxygène dans l’amélioration de la fonction respiratoire pour le traitement des EAMPOC. Pendant ce temps, l’analyse de sécurité a démontré que la thérapie hydrogène/oxygène a une tolérance acceptable.

Il a été prouvé que l’oxygénothérapie à long terme à domicile améliore la survie des patients atteints de BPCO [ 25 , 26 ]. Cependant, l’oxygénothérapie dans les exacerbations de la MPOC peut être à la fois utile et néfaste [ 27 ]. Auparavant, Liu et al. ont proposé une hypothèse selon laquelle l’hydrogène pourrait être un traitement unique, efficace et spécifique de la MPOC, en raison de ses avantages particuliers [ 28 ]. Ici, un nouveau générateur d’hydrogène/oxygène a été développé pour étudier l’effet du mélange hydrogène/oxygène sur l’EAMPOC. La conclusion la plus frappante de cette étude est que l’inhalation de mélange hydrogène/oxygène est supérieure à l’oxygène seul chez les patients atteints d’EAMPOC. La gestion des principaux symptômes de la MPOC, tels que l’essoufflement, la toux et les expectorations, est l’objectif important du traitement [29]. Nous avons donc utilisé l’instrument d’évaluation rapporté par le patient BCSS pour déterminer l’effet thérapeutique sur les symptômes du patient. En conséquence, les améliorations par rapport à la ligne de base du score BCSS étaient meilleures chez les patients recevant un mélange hydrogène/oxygène par rapport à l’oxygène seul. De plus, pendant toute la période d’étude, l’oxygénothérapie a entraîné une réduction soutenue plus significative du score BCSS que l’oxygénothérapie. Pendant ce temps, selon la tendance des symptômes à s’améliorer progressivement, nous avons supposé que l’effet thérapeutique du mélange hydrogène/oxygène pourrait être associé au temps total et à la dose d’inhalation d’hydrogène, suggérant qu’une conception optimisée avec un gradient de temps d’inhalation et de dose était nécessaire. . Plus exaltant, aucune période de plateau n’a été observée dans la tendance à l’amélioration des symptômes pendant toute l’étude,en particulier chez les patients recevant un traitement par hydrogène/oxygène. De plus, après ajustement pour les principales variables confusionnelles résiduelles sur le critère de jugement principal, l’analyse multivariée a en outre vérifié que l’intervention était le facteur de risque indépendant d’amélioration substantielle chez les patients atteints d’EAMPOC (OR = 0,033, IC à 95 % 0,009–0,117,p  < 0,001, Fichier supplémentaire 2 : Fig. S1), indiquant que la thérapie hydrogène/oxygène était protectrice pour l’amélioration de l’EAMPOC. Dans l’ensemble, ce phénomène impliquait que la thérapie hydrogène/oxygène peut avoir un plus grand potentiel pour améliorer les symptômes de l’EAMPOC. De ce fait, d’autres investigations avec le cours de traitement optimisé ainsi qu’un suivi à long terme sont impératifs.

De plus, la CAT en tant que questionnaire de qualité de vie spécifique à la toux a été utilisée pour évaluer et surveiller la toux chez les patients [ 30 ]. La meilleure amélioration du score CAT après l’inhalation de mélange hydrogène/oxygène a soutenu notre analyse principale, indiquant en outre la supériorité de la thérapie hydrogène/oxygène. De même, les résultats d’une étude précédente sur la sténose trachéale ont démontré que l’inhalation de mélange hydrogène/oxygène réduit l’effort inspiratoire, ce qui conforte davantage notre présente étude [ 19]. Cependant, en ce qui concerne les critères d’évaluation exploratoires, la fonction pulmonaire, l’oxygénation et l’équilibre acido-basique étaient comparables dans les deux groupes pendant la période de traitement. En fait, de nombreuses preuves ont révélé les effets thérapeutiques de l’hydrogène dans une variété de modèles de maladies animales et de patients humains, et ont indiqué que l’hydrogène est comparable aux schémas thérapeutiques traditionnels de gaz, y compris l’oxygène et le sulfure d’hydrogène [ 31 ], qui était composé de notre Une étude actuelle. Ainsi, nous pourrions conclure que la thérapie hydrogène/oxygène a le potentiel d’être un traitement nouveau et efficace pour la MPOC.

La conclusion la plus frappante de la présente étude était la supériorité de la thérapie hydrogène/oxygène chez les patients atteints d’EAMPOC, accompagnée d’un profil d’innocuité et de tolérance acceptable. Les propriétés moléculaires de l’hydrogène pourraient expliquer pourquoi le mélange hydrogène/oxygène est supérieur à l’oxygène seul dans le traitement de l’EAMPOC. Nous avons émis l’hypothèse que sa supériorité dans l’amélioration des symptômes clés de l’EAMPOC peut être attribuable à ses propriétés physiques, ses caractéristiques anti-inflammatoires, antioxydantes et de diffusion cellulaire rapide [ 28 ]. Principalement, l’hydrogène a des caractéristiques physiques similaires à celles de l’hélium gazeux, par conséquent, l’inhalation d’hydrogène exercerait des effets similaires sur la réduction de la résistance des voies respiratoires. Auparavant, il est rapporté que l’hydrogène/oxygène pourrait réduire l’effort inspiratoire rapidement en 100 s [ 19]. En conséquence, nous avons supposé que les premières améliorations des symptômes étaient principalement dues aux propriétés physiques de l’hydrogène, dans lesquelles sa faible densité pouvait réduire la résistance à l’écoulement dans les voies respiratoires, et à son tour diminuer le travail respiratoire. Par la suite, ses fonctions biologiques notamment anti-inflammatoire, antioxydante agissent en plusieurs heures, favorisant encore l’amélioration des symptômes. Mécaniquement, l’inflammation et le stress oxydatif (OS) ont participé à la pathogenèse des exacerbations de la BPCO [ 32 , 33 , 34 ]. On pense que le déséquilibre entre le stress oxydatif et la capacité antioxydante joue un rôle important dans le développement et la progression de la MPOC [ 35]. Ainsi, la suppression de la réponse inflammatoire, du stress oxydatif et des thérapies antioxydantes est une approche logique du traitement de la BPCO [ 36 , 37 , 38 ]. Les patients atteints de BPCO présentent une augmentation de la production d’oxydants, tels que le peroxyde d’hydrogène (H 2 O 2 ) dans les voies respiratoires et cette production d’oxydants augmente encore pendant les exacerbations [ 39 ]. H 2 O 2 pourrait se transformer en ·OH très réactif en présence de métaux catalytiquement actifs [ 40 ], tandis que ·OH est la cause majeure de l’oxydation et de la destruction des biomolécules par réaction directe ou en déclenchant la réaction en chaîne des radicaux libres [ 41]. Une étude précédente a démontré que l’hydrogène n’a pas modifié les niveaux cellulaires de O 2 ·  et H 2 O 2 , mais a significativement diminué les niveaux de ·OH, cela signifie que l’hydrogène est suffisamment doux pour ne pas perturber les réactions d’oxydoréduction métabolique ni pour affecter les ROS qui fonctionnent dans signalisation cellulaire [ 16 ]. Il a déjà été démontré que l’hydrogène réduisait les facteurs inflammatoires, le stress oxydatif et les espèces réactives de l’oxygène chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de maladies apparentées [ 42 , 43 ]. Les études animales ont également fourni des preuves de l’action anti-inflammatoire et antioxydante de l’hydrogène dans diverses maladies, telles que l’hypertension pulmonaire et la BPCO [ 4445 ]. Collectivement, ses propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes favorables dans les voies respiratoires pourraient expliquer les effets supérieurs sur l’évolution des symptômes pendant l’exacerbation de la BPCO. De plus, l’hydrogène est une petite molécule avec des caractéristiques de diffusion cellulaire rapide qui peuvent facilement se dissiper dans tout le corps et les cellules [ 46 ], ce qui peut contribuer à l’action rapide de ces effets. Néanmoins, cette explication ne peut pas être confirmée à partir de la présente étude car nous n’avons pas mesuré les niveaux de ces facteurs inflammatoires et oxydatifs pendant la période de traitement. En outre, à l’exception du fait que l’hydrogène peut remplacer l’hélium dans la réduction de la résistance des voies respiratoires, ce qui est passionnant, c’est que l’hydrogène pourrait être en mesure de résoudre les inconvénients et le coût élevé de l’hélium dans la pratique.

Les EI liés au traitement sont clairement une préoccupation majeure lorsqu’on envisage le développement d’un nouveau schéma thérapeutique. Dans cet essai, nous avons constaté que les schémas thérapeutiques hydrogène/oxygène et oxygénothérapie présentent un profil d’innocuité et de tolérabilité acceptable. Bien qu’environ plus de 60 % des patients aient présenté des EI dans deux groupes, la majorité des EI étaient d’intensité légère ou modérée. Les EI les plus courants liés à l’hydrogénothérapie étaient les infections des voies respiratoires supérieures et l’hypokaliémie, qui étaient également dues à l’oxygénothérapie seule. De même, la plupart de ces EI étaient connus et ont également été rapportés dans une étude sur l’hélium/oxygénothérapie [ 15 ]. En fait, comme rapporté dans d’autres publications, ces EI tels que l’hypokaliémie, les nausées, l’augmentation des gaz intestinaux, etc. sont survenus fréquemment dans le traitement de la BPCO [47 , 48 ], qui n’étaient pas exclusifs à la thérapie hydrogène/oxygène. Ces résultats ont indiqué que l’hydrogène n’augmenterait pas le risque d’EI dans le traitement de l’EAMPOC. Notamment, tous les EI étaient contrôlables, tolérables et tous résolus rapidement avec une interruption du traitement et un traitement symptomatique. De plus, aucun changement notable dans les tests de laboratoire et les examens physiques n’a suggéré que l’administration d’hydrogène n’interférait pas avec les signes vitaux et la fonction somatique, ce qui était cohérent avec les résultats d’études précédentes [ 19 , 49]. Plus important encore, nous avons observé que les EI liés au dispositif étaient peu fréquents et seulement quelques occurrences dans chaque groupe, indiquant que les deux dispositifs étaient suffisamment sûrs. Dans l’ensemble, du point de vue de la sécurité, les deux schémas thérapeutiques ont une sécurité acceptable, ce qui implique que l’hydrogène/l’oxygène produit par le générateur d’hydrogène/d’oxygène peut être inhalé en toute sécurité chez les patients atteints d’EAMPOC. Nous spéculons hardiment que la thérapie hydrogène/oxygène peut être une alternative à l’oxygénothérapie à long terme à domicile.

Bien que cette étude ait démontré des résultats importants, elle présente également plusieurs limites. Premièrement, l’absence d’un modèle de contrôle avec hélium/oxygène pour cet essai est une critique potentielle. En fait, l’utilisation de l’oxygène comme contrôle a été envisagée car les dispositifs produisant de l’hélium n’ont pas été utilisés dans la thérapie EAMPOC en Chine. Pendant ce temps, l’altération de la voix causée par l’inhalation d’hélium briserait la conception en double aveugle. Ainsi, étant donné que l’effet défini de l’oxygène dans la MPOC [ 50 , 51], un concentrateur d’oxygène médical a été sélectionné comme contrôle positif en unifiant l’apparence du dispositif. Deuxièmement, le risque explosif de cet engin était une préoccupation majeure pour ce procès. Cependant, ce problème a été suffisamment testé. Grâce à des tests en espace confiné, la concentration maximale en hydrogène était de 0,8 % après 2 h de fonctionnement continu, ce qui était bien en deçà des limites d’explosion de l’hydrogène dans l’air (4 %) [ 19]. De plus, la période d’étude relativement courte était une limitation de cet essai, qui peut ne pas évaluer le bénéfice à long terme de la thérapie hydrogène/oxygène. De plus, l’étude avait une taille d’échantillon relativement faible. Mais même ainsi, l’étude a une puissance suffisante pour atteindre la cible prévue pour le critère d’évaluation principal. Ainsi, les essais à grande échelle sont en cours ou prévus sur la base des résultats de cette étude.

Conclusion

Dans le premier essai à ce jour sur la thérapie hydrogène/oxygène pour le traitement de l’EAMPOC, par rapport à l’oxygène, l’inhalation d’un mélange hydrogène/oxygène a entraîné une amélioration plus significative des symptômes de l’EAMPOC, y compris l’essoufflement, la toux et les expectorations, avec un profil d’innocuité et de tolérabilité acceptable. Les résultats suggèrent que la thérapie hydrogène/oxygène était faisable et bien tolérée pour les patients atteints d’EAMPOC, ayant le potentiel d’être utilisée comme une gestion d’urgence alternative pour EAMPOC.

Disponibilité des données et des matériaux

Les ensembles de données générés et/ou analysés au cours de la présente étude ne sont pas accessibles au public, mais sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Remerciements

Rien.

Financement

Cette recherche n’a reçu aucune subvention spécifique d’organismes de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif.

Informations sur l’auteur

Affiliations

Contributions

Conception et conception : Z-GZ, W-ZS, J-YH, Z-JJ, N-SZ ; Les matériaux et les échantillons sont fournis : Z-GZ, J-FX, JC, N-SZ ; Collecte et collation des données : Y-LS, C-HW ; Analyse et interprétation des données : JW, HZ, Z-LG. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Auteurs correspondants

Correspondance à Ze-Guang Zheng ou Nan-Shan Zhong .

Déclarations éthiques

Approbation éthique et consentement à participer

L’essai a été approuvé par le comité d’éthique local de tous les centres participants. Tous les patients recrutés ont fourni un consentement éclairé écrit avant de participer à l’essai. L’étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki.

Consentement à la publication

N’est pas applicable.

Intérêts concurrents

Jin-Fu Xu est rédacteur en chef adjoint de la recherche en pneumologie. Tous les autres auteurs (Ze-Guang Zheng, Wu-Zhuang Sun, Jie-Ying Hu, Zhi-Jun Jie, Jie Cao, Yuan-Lin Song, Chang-Hui Wang, Jing Wang, Hui Zhao, Zhong-Liang Guo, Nan- Shan Zhong) déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.

Informations Complémentaires

Note de l’éditeur

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Information supplémentaire

Dossier complémentaire 1 de Hydrogénothérapie/oxygénothérapie pour le traitement d’une exacerbation aiguë d’une maladie pulmonaire obstructive chronique : résultats d’un essai contrôlé multicentrique, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles

 

Additional Table S1. Complete eligibility criteria.
Inclusion criteria
All subjects participating in this clinical trial must meet all of the following criteria:
1)
Meets the diagnostic criteria for COPD [1]: The forced expiratory volume in 1 second is
<70% of the forced vital capacity (FEV1/FVC%), FEV1 <80% after the use of a bronchodilator
in the pulmonary function test;
2)
Meets the diagnostic criteria for AECOPD [2]: Patient’s conditions continue to worsen
compared with the stable period, exceeding normal daily changes. COPD patients have an acute
onset and conventional treatment needs to be adjusted. Continued worsening of at least 2 of the
following 3 clinical symptoms:
Aggravated wheezing;
Increased sputum volume;
Sputum purulence; Or at least 1 of the above 3 symptoms is observed plus any 1 of the
following 5 symptoms:
Fever;
A 20% increase in respiratory rate and heart rate from
baseline;
Aggravated coughing;
Sore throat and rhinorrhea in past 5 days;
Increased
wheezing rale;
3)
>40 years old male or female with normal autonomous judgment;
4)
AECOPD patient requiring hospitalization for treatment;
5)
BCSS score ≥6 at time of enrollment;
6)
Voluntary participation in the trial and have signed the informed consent.
Exclusion criteria
1)
Received >80mg/d intravenous or oral methyprednisolone or equivalent dose of other
hormones or require continuous noninvasive ventilation due to severe conditions;
2)
Has significant disease other than COPD, that is, a disease that, according to the
investigator’s judgment, can cause a subject to be at risk due to participation in the study, or
affect the results of the study and the ability of the subject to participate in the study;
3)
Other active respiratory diseases, such as active tuberculosis, lung cancer, bronchiectasis
(CT shows repeated acute exacerbation caused by bronchiectasis), sarcoidosis, idiopathic
interstitial pulmonary fibrosis (IPF), primary pulmonary arterial hypertension, and uncontrolled
sleep apnea (the severity of the disease will affect the implementation of the study according to
the investigator’s evaluation);
4)
Pulmonary rehabilitation: subjects who will participate in a pulmonary rehabilitation
program during this study;
5)
History of severe heart diseases such as acute myocardial infarction, congestive failure
(NYHA grade III or higher), severe arrhythmia, and other acute heart disease;
6)
Severe primary diseases of important organs or systems such as acute stroke, moderate or
higher hypertension after treatment, active gastric ulcer, diabetes (severe complications), and
malignancy;
7)
Patients with confirmed or suspected lung cancer;
8)
History of resection of one or more lung lobes;
9)
Limited understanding and poor compliance;
10)
Lack of legal capacity or has restricted legal capacity;
11)
Participation in clinical trial of other drug or medical device and has not reached endpoint
within 30 days prior to screening;
12)
Pregnant or breastfeeding women and women with childbearing potential who are

 

unwilling to take effective contraceptive measures during the study;
13)
Mental or physical disabilities;
14)
Suspected or confirmed history of alcohol or drug abuse;
15)
Patients with known intolerance to inhalation therapy;
16)
AST and ALT levels are 3 times higher than the upper limit of normal level, and creatinine
is ≥176.8mmol/L;
17)
Shock or other hemodynamic instability;
18)
Infectious diseases (hepatitis A, hepatitis B, AIDS, and tuberculosis) and active connective
tissue diseases;
19)
>5 days of intravenous steroid therapy after an acute attack;
20)
Use of non-expectorants and antioxidants, including large doses of vitamin C and vitamin
E;
21)
Subjects who are not suitable for participation in this study in the opinion of investigator.
Additional Table S2. The included patients in each centre.
Centre
FAS (n=107)
PPS (n=93)
SS (n=108)
Hydrogen/
oxygen group
(n=53)
Oxygen group
(n=54)
Hydrogen/oxygen
group (n=46)
Oxygen
group
(n=47)
Hydrogen/
oxygen group
(n=54)
Oxygen group
(n=54)
1
10
10
9
9
10
10
2
6
6
6
6
6
6
3
2
2
1
2
2
2
4
12
12
10
12
12
12
5
4
4
4
4
4
4
6
4
4
2
3
4
4
7
3
4
2
1
4
4
8
4
4
4
2
4
4
9
2
2
2
2
2
2
10
6
6
6
6
6
6

Fichier supplémentaire 1 :

Tableau S1. Remplir les critères d’éligibilité. Tableau S2. Les patients inclus dans chaque centre.

Fichier supplémentaire 2 : Figure S1.

Forest plot de l’analyse multivariée. Le changement par rapport à la ligne de base du score BCSS > 1 a été identifié comme une amélioration substantielle et ≤ 1 comme une amélioration non substantielle, qui ont été utilisés comme résultats dans l’analyse de régression logistique.

Droits et autorisations

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Réimpressions et autorisations

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