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Avantages pour la santé de  l’eau avec l’hydrogène – Nominé de le prix Nobel, Dr. GARTH NICOLSON


Avantages pour la santé de  l’eau avec l’hydrogène – Nominé de le prix Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

Le gaz hydrogène dans le traitement du cancer

 

Les molécules de signalisation de gaz (GSM), composées d’oxygène, de monoxyde de carbone, d’oxyde nitrique, de sulfure d’hydrogène, etc., jouent un rôle essentiel dans la régulation de la transduction du signal et de l’homéostasie cellulaire. Fait intéressant, par diverses administrations, ces molécules présentent également un potentiel dans le traitement du cancer. Récemment, l’hydrogène gazeux (formule: H 2 ) est devenu un autre GSM doté de multiples activités biologiques, notamment anti-inflammatoire, anti-oxygène anti-réactif et anti-cancer. De plus en plus de preuves ont montré que l’hydrogène gazeux pouvait soit atténuer les effets secondaires causés par la chimiothérapie conventionnelle, soit inhiber la croissance des cellules cancéreuses et de la xénogreffe, suggérant une large utilisation en thérapie clinique. Dans la présente revue, nous résumons ces études et discutons des mécanismes sous-jacents. L’application de l’hydrogène gazeux dans le traitement du cancer en est encore à ses balbutiements, de nouvelles études mécanistes et le développement d’instruments portables sont justifiés.

introduction

Les molécules de signalisation gazeuses (GSM) désignent un groupe de molécules gazeuses, telles que l’oxygène ( 1 ), l’oxyde nitrique ( 2 ), le monoxyde de carbone ( 3 ), le sulfure d’hydrogène ( 4 ), le dioxyde de soufre ( 5 , 6 ), l’éthylène ( 7). , 8 ), etc. Ces molécules gazeuses possèdent de multiples fonctions critiques dans la régulation de la biologie cellulaire in vivo via la transduction du signal ( 9 ). Plus important encore, certains GSM pourraient servir d’agents thérapeutiques dans les cancers primitifs, ainsi que dans le traitement du cancer multirésistant, lorsqu’ils sont utilisés directement ou par certaines formulations pharmaceutiques ( 9 – 13 ). De plus, certains de ces GSM peuvent être générés dans l’organisme via différentes bactéries ou enzymes, telles que l’oxyde nitrique, le sulfure d’hydrogène, ce qui indique qu’il s’agit de molécules plus compatibles pouvant présenter moins d’effets néfastes par rapport aux produits de chimiothérapie conventionnels ( 9 , 14 , 15 ). . Le gaz hydrogène a récemment été reconnu comme un autre GSM important en biologie, présentant un potentiel attrayant pour les soins de santé pour son rôle dans la prévention des lésions cellulaires causées par diverses attaques ( 16 – 19 ).

Avec la formule de H2, le gaz hydrogène est la molécule la plus légère de la nature, qui ne représente qu’environ 0,5 partie par million (ppm) de tout le gaz. Naturellement, l’hydrogène est un gaz incolore, inodore, insipide, non toxique et hautement combustible qui peut former des mélanges explosifs avec l’air à des concentrations comprises entre 4 et 74% et pouvant être déclenchés par des étincelles, de la chaleur ou du soleil. De l’hydrogène peut être généré en petite quantité par l’hydrogénase de certains membres du microbiote du tractus gastro-intestinal humain à partir de glucides non absorbés dans l’intestin par dégradation et métabolisme ( 20 , 21 ), qui sont ensuite partiellement diffusés dans le flux sanguin puis libérés et détectés dans l’haleine exhalée. ( 20 ), indiquant son potentiel pour servir de biomarqueur.

En tant que molécule la plus légère du naturel, l’hydrogène présente une propriété de pénétration intéressante, car il peut rapidement diffuser à travers les membranes cellulaires ( 22 , 23 ). Une étude sur un modèle animal a montré qu’après administration orale d’eau super-riche en hydrogène (HSRW) et intra-péritonéale de solution saline super-riche en hydrogène (HSRS), la concentration en hydrogène a atteint son maximum à 5 min; alors qu’il a fallu 1 min par administration intraveineuse de HSRS ( 23 ). Une autre étude in vivo a testé la distribution de l’hydrogène dans le cerveau, le foie, les reins, la graisse du mésentère et le muscle de la cuisse chez le rat après inhalation de 3% d’hydrogène ( 24 ). Une fois saturé, l’ordre de concentration de l’hydrogène gazeux était le foie, le cerveau, le mésentère, les muscles et les reins, indiquant diverses distributions entre les organes chez le rat. Sauf que le muscle de la cuisse a besoin de plus de temps pour saturer, les autres organes ont besoin de 5 à 10 min pour atteindre la Cmax (concentration maximale d’hydrogène). Pendant ce temps, le foie avait la Cmax la plus élevée ( 24 ). Les informations peuvent orienter l’application clinique future du gaz hydrogène

Bien que le gaz hydrogène ait été étudié en tant que thérapie dans un modèle murin de souris ayant un carcinome épidermoïde en 1975 ( 25 ), son potentiel dans les applications médicales n’a été pleinement exploré qu’en 2007, lorsque Oshawa et al. ont signalé que l’hydrogène pourrait améliorer les lésions d’ischémie-reperfusion cérébrale en réduisant sélectivement les espèces réactives de l’oxygène (ROS) cytotoxiques, y compris les radicaux hydroxyle (• OH) et le peroxynitrite (ONOO-) ( 26 ), qui a ensuite suscité une attention mondiale. Sous diverses formulations administratives, l’hydrogène a été utilisé comme agent thérapeutique dans diverses maladies, telles que la maladie de Parkinson ( 27 , 28), la polyarthrite rhumatoïde ( 29 ), les lésions cérébrales ( 30 ), les lésions de reperfusion ischémique ( 31 , 32 ). et diabète ( 33 , 34 ), etc.

Plus important encore, il a été démontré que l’hydrogène améliorait les paramètres cliniques et les marqueurs de substitution, des maladies métaboliques aux maladies inflammatoires systémiques chroniques en passant par le cancer ( 17 ). Une étude clinique menée en 2016 a montré que l’inhalation d’hydrogène gazeux était sans danger chez les patients atteints du syndrome post-arrêt cardiaque ( 35 ). Son application thérapeutique supplémentaire dans d’autres maladies est devenue encore plus attrayante.

Dans la présente revue, nous nous intéressons à son application au traitement du cancer. En règle générale, le gaz hydrogène peut exercer ses bio-fonctions via la régulation des ROS, de l’inflammation et de l’apoptose.

L’hydrogène dégage sélectivement les radicaux hydroxyle et le peroxynitrite et régule certaines enzymes antioxydantes

De loin, de nombreuses études ont montré que le gaz hydrogène ne ciblait pas des protéines spécifiques mais régulait plusieurs acteurs clés du cancer, dont les ROS et certaines enzymes antioxydantes ( 36 ).

ROS désigne une série de molécules instables contenant de l’oxygène, notamment l’oxygène singulet (O 2 •), le peroxyde d’hydrogène (H 2 O 2 ), le radical hydroxyle (• OH), le superoxyde ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), oxyde nitrique (NO •) et peroxynitrite (ONOO  ), etc. ( 37 , 38 ). Une fois générés in vivo , en raison de leur forte réactivité, les ROS peuvent attaquer les protéines, l’ADN / ARN et les lipides dans les cellules, provoquant des dommages distincts pouvant conduire à l’apoptose. La présence de ROS peut produire un stress cellulaire et des lésions pouvant entraîner la mort cellulaire, via un mécanisme appelé stress oxydatif ( 39 , 40 ). Normalement, en condition physique, les cellules, y compris les cellules cancéreuses, maintiennent un équilibre entre la génération et l’élimination des ROS, ce qui est d’une importance capitale pour leur survie ( 41 , 42 ).Les ROS sur-produites, résultant d’un système de régulation du déséquilibre ou d’une attaque chimique externe (y compris chimiothérapie / radiothérapie), peuvent initier une cascade d’apoptose interne, entraînant des effets extrêmement toxiques ( 43 – 45 ).

Le gaz hydrogène peut agir comme modulateur de ROS. Premièrement, comme le montre l’étude de Ohsawa et al., Le gaz hydrogène pourrait éliminer sélectivement les ROS les plus cytotoxiques, l’OH, comme l’a testé un modèle de rat aigu d’ischémie cérébrale et de reperfusion ( 26 ). Une autre étude a également confirmé que l’hydrogène gazeux pourrait réduire la toxicité de l’oxygène résultant de l’oxygène hyperbare en réduisant efficacement le • OH ( 46 ).

Deuxièmement, l’hydrogène peut induire l’expression de certaines enzymes antioxydantes pouvant éliminer les ROS, et joue un rôle clé dans la régulation de l’homéostasie redox des cellules cancéreuses ( 42 , 47 ). Des études ont montré que, lors du traitement à l’hydrogène gazeux, l’expression de la superoxyde dismutase (SOD) ( 48 ), de l’hème oxyganase-1 (HO-1) ( 49 ), ainsi que du facteur 2 du facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2) ( 50 ), a considérablement augmenté, renforçant ainsi son potentiel d’élimination des ROS.

En régulant les ROS, le gaz hydrogène peut agir comme traitement adjuvant pour réduire les effets indésirables du traitement du cancer sans pour autant abroger la cytotoxicité d’autres traitements, tels que la radiothérapie et la chimiothérapie ( 48 , 51 ). Fait intéressant, en raison de la ROS sur-produite dans les cellules cancéreuses ( 38 ), l’administration d’hydrogène peut abaisser le niveau de ROS au début, mais elle provoque une production beaucoup plus importante de ROS en raison d’un effet de compensation, conduisant à la destruction des cellules cancéreuses. ( 52 ).

Le gaz hydrogène supprime les cytokines inflammatoires

Les cytokines inflammatoires sont une série de molécules signal qui interviennent dans la réponse immunitaire innée, dont la dysrégulation peut contribuer à de nombreuses maladies, y compris le cancer ( 53 – 55 ). Les cytokines inflammatoires typiques comprennent les interleukines (IL) excrétées par les globules blancs, les facteurs de nécrose tumorale (TNF) excrétés par les macrophages, qui ont tous deux montré un lien étroit avec l’initiation et la progression du cancer ( 56 – 59 ), et des IL et des TNF pouvant être associés. supprimé par l’hydrogène gazeux ( 60 , 61 ).

L’inflammation induite par la chimiothérapie chez les patients cancéreux entraîne non seulement des effets indésirables graves ( 62 , 63 ), mais également des métastases du cancer et un échec du traitement ( 64 , 65 ). En régulant l’inflammation, le gaz hydrogène peut empêcher la formation et la progression de la tumeur, ainsi que réduire les effets secondaires causés par la chimiothérapie / radiothérapie ( 66 ).

L’hydrogène inhibe / apoptose

L’apoptose, également appelée mort cellulaire programmée, peut être déclenchée par des signaux extrinsèques ou intrinsèques et être exécutée par différentes voies moléculaires, ce qui constitue une stratégie efficace pour le traitement du cancer ( 67 , 68 ). En général, l’apoptose peut être induite en (1) provoquant les récepteurs de mort de la surface cellulaire (tels que Fas, récepteurs du TNF ou ligand induisant l’apoptose liée au TNF), (2) supprimant le signal de survie (tel que le récepteur du facteur de croissance épidermique, kinase activée par le mitogène ou phosphoinositide 3-kinases) et (3) l’activation des protéines pro-apoptotiques du lymphome à cellules B-2 (Bcl-2), ou des protéines anti-apoptose régulant négativement (telles que inhibiteur de la protéine d’apoptose survivant et inhibiteur de l’apoptose) ( 69 , 70 ).

L’hydrogène gazeux peut réguler l’apoptose intracellulaire en impactant l’expression des enzymes liées à l’apoptose. À une certaine concentration, il peut soit servir d’agent inhibiteur de l’apoptose en inhibant la protéine X associée au lymphome 2 pro-apoptotique du lymphome 2 (Bax), de la caspase-3, 8, 12 et en renforçant le récepteur anti-apoptotique du groupe B lymphoma-2 (Bcl-2) ( 71 ), ou comme agent induisant l’apoptose via les mécanismes de contraste ( 72 ), suggérant son potentiel pour la protection des cellules normales contre les médicaments anticancéreux ou pour la suppression des cellules cancéreuses.

Le gaz hydrogène présente un potentiel dans le traitement du cancer

Le gaz hydrogène soulage les effets indésirables liés à la chimiothérapie / radiothérapie

La chimiothérapie et la radiothérapie restent les principales stratégies de traitement du cancer ( 73 , 74 ). Cependant, les patients cancéreux recevant ces traitements souffrent souvent de fatigue et de problèmes de qualité de vie ( 75 – 77 ). On pense que la génération de ROS montée en flèche au cours du traitement contribue aux effets indésirables, entraînant un stress oxydatif remarquable et une inflammation ( 41 , 42 , 78 ). Par conséquent, bénéficiant de ses propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires et d’autres propriétés protectrices des cellules, le gaz hydrogène peut être adopté comme schéma thérapeutique adjuvant pour supprimer ces effets indésirables.

Lors du traitement par le gefitinib, un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance épidermique, les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules souffrent souvent de pneumonie interstitielle aiguë sévère ( 79 ).Chez un modèle de souris traité par administration orale de géfitinib et par injection intra-péritonéale de naphtalène, induisant des lésions pulmonaires sévères dues au stress oxydant, le traitement à l’eau riche en hydrogène a réduit de manière significative les cytokines inflammatoires, telles que l’IL-6 et le TNFα dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire. à soulager l’inflammation pulmonaire. Plus important encore, l’eau riche en hydrogène n’altère pas les effets antitumoraux généraux du géfitinib in vitro et in vivo , alors qu’elle contrarie en revanche la perte de poids induite par le géfitinib et le naphtalène, et augmente le taux de survie globale, suggérant la présence d’hydrogène. le gaz doit être un adjuvant prometteur pouvant être appliqué en pratique clinique pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancer ( 80 ).

La doxorubicine, un antibiotique anthracycline, est un agent anticancéreux efficace dans le traitement de divers cancers, mais son application est limitée à la cardiomyopathie dilatée fatale et à l’hépatotoxicité ( 81 , 82 ). Une étude in vivo a montré qu’une injection intrapéritonéale de solution saline riche en hydrogène améliorait la mortalité et le dysfonctionnement cardiaque causés par la doxorubicine. Ce traitement a également atténué les modifications histopathologiques sériques chez le rat, telles que les taux sériques de peptide natriurétique cérébral (BNP), d’aspartate transaminase (AST), d’alanine transaminase (ALT), d’albumine et de malondialdéhyde (MDA). Mécaniquement, une solution saline riche en hydrogène a significativement réduit le taux de ROS, ainsi que les cytokines inflammatoires TNF-α, IL-1β et IL-6 dans les tissus cardiaques et hépatiques. Une solution saline riche en hydrogène a également induit une moindre expression de Bax apoptotique, de la caspase-3 clivée et d’une Bcl-2 anti-apoptotique plus élevée, ce qui a entraîné une diminution de l’apoptose dans les deux tissus ( 71 ). Cette étude suggère que le traitement salin riche en hydrogène exerce ses effets protecteurs en inhibant la voie inflammatoire TNF-α / IL-6, en augmentant l’expression de C8 clivée et le rapport Bcl-2 / Bax et en atténuant l’apoptose cellulaire dans les tissus cardiaques et hépatiques ( 71 ).

L’eau riche en hydrogène a également montré un effet de protection rénale contre la néphrotoxicité induite par le cisplatine chez le rat. Dans les études, les images de résonance magnétique (IRM) contrastées dépendantes du taux d’oxygénation du sang (IRM) acquises dans différents groupes traités ont montré que les taux de créatinine et d’azote uréique du sang (BUN), deux paramètres liés à la néphrotoxicité, étaient significativement plus élevés chez les patients traités au cisplatine. groupe que ceux du groupe témoin. Le traitement de l’eau riche en hydrogène pourrait inverser de manière significative les effets toxiques, et il a montré un taux de relaxation transversale beaucoup plus élevé en éliminant les radicaux oxygène ( 83 , 84 ).

Une autre étude a montré que l’inhalation d’hydrogène gazeux (1% d’hydrogène dans l’air) et la consommation d’eau riche en hydrogène (0,8 mM d’hydrogène dans l’eau) pourraient inverser la mortalité et la perte de poids corporel causée par le cisplatine via sa propriété antioxydante. Les deux traitements ont amélioré la métamorphose, accompagnée d’une apoptose diminuée dans le rein et d’une néphrotoxicité évaluée par les taux sériques de créatinine et de BUN. Plus important encore, l’hydrogène n’a pas altéré l’activité antitumorale du cisplatine contre les lignées de cellules cancéreuses in vitro et chez les souris porteuses de tumeurs ( 85 ). Des résultats similaires ont également été observés dans l’étude de Meng et al. Ils ont montré qu’une solution saline riche en hydrogène pourrait atténuer la libération d’hormone stimulant les follicules, élever le niveau d’œstrogène, améliorer le développement des follicules et réduire les dommages causés à l’ovaire. cortex induit par le cisplatine. Dans l’étude, le traitement au cisplatine induisait un niveau plus élevé de produits d’oxydation et supprimait l’activité enzymatique antioxydante. L’administration d’une solution saline riche en hydrogène pourrait inverser ces effets toxiques en réduisant le MDA et en restaurant l’activité de la superoxyde dismutase (SOD), de la catalase (CAT), deux enzymes anti-oxydantes importantes. En outre, une solution saline riche en hydrogène a stimulé la voie Nrf2 chez les rats présentant des lésions ovariennes ( 86 ).

Le schéma thérapeutique mFOLFOX6, composé d’acide folinique, de 5-fluorouracile et d’oxaliplatine, est utilisé comme traitement de première intention du cancer colorectal métastatique, mais confère également des effets toxiques sur le foie, entraînant une mauvaise qualité de vie du patient ( 87 , 88 ) . Une étude clinique a été menée en Chine en investissant l’effet protecteur de l’eau riche en hydrogène sur la fonction hépatique de patients atteints d’un cancer colorectal (144 patients ont été inclus et 136 d’entre eux ont été inclus dans l’analyse finale) traités avec la chimiothérapie mFOLFOX6. Les résultats ont montré que le groupe placebo présentait des effets néfastes causés par la chimiothérapie mFOLFOX6, mesurée par les taux élevés d’ALAT, d’AST et de bilirubine indirecte (IBIL), tandis que le groupe de traitement combinatoire à l’eau riche en hydrogène ne présentait aucune différence de fonction hépatique pendant le traitement, probablement en raison de son activité antioxydante, ce qui en fait un agent protecteur prometteur pour atténuer les lésions hépatiques associées à mFOLFOX6 ( 51 ).

La plupart des effets indésirables induits par les rayonnements ionisants sur les cellules normales sont induits par les radicaux hydroxyles. La combinaison de la radiothérapie avec certaines formes d’hydrogène peut être bénéfique pour atténuer ces effets secondaires ( 89 ). En effet, plusieurs études ont montré que l’hydrogène pouvait protéger les cellules et les souris des radiations ( 48 , 90 ).

Comme testé dans un modèle de lésion cutanée de rat établi en utilisant un faisceau électronique de 44 Gy, le groupe traité avec de l’eau riche en hydrogène présentait un levier d’activité d’activité de la SOD plus élevé et des taux de MDA et d’IL-6 inférieurs aux tissus blessés par rapport au groupe témoin et au groupe distillé. groupe d’eau. En outre, l’eau riche en hydrogène raccourcit le temps de guérison et augmente le taux de guérison des lésions cutanées ( 48 ).

La toxicité gastro-intestinale est un effet secondaire commun induit par la radiothérapie, qui nuit à la qualité de vie des patients atteints de cancer ( 91 ). Comme le montre l’étude de Xiao et al. Sur le modèle souris, l’administration hydrogène-eau par gavage oral augmente le taux de survie et le poids corporel des souris exposées à une irradiation abdominale totale, accompagnées d’une amélioration de la fonction du tractus gastro-intestinal et de l’intégrité épithéliale. de l’intestin grêle. Une analyse plus poussée des micropuces a révélé que miR-1968-5p régulé positivement par le traitement eau-eau, qui régulait ensuite positivement son gène de réponse primaire cible de différenciation myéloïde 88 (MyD88, un médiateur en immunopathologie, et la dynamique du microbiote intestinal de certaines maladies intestinales comme les récepteurs 9), expression dans le petit intestin après irradiation abdominale totale ( 92).

Une autre étude menée chez des patients atteints de tumeurs hépatiques malignes a montré que la consommation d’eau riche en hydrogène pendant 6 semaines réduisait le niveau de métabolite réactif de l’oxygène, l’hydroperoxyde, et maintenait l’activité antioxydante biologique dans le sang. Il est important de noter que les scores de qualité de vie au cours de la radiothérapie ont été significativement améliorés dans le groupe eau riche en hydrogène par rapport au groupe placebo. Les deux groupes ont présenté une réponse tumorale similaire à la radiothérapie, ce qui indique que la consommation d’eau riche en hydrogène réduit le stress oxydatif induit par les radiations tout en ne compromettant pas l’effet antitumoral de la radiothérapie ( 93 ).

Le gaz hydrogène agit en synergie avec la thérapie thermique

Une étude récente a montré que l’hydrogène pouvait renforcer l’effet de la thérapie photothermique. Zhao et al. a conçu les nanocristaux de Pd hydrogénés (nommés PdH 0,2 ) comme supports d’hydrogène multifonctionnels afin de permettre la délivrance ciblée sur la tumeur (grâce au nanocristal de Pd cubique de 30 nm) et la libération contrôlée d’hydrogène bioryducteur (dû à l’hydrogène incorporé dans le réseau de Pd) ). Comme le montre cette étude, le dégagement d’hydrogène pourrait être ajusté en fonction de la puissance et de la durée de l’irradiation dans le proche infrarouge (NIR). Le traitement des nanocristaux de PdH 0,2 et l’irradiation par le proche infrarouge conduisent à une perte initiale de ROS plus élevée dans les cellules cancéreuses, et le rebond subséquent des ROS est également beaucoup plus élevé que dans les cellules normales, ce qui entraîne une plus grande apoptose et une inhibition sévère du métabolisme mitochondrial dans les cellules cancéreuses cellules. La combinaison de nanocristaux de PdH 0,2 et de l’irradiation par le proche infrarouge a considérablement amélioré l’efficacité anticancéreuse de la thermothérapie et a permis d’obtenir un effet anticancéreux synergique. L’ évaluation de l’innocuité in vivo a montré que la dose d’injection de 10 mg kg -1 de PdH 0,2 nanocristaux ne causait pas de décès, ni de modification de plusieurs indicateurs sanguins ni d’affecter les fonctions du foie et des reins. Dans le modèle tumoral de cancer du sein murin 4T1 et le modèle tumoral de mélanome B16-F10, la combinaison de nanocristaux de PdH 0,2 et de traitement par irradiation NIR présentait un effet anticancéreux synergique, conduisant à une inhibition tumorale remarquable par rapport à la thérapie thermique. Pendant ce temps, le groupe de combinaison n’a montré aucun dommage visible au cœur, au foie, à la rate, aux poumons et aux reins, ce qui indique une sécurité et une compatibilité tissulaire appropriées ( 52 ).

L’hydrogène supprime la formation de tumeurs

Li et al. ont rapporté que la consommation de nitrilotriacétate ferrique (Fe-NTA) fermenté chez le rat atténuait les lésions rénales atténuées par l’eau, ce qui se traduisait par une diminution des taux de créatinine sérique et de BUN. Une eau riche en hydrogène a supprimé le stress oxydatif induit par Fe-NTA en diminuant la peroxydation lipidique, ONOO , en inhibant les activités de la NADPH oxydase et de la xanthine oxydase, ainsi qu’en régulant positivement la catalase et en restaurant les fonctions mitochondriales des reins. En conséquence, les cytokines inflammatoires induites par Fe-NTA, telles que NF-KB, IL-6 et la protéine chimioattractante de monocytes 1 ont été significativement atténuées par un traitement à l’hydrogène. Plus important encore, la consommation d’eau riche en hydrogène a inhibé l’expression de plusieurs protéines liées au cancer, notamment le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le transducteur de signal et l’activateur de la phosphorylation de la transcription 3 (STAT3) et l’antigène nucléaire de cellules en prolifération (RNA), ce qui a entraîné incidence plus faible de carcinome à cellules rénales et suppression de la croissance tumorale. Ces travaux ont suggéré que l’eau riche en hydrogène était un schéma thérapeutique prometteur pour atténuer les lésions rénales induites par Fe-NTA et supprimer les événements tumoraux précoces ( 66 ).

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) due au stress oxydatif induit par divers stimuli est l’une des causes de l’hépatocarcinogenèse ( 94 , 95 ). Dans un modèle murin, l’administration d’eau riche en hydrogène a réduit l’expression du récepteur α-α (PPARα) du cholestérol hépatique et des peroxysomes, et a augmenté les effets anti-oxydants dans le foie par rapport au groupe témoin et traité par la pioglitazone ( 96 ). L’eau riche en hydrogène a montré de puissants effets inhibiteurs sur les cytokines inflammatoires TNF-α et IL-6, sur le biomarqueur du stress oxydatif et de l’apoptose.Comme le montre le modèle d’hépatocarcinogenèse lié à la NASH, dans le groupe de traitement avec de l’eau riche en hydrogène, l’incidence de la tumeur était inférieure et les volumes de la tumeur étaient plus petits que ceux du groupe témoin et du groupe traité par la pioglitazone. Les résultats ci-dessus indiquent que l’eau riche en hydrogène présente un potentiel pour la protection du foie et le traitement du cancer du foie ( 96 ).

Le gaz hydrogène inhibe la croissance tumorale

Le gaz hydrogène peut non seulement servir de traitement adjuvant, mais aussi inhiber la croissance de la tumeur et de ses cellules.

Comme le montre l’étude de Wang et al., Sur les lignées cellulaires des cancers du poumon A549 et H1975, le gaz hydrogène inhibe la prolifération, la migration et l’invasion des cellules, et induit une apoptose remarquable testée par la CCK-8, la cicatrisation des plaies, le transwell et cytométrie en flux. L’hydrogène gazeux a arrêté le cycle cellulaire au stade G2 / M sur les deux lignées cellulaires en inhibant l’expression de plusieurs protéines régulatrices du cycle cellulaire, notamment la cycline D1, CDK4 et CDK6. Les chromosomes 3 (SMC3), un complexe nécessaire à la cohésion des chromosomes au cours du cycle cellulaire ( 97 ), ont été supprimés par l’hydrogène gazeux via des effets ubiquitinants. De manière importante, une étude in vivo a montré que, sous traitement à l’hydrogène gazeux, la croissance tumorale était significativement inhibée, ainsi que l’expression de Ki-67, VEGF et SMC3. Ces données suggèrent que l’hydrogène gazeux pourrait constituer une nouvelle méthode de traitement du cancer du poumon ( 98 ).

En raison de ses caractéristiques physico-chimiques, l’utilisation de l’hydrogène gazeux a été strictement limitée dans les hôpitaux et les établissements médicaux et les laboratoires. Li et al. a conçu une silice d’hydrogénation d’hydrogène (H 2-silice) solidifiée pouvant libérer de manière stable de l’hydrogène moléculaire dans le milieu de culture cellulaire. La silice H2 pourrait inhiber de manière liée à la concentration la viabilité cellulaire des cellules du carcinome épidermoïde de l’oesophage humain (KYSE-70), alors qu’elle a besoin d’une dose plus élevée pour supprimer les cellules épithéliales de l’œsophage humain normal (HEEpiC), indiquant son profil sélectif. Cet effet a également été confirmé par le test d’apoptose et de migration cellulaire dans ces deux lignées cellulaires. Une étude mécanistique a révélé que la H 2 -silica exerçait son anticancéreux en induisant une accumulation de H 2 O 2 , un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose induite par les voies de l’apoptose mitochondriale ( 72 ).

On a récemment découvert que l’hydrogène inhibait les cellules souches cancéreuses (CSC). Le gaz hydrogène a réduit la formation de colonies et la formation de sphères de lignées cellulaires du cancer de l’ovaire humain Hs38.T et PA-1 via l’inhibition du marqueur de prolifération Ki67, des marqueurs de cellules souches CD34 et de l’angiogenèse. Le traitement à l’hydrogène gazeux inhibe de manière significative la prolifération, l’invasion et la migration des cellules Hs38.T et PA-1. Plus important encore, l’inhalation d’hydrogène a fortement inhibé le volume de la tumeur, comme le montre le modèle de souris nude BALB / c xénogreffé Hs38.T ( 99 ).

Une autre étude récente a également confirmé les effets de l’hydrogène gazeux sur la suppression du glioblastome (GBM), la tumeur maligne du cerveau la plus répandue. Une étude in vitro a indiqué que l’hydrogène gazeux inhibait plusieurs marqueurs impliqués dans l’essence, ce qui entraînait la suppression de la formation de sphères, la migration cellulaire, l’invasion et la formation de colonies de gliomes. En inhalant de l’hydrogène gazeux (67%) 1 h, 2 fois par jour, la croissance de la GBM était significativement inhibée et le taux de survie était amélioré dans un modèle de gliome orthotopique du rat, ce qui suggère que l’hydrogène pourrait être un agent prometteur dans le traitement de la GBM ( 100 ).

Discussion

L’hydrogène a été reconnu comme un gaz médical ayant un potentiel dans le traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies inflammatoires, des troubles neurodégénératifs et du cancer ( 17 , 60 ). En tant que piégeur de radicaux hydroxyle et de peroxynitrite, et en raison de ses effets anti-inflammatoires, le gaz hydrogène peut contribuer à prévenir / atténuer les effets indésirables causés par la chimiothérapie et la radiothérapie sans compromettre leur potentiel anticancéreux (comme résumé dans le Tableau 1 et la Figure 1 ). . L’hydrogène gazeux peut également fonctionner seul ou en synergie avec d’autres traitements pour supprimer la croissance tumorale en induisant l’apoptose, en inhibant les facteurs liés aux CSC et au cycle cellulaire, etc. (résumé dans le tableau 1 ).

TABLEAU 1

www.frontiersin.orgTableau 1 Le résumé des différentes formulations, applications, mécanismes de H2 dans le traitement du cancer.

FIGURE 1

www.frontiersin.orgFigure 1 Hydrogène dans le traitement du cancer.

Plus important encore, dans la plupart des recherches, le gaz hydrogène a démontré un profil d’innocuité et une certaine propriété de sélectivité pour les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales, ce qui est très essentiel pour les essais cliniques. Un essai clinique (NCT03818347) est en cours pour étudier l’hydrogène gazeux dans la réhabilitation du cancer en Chine.

De loin, plusieurs méthodes d’administration se sont avérées disponibles et pratiques, notamment l’inhalation, la consommation d’eau dissoute d’hydrogène, l’injection de solution saline saturée d’hydrogène et la prise d’un bain d’hydrogène ( 101 ). L’eau riche en hydrogène est non toxique, peu coûteuse, facile à administrer et peut facilement diffuser dans les tissus et les cellules ( 102 ). Elle traverse la barrière hémato-encéphalique ( 103 ), ce qui suggère son potentiel dans le traitement de la tumeur cérébrale. D’autres appareils portables bien conçus et suffisamment sûrs seront nécessaires.

Cependant, en ce qui concerne ses propriétés médicinales, telles que son dosage et son administration, ou ses effets indésirables éventuels et son utilisation dans des populations spécifiques, les informations disponibles sont moins nombreuses. Son mécanisme, sa cible et ses indications ne sont pas clairs non plus, de nouvelles études sont justifiées.

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ARTICLE DE RÉVISION

De face. Oncol., 06 août 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Le gaz hydrogène dans le traitement du cancer

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * et  Kang Peng 1,3 *
  • 1 département de pharmacie, hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise, université de médecine du Sud, Guangzhou, Chine
  • 2 département de soins infirmiers, hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise, université de médecine du Sud, Guangzhou, Chine
  • 3 Centre de traitement préventif des maladies, hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise, Southern Medical University, Guangzhou, Chine.

Contributions d’auteur

SL, XW, JZ et KP: conceptualisation. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ et KP: écriture. SL, RL et XS: révision.

Le financement

Ce travail a été financé en partie par des subventions de la Fondation des sciences naturelles de la province du Guangdong (2018A030313987) et du Bureau de la médecine traditionnelle chinoise de la province du Guangdong (20164015 et 20183009) et du projet de planification de la science et de la technologie de la province du Guangdong (2016ZC0059).

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Nous remercions Mlle Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Université St. John’s) et M. Muaz Sadeia pour la révision et la révision du manuscrit.

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Mots-clés: gaz hydrogène, ROS, inflammation, combinaison, anti-cancer

Citation: Li S, R Liao, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J et Peng K (2019), gaz hydrogène dans le traitement du cancer. De face. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Reçu le 2 mai 2019; Accepté le 15 juillet 2019;
Publié le 06 août 2019.

Édité par:

Nelson Shu-Sang Yee , État de Penn Milton S. Hershey Medical Center, États-Unis

Revu par:

Leo E. Otterbein , centre médical Beth Israelv Deaconess et école de médecine de Harvard, États-Unis
Paolo Armando Gagliardi , Université de Berne, Suisse

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou et Peng. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution (CC BY) . L’utilisation, la distribution ou la reproduction sur d’autres forums est autorisée, à condition que le ou les auteurs et le (s) détenteur (s) des droits d’auteur soient crédités et que la publication originale dans ce journal soit citée, conformément à la pratique académique reconnue. Aucune utilisation, distribution ou reproduction n’est autorisée si elle n’est pas conforme à ces conditions.

* Correspondance: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

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Abstrait

Le présent article décrit la rémission (partielle) en cours d’une patiente (âgée de 41 ans) d’un cancer du sein métastatique négatif aux récepteurs d’œstrogènes (ER) / négatif (PR) en réponse à un traitement d’association visant la revitalisation du cancer du sein. chaîne respiratoire mitochondriale (phosphorylation oxydative), la suppression de NF-kappaB en tant que facteur déclenchant la réponse inflammatoire et la chimiothérapie à base de capécitabine. La réduction de la masse tumorale a été mise en évidence par un déclin continu des concentrations sériques des marqueurs tumoraux CA15-3 et CEA et par une imagerie au 18 FDG-PET-CT plus résonance magnétique. Il est conclu qu’un tel traitement d’association pourrait être une option utile pour traiter les métastases déjà formées et pour fournir une protection contre la formation de métastases dans le cancer du sein ER positif. Les résultats doivent être corroborés par des essais cliniques. Si des résultats similaires peuvent être attendus pour d’autres phénotypes de tumeurs malignes reposant sur la glycolyse en tant que source d’énergie principale, il reste à élucider cette idée.

Mots-clés: cancer du sein, chimiothérapie, chaîne respiratoire, effet Warburg, chaîne inflammatoire, rémission partielle

1. Introduction

Depuis que Richard Nixon a déclaré la guerre au cancer il y a environ 30 ans, beaucoup d’efforts ont été déployés pour vaincre cette terrible maladie. Des ressources financières énormes ont été investies dans la recherche sur le cancer au cours des trois dernières décennies, mais la plupart des tumeurs malignes solides métastasées sont toujours considérées comme incurables. La chimiothérapie s’est avérée être une option de traitement puissante (de longue durée) contre seulement quelques cancers solides, y compris le cancer du testicule. La contribution globale de la chimiothérapie cytotoxique curative et adjuvante a été évaluée à 2,3% en Australie et à 2,1% aux États-Unis d’Amérique avec une survie à cinq ans chez l’adulte, d’après les données de 1998 [ 1 ]. Sous chimiothérapie, les cellules cancéreuses peuvent progressivement développer une résistance aux médicaments acquise, par exemple, par une surexpression de protéines de transport (par exemple, celles du type cassette de liaison à l’ATP) [ 2 , 3 ] et par fractionnement des cellules souches cancéreuses [ 4 ]. (qui sont moins sensibles à l’exposition aux cytostatiques que les cellules cancéreuses plus différenciées), ainsi que la surexpression de AKT [ 5 , 6 ] et NF-kappaB [ 7 , 8 ] en tant que réponse compensatoire aux médicaments cytotoxiques administrés. De même, l’hypoxie induite peut agir comme un bouclier protecteur contre l’éradication de la tumeur par la chimiothérapie et les radiations en raison d’altérations du profil d’expression génique liées à l’hypoxie, entraînant l’inhibition de l’apoptose [ 9 ].

D’autre part, une multitude de traitements anticancéreux «alternatifs» ont été développés et appliqués par le passé. Nous rapportons ici un traitement associant chimiothérapie, bisphosphonates et mesures complémentaires visant à normaliser le métabolisme cellulaire, l’angiogenèse vasculaire, le cycle de vie des cellules et leur activité de prolifération cellulaire.

2.expérimental

2.1. Produits chimiques / compléments alimentaires

Super Ubiquinol CoQ10, Life Extension, article nr. 01426, USA: www.lefeurope.com

Vitamine B2, comprimés, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Allemagne

Vitamine B3, capsules, 54 mg, Allpharm, Allemagne, PZN 6605862

Capsules de 5-Loxin ® , 75 mg (standard pour l’acide acétyl-11-céto-β-boswellique (AKBA), minimum 30% sur base sèche), Life Extension, article nr. 00939, USA, www.lefeurope.com

Huile de lin, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, D-78303 Radolfzell, Allemagne

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% de matière grasse contenant de l’acide lactique dextrogyre L (+), Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Allemagne, www.andechser-molkerei.de

Bio-Yaourt, Andechser Natur, 0,1% de matières grasses, contenant L. acidophilus et B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Allemagne, www.andechser-molkerei.de

Graines de lin fraîchement moulues

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, capsules, Life Extension, article no. 00625

Sélénite de sodium, Selenase ® 200 XXL, 200 μg de sélénium, biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Allemagne

L-carnitine: Multinorm ® L-Carnitin aktiv, 250 mg de L-carnitine plus 3 μg de vitamine B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Allemagne

L-Carnitine, capsules de 300 mg: Altapharma, Allemagne

Zinc, Unizink ® 50, 50 mg de zinc-bis (hydrogène-DL-aspartat), Kohler Pharma GmbH, D-64665, Alsbach-Hähnlein, Allemagne, PZN-3441621

Ibandronat Bondronat ® , concentré à 6 mg / 6 mL, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne

Capécitabine, Xeloda ® , Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne

Échangeur d’ions et filtre à eau potable, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Corée

La vitamine D et la vitamine A ont été prises sporadiquement.

2.2. Procédure

Les produits chimiques / compléments alimentaires mentionnés ont été pris comme suit:

De l’eau potable alcalinisée a été préparée à l’aide d’un échangeur d’ions à eau et d’un filtre. L’eau filtrée a été bouillie avant utilisation.

La capécitabine était administrée par voie orale à raison de 3,65 g de Xeloda ® / 70 kg de poids corporel par jour. Deux semaines de traitement ont été suivies d’une semaine de pause thérapeutique par cycle.

«Régime Budwig»: les éléments suivants ont été mélangés pour la préparation d’un lot complet à l’aide d’un mélangeur: 1 kg de yogourt bio, 0,1% de matière grasse, 0,25 kg de kéfir biologique, 1,5% de matière grasse, 6 cuillères à soupe d’huile de lin, 4 cuillères à soupe de graines de lin fraîchement moulues: une partie de ce lot complet peut être préparée quotidiennement (la dose quotidienne par personne était d’environ 250 grammes).

Ensemble vers midi: 400 mg d’Ubiquinol CoQ10 (4 capsules à 100 mg), 10 mg de vitamine B2 (riboflavine), 50 mg de vitamine B3 (niacine)

Pris trois fois par jour: 2 gélules de MEGA EPA / DHA (acide eicosapentaénoïque / acide docosahexaénoïque), dont 720 mg d’EPA et 480 mg d’ADH pour 2 gélules.

Une capsule de 5-Loxin ® , une dose de Multinorm ® L-Carnitin aktiv (à prendre uniquement pendant la pause de chimiothérapie; pendant la chimiothérapie, 300 mg de L-carnitine pure ne contenant pas de vitamine B12 ont été ingérées), un comprimé de Unizink ® 50 et un comprimé de Selenase ® 200 XXL ont été pris quotidiennement. Les EPA / DHA sont des inhibiteurs de la COX-2. Par conséquent, les fonctions cardiaques et vasculaires doivent être vérifiées régulièrement par un médecin (il a été constaté que les inhibiteurs synthétiques de la COX-2 augmentaient le risque de thrombose, d’accident vasculaire cérébral et de crise cardiaque dans certaines conditions). De plus, les Q10 / B2 / B3 n’ont pas été combinés aux rayonnements (l’antioxydant Q10 atténue potentiellement les dommages oxydatifs causés par les rayonnements). EPA et DHA ont potentiellement un effet anticoagulant.

3. Résultats

3.1. Méthodologie appliquée et méthodes

L’auteur a émis l’hypothèse qu’une approche multifactorielle du traitement du cancer du sein conduirait à une réponse synergique et à une probabilité réduite de développement d’une résistance au traitement. En conséquence, il a été recherché de combiner des traitements complémentaires non antagonistes, qui ont le potentiel théorique de supprimer la tumorigenèse et la prolifération, avec un traitement « conventionnel ».Les modules de thérapie envisagés étaient le régime Budwig et la normalisation de l’équilibre alimentaire en acides gras, la thérapie alcaline, la suppression de la chaîne de signalisation inflammatoire, la revitalisation de la chaîne respiratoire mitochondriale, la protection des os contre la résorption par les ostéoclastes par les bisphosphonates et les AKBA, et enfin la chimiothérapie dans les capécitabine comme précurseur du 5-fluorouracile [ 10 ]. Ce dernier traitement a été recommandé par le comité médical responsable des tumeurs.

Les efforts décrits ont été concrètement entrepris pour supprimer le cancer du sein réfractaire de stade IV chez une patiente (indice de masse corporelle de 24–26, 41 ans), ayant développé un carcinome canalaire in situ en 2007. Après biopsie, il a été révélé un récepteur d’oestrogènes positif et de la progestérone. cancer du sein négatif au récepteur, suivi d’une résection chirurgicale des ganglions lymphatiques sentinelles envahis, une chimiothérapie néoadjuvante (quatre cycles épirubicine / cyclophosphamide, suivie de quatre cycles de Taxotere ® ) a été appliquée. Cependant, la réponse tumorale était faible (le degré de régression de la tumeur selon Sinn n’était que de 1). Ainsi, les premier et deuxième niveaux de ganglions axillaires ont été réséqués dans ce qui suit et le sein affecté a été enlevé. Aucun taux de marqueur tumoral suspect n’a été observé après l’ablation. La zone de résection a en outre été traitée avec un rayonnement (rayons gamma). Le traitement postopératoire comprenait tout d’abord du tamoxifène, du clodronate (un bisphosphonate) et un analogue de la GNRH (Enantone-Gyn ® ).

Cependant, en septembre 2008, le patient – alerté par une douleur dans la moelle épinière – a subi une imagerie par IRM qui a révélé de multiples métastases osseuses, y compris dans la moelle épinière.

En conséquence, le conseil médical responsable a modifié le médicament comme suit: Letrozol (inhibiteur de l’aromatase, 2,5 mg / j) et Ibandronat (perfusion intraveineuse de 6 mg par mois) sous forme de bisphosphonate. Cependant, la maladie a progressé et une stadification ( 18 FDG-PET-CT et IRM) en mars 2009 a révélé la formation de diverses métastases hépatiques. Par conséquent, le médicament a été remplacé par une chimiothérapie à base de capécitabine au lieu d’un traitement antihormonal, accompagné de la poursuite de l’administration d’Ibandronat.

Parallèlement à ce changement de traitement, l’auteur a recommandé l’ingestion complémentaire des substances suivantes: «régime Budwig» (huile de lin, graines de lin et yaourt), concentré d’EPA / DHA sous forme d’huile de poisson distillée, l’ubiquinol (Q10 sous forme réduite). et les vitamines B2 et B3, plus tard également 5-Loxin ® (AKBA). Voir ci-dessus pour d’autres spécifications de dosage et de substance.

3.2. Résultats

Après environ trois mois (juin 2009) de consommation continue des substances mentionnées ci-dessus (en plus de 5-Loxin ® ), la TEP-CT n’a montré aucune activité métabolique des métastases hépatiques et une activité réduite des métastases osseuses sous le 18 F-désoxyglucose traceur dans le PET. Parallèlement, une diminution de la concentration sérique des marqueurs tumoraux (CA 15-3 et CEA) a été observée.

À ce stade, 5-Loxin ® (AKBA) a été introduit dans le schéma de supplémentation pour les raisons mentionnées.

Neuf mois plus tard, l’IRM a montré que trois métastases hépatiques initiales sur six ne pouvaient plus être imagées et que la lésion la plus grande avait diminué d’environ 15 mm à environ 7 mm. Une autre petite métastase du foie est restée inchangée. Cette situation est illustrée à la figure 1 . De nouveau, aucune activité métabolique dans la TEP-TDM au 18 FDG n’a été détectée pour aucune métastase du foie.

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est cancers-03-01454f1.jpg

Une IRM du foie pondérée en diffusion montrant deux métastases dans le lobe droit en a ) juin 2009 et b ) en février 2010. Une métastase (flèche) est passée de 15 mm de diamètre à 7 mm, tandis que l’autre est demeurée inchangée Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Université technique de Munich, Université technique de Munich, Allemagne).

De plus, la TEP-CT ( 18 F-désoxyglucose en tant que traceur PET) montrait en outre une réduction de la taille et de l’activité métabolique des métastases osseuses, accompagnée d’une recalcification des lésions.La réponse au traitement était corrélée à une diminution marquée des taux sériques des marqueurs tumoraux, la concentration de CEA étant proche du seuil de signification de 4 ng / mL. Le développement des niveaux de marqueur tumoral au fil du temps est présenté dans le tableau 1 ci-dessous. Il a été démontré que la diminution des concentrations de marqueurs tumoraux était en corrélation avec la rémission du cancer dans les études cliniques sur des patientes atteintes d’un cancer du sein [ 11 , 12 ]. De plus, la concentration initiale de CEA a été associée à l’évolution clinique de la maladie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein.

Tableau 1.

Développement des concentrations sériques de CEA et de CA 15-3 dans le temps; les valeurs seuils étaient de 4 ng / mL pour le CEA et de 27 U / mL pour le CA15-3.

Date / mois après le début du traitement CA 15-3 (U / mL) Valeur de dépassement excédentaire [%] CEA (ng / mL) Valeur de dépassement excédentaire [%]
29 juin 2009/3 49,3 82,6 31,4 684
13 septembre 2009/7 46.2 71,1 8.4 110
11 janvier 2010/10 37 37,0 4.1 2,5
19 avril 2010/13 38,3 41,9 3.6 -10,8
12 juillet 2010/16 35,7 32.3 4.1 1,5

La dernière TEP-TDM au 18 FDG d’août 2010 montrait une sclérose en plaques d’au moins certaines des lésions osseuses et une maladie stable.

4. Discussion et conclusions

Une pléthore de traitements complémentaires contre le cancer ont été rapportés. Premièrement, la consommation de polysaccharides et de protéoglucanes, tels que les glucanes de champignons et de levures [ 13 , 14 ], de lectines de gui [ 15 , 16 ] et d’extraits de laurier-rose de nerium, ces derniers étant également associés à des extraits de sutherlandia frutescens [ 17 , 18 ], décrit. L’activation du système immunitaire contre les cellules cancéreuses a été attribuée à tous ces composés.

Une autre approche utilisée contre la prolifération du cancer est la thérapie alcaline, qui traite de l’équilibre acide-base cellulaire. Il a été démontré que les tissus cancéreux extracellulaires / interstitiels sont plus acides que les tissus sains en raison d’une production excessive d’acide lactique résultant de la glycolyse du glucose [ 19 ]. Otto Warburg avait déjà suggéré au siècle dernier (en raison de l’hypoxie souvent rencontrée dans les tissus tumoraux) que les cellules cancéreuses subissent une glycolyse excessive au lieu de dépendre de la phosphorylation oxydative beaucoup plus efficace [ 20 , 21 ], ce qui pourrait aussi récemment être vérifiée par analyse de biopsie chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, révélant une diminution marquée du rapport d’expression β-F1-ATPase / HSP60 au cours de la progression de la maladie [ 22 ]. Dernièrement, il a été suggéré que l’activation de l’AKT pendant le développement de la tumeur pourrait déclencher l’initiation de la glycolyse [ 23 ] et que l’acidification résultante du tissu cancéreux extra-cellulaire confère des avantages de survie aux cellules cancéreuses [ 9 , 24 ]. Il a été récemment découvert que le développement des lymphocytes T est nettement inhibé dans les tissus cancéreux acidifiés [ 38 ]. Les thérapies alternatives alcalines appliquées au traitement du cancer comprenaient la consommation de bicarbonate de sodium [ 25 ], de chlorure de césium [ 26 ] ou de diète alcaline, à base de fruits et de légumes riches en potassium. Une autre approche a été l’ingestion d’eau potable alcaline obtenue à partir d’échangeurs d’ions.

La supplémentation en acides gras polyinsaturés (essentiels) visant à rétablir la fonctionnalité de la membrane cellulaire [ 27 ] et la fluidité [ 28 ] constitue une autre voie vers la suppression du cancer. En outre, les acides gras polyinsaturés oméga-3 eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosapentaénoïque (DHA) se sont révélés avoir une incidence directe sur le niveau d’expression des gènes, par exemple en désactivant NF-kappaB et AKT par l’EPA et le DHA chez un modèle de souris. [ 29 ] Les acides gras oméga-3 polyinsaturés se sont également avérés posséder des propriétés anti-inflammatoires, par exemple.par suppression de NF-KappaB et de cyclooxygénases [ 30 ], ou causée par la réduction de la biosynthèse de la prostaglandine E2 via l’acide arachidonique en raison d’un déplacement du niveau d’acide gras oméga-6 / oméga-3A en espèces oméga-3 (oméga-6) les acides gras constituent le pool pour la biosynthèse endogène de la prostaglandine E2) [ 31 , 32 ].

De plus, une corrélation positive directe entre l’efficacité du médicament cytotoxique et le niveau de DHA dans le tissu adipeux du sein des patientes a été observée [ 33 ]. De plus, des études cliniques récentes suggèrent que la supplémentation en EPA / DHA pourrait supprimer la cachexie liée au cancer [ 31 ]. Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l’administration prolongée de certains inhibiteurs synthétiques de la COX-II, notamment une augmentation du risque de thrombose, d’accident vasculaire cérébral et de crise cardiaque. À notre connaissance, aucun effet comparable n’a été rapporté pour la prise prolongée d’EPA / DHA ( par exemple sous forme d’huile de poisson) dans les études cliniques. Les effets secondaires de la thérapie à base d’huile de poisson, y compris l’éclaircissement du sang, ont récemment été examinés, par exemple par Farooqui et al. 34 ]

De même, Johanna Budwig a mis en place un régime anticancéreux (le «régime Budwig»), qui comprend notamment la prise quotidienne d’huile de lin en tant que source puissante d’acide alpha-linolénique en tant qu’acide gras oméga-3 essentiel [ 35 ]. Des cas anecdotiques de rémission complète du cancer après la poursuite du régime Budwig ont été rapportés [ 36 ]. À notre connaissance, aucun essai clinique randomisé explorant l’efficacité du régime Budwig n’a été lancé à ce jour. La poursuite du régime Budwig se traduirait par une optimisation de l’équilibre alimentaire en acides gras oméga-6 / oméga-3 et la reconstitution d’une composition membranaire cellulaire physiologiquement intacte par une administration renforcée d’acides gras polyinsaturés en remplacement des acides gras peroxydés et saturés. acides dans les membranes cellulaires, augmentant ainsi la fluidité de la membrane. En outre, il a été émis l’hypothèse que les acides gras polyinsaturés pourraient jouer le rôle de transporteurs d’oxygène [ 27 ]. Le régime occidental actuel aboutit à un rapport défavorable d’environ 15: 1 des acides gras oméga-6 / oméga-3, alors qu’un rapport d’environ 1: 1 a été rapporté comme valeur de référence du paléolithique chez l’homme [ 34 ]. En conséquence, le taux élevé endogène d’acides gras oméga-6 chez l’homme favorise la biosynthèse accrue de l’acide arachidonique pro-inflammatoire, provenant par exemple de l’acide linoléique. De plus, on a émis l’hypothèse que le fromage cottage, le fromage blanc ou le yaourt en tant que deuxième constituant du régime Budwig remplissent le pool d’acides aminés sulfhydryles (qui sont essentiels pour la biosynthèse du glutathion).

Warburg a considéré le commutateur glycolytique comme un événement final dans la formation du cancer, accompagné de modifications génétiques irréversibles et de l’inactivation de la chaîne respiratoire mitochondriale dans les cellules, donnant lieu à leur dédifférenciation [ 21 ]. Cependant, des études récentes suggèrent que ce ne serait peut-être pas le cas: le dichloroacétate s’est révélé un puissant inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase, supprimant ainsi, comme d’autres agents, le commutateur glycolytique et favorisant ainsi la phosphorylation oxydative [ 37 , 38 , 39 ]. En conséquence d’une telle normalisation apparente de la production d’énergie cellulaire, des rémissions de cancer lors d’essais sur des animaux et des rapports anecdotiques de guérison de tumeurs malignes chez des patients humains ont récemment été rapportés [ 40 ].

De plus, des études impliquant l’administration de coenzyme Q10 dans le but de revitaliser la chaîne respiratoire mitochondriale suggèrent que l’inhibition de la chaîne respiratoire (la Q10 est présente dans divers complexes de celle-ci) peut être inversée ou au moins arrêtée: Folkers et al. . ont rapporté que les patientes atteintes d’un cancer du sein et prenant 90 mg par jour de Q10 restaient dans un état de maladie constant et ne développaient pas de nouvelles métastases. Aucun patient du groupe n’est décédé, bien que des statistiques soient attendues sur environ 20% (6/32) au cours de la période d’observation. Lorsque la dose de Q10 a été augmentée à 390 mg par jour, cinq patients ayant déjà présenté une rémission inférieure à 90 mg de Q10 par jour sont passés en rémission apparemment complète, incluant l’éradication des métastases hépatiques [ 41 , 42 ]. Des cas de rémission complète en réponse à de fortes doses de Q10 pour d’autres types de cancer, tels que les carcinomes bronchiques à petites cellules, ont également été publiés par Folkers et al. 43 ]

De même, Sachdanandam et al. récemment rapporté sur le contrôle de la tumeur et la rémission causée par un traitement combiné par la coenzyme Q10, les vitamines B2 et B3 (qui sont toutes essentielles à la production d’énergie cellulaire) et le tamoxifène dans des essais sur animaux [ 44 ]. En conséquence, des niveaux nettement inférieurs de peroxydation lipidique et de cachexie par rapport au groupe témoin non traité induit par la tumeur ont été observés. Orienter les essais cliniques de Premkumar et al. , impliquant 84 patientes atteintes d’un cancer du sein, a confirmé l’action anti-tumorale de ladite association d’agents [ 45 ]. Entre autres , une diminution d’environ 50% de la concentration plasmatique de l’activateur d’urokinase-plasminogène (UPA) a été observée, et le niveau de facteurs d’adhésion tels que la E-sélectine et la protéinase pro-angiogénique MMP-9 s’est avéré être considérablement réduit après 90 jours de traitement. De plus, des taux de marqueur tumoraux significativement réduits (CA-15-3 et CEA) ont été mesurés après 90 jours de traitement associant la coenzyme Q10, les vitamines B2 et B3 et le tamoxifène [ 46 ]. Le niveau d’expression de l’UPA a été déterminé comme étant en corrélation avec le résultat clinique du cancer du sein et, par conséquent, l’inhibition de l’UPA a été ciblée par de nombreuses recherches [ 47 ].

L’administration de bisphosphonates [ 48 ], tels que l’ibandronate, qui stabilisent la matrice osseuse et empêchent ainsi la lyse osseuse médiée par les ostéoclastes [ 48 ], constitue une autre approche permettant de stabiliser l’évolution du cancer du sein. En outre, il a été démontré que certains bisphosphonates, tels que ce dernier composé, possèdent une action anti-tumorale directe in vitro et in vivo [ 49 , 50 ].

Enfin, une autre voie vers la suppression des cancers est la suppression du facteur nucléaire kappa B (un promoteur de la transcription des gènes impliqué dans la chaîne inflammatoire et dans la capacité de la tumeur à envahir, métastaser et éviter l’apoptose) [ 51 ]. NF-kappaB stimule l’expression de divers gènes pro-inflammatoires [ 52 , 53 ], y compris dans le cancer du sein [ 54 ]. En conséquence, un certain nombre d’approches ont été divulguées récemment concernant l’inhibition de ce facteur. Les différents composés qui empêchent l’activation de NF-kappaB sont, par exemple, l’EPA (voir ci-dessus) et l’acide 11-céto-17-hydroxy boswellique (AKBA) [ 55 ], un composé qui a démontré l’abrogation de l’ostéoclastogenèse par inhibition de l’activation de NF-kappaB in vitro . Il a également été démontré que l’AKBA bloquait l’enzyme 5-lipoxygénase [ 56 ], qui joue un rôle essentiel dans la biosynthèse des leucotriènes pro-inflammatoires. De manière remarquable, il a été démontré que les inhibiteurs de NF-kappaB inhibaient efficacement les cellules souches ressemblant au cancer du sein MCF-7 [ 57 ].

Dans le cas présent, le cancer du sein réfractaire, qui n’avait pas ou peu réagi à la chimiothérapie et au traitement antihormonaux initiaux, a présenté une réponse drastique et continue à un traitement d’association comprenant de la capécitabine et des composants du traitement complémentaire; ces derniers incluent des inhibiteurs de NF-kappaB et d’autres inhibiteurs de la chaîne inflammatoire, des stimulants de la chaîne respiratoire et une thérapie alcaline. La raison d’utiliser ces agents a été expliquée dans les paragraphes précédents. Aucune résistance à la thérapie n’a été observée après 17 mois et la diminution des niveaux de marqueur tumoral était corrélée aux résultats de l’imagerie. Les résultats obtenus sont significatifs compte tenu de la forte progression initiale de la maladie et de l’absence de réponse pertinente à tous les traitements précédents.

Les contributions supplémentaires de chaque élément de traitement restent floues. Cependant, on suppose qu’une action synergique des mesures a lieu. Celles-ci ont été sélectionnées par des considérations théoriques afin d’éviter d’éventuelles interférences antagonistes, qui pourraient annuler l’action. Il convient également de noter que des préoccupations concernant l’ingestion simultanée d’agents chimiothérapeutiques et d’antioxydants ont été soulevées dans la littérature, en particulier dans le contexte des cytostatiques dont le principal mécanisme d’action est la formation de radicaux libres. À notre connaissance, le principal mécanisme d’action de la capécitabine ne réside toutefois pas dans les radicaux libres, mais dans la synthèse de l’ADN et l’inhibition de la thymidylate synthase [ 10 ]. Aucune interaction antagoniste avec les mesures restantes «thérapie de base» (s’attaquant à la suppression immunitaire observée dans l’environnement tumoral acide en raison de la suppression supposée du développement des lymphocytes T dans le tissu acide adjacent aux tumeurs) et à la stabilisation osseuse par les bisphosphonates est attendue. Au contraire, la suppression rapportée de l’expression de NF-kappaB par exemple par AKBA devrait réduire l’ostéoclastogenèse induite par RANKL, qui est déclenchée par le facteur de transcription NF-kappaB [ 55 ].

Que toutes les mesures contribuent aux résultats observés reste hypothétique. L’intervalle sans progression observé jusqu’à présent de 17 mois est encourageant compte tenu du délai médian avant la progression de 3 à 9 mois signalé pour le traitement de première intention du cancer du sein métastatique par la capécitabine [ 58 ]. Des essais cliniques randomisés semblent être indiqués compte tenu des résultats d’orientation prometteurs.

Notons que le cancer du sein ER positif / négatif PR constitue un sous-ensemble à risque élevé plutôt limité au sein du groupe plus large de patients atteints de cancer du sein luminal. Dernièrement, la littérature a émis l’hypothèse que l’expression des récepteurs de la progestérone (gènes) dans le cancer du sein avait une incidence positive sur la malignité de la maladie et son devenir, en corrélation avec un phénotype moins agressif, et que l’expression des gènes des récepteurs de la progestérone pourrait être entravée. par AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. Il a été démontré que AP-1 et NF-kappaB se lient à la séquence du promoteur UPA et favorisent de manière coopérative l’expression de UPA. Par conséquent, il a été suggéré directement ou indirectement d’inhiber thérapeutiquement NF-kappaB afin d’améliorer l’efficacité du traitement anti-œstrogénique chez les patientes associées au cancer du sein hormono-dépendant à haut risque [ 54 , 62 ].

De plus, l’expression réduite de l’UPA médiée par Q10 décrite dans la littérature pourrait également être un signe d’une activité réduite du facteur de transcription AP-1. Dans le même temps, la réduction de l’activité de l’AP-1 pourrait entraîner une inversion du blocage de l’expression des récepteurs de la progestérone, provoquée par l’action inhibitrice de l’AP-1, et une sensibilisation des cancers du sein ER-positifs / PR-négatifs aux anti- traitement estrogénique par tamoxifène (comparer aux références [ 61 , 62 ]).

On suppose en outre que les résultats d’orientation obtenus suggèrent (comme déjà observé pour le DCA) une revitalisation de la chaîne respiratoire mitochondriale aux dépens d’une augmentation pathologique de la glycolyse. La réduction du métabolisme glucidique des métastases a été corroborée par la réduction de l’intensité du signal dans les scintigraphies au 18 FDG-PET-CT au cours du traitement. Par conséquent, les résultats sont interprétés comme un indicateur de la réversibilité (au moins partielle) du commutateur glycolytique et des changements associés dans l’expression du profil génétique.

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Cancers (Bâle) . 2011 mars; 3 (1): 1454–1466.
Publié en ligne le 17 mars 2011 doi: 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Réponse Clinique Du Cancer Du Sein Métastatique À Une Approche Thérapeutique Multi-ciblée: Un Rapport De Cas Unique

Remerciements

Nous remercions E. Rummeny et J. Gaa, tous deux du département de radiologie, de Klinikum Rechts der Isar, de la Technische Universitat Munchen, d’avoir bien voulu fournir les images IRM et leur analyse.

Avertissement

L’auteur ne suggère pas que le cancer du sein puisse être guéri en appliquant les mesures décrites. En outre, l’auteur décline toute responsabilité en tant que conséquence d’une application potentielle des étapes de traitement décrites, prises séparément ou combinées par des patients, des tiers, des institutions ou d’autres personnes, et pour l’exactitude des informations fournies. Les questions concernant le traitement divulgué ne seront traitées que par les médecins et les universitaires.

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Effets de l’hydrogène moléculaire évalué sur un modèle animal et une étude clinique randomisée sur une déficience cognitive légère]

Effets de l’hydrogène moléculaire évalué sur un modèle animal et une étude clinique randomisée sur une déficience cognitive légère

Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 et Shigeo Ohta 1, 5, *

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Données associées

Matériel supplémentaire

 

Abstrait

Contexte:

Le stress oxydatif est l’un des facteurs responsables de la pathogenèse des maladies neurodégénératives, y compris une déficience cognitive légère (MCI) et la démence. Nous avions précédemment signalé que l’hydrogène moléculaire (H2) agissait comme un antioxydant thérapeutique et préventif.

Objectif:

Nous évaluons les effets de la consommation d’eau et d’eau H2 (eau infusée avec H2) sur les souris et les sujets atteints de stress oxydatif avec MCI.

Les méthodes:

Des souris transgéniques exprimant une forme dominante négative d’aldéhyde déshydrogénase 2 ont été utilisées comme modèle de démence. Les souris présentant un stress oxydatif accru ont été autorisées à boire de l’eau hydrogénée H2. Dans le cadre d’une étude clinique à double insu avec placebo contrôlée par placebo, 73 sujets avec MCI ont bu environ 300 ml d’eau hydrogénée H2 (groupe eau hydrogénée H2) ou d’eau sous placebo (groupe témoin) par jour, et la sous-échelle cognitive de l’échelle de la maladie d’Alzheimer (ADAS-cog) scores ont été déterminés après 1 an.

Résultats:

Chez les souris, boire de l’eau hydrogénée H2 a diminué les marqueurs du stress oxydatif et supprimé le déclin des troubles de la mémoire et de la neurodégénérescence. De plus, la durée de vie moyenne dans le groupe H2-eau était plus longue que celle du groupe témoin. Chez les sujets MCI, bien qu’il n’y ait pas eu de différence significative entre les groupes H2 et les témoins ADAS-cog après 1 an, les porteurs du génotype de l’apolipoprotéine E4 (APOE4) dans le groupe H2 ont été améliorés de manière significative sur le total ADAS-cog. score et score de tâche de rappel de mots (un des sous-scores du score ADAS-cog).

Conclusion:

H2-eau peut potentiellement supprimer la démence dans un modèle de stress oxydatif et dans les porteurs APOE4 avec MCI.

1. INTRODUCTION

Le stress oxydatif est l’un des facteurs responsables de la pathogenèse des principales maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer (AD), un déficit cognitif léger (MCI) et la maladie de Parkinson (MP) [ 1 , 2 ]. De plus, le génotype de l’apolipoprotéine E4 (APOE4) est un risque génétique de MA et l’augmentation du stress oxydatif chez les porteurs de l’APOE4 est considérée comme l’un des modificateurs du risque [ 3 ].

Pour explorer des antioxydants alimentaires efficaces afin d’atténuer la neurodégénérescence dépendante de l’âge, il peut être utile de construire des souris modèles chez lesquelles les phénotypes de la MA pourraient progresser de manière dépendante de l’âge en réponse au stress oxydatif. Nous avons construit des souris transgéniques DAL101 exprimant un polymorphisme du gène mitochondrial aldéhyde déshydrogénase 2 (ALDH2 * 2) [ 4 ]. ALDH2 * 2 est responsable d’un déficit d’activité de ALDH2 et est spécifique aux Asiatiques du Nord-Est [ 5 ]. Nous avons signalé précédemment que la déficience en ALDH2 était un facteur de risque d’apparition tardive de la maladie dans la population japonaise [ 6 ], qui a été reproduite par des études chinoises et coréennes dans leurs populations respectives [ 7 , 8 ]. Les souris DAL101 ont montré une capacité réduite à détoxifier le 4-hydroxy-2-nonénal (4-HNE) dans les neurones corticaux et, par conséquent, une neurodégénérescence dépendante de l’âge, un déclin cognitif et une durée de vie raccourcie [ 4 ].

Nous avons proposé que l’hydrogène moléculaire (H2) présente le potentiel d’un nouvel antioxydant [ 9 ], et de nombreuses études ont fortement suggéré son potentiel pour des applications préventives et thérapeutiques [ 10 – 12 ]. Outre des expériences approfondies sur des animaux, plus de 25 études cliniques portant sur l’efficacité de H2 ont été rapportées [ 11 , 12 ], y compris des études cliniques à double insu. Sur la base de ces études, le domaine de la médecine à base d’hydrogène se développe rapidement.

Il existe plusieurs méthodes pour administrer de l’H2, notamment l’inhalation d’hydrogène gazeux (H 2 -gaz), la consommation d’eau dissoute de H 2 (eau hydrogénée H 2 ) et l’injection de solution saline dissoute de H 2(solution saline riche en hydrogène) [ 13 ]. Boire de l’eau hydrogénéeé moire induites par le stress en réduisant le stress oxydatif chez la souris [ 14 ] et en protégeant les cellules neurales en stimulant l’expression hormonale de la ghréline [ 15 ]. De plus, l’injection d’une solution saline riche en hydrogène a amélioré la fonction de mémoire dans un modèle de démence induite par l’amyloïde β chez le rat en réduisant le stress oxydatif [ 16 ]. De plus, l’inhalation d’hydrogène pendant la réanimation normoxique améliorait les résultats neurologiques chez un modèle d’arrêt cardiaque chez le rat, indépendamment de la gestion ciblée de la température [ 17 ].

Dans cette étude, nous avons examiné si la consommation d’eau avec H2 pouvait supprimer les troubles de la mémoire liés au vieillissement induits par le stress oxydatif chez les souris DAL101. Ensuite, dans une étude randomisée à double insu et contrôlée par placebo, nous avons examiné si l’eau H2 eau hydrogénée pouvait retarder la progression du MCI, comme l’indiquent les scores de la sous-échelle de la maladie d’Alzheimer et de la cognition (ADAS-cog) [ 18 , 19 ] à partir de la base à 1 an. Nous avons constaté une amélioration significative de la cognition à 1 an chez les porteurs du génotype APOE4 dans le groupe H2 en utilisant des scores ADAS-cog inférieurs et totaux.

2. MATÉRIELS ET MÉTHODES

2.1. Approbation éthique et consentement à participer

Cette étude sur les animaux a été approuvée par le comité de protection et d’utilisation des animaux de la Nippon Medical School. Les méthodes ont été réalisées «en conformité» avec les directives et les règlements pertinents.

Le protocole de l’étude clinique a été approuvé par les comités d’éthique de l’Université de Tsukuba et enregistré le 17 juillet 2009 auprès du réseau d’information médicale des hôpitaux de l’Université sous le nom UMIN000002218 à l’ adresse https://upload.umin.ac.jp/cgi-open. -bin / ctr / ctr.cgi? function = historique & action = liste & type = récapitulatif & recptno = R000002-725 & langue = J.

Les participants ont été inscrits à partir de juillet 2009. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit avant les enquêtes de recherche, qui ont été menées conformément à la Déclaration d’Helsinki et aux révisions ultérieures.

2.2. Souris transgéniques DAL101

Des souris transgéniques (DAL101) exprimant un transgène contenant une version murine de ALDH2 * 2 ont été construites comme décrit précédemment [ 4 ]. Le nombre de souris utilisées pour chaque expérience n’étant pas cohérent en raison d’une difficulté de reproduction, le nombre de souris utilisées a été spécifié.Toutes les souris ont été maintenues dans un cycle lumière / obscurité de 12 heures avec un accès ad libitum à de la nourriture et à de l’eau. Les examinateurs ont effectué des expériences à l’aveugle. Aucune dégradation significative de la déficience cognitive n’ayant été constatée à l’âge de 18 mois chez des souris de type sauvage ayant le même fond génétique (C57BL / 6) [ 4 ], les effets de l’eau hydrogénée H 2 n’ont pas été évalués dans cette étude.

2.3. L’eau d’hydrogène

Pour les expérimentations animales, de l’eau saturée en eau avec H 2 a été préparée comme décrit précédemment [ 14 ]. En résumé, le H2 a été dissous dans de l’eau sous haute pression (0,4 MPa) jusqu’à un niveau sursaturé, et l’eau H2 eau hydrogénée saturée a été stockée à la pression atmosphérique dans un sac en aluminium sans espace vide. En tant que témoin, l’eau H2 eau hydrogénée a été complètement dégazée par agitation douce pendant un jour. On donnait de l’eau librement aux souris à l’aide de récipients en verre fermés munis d’une conduite de sortie contenant deux roulements à billes, ce qui empêchait l’eau de se dégazer. Le navire était fraîchement rempli de H2-eau 6 jours par semaine à 14 heures. La concentration en H2 était encore supérieure à 0,3 mM le lendemain.

Pour cette étude clinique, l’eau hydrogénée H 2 disponible dans le commerce était un cadeau de Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Japon). L’eau H2 eau hydrogénée (500 ml) a été emballée dans une poche en aluminium ne laissant aucun espace libre pour maintenir la concentration en H2, et stérilisée à 80 ° C pendant 30 min. La concentration en H2 a été mesurée à l’aide d’un capteur d’hydrogène (Unisense, Aarhus N, Danemark) et utilisée si la valeur était supérieure à 0,6 mM. Blue Mercury Inc. a également fourni de l’eau placebo conditionnée dans un emballage identique (500 ml). Cette société n’a joué aucun rôle dans la collecte, la gestion, l’analyse ou l’interprétation des données. Un paquet contenant 500 ml de placebo ou d’eau H2 eau hydrogénée par jour a été fourni après avoir montré les paquets vides précédents. Les taux de conformité auto-déclarés dans le groupe d’intervention ont été calculés en tant que volume d’eau H2 eau hydrogénée pendant un an.

2.4. Mesure du stress oxydatif

En tant que marqueur du stress oxydatif, la 8-OHdG [ 20 ] a été mesurée à l’aide d’échantillons d’urine, qui ont été prélevés entre 9h00 et 10h00 comme décrit précédemment [ 21 ], en utilisant un dosage immunoenzymatique compétitif (New 8-OHdG chèque; Institut japonais pour la maîtrise du vieillissement, Shizuoka, Japon). Les valeurs ont été normalisées par la concentration de créatinine urinaire, qui a été analysée à l’aide d’un kit standard (Wako, Kyoto, Japon). En tant que marqueur de stress oxydatif supplémentaire dans le cerveau, la MDA accumulée a été déterminée à l’aide d’un kit de dosage Bioxytech MDA-586 (Percipio Biosciences, CA, USA). Les niveaux de malondialdéhyde (MDA) ont été normalisés par rapport aux concentrations de protéines.

2.5. Mesure de la perte de mémoire: tâche de reconnaissance d’objet

Les capacités d’apprentissage et de mémoire ont été examinées à l’aide de la tâche de reconnaissance d’objection (ORT) [ 4 ]. Une souris a été habituée dans une cage pendant 4 h, puis deux objets de forme différente ont été présentés à la souris pendant 10 min sous la forme d’un entraînement. Le nombre de fois qu’on a exploré et / ou reniflé chaque objet a été compté pendant les 5 premières minutes (test d’entraînement). Les fréquences (%) dans le test de formation ont été considérées comme des arrière-plans.Pour tester la rétention de mémoire après 1 jour, un des objets d’origine a été remplacé par un nouvel objet de forme différente, puis les temps d’exploration et / ou de reniflement ont été comptés pendant les 5 premières minutes (test de rétention). Lorsque les souris perdent leurs capacités d’apprentissage et de mémoire, les fréquences d’exploration et / ou de détection de chaque objet doivent être égales (environ 50%) au cours de la séance d’entraînement, ce qui indique que les souris ont montré un intérêt similaire pour chaque objet en raison du manque de mémoire des objets. objets. Les capacités d’apprentissage et de mémoire ont été évaluées en soustrayant les fréquences (%) du test de rétention de chaque arrière-plan (test d’entraînement).

2.6 Mesure de la perte de mémoire: tâche d’évitement passif (PA)

L’appareil consistait en deux compartiments, l’un clair et l’autre sombre, séparés par une porte coulissante verticale [ 22 ]. Le premier jour, nous avons initialement placé une souris dans le compartiment des lampes pendant 20 s. Une fois la porte ouverte, la souris pouvait pénétrer dans le compartiment sombre (les souris préféraient instinctivement rester dans le noir). Le deuxième jour, la souris a de nouveau été placée dans la section claire pour permettre à la souris de se déplacer dans la section sombre. Après que la souris soit entrée dans le compartiment sombre, la porte était fermée. Au bout de 20 s, la souris a reçu un choc électrique de 0,3 mA pendant 2 s. La souris a été autorisée à récupérer pendant 10 secondes, puis a été renvoyée dans la cage de son domicile. Le troisième jour, 24 heures après le choc, la souris a de nouveau été placée dans la section claire avec la porte ouverte pour permettre à la souris de se déplacer dans la section sombre. Nous avons examiné le temps de latence pour franchir la porte. Les capacités d’apprentissage et de mémoire ont été évaluées comme la soustraction des temps de latence après le choc électrique de chaque arrière-plan (avant).

2.7 Immunocoloration de la région CA1 de l’hippocampe

Pour examiner la perte neuronale et l’activation gliale, la région de l’hippocampe a été colorée avec un anticorps anti-NeuN pyramidal spécifique des neurones (clone A60; Merck Millipore, Darmstadt, Allemagne), une protéine acide fibrillaire anti-gliale spécifique de l’astrocyte (anti-GFAP) anticorps (Thermo Scientific, MA, USA) ou un anticorps anti-IbaI spécifique de la microglie (Wako). Les souris ont subi une perfusion transcardiale pour être fixées avec du paraformaldéhyde à 4% dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) sous anesthésie et leur cerveau a été cryoprotégé avec 30% de saccharose, puis le cerveau congelé a été sectionné à une épaisseur de 8 µm. Après incubation avec chaque anticorps primaire, les coupes ont été traitées avec des anticorps secondaires (Vector Laboratories, CA, USA) et leur immunoréactivité a été visualisée par la méthode du complexe avidine-biotine (Vector Laboratories).

2.8. Sujets de l’étude clinique

Cette étude était un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo, entrepris dans le cadre du projet Tone, une étude épidémiologique en cours menée à Tone Town, Ibaraki, au Japon, comme décrit en détail précédemment [ 23 , 24 ]. Cette ville est située à environ 40 km au nord-est du centre de Tokyo et compte 22 districts. L’enquête initiale du projet Tone a concerné 1 032 participants en juillet 2009, et les sujets de la présente étude ont été recrutés parmi ceux-ci.

Les critères d’éligibilité sont les suivants: être âgé de 67 ans ou plus, pouvoir donner son consentement écrit et éclairé pour participer à la présente étude, avec un diagnostic d’ICM, être en mesure de respecter les exigences suivantes: bonne conformité avec la consommation d’eau; participation aux examens prévus pour l’évaluation; tenir un journal de bord enregistrant la consommation d’eau, avec un score modifié d’ischémie de Hachinski de 4 ou moins et un score d’échelle de dépression gériatrique de 15 éléments de 6 ou moins.En résumé, trois mois avant cette étude clinique, tous les participants avaient subi une évaluation de groupe utilisant un ensemble de 5 tests qui mesuraient les domaines cognitifs suivants: attention; Mémoire;fonction visuospatiale; la langue; et raisonnement comme décrit précédemment [ 25 ]. Déficience objective dans au moins 1 domaine cognitif basé sur la moyenne des scores des mesures neuropsychologiques dans ce domaine et 1 limite SD avec des corrections normatives pour l’âge, les années d’études et le sexe.

Les critères d’exclusion avaient les critères «Manuel de diagnostic et de statistiques des troubles mentaux (DSM) -IV TR» pour les maladies démentes, une maladie grave ou instable, des antécédents de maladie infectieuse grave affectant le cerveau et / ou de maladies malignes , antécédents d’abus d’alcool ou de drogues ou de dépendance (au DSM-IV TR) au cours des 5 dernières années, et prise de tout type de médicament anti-Alzheimer et initiation récente (dans un délai de 4 semaines) de médicaments agissant sur le système nerveux central. Lorsque le score du mini-examen de l’état mental (MMSE) [ 26 ] était inférieur à 24, les sujets étaient exclus.

Dans cette étude, les sujets ont été assignés au hasard à un groupe d’intervention qui recevait de l ‘ eau hydrogénée H 2tous les jours pendant 1 an, ou à un groupe témoin qui recevait de l’eau sous placebo. La séquence d’attribution a été déterminée par des nombres aléatoires générés par ordinateur qui ont été dissimulés aux enquêteurs et aux sujets. Drs. Nakajima et Ikejima ont généré la séquence d’allocation aléatoire, inscrit les participants et affecté les participants aux interventions. Tous les participants et prestataires de soins étaient aveuglément masqués.

Dans le protocole d’origine, nous avions prévu d’administrer de l’eau hydrogénée H 2 pendant deux ans et d’évaluer les résultats secondaires; cependant, nous avons dû arrêter le projet en 2011 à la suite de la catastrophe du tsunami et nous n’avons pas pu obtenir les données sur deux ans et les résultats secondaires.

Le génotype APOE4 a été déterminé comme décrit [ 25 ].

2.9 Considérations statistiques

Toutes les analyses statistiques ont été effectuées par un biostatisticien universitaire à l’aide du logiciel SAS version 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord, États-Unis). Les résultats ont été considérés comme significatifs à p <0,05.

Pour la comparaison de deux groupes en capacités d’apprentissage et de mémoire, et en durée de vie, un test t bilatéral non apparié de Student a été utilisé pour la comparaison de groupe H2 avec le groupe témoin. Pour les autres expériences sur des animaux, une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) avec une analyse post-hoc de Tukey-Kramer ou de Dunnett a été appliquée, sauf indication contraire.

Pour l’essai clinique, nous avions prévu recruter un total de 120 patients, ce qui fournirait 90% de puissance pour détecter une taille d’effet de 0,6 à l’aide d’un test bilatéral avec un niveau de signification de 5%, mais la taille réelle de l’échantillon pour l’analyse primaire était de 73, menant à 70% de puissance dans le même cadre. Les points finaux étaient les scores dans la version japonaise d’ADAS-cog à un an et les changements étaient évalués par le test U de Mann-Whitney (analyse non paramétrique) ainsi que par le test t de Student (analyse paramétrique).

3. RÉSULTATS

3.1. Stress oxydatif réduit hydrogène-eau chez les souris DAL

Des souris mâles DAL101 ont reçu de l’eau H2 / eau hydrogénée ou de l’eau témoin à boire ad libitum à partir de 1 mois et ont continué jusqu’à l’âge de 18 mois. Le groupe H2-eau DAL101 a montré une diminution significative du niveau d’un marqueur de stress oxydatif, la 8-hydroxy-2′-désoxyguanosine (8-OHdG) urinaire [ 20 ] à l’âge de 14 mois (Suppl. Fig. S1A ). De plus, les souris DAL101 ont augmenté le stress oxydatif dans le cerveau, mesuré par le niveau de MDA en tant que marqueur de stress oxydatif alternatif, et l’eau avec H2 a montré une récupération significative de cette augmentation du niveau de MDA chez les souris DAL101 (Suppl. Fig. S1B ).

3.2. L’hydrogène a freiné le déclin de l’apprentissage et de la déficience de la mémoire

Nous avons examiné les capacités d’apprentissage et de mémoire en utilisant ORT [ 4 ]. Comme décrit dans MATÉRIAUX ET MÉTHODES , les capacités d’apprentissage et de mémoire ont été évaluées comme la soustraction de la fréquence (%) dans le test de rétention de chaque arrière-plan (test d’entraînement). Les souris ont reçu de l’eau de contrôle ou de l’eau hydrogénée H 2 à partir de 1 mois. À l’âge de 14 mois, le groupe eau hydrogénée H2 a mémorisé de manière significative les objets d’origine et a montré la préférence pour le nouvel objet plus que le groupe témoin (Fig. 1A 1A âgée de 14 mois ).

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Fig. 1)

L’hydrogène hydrique empêchait le déclin cognitif. L’eau hydrogénée H 2 était fournie à partir de l’âge de 1 mois ( A, C) et à partir de 8 mois ( B ). Les souris ont été soumises à la première tâche de reconnaissance des objections (ORT) à l’âge de 14 mois ( A, B, âgé de 14 mois) et à la seconde ORT, à l’âge de 18 mois ( A, B, âgée de 18 mois). ). Les indices de reconnaissance ont été obtenus en tant que fréquence (%) d’exploration et / ou de détection de l’objet à remplacer ou du nouvel objet remplacé. Δ Indice de reconnaissance (%) indique les fréquences du test de rétention de l’ORT après soustraction de celles du test de formation (arrière-plan). WT, type sauvage; (DAL, H 2 -), souris DAL101 buvant de l’eau de contrôle dégazée; (DAL, H 2 +), souris DAL101 buvant de l’eau hydrogène. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM. n = 9, * p<0,05, ** p <0,01 selon le test t de Student. ( C ) Les souris ont été soumises à une tâche d’évitement passif.Des temps de latence avant et après le choc électrique sont obtenus et le (s) temps de latence (ΔStep-through) indique la soustraction des latences avant à partir du choc électrique. WT, type sauvage (n = 10); Souris DAL, H 2 -, DAL101 recevant de l’eau de contrôle dégazée (n = 8); et les souris DAL, H 2 +, DAL101 recevant  eau avec H 2 (n = 8). Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM. * p <0,05.

À l’âge de 18 mois, les souris ont été soumises au deuxième ORT, ce qui peut être fait en utilisant différents objets à l’âge de 18 mois [ 14 ]. Les souris âgées DAL101 buvant de l’H2-eau mémorisaient encore de manière significative les objets originaux et préféraient le nouvel objet plus que le groupe témoin (figure 1A 1A âgée de 18 mois ).

Ensuite, pour tester les effets de l’eau H2 / eau hydrogénée sur l’alcool à partir du stade avancé, nous avons commencé à administrer de l’eau H2 à des souris DAL101 mâles à l’âge de 8 mois au lieu de 1 mois et soumis à la TRO à 14 mois ( Fig. 1B 1B à l’âge de 14 mois ) et le deuxième OR à l’âge de 18 mois (Fig. 1B 1B à l’âge de 18 mois). Même lorsque les souris ont commencé à boire à l’âge de 8 mois, l’eau hydrogénée H 2 a inhibé de manière significative le déclin des capacités d’apprentissage et de la mémoire à l’âge de 18 mois ainsi qu’à l’âge de 14 mois (Fig. 1B 1B ) .

De plus, nous avons soumis les souris à PA [ 22 ] à l’âge de 18 mois en tant que méthode alternative. Un jour après un choc électrique de 0,3 mA pendant 2 s, des souris sauvages C57BL / 6 ont mémorisé le choc évalué par la soustraction du ou des temps de latence pour rentrer dans le compartiment sombre de chaque fond (Fig. 1C1C ). Le groupe H2-eau / eau hydrogénée a significativement plus inhibé le déclin de l’apprentissage et de la mémoire que le groupe témoin (Fig. 1C 1C ).

Ainsi, boire de l’eau H 2 / eau hydrogénée a supprimé les troubles d’apprentissage et de mémoire des souris à stress oxydatif.

3.3. Neurodégénérescence supprimée hydrogène-eau

Pour examiner si l’eau H2 / eau hydrogénée pouvait empêcher la neurodégénérescence chez des souris âgées DAL101, nous avons coloré l’hippocampe avec un anticorps anti-NeuN spécifique des neurones (figure 2A 2A ). La neurodégénérescence a été évaluée par des activations gliales en utilisant un anticorps anti-GFAP et un anticorps anti-Iba-I spécifique de la microglie. Les cellules immuno-positives par champ de vision (FOV) ont été comptées dans la région CA1 (Fig. 2B 2B ).

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Fig. (2)

Neurodégénérescence supprimée par l’hydrogène et l’eau. ( A ) La région CA1 de l’hippocampe a été colorée avec des anticorps dirigés contre NeuN (un marqueur neuronal), GFAP (un marqueur astrocytique) ou Iba-1 (un marqueur microglial) (barres d’échelle: 50 µm). Les panneaux de droite montrent des images agrandies des carrés dans les panneaux de gauche (barres d’échelle: 10 µm). ( B ) Les cellules positives pour les anticorps anti-NeuN, anti-GFAP et anti-Iba-I par champ de vision (FOV) ont été comptées dans la région CA1 (n = 5). Les données sont présentées sous forme de moyenne ± écart type. * p <0,05, ** p <0,01 (type sauvage vs DAL), # p <0,05 (eau H2 / eau hydrogénée vs eau de contrôle dans DAL).

Le nombre de neurones a été réduit dans le groupe témoin DAL101 par comparaison avec le groupe de type sauvage, et le groupe H2-DAL101 a montré une tendance à la récupération de la diminution (Fig. 2A 2A ). Comme cela a été décrit précédemment [ 4 ], les souris DAL101 témoins présentaient une augmentation de l’activation gliale et le groupe H2-eau supprimait l’activation gliale accrue dans la région CA1 (Fig. 2 2 , GFAP et Iba-I).

3.4. L’hydrogène-eau a prolongé la durée de vie moyenne des souris

Les souris DAL101 ont montré une durée de vie plus courte, ce qui a également été décrit précédemment [ 4 ]. Pour examiner si la consommation d’eau H 2// eau hydrogénée atténuait la réduction de la durée de vie, les souris femelles DAL101 ont commencé à prendre l’alcool de contrôle ou l’eau H 2 / eau hydrogénée à l’âge de 1 mois. Bien que l’eau H2/ eau hydrogénée n’ait pas prolongé la durée de vie maximale (figure 3A, 3A ), elle a significativement prolongé la durée de vie moyenne des souris DAL101 (figure 3B, 3B ).

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Fig. (3)

Prolongation de la durée de vie moyenne en buvant de l’eau H 2  / eau hydrogénéeen continu. ( A ) Courbe de Kaplan-Meier représentant la survie des souris femelles C57BL / 6 (de type sauvage), des souris femelles DAL101 buvant de l’eau de contrôle (eau de contrôle) et de l’eau H 2 / eau hydrogénée. ( B ) Chaque point indique la durée de vie de chaque souris. Les barres indiquent la durée de vie moyenne de chaque groupe. * p < 0,05 (p = 0,036) par le test t de Student.

3.5 Une étude clinique randomisée, contrôlée par placebo

shows the profile on the recruitment, randomization, and follow-up of this study. La figure (4 4 ) Profil du recrutement, de la randomisation et du suivi de cette étude. Un total de 81 sujets sur les 1 032 participants ont été randomisés; cependant, 3 dans le groupe témoin et 5 dans le groupe d’intervention ont été diagnostiqués comme non éligibles après la randomisation et n’ont pas été inclus dans cette analyse. Les caractéristiques de base et les facteurs de style de vie ont été équilibrés entre les groupes d’étude (Tableau 1 1 ). L’assignation aléatoire a été stratifiée selon l’âge d’environ 74 ans et le score MMSE d’environ 28 points. Le taux de conformité moyen de l’eau potable a été estimé à 64% dans les deux groupes à un an, ce qui signifie que les sujets ont bu 320 mL / jour en moyenne. Les scores ADAS-cog totaux moyens dans les groupes H2 et contrôle étaient respectivement de 8,04 et 7,89, sans signification.

Fig. (4)

Profil du recrutement, de la randomisation et du suivi de cette étude. Cette étude était un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo, entrepris dans le cadre du projet Tone, une étude épidémiologique en cours menée à Tone Town, Ibaraki, au Japon [ 23 , 24 ].

Tableau 1

Caractéristiques générales de 73 sujets présentant une déficience cognitive légère.

Contrôle (n = 38) Intervention (n = 35)
Signifier SD ou% Signifier SD ou%
Femme * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Années d’âge) 74,45 5,44 73,97 5.11
Indice de masse corporelle (kg / m 2 ) 23.55 2,59 23.19 4.08
Tension artérielle systolique (mmHg) 131,26 12.35 135.14 13.31
Tension artérielle diastolique (mmHg) 77,92 7.13 78.89 9,53
Education (années) 11.26 2,71 11.57 2,83
Buveur d’alcool actuel * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Fumeur actuel * 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Habitude d’exercice actuelle * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
APOE4 transporteur * 6 (15,7%) 7 (20,0%)
Histoire de famille * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Comorbidité *
Hypertension 15 (39,5%) 14 (40,0%)
Le diabète sucré 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Dyslipidémie 4 (10,5%) 4 (11,4%)
Accident vasculaire cérébral 2 (5,3%) 1 (2,9%)
Dépression 1 (2,6%) 2 (5,7%)
MMSE 28.08 1,66 27.83 1,74
ADAS-cog 7,89 3.19 8.04 3,47

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* indique la fréquence (%).

Après 1 an, aucun effet nocif observable ou inattendu n’a été trouvé dans chaque groupe et on a constaté une tendance à l’amélioration du score total ADA-cog à la fois dans le groupe H 2 et le groupe témoin (Suppl. Tableau S1 ), probablement en raison d’interventions telles que: comme exercice modéré par le projet Tone. De plus, les sujets du groupe H 2 présentaient davantage de tendances à l’amélioration que ceux des groupes témoins, bien que cela n’ait aucune signification (tableau supplémentaire S1 ).Cependant, lorsque nous sommes attentifs aux changements de score chez les porteurs du génotype APOE4, les scores totaux ADAS-cogs et de tâche de rappel de mots (un des sous-scores) se sont significativement améliorés, comme en témoigne la distribution du changement de score chez chaque sujet ( Fig. 5 5 ). Chez les porteurs APOE4, le groupe H2 s’est significativement amélioré, tandis que le groupe témoin s’est légèrement aggravé. shows the score change of each subject as an alternative presentation.De plus, la figure (6, 6 ) change the score of chaque sujet under présentation of alternative. Bien que les sujets du groupe témoin ne se soient pas améliorés, six et cinq sujets sur 7 ont amélioré les scores totaux ADAS et tâches de rappel de mots, respectivement, dans le groupe H2 des porteurs de l’APOE4.

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Fig. (5)

Distribution des changements de scores ADAS-cog sous et total. Distribution du score de tâche de rappel de mot ( A ), d’un sous-score d’ADAS-cog et ( B ) du score total ADAS-cogs chez les porteuses APOE4 (à gauche) et APOE4 (à droite). Chaque point indique le changement de sujet individuel. La différence entre le groupe H2 et le groupe témoin était significative chez les porteurs d’APOE4 par une analyse non paramétrique ainsi que par une analyse paramétrique. ( A ) p = 0,036 (par le test t de Student) et p = 0,047 (par le test U de Mann-Whitney) et ( B ) p = 0,037 (par le test t de Student) et p = 0,044 (par le test U de Mann-Whitney ) pour ( A ) et ( B ), respectivement. Les barres du milieu dans les losanges indiquent les valeurs médianes.

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Fig. (6)

Changements dans un score ADAS-Cog total et douloureux de chaque sujet dans les porteuses APOE4.Chaque ligne indique le changement d’un an du score de tâche de rappel de mots ( A ) et du score total ADAS-Cog ( B ) d’un sujet dans les porteuses APOE4. * indique p <0,05, comme indiqué dans la légende de la figure 5 .

DISCUSSION

Les troubles neurodégénératifs liés à l’âge sont impliqués dans le stress oxydatif. Dans cette étude, nous avons montré que boire . l’eau avec H 2 a supprimé le déclin biochimique, comportemental et pathologique chez les souris à stress oxydatif. Le score ADAS-cog [ 18 ] est la mesure cognitive générale la plus largement utilisée dans les essais cliniques sur la MA [ 27 , 28 ]. Le score ADAS-cog évalue plusieurs domaines cognitifs, notamment la mémoire, le langage, la praxis et l’orientation. Dans l’ensemble, l’ADAS-cog a fait ses preuves dans le but recherché. La présente étude clinique montre que la consommation d’eau avec H2 améliore de manière significative le score ADAS-cog des porteurs du génotype APOE4.

Nous avons précédemment montré que les souris DAL101 présentaient une neurodégénérescence et un déclin cognitif liés à l’âge ainsi qu’une réduction de la durée de vie [ 4 ]. Les souris DAL101 présentent des phénotypes de démence de manière dépendante de l’âge en réponse à une augmentation du stress oxydatif [ 4 ]. Le stress oxydatif augmente la peroxydation des lipides, conduisant à la formation d’aldéhydes α, β-insaturés hautement réactifs, tels que le MDA et le 4-HNE [ 29 ]. L’accumulation de protéines additionnées de 4-HNE dans les neurones pyramidaux a été observée dans le cerveau de patients atteints de MA et de PD [ 30 ]. Le déclin de la capacité d’ALDH2 * 2 n’a pas permis de détoxifier les aldéhydes cytotoxiques et a donc pour conséquence une augmentation du stress oxydatif [ 31 ].

De plus, des souris doubles transgéniques ont été construites en croisant des souris DAL101 avec des souris Tg2576, qui expriment une forme mutante de la protéine précurseur de l’amyloïde humain (APP). Ils présentaient des dépôts amyloïdes accélérés, une phosphorylation de tau et une gliose, ainsi que des capacités d’apprentissage et de mémoire altérées. La durée de vie des souris APP / DAL était significativement plus courte que celle des souris APP et DAL101 [ 32 ]. Ainsi, ces animaux modèles peuvent être utiles pour explorer les antioxydants susceptibles de prévenir la démence liée à l’âge. En effet, un régime alimentaire contenant de la chlorelle a montré des effets atténués sur le déclin cognitif du DAL101 [ 33 ].

L’un des facteurs de risque les plus puissants de la MA est le statut de porteur du génotype APOE4 et les rôles de l’APOE4 sur la progression de la MA ont été examinés de manière approfondie sous divers aspects [ 34 , 35 ]. APOE4 augmente également le nombre de lipoprotéines athérogènes et accélère l’athérogenèse [ 36 ]. L’augmentation du stress oxydatif chez les porteurs d’APOE4 est considérée comme l’un des modificateurs du risque [ 3 ]. Une combinaison d’antioxydants améliore la fonction cognitive des sujets âgés après 3 ans, en particulier chez les porteurs de APOE4 [ 23 ]. Ce résultat clinique précédent est en accord avec la présente étude. H2 agit comme un antioxydant efficace dans les cellules en raison de sa capacité à diffuser rapidement à travers les membranes [ 9 ]. En outre, en tant que fonction anti-oxydante secondaire, H2 semble activer le facteur 2 lié à NF-E2 (Nrf2) [ 10 ], qui réduit le stress oxydatif en exprimant diverses enzymes antioxydantes [ 37 ]. Nous avons rapporté que boire de l’eau H 2 / eau hydrogénéeempêchait l’artériosclérose en utilisant des souris APOE knock-out, un modèle du développement spontané de l’athérosclérose accompagnant une diminution du stress oxydatif [ 38 ]. Ainsi, il est possible que boire de l’eau H 2 / eau hydrogénée améliore les dommages vasculaires en diminuant le stress oxydatif en tant qu’antioxydant direct ou indirect, conduisant à l’amélioration du modèle Demintia et des sujets MCI. Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur le génotype des isoformes APOE; Cependant, le polymorphisme du gène APOE dans la région promotrice influence l’expression du gène APOE [ 39 ]. Ainsi, il sera important d’examiner l’effet de l’eau H2 / eau hydrogénée sous ce polymorphisme.

Pour atténuer la MA, une attention particulière a été accordée aux exercices modérés réguliers pour aider à réduire le risque de démence et à prévenir le développement de MCI chez les patients vieillissants [ 40 – 42]. L’exercice modéré améliore le métabolisme énergétique et supprime l’expression des cytokines pro-inflammatoires [ 43 ] et protège les systèmes vasculaires [ 40 , 44 , 45 ]. H2 présente des fonctions multiples par une diminution des niveaux de cytokines pro-inflammatoires et une augmentation du métabolisme énergétique en plus des rôles anti-oxydants. Pour exercer de multiples fonctions, H2 régule diverses voies de transduction du signal et l’expression de nombreux gènes [ 10 ]. Par exemple, H2 protège les cellules nerveuses et stimule le métabolisme énergétique en stimulant l’expression hormonale de la ghréline [ 15 ] et du facteur de croissance des fibroblastes 21, [ 21 ] respectivement. En revanche, H2 soulage l’inflammation en diminuant les cytokines pro-inflammatoires [ 46 ]. Ainsi, la combinaison de ces fonctions de H2 sur l’anti-inflammation et la stimulation du métabolisme énergétique pourrait empêcher le déclin de la fonction cérébrale [ 10 ], améliorées par l’exercice régulier et modéré. Ainsi, il est possible que les fonctions multiples de H2, y compris la stimulation du métabolisme énergétique et l’anti-inflammation, contribuent à l’amélioration du modèle de démence et des sujets MCI.

En variante, H2 supprime la voie de transcription du facteur nucléaire de la cellule T activée (NFAT) pour réguler divers modèles d’expression génique [ 47 ]. La signalisation de NFAT est altérée dans la MA et joue un rôle important dans la conduite de la neurodégénérescence médiée par la protéine β-amyloïde [ 48 ]. De plus, la cascade de transcription NFAT contribue à la synaptotoxicité de la protéine β-amyloïde [ 49 ]. De plus, une implication active de la voie de signalisation à médiation NFAT dans la dégénérescence des neurones à médiation α-syn [ 50 ]. En effet, les patients atteints de MP se sont améliorés en buvant de l’eau H 2, / eau hydrogénée comme l’a révélé une étude clinique à double insu contrôlée par placebo [ 51 ], et une étude à plus grande échelle est en cours d’étude [ 52 ]. Ainsi, les effets bénéfiques de H2 sur les maladies neurodégénératives peuvent être expliqués par la suppression de la régulation de la transcription par le NFAT.

CONCLUSION

La présente étude suggère une possibilité de ralentir l’évolution de la démence en buvant de l’eau H 2 / eau hydrogénée au moyen d’expérimentations animales et d’une étude d’intervention clinique pour les porteurs de APOE4;Cependant, des essais à plus grande échelle et à plus grande échelle seront nécessaires pour clarifier l’effet de l’eau H2 / eau hydrogénée sur le MCI.

REMERCIEMENTS

Nous remercions Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Japon) d’avoir fourni de l’eau H 2 et de l’eau placebo, Mme Hiroe Murakoshi de son assistance technique et Mme Suga Kato du travail de secrétariat. Le soutien financier pour cette étude a été fourni par la Subvention d’aide à la recherche scientifique de la Société japonaise pour la promotion de la science (23300257, 24651055 et 26282198 de SO; 23500971 et 25350907 de KN). Le soutien financier pour cette étude a été fourni par la Subvention d’aide à la recherche scientifique de la Société japonaise pour la promotion de la science (23300257, 24651055 et 26282198 de SO; 23500971 et 25350907 de KN).

LISTE DES ABRÉVIATIONS

APOE4 Apolipoprotéine E4
MCI Déficience cognitive légère
ALDH2 Aldéhyde déshydrogénase 2
ADAS-cog Échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer – sous-échelle cognitive
UN D La maladie d’Alzheimer
PD La maladie de Parkinson
DAL101 Type négatif dominant 101 du polymorphisme du mutant ALDH2 (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-hydroxy-2-nonenal
8-OHdG 8-hydroxy-2′-désoxyguanosine
MDA Malondialdéhyde
OR Tâche de reconnaissance d’objet
Pennsylvanie Tâche d’évitement passif
GFAP Protéine Acide Fibrillaire Gliale
PBS Solution saline tamponnée au phosphate
ANOVA Analyse unidirectionnelle de la variance
CI Intervalle de confiance
MMSE Mini examen d’état mental
FOV Champ de vision
APP Protéine Précurseur Amyloïde
Nrf2 Facteur 2 lié au NF-E2
NFAT Facteur nucléaire de cellules T actives

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MATÉRIEL COMPLÉMENTAIRE

Du matériel supplémentaire est disponible sur le site Web de l’éditeur avec l’article publié.

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APPROBATION D’ÉTHIQUE ET CONSENTEMENT À PARTICIPER

L’étude sur les animaux a été approuvée par le comité de protection et d’utilisation des animaux de la Nippon Medical School.

Le protocole d’étude clinique sur l’homme a été approuvé par les comités d’éthique de l’Université de Tsukuba.

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DROITS DE L’HOMME ET DE L’ANIMAL

Toutes les procédures de recherche sur les animaux suivies étaient conformes aux normes énoncées dans la huitième édition du Guide pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire publié par la National Academy of Sciences, The National Academies Press, Washington, DC).

Tout le matériel humain a été obtenu conformément aux normes énoncées dans les principes de la Déclaration d’Helsinki de 1975, révisée en 2008 ( http://www.wma.net/fr/10ethics/10helsinki/<http://www.wma). .net / fr / 10ethics / 10helsinki / >).

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Consentement à la publication

Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit prioritaire aux investigations de recherche.

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CONFLIT D’INTÉRÊT

Nous déclarons qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts réel ou potentiel dans cette étude. Bien que SO ait été conseiller scientifique de Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Japon) de 2 005 à 2 008, il n’ya pas eu de participation au cours de cette étude.

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RÉFÉRENCES

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