Avantages pour la santé de  l’eau avec l’hydrogène – Nominé de le prix Nobel, Dr. GARTH NICOLSON


Avantages pour la santé de  l’eau avec l’hydrogène – Nominé de le prix Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

Le gaz hydrogène dans le traitement du cancer

 

Les molécules de signalisation de gaz (GSM), composées d’oxygène, de monoxyde de carbone, d’oxyde nitrique, de sulfure d’hydrogène, etc., jouent un rôle essentiel dans la régulation de la transduction du signal et de l’homéostasie cellulaire. Fait intéressant, par diverses administrations, ces molécules présentent également un potentiel dans le traitement du cancer. Récemment, l’hydrogène gazeux (formule: H 2 ) est devenu un autre GSM doté de multiples activités biologiques, notamment anti-inflammatoire, anti-oxygène anti-réactif et anti-cancer. De plus en plus de preuves ont montré que l’hydrogène gazeux pouvait soit atténuer les effets secondaires causés par la chimiothérapie conventionnelle, soit inhiber la croissance des cellules cancéreuses et de la xénogreffe, suggérant une large utilisation en thérapie clinique. Dans la présente revue, nous résumons ces études et discutons des mécanismes sous-jacents. L’application de l’hydrogène gazeux dans le traitement du cancer en est encore à ses balbutiements, de nouvelles études mécanistes et le développement d’instruments portables sont justifiés.

introduction

Les molécules de signalisation gazeuses (GSM) désignent un groupe de molécules gazeuses, telles que l’oxygène ( 1 ), l’oxyde nitrique ( 2 ), le monoxyde de carbone ( 3 ), le sulfure d’hydrogène ( 4 ), le dioxyde de soufre ( 5 , 6 ), l’éthylène ( 7). , 8 ), etc. Ces molécules gazeuses possèdent de multiples fonctions critiques dans la régulation de la biologie cellulaire in vivo via la transduction du signal ( 9 ). Plus important encore, certains GSM pourraient servir d’agents thérapeutiques dans les cancers primitifs, ainsi que dans le traitement du cancer multirésistant, lorsqu’ils sont utilisés directement ou par certaines formulations pharmaceutiques ( 9 – 13 ). De plus, certains de ces GSM peuvent être générés dans l’organisme via différentes bactéries ou enzymes, telles que l’oxyde nitrique, le sulfure d’hydrogène, ce qui indique qu’il s’agit de molécules plus compatibles pouvant présenter moins d’effets néfastes par rapport aux produits de chimiothérapie conventionnels ( 9 , 14 , 15 ). . Le gaz hydrogène a récemment été reconnu comme un autre GSM important en biologie, présentant un potentiel attrayant pour les soins de santé pour son rôle dans la prévention des lésions cellulaires causées par diverses attaques ( 16 – 19 ).

Avec la formule de H2, le gaz hydrogène est la molécule la plus légère de la nature, qui ne représente qu’environ 0,5 partie par million (ppm) de tout le gaz. Naturellement, l’hydrogène est un gaz incolore, inodore, insipide, non toxique et hautement combustible qui peut former des mélanges explosifs avec l’air à des concentrations comprises entre 4 et 74% et pouvant être déclenchés par des étincelles, de la chaleur ou du soleil. De l’hydrogène peut être généré en petite quantité par l’hydrogénase de certains membres du microbiote du tractus gastro-intestinal humain à partir de glucides non absorbés dans l’intestin par dégradation et métabolisme ( 20 , 21 ), qui sont ensuite partiellement diffusés dans le flux sanguin puis libérés et détectés dans l’haleine exhalée. ( 20 ), indiquant son potentiel pour servir de biomarqueur.

En tant que molécule la plus légère du naturel, l’hydrogène présente une propriété de pénétration intéressante, car il peut rapidement diffuser à travers les membranes cellulaires ( 22 , 23 ). Une étude sur un modèle animal a montré qu’après administration orale d’eau super-riche en hydrogène (HSRW) et intra-péritonéale de solution saline super-riche en hydrogène (HSRS), la concentration en hydrogène a atteint son maximum à 5 min; alors qu’il a fallu 1 min par administration intraveineuse de HSRS ( 23 ). Une autre étude in vivo a testé la distribution de l’hydrogène dans le cerveau, le foie, les reins, la graisse du mésentère et le muscle de la cuisse chez le rat après inhalation de 3% d’hydrogène ( 24 ). Une fois saturé, l’ordre de concentration de l’hydrogène gazeux était le foie, le cerveau, le mésentère, les muscles et les reins, indiquant diverses distributions entre les organes chez le rat. Sauf que le muscle de la cuisse a besoin de plus de temps pour saturer, les autres organes ont besoin de 5 à 10 min pour atteindre la Cmax (concentration maximale d’hydrogène). Pendant ce temps, le foie avait la Cmax la plus élevée ( 24 ). Les informations peuvent orienter l’application clinique future du gaz hydrogène

Bien que le gaz hydrogène ait été étudié en tant que thérapie dans un modèle murin de souris ayant un carcinome épidermoïde en 1975 ( 25 ), son potentiel dans les applications médicales n’a été pleinement exploré qu’en 2007, lorsque Oshawa et al. ont signalé que l’hydrogène pourrait améliorer les lésions d’ischémie-reperfusion cérébrale en réduisant sélectivement les espèces réactives de l’oxygène (ROS) cytotoxiques, y compris les radicaux hydroxyle (• OH) et le peroxynitrite (ONOO-) ( 26 ), qui a ensuite suscité une attention mondiale. Sous diverses formulations administratives, l’hydrogène a été utilisé comme agent thérapeutique dans diverses maladies, telles que la maladie de Parkinson ( 27 , 28), la polyarthrite rhumatoïde ( 29 ), les lésions cérébrales ( 30 ), les lésions de reperfusion ischémique ( 31 , 32 ). et diabète ( 33 , 34 ), etc.

Plus important encore, il a été démontré que l’hydrogène améliorait les paramètres cliniques et les marqueurs de substitution, des maladies métaboliques aux maladies inflammatoires systémiques chroniques en passant par le cancer ( 17 ). Une étude clinique menée en 2016 a montré que l’inhalation d’hydrogène gazeux était sans danger chez les patients atteints du syndrome post-arrêt cardiaque ( 35 ). Son application thérapeutique supplémentaire dans d’autres maladies est devenue encore plus attrayante.

Dans la présente revue, nous nous intéressons à son application au traitement du cancer. En règle générale, le gaz hydrogène peut exercer ses bio-fonctions via la régulation des ROS, de l’inflammation et de l’apoptose.

L’hydrogène dégage sélectivement les radicaux hydroxyle et le peroxynitrite et régule certaines enzymes antioxydantes

De loin, de nombreuses études ont montré que le gaz hydrogène ne ciblait pas des protéines spécifiques mais régulait plusieurs acteurs clés du cancer, dont les ROS et certaines enzymes antioxydantes ( 36 ).

ROS désigne une série de molécules instables contenant de l’oxygène, notamment l’oxygène singulet (O 2 •), le peroxyde d’hydrogène (H 2 O 2 ), le radical hydroxyle (• OH), le superoxyde ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), oxyde nitrique (NO •) et peroxynitrite (ONOO  ), etc. ( 37 , 38 ). Une fois générés in vivo , en raison de leur forte réactivité, les ROS peuvent attaquer les protéines, l’ADN / ARN et les lipides dans les cellules, provoquant des dommages distincts pouvant conduire à l’apoptose. La présence de ROS peut produire un stress cellulaire et des lésions pouvant entraîner la mort cellulaire, via un mécanisme appelé stress oxydatif ( 39 , 40 ). Normalement, en condition physique, les cellules, y compris les cellules cancéreuses, maintiennent un équilibre entre la génération et l’élimination des ROS, ce qui est d’une importance capitale pour leur survie ( 41 , 42 ).Les ROS sur-produites, résultant d’un système de régulation du déséquilibre ou d’une attaque chimique externe (y compris chimiothérapie / radiothérapie), peuvent initier une cascade d’apoptose interne, entraînant des effets extrêmement toxiques ( 43 – 45 ).

Le gaz hydrogène peut agir comme modulateur de ROS. Premièrement, comme le montre l’étude de Ohsawa et al., Le gaz hydrogène pourrait éliminer sélectivement les ROS les plus cytotoxiques, l’OH, comme l’a testé un modèle de rat aigu d’ischémie cérébrale et de reperfusion ( 26 ). Une autre étude a également confirmé que l’hydrogène gazeux pourrait réduire la toxicité de l’oxygène résultant de l’oxygène hyperbare en réduisant efficacement le • OH ( 46 ).

Deuxièmement, l’hydrogène peut induire l’expression de certaines enzymes antioxydantes pouvant éliminer les ROS, et joue un rôle clé dans la régulation de l’homéostasie redox des cellules cancéreuses ( 42 , 47 ). Des études ont montré que, lors du traitement à l’hydrogène gazeux, l’expression de la superoxyde dismutase (SOD) ( 48 ), de l’hème oxyganase-1 (HO-1) ( 49 ), ainsi que du facteur 2 du facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2) ( 50 ), a considérablement augmenté, renforçant ainsi son potentiel d’élimination des ROS.

En régulant les ROS, le gaz hydrogène peut agir comme traitement adjuvant pour réduire les effets indésirables du traitement du cancer sans pour autant abroger la cytotoxicité d’autres traitements, tels que la radiothérapie et la chimiothérapie ( 48 , 51 ). Fait intéressant, en raison de la ROS sur-produite dans les cellules cancéreuses ( 38 ), l’administration d’hydrogène peut abaisser le niveau de ROS au début, mais elle provoque une production beaucoup plus importante de ROS en raison d’un effet de compensation, conduisant à la destruction des cellules cancéreuses. ( 52 ).

Le gaz hydrogène supprime les cytokines inflammatoires

Les cytokines inflammatoires sont une série de molécules signal qui interviennent dans la réponse immunitaire innée, dont la dysrégulation peut contribuer à de nombreuses maladies, y compris le cancer ( 53 – 55 ). Les cytokines inflammatoires typiques comprennent les interleukines (IL) excrétées par les globules blancs, les facteurs de nécrose tumorale (TNF) excrétés par les macrophages, qui ont tous deux montré un lien étroit avec l’initiation et la progression du cancer ( 56 – 59 ), et des IL et des TNF pouvant être associés. supprimé par l’hydrogène gazeux ( 60 , 61 ).

L’inflammation induite par la chimiothérapie chez les patients cancéreux entraîne non seulement des effets indésirables graves ( 62 , 63 ), mais également des métastases du cancer et un échec du traitement ( 64 , 65 ). En régulant l’inflammation, le gaz hydrogène peut empêcher la formation et la progression de la tumeur, ainsi que réduire les effets secondaires causés par la chimiothérapie / radiothérapie ( 66 ).

L’hydrogène inhibe / apoptose

L’apoptose, également appelée mort cellulaire programmée, peut être déclenchée par des signaux extrinsèques ou intrinsèques et être exécutée par différentes voies moléculaires, ce qui constitue une stratégie efficace pour le traitement du cancer ( 67 , 68 ). En général, l’apoptose peut être induite en (1) provoquant les récepteurs de mort de la surface cellulaire (tels que Fas, récepteurs du TNF ou ligand induisant l’apoptose liée au TNF), (2) supprimant le signal de survie (tel que le récepteur du facteur de croissance épidermique, kinase activée par le mitogène ou phosphoinositide 3-kinases) et (3) l’activation des protéines pro-apoptotiques du lymphome à cellules B-2 (Bcl-2), ou des protéines anti-apoptose régulant négativement (telles que inhibiteur de la protéine d’apoptose survivant et inhibiteur de l’apoptose) ( 69 , 70 ).

L’hydrogène gazeux peut réguler l’apoptose intracellulaire en impactant l’expression des enzymes liées à l’apoptose. À une certaine concentration, il peut soit servir d’agent inhibiteur de l’apoptose en inhibant la protéine X associée au lymphome 2 pro-apoptotique du lymphome 2 (Bax), de la caspase-3, 8, 12 et en renforçant le récepteur anti-apoptotique du groupe B lymphoma-2 (Bcl-2) ( 71 ), ou comme agent induisant l’apoptose via les mécanismes de contraste ( 72 ), suggérant son potentiel pour la protection des cellules normales contre les médicaments anticancéreux ou pour la suppression des cellules cancéreuses.

Le gaz hydrogène présente un potentiel dans le traitement du cancer

Le gaz hydrogène soulage les effets indésirables liés à la chimiothérapie / radiothérapie

La chimiothérapie et la radiothérapie restent les principales stratégies de traitement du cancer ( 73 , 74 ). Cependant, les patients cancéreux recevant ces traitements souffrent souvent de fatigue et de problèmes de qualité de vie ( 75 – 77 ). On pense que la génération de ROS montée en flèche au cours du traitement contribue aux effets indésirables, entraînant un stress oxydatif remarquable et une inflammation ( 41 , 42 , 78 ). Par conséquent, bénéficiant de ses propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires et d’autres propriétés protectrices des cellules, le gaz hydrogène peut être adopté comme schéma thérapeutique adjuvant pour supprimer ces effets indésirables.

Lors du traitement par le gefitinib, un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance épidermique, les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules souffrent souvent de pneumonie interstitielle aiguë sévère ( 79 ).Chez un modèle de souris traité par administration orale de géfitinib et par injection intra-péritonéale de naphtalène, induisant des lésions pulmonaires sévères dues au stress oxydant, le traitement à l’eau riche en hydrogène a réduit de manière significative les cytokines inflammatoires, telles que l’IL-6 et le TNFα dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire. à soulager l’inflammation pulmonaire. Plus important encore, l’eau riche en hydrogène n’altère pas les effets antitumoraux généraux du géfitinib in vitro et in vivo , alors qu’elle contrarie en revanche la perte de poids induite par le géfitinib et le naphtalène, et augmente le taux de survie globale, suggérant la présence d’hydrogène. le gaz doit être un adjuvant prometteur pouvant être appliqué en pratique clinique pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancer ( 80 ).

La doxorubicine, un antibiotique anthracycline, est un agent anticancéreux efficace dans le traitement de divers cancers, mais son application est limitée à la cardiomyopathie dilatée fatale et à l’hépatotoxicité ( 81 , 82 ). Une étude in vivo a montré qu’une injection intrapéritonéale de solution saline riche en hydrogène améliorait la mortalité et le dysfonctionnement cardiaque causés par la doxorubicine. Ce traitement a également atténué les modifications histopathologiques sériques chez le rat, telles que les taux sériques de peptide natriurétique cérébral (BNP), d’aspartate transaminase (AST), d’alanine transaminase (ALT), d’albumine et de malondialdéhyde (MDA). Mécaniquement, une solution saline riche en hydrogène a significativement réduit le taux de ROS, ainsi que les cytokines inflammatoires TNF-α, IL-1β et IL-6 dans les tissus cardiaques et hépatiques. Une solution saline riche en hydrogène a également induit une moindre expression de Bax apoptotique, de la caspase-3 clivée et d’une Bcl-2 anti-apoptotique plus élevée, ce qui a entraîné une diminution de l’apoptose dans les deux tissus ( 71 ). Cette étude suggère que le traitement salin riche en hydrogène exerce ses effets protecteurs en inhibant la voie inflammatoire TNF-α / IL-6, en augmentant l’expression de C8 clivée et le rapport Bcl-2 / Bax et en atténuant l’apoptose cellulaire dans les tissus cardiaques et hépatiques ( 71 ).

L’eau riche en hydrogène a également montré un effet de protection rénale contre la néphrotoxicité induite par le cisplatine chez le rat. Dans les études, les images de résonance magnétique (IRM) contrastées dépendantes du taux d’oxygénation du sang (IRM) acquises dans différents groupes traités ont montré que les taux de créatinine et d’azote uréique du sang (BUN), deux paramètres liés à la néphrotoxicité, étaient significativement plus élevés chez les patients traités au cisplatine. groupe que ceux du groupe témoin. Le traitement de l’eau riche en hydrogène pourrait inverser de manière significative les effets toxiques, et il a montré un taux de relaxation transversale beaucoup plus élevé en éliminant les radicaux oxygène ( 83 , 84 ).

Une autre étude a montré que l’inhalation d’hydrogène gazeux (1% d’hydrogène dans l’air) et la consommation d’eau riche en hydrogène (0,8 mM d’hydrogène dans l’eau) pourraient inverser la mortalité et la perte de poids corporel causée par le cisplatine via sa propriété antioxydante. Les deux traitements ont amélioré la métamorphose, accompagnée d’une apoptose diminuée dans le rein et d’une néphrotoxicité évaluée par les taux sériques de créatinine et de BUN. Plus important encore, l’hydrogène n’a pas altéré l’activité antitumorale du cisplatine contre les lignées de cellules cancéreuses in vitro et chez les souris porteuses de tumeurs ( 85 ). Des résultats similaires ont également été observés dans l’étude de Meng et al. Ils ont montré qu’une solution saline riche en hydrogène pourrait atténuer la libération d’hormone stimulant les follicules, élever le niveau d’œstrogène, améliorer le développement des follicules et réduire les dommages causés à l’ovaire. cortex induit par le cisplatine. Dans l’étude, le traitement au cisplatine induisait un niveau plus élevé de produits d’oxydation et supprimait l’activité enzymatique antioxydante. L’administration d’une solution saline riche en hydrogène pourrait inverser ces effets toxiques en réduisant le MDA et en restaurant l’activité de la superoxyde dismutase (SOD), de la catalase (CAT), deux enzymes anti-oxydantes importantes. En outre, une solution saline riche en hydrogène a stimulé la voie Nrf2 chez les rats présentant des lésions ovariennes ( 86 ).

Le schéma thérapeutique mFOLFOX6, composé d’acide folinique, de 5-fluorouracile et d’oxaliplatine, est utilisé comme traitement de première intention du cancer colorectal métastatique, mais confère également des effets toxiques sur le foie, entraînant une mauvaise qualité de vie du patient ( 87 , 88 ) . Une étude clinique a été menée en Chine en investissant l’effet protecteur de l’eau riche en hydrogène sur la fonction hépatique de patients atteints d’un cancer colorectal (144 patients ont été inclus et 136 d’entre eux ont été inclus dans l’analyse finale) traités avec la chimiothérapie mFOLFOX6. Les résultats ont montré que le groupe placebo présentait des effets néfastes causés par la chimiothérapie mFOLFOX6, mesurée par les taux élevés d’ALAT, d’AST et de bilirubine indirecte (IBIL), tandis que le groupe de traitement combinatoire à l’eau riche en hydrogène ne présentait aucune différence de fonction hépatique pendant le traitement, probablement en raison de son activité antioxydante, ce qui en fait un agent protecteur prometteur pour atténuer les lésions hépatiques associées à mFOLFOX6 ( 51 ).

La plupart des effets indésirables induits par les rayonnements ionisants sur les cellules normales sont induits par les radicaux hydroxyles. La combinaison de la radiothérapie avec certaines formes d’hydrogène peut être bénéfique pour atténuer ces effets secondaires ( 89 ). En effet, plusieurs études ont montré que l’hydrogène pouvait protéger les cellules et les souris des radiations ( 48 , 90 ).

Comme testé dans un modèle de lésion cutanée de rat établi en utilisant un faisceau électronique de 44 Gy, le groupe traité avec de l’eau riche en hydrogène présentait un levier d’activité d’activité de la SOD plus élevé et des taux de MDA et d’IL-6 inférieurs aux tissus blessés par rapport au groupe témoin et au groupe distillé. groupe d’eau. En outre, l’eau riche en hydrogène raccourcit le temps de guérison et augmente le taux de guérison des lésions cutanées ( 48 ).

La toxicité gastro-intestinale est un effet secondaire commun induit par la radiothérapie, qui nuit à la qualité de vie des patients atteints de cancer ( 91 ). Comme le montre l’étude de Xiao et al. Sur le modèle souris, l’administration hydrogène-eau par gavage oral augmente le taux de survie et le poids corporel des souris exposées à une irradiation abdominale totale, accompagnées d’une amélioration de la fonction du tractus gastro-intestinal et de l’intégrité épithéliale. de l’intestin grêle. Une analyse plus poussée des micropuces a révélé que miR-1968-5p régulé positivement par le traitement eau-eau, qui régulait ensuite positivement son gène de réponse primaire cible de différenciation myéloïde 88 (MyD88, un médiateur en immunopathologie, et la dynamique du microbiote intestinal de certaines maladies intestinales comme les récepteurs 9), expression dans le petit intestin après irradiation abdominale totale ( 92).

Une autre étude menée chez des patients atteints de tumeurs hépatiques malignes a montré que la consommation d’eau riche en hydrogène pendant 6 semaines réduisait le niveau de métabolite réactif de l’oxygène, l’hydroperoxyde, et maintenait l’activité antioxydante biologique dans le sang. Il est important de noter que les scores de qualité de vie au cours de la radiothérapie ont été significativement améliorés dans le groupe eau riche en hydrogène par rapport au groupe placebo. Les deux groupes ont présenté une réponse tumorale similaire à la radiothérapie, ce qui indique que la consommation d’eau riche en hydrogène réduit le stress oxydatif induit par les radiations tout en ne compromettant pas l’effet antitumoral de la radiothérapie ( 93 ).

Le gaz hydrogène agit en synergie avec la thérapie thermique

Une étude récente a montré que l’hydrogène pouvait renforcer l’effet de la thérapie photothermique. Zhao et al. a conçu les nanocristaux de Pd hydrogénés (nommés PdH 0,2 ) comme supports d’hydrogène multifonctionnels afin de permettre la délivrance ciblée sur la tumeur (grâce au nanocristal de Pd cubique de 30 nm) et la libération contrôlée d’hydrogène bioryducteur (dû à l’hydrogène incorporé dans le réseau de Pd) ). Comme le montre cette étude, le dégagement d’hydrogène pourrait être ajusté en fonction de la puissance et de la durée de l’irradiation dans le proche infrarouge (NIR). Le traitement des nanocristaux de PdH 0,2 et l’irradiation par le proche infrarouge conduisent à une perte initiale de ROS plus élevée dans les cellules cancéreuses, et le rebond subséquent des ROS est également beaucoup plus élevé que dans les cellules normales, ce qui entraîne une plus grande apoptose et une inhibition sévère du métabolisme mitochondrial dans les cellules cancéreuses cellules. La combinaison de nanocristaux de PdH 0,2 et de l’irradiation par le proche infrarouge a considérablement amélioré l’efficacité anticancéreuse de la thermothérapie et a permis d’obtenir un effet anticancéreux synergique. L’ évaluation de l’innocuité in vivo a montré que la dose d’injection de 10 mg kg -1 de PdH 0,2 nanocristaux ne causait pas de décès, ni de modification de plusieurs indicateurs sanguins ni d’affecter les fonctions du foie et des reins. Dans le modèle tumoral de cancer du sein murin 4T1 et le modèle tumoral de mélanome B16-F10, la combinaison de nanocristaux de PdH 0,2 et de traitement par irradiation NIR présentait un effet anticancéreux synergique, conduisant à une inhibition tumorale remarquable par rapport à la thérapie thermique. Pendant ce temps, le groupe de combinaison n’a montré aucun dommage visible au cœur, au foie, à la rate, aux poumons et aux reins, ce qui indique une sécurité et une compatibilité tissulaire appropriées ( 52 ).

L’hydrogène supprime la formation de tumeurs

Li et al. ont rapporté que la consommation de nitrilotriacétate ferrique (Fe-NTA) fermenté chez le rat atténuait les lésions rénales atténuées par l’eau, ce qui se traduisait par une diminution des taux de créatinine sérique et de BUN. Une eau riche en hydrogène a supprimé le stress oxydatif induit par Fe-NTA en diminuant la peroxydation lipidique, ONOO , en inhibant les activités de la NADPH oxydase et de la xanthine oxydase, ainsi qu’en régulant positivement la catalase et en restaurant les fonctions mitochondriales des reins. En conséquence, les cytokines inflammatoires induites par Fe-NTA, telles que NF-KB, IL-6 et la protéine chimioattractante de monocytes 1 ont été significativement atténuées par un traitement à l’hydrogène. Plus important encore, la consommation d’eau riche en hydrogène a inhibé l’expression de plusieurs protéines liées au cancer, notamment le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le transducteur de signal et l’activateur de la phosphorylation de la transcription 3 (STAT3) et l’antigène nucléaire de cellules en prolifération (RNA), ce qui a entraîné incidence plus faible de carcinome à cellules rénales et suppression de la croissance tumorale. Ces travaux ont suggéré que l’eau riche en hydrogène était un schéma thérapeutique prometteur pour atténuer les lésions rénales induites par Fe-NTA et supprimer les événements tumoraux précoces ( 66 ).

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) due au stress oxydatif induit par divers stimuli est l’une des causes de l’hépatocarcinogenèse ( 94 , 95 ). Dans un modèle murin, l’administration d’eau riche en hydrogène a réduit l’expression du récepteur α-α (PPARα) du cholestérol hépatique et des peroxysomes, et a augmenté les effets anti-oxydants dans le foie par rapport au groupe témoin et traité par la pioglitazone ( 96 ). L’eau riche en hydrogène a montré de puissants effets inhibiteurs sur les cytokines inflammatoires TNF-α et IL-6, sur le biomarqueur du stress oxydatif et de l’apoptose.Comme le montre le modèle d’hépatocarcinogenèse lié à la NASH, dans le groupe de traitement avec de l’eau riche en hydrogène, l’incidence de la tumeur était inférieure et les volumes de la tumeur étaient plus petits que ceux du groupe témoin et du groupe traité par la pioglitazone. Les résultats ci-dessus indiquent que l’eau riche en hydrogène présente un potentiel pour la protection du foie et le traitement du cancer du foie ( 96 ).

Le gaz hydrogène inhibe la croissance tumorale

Le gaz hydrogène peut non seulement servir de traitement adjuvant, mais aussi inhiber la croissance de la tumeur et de ses cellules.

Comme le montre l’étude de Wang et al., Sur les lignées cellulaires des cancers du poumon A549 et H1975, le gaz hydrogène inhibe la prolifération, la migration et l’invasion des cellules, et induit une apoptose remarquable testée par la CCK-8, la cicatrisation des plaies, le transwell et cytométrie en flux. L’hydrogène gazeux a arrêté le cycle cellulaire au stade G2 / M sur les deux lignées cellulaires en inhibant l’expression de plusieurs protéines régulatrices du cycle cellulaire, notamment la cycline D1, CDK4 et CDK6. Les chromosomes 3 (SMC3), un complexe nécessaire à la cohésion des chromosomes au cours du cycle cellulaire ( 97 ), ont été supprimés par l’hydrogène gazeux via des effets ubiquitinants. De manière importante, une étude in vivo a montré que, sous traitement à l’hydrogène gazeux, la croissance tumorale était significativement inhibée, ainsi que l’expression de Ki-67, VEGF et SMC3. Ces données suggèrent que l’hydrogène gazeux pourrait constituer une nouvelle méthode de traitement du cancer du poumon ( 98 ).

En raison de ses caractéristiques physico-chimiques, l’utilisation de l’hydrogène gazeux a été strictement limitée dans les hôpitaux et les établissements médicaux et les laboratoires. Li et al. a conçu une silice d’hydrogénation d’hydrogène (H 2-silice) solidifiée pouvant libérer de manière stable de l’hydrogène moléculaire dans le milieu de culture cellulaire. La silice H2 pourrait inhiber de manière liée à la concentration la viabilité cellulaire des cellules du carcinome épidermoïde de l’oesophage humain (KYSE-70), alors qu’elle a besoin d’une dose plus élevée pour supprimer les cellules épithéliales de l’œsophage humain normal (HEEpiC), indiquant son profil sélectif. Cet effet a également été confirmé par le test d’apoptose et de migration cellulaire dans ces deux lignées cellulaires. Une étude mécanistique a révélé que la H 2 -silica exerçait son anticancéreux en induisant une accumulation de H 2 O 2 , un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose induite par les voies de l’apoptose mitochondriale ( 72 ).

On a récemment découvert que l’hydrogène inhibait les cellules souches cancéreuses (CSC). Le gaz hydrogène a réduit la formation de colonies et la formation de sphères de lignées cellulaires du cancer de l’ovaire humain Hs38.T et PA-1 via l’inhibition du marqueur de prolifération Ki67, des marqueurs de cellules souches CD34 et de l’angiogenèse. Le traitement à l’hydrogène gazeux inhibe de manière significative la prolifération, l’invasion et la migration des cellules Hs38.T et PA-1. Plus important encore, l’inhalation d’hydrogène a fortement inhibé le volume de la tumeur, comme le montre le modèle de souris nude BALB / c xénogreffé Hs38.T ( 99 ).

Une autre étude récente a également confirmé les effets de l’hydrogène gazeux sur la suppression du glioblastome (GBM), la tumeur maligne du cerveau la plus répandue. Une étude in vitro a indiqué que l’hydrogène gazeux inhibait plusieurs marqueurs impliqués dans l’essence, ce qui entraînait la suppression de la formation de sphères, la migration cellulaire, l’invasion et la formation de colonies de gliomes. En inhalant de l’hydrogène gazeux (67%) 1 h, 2 fois par jour, la croissance de la GBM était significativement inhibée et le taux de survie était amélioré dans un modèle de gliome orthotopique du rat, ce qui suggère que l’hydrogène pourrait être un agent prometteur dans le traitement de la GBM ( 100 ).

Discussion

L’hydrogène a été reconnu comme un gaz médical ayant un potentiel dans le traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies inflammatoires, des troubles neurodégénératifs et du cancer ( 17 , 60 ). En tant que piégeur de radicaux hydroxyle et de peroxynitrite, et en raison de ses effets anti-inflammatoires, le gaz hydrogène peut contribuer à prévenir / atténuer les effets indésirables causés par la chimiothérapie et la radiothérapie sans compromettre leur potentiel anticancéreux (comme résumé dans le Tableau 1 et la Figure 1 ). . L’hydrogène gazeux peut également fonctionner seul ou en synergie avec d’autres traitements pour supprimer la croissance tumorale en induisant l’apoptose, en inhibant les facteurs liés aux CSC et au cycle cellulaire, etc. (résumé dans le tableau 1 ).

TABLEAU 1

www.frontiersin.orgTableau 1 Le résumé des différentes formulations, applications, mécanismes de H2 dans le traitement du cancer.

FIGURE 1

www.frontiersin.orgFigure 1 Hydrogène dans le traitement du cancer.

Plus important encore, dans la plupart des recherches, le gaz hydrogène a démontré un profil d’innocuité et une certaine propriété de sélectivité pour les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales, ce qui est très essentiel pour les essais cliniques. Un essai clinique (NCT03818347) est en cours pour étudier l’hydrogène gazeux dans la réhabilitation du cancer en Chine.

De loin, plusieurs méthodes d’administration se sont avérées disponibles et pratiques, notamment l’inhalation, la consommation d’eau dissoute d’hydrogène, l’injection de solution saline saturée d’hydrogène et la prise d’un bain d’hydrogène ( 101 ). L’eau riche en hydrogène est non toxique, peu coûteuse, facile à administrer et peut facilement diffuser dans les tissus et les cellules ( 102 ). Elle traverse la barrière hémato-encéphalique ( 103 ), ce qui suggère son potentiel dans le traitement de la tumeur cérébrale. D’autres appareils portables bien conçus et suffisamment sûrs seront nécessaires.

Cependant, en ce qui concerne ses propriétés médicinales, telles que son dosage et son administration, ou ses effets indésirables éventuels et son utilisation dans des populations spécifiques, les informations disponibles sont moins nombreuses. Son mécanisme, sa cible et ses indications ne sont pas clairs non plus, de nouvelles études sont justifiées.

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ARTICLE DE RÉVISION

De face. Oncol., 06 août 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Le gaz hydrogène dans le traitement du cancer

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * et  Kang Peng 1,3 *
  • 1 département de pharmacie, hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise, université de médecine du Sud, Guangzhou, Chine
  • 2 département de soins infirmiers, hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise, université de médecine du Sud, Guangzhou, Chine
  • 3 Centre de traitement préventif des maladies, hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise, Southern Medical University, Guangzhou, Chine.

Contributions d’auteur

SL, XW, JZ et KP: conceptualisation. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ et KP: écriture. SL, RL et XS: révision.

Le financement

Ce travail a été financé en partie par des subventions de la Fondation des sciences naturelles de la province du Guangdong (2018A030313987) et du Bureau de la médecine traditionnelle chinoise de la province du Guangdong (20164015 et 20183009) et du projet de planification de la science et de la technologie de la province du Guangdong (2016ZC0059).

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Nous remercions Mlle Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Université St. John’s) et M. Muaz Sadeia pour la révision et la révision du manuscrit.

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Mots-clés: gaz hydrogène, ROS, inflammation, combinaison, anti-cancer

Citation: Li S, R Liao, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J et Peng K (2019), gaz hydrogène dans le traitement du cancer. De face. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Reçu le 2 mai 2019; Accepté le 15 juillet 2019;
Publié le 06 août 2019.

Édité par:

Nelson Shu-Sang Yee , État de Penn Milton S. Hershey Medical Center, États-Unis

Revu par:

Leo E. Otterbein , centre médical Beth Israelv Deaconess et école de médecine de Harvard, États-Unis
Paolo Armando Gagliardi , Université de Berne, Suisse

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou et Peng. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution (CC BY) . L’utilisation, la distribution ou la reproduction sur d’autres forums est autorisée, à condition que le ou les auteurs et le (s) détenteur (s) des droits d’auteur soient crédités et que la publication originale dans ce journal soit citée, conformément à la pratique académique reconnue. Aucune utilisation, distribution ou reproduction n’est autorisée si elle n’est pas conforme à ces conditions.

* Correspondance: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

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Abstrait

Le présent article décrit la rémission (partielle) en cours d’une patiente (âgée de 41 ans) d’un cancer du sein métastatique négatif aux récepteurs d’œstrogènes (ER) / négatif (PR) en réponse à un traitement d’association visant la revitalisation du cancer du sein. chaîne respiratoire mitochondriale (phosphorylation oxydative), la suppression de NF-kappaB en tant que facteur déclenchant la réponse inflammatoire et la chimiothérapie à base de capécitabine. La réduction de la masse tumorale a été mise en évidence par un déclin continu des concentrations sériques des marqueurs tumoraux CA15-3 et CEA et par une imagerie au 18 FDG-PET-CT plus résonance magnétique. Il est conclu qu’un tel traitement d’association pourrait être une option utile pour traiter les métastases déjà formées et pour fournir une protection contre la formation de métastases dans le cancer du sein ER positif. Les résultats doivent être corroborés par des essais cliniques. Si des résultats similaires peuvent être attendus pour d’autres phénotypes de tumeurs malignes reposant sur la glycolyse en tant que source d’énergie principale, il reste à élucider cette idée.

Mots-clés: cancer du sein, chimiothérapie, chaîne respiratoire, effet Warburg, chaîne inflammatoire, rémission partielle

1. Introduction

Depuis que Richard Nixon a déclaré la guerre au cancer il y a environ 30 ans, beaucoup d’efforts ont été déployés pour vaincre cette terrible maladie. Des ressources financières énormes ont été investies dans la recherche sur le cancer au cours des trois dernières décennies, mais la plupart des tumeurs malignes solides métastasées sont toujours considérées comme incurables. La chimiothérapie s’est avérée être une option de traitement puissante (de longue durée) contre seulement quelques cancers solides, y compris le cancer du testicule. La contribution globale de la chimiothérapie cytotoxique curative et adjuvante a été évaluée à 2,3% en Australie et à 2,1% aux États-Unis d’Amérique avec une survie à cinq ans chez l’adulte, d’après les données de 1998 [ 1 ]. Sous chimiothérapie, les cellules cancéreuses peuvent progressivement développer une résistance aux médicaments acquise, par exemple, par une surexpression de protéines de transport (par exemple, celles du type cassette de liaison à l’ATP) [ 2 , 3 ] et par fractionnement des cellules souches cancéreuses [ 4 ]. (qui sont moins sensibles à l’exposition aux cytostatiques que les cellules cancéreuses plus différenciées), ainsi que la surexpression de AKT [ 5 , 6 ] et NF-kappaB [ 7 , 8 ] en tant que réponse compensatoire aux médicaments cytotoxiques administrés. De même, l’hypoxie induite peut agir comme un bouclier protecteur contre l’éradication de la tumeur par la chimiothérapie et les radiations en raison d’altérations du profil d’expression génique liées à l’hypoxie, entraînant l’inhibition de l’apoptose [ 9 ].

D’autre part, une multitude de traitements anticancéreux «alternatifs» ont été développés et appliqués par le passé. Nous rapportons ici un traitement associant chimiothérapie, bisphosphonates et mesures complémentaires visant à normaliser le métabolisme cellulaire, l’angiogenèse vasculaire, le cycle de vie des cellules et leur activité de prolifération cellulaire.

2.expérimental

2.1. Produits chimiques / compléments alimentaires

Super Ubiquinol CoQ10, Life Extension, article nr. 01426, USA: www.lefeurope.com

Vitamine B2, comprimés, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Allemagne

Vitamine B3, capsules, 54 mg, Allpharm, Allemagne, PZN 6605862

Capsules de 5-Loxin ® , 75 mg (standard pour l’acide acétyl-11-céto-β-boswellique (AKBA), minimum 30% sur base sèche), Life Extension, article nr. 00939, USA, www.lefeurope.com

Huile de lin, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, D-78303 Radolfzell, Allemagne

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% de matière grasse contenant de l’acide lactique dextrogyre L (+), Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Allemagne, www.andechser-molkerei.de

Bio-Yaourt, Andechser Natur, 0,1% de matières grasses, contenant L. acidophilus et B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Allemagne, www.andechser-molkerei.de

Graines de lin fraîchement moulues

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, capsules, Life Extension, article no. 00625

Sélénite de sodium, Selenase ® 200 XXL, 200 μg de sélénium, biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Allemagne

L-carnitine: Multinorm ® L-Carnitin aktiv, 250 mg de L-carnitine plus 3 μg de vitamine B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Allemagne

L-Carnitine, capsules de 300 mg: Altapharma, Allemagne

Zinc, Unizink ® 50, 50 mg de zinc-bis (hydrogène-DL-aspartat), Kohler Pharma GmbH, D-64665, Alsbach-Hähnlein, Allemagne, PZN-3441621

Ibandronat Bondronat ® , concentré à 6 mg / 6 mL, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne

Capécitabine, Xeloda ® , Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne

Échangeur d’ions et filtre à eau potable, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Corée

La vitamine D et la vitamine A ont été prises sporadiquement.

2.2. Procédure

Les produits chimiques / compléments alimentaires mentionnés ont été pris comme suit:

De l’eau potable alcalinisée a été préparée à l’aide d’un échangeur d’ions à eau et d’un filtre. L’eau filtrée a été bouillie avant utilisation.

La capécitabine était administrée par voie orale à raison de 3,65 g de Xeloda ® / 70 kg de poids corporel par jour. Deux semaines de traitement ont été suivies d’une semaine de pause thérapeutique par cycle.

«Régime Budwig»: les éléments suivants ont été mélangés pour la préparation d’un lot complet à l’aide d’un mélangeur: 1 kg de yogourt bio, 0,1% de matière grasse, 0,25 kg de kéfir biologique, 1,5% de matière grasse, 6 cuillères à soupe d’huile de lin, 4 cuillères à soupe de graines de lin fraîchement moulues: une partie de ce lot complet peut être préparée quotidiennement (la dose quotidienne par personne était d’environ 250 grammes).

Ensemble vers midi: 400 mg d’Ubiquinol CoQ10 (4 capsules à 100 mg), 10 mg de vitamine B2 (riboflavine), 50 mg de vitamine B3 (niacine)

Pris trois fois par jour: 2 gélules de MEGA EPA / DHA (acide eicosapentaénoïque / acide docosahexaénoïque), dont 720 mg d’EPA et 480 mg d’ADH pour 2 gélules.

Une capsule de 5-Loxin ® , une dose de Multinorm ® L-Carnitin aktiv (à prendre uniquement pendant la pause de chimiothérapie; pendant la chimiothérapie, 300 mg de L-carnitine pure ne contenant pas de vitamine B12 ont été ingérées), un comprimé de Unizink ® 50 et un comprimé de Selenase ® 200 XXL ont été pris quotidiennement. Les EPA / DHA sont des inhibiteurs de la COX-2. Par conséquent, les fonctions cardiaques et vasculaires doivent être vérifiées régulièrement par un médecin (il a été constaté que les inhibiteurs synthétiques de la COX-2 augmentaient le risque de thrombose, d’accident vasculaire cérébral et de crise cardiaque dans certaines conditions). De plus, les Q10 / B2 / B3 n’ont pas été combinés aux rayonnements (l’antioxydant Q10 atténue potentiellement les dommages oxydatifs causés par les rayonnements). EPA et DHA ont potentiellement un effet anticoagulant.

3. Résultats

3.1. Méthodologie appliquée et méthodes

L’auteur a émis l’hypothèse qu’une approche multifactorielle du traitement du cancer du sein conduirait à une réponse synergique et à une probabilité réduite de développement d’une résistance au traitement. En conséquence, il a été recherché de combiner des traitements complémentaires non antagonistes, qui ont le potentiel théorique de supprimer la tumorigenèse et la prolifération, avec un traitement “conventionnel”.Les modules de thérapie envisagés étaient le régime Budwig et la normalisation de l’équilibre alimentaire en acides gras, la thérapie alcaline, la suppression de la chaîne de signalisation inflammatoire, la revitalisation de la chaîne respiratoire mitochondriale, la protection des os contre la résorption par les ostéoclastes par les bisphosphonates et les AKBA, et enfin la chimiothérapie dans les capécitabine comme précurseur du 5-fluorouracile [ 10 ]. Ce dernier traitement a été recommandé par le comité médical responsable des tumeurs.

Les efforts décrits ont été concrètement entrepris pour supprimer le cancer du sein réfractaire de stade IV chez une patiente (indice de masse corporelle de 24–26, 41 ans), ayant développé un carcinome canalaire in situ en 2007. Après biopsie, il a été révélé un récepteur d’oestrogènes positif et de la progestérone. cancer du sein négatif au récepteur, suivi d’une résection chirurgicale des ganglions lymphatiques sentinelles envahis, une chimiothérapie néoadjuvante (quatre cycles épirubicine / cyclophosphamide, suivie de quatre cycles de Taxotere ® ) a été appliquée. Cependant, la réponse tumorale était faible (le degré de régression de la tumeur selon Sinn n’était que de 1). Ainsi, les premier et deuxième niveaux de ganglions axillaires ont été réséqués dans ce qui suit et le sein affecté a été enlevé. Aucun taux de marqueur tumoral suspect n’a été observé après l’ablation. La zone de résection a en outre été traitée avec un rayonnement (rayons gamma). Le traitement postopératoire comprenait tout d’abord du tamoxifène, du clodronate (un bisphosphonate) et un analogue de la GNRH (Enantone-Gyn ® ).

Cependant, en septembre 2008, le patient – alerté par une douleur dans la moelle épinière – a subi une imagerie par IRM qui a révélé de multiples métastases osseuses, y compris dans la moelle épinière.

En conséquence, le conseil médical responsable a modifié le médicament comme suit: Letrozol (inhibiteur de l’aromatase, 2,5 mg / j) et Ibandronat (perfusion intraveineuse de 6 mg par mois) sous forme de bisphosphonate. Cependant, la maladie a progressé et une stadification ( 18 FDG-PET-CT et IRM) en mars 2009 a révélé la formation de diverses métastases hépatiques. Par conséquent, le médicament a été remplacé par une chimiothérapie à base de capécitabine au lieu d’un traitement antihormonal, accompagné de la poursuite de l’administration d’Ibandronat.

Parallèlement à ce changement de traitement, l’auteur a recommandé l’ingestion complémentaire des substances suivantes: «régime Budwig» (huile de lin, graines de lin et yaourt), concentré d’EPA / DHA sous forme d’huile de poisson distillée, l’ubiquinol (Q10 sous forme réduite). et les vitamines B2 et B3, plus tard également 5-Loxin ® (AKBA). Voir ci-dessus pour d’autres spécifications de dosage et de substance.

3.2. Résultats

Après environ trois mois (juin 2009) de consommation continue des substances mentionnées ci-dessus (en plus de 5-Loxin ® ), la TEP-CT n’a montré aucune activité métabolique des métastases hépatiques et une activité réduite des métastases osseuses sous le 18 F-désoxyglucose traceur dans le PET. Parallèlement, une diminution de la concentration sérique des marqueurs tumoraux (CA 15-3 et CEA) a été observée.

À ce stade, 5-Loxin ® (AKBA) a été introduit dans le schéma de supplémentation pour les raisons mentionnées.

Neuf mois plus tard, l’IRM a montré que trois métastases hépatiques initiales sur six ne pouvaient plus être imagées et que la lésion la plus grande avait diminué d’environ 15 mm à environ 7 mm. Une autre petite métastase du foie est restée inchangée. Cette situation est illustrée à la figure 1 . De nouveau, aucune activité métabolique dans la TEP-TDM au 18 FDG n’a été détectée pour aucune métastase du foie.

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est cancers-03-01454f1.jpg

Une IRM du foie pondérée en diffusion montrant deux métastases dans le lobe droit en a ) juin 2009 et b ) en février 2010. Une métastase (flèche) est passée de 15 mm de diamètre à 7 mm, tandis que l’autre est demeurée inchangée Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Université technique de Munich, Université technique de Munich, Allemagne).

De plus, la TEP-CT ( 18 F-désoxyglucose en tant que traceur PET) montrait en outre une réduction de la taille et de l’activité métabolique des métastases osseuses, accompagnée d’une recalcification des lésions.La réponse au traitement était corrélée à une diminution marquée des taux sériques des marqueurs tumoraux, la concentration de CEA étant proche du seuil de signification de 4 ng / mL. Le développement des niveaux de marqueur tumoral au fil du temps est présenté dans le tableau 1 ci-dessous. Il a été démontré que la diminution des concentrations de marqueurs tumoraux était en corrélation avec la rémission du cancer dans les études cliniques sur des patientes atteintes d’un cancer du sein [ 11 , 12 ]. De plus, la concentration initiale de CEA a été associée à l’évolution clinique de la maladie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein.

Tableau 1.

Développement des concentrations sériques de CEA et de CA 15-3 dans le temps; les valeurs seuils étaient de 4 ng / mL pour le CEA et de 27 U / mL pour le CA15-3.

Date / mois après le début du traitement CA 15-3 (U / mL) Valeur de dépassement excédentaire [%] CEA (ng / mL) Valeur de dépassement excédentaire [%]
29 juin 2009/3 49,3 82,6 31,4 684
13 septembre 2009/7 46.2 71,1 8.4 110
11 janvier 2010/10 37 37,0 4.1 2,5
19 avril 2010/13 38,3 41,9 3.6 -10,8
12 juillet 2010/16 35,7 32.3 4.1 1,5

La dernière TEP-TDM au 18 FDG d’août 2010 montrait une sclérose en plaques d’au moins certaines des lésions osseuses et une maladie stable.

4. Discussion et conclusions

Une pléthore de traitements complémentaires contre le cancer ont été rapportés. Premièrement, la consommation de polysaccharides et de protéoglucanes, tels que les glucanes de champignons et de levures [ 13 , 14 ], de lectines de gui [ 15 , 16 ] et d’extraits de laurier-rose de nerium, ces derniers étant également associés à des extraits de sutherlandia frutescens [ 17 , 18 ], décrit. L’activation du système immunitaire contre les cellules cancéreuses a été attribuée à tous ces composés.

Une autre approche utilisée contre la prolifération du cancer est la thérapie alcaline, qui traite de l’équilibre acide-base cellulaire. Il a été démontré que les tissus cancéreux extracellulaires / interstitiels sont plus acides que les tissus sains en raison d’une production excessive d’acide lactique résultant de la glycolyse du glucose [ 19 ]. Otto Warburg avait déjà suggéré au siècle dernier (en raison de l’hypoxie souvent rencontrée dans les tissus tumoraux) que les cellules cancéreuses subissent une glycolyse excessive au lieu de dépendre de la phosphorylation oxydative beaucoup plus efficace [ 20 , 21 ], ce qui pourrait aussi récemment être vérifiée par analyse de biopsie chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, révélant une diminution marquée du rapport d’expression β-F1-ATPase / HSP60 au cours de la progression de la maladie [ 22 ]. Dernièrement, il a été suggéré que l’activation de l’AKT pendant le développement de la tumeur pourrait déclencher l’initiation de la glycolyse [ 23 ] et que l’acidification résultante du tissu cancéreux extra-cellulaire confère des avantages de survie aux cellules cancéreuses [ 9 , 24 ]. Il a été récemment découvert que le développement des lymphocytes T est nettement inhibé dans les tissus cancéreux acidifiés [ 38 ]. Les thérapies alternatives alcalines appliquées au traitement du cancer comprenaient la consommation de bicarbonate de sodium [ 25 ], de chlorure de césium [ 26 ] ou de diète alcaline, à base de fruits et de légumes riches en potassium. Une autre approche a été l’ingestion d’eau potable alcaline obtenue à partir d’échangeurs d’ions.

La supplémentation en acides gras polyinsaturés (essentiels) visant à rétablir la fonctionnalité de la membrane cellulaire [ 27 ] et la fluidité [ 28 ] constitue une autre voie vers la suppression du cancer. En outre, les acides gras polyinsaturés oméga-3 eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosapentaénoïque (DHA) se sont révélés avoir une incidence directe sur le niveau d’expression des gènes, par exemple en désactivant NF-kappaB et AKT par l’EPA et le DHA chez un modèle de souris. [ 29 ] Les acides gras oméga-3 polyinsaturés se sont également avérés posséder des propriétés anti-inflammatoires, par exemple.par suppression de NF-KappaB et de cyclooxygénases [ 30 ], ou causée par la réduction de la biosynthèse de la prostaglandine E2 via l’acide arachidonique en raison d’un déplacement du niveau d’acide gras oméga-6 / oméga-3A en espèces oméga-3 (oméga-6) les acides gras constituent le pool pour la biosynthèse endogène de la prostaglandine E2) [ 31 , 32 ].

De plus, une corrélation positive directe entre l’efficacité du médicament cytotoxique et le niveau de DHA dans le tissu adipeux du sein des patientes a été observée [ 33 ]. De plus, des études cliniques récentes suggèrent que la supplémentation en EPA / DHA pourrait supprimer la cachexie liée au cancer [ 31 ]. Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l’administration prolongée de certains inhibiteurs synthétiques de la COX-II, notamment une augmentation du risque de thrombose, d’accident vasculaire cérébral et de crise cardiaque. À notre connaissance, aucun effet comparable n’a été rapporté pour la prise prolongée d’EPA / DHA ( par exemple sous forme d’huile de poisson) dans les études cliniques. Les effets secondaires de la thérapie à base d’huile de poisson, y compris l’éclaircissement du sang, ont récemment été examinés, par exemple par Farooqui et al. 34 ]

De même, Johanna Budwig a mis en place un régime anticancéreux (le «régime Budwig»), qui comprend notamment la prise quotidienne d’huile de lin en tant que source puissante d’acide alpha-linolénique en tant qu’acide gras oméga-3 essentiel [ 35 ]. Des cas anecdotiques de rémission complète du cancer après la poursuite du régime Budwig ont été rapportés [ 36 ]. À notre connaissance, aucun essai clinique randomisé explorant l’efficacité du régime Budwig n’a été lancé à ce jour. La poursuite du régime Budwig se traduirait par une optimisation de l’équilibre alimentaire en acides gras oméga-6 / oméga-3 et la reconstitution d’une composition membranaire cellulaire physiologiquement intacte par une administration renforcée d’acides gras polyinsaturés en remplacement des acides gras peroxydés et saturés. acides dans les membranes cellulaires, augmentant ainsi la fluidité de la membrane. En outre, il a été émis l’hypothèse que les acides gras polyinsaturés pourraient jouer le rôle de transporteurs d’oxygène [ 27 ]. Le régime occidental actuel aboutit à un rapport défavorable d’environ 15: 1 des acides gras oméga-6 / oméga-3, alors qu’un rapport d’environ 1: 1 a été rapporté comme valeur de référence du paléolithique chez l’homme [ 34 ]. En conséquence, le taux élevé endogène d’acides gras oméga-6 chez l’homme favorise la biosynthèse accrue de l’acide arachidonique pro-inflammatoire, provenant par exemple de l’acide linoléique. De plus, on a émis l’hypothèse que le fromage cottage, le fromage blanc ou le yaourt en tant que deuxième constituant du régime Budwig remplissent le pool d’acides aminés sulfhydryles (qui sont essentiels pour la biosynthèse du glutathion).

Warburg a considéré le commutateur glycolytique comme un événement final dans la formation du cancer, accompagné de modifications génétiques irréversibles et de l’inactivation de la chaîne respiratoire mitochondriale dans les cellules, donnant lieu à leur dédifférenciation [ 21 ]. Cependant, des études récentes suggèrent que ce ne serait peut-être pas le cas: le dichloroacétate s’est révélé un puissant inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase, supprimant ainsi, comme d’autres agents, le commutateur glycolytique et favorisant ainsi la phosphorylation oxydative [ 37 , 38 , 39 ]. En conséquence d’une telle normalisation apparente de la production d’énergie cellulaire, des rémissions de cancer lors d’essais sur des animaux et des rapports anecdotiques de guérison de tumeurs malignes chez des patients humains ont récemment été rapportés [ 40 ].

De plus, des études impliquant l’administration de coenzyme Q10 dans le but de revitaliser la chaîne respiratoire mitochondriale suggèrent que l’inhibition de la chaîne respiratoire (la Q10 est présente dans divers complexes de celle-ci) peut être inversée ou au moins arrêtée: Folkers et al. . ont rapporté que les patientes atteintes d’un cancer du sein et prenant 90 mg par jour de Q10 restaient dans un état de maladie constant et ne développaient pas de nouvelles métastases. Aucun patient du groupe n’est décédé, bien que des statistiques soient attendues sur environ 20% (6/32) au cours de la période d’observation. Lorsque la dose de Q10 a été augmentée à 390 mg par jour, cinq patients ayant déjà présenté une rémission inférieure à 90 mg de Q10 par jour sont passés en rémission apparemment complète, incluant l’éradication des métastases hépatiques [ 41 , 42 ]. Des cas de rémission complète en réponse à de fortes doses de Q10 pour d’autres types de cancer, tels que les carcinomes bronchiques à petites cellules, ont également été publiés par Folkers et al. 43 ]

De même, Sachdanandam et al. récemment rapporté sur le contrôle de la tumeur et la rémission causée par un traitement combiné par la coenzyme Q10, les vitamines B2 et B3 (qui sont toutes essentielles à la production d’énergie cellulaire) et le tamoxifène dans des essais sur animaux [ 44 ]. En conséquence, des niveaux nettement inférieurs de peroxydation lipidique et de cachexie par rapport au groupe témoin non traité induit par la tumeur ont été observés. Orienter les essais cliniques de Premkumar et al. , impliquant 84 patientes atteintes d’un cancer du sein, a confirmé l’action anti-tumorale de ladite association d’agents [ 45 ]. Entre autres , une diminution d’environ 50% de la concentration plasmatique de l’activateur d’urokinase-plasminogène (UPA) a été observée, et le niveau de facteurs d’adhésion tels que la E-sélectine et la protéinase pro-angiogénique MMP-9 s’est avéré être considérablement réduit après 90 jours de traitement. De plus, des taux de marqueur tumoraux significativement réduits (CA-15-3 et CEA) ont été mesurés après 90 jours de traitement associant la coenzyme Q10, les vitamines B2 et B3 et le tamoxifène [ 46 ]. Le niveau d’expression de l’UPA a été déterminé comme étant en corrélation avec le résultat clinique du cancer du sein et, par conséquent, l’inhibition de l’UPA a été ciblée par de nombreuses recherches [ 47 ].

L’administration de bisphosphonates [ 48 ], tels que l’ibandronate, qui stabilisent la matrice osseuse et empêchent ainsi la lyse osseuse médiée par les ostéoclastes [ 48 ], constitue une autre approche permettant de stabiliser l’évolution du cancer du sein. En outre, il a été démontré que certains bisphosphonates, tels que ce dernier composé, possèdent une action anti-tumorale directe in vitro et in vivo [ 49 , 50 ].

Enfin, une autre voie vers la suppression des cancers est la suppression du facteur nucléaire kappa B (un promoteur de la transcription des gènes impliqué dans la chaîne inflammatoire et dans la capacité de la tumeur à envahir, métastaser et éviter l’apoptose) [ 51 ]. NF-kappaB stimule l’expression de divers gènes pro-inflammatoires [ 52 , 53 ], y compris dans le cancer du sein [ 54 ]. En conséquence, un certain nombre d’approches ont été divulguées récemment concernant l’inhibition de ce facteur. Les différents composés qui empêchent l’activation de NF-kappaB sont, par exemple, l’EPA (voir ci-dessus) et l’acide 11-céto-17-hydroxy boswellique (AKBA) [ 55 ], un composé qui a démontré l’abrogation de l’ostéoclastogenèse par inhibition de l’activation de NF-kappaB in vitro . Il a également été démontré que l’AKBA bloquait l’enzyme 5-lipoxygénase [ 56 ], qui joue un rôle essentiel dans la biosynthèse des leucotriènes pro-inflammatoires. De manière remarquable, il a été démontré que les inhibiteurs de NF-kappaB inhibaient efficacement les cellules souches ressemblant au cancer du sein MCF-7 [ 57 ].

Dans le cas présent, le cancer du sein réfractaire, qui n’avait pas ou peu réagi à la chimiothérapie et au traitement antihormonaux initiaux, a présenté une réponse drastique et continue à un traitement d’association comprenant de la capécitabine et des composants du traitement complémentaire; ces derniers incluent des inhibiteurs de NF-kappaB et d’autres inhibiteurs de la chaîne inflammatoire, des stimulants de la chaîne respiratoire et une thérapie alcaline. La raison d’utiliser ces agents a été expliquée dans les paragraphes précédents. Aucune résistance à la thérapie n’a été observée après 17 mois et la diminution des niveaux de marqueur tumoral était corrélée aux résultats de l’imagerie. Les résultats obtenus sont significatifs compte tenu de la forte progression initiale de la maladie et de l’absence de réponse pertinente à tous les traitements précédents.

Les contributions supplémentaires de chaque élément de traitement restent floues. Cependant, on suppose qu’une action synergique des mesures a lieu. Celles-ci ont été sélectionnées par des considérations théoriques afin d’éviter d’éventuelles interférences antagonistes, qui pourraient annuler l’action. Il convient également de noter que des préoccupations concernant l’ingestion simultanée d’agents chimiothérapeutiques et d’antioxydants ont été soulevées dans la littérature, en particulier dans le contexte des cytostatiques dont le principal mécanisme d’action est la formation de radicaux libres. À notre connaissance, le principal mécanisme d’action de la capécitabine ne réside toutefois pas dans les radicaux libres, mais dans la synthèse de l’ADN et l’inhibition de la thymidylate synthase [ 10 ]. Aucune interaction antagoniste avec les mesures restantes «thérapie de base» (s’attaquant à la suppression immunitaire observée dans l’environnement tumoral acide en raison de la suppression supposée du développement des lymphocytes T dans le tissu acide adjacent aux tumeurs) et à la stabilisation osseuse par les bisphosphonates est attendue. Au contraire, la suppression rapportée de l’expression de NF-kappaB par exemple par AKBA devrait réduire l’ostéoclastogenèse induite par RANKL, qui est déclenchée par le facteur de transcription NF-kappaB [ 55 ].

Que toutes les mesures contribuent aux résultats observés reste hypothétique. L’intervalle sans progression observé jusqu’à présent de 17 mois est encourageant compte tenu du délai médian avant la progression de 3 à 9 mois signalé pour le traitement de première intention du cancer du sein métastatique par la capécitabine [ 58 ]. Des essais cliniques randomisés semblent être indiqués compte tenu des résultats d’orientation prometteurs.

Notons que le cancer du sein ER positif / négatif PR constitue un sous-ensemble à risque élevé plutôt limité au sein du groupe plus large de patients atteints de cancer du sein luminal. Dernièrement, la littérature a émis l’hypothèse que l’expression des récepteurs de la progestérone (gènes) dans le cancer du sein avait une incidence positive sur la malignité de la maladie et son devenir, en corrélation avec un phénotype moins agressif, et que l’expression des gènes des récepteurs de la progestérone pourrait être entravée. par AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. Il a été démontré que AP-1 et NF-kappaB se lient à la séquence du promoteur UPA et favorisent de manière coopérative l’expression de UPA. Par conséquent, il a été suggéré directement ou indirectement d’inhiber thérapeutiquement NF-kappaB afin d’améliorer l’efficacité du traitement anti-œstrogénique chez les patientes associées au cancer du sein hormono-dépendant à haut risque [ 54 , 62 ].

De plus, l’expression réduite de l’UPA médiée par Q10 décrite dans la littérature pourrait également être un signe d’une activité réduite du facteur de transcription AP-1. Dans le même temps, la réduction de l’activité de l’AP-1 pourrait entraîner une inversion du blocage de l’expression des récepteurs de la progestérone, provoquée par l’action inhibitrice de l’AP-1, et une sensibilisation des cancers du sein ER-positifs / PR-négatifs aux anti- traitement estrogénique par tamoxifène (comparer aux références [ 61 , 62 ]).

On suppose en outre que les résultats d’orientation obtenus suggèrent (comme déjà observé pour le DCA) une revitalisation de la chaîne respiratoire mitochondriale aux dépens d’une augmentation pathologique de la glycolyse. La réduction du métabolisme glucidique des métastases a été corroborée par la réduction de l’intensité du signal dans les scintigraphies au 18 FDG-PET-CT au cours du traitement. Par conséquent, les résultats sont interprétés comme un indicateur de la réversibilité (au moins partielle) du commutateur glycolytique et des changements associés dans l’expression du profil génétique.

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Cancers (Bâle) . 2011 mars; 3 (1): 1454–1466.
Publié en ligne le 17 mars 2011 doi: 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Réponse Clinique Du Cancer Du Sein Métastatique À Une Approche Thérapeutique Multi-ciblée: Un Rapport De Cas Unique

Remerciements

Nous remercions E. Rummeny et J. Gaa, tous deux du département de radiologie, de Klinikum Rechts der Isar, de la Technische Universitat Munchen, d’avoir bien voulu fournir les images IRM et leur analyse.

Avertissement

L’auteur ne suggère pas que le cancer du sein puisse être guéri en appliquant les mesures décrites. En outre, l’auteur décline toute responsabilité en tant que conséquence d’une application potentielle des étapes de traitement décrites, prises séparément ou combinées par des patients, des tiers, des institutions ou d’autres personnes, et pour l’exactitude des informations fournies. Les questions concernant le traitement divulgué ne seront traitées que par les médecins et les universitaires.

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Effets de la consommation d’eau riche en hydrogène sur la qualité de vie des patients traités par radiothérapie pour tumeurs du foie

Abstrait

Contexte

Les patients cancéreux recevant une radiothérapie éprouvent souvent de la fatigue et une qualité de vie altérée. On pense que de nombreux effets secondaires de la radiothérapie sont associés à une augmentation du stress oxydatif et à une inflammation due à la génération d’espèces réactives de l’oxygène lors de la radiothérapie. L’hydrogène peut être administré sous forme de gaz médical thérapeutique, possède des propriétés antioxydantes et réduit l’inflammation dans les tissus. Cette étude a examiné si le traitement à l’hydrogène, sous la forme d’eau additionnée d’hydrogène, améliorait la qualité de vie des patients sous radiothérapie.

Les méthodes

Une étude randomisée et contrôlée contre placebo a été réalisée pour évaluer les effets de la consommation d’eau riche en hydrogène sur 49 patients recevant une radiothérapie pour des tumeurs malignes du foie. On produisit de l’eau riche en hydrogène en plaçant un bâton de magnésium métallique dans de l’eau de boisson (concentration finale en hydrogène: 0,55 ~ 0,65 mM). La version coréenne de l’instrument QLQ-C30 de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer a été utilisée pour évaluer l’état de santé mondial et la qualité de vie. La concentration en dérivés de métabolites oxydants réactifs et le pouvoir antioxydant biologique dans le sang périphérique ont été évalués.

Résultats

La consommation d’eau riche en hydrogène pendant 6 semaines a réduit les métabolites réactifs de l’oxygène dans le sang et maintenu le potentiel d’oxydation du sang. Les scores de qualité de vie au cours de la radiothérapie ont été significativement améliorés chez les patients traités avec de l’eau riche en hydrogène par rapport aux patients recevant de l’eau sous placebo. Il n’y avait pas de différence dans la réponse tumorale à la radiothérapie entre les deux groupes.

Conclusions

La consommation quotidienne d’eau riche en hydrogène est une stratégie thérapeutique potentiellement nouvelle pour améliorer la qualité de vie après une exposition à un rayonnement. La consommation d’eau riche en hydrogène réduit la réaction biologique au stress oxydatif induit par les radiations sans compromettre les effets anti-tumoraux.

Contexte

La radiothérapie est l’une des principales options de traitement des tumeurs malignes. Près de la moitié des patients cancéreux nouvellement diagnostiqués recevront une radiothérapie à un moment donné du traitement et jusqu’à 25% pourraient recevoir une radiothérapie une seconde fois [ 1 ]. Alors que la radiothérapie détruit les cellules malignes, elle affecte négativement les cellules normales environnantes [ 2]. La fatigue, les nausées, la diarrhée, la sécheresse de la bouche, la perte d’appétit, la perte des cheveux, les maux de peau et la dépression sont les effets secondaires aigus associés aux radiations. Les radiations augmentent les risques à long terme de cancer, de troubles du système nerveux central, de maladies cardiovasculaires et de cataractes. La probabilité de complications radio-induites est liée au volume de l’organe irradié, à la dose de rayonnement délivrée, au fractionnement de la dose délivrée, à l’administration de modificateurs de rayonnement et à la radiosensibilité individuelle [ 3 ]. La plupart des symptômes induits par les radiations seraient associés à une augmentation du stress oxydatif et de l’inflammation, en raison de la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) lors de la radiothérapie, et pourraient affecter de manière significative la qualité de vie du patient [ 2 ].

L’hydrogène, gaz médical thérapeutique, a des propriétés antioxydantes et réduit les événements inflammatoires dans les tissus [ 4 – 6 ]. La consommation de liquides additionnés d’hydrogène représente une nouvelle méthode d’alimentation en hydrogène qui peut facilement être traduite en pratique clinique et qui a des effets bénéfiques sur plusieurs affections médicales, notamment l’athérosclérose, le diabète de type 2, le syndrome métabolique et des troubles cognitifs au cours du vieillissement et de la maladie de Parkinson [ 7. – 11 ]. Actuellement, il n’y a pas de traitement définitif pour améliorer la qualité de vie des patients sous radiothérapie. Boire quotidiennement de l’hydrogène solubilisé peut être bénéfique et serait assez facile à administrer sans compliquer ou changer le mode de vie d’un patient. Nous avons émis l’hypothèse que l’absorption orale d’eau riche en hydrogène, générée par un bâtonnet de magnésium, réduirait les événements indésirables chez les patients recevant une radiothérapie.

Les méthodes

Sujets et design

L’étude était un essai clinique contrôlé randomisé à deux bras. Les patients ont été assignés au hasard pour recevoir de l’eau riche en hydrogène ou de l’eau placebo le premier jour de radiothérapie, et ont reçu des questionnaires de suivi sur l’observance thérapeutique et les effets indésirables éventuels. Les patients éligibles ont été informés de l’étude lors de la planification des tests de pré-rayonnement. Les caractéristiques des patients, y compris l’origine de la tumeur et les spécificités de la radiothérapie, sont répertoriées dans le tableau Tableau 1. 1 Quarante-neuf sujets (33 hommes et 16 femmes) ont été recrutés entre avril et octobre 2006. L’âge des patients était compris entre 21 et 82 ans (âge moyen: 58,6 ans). Tous les patients ont été diagnostiqués histologiquement ou pathologiquement avec un carcinome hépatocellulaire (HCC) ou des tumeurs hépatiques métastatiques. Tous les participants ont reçu 5040-6500 cGy de radiothérapie pendant 7 à 8 semaines en utilisant un système à 6 MV (Cyber ​​Knife, Fanuc, Yamanashi, Japon). Le volume cible prévu du champ initial a été évalué par une procédure de localisation / simulation ou par planification assistée par tomodensitométrie (TDM) et a englobé les tumeurs primitives et une marge de 2 cm. Des blocs ont été utilisés pour protéger les tissus normaux.

Tableau 1

Caractéristiques du patient

eau Âge le sexe fois diagnostic courbe isodose (%) total cGy volume (cc) collimater (cc) réponse eau âge le sexe fois diagnostic courbe isodose (%) total cGy volume (cc) collimater (cc) réponse


1 placebo 76 M 3
3
HCC 80
75
3 900
3 900
2,521
2,746
7.5
7.5
NR HW 52 M 3 foie méta du colon ca 74 3 600 12.283 15 NR


2 placebo 82 M 1 HCC 70 1200 11.769 20 CR HW 56 M 3 foie méta du colon ca 85 3 600 2,552 12.5 PR


3 placebo 57 F 3 canal biliaire ca 80 3000 40.334 30 PR HW 77 F 3 foie méta du colon ca 75 3000 107.136 20 CR


4 placebo 47 F 9 méta de foie. du sarcome 80
82
84
3 600
3 600
3 900
10.628
6,542
2,673
25
20
15
NR HW 57 M 3 HCC 70 3 600 47.679 15 NR


5 placebo 50 F 3 foie méta du colon ca 80 3 900 16.237 20 NR HW 66 M 3 HCC 80 3 600 16.216 25 PR


6 placebo 21 F 3 méta de foie. de l’ovaire ca 85 3 600 29.398 30 CR HW 57 M 3 HCC 80 3 600 35.303 30 NR


7 placebo 65 M 3 méta de foie. du rectal ca 70 3000 182.871 40 PR HW 47 M 3 HCC 77 3000 17,65 20 CR


8 placebo 73 M 3 méta de foie. du rectal ca 75 3 600 37.937 20 PR HW 49 M 3 HCC 80 3 300 53.578 12.5 PR


9 placebo 58 M 3 méta de foie. du pancréas 75 3000 65,637 35 CR HW 71 F 3 HCC 85 3000 3,861 dix NR


dix placebo 64 M 3 HCC 70 3000 140.136 20 PR HW 45 M 3 HCC 80 3 600 28.286 15 NR


11 placebo 65 F 3 HCC 70 3 600 48.645 25 PR HW 45 F 3 méta de foie.de gastrique ca 85 3000 38.938 15 PR


12 placebo 80 M 3 HCC 80 3000 209.954 25 NR HW 56 F 3 Métastase surrénalienne du CHC 80 3 600 9.494 15 PR


13 placebo 56 M 3 HCC 85 3 600 15.365 15 CR HW 49 M 3 Métastase surrénalienne du CHC 75 3000 91.223 20 NR


14 placebo 61 F 3 HCC 70 3000 98.957 30 NR HW 60 M 3 Métastases LN de HCC 75 3000 120.366 25 NR


15 placebo 46 M 3 HCC 80 3000 20.848 25 CR HW 47 M 3 Métastases LN de HCC 80 3000 80.459 25 NR


16 placebo 70 F 3 HCC 85 3 600 16.908 20 PR HW 50 M 3 HCC 75 3 600 29.422 20 NR


17 placebo 44 M 3 HCC 85 3 600 16.612 30 NR HW 49 F 3 HCC 70 3000 156.289 40 PR


18 placebo 48 M 3 HCC 85 3000 35.093 20 NR HW 63 F 3 HCC 75 3 900 5.425 20 NR


19 placebo 76 F 3 HCC 85 3 600 5,75 15 NR HW 51 M 3 HCC 70 4000 28,637 35 NR


20 placebo 60 M 3 HCC 83 3 600 6.802 12.5 NR HW 67 F 3 HCC 80 3 600 20.122 20 PR


21 placebo 77 M 3 HCC 75 3 300 33.282 25 PR HW 56 M 3 HCC 70 3 600 23,5 20 CR


22 placebo 55 M 3 HCC 83 3 600 11.963 20 NR HW 78 F 3 HCC 83 3 600 26.456 25 NR


23 placebo 57 M 3 HCC 70 3000 75.782 40 NR HW 56 M 3 HCC 77 3 600 31.908 20 CR


24 placebo 65 M 2 HCC 75 3000 55.191 25 NR HW 60 M 3 HCC 70 3 600 36.479 30 PR


HW 70 M 3 HCC 76 3 600 63.434 40 NR

M: homme, F: femme, HCC: carcinome hépatocellulaire, NR: pas de réponse, PR: réponse partielle, CR: réponse complète, HW: eau hydrogénée

On produisait de l’eau riche en hydrogène en plaçant un bâton métallique en magnésium (Doctor SUISOSUI ® , Friendear, Tokyo, Japon) dans de l’eau potable (Mg + 2H 2 O → Mg (OH) 2 + H 2 ; concentration finale en hydrogène: 0,55 ~ 0,65 mM ). Le bâton de magnésium contenait du magnésium métallique pur à 99,9% et des pierres naturelles dans un récipient en polypropylène et en céramique. Les sujets ont été répartis au hasard en groupes, soit pour boire de l’eau riche en hydrogène pendant 6 semaines (n = 25), soit pour boire de l’eau contenant un placebo (un bâtonnet uniquement dans de l’eau de boisson) (n = 24). Les sujets recevaient quatre bouteilles d’eau de boisson de 500 ml par jour et avaient pour instruction de placer deux bâtons de magnésium dans chaque bouteille d’eau à la fin de chaque journée, en vue de leur consommation le lendemain. Les participants ont été invités à boire 200-300 ml d’une bouteille chaque matin et 100-200 ml toutes les quelques heures à partir des trois bouteilles restantes. Les sujets ont été priés de réutiliser les bâtons de magnésium en les transférant dans une nouvelle bouteille d’eau après utilisation. Les sujets devaient consommer 100 à 300 ml d’eau riche en hydrogène plus de 10 fois par jour pour une consommation minimale totale de 1 500 ml (1,5 L) et une consommation maximale de 2 000 ml (2,0 L). La prise orale d’eau hydrogénée ou d’un placebo a commencé le premier jour de radiothérapie et s’est poursuivie pendant 6 semaines. Tous les patients ont survécu à la période de suivi de 6 semaines au cours de laquelle le questionnaire de qualité de vie a été administré. Cette étude a été menée conformément aux directives des bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques de la Déclaration d’Helsinki (2000).Le protocole et le matériel de l’étude ont été approuvés par le comité d’examen institutionnel du Catholic University Medical College, et tous les sujets ont donné leur consentement écrit avant la participation.

Évaluation de la qualité de vie

La version coréenne de l’instrument QLQ-C30 de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer, avec ses modifications, a été utilisée pour évaluer l’état de santé mondial et créer des échelles de qualité de vie [ 12 ]. L’enquête descriptive par courrier développée par notre institut a été utilisée dans cette étude. Le questionnaire contient cinq échelles fonctionnelles (physique, cognitive, émotionnelle, sociale et fonctionnelle), trois échelles symptomatiques (douleur, fatigue et nausées / vomissements) et six éléments uniques permettant d’évaluer des symptômes supplémentaires (dyspnée, insomnie, perte de conscience). appétit, constipation, diarrhée). Pour tous les éléments, une échelle de réponse allant de 0 à 5 a été utilisée. Un score plus élevé reflétait un niveau plus élevé de symptômes et une diminution de la qualité de vie. Les évaluations ont été effectuées avant la radiothérapie et chaque semaine pendant 6 semaines après le début de la radiothérapie.

Analyse de biomarqueurs

Les concentrations de dérivés de métabolites oxydants réactifs (ROM) et du pouvoir antioxydant biologique (BAP) dans le sang périphérique ont été évaluées à l’aide d’un système analytique radical libre (FRAS4; H & D, Parme, Italie) le premier jour de radiothérapie (semaine 0). et après 6 semaines de radiothérapie. Des échantillons de sang ont été obtenus chez tous les patients après un jeûne nocturne. Les kits de dROM FRAS4 ont été utilisés pour mesurer les niveaux d’hydroperoxyde total, qui sont représentatifs du total des dROM produites à la suite de réactions en chaîne de peroxydation de protéines, lipides et acides aminés. Les résultats ont été exprimés en U.CARR; 1 U.CARR équivaut à 0,08 mg / dl de peroxyde d’hydrogène et la valeur est directement proportionnelle à la concentration, selon la loi de Lambert-Beer.

Le potentiel rédox, y compris la glutathion peroxydase et la superoxyde dismutase, a été déterminé à l’aide du test FRAS4 BAP [ 13 ]. Décrits brièvement, les échantillons à tester ont été dissous dans une solution colorée contenant une source d’ions ferriques et une substance chromogène (composé dérivé du soufre).Après une période d’incubation de 5 minutes, le degré de décoloration et l’intensité du changement étaient directement proportionnels à la capacité du plasma à réduire les ions ferriques. La quantité d’ions ferriques réduits a été calculée à l’aide d’un photomètre pour évaluer l’intensité de la décoloration. Les résultats de BAP étaient exprimés en µmol / l de Fe réduit / l.

Des tests de chimie sanguine pour l’aspartate aminotransférase, l’alanine aminotransférase, la gamma-glutamyl transpeptidase (γ-GTP) et le cholestérol total, ainsi que des tests hématologiques sanguins pour la numération des globules rouges, la numération des globules blancs et la numération des plaquettes ont été réalisés à la semaine 0 semaine 6 en utilisant des tests standard dans un laboratoire hospitalier accrédité.

Évaluation de la réponse

Les patients ont subi une tomodensitométrie dynamique 1 à 2 mois après la radiothérapie et la réponse tumorale a été contrôlée à des intervalles de 2 à 3 mois. La réponse au traitement et les récidives locales ont été évaluées à l’aide de tomodensitogrammes dynamiques et de tests sérologiques de suivi pour détecter l’alpha-fœtoprotéine (AFP) et la prothrombine, induits par l’absence de vitamine K ou par l’antagoniste-II (PIVKA-II). La réponse tumorale a été déterminée selon les critères établis par Kwon et al. 14 ] Décrite brièvement, la réponse complète (RC) était définie comme la disparition de tout rehaussement artériel intratumoral dans toutes les lésions cibles. La réponse partielle (PR) a été définie comme une diminution d’au moins 30% de la somme des diamètres des lésions cibles viables. La maladie progressive (MP) a été définie comme une augmentation d’au moins 20% de la somme du diamètre des lésions cibles viables ou de l’apparition d’une nouvelle lésion. La maladie stable (SD) a été définie comme un statut de la tumeur qui ne répond à aucun des critères ci-dessus.

analyses statistiques

Des tests t non appariés ont été utilisés pour comparer les données numériques et le test de Yates 2 x 2 chi-carré ou le test de probabilité exacte de Fisher a été utilisé pour comparer les données catégoriques. Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS 6.13 (SAS Institute Inc., Cary, NC). La taille de l’échantillon de 49 patients était suffisante pour détecter un changement dans les scores moyens du RORTC QLQ-C30.

Résultats

L’hydrogène a amélioré la qualité de vie des patients traités par radiothérapie

La qualité de vie des patients à qui on a administré de l’eau placebo s’est détériorée de manière significative au cours du premier mois de radiothérapie (Figure ( Figure 1A).1A ). Il n’y avait aucune différence entre les groupes dans les sous-échelles de qualité de vie pour la fatigue, la dépression ou le sommeil. Les symptômes gastro-intestinaux (GI) sont l’une des plaintes les plus courantes chez les patients subissant une radiothérapie et sont considérés comme ayant un impact important sur la qualité de vie du patient après 6 semaines de radiothérapie. Les patients consommant de l’eau hydrogène présentaient nettement moins de perte d’appétit et moins de troubles du goût par rapport aux patients consommant de l’eau placebo. Aucune différence significative n’a été observée dans les scores moyens pour les vomissements ou la diarrhée (Figure ( Figure 1B 1B ).

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L’eau placebo et l’hydrogène eau ont amélioré la qualité de vie des patients traités par radiothérapie . A. Évaluation hebdomadaire de la qualité de vie des patients. B. Système de notation des symptômes gastro-intestinaux après 6 semaines de radiothérapie avec ou sans eau sous hydrogène.

Marqueur de stress oxydatif atténué par l’hydrogène et l’eau pendant la radiothérapie

Avant le traitement, il n’y avait pas de différences dans les niveaux totaux d’hydroperoxyde, représentatifs des niveaux totaux de dROM, entre les groupes de traitement. La radiothérapie a considérablement augmenté les niveaux d’hydroperoxyde total chez les patients consommant de l’eau sous placebo.Cependant, boire de l’eau hydrogénée a empêché cette augmentation de l’hydroperoxyde total dans le sérum, comme l’a déterminé le test de mémoire dROM (Figure ( Figure 2A),2A ), indiquant une diminution du stress oxydatif au cours de la radiothérapie chez les patients consommant de l’hydrogène. De même, l’activité antioxydante sérique endogène s’est significativement détériorée au cours de la radiothérapie chez les patients prenant de l’eau sous placebo, tandis que l’activité antioxydante biologique était maintenue chez les patients consommant de l’eau riche en hydrogène, même après 6 semaines de radiothérapie (Figure 2B).

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Marqueur de stress oxydatif hydrogène-eau atténué pendant la radiothérapie . Effets antioxydants chez les patients avec de l’eau placebo (n = 24) et de l’eau riche en hydrogène (n = 25). Le niveau de dROM (A) représente le niveau total des métabolites du peroxyde et BAP (B) représente la capacité antioxydante du sérum.

L’hydrogène eau n’a pas compromis l’efficacité du traitement par rayonnement

La réponse tumorale à la radiothérapie était similaire entre les groupes de traitement et 12 des 24 patients (50,0%) du groupe placebo et 12 des 25 patients (48%) du groupe hydrogène-eau ont présenté une réponse complète (CR) ou une réponse partielle ( PR). Il n’y avait aucun patient dans les deux groupes avec une maladie progressive (PD) au cours de la période de suivi (3 mois). Ainsi, boire de l’eau hydrogène n’a pas compromis les effets anti-tumoraux de la radiothérapie.

Le traitement à l’hydrogène n’a pas altéré la fonction hépatique ni la composition du sang pendant la radiothérapie

Aucune différence significative n’a été observée entre les taux d’aspartate aminotransférase, d’alanine aminotransférase, de gamma-glutamyl transpeptidase (γ-GTP) et de cholestérol total aux semaines 0 et 6, indépendamment du type d’eau consommée (tableau ( tableau 2 ), 2 ), ce qui indique: cette consommation d’eau hydrogène n’a pas altéré la fonction hépatique. De même, il n’y avait pas de différence significative entre le nombre de globules rouges, le nombre de globules blancs et le nombre de plaquettes entre les patients sous hydrogène et ceux sous placebo (Tableau 3 ).

Tableau 2

Changements dans les tests de la fonction hépatique

Placebo L’eau d’hydrogène
tous (n = 25) homme (n = 17) femme (n = 8) tous (n = 25) homme (n = 16) femme (n = 9)

AST (IU / L)
Semaine 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Semaine 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

ALT (IU / L)
Semaine 0 27,4 ± 15 28,1 ± 11 26,5 ± 17 26,9 ± 8,7 27,1 ± 6,7 26,7 ± 10,3
Semaine 6 28,8 ± 14 28,7 ± 16 27,6 ± 12 28,1 ± 6,5 28,8 ± 7,3 27,6 ± 9,9

γ-GPT (IU / L)
Semaine 0 61,9 ± 54,3 62,3 ± 35,6 60,5 ± 64,7 62,3 ± 26,2 62,1 ± 34,8 62,4 ± 47,9
Semaine 6 62,8 ± 22,8 63,2 ± 16,5 62,7 ± 25,9 63,6 ± 36,2 63,9 ± 54,2 63,2 ± 27,4

AST (IU / L)
Semaine 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Semaine 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

Tableau 3

Nombre de cellules sanguines périphériques

Placebo L’eau d’hydrogène
tous (n = 25) homme (n = 17) femme (n = 8) tous (n = 25) homme (n = 16) femme (n = 9)

Le nombre de leucocytes (× 10 2 / μL)
Semaine 0 55,8 ± 15,6 58,5 ± 12,7 52,8 ± 16,4 56,2 ± 16,7 57,3 ± 17,2 55,4 ± 15,1
Semaine 6 53,9 ± 21,4 54,1 ± 22,7 53,7 ± 19,8 54,7 ± 28,7 55,1 ± 31,2 53,8 ± 19,4

Le nombre d’érythrocytes (× 10 4 / μL)
Semaine 0 474,2 ± 38,3 492,3 ± 45,8 460,8 ± 30,5 482,5 ± 42,1 496,6 ± 50,7 472,9 ± 36,4
Semaine 6 462,1 ± 52,4 473,8 ± 42,1 456,4 ± 62,2 479,5 ± 36,5 486,4 ± 29,4 470,7 ± 40,5

Le nombre de thrombocytes (× 10 4 / μL)
Semaine 0 25,7 ± 6,5 26,4 ± 4,7 24,7 ± 5,9 26,4 ± 7,1 26,9 ± 5,5 26,1 ± 4,8
Semaine 6 24,5 ± 4,7 25,9 ± 2,8 23,4 ± 6,4 25,7 ± 4,8 26,1 ± 4,7 25,3 ± 3,9

Discussion

À notre connaissance, il s’agit du premier rapport démontrant les avantages de la consommation d’eau hydrogénée chez les patients recevant une radiothérapie pour tumeurs malignes. Cette découverte peut constituer le fondement d’une stratégie cliniquement applicable, efficace et sûre pour l’administration de gaz hydrogène afin d’atténuer les lésions cellulaires induites par les radiations. Les patients présentent des symptômes gastro-intestinaux et une diminution de la QV au cours de la radiothérapie. Ces symptômes surviennent généralement à la suite de la réparation par le corps des dommages causés aux cellules saines. Ils sont particulièrement fréquents vers la fin du traitement par radiothérapie et peuvent durer un certain temps. Les symptômes et leur impact sur la qualité de vie peuvent être aggravés par l’obligation de se rendre à l’hôpital chaque jour. Boire de l’eau riche en hydrogène a amélioré la qualité de vie des patients recevant une radiothérapie et n’a pas nécessité de visites supplémentaires à l’hôpital. La survie globale des patients atteints de tumeurs malignes devrait rester la principale préoccupation des oncologues, mais elle devrait également être interprétée à la lumière de la palliation des symptômes et de la qualité de vie globale, car les effets secondaires de la radiothérapie peuvent réduire à néant les bénéfices potentiels d’une amélioration de la survie. La consommation orale d’eau quotidienne enrichie en hydrogène pourrait constituer une stratégie prophylactique visant à améliorer la qualité de vie des patients traités par radiothérapie.

Bien que les mécanismes sous-jacents aux effets bénéfiques de l’eau riche en hydrogène au cours de la radiothérapie n’aient pas été clairement élucidés, la consommation d’eau additionnée d’hydrogène a permis de réduire les niveaux de dROM et de maintenir les taux de BAP dans le sérum, suggérant que l’eau riche en hydrogène présentait une puissante activité antioxydante systémique. Des études expérimentales antérieures ont établi un lien entre la consommation quotidienne d’eau riche en hydrogène et l’amélioration d’un certain nombre de conditions chez les modèles rongeurs, notamment la réduction de l’athérosclérose chez les souris knock-out de l’apolipoprotéine E [ 10 ], l’atténuation de la néphrotoxicité induite par le cisplatine [ 15 ], ainsi que la réduction du déficit en vitamine C lésion cérébrale [ 16 ], prévention de la néphropathie allogreffe chronique après transplantation rénale [ 17 ] et amélioration des anomalies cognitives chez la souris à accélération de sénescence [ 9 ] et dans un modèle de maladie de Parkinson [ 7]. Lors d’études chez l’homme, la consommation d’eau riche en hydrogène a empêché le diabète de l’adulte et la résistance à l’insuline [ 11 ], ainsi que le stress oxydatif dans le syndrome métabolique potentiel [ 8 ].

La radiothérapie est associée à une augmentation des ROS, suivie de dommages à l’ADN, aux lipides et aux protéines, et à l’activation de facteurs de transcription et de voies de transduction du signal. Il a été estimé que 60 à 70% des dommages cellulaires induits par les rayonnements ionisants sont causés par des radicaux hydroxyles [ 18 ]. Par conséquent, un certain nombre d’essais visant à réduire les effets indésirables dus à une production excessive de ROS ont été réalisés avec des antioxydants administrés au cours d’une radiothérapie. La supplémentation en α-tocophérol améliore le débit salivaire et maintient les paramètres salivaires [ 19 ]. Le traitement par l’enzyme antioxydante superoxyde dismutase a permis de prévenir la cystite et la rectite induites par la radiothérapie chez les patients atteints d’un cancer de la vessie sous radiothérapie [ 20 ]. En outre, l’utilisation combinée de pentoxifylline et de vitamine E a réduit la fibrose pulmonaire induite par le rayonnement chez les patients atteints d’un cancer du poumon recevant une radiothérapie [ 21 ]. Ainsi, en général, une supplémentation en antioxydants est susceptible d’offrir des avantages globaux dans le traitement des effets indésirables de la radiothérapie. Cependant, tous les antioxydants ne peuvent pas se permettre une radioprotection [ 22 – 24 ]. En outre, il est particulièrement préoccupant de constater que des doses élevées d’antioxydants administrées en traitement adjuvant pourraient compromettre l’efficacité du traitement par radiothérapie et augmenter le risque de récidive locale du cancer [ 25 , 26 ]. Par conséquent, la toxicité relativement moins élevée associée à l’utilisation de ces agents antioxydants est attrayante, mais pas au détriment d’un contrôle médiocre de la tumeur. En revanche, dans cette étude, la consommation d’eau riche en hydrogène n’affectait pas les effets antitumoraux de la radiothérapie. Nos résultats peuvent suggérer que l’hydrogène hydrique fonctionne non seulement comme antioxydant, mais joue également un rôle protecteur en induisant des hormones ou des enzymes radioprotectrices. Bien que d’autres études soient nécessaires pour élucider la sécurité des eaux riches en hydrogène et déterminer la concentration optimale en hydrogène dans l’eau potable, ainsi que les mécanismes impliqués, la consommation journalière d’eaux riches en hydrogène pourrait être une approche prometteuse pour contrer les altérations de la QOL. Cette utilisation thérapeutique de l’hydrogène est également corroborée par les travaux de Qian et al. , qui ont démontré que le traitement des cellules AHH-1 de lymphocytes humains avec de l’hydrogène avant irradiation inhibait de manière significative l’apoptose induite par l’irradiation ionisante et augmentait la viabilité cellulaire in vitro . Ils ont également montré qu’une injection de solution saline riche en hydrogène pourrait protéger l’endothélium gastro-intestinal des lésions radio-induites, diminuer les taux de malondialdéhyde plasmatique et de 8-hydroxydésoxyguanosine dans l’intestin et augmenter in vivo les antioxydants endogènes plasmatiques [ 27].

Conclusions

En conclusion, notre étude a démontré que la consommation d’eau riche en hydrogène améliorait la qualité de vie et réduisait les marqueurs oxydatifs chez les patients traités par radiothérapie pour des tumeurs du foie. Cette nouvelle approche d’absorption orale d’eau riche en hydrogène peut s’appliquer à un large éventail de symptômes indésirables liés aux radiations.

Liste des abréviations

ROS: espèces réactives de l’oxygène; QOL: qualité de vie

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Med Gas Res . 2011; 1: 11.
Publié en ligne le 7 juin 2011 doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11
PMCID: PMC3231938
PMID: 22146004
Effets de la consommation d’eau riche en hydrogène sur la qualité de vie des patients traités par radiothérapie pour tumeurs du foie
Ki-Mun Kang , 1 jeune Nam Kang , 1 Ihil-Bong Choi , 1, 2 Yeunhwa Gu , 2, 3 Tomohiro Kawamura , 4Yoshiya Toyoda , 4 et Atsunori Nakao auteur correspondant 4, 5

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêts concurrents.

Contributions des auteurs

KMK, YNK et IBC ont participé à la radiothérapie et à l’accumulation de données. YG a participé à la conception de l’étude et a effectué l’analyse statistique. TK et YT et a participé à sa conception et à sa coordination. AN conçut l’étude et rédigea le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Remerciements

Cette recherche a été financée par une subvention de la Fondation de recherche Daimaru attribuée à YG.

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Les articles de Medical Gas Research sont fournis ici avec l’aimable autorisation de Wolters Kluwer – Medknow Publications

Effet protecteur de l’eau riche en hydrogène sur la fonction hépatique des patients atteints d’un cancer colorectal traités par la chimiothérapie mFOLFOX6

Effet protecteur de l’eau riche en hydrogène sur la fonction hépatique des patients atteints d’un cancer colorectal traités par la chimiothérapie mFOLFOX6.

Yang Q 1 , Ji G 1 , Pan R 1 , Zhao Y 2 , Yan P 3 .

1
Département d’oncologie, hôpital provincial Taishan du Shandong, Taian, Shandong 271000, République populaire de Chine.
2
Département de pathologie, Université médicale Taishan, Taian, Shandong 271000, PR Chine.
3
Département d’oncologie, hôpital central de Jinan, affilié à l’Université du Shandong, Jinan, Shandong 250013, République populaire de Chine.

Abstrait

La présente étude a été menée dans le but d’étudier l’effet protecteur de l’eau riche en hydrogène sur la fonction hépatique des patients atteints d’un cancer colorectal (CCR) traités par chimiothérapie mFOLFOX6. Un essai clinique contrôlé, randomisé et à simple insu a été conçu. Au total, 152 patients atteints de cancer colorectal ont été recrutés par le département d’oncologie de l’hôpital Taishan (Taian, Chine) entre juin 2010 et février 2016, dont 146 remplissaient les critères d’inclusion. Par la suite, 144 patients ont été randomisés dans les groupes traitement (n = 80) et placebo (n = 64). À la fin de l’étude, 76 patients du groupe de traitement à l’hydrogène et 60 patients du groupe placebo ont été inclus dans l’analyse finale. On a observé des modifications de la fonction hépatique après la chimiothérapie, telles que des altérations des taux d’alanine aminotransférase (ALT), d’aspartate transaminase (AST), de phosphatase alcaline, de bilirubine indirecte (IBIL) et de bilirubine directe. Les effets néfastes de la chimiothérapie mFOLFOX6 sur la fonction hépatique étaient principalement représentés par une augmentation des taux d’ALT, d’AST et d’IBIL. Le groupe eau riche en hydrogène ne présentait aucune différence significative dans la fonction hépatique avant et après traitement, alors que le groupe placebo présentait des taux significativement élevés d’ALT, d’AST et d’IBIL.Ainsi, une eau riche en hydrogène semblait atténuer les lésions hépatiques liées à mFOLFOX6.

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 2017 Nov; 7 (5): 891-896. doi: 10.3892 / mco.2017.1409. Epub 2017 1er septembre.

PMID:
29142752
PMCID:
PMC5666661
EST CE QUE JE:
10.3892 / mco.2017.1409

Hydrogène moléculaire dans le traitement des affections neurologiques aiguës et chroniques: mécanismes de protection et voies d’administration

Le stress oxydatif causé par des espèces d’oxygène réactif est considéré comme un médiateur majeur des lésions des tissus et des cellules dans diverses affections neuronales, y compris les urgences neurologiques et les maladies neurodégénératives. L’hydrogène moléculaire est bien caractérisé en tant que piégeur de radicaux hydroxyle et de peroxynitrite. Récemment, les effets neuroprotecteurs du traitement à l’hydrogène moléculaire ont été rapportés dans des contextes de base et cliniques. Ici, nous passons en revue les effets de la thérapie à l’hydrogène dans les affections neuronales aiguës et les maladies neurodégénératives.L’hydrogénothérapie administrée dans de l’eau potable peut être utile pour prévenir les maladies neurodégénératives et réduire les symptômes des affections neuronales aiguës.

introduction

Le stress oxydatif causé par les espèces réactives de l’oxygène (ROS) est un médiateur majeur des lésions tissulaires et cellulaires dans diverses affections neuronales, y compris les urgences neurologiques et les maladies neurodégénératives. 1-7 ) Le contrôle du stress oxydatif est une stratégie thérapeutique majeure pour diverses affections neuronales. 6 , 8 , 9 ) Il existe de nombreuses méthodes pour contrôler le stress oxydatif, l’utilisation de capteurs de radicaux libres étant l’approche la plus courante. 6 , 8 ) Les preuves provenant d’expériences sur des animaux confirment l’hypothèse selon laquelle les agents anti-radicalaires et les antioxydants réduisent considérablement les dommages cérébraux. 9 ) Edaravone (MCI-186), un nouveau piégeur de radicaux libres, a été mis au point pour prévenir la peroxydation des lipides dans des conditions neurologiques pathologiques. 8 , 9 ) L’ édaravone est actuellement le seul médicament antioxydant approuvé pour le traitement de l’infarctus cérébral qui améliore les résultats fonctionnels d’un accident vasculaire cérébral ischémique. 8 ) Le traitement de l’hypothermie cérébrale (gestion ciblée de la température) peut également contrôler efficacement le stress oxydatif. Le traitement de l’hypothermie cérébrale est efficace chez les patients atteints de diverses maladies neuronales aiguës. 6 , 10 , 11 )

En 2007, Ohsawa et al. 12 ) ont rapporté que l’hydrogène moléculaire (H2) peut agir en tant qu’antioxydant pour prévenir et traiter les lésions d’occlusion-reperfusion de l’artère cérébrale moyenne chez le rat. Cet effet a été soutenu par des rapports supplémentaires. Récemment, l’effet bénéfique de H2 a été rapporté dans de nombreux autres organes, y compris le cerveau. 13 – 17 ) Le premier effet thérapeutique majeur de H2 était celui d’un antioxydant, se combinant avec des ions hydroxyle pour produire de l’eau. 12 )Récemment, d’autres mécanismes biologiques de l’H2 (anti-inflammatoire, anti-apoptose, anti-cytokine, expression de l’ADN et métabolisme de l’énergie) ont été proposés (Fig. 1 et and 2 ). 18 ) Par conséquent, la biologie de H2 n’est pas simple. Dans cette revue, nous discutons du rôle de H2 dans diverses conditions neuronales.

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Effets bénéfiques de l’hydrogène moléculaire dans la physiopathologie de diverses affections neuronales aiguës. ATP, adénosine triphosphate; miR-200, microARN-200; ROS, espèces réactives de l’oxygène.

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Effet de la consommation d’eau riche en hydrogène en tant qu’eau fonctionnelle dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives. ATP, adénosine triphosphate; miR-200, microARN-200; ROS, espèces réactives de l’oxygène.

Maladies neurologiques

Lésion cérébrale ischémique

Il a été rapporté que H2 évite les lésions cérébrales ischémiques lors d’expérimentations animales. 12 , 19-21 ) Ohsawa et al. 12 ) ont rapporté que l’inhalation de gaz H2 à 2% avait fortement réduit le volume de l’infarctus après une ischémie – reperfusion de l’artère cérébrale moyenne chez le rat. Dans une étude de résonance de spin électronique (ESR), ils ont montré que H2 avait une activité de piégeage des radicaux hydroxyles. L’immunoréactivité de l’hydroxynonénal (HNE) et de la 8-hydroxy-2′-désoxyguanosine (8-OHdG) a été supprimée dans le cerveau endommagé après un traitement avec du H 2 à 2%. L’inhalation de H2 a réduit les dommages ischémiques et le volume hémorragique après une ischémie transitoire d’occlusion de l’artère crébrale moyenne (MCAO). 19 ) La génération de radicaux libres après une ischémie induit l’expression de la métalloprotéinase de la matrice (MMP). 19 , 20 ) La MMP-9 favorise l’infarctus hémorragique en perturbant les vaisseaux cérébraux. 20 ) Il a été constaté que l’inhalation de H2 réduisait l’expression de MMP-9 dans un modèle de rat MCAO. H2 a également un effet neuroprotecteur contre l’ischémie globale. Ji et al. 21 ) ont rapporté qu’une injection de solution saline riche en H 2 [5 ml / kg intra-péritonéale] après une ischémie globale réduisait la mort des cellules neuronales dans les lésions de l’hippocampe Cornet d’Ammon 1 (CA1) chez le rat. L’hypoxie – ischémie cérébrale et l’asphyxie néonatale sont les principales causes de lésion cérébrale chez les nouveau-nés. L’inhalation de gaz H2 et l’injection de solution saline riche en H2 fournissent une neuroprotection précoce des dommages neurologiques néonataux. 22 ) Nagatani et al. 23 ) ont rapporté qu’une solution intraveineuse enrichie en H 2 était sans danger pour les patients présentant un infarctus cérébral aigu, y compris les patients traités par un traitement par activateur tissulaire du plasminogène (t-PA).

Le syndrome métabolique est un facteur de risque important d’accident vasculaire cérébral. Il a été rapporté que le traitement par H2 pouvait améliorer le syndrome métabolique dans les contextes de base et cliniques. 24 – 27 ) La thérapie anti-H2 peut réduire les accidents vasculaires cérébraux chez les patients présentant un syndrome métabolique impliquant le diabète sucré.

AVC hémorragique

L’accident vasculaire cérébral hémorragique impliquant une hémorragie intracérébrale (ICH) et une hémorragie méningée (HSA) est une affection neuronale critique, et le taux de mortalité de l’accident hémorragique cérébral est encore élevé. 28 – 30 ) Manaenko et al. 28 ) ont rapporté un effet neuroprotecteur de l’inhalation de gaz H2 à l’aide d’un modèle animal expérimental ICH. L’inhalation de gaz H2 supprime le stress rédox et la perturbation de la barrière hémato-encéphalique en réduisant l’activation des mastocytes et la dégranulation. L’œdème cérébral et les déficits neurologiques ont également été supprimés. Il existe plusieurs études sur l’effet neuroprotecteur du traitement à l’hypertension chez HSA. 29 – 31 ) Un essai clinique a débuté chez des patients atteints d’HSA (Tableau 1). 32 )

Tableau 1

Essais cliniques sur l’hydrogène moléculaire dans les maladies du système nerveux central (SNC)

Maladie Administration d’hydrogène Numéro de réference
Hémorragie sous-arachnoïdienne Perfusion intraveineuse (32)
Encéphalopathie post-arrêt cardiaque Inhalation de 2% de gaz H 2 (aucun)
la maladie de Parkinson eau (49, 50)

Traumatisme cérébral (TBI)

L’efficacité de H2 pour le traitement du TBI a été étudiée dans plusieurs études. 18 , 33 , 34 ) Ji et al. 33 ) ont rapporté que, dans un modèle TBI de rat, il a été démontré que l’inhalation de gaz H2 protégeait la perméabilité de la BBB et régulait l’œdème cérébral post-traumatique, empêchant ainsi les lésions cérébrales. L’inhalation de gaz H2 inhibe également la diminution de l’activité de la superoxyde dismutase (SOD) et de la catalase (CAT). Ce sont des enzymes antioxydantes dans les cerveaux post-traumatiques qui inhibent la production de malondialdéhyde (MDA) et de 8-iso-prostaglandine F2α (8-iso-PGF2α).Eckermann et al. 34 ) ont rapporté que dans un modèle murin de traumatologie chirurgicale impliquant une lobectomie frontale droite, il a été démontré que l’inhalation de gaz H2 inhibait l’œdème cérébral postopératoire et améliorait le score neurocomportemental postopératoire. Le même rapport a également montré que la peroxydation lipidique et la production de substances de stress oxydant n’étaient pas inhibées par l’inhalation de gaz H2. 34 ) Dohi et al. ( 2000) ont étudié l’effet thérapeutique de l’eau riche en H 2 à la suite d’un TBI et du déclenchement post-traumatique de la maladie d’Alzheimer (AD) . en 2014 18 ), ils ont étudié si la consommation d’eau riche en H 2 24 h avant un traumatisme pouvait inhiber les dommages neuronaux dans un modèle de lésion corticale contrôlée utilisant des souris. Les auteurs ont constaté que l’expression des protéines tau phosphorylées AT8 et Alz50 dans l’hippocampe et le cortex était bloquée chez des souris qui consommaient de l’eau riche en H2. De plus, l’activité des astrocytes et de la microglie était inhibée chez des souris modèle TBI utilisant de l’eau riche en H2. L’expression de gènes induits par le TBI, en particulier ceux impliqués dans l’oxydation / métabolisme des glucides, la libération de cytokines, la migration de leucocytes ou de cellules, le transport de cytokines et l’adénosine triphosphate (ATP) et la fixation de nucléotides, a été inhibée par la consommation d’eau riche en H 2 . Dohi et al. 18 ) ontspécifiquement examiné le rôle de l’eau riche en H2 dans la neuro-inflammation après un traumatisme cérébral. La consommation d’eau riche en H 2 a influencé la production de cytokines et de chimiokines dans le cerveau endommagé et a inhibé la production de facteur 1 inductible par l’hypoxie (HIF-1), MMP-9 et la cyclophiline A. Cependant, l’eau riche en H 2 n’a pas affecté la production de protéine précurseur d’amyloïde (APP), d’Aβ-40 ou d’Aβ-42. Ils ont également étudié la relation entre la production de H 2 et d’ATP et ont signalé que le H 2 augmentait la respiration basale, la capacité de réserve et la respiration non mitochondriale, mais n’augmentait pas la production aérobie d’ATP. Il a donc été démontré que les effets inhibiteurs de H2 sur les lésions nerveuses ne sont pas uniquement dus à sa fonction simple de piégeur de radicaux libres (Fig. 1 et and 2 ).

Lésion de la moelle épinière

Chen et al. 35 ) ont examiné les effets de l’administration de solution saline riche en H 2 (ip) dans un modèle de lésion traumatique de la moelle épinière chez le rat. Ils ont constaté que les symptômes neurologiques post-traumatiques étaient améliorés par un traitement avec une solution saline riche en H 2 .En outre, il a été prouvé que le traitement au sérum physiologique riche en H2 réduisait l’infiltration inflammatoire dans les cellules, les cellules dUTP dick et marquage (TUNEL) induites par le TdT et les hémorragies. De plus, le stress oxydatif était inhibé et l’expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) augmentait. Les effets de l’administration de H2 sur l’ischémie de la moelle épinière ont également été rapportés. 36 , 37 ) Huang et al. 36 ) ont étudié les effets de l’inhalation de gaz H2 dans un modèle d’ischémie – reperfusion de la moelle épinière chez le lapin. Ils ont examiné les effets de l’inhalation de H2 à différentes concentrations (1, 2 et 4%) et ont signalé que l’inhalation de gaz H2 à des concentrations de 2% et 4% inhibait la mort neuronale. Cependant, ils n’ont pas observé de différences significatives entre les deux groupes en termes d’effets, 2% et 4% ayant la même efficacité. 36 ) Il a été rapporté que l’inhalation de 2% de gaz H2 inhibe l’apoptose après une lésion de la moelle épinière provoquée par une ischémie – reperfusion. En outre, l’inhalation de gaz H2 régule l’activité de la caspase-3, la production de cytokines inflammatoires, le stress oxydatif et la diminution des substances antioxydantes endogènes. Zhou et al. 37 ) ont également signalé que l’administration de solution saline riche en H 2 (ip) avait des effets bénéfiques sur l’ischémie – reperfusion de la moelle épinière chez le lapin.

Autres affections neurologiques aiguës

Ces dernières années, des recherches ont montré qu’il existait une incidence élevée de symptômes concomitants du système nerveux central dans les cas de sepsie. 38 ) En utilisant un modèle de ligature et de ponction caecale de souris (CLP), Liu et al. 39 ) ont rapporté que l’inhalation de gaz H2 améliorait l’encéphalopathie septique. Ils ont rapporté que l’inhalation de 2% de gaz H2 inhibait l’apoptose post-CLP, l’œdème cérébral, la perméabilité à la BHE, la production de cytokines et le stress oxydatif dans la région de l’hippocampe CA1, ainsi que l’amélioration de la fonction cognitive. Nakano et al. 40 ) ont rapporté que l’administration maternelle de H2 avait un effet suppressif sur les lésions cérébrales fœtales causées par une inflammation intra-utérine lors de l’injection intra-péritonéale de lipopolysaccharide (LPS) chez la mère.

Le traitement de l’encéphalopathie d’intoxication au monoxyde de carbone (CO), qui est un empoisonnement commun au gaz, n’a pas encore été établi. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) et Shen et al. 41 ) ontétudié les effets d’une solution saline riche en H 2 . Ils ont rapporté que, dans un modèle d’intoxication au CO, l’administration d’une solution saline riche en H 2 diminuait l’activation gliale, la production de cytokines, le stress oxydatif et la production de caspase 3 et 9, ainsi que la mort inhibée des cellules nerveuses.

On sait que le stress provoque des déficiences des cellules nerveuses. 43 ) La consommation d’eau riche en H2 inhibe le stress oxydatif et, partant, l’instauration de lésions cérébrales induites par le stress. 43 )

Une lésion cérébrale hypoxique causée par une asphyxie, une encéphalopathie hypoxique ischémique, une asphyxie néonatale et un autre événement similaire à médiation par l’hypoxie est un état clinique courant en situation d’urgence médicale. Il a été démontré que le traitement par H2 inhibait la mort cellulaire dans un modèle in vitro d’ hypoxie / réoxygénation utilisant des cellules d’hippocampe de souris immortalisées (HT-22). Le traitement à l’H 2 augmentait l’Akt (p-Akt) phosphorylée et la leucémie / lymphome-2 à cellules B (BCL-2), alors qu’il diminuait le Bax et la caspase-3 clivée. 44 ) Ces dernières années, il a été constaté que la famille des microRNA-200 (miR-200) régule le stress oxydatif. 44 ) L’inhibition de miR-200 supprime la mort cellulaire induite par H / R, réduisant la production de ROS et les MMP. Le traitement par H2 a supprimé l’expression de miR-200 induite par H / R. Au Japon, un essai contrôlé randomisé à double insu sur le syndrome post-arrêt cardiaque a débuté en 2017 (tableau 1 ).

Maladies Neurodégénératives

Maladie de Parkinson (PD)

La MP est un trouble qui présente des symptômes extrapyramidaux causés par la dégénérescence et la perte de cellules productrices de dopamine dans la substance noire. On sait que le stress oxydatif est impliqué dans l’état clinique de la MP. 7 ) De plus, l’implication d’un dysfonctionnement mitochondrial dans la MP a été rapportée. 45 ) Les effets de H2 sur la MP ont été rapportés dans des modèles animaux de MP ainsi que dans des études cliniques. 46 – 48 ) En 2009, Fujita et al. 47 ) et Fu et al. 48 ) ont rapporté que la consommation d’eau riche en H2 inhibait le stress oxydatif sur la voie nigrostriatale et empêchait la perte de cellules de dopamine dans un modèle animal de MP. Avec la consommation d’alcool riche en H 2 , le stress oxydatif de la voie nigrostriatale était inhibé et la perte de cellules dopaminergiques diminuée. Ces résultats suggèrent que la consommation d’eau riche en H2 pourrait avoir une incidence sur l’apparition de la MP. Ces dernières années, les résultats d’un essai clinique sur les effets de la consommation d’eau riche en H2 pour la MP ont été rapportés. 49 ) Une étude à double insu randomisée a montré que la consommation d’eau riche en H 2 (1 000 ml / jour) pendant 48 semaines améliorait de manière significative le score total de l’échelle de classification de la maladie de Parkinson unifiée (UPDRS) des patients MP traités par la lévodopa. Un essai multicentrique à double insu sur l’eau H2 est actuellement en cours (tableau 1 ). 50 )

Maladie d’Alzheimer (AD)

La MA, une maladie neurodégénérative liée à l’âge, est la cause la plus fréquente de démence. 1 , 51 )Pathologiquement, il se caractérise par le dépôt de la protéine Aβ à l’extérieur des cellules nerveuses et par l’accumulation de la protéine tau phosphorylée à l’intérieur des cellules nerveuses. Il existe également une perte marquée de cellules nerveuses dans le cortex cérébral. 52 ) Ces dernières années, le stress oxydatif et la neuroinflammation seraient impliqués dans la maladie d’Alzheimer. 1 , 5 ) À ce jour, les rapports ont porté sur l’implication du stress oxydatif dans le parenchyme cérébral. 1 , 51 , 53 ) L’accumulation de la protéine Aβ est fortement associée à l’échec de la clairance de la protéine Aβ, étroitement lié à la pathogenèse de la MA. 5 ) Il est connu que la protéine 1 liée aux récepteurs de lipoprotéines de basse densité (LRP1) est impliquée dans l’élimination de la protéine Aβ. Le dysfonctionnement du PRL causé par le stress oxydatif et la neuroinflammation est impliqué dans l’apparition de la maladie d’Alzheimer. 5 ) La régulation du stress oxydatif et de la neuroinflammation peut prévenir l’apparition ou la progression de la MA. Un certain nombre de rapports ont étudié les effets de H2 pour la prévention de l’apparition de la maladie d’Alzheimer. 51 , 53 ) Dans un modèle AD de rat, il a été rapporté que l’administration d’une solution saline riche en H 2 (5 ml / kg, ip, quotidiennement) inhibait le stress oxydant, la production de cytokines et le facteur nucléaire -KB (NF-KB ) la production dans l’hippocampe et le cortex cérébral, et amélioré la mémoire altérée. 51 , 53 ) Il a également été rapporté que la consommation d’eau riche en H 2inhibe les altérations du cerveau liées à l’âge et le déclin de la mémoire spatiale. 54 )

Méthode et voie d’administration en thérapie H2

En tant que petite (2 Da), molécule H2 non chargée , devrait se répartir facilement dans tout le corps, notamment en étant capable de pénétrer facilement dans les membranes cellulaires. Cependant, nous ne sommes pas en mesure de déterminer la distribution de H2 entre les organes et ses concentrations dans chaque organe. organe et sérum en fonction des méthodes d’administration et de la posologie. Ce problème a été étudié en 2014. 55 ) Une étude comparative a été menée sur la consommation d’eau riche en H2, l’administration ip ou intraveineuse de solution saline riche en H2 et l’inhalation de gaz H2. Les résultats ont montré que les concentrations les plus élevées sont atteintes 1 min après l’administration intraveineuse et 5 min après l’administration orale. La concentration la plus élevée a été atteinte 30 minutes après l’inhalation de H2 et a été maintenue pendant un certain temps. Bien que les concentrations de H2 dans le cerveau tendent à être élevées après une administration par voie intraveineuse ou par inhalation, aucune différence significative n’a été observée par rapport aux concentrations après la consommation d’eau riche en H2 et l’administration ip d’une solution saline riche en H2. Ainsi, bien qu’il y ait eu des variations en fonction de la méthode d’administration, toutes les méthodes se sont révélées entraîner la présence de H2 dans le sérum et le tissu cérébral. Liu et al. 39 ) ont mesuré les niveaux d’H 2 dans les artères, les veines et les tissus cérébraux après l’inhalation de gaz H 2 à 2%. Ils ont constaté que l’H2 artériel atteignait son maximum 30 minutes après l’administration, alors que l’H 2 des tissus cérébraux et cérébraux était maximale 45 minutes après l’administration. Ils ont rapporté que les niveaux d’H 2 étaient similaires dans les artères et les tissus cérébraux. Cela a démontré que l’H2 migre vers le tissu cérébral quelle que soit la méthode d’administration. Ces résultats suggèrent que la consommation d’eau riche en H2 évite les maladies neurodégénératives et que l’eau potable riche en H2 pourrait être utilisée pour traiter les troubles cérébraux aigus (Fig. 1 et and 2 ).

Conclusions

Nous avons examiné les effets du traitement par H2 sur les maladies aiguës du système nerveux central et les maladies neurodégénératives chroniques. Nous avons également examiné les différents mécanismes par lesquels H2 exerce ses effets neuroprotecteurs. H2 agit en tant que piégeur pour OH  et ONOO  , affecte la neuroinflammation, préserve la production d’énergie mitochondriale et possède des propriétés neuroprotectrices. Contrairement aux médicaments plus conventionnels, le traitement à l’H 2 , en particulier la consommation d’eau riche en H 2 , n’a pas d’effets secondaires graves connus et est efficace pour prévenir l’apparition de maladies neurodégénératives et l’aggravation des affections neuronales aiguës.

Remerciements

De nombreuses personnes ont contribué à cet examen. Nous remercions pour leurs contributions. Tout d’abord, nous tenons à remercier les membres de notre laboratoire ainsi que la Society of Free Radical Research Japan pour leurs suggestions réfléchies et leurs contributions. Ce travail a été soutenu par JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.

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J Clin Biochem Nutr . 2017 juil; 61 (1): 1–5.
Publié en ligne 2017 Jun 15. doi: 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Hydrogène moléculaire dans le traitement des affections neurologiques aiguës et chroniques: mécanismes de protection et voies d’administration
Kenji Dohi , 1, 2, 3, * Kazue Satoh , 4 Kazuyuki Miyamoto , 1 Shusuke Momma , 1 Kenichiro Fukuda , 1 Ryo Higuchi1 Hirokazu Ohtaki , 4 et Williams A Banks 3

Les abréviations

UN D La maladie d’Alzheimer
APP protéine précurseur amyloïde
ATP l’adénosine triphosphate
BBB barrière hémato-encéphalique
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP ligature cæcale et ponction
CO monoxyde de carbone
Le PCI hémorragie intracérébrale
PRL protéine liée aux récepteurs de lipoprotéines
MCAO occlusion de l’artère cérébrale moyenne
miR-200 microARN-200
MMP métalloprotéinase matricielle
PD la maladie de Parkinson
ROS les espèces réactives de l’oxygène
SAH hémorragie méningée
TBI lésion cérébrale traumatique

Conflit d’intérêt

Aucun conflit d’intérêts potentiel n’a été divulgué.

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