Trattamento dell’idrogeno (H2) per le malattie della pelle eritimatose acute

sfondo

Abbiamo trattato 4 pazienti con malattie della pelle eritematose acute con febbre e / o dolore con liquido endovenoso arricchito con  idrogeno H 2 . Abbiamo anche aggiunto i dati di due volontari per valutare la modalità di consegna di idrogeno H 2 sulla pelle per valutare la fattibilità del trattamento con idrogeno  H 2 per questo tipo di malattie della pelle.

metodi

Tutti e quattro i pazienti hanno ricevuto la somministrazione endovenosa di 500 ml di fluido arricchito con idrogeno  H2 in 30 minuti per più di 3 giorni, tranne in un paziente per una sola volta. Da due volontari (uno per la somministrazione endovenosa di idrogeno  H2 e l’altro per l’inalazione di idrogeno H2), i campioni di sangue sono stati prelevati in serie e i campioni di aria sono stati raccolti da un sacchetto di plastica resistente che copre una gamba, prima, durante e dopo la somministrazione di idrogeno  H2. Questi campioni sono stati controllati immediatamente per la concentrazione di idrogeno  H2 mediante gascromatografia. Sono stati raccolti anche parametri fisiologici multipli e dati di chimica del sangue.

risultati

L’eritema di questi 4 pazienti e i sintomi associati sono migliorati significativamente dopo il trattamento con idrogeno  H2 e non si sono ripetuti. La somministrazione di idrogeno H2 non ha modificato i parametri fisiologici e non ha causato il deterioramento della chimica del sangue. La concentrazione di idrogeno  H2 nel sangue dai volontari è aumentata rapidamente con l’inalazione di idrogeno  H2 e lentamente è diminuita con la cessazione di idrogeno H2 in particolare nel sangue venoso, mentre la concentrazione di idrogeno  H2 dell’aria dalla superficie della gamba ha mostrato cambiamenti molto più lenti anche dopo l’interruzione dell’inalazione di idrogeno H2, almeno durante il periodo di raccolta del campione.

Conclusione

Un miglioramento delle malattie della pelle eritematose acute ha seguito la somministrazione di fluidi arricchiti di idrogeno H2 senza compromettere la sicurezza. Lo studio sulla consegna in idrogeno H2 di due volontari ha suggerito un parto diretto iniziale e un parto aggiuntivo prolungato, possibilmente da un serbatoio lentamente desaturato nella pelle in superficie.

introduzione

Le malattie della pelle eritematose gravi e acute di solito richiedono cure mediche immediate, in particolare quando i sintomi comportano dolore intenso e / o febbre. Potrebbe essere necessario iniziare il trattamento prima di dedicare tempo e sforzi sufficienti per indagare sulle cause reali della corsa o dello stato funzionale degli altri organi e gli agenti steroidi tendono ad essere la prima scelta del trattamento. Tuttavia, le complicanze derivanti dall’uso generale di steroidi sono state ben note e quindi le cliniche non dermatologiche come la nostra incontrano frequentemente difficoltà a trovare rimedi rapidi con effetti collaterali minimi. L’eritema è arrossamento della pelle a causa di meccanismi infiammatori come colpevoli primari o caratteristiche secondarie e citochine infiammatorie localmente rilasciate come TNF-α, IL-1,8, GM-CSF ecc., Stimolano i fagociti e le cellule infiammatorie e si traduce in produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno) [ 1 , 2 ]. L’interazione tra ROS e ossido nitrico porta alla formazione di radicali perossinitriti e anche dalla reazione di Fenton mediata da ferro, radicali idrossilici, entrambi altamente reattivi e distruttivi per la membrana cellulare e i mitocondri e gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) [ 3 ]. Tuttavia, le dismutasi di ROS, che sono abbondanti nella pelle e anche i farmaci attualmente disponibili sono inefficaci per neutralizzare questi radicali più distruttivi ad eccezione di Edaravone [ 4 ], il cui uso è strettamente limitato per il trattamento di pazienti con infarto cerebrale acuto con funzionalità renale e epatica normale . L’H2 può essere utile in queste situazioni perché neutralizza immediatamente e contemporaneamente sia i perossinitriti che i radicali idrossilici [ 5 ] e anche H2 è noto per non causare effetti collaterali significativi poiché viene prodotto nell’intestino umano come processo di fermentazione, sebbene non continuamente [ 6 ]. Riportiamo quattro casi di pazienti con malattia della pelle eritematosa acuta che soffrivano di eruzioni cutanee e anche di sintomi associati come forte dolore e / o febbre. Sono stati trattati con farmaci regolari prima e quando i trattamenti convenzionali hanno fallito, quindi, sono stati aggiunti liquidi per via endovenosa che contenevano H2 dopo aver firmato un modulo di consenso adeguato. Tuttavia, la somministrazione di H2 potrebbe non essere terapeutica a meno che una concentrazione sufficiente rimanga sullo strato superficiale della pelle per un periodo sufficiente e la concentrazione dovrebbe essere superiore a quella dell’H2 prodotto internamente. Due volontari hanno partecipato a uno studio sulla consegna di H2 in cui è stata misurata la concentrazione di H2 nel sangue e nell’aria sulla superficie della pelle prima, durante e dopo la somministrazione di H2 per inalazione o infusione di liquidi per via endovenosa.

metodi

Pazienti e volontari

Prima di reclutare pazienti e volontari nello studio attuale, è stata organizzata una conferenza PARQ completa a tutti i pazienti, alla loro famiglia e ai volontari. Il nostro modulo di consenso specifico, che era stato approvato dal Comitato etico dell’ospedale di Nishijima e dal Consiglio dei farmacisti dell’ospedale di Nishijima, è stato firmato prima dello studio con una chiara comprensione della natura dello studio.

Anamnesi di 4 pazienti

Caso 1

48 anni, maschio che era in buona salute fino a 5 giorni prima del ricovero all’ospedale di Nishijima, quando un forte dolore e un’eruzione cutanea che coinvolge il lato sinistro del viso lo hanno portato a visitare un servizio di emergenza in cui gli è stato diagnosticato l’infezione da herpes simplex ed è stato trattato con agenti antivirus e antidolorifici. Tuttavia, il dolore è aumentato e la parte sinistra del viso è diventata insensibile. Inoltre, le vesciche nell’area eritematosa si sono unite e hanno formato un aspetto simile a un’ulcera. Il paziente ha anche notato ptosi sinistra e visione doppia ed è diventato incapace di aprire la bocca, il che ha reso impossibile l’assunzione orale. Il paziente è stato ricoverato in ospedale per deterioramento delle condizioni generali con disidratazione, forte dolore e febbre. Al momento del ricovero, è stato riscontrato che il paziente presentava una paralisi parziale del 3o, 5o e 6o nervo cranico sinistro oltre a eritema grave con edema e piccole ulcere, che copre il lato sinistro del viso e della regione frontale. Il trattamento di idratazione è stato iniziato con 3 sacchi di soluzione da 500 ml di glucosio ed elettrolita e continuato per 6 giorni con una dose decrescente durante il ricovero. Inizialmente, due sacchi di queste soluzioni (500 ml) erano stati arricchiti con H2. Non è stato somministrato alcun antibiotico. Prima della terapia per infusione, il paziente non era in grado di aprire l’occhio sinistro e la bocca (Figura 1 , in alto a sinistra). L’immagine della Figura 1 in alto a destra è stata scattata dopo che al paziente è stato chiesto di aprire l’occhio sinistro e la bocca. Il paziente non è stato in grado di farlo, tranne per l’apertura minima della bocca. Tuttavia, 3 giorni dopo l’ammissione e l’infusione di H2, le condizioni del paziente sono notevolmente migliorate, inclusi eritema, ulcere, livello di dolore, apertura dell’occhio e della bocca (Figura 1 , in basso a sinistra) e il paziente diventa afebrile. Poiché anche le funzioni dei nervi cranici si sono ripristinate e è diventato in grado di assumere nutrienti molli per via orale, l’idratazione endovenosa è stata ridotta a 2 sacchi di soluzione di glucosio-elettrolita arricchita di H2 (esuron B, 200 ml / sacco), ogni giorno. Al sesto giorno di ospedale, il paziente stava mangiando un cibo normale e la sua disidratazione è stata corretta. Non ha avuto dolore e la grave infiammazione della pelle è scomparsa. Il paziente è dimesso a casa e non è stato riscontrato alcun ritorno dell’eritema cutaneo durante un periodo di follow-up (Figura 1 , in basso a destra).

Figura 1
Figura 1

Malattia della pelle eritematosa, Caso 1. Prima del trattamento con H 2 con eritema grave ed edema (in alto a sinistra), il paziente non era in grado di aprire l’occhio sinistro e la bocca se non per un grado minimo con uno sforzo massimo (in alto a destra). Condizioni migliorate, 3 giorni dopo il trattamento con H 2 (in basso a sinistra) con apertura di occhi e bocca. La grave infiammazione della pelle è quasi scomparsa in 6 giorni dopo il trattamento con H 2 (in basso a destra) ed è stata dimessa a casa e non è stato notato alcun ritorno dell’eritema cutaneo durante un periodo di follow-up.

Caso 2

67 anni maschi sono caduti in coma dopo una grande rottura dell’aneurisma dell’arteria basilare e un’emorragia subaracnoidea. Dopo che l’aneurisma è stato tagliato chirurgicamente, il paziente è rimasto in coma e ha sviluppato polmonite e cistite, con deterioramento della funzionalità epatica e renale. Dopo più farmaci tra cui antibiotici e anticonvulsivanti, le sue condizioni generali erano state stabilizzate fino a 2 mesi dopo l’intervento chirurgico quando divenne febbrile e sviluppò gravi anomalie cutanee. L’anomalia consisteva in papule eritematose, edema cutaneo grave, vesciche e vescicole e spargimento della pelle. La sindrome di Stevens-Johnson è stata sospettata ed è stato trasportato in un ospedale generale con dipartimento di dermatologia. Tuttavia, il paziente è stato rinviato con diverse diagnosi come eritema da farmaco, trombocitopenia, possibile infezione da trichophyton ecc. E sono stati raccomandati l’uso di steroidi e crema antifungina ma non steroidi sistemici. Tuttavia, l’applicazione di queste creme ha ulteriormente deteriorato le condizioni della pelle nonostante l’interruzione dei farmaci sospetti e, infine, è stato deciso di utilizzare fluido endovenoso arricchito con H2. Dopo un PARQ completo con la famiglia del paziente che ha firmato un consenso, è stata somministrata due volte al giorno una soluzione salina arricchita con H2 (500 ml). Il rossore della pelle ha iniziato a sbiadirsi e il gonfiore e la durezza della pelle da edema grave sono migliorati significativamente in 3 giorni. La sua febbre alta si placò. Dopo una settimana di trattamento con idrogeno, le lesioni cutanee sono quasi scomparse (Figura 2 , in basso a sinistra) e anche le condizioni generali sono migliorate. Sebbene il paziente sia rimasto in coma dopo il trattamento e sia scaduto circa 4 mesi dopo l’intervento, le lesioni cutanee non si sono ripetute.

figura 2
figura 2

Malattia della pelle eritematosa, Caso 2, 3 e 4. La lesione della pelle eritematosa del caso 3 in tutto il viso (in alto a sinistra) ha iniziato a migliorare prima circa 30 minuti dopo l’infusione di H2 nella parte sinistra del viso (medio-alto) e poi in circa un’ora, l’intera faccia è migliorata (in alto a destra). Grave gonfiore ed eritema del caso 2 sono diminuiti in 7 giorni dopo il trattamento con H2 (in basso a sinistra). Le papule più fini del caso 4 hanno iniziato a coalescenza (parte inferiore centrale). In 3 giorni dopo il trattamento con H2 (in basso a destra), è stato notato un miglioramento significativo e la lesione cutanea non si è ripetuta.

Caso 3

Una donna di 48 anni ha iniziato a provare una sensazione di calore nel viso e ha sviluppato un eritema in tutto il viso (Figura 2 , in alto a sinistra) dopo uno studio di TC con aumento del contrasto per l’aneurisma cerebrale. Si sospettava un’eruzione di droga e una soluzione minofagica (Minophagen Pharmaceutical Co.) che era stata efficace in queste situazioni, era stata somministrata per via endovenosa. Tuttavia, l’eritema non si è placato e il paziente ha sviluppato febbre (38,5 ° C), mal di testa e nausea. Come misura di emergenza, furono somministrati due sacchi da 250 ml di soluzione salina (Terumo Co.), che era stata arricchita con H2. 30 minuti circa dopo l’infusione, l’eritema ha iniziato a sbiadire nella parte sinistra del viso (Figura 2 , in alto al centro) e poi in circa un’ora, l’intera faccia è migliorata (Figura 2 , in alto a destra) e la sua temperatura corporea ha iniziato a ridursi in circa un’ora. A quel punto, l’infusione si interruppe e il paziente tornò a casa. Durante il periodo di follow-up non è stata osservata alcuna ricomparsa della febbre della pelle o della febbre.

Caso 4

62 anni maschi erano stati intubati e ventilati meccanicamente con segni vitali stabili dopo grave emorragia subaracnoidea da un aneurisma cerebrale rotto fino a 7 giorni dopo l’ictus quando il paziente sviluppò febbre alta ed eritema che consisteva in papule più fini senza fondersi insieme. Inizialmente, il paziente è stato trattato con unguenti locali con steroidi ma l’eritema si è diffuso in tutto il corpo e ha iniziato la coalescenza (Figura 2 , in basso al centro). In 3 giorni dopo la somministrazione di una soluzione salina arricchita con H2 due volte al giorno per via endovenosa, la lesione cutanea ha iniziato a sbiadire (Figura 2 , in basso a destra) e la temperatura corporea elevata si è normalizzata.

I volontari

Due volontari che erano già nell’ospedale di Nishijima con diverse condizioni mediche hanno concordato di consentire allo studio di utilizzare H2 e la loro porta di accesso arteriosa e la porta venosa che erano state istituite per le loro cure mediche. I campioni di sangue (1 ml per volta) sono stati prelevati da queste porte, prima, durante e dopo la somministrazione di H2 per infusione endovenosa di 500 cm 3 di soluzione salina o per inalazione del 2% di gas H2 per 20 minuti seguita da inalazione del 4% di H2 gas. Entrambi i pazienti e la loro famiglia hanno capito perfettamente che lo studio non fornirà loro alcun beneficio direttamente ma probabilmente per il futuro della ricerca sul trattamento dell’H2. Tutto il corretto PARQ e la firma del modulo di consenso erano stati fatti prima dell’inizio dello studio.

Produzione e somministrazione di fluido endovenoso arricchito di H2 e gas H 2

La soluzione endovenosa arricchita con H2 è stata prodotta semplicemente immergendo normali sacche di fluido per via endovenosa nel serbatoio dell’acqua per idrogeno (Miz. Co, brevetto n. 44486157, Gazzetta brevettuale del Giappone 2010).), Come è stato riportato altrove [ 7 ]. H2 entra nella borsa per diffusione attraverso la parete della borsa. Pertanto, la borsa non è stata né aperta né modificata in alcun modo e questo metodo ha eliminato completamente la possibilità di contaminazione. Sebbene la concentrazione di H2 nel serbatoio dell’acqua fosse stabile alla saturazione (0,8 mM), la concentrazione di H2 nella sacca variava con la durata dell’immersione (Figura 3 ) e con il materiale della parete della sacca e con il metodo di infusione (Figura 4 ). La borsa con parete morbida e sottile ha ridotto il tempo necessario affinché il contenuto della borsa raggiungesse la saturazione. Tuttavia, la velocità di perdere la concentrazione di H2 in questi sacchi era maggiore rispetto ai sacchi a parete più duri e più spessi, quando il sacco veniva estratto dal serbatoio ed esposto all’aria per il trattamento per infusione endovenosa. Tuttavia, abbiamo scelto i sacchi con parete più morbida e più sottile perché la concentrazione di H2, misurata sulla punta del catetere da infusione 30 minuti dopo l’inizio dell’infusione, rimaneva ancora circa il 90% della concentrazione originale e questo era più conveniente rispetto all’utilizzo di un borsa da parete più dura e spessa con tempo di immersione molto lungo per la saturazione. Mantenendo la sacca IV arricchita di H2 in un’altra sacca di idrogeno o in una sacca con acqua ghiacciata durante l’infusione, la velocità di desaturazione diminuiva. Tuttavia, queste disposizioni hanno reso la semplice procedura di infusione endovenosa più complicata e complicata rispetto alla ricerca e all’utilizzo di una vena più grande e alla fine della rapida infusione endovenosa da una sacca nuda, morbida e sottile entro 30 minuti. Il gas H2 è stato preparato per inalazione con un apparato, prodotto nel nostro ospedale da Yoji Nishijima MD, utilizzando un generatore H2 (HG200, GL Science, Tokyo, Giappone), l’ingresso di ossigeno e un compressore d’aria. Una concentrazione appropriata di gas H2 è stata miscelata con l’aria e l’ossigeno aggiuntivo, se necessario, e fornita al paziente attraverso una normale maschera facciale. I pazienti hanno inalato il gas con i propri sforzi e velocità, ma per i pazienti, che erano in ventilazione meccanica, il gas è stato somministrato attraverso il respiratore.

Figura 3
Figura 3

Concentrazione di H 2 in sacche IV dopo immersione in acqua H 2 . Borsa A (con parete morbida e sottile) vs. Borsa B (con parete dura e spessa). La concentrazione di H 2 in BagA ha raggiunto quasi il 93% di saturazione in 48 ore, mentre solo il 76% di saturazione si è verificato in BagB in 48 ore.

Figura 4
Figura4

Perdita di concentrazione di H2 in sacche IV. Borsa A (con parete morbida e sottile) vs. Borsa B (con parete dura e spessa). 2 sacche IV arricchite sono state appese nell’aria da sole (nude), o in un’altra sacca piena d’acqua, o nude ma dopo che il gas nella sacca è stato evacuato per lasciare solo fluido (nessun livello di gas / fluido). La sacca nuda ha ancora mantenuto oltre il 90% della concentrazione iniziale alla fine dell’infusione regolare (30 min). La desaturazione ritardata si è verificata con la sacca per flebo in un’altra sacca piena d’acqua durante l’infusione, ma l’installazione e l’infusione erano piuttosto ingombranti.

Figura 5
Figure5

Concentrazione di H 2 nel sangue e campioni d’aria dalla superficie della pelle. I campioni sono stati prelevati prima, durante e dopo la somministrazione di H2 durante l’infusione endovenosa di 30 minuti (a destra) e l’inalazione di 40 minuti (a sinistra), per 20 minuti con gas H2 al 2% seguito da altri 20 minuti. con il 4% di gas H2. Cambiamenti più lenti della concentrazione di H 2 sono annotati nei campioni di aria dalla superficie della pelle rispetto ai cambiamenti nel sangue arterioso e venoso.

La produzione e l’uso dell’apparato, del fluido endovenoso e del gas così prodotti sono stati approvati dal Consiglio dei farmacisti dell’ospedale di Nishijima e sono stati condotti su consiglio del Consiglio e dell’Amministrazione del Welfare-Lavoro giapponese (Tokai-Hokuriku District Bureau) e Sizuoka Prefectural Administration ( Affare farmaceutico, sezione audit di regolamentazione).

Studio sulla consegna di H2 misurando la concentrazione di idrogeno nel sangue e nei campioni di aria dal sacco che copre la gamba

Dieci campioni di sangue sono stati prelevati (1 cm 3 alla volta) da queste porte di accesso arterioso e venoso a 10, 15, 20, 30, 40, 42, 46, 52 minuti e 58 minuti dopo la somministrazione di H2 e un campione di sangue di controllo è stato preso immediatamente prima dello studio.

I campioni di sangue sono stati immediatamente trasferiti in una piccola bottiglia di vetro (12 cm 3 dimensioni) e la parte superiore è stata fissata. La bottiglia è stata portata in un gascromatografo vicino (TRIlyser, mBA-3000, Taiyo Co Ltd. Osaka, Giappone) per la misurazione di H2. Per lo studio della concentrazione di H2 dalla superficie della pelle, una gamba di questi volontari è stata collocata in un sacchetto di plastica trasparente resistente con 1 L di aria. Le piccole bottiglie di vetro, utilizzate per i campioni di sangue, erano incluse nella busta di plastica con la parte superiore aperta. Quindi, al momento della misurazione durante la somministrazione di H2, la parte superiore della bottiglia di vetro è stata posizionata e fissata manipolando la bottiglia di vetro dall’esterno della busta trasparente senza aprire la busta e il resto del gas nella busta di plastica è stato aspirato e sostituito ogni volta con 1 L di aria fresca. Le bottiglie con la parte superiore protetta sono state conservate nella busta di plastica fino a quando lo studio non è stato completato perché la busta di plastica è stata ben sigillata sulla pelle. Quindi, alla fine, tutte le bottiglie con la parte superiore protetta sono state estratte dalla busta di plastica rimuovendo il nastro di pelle e sono state portate per la misurazione della concentrazione di H2 nelle bottiglie mediante gascromatografia. I tempi di campionamento di questa aria nel sacchetto di plastica erano, prima dello studio per un controllo ed a 15, 20, 30, 40 minuti dopo l’inizio dell’infusione di H2 e un campione aggiuntivo è stato prelevato a 46 minuti per lo studio per inalazione. Per lo studio sull’inalazione di gas H2, è stato somministrato prima un gas H2 al 2% per 20 minuti, quindi un gas H2 al 4% per altri 20 minuti. Per lo studio sull’infusione di H2, sono stati somministrati 500 mL di soluzione salina arricchita con H2 entro 30 min.

Parametri fisiologici associati alla somministrazione di H2

Un set completo di parametri fisiologici è stato studiato immediatamente prima, durante e dopo il completamento del trattamento con H2 come procedura di routine. Il set completo dei parametri includeva 12 indici, quali temperatura corporea (BT), pressione sanguigna (BP), frequenza del polso (PR), parametri relativi alla concentrazione di ossigeno (pO2 (Torr), sO2, pO2 (Aa), pO2 (a /UN)). indici correlati all’anidride carbonica (pCO2 (Torr), HCO3-act (micromole / L) e indici correlati all’eccesso di base BE (ecf, micromole / L), BE (B, micromole / L), BB (micromole / L).

risultati

Eritema di questi 4 pazienti e sintomi associati, come dolore intenso al viso con deficit neurologici e ulcere cutanee (caso 1), febbre e indurimento edematoso di tutto il corpo, in particolare alle estremità con ulcere cutanee (Caso 2), piuttosto lieve ma con febbre acuta e nausea e mal di testa (caso 3), lievi ma in peggioramento e diffusione delle lesioni cutanee con febbre (caso 4), tutto è migliorato significativamente dopo il trattamento con H2 e non si è ripresentato.

Lo studio sulla consegna di H2 di due volontari ha mostrato che la concentrazione di H2 nel sangue aumentava rapidamente con l’inalazione di H2 e lentamente diminuiva con la cessazione di H2, in particolare nel sangue venoso. Tuttavia, la concentrazione di H2 dei campioni d’aria nel sacchetto di plastica che copre una gamba ha mostrato cambiamenti molto più lenti e ha continuato ad aumentare anche dopo l’interruzione dell’inalazione di H2, almeno durante il periodo di raccolta del campione (Figura 5 ). Il livello ematico di H2 era significativamente più alto quando H2 veniva somministrato per inalazione rispetto a via endovenosa.

La somministrazione di H2 non ha modificato i parametri fisiologici e non ha causato un significativo deterioramento della chimica del sangue, sebbene alcuni di questi pazienti presentassero già gravi anomalie prima del trattamento con H2 come la trombocitopenia del caso 2 (Tabella 1 ).

Tabella 1 Durata del trattamento con H2 e studi di laboratorio su 4 pazienti

Discussione

In neurochirurgia, la somministrazione di più farmaci per il trattamento del livello di coscienza depresso, l’elevata pressione intracranica, la polmonite, l’ormone diuretico anormale ecc. Sono molto comuni e l’interruzione immediata di questi regimi a causa di sospetta eruzione di droga è piuttosto difficile, se non impossibile. È noto che nelle malattie eritematose acute della pelle, i ROS (specie reattive dell’ossigeno) prodotti dalle cellule infiammatorie migrate e altri distruggono la membrana cellulare e aggravano la malattia della pelle [ 1 , 2 ]. Perossinitriti e radicali idrossilici sono i più potenti e non possono essere eliminati con farmaci clinicamente disponibili se non con l’edaravone [ 4 ]. Tuttavia, l’edaravone è approvato solo per lo stadio acuto dell’infarto cerebrale in Giappone e l’alto costo del farmaco e la possibilità di effetti collaterali rendono difficile l’uso frequente e prolungato. Inoltre, l’edaravone diventa un radicale da solo dopo aver neutralizzato i radicali circostanti che devono essere neutralizzati da altri materiali. D’altra parte, H2 inattiva i perossinitriti e i radicali idrossilici direttamente e immediatamente senza alcun rischio di effetti collaterali e anche H2 può essere prodotto facilmente a basso costo. Tuttavia, fino a questo momento H2 è stato fornito in acqua potabile o come gas e non può essere somministrato quando l’assunzione o l’inalazione orale è vietata da una condizione medica.

Recentemente, una nuova tecnica ha permesso di sciogliere l’idrogeno in sicurezza [ 7 ] nella sacca di soluzione di fluido endovenosa semplicemente immergendo la sacca in un contenitore per la produzione di acqua H2. H2 entra nella sacca per semplice diffusione e quindi, non è necessario aprire la sacca o alcuna alterazione della sacca, il che elimina il rischio di contaminazione e infezione. Tutti i nostri 4 casi in questo rapporto non sono stati in grado di bere o deglutire e si pensava che H2 potesse essere somministrato solo per via endovenosa. Il monitoraggio della sicurezza con parametri fisiologici e studi di laboratorio non ha mostrato effetti negativi su quegli indici multipli e sulla funzione degli organi come la funzionalità renale ed epatica, con questo metodo di somministrazione di H2 (Tabella 1 ). Anche nel caso 2 con trombocitopenia, nessun altro peggioramento ematologico è stato notato. I sintomi clinici delle malattie della pelle di tutti e quattro i pazienti sono migliorati piuttosto rapidamente e significativamente. Pertanto, può essere ragionevole supporre che l’infusione di H2 in queste situazioni fosse abbastanza sicura ed efficace. Tuttavia, è ancora possibile che la condizione della pelle sia migliorata per motivi non correlati alla somministrazione di H2 poiché il modello di miglioramento non era uniforme e non è stato possibile ottenere una chiara relazione di risposta alla dose. L’efficacia clinica dell’idrogeno è di solito spiegata dalla sua specifica capacità di scavenger nei confronti degli idrossiradicali e dei perossinitriti. La prima linea di difesa nella pelle sono i cheratinociti che si trovano nello strato più esterno della pelle e sono noti per produrre una grande quantità di ROS (specie reattive dell’ossigeno), principalmente per effetti antimicrobici e riduzione dei fattori di virulenza microbica ad alto livello [ 8 ]. Sebbene molti spazzini e dismutasi di ROS siano presenti nella pelle dove l’ossidazione grave continua continuamente, è essenziale mantenere un ROS di basso livello a fini regolatori [ 9 ]. Questi overflow ROS e ROS residui dovuti alla sovrapproduzione possono essere la fonte di perossinitriti. Inoltre, i perossinitriti intracellulari sono generati dai ROS derivati ​​dal Nox 1 ((NADPH ossidasi 1) e dal NO intracellulare (ossido nitrico), poiché il Nox1 è localizzato nel nucleo dei cheratinociti [ 10 ]. I perossinitriti attivano le vie p38MAPK, che sono correlate a produzione di citochine infiammatorie, come TNF-α e IL-1, e molte altre [ 11 ]. Il controllo di questi processi intracellulari da parte dell’H2 diffondibile è importante e quindi H2 potrebbe aver ridotto il livello di infiammazione osservato nella malattia della pelle eritematosa. nel presente studio sulla concentrazione di H2, la concentrazione ematica era molto più bassa quando l’H2 veniva somministrato per via endovenosa rispetto all’inalazione. Tuttavia, in entrambe le modalità di somministrazione dell’H2, la concentrazione arteriosa era prima elevata e poi nel sangue venoso ma la concentrazione di H2 in l’aria intorno alla pelle è aumentata molto lentamente e poi ha continuato ad aumentare anche dopo l’interruzione della somministrazione di H2 per inalazione. Questi risultati possono implicare che la lentezza è correlata a il compartimento del flusso sanguigno lento [ 12 ] e / o la barriera di permeabilità degli strati lipidici-idrici del tessuto cutaneo stesso [ 13 ] e anche che la pelle può funzionare da serbatoio per un rilascio prolungato di H2. Il rilascio lento ma prolungato di H2 direttamente dalla pelle è più vantaggioso come regime terapeutico delle malattie della pelle, poiché la malattia della pelle eritematosa coinvolge lo strato più esterno della pelle che è esposto a ossidazione continua e possiede vasi sanguigni piuttosto scarsi. Se la produzione di ROS è continua, la consegna di H2 deve essere più lunga. La pelle con un compartimento di desaturazione più lento offre migliori opportunità di utilizzo dell’infusione endovenosa come via utile per la somministrazione di H2, poiché il compartimento più lento può accumulare più H2 con una somministrazione prolungata piuttosto che una concentrazione più elevata con una somministrazione relativamente più breve, ad esempio per inalazione. La somministrazione endovenosa di H2 è stata più conveniente e coerente in base alla nostra esperienza, poiché di solito era difficile mantenere una maschera facciale su pazienti coscienti ma neurologicamente compromessi per un periodo prolungato di inalazione di H2. I limiti del nostro studio includono un numero limitato di pazienti e volontari. Le nostre conclusioni dai risultati di questo studio devono essere confermate da uno studio con più pazienti e volontari. La possibilità di presenza di un compartimento lento di desaturazione H2 nella pelle deve essere esaminata con un tempo di studio molto più lungo. Poiché questo studio è stato condotto su volontari, il nostro tempo di studio era limitato e troppo breve per l’analisi del compartimento a rilascio lento. Inoltre, non è stata eseguita alcuna biopsia tissutale dalla pelle. Pertanto, non era disponibile alcuna diagnosi finale della malattia della pelle. Studi futuri chiariranno tali problemi e forniranno una migliore selezione del metodo di somministrazione di H2 in base alla natura della malattia e alle condizioni del paziente.

In sintesi, eritema di questi 4 pazienti e sintomi associati, come dolore intenso al viso con deficit neurologici e ulcere cutanee, febbre e indurimento edematoso di tutto il corpo, piuttosto lieve ma con febbre acuta e nausea e mal di testa, lieve ma in peggioramento e la diffusione delle lesioni cutanee con punta rossa è migliorata significativamente dopo il trattamento con H2 e non si è ripetuta. Lo studio sulla consegna di H2 di due volontari ha mostrato che la concentrazione di H2 nel sangue aumentava rapidamente con l’inalazione di H2 e lentamente diminuiva con la cessazione di H2, in particolare nel sangue venoso. Tuttavia, la concentrazione di H2 dei campioni d’aria nella busta di plastica che copre una gamba ha mostrato cambiamenti molto più lenti e ha continuato ad aumentare anche dopo l’interruzione dell’inalazione di H2, almeno durante il periodo di raccolta del campione.

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Trattamento dell’idrogeno (H2) per le malattie della pelle eritimatose acute. Un rapporto di 4 pazienti con dati di sicurezza e uno studio di fattibilità non controllato con misurazione della concentrazione di H2 su due volontari

Riferimenti

Ringraziamenti

Gli autori desiderano ringraziare la Miz Company per l’assistenza tecnica per l’installazione del serbatoio dell’acqua di idrogeno e la misurazione iniziale della concentrazione di H2 nella sacca di fluido endovenosa.

Informazioni sull’autore

Corrispondenza a Hirohisa Ono .

Informazioni aggiuntive

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in competizione e che non sono stati compensati da alcuna società farmaceutica e di biotecnologia per contribuire con questo articolo alla letteratura scientifica sottoposta a peer review.

Contributi degli autori

Gli autori hanno ugualmente contribuito alla produzione di questo articolo.

Hirohisa Ono, Yoji Nishijima, Naoto Adachi, Masaki Sakamoto, Yohei Kudo, Jun Nakazawa, Kumi Kaneko e Atsunori Nakao hanno contribuito ugualmente a questo lavoro.

File originali inviati dagli autori per immagini

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