acqua idrogenata per miopatie mitocondriali e infiammatorie

sfondo

L’idrogeno molecolare ha effetti importanti su oltre 30 modelli animali, in particolare di malattie ossidative e malattie infiammatorie. Inoltre, sono stati riportati effetti dell’idrogeno sull’uomo nel diabete mellito di tipo 2, nell’emodialisi, nella sindrome metabolica, nella radioterapia per il cancro al fegato e nell’infarto del tronco encefalico. Gli effetti dell’idrogeno sono attribuiti a specifiche attività di eliminazione dei radicali che eliminano il radicale ossidrile e il perossinitrito, nonché alle attività di modulazione del segnale, ma i meccanismi molecolari dettagliati rimangono ancora sfuggenti. L’idrogeno è una molecola sicura che è in gran parte prodotta dai batteri intestinali nei roditori e nell’uomo e non sono stati documentati effetti avversi.

metodi

Abbiamo eseguito una sperimentazione in aperto di bere 1,0 litri al giorno di acqua arricchita di idrogeno per 12 settimane in cinque pazienti con distrofia muscolare progressiva (PMD), quattro pazienti con polimiosite / dermatomiosite (PM / DM) e cinque pazienti con miopatie mitocondriali ( MM) e misurato 18 parametri sierici e 8-isoprostane urinario ogni 4 settimane. Successivamente abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover di 0,5 litri al giorno di acqua arricchita con idrogeno o acqua placebo per 8 settimane in 10 pazienti con DM e 12 pazienti con MM, e abbiamo misurato 18 parametri sierici ogni 4 settimane .

risultati

Nello studio in aperto, non è stato osservato alcun miglioramento oggettivo o peggioramento dei sintomi clinici. Abbiamo, tuttavia, osservato effetti significativi nei rapporti lattato-piruvato in PMD e MM, glicemia a digiuno in PMD, metalloproteinasi-3 della matrice sierica (MMP3) in PM / DM e trigliceridi sierici in PM / DM. Nello studio in doppio cieco, non sono stati osservati effetti clinici oggettivi, ma è stato rilevato un miglioramento significativo del lattato in MM. Anche i rapporti lattato-piruvato in MM e MMP3 in DM hanno mostrato risposte favorevoli ma senza significato statistico. Non sono stati osservati effetti avversi in nessuno dei due studi ad eccezione di episodi ipoglicemici in un paziente MELAS trattato con insulina, che si è attenuato riducendo la dose di insulina.

conclusioni

L’acqua arricchita di idrogeno migliora la disfunzione mitocondriale nei MM e i processi infiammatori nel PM / DM. Effetti meno importanti con la sperimentazione in doppio cieco rispetto alla sperimentazione in aperto erano probabilmente dovuti a una quantità inferiore di idrogeno somministrato e ad un periodo di osservazione più breve, il che implica un effetto soglia o un effetto dose-risposta dell’idrogeno.

sfondo

Ohsawa e colleghi hanno segnalato per la prima volta un effetto dell’idrogeno gassoso sull’infarto cerebrale nel giugno 2007 [ 1 ]. Sono stati riportati effetti dell’idrogeno somministrato sotto forma di gas inalato, acqua potabile, instillazione e iniezione intraperitoneale per 31, 4 e 5 malattie in modelli animali, cellule e umani, rispettivamente [ 2 ]. L’idrogeno mostra effetti importanti soprattutto sulle malattie ossidative mediate dallo stress e sulle malattie infiammatorie nei roditori. L’idrogeno elimina i radicali idrossilici e perossinitrite in modo meno efficiente [ 1 ]. È improbabile, tuttavia, che le attività di eliminazione dei radicali siano un meccanismo esclusivo, poiché la quantità di specie di ossigeno radicale generate nei roditori e nell’uomo è molto più della quantità di molecole di idrogeno assorbite dal corpo. In effetti, la quantità di idrogeno assorbita dall’acqua potabile arricchita con idrogeno (HEW) è 100 o più volte inferiore a quella inalando il 2% di idrogeno, ma bere HEW macqua idrogenata ostra effetti benefici buoni o addirittura migliori rispetto all’inalazione del 2% di idrogeno nei roditori [ 2 – 4 ], il che suggerisce la mancanza di un semplice effetto dose-risposta. Il nostro precedente studio sull’allergia di tipo 1 indica anche che l’idrogeno sopprime l’allergia di tipo 1 agendo come un modulatore del segnale gassoso e non come uno scavenger di radicali [ 5 ].

Gli effetti dell’idrogeno nell’uomo sono stati esaminati in cinque studi. Innanzitutto, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo controllato su 900 ml / die di HEW acqua idrogenata per 8 settimane in 30 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ha dimostrato una riduzione significativa del colesterolo LDL modificato con carica elettronegativa, LDL piccolo denso e urinario 8 -isoprostane [ 6 ]. In secondo luogo, uno studio in aperto sulla soluzione di emodialisi arricchita con idrogeno elettrolizzato in 9 pazienti per 4 mesi [ 7 ] e 21 pazienti per 6 mesi [ 8 ] ha mostrato una significativa riduzione della pressione sistolica prima e dopo la dialisi, nonché del monocita plasmatico proteina chemoatattante 1 e mieloperossidasi. In terzo luogo, uno studio in aperto di 1,5-2,0 litri al giorno di HEW per 8 settimane in 20 soggetti con sindrome metabolica ha mostrato un aumento del 39% di superossido dismutasi urinario (SOD), una riduzione del 43% delle sostanze reattive dell’acido tiobarbiturico urinario (TBARS ), un aumento dell’8% del colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL) e una riduzione del 13% del rapporto colesterolo totale / colesterolo HDL [ 9 ]. In quarto luogo, uno studio randomizzato controllato con placebo di 1,5-2,2 litri / giorno di HEW acqua idrogenata per 6 settimane in 49 pazienti sottoposti a radioterapia per tumori epatici maligni ha mostrato marcati miglioramenti dei punteggi QOL [ 10 ]. Poiché lo studio non è stato accecato, i punteggi QOL soggettivi tendevano a essere sovrastimati da un effetto placebo, ma anche i marcatori oggettivi per lo stress ossidativo erano significativamente ridotti. In quinto luogo, l’infusione a goccia di soluzione salina arricchita di idrogeno in combinazione con Edaravone, uno spazzino radicale clinicamente approvato per infarto cerebrale, per 7 giorni in 8 pazienti con infarto del tronco encefalico è stato confrontato con 24 di questi pazienti trattati con Edaravone da solo [ 11 ]. Sebbene lo studio non sia stato randomizzato e non accecato, i marcatori MRI dei pazienti infusi con idrogeno hanno mostrato miglioramenti significativi e accelerazione della normalizzazione.

Spinti dagli effetti importanti dell’idrogeno sulle malattie infiammatorie e sulle malattie ossidative mediate dallo stress, in particolare nei roditori, abbiamo eseguito uno studio in aperto sul consumo di 1,0 litri al giorno di HEW acqua idrogenata per 12 settimane in 14 pazienti con malattie muscolari e identificato il miglioramento della quattro parametri: (i) una diminuzione del rapporto lattato-piruvato nelle miopatie mitocondriali (MM) e distrofia muscolare progressiva (PMD); (ii) una diminuzione della metalloproteinasi-3 (MMP3) della matrice sierica nella polimiosite / dermatomiosite (PM / DM), (iii) una diminuzione della glicemia a digiuno nella PMD e (iv) una diminuzione dei trigliceridi sierici nella PM / DM. Abbiamo quindi condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover di 0,5 litri al giorno di HEW acqua idrogenata per 8 settimane in casi 12 MM e 10 DM. Abbiamo osservato che acqua idrogenata HEW ha migliorato significativamente il lattato sierico in MM. In entrambi gli studi, alcuni pazienti hanno riportato un miglioramento soggettivo di affaticabilità, diarrea e mialgia, ma altri hanno riportato sensazione di galleggiamento e peggioramento della diarrea. Non abbiamo osservato alcun miglioramento oggettivo o peggioramento dei sintomi clinici durante ogni studio. I nostri studi implicano che HEW acqua idrogenata migliora i parametri clinici in MM e PM / DM, ma 0,5 litri / giorno per 8 settimane è probabilmente insufficiente per dimostrare effetti statisticamente significativi.

Pazienti e metodi

pazienti

Per lo studio in aperto, abbiamo reclutato 5 pazienti con PMD, 4 pazienti con PM / DM e 5 pazienti con MM. I pazienti con PMD comprendevano 1 maschio con miopatia Miyoshi e 4 femmine con distrofia muscolare dei cingoli di tipo 2B con età media e DS di 50,4 ± 15,9 anni (range 25-66). I pazienti con PM / DM comprendevano 2 maschi e 2 femmine con un’età media di 53,8 ± 24,8 anni (range 29-83). Tutti i casi di PM / DM assumevano 5-10 mg di prednisolone al giorno ed erano ben controllati. I pazienti con MM comprendevano 4 casi con MELAS (2 maschi e 2 femmine con un’età media di 45,8 ± 12,3 anni, range 37-64) e una donna di 54 anni con oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO).

Per lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover, abbiamo reclutato 12 pazienti con MM e 10 pazienti con DM. I pazienti con MM comprendevano 5 casi con MELAS (2 maschi e 3 femmine con un’età media di 44,6 ± 17,6 anni, intervallo 20-65), nonché 7 casi con CPEO (3 maschi e 4 femmine con un’età media di 49,1 ± 11,1 anni, intervallo 29-61). I pazienti con DM comprendevano 3 maschi e 7 femmine con un’età media di 49,6 ± 13,7 anni (range 32-66). Tutti i pazienti con DM erano ben controllati con 5 – 10 mg di prednisolone al giorno. Tre pazienti MM e tre DM hanno partecipato a entrambi gli studi. Entrambi gli studi sono stati approvati dal Ethical Review Board della Aichi Medical University. Il consenso informato è stato ottenuto da ogni paziente.

protocolli

Abbiamo acquistato 500 ml di acqua idrogenata HEW o placebo in busta di alluminio da Blue Mercury Inc. (Tokyo, Giappone). Abbiamo misurato le concentrazioni di idrogeno utilizzando un sensore ad ago per idrogeno H2-N collegato a un picoammetro a 2 canali PA2000 (Unisense Science, Aarhus, Danimarca). Le concentrazioni di idrogeno erano ~ 0,5 ppm (~ 31% di saturazione). Abbiamo anche confermato che l’idrogeno nell’acqua placebo non era rilevabile con il nostro sistema. Per ogni prova, abbiamo incaricato i pazienti di evacuare l’aria dalla sacca e di chiudere ermeticamente un tappo di plastica ogni volta che bevono acqua per mantenere la concentrazione di idrogeno il più elevata possibile.

Per lo studio in aperto, i pazienti hanno assunto 1,0 litri al giorno di HEW acqua idrogenata in dosi da cinque a dieci divise per 12 settimane. Abbiamo misurato 18 parametri sierici e uno urinario e registrato sintomi clinici a 0, 4, 8, 12, 16 settimane.

Per lo studio in doppio cieco, i pazienti hanno assunto 0,5 litri al giorno di acqua HEW acqua idrogenata o placebo in 2-5 dosi divise per 8 settimane. Tra le prove di 8 settimane con HEW acqua idrogenata e placebo, abbiamo effettuato un periodo di washout di 4 settimane. Abbiamo misurato 18 parametri sierici e registrato sintomi clinici a 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24 settimane. Nello studio in doppio cieco, non abbiamo misurato i livelli urinari di 8-isoprostane.

I dati sono stati analizzati statisticamente utilizzando le misure ripetute a senso unico ANOVA per lo studio in aperto e le misure ripetute a due vie ANOVA per lo studio in doppio cieco, entrambe seguite dal test di confronto multiplo di Bonferroni utilizzando Prism versione 4.0c (Graphpad Software, San Diego, California).

risultati

Versione di prova in aperto

Quattordici pazienti con PMD, PM / DM e MM hanno partecipato allo studio e nessun paziente ha abbandonato lo studio. I pazienti hanno assunto 1,0 litri di HEW acqua idrogenata per 12 settimane e abbiamo misurato 18 sieri e un parametro urinario ogni 4 settimane (Tabella ( Tabella 1 ). 1 ). Durante lo studio non abbiamo osservato alcun miglioramento oggettivo o peggioramento dei sintomi clinici. Tutti i pazienti hanno riportato un aumento della frequenza della minzione. Due pazienti MELAS hanno riportato un miglioramento della fatica e un altro paziente MELAS ha lamentato una lieve sensazione di galleggiamento occasionale. Abbiamo stimato la significatività statistica usando l’analisi ANOVA di misure ripetute a senso unico e rilevato cinque parametri (Figura ( Figura 1).1 ). I rapporti sierici di lattato-piruvato (L / P) nei pazienti con MM erano alti prima dello studio e diminuiti durante lo studio (Figura (Figura 1A).1A ). I rapporti sierici di L / P e i livelli glicemici a digiuno dei pazienti con PMD erano elevati dopo lo studio, ma i valori erano ancora entro intervalli normali (Figure Figure1B 1B e and1C).1C ). I livelli sierici di MMP3 nei pazienti con DM sono stati ridotti fino al 72,9% di quelli precedenti a HEW acqua idrogenata, che sono stati nuovamente aumentati dopo lo studio (Figura ( Figura 1D).1D ). I livelli sierici di trigliceridi nei pazienti con DM sono stati elevati dopo lo studio (Figura ( Figura 1E 1E ).

Tabella 1

Studio in aperto di HEW acqua idrogenata in 14 pazienti miopatici

Distrofia muscolare progressiva (PMD) Polimiosite (PM) / Dermatomiosite (DM) Miopatie mitocondriali (MM)

Prima 12 settimane Dopo Prima 12 settimane Dopo Prima 12 settimane Dopo
CK (U / L) 3067 ± 1492 3419 ± 1610 3107 ± 2382 124 ± 31 180 ± 97 140 ± 86 187 ± 75 124 ± 47 156 ± 40
HbA1c (%) 5,25 ± 0,44 5,14 ± 0,31 5,16 ± 0,42 6,68 ± 1,61 6,70 ± 1,53 6,90 ± 2,03 7,40 ± 1,70 7,32 ± 1,48 7,38 ± 1,74
Glucosio a digiuno (mmol / L) 5,52 ± 0,16 ** 5,51 ± 0,08 ** 5,82 ± 0,11 ** 7,66 ± 0,11 7,29 ± 1,57 7,69 ± 1,85 8,94 ± 3,24 9,31 ± 4,18 8,96 ± 3,19
lattato
(Mmol / L)
0,95 ± 0,34 1,15 ± 0,40 1,35 ± 0,40 1,42 ± 0,18 1,66 ± 0,32 1,30 ± 0,27 1,84 ± 0,50 1,87 ± 0,78 1,73 ± 0,65
L / P
rapporto
12,1 ± 0,7 * 10,7 ± 1,3 * 13,6 ± 2,2 * 13,1 ± 0,9 15,0 ± 3,2 12,7 ± 1,0 20,7 ± 2,9 * 14,9 ± 3,5 * 20,3 ± 3,1 *
Creatinina (μmol / L) 34,8 ± 3,1 34,5 ± 6,9 34,7 ± 8,8 58,6 ± 13,7 56,3 ± 10,7 56,6 ± 14,1 48,8 ± 9,0 47,7 ± 9,7 48,6 ± 8,8
BUN (mmol / L) 4,74 ± 1,16 4,20 ± 0,60 4,21 ± 1,05 4,33 ± 0,71 4,11 ± 0,48 4,68 ± 0,74 5,28 ± 1,69 5,89 ± 1,09 5,00 ± 1,58
Acido urico (μmol / dL) 295 ± 46 315 ± 61 300 ± 30 319 ± 44 331 ± 71 329 ± 40 208 ± 50 220 ± 60 217 ± 45
8-isoprostane urinario
(ng / mg Cr)
303 ± 155 392 ± 173 ND 222 ± 88 237 ± 86 ND 274 ± 117 261 ± 59 ND
T-chol (mmol / L) 5,42 ± 0,99 5,74 ± 1,02 5,70 ± 0,81 5,28 ± 0,31 5,55 ± 0,93 5,97 ± 1,35 4,52 ± 0,75 4,53 ± 0,34 4,42 ± 0,77
LDL-col (mmol / L) 3,30 ± 1,05 2,86 ± 1,46 2,99 ± 1,15 2,66 ± 0,28 3,21 ± 0,99 3,13 ± 1,02 2,44 ± 0,43 2,27 ± 0,44 2,22 ± 0,45
HDL-chol (mmol / L) 1,62 ± 0,21 1,49 ± 0,19 1,62 ± 0,18 2,01 ± 0,73 1,99 ± 0,76 2,02 ± 0,67 1,14 ± 0,79 1,03 ± 0,72 1,04 ± 0,69
Trigliceridi (mmol / L) 1,31 ± 0,46 3,62 ± 4,83 3,07 ± 3,67 2,17 ± 0,63 * 2,01 ± 1,21 * 3,09 ± 1,22 * 0,78 ± 0,34 0,89 ± 0,45 0,73 ± 0,37
WBC (10 9 / L) 5,30 ± 1,32 5,40 ± 1,12 4,80 ± 0,38 10,78 ± 2,08 8,35 ± 3,41 10,10 ± 0,17 5,12 ± 1,27 7,27 ± 2,29 5,93 ± 1,35
RBC (10 12 / L) 4,17 ± 0,64 3,79 ± 0,42 3,87 ± 0,80 4,01 ± 0,62 4,34 ± 0,36 4,49 ± 0,45 4,33 ± 0,43 4,31 ± 0,78 4,35 ± 0,59
Piastrine (10 9 / L) 262 ± 42 260 ± 33 270 ± 20 337 ± 123 265 ± 82 270 ± 65 215 ± 25 207 ± 28 217 ± 25
ematocrito 0,375 ± 0,040 0,374 ± 0,038 0,407 ± 0,055 0,337 ± 0,069 0,376 ± 0,041 0,395 ± 0,045 0,381 ± 0,036 0,370 ± 0,047 0,378 ± 0,038
MMP3 (ng / ml) ND ND ND 307,8 ± 59,1 * 224,3 ± 53,4 * 283,3 ± 77,6 * ND ND ND
IgG (mg / dl) ND ND ND 1343 ± 470 1396 ± 550 1429 ± 581 ND ND ND

I valori rappresentano la media ± DS. nd, non determinato. * p <0,05 e ** p <0,005 con misure ripetute a senso unico ANOVA.

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Profili temporali di quattro parametri che dimostrano il significato statistico con misure ripetute a senso unico ANOVA nella sperimentazione in aperto . Rapporti di lattato / piruvato sierico (L / P) in 5 pazienti con miopatie mitocondriali (MM) (A) e 4 pazienti con distrofia muscolare progressiva (PMD) (B) . Notare rapporti L / P anormalmente alti nei pazienti con MM. (C) Glucosio a digiuno in 4 pazienti con PMD. (D) Siero MMP3 in 5 pazienti con polimiosite (PM) / dermatomiosite (DM). (E) Trigliceridi sierici in 4 pazienti con PMD.Dodici settimane su HEW acqua idrogenata sono indicate da una casella in ciascun pannello. Mezzi e SD sono tracciati. Valori statisticamente diversi del test di confronto multiplo di Bonferroni sono indicati da ‘a’ e ‘b’ con * p <0,05 e ** p <0,01. Il test di Bonferroni non rivela alcuna differenza statistica tra due valori in (D) ed (E) . Le linee spezzate mostrano un intervallo normale di ciascun parametro.

Studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo

Dodici pazienti MM e dieci DM hanno partecipato allo studio e nessun paziente ha abbandonato lo studio.I pazienti hanno assunto 0,5 litri di acqua HEW acqua idrogenata o placebo per 8 settimane e abbiamo misurato 18 parametri sierici ogni 4 settimane (Tabella ( Tabella 2 ). 2 ). Un paziente MM ha riportato una maggiore frequenza di minzione su HEW acqua idrogenata. Un paziente con DM ha riportato un miglioramento soggettivo della fatica e della diarrea con HEW acqua idrogenata, ma un paziente con MM si è piuttosto lamentato di un aumento della diarrea all’inizio con HEW acqua idrogenata. Un altro paziente con DM ha riportato un miglioramento della mialgia su HEW acqua idrogenata . Un paziente MELAS ha avuto episodi ipoglicemici solo su HEW acqua idrogenata, ma gli episodi si sono attenuati dopo la riduzione della dose di insulina. Durante lo studio non abbiamo osservato alcun miglioramento oggettivo o peggioramento dei sintomi clinici. Misure ripetute a due vie L’analisi ANOVA ha rivelato che solo i livelli sierici di lattato erano significativamente ridotti in MM da HEW acqua idrogenata (Figura ( Figura 2A).2A ). Anche i profili temporali dei rapporti sierici L / P in MM (Figura (Figura 2B )2B ) e dei livelli sierici di MMP3 in DM (Figura ( Figura 2C ) 2C ) hanno dimostrato risposte favorevoli a HEW acqua idrogenata ma senza significato statistico.

Tavolo 2

Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover di HEW acqua idrogenata in pazienti con 10 DM e 12 MM

Dermatomiosite (DM) Miopatie mitocondriali (MM)

Idrogeno Acqua placebo Idrogeno Acqua placebo

0 settimana 8 settimane 0 settimana 8 settimane 0 settimana 8 settimane 0 settimana 8 settimane
CK (U / L) 88,7 ± 24,3 106,1 ± 88,2 93,5 ± 45,0 99,5 ± 86,7 165 ± 86,6 120 ± 55,5 142,0 ± 69,4 221 ± 235
HbA1c (%) 6,23 ± 1,28 6,34 ± 1,55 6,27 ± 1,44 6,16 ± 1,28 6,09 ± 0,94 6,12 ± 1,05 6,06 ± 1,22 6,06 ± 1,02
Glucosio a digiuno (mmol / L) 8,27 ± 3,62 7,81 ± 2,91 6,70 ± 2,11 6,48 ± 1,90 6,05 ± 1,43 5,67 ± 1,99 6,02 ± 1,46 6,11 ± 1,69
Lattato (mmol / L) 1,93 ± 0,78 1,81 ± 0,87 1,80 ± 0,89 1,65 ± 0,77 1,76 ± 0,67 * 1,61 ± 0,48 * 1,49 ± 0,49 * 1,70 ± 0,57 *
Rapporto L / P 13,1 ± 6,0 11,5 ± 2,6 12,1 ± 2,88 15,2 ± 8,3 18,7 ± 8,8 17,9 ± 7,7 7,12 ± 13,4 17,7 ± 8,6
Creatinina (μmol / L) 59,1 ± 15,6 59,1 ± 13,6 58,3 ± 15,0 59,0 ± 19,7 53,6 ± 18,3 52,0 ± 17,4 54,8 ± 20,3 57,5 ± 22,3
BUN (mmol / L) 5,36 ± 1,48 4,82 ± 1,57 5,78 ± 1,71 4,86 ± 1,56 6,08 ± 2,09 5,39 ± 1,54 6,24 ± 1,46 6,34 ± 2,76
Acido urico (μmol / dL) 303 ± 88 320 ± 68 313 ± 75 321 ± 83 413 ± 316 375 ± 229 447 ± 387 408 ± 284
T-chol (mmol / L) 5,23 ± 0,78 5,15 ± 0,85 5,21 ± 0,61 4,95 ± 0,92 4,61 ± 0,78 4,80 ± 0,57 4,69 ± 0,78 4,68 ± 0,71
LDL-col (mmol / L) 3,06 ± 0,82 2,93 ± 0,75 2,97 ± 0,80 3,03 ± 0,84 2,69 ± 0,68 2,82 ± 0,58 2,73 ± 0,67 2,79 ± 0,60
HDL-chol (mmol / L) 1,59 ± 0,48 1,56 ± 0,36 1,53 ± 0,47 1,43 ± 0,48 1,47 ± 0,04 1,55 ± 0,34 1,52 ± 0,34 1,45 ± 0,35
Trigliceridi (mmol / L) 1,54 ± 0,65 1,83 ± 0,76 1,86 ± 0,80 1,85 ± 0,48 1,16 ± 0,58 0,92 ± 0,35 0,97 ± 0,36 1,02 ± 0,49
WBC (10 9 / L) 11,7 ± 6,4 10,9 ± 3,1 9,66 ± 2,68 11,2 ± 4,7 5,5 ± 0,1 5,7 ± 1,8 5,81 ± 1,78 5,8 ± 1,9
RBC (10 12 / L) 4,28 ± 0,05 4,32 ± 0,35 4,37 ± 0,44 4,35 ± 0,44 4,15 ± 0,04 4,17 ± 0,61 4,26 ± 0,67 4,15 ± 0,56
Piastrine (10 9 / L) 271 ± 10 302 ± 69 306 ± 54 312 ± 79 203 ± 40 214 ± 44 216 ± 48 225 ± 50
Ematocrito (%) 0,380 ± 0,004 0,384 ± 0,040 0,392 ± 0,052 0,391 ± 0,047 0,373 ± 0,004 0,378 ± 0,060 0,386 ± 0,063 0,376 ± 0,058
MMP3 (ng / ml) 245 ± 122 232 ± 84.1 217 ± 93,5 221 ± 112 ND ND ND ND
IgG (mg / dl) 1211 ± 357 1244 ± 305 1202 ± 340 1282 ± 353 ND ND ND ND

I valori rappresentano la media ± DS. nd, non determinato. * p <0,05 mediante misure ripetute a due vie ANOVA.

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Profili temporali di tre parametri nella prova in doppio cieco . Rapporti sierici di lattato (A) e L / P (B) in 12 pazienti con miopatie mitocondriali (MM). (C) Siero MMP3 in 10 pazienti con dermatomiosite (DM). I pazienti hanno assunto HEW o placebo per 8 settimane. Mezzi e SD sono tracciati. (A) I livelli sierici di lattato in MM sono statisticamente diversi dalle misure ripetute a due vie ANOVA (p <0,05, Tabella 1), ma il test di confronto multiplo di Bonferroni non rivela alcuna differenza statistica tra due valori qualsiasi. Nessuna differenza statistica è stata osservata nei rapporti L / P (B) e nel siero MMP3 (C) . L’intervallo normale di lattato è 0,5-2,2 mmol / l. Gli intervalli normali degli altri parametri sono indicati nella Figura 1.

Discussione

Abbiamo effettuato studi in aperto e in doppio cieco di acqua idrogenata HEW su pazienti miopatici. Nello studio in aperto, abbiamo osservato la significatività statistica degli effetti dell’idrogeno in quattro parametri: rapporti L / P in MM e PMD; glucosio a digiuno in PMD; MMP3 in PM / DM; e trigliceridi in PM / DM (Figura ( Figura 1).1 ). Nello studio in doppio cieco, i livelli sierici di lattato erano significativamente migliorati in MM.Anche i rapporti L / P in MM e MMP3 in DM sono stati migliorati ma senza significatività statistica (Figura ( Figura 2).2 ). Un numero limitato di partecipanti sia in studi in aperto che in doppio cieco potrebbe non aver rivelato effetti statisticamente significativi di acqua idrogenata HEW.

In MM, il sistema di trasferimento di elettroni mitocondriali (mETS) è compromesso dalle mutazioni del DNA mitocondriale [ 12 ]. Ciò comporta un ridotto afflusso di NADH in METS ed eleva i livelli di NADH nel citoplasma, facilitando la conversione del piruvato in lattato da parte del lattato deidrogenasi. Pertanto, il lattato e il rapporto L / P sono utili marker surrogati per stimare le funzioni di METS e di solito sono elevati in modo anomalo in MM [ 12 ]. Le MET difettose causano anche perdite di elettroni dalle membrane mitocondriali interne e aumentano la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), danneggiando ulteriormente le METS [ 13 , 14 ]. La riduzione dei rapporti L / P negli studi in aperto e in doppio cieco suggerisce che l’idrogeno allevia la disfunzione di METS in MM o eliminando i ROS o tramite meccanismi di segnalazione non ancora identificati.

MMP3 appartiene a una famiglia di proteinasi di zinco calcio-dipendenti indotte da citochine e secrete da cellule infiammatorie. Gli MMP migliorano la migrazione e l’adesione delle cellule T e degradano anche le proteine ​​della matrice extracellulare [ 15 ]. L’MP3 è aumentato in una frazione dei pazienti con DM [ 16 ].MMP3 può facilitare l’adesione dei linfociti e migliorare la citotossicità mediata dalle cellule T degradando le proteine ​​della matrice extracellulare nel DM. L’idrogeno ha migliorato i livelli sierici di MMP3 negli studi in aperto e in doppio cieco, che dovrebbero migliorare i processi infiammatori patogeni che culminano nella distruzione delle fibre muscolari.

Abbiamo osservato effetti meno importanti con lo studio in doppio cieco rispetto allo studio in aperto. La mancanza di significatività statisticamente nello studio in doppio cieco è probabilmente dovuta a una quantità inferiore di HEW acqua idrogenata(1,0 vs. 0,5 litri al giorno) e ad un periodo di osservazione più breve (12 vs. 8 settimane). Nello studio in aperto, bere 1,0 litri di HEW acqua idrogenata non è stato prontamente accomodato dalla maggior parte dei pazienti miopatici. L’idrogeno non mostra una semplice relazione dose-risposta nei roditori [ 2 – 4] e la somministrazione ad libitum di HEW acqua idrogenata anche saturo del 5% attenua notevolmente lo sviluppo della malattia di Parkinson nei topi [ 17 ]. Abbiamo quindi ridotto la quantità di idrogeno a 0,5 litri nella prova in doppio cieco e abbiamo anche abbreviato il periodo di osservazione per ridurre al minimo l’onere per i partecipanti. Ciò, tuttavia, potrebbe avere effetti mascherati di HEW acqua idrogenata. Infatti, quando si confrontano gli studi sul diabete mellito di tipo 2 [ 6 ], l’attuale studio in aperto e la sindrome metabolica [ 9 ], i partecipanti hanno assunto rispettivamente 0,9, 1,0 e 1,5-2,0 litri di HEW acqua idrogenata . Rapporti di colesterolo totale / colesterolo HDL sono disponibili a 8 settimane in tutti gli studi e sono cambiati rispettivamente al 103,8%, 98,6% e 95,8% di quelli precedenti la somministrazione di idrogeno, il che è conforme all’effetto dose-risposta di HEW. acqua idrogenata  Inoltre, tra i due studi precedenti [ 6 , 9 ] e gli attuali studi in aperto e in doppio cieco, si osservano gli effetti più rilevanti con 1,5-2,0 litri di acqua idrogenataHEW. Dal momento che bere una grande quantità di HEW acqua idrogenata non è facilmente accessibile dalla maggior parte dei pazienti, specialmente in inverno, un effetto soglia e / o un effetto dose-risposta dovrebbero essere ulteriormente elaborati per ogni stato patologico.

conclusioni

HEW acqua idrogenata è efficace per la disfunzione mitocondriale nei MM e i processi infiammatori nella DM. L’idrogeno può avere un effetto soglia o un effetto dose-risposta e probabilmente saranno necessari 1,0 litri o più al giorno di HEW acqua idrogenata per esercitare effetti benefici.

Abbreviazioni

HEW: acqua arricchita di idrogeno; PMD: distrofia muscolare progressiva; PM: polimiosite; DM: dermatomiosite; MM: Miopatie mitocondriali; CPEO: oftalmoplegia esterna progressiva cronica; MELAS: miopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simil-ictus; MMP3: matrice metalloproteinase-3.

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Med Gas Res . 2011; 1: 24.
Pubblicato online il 3 ottobre 2011 10,1186 / 2045-9912-1-24
PMCID: PMC3231939
PMID: 22146674
Studio in aperto e studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover di acqua arricchita di idrogeno per miopatie mitocondriali e infiammatorie
Mikako Ito , # 1 Tohru Ibi , # 2 Ko Sahashi , 3 Masashi Ichihara , 4 Masafumi Ito , 5 e Kinji Ohno autore corrispondente 1

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori

TI e KS hanno esaminato i pazienti e acquisito i dati. MI 1 e TI hanno organizzato i dati ed eseguito analisi statistiche. MI 1 e KO hanno scritto il documento. MI 4 , MI 5 e KO hanno concepito lo studio. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Ringraziamenti

Vorremmo ringraziare i pazienti per la loro partecipazione a questi studi. Ringraziamo Fumiko Ozawa per la sua assistenza tecnica. Questo lavoro è stato supportato da Grants-in-Aid del Ministero della sanità, del lavoro e del welfare del Giappone e del Ministero dell’istruzione, della cultura, dello sport, della scienza e della tecnologia del Giappone.

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