Il nuovo trattamento dell’emodialisi (HD) che impiega una soluzione di dialisi arricchita con idrogeno molecolare (H 2 ) migliora la prognosi dei pazienti con dialisi cronica: uno studio osservazionale prospettico

Astratto

Studi recenti hanno rivelato caratteristiche biologiche uniche dell’idrogeno molecolare (H 2 ) come agente antinfiammatorio. Abbiamo sviluppato un nuovo sistema di emodialisi (E-HD) che fornisce una soluzione di dialisi arricchita con H 2 (30–80 ppb) mediante elettrolisi dell’acqua e condotto uno studio osservazionale prospettico non randomizzato, non in cieco, esplorando il suo impatto clinico. I pazienti con HD cronica prevalente sono stati assegnati al gruppo E-HD (n = 161) o al gruppo HD convenzionale (C-HD: n = 148) e hanno ricevuto i rispettivi trattamenti HD durante lo studio. L’endpoint primario era un composto di mortalità per tutte le cause e sviluppo di eventi cardio-cerebrovascolari non letali (malattia cardiaca, apoplessia e amputazione delle gambe dovuta a malattia dell’arteria periferica). Durante il periodo di osservazione medio di 3,28 anni, non vi sono state differenze nei parametri di dialisi tra i due gruppi;tuttavia, l’ipertensione post-dialisi è stata migliorata con significative riduzioni degli agenti antiipertensivi nei pazienti con E-HD. Ci sono stati 91 eventi (50 nel gruppo C-HD e 41 nel gruppo E-HD). L’analisi multivariata del modello di rischi proporzionali di Cox ha rivelato E-HD come un fattore significativo indipendente per l’endpoint primario (hazard ratio 0,59; [intervallo di confidenza al 95%: 0,38-0,92]) dopo aggiustamento per fattori di confondimento (età, storia di malattie cardiovascolari, siero albumina e proteina C reattiva). La MH applicando una soluzione di HD disciolta con H 2 potrebbe migliorare la prognosi dei pazienti con MH cronica.

introduzione

La combinazione di maggiore stress ossidativo e infiammazione nei pazienti in trattamento di emodialisi cronica (HD) svolge un ruolo cruciale nel verificarsi di eventi cardiovascolari eccessivi e morte 1 , 2 . La bio-incompatibilità della procedura di MH dovrebbe essere coinvolta in questa patologia. La MH può esagerare l’attivazione dei leucociti e le lesioni 3 – 5 , che aumentano lo stress ossidativo e l’infiammazione.Pertanto, abbiamo ipotizzato che il miglioramento dello stress ai leucociti durante la MH possa avere un effetto benefico sugli esiti dei pazienti.

L’idrogeno molecolare (H 2 ) è un gas inerte senza effetti collaterali noti. Studi recenti hanno dimostrato che l’H 2 agisce come antiossidante e antinfiammatorio e migliora il danno cellulare e d’organo 6 , 7 .Abbiamo quindi sviluppato un nuovo sistema HD utilizzando acqua H 2 altamente disciolta resa dalla tecnica dell’elettrolisi dell’acqua 8 – 10 . Precedenti studi pilota, incluso il nostro, hanno riportato che la soppressione di interleuchina-6, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (CRP), monociti chemoattattivi proteina-1 (MCP-1) / chemokina (motivo CC) ligando 2 (CCL2) e mieloperossidasi (MPO), riduzione della lesione ossidativa dei linfociti, miglioramento dello stato redox dell’albumina sierica e miglioramento dell’ipertensione 8 – 14 . In riferimento a questi risultati, abbiamo condotto uno studio osservazionale prospettico non randomizzato, non in cieco, per confrontare i risultati tra i pazienti sottoposti a emodialisi utilizzando una soluzione di dialisi arricchita con H 2 (gruppo E-HD) e i pazienti sottoposti a emodialisi convenzionale (C- Gruppo HD).

risultati

Registrazione e caratteristiche del paziente

I pazienti sono stati reclutati nell’aprile 2011 e nell’ottobre 2012. Dei 327 pazienti con prevalenza cronica di HD pre-registrati, 18 sono stati esclusi a causa della mancanza di dati e del ritiro. Alla fine, 148 pazienti sono stati assegnati al gruppo C-HD e 161 pazienti sono stati assegnati al gruppo E-HD (Fig. 1 ). Le caratteristiche dei pazienti nei due gruppi al basale sono mostrate nella Tabella 1 . Tutti i soggetti sono stati trattati secondo il programma standard HD (tre sessioni / settimana, 4–5 ore / sessione), utilizzando dializzatori biocompatibili ad alte prestazioni con flusso di sangue fisso (QB) (200 mL / min) e flusso di dializzato (QD) (500 ml / min). I pazienti che erano stati trattati con un dializzatore rivestito con vitamina E sono stati esclusi da questo studio. Al basale, non vi era alcuna differenza statistica tra i gruppi nel tasso di riduzione dell’azoto ureico nel sangue (BUN) per HD (69,7 ± 6,9% nel gruppo C-HD e 70,3 ± 8,4% nel gruppo E-HD; p = 0,485) .

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Diagramma di flusso dalla pre-registrazione alla fine dell’osservazione. Abbreviazioni: C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; KH, ospedale di Kashima; GJC, clinica Gumyoji Jin;TJC, Tateishi Jin Clinic; NH, Noboribetsu Hospital; NMH, Nikko Memorial Hospital; HMC, Clinica Higashi Muroran; HHC, Clinica Higashi Horai.

Tabella 1

Caratteristiche del paziente

Caratteristica C-HD E-HD Valore P
N 148 161
Età (y) 67,4 ± 11,8 64,0 ± 11,9 <0.05
Genere maschile (%) 92 (62.2) 85 (52,8) NS
Annata di dialisi (mesi) 60 (3, 263) 80 (2, 478) <0.01
Causa di insufficienza renale (DM, (%)) 62 (41,9) 55 (34.2) NS
Pazienti con anamnesi di CVD (%)) 36 (24.3) 53 (32.9) NS
con più CVD (%) 5 (3.4) 10 (6.2) NS
con malattia cardiaca (%) 25 (16.9) 31 (19.3) NS
con apoplessia (%) 11 (7.4) 29 (18.0) <0.01
con PAD (%) 5 (3,4%) 3 (1,9%) NS
Peso corporeo (pre HD, kg) 59,3 ± 12,0 58,9 ± 11,2 NS
Peso corporeo (post HD, kg) 57,0 ± 11,7 56,3 ± 10,9 NS
CTR (%) 48,7 ± 6,0 48,7 ± 5,5 NS
Pre-dialisi SBP (mmHg) 154 ± 27 154 ± 25 NS
DBP pre-dialisi (mmHg) 79 ± 15 80 ± 16 NS
SBP post-dialisi (mmHg) 142 ± 24 135 ± 24 <0.05
Post-dialisi DBP (mmHg) 75 ± 14 73 ± 14 NS
Pazienti con agenti antiipertensivi (%) 108 (73,0) 107 (66,5) NS
Pazienti con ESA (%) 124 (83,8) 140 (87,0) NS
Grado di affaticamento 2,9 ± 1,0 2,9 ± 1,1 NS
Grado di intensità della prurite 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 <0.05
Grado di frequenza di puririte 3,2 ± 1,0 3,0 ± 1,1 NS

C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata.

CVD, malattia cardio-cerebrovascolare; HD, emodialisi; PAD, malattia arteriosa periferica; SBP, pressione arteriosa sistolica; DBP, pressione diastolica; ESA, agenti stimolanti l’eritropoiesi.

Cambiamenti nei parametri di laboratorio e soggettivi / oggettivi durante lo studio

I parametri di laboratorio relativi alla MH al momento della prima sessione di MH nelle rispettive settimane sono mostrati nella Tabella 2 . Non sono state osservate differenze tra i due gruppi durante il periodo di studio. Per quanto riguarda i sintomi soggettivi, c’era una differenza significativa nel grado di prurito tra i due gruppi al basale (con sintomi più gravi nel gruppo E-HD); tuttavia, non sono state riscontrate differenze nel corso dello studio. Sono state osservate piccole ma significative differenze tra i due gruppi nel grado di affaticamento (meno sintomi nel gruppo E-HD) a 48 settimane. Non sono state osservate differenze nella pressione arteriosa pre-dialisi nel tempo (BP); tuttavia, i BP post-dialisi differivano tra i due gruppi. Nella sottoanalisi dei livelli di PA sistolica post-dialisi (SBP) al basale, c’erano differenze significative nella SBP post-dialisi (6 mesi) e nella dose giornaliera definita 15 di farmaci antiipertensivi (6, 12, 18 mesi) in pazienti con SBP post-dialisi ≥ 140 mmH al basale, mentre non sono state riscontrate differenze statistiche in tali parametri in pazienti con SBP post-dialisi <140 mmHg (Fig. 2).

Tavolo 2

Parametri relativi alla dialisi e soggettivi / oggettivi nei due gruppi.

mesi 0 m 6 m 12 m 18 m 24 m 30 m 36 m 42 m 48 m
Conteggio WBC (/ µL) C-HD 5504 ± 1653 5597 ± 1840 5461 ± 1669 5321 ± 1778 5251 ± 1996 5404 ± 2093 5701 ± 2014 5543 ± 1840 5541 ± 1985
(N) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5852 ± 1803 5865 ± 2091 5734 ± 2083 5648 ± 1851 5779 ± 1823 5584 ± 1751 5620 ± 1684 5637 ± 1759 5642 ± 1793
(N) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
Emoglobina (g / dL) C-HD 10,6 ± 1,1 10,6 ± 1,2 10,4 ± 1,3 10,7 ± 1,4 10,4 ± 1,3 10,5 ± 1,3 10,4 ± 1,3 10,6 ± 1,3 10,7 ± 1,3
(N) 148 136 128 126 117 109 104 83 80
E-HD 11,1 ± 1,2 11,0 ± 1,0 10,7 ± 1,2 10,9 ± 1,2 10,4 ± 1,3 11,1 ± 1,1 10,8 ± 1,1 10,9 ± 1,1 11,1 ± 1,3
(N) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
BUN (mg / dL) C-HD 66,8 ± 15,1 63,7 ± 15,0 65,3 ± 13,9 56,1 ± 14,5 58,8 ± 14,3 56,3 ± 14,0 61,3 ± 13,1 57,0 ± 14,0 61,1 ± 13,7
(N) 148 136 128 126 117 109 103 84 80
E-HD 69,0 ± 15,8 67,5 ± 16,5 65,2 ± 15,5 62,9 ± 15,8 64,3 ± 14,5 61,0 ± 13,2 62,5 ± 15,1 63,0 ± 14,8 61,4 ± 13,4
(N) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
creatinina (mg / dL) C-HD 10,8 ± 2,6 11,1 ± 2,5 10,9 ± 2,5 10,0 ± 2,3 10,3 ± 2,3 10,4 ± 2,5 10,9 ± 2,5 11,0 ± 2,4 10,8 ± 2,5
(N) 148 136 128 126 117 110 104 84 80
E-HD 10,6 ± 3,0 10,4 ± 2,8 10,7 ± 2,8 10,3 ± 2,8 10,6 ± 2,6 10,7 ± 2,6 10,4 ± 2,3 10,8 ± 2,2 10,6 ± 2,4
(N) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
Ca (mg / dL) C-HD 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,8 8,8 ± 0,8 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,7 8,9 ± 0,8 8,6 ± 0,8
(N) 148 136 128 126 117 110 104 84 79
E-HD 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,7 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,7 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,6
(N) 160 159 152 145 131 123 121 112 105
Pi (mg / dL) C-HD 5,5 ± 1,3 5,5 ± 1,4 5,6 ± 1,4 5,5 ± 1,3 5,6 ± 1,3 5,3 ± 1,3 5,7 ± 1,4 5,5 ± 1,6 5,8 ± 1,4
(N) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5,6 ± 1,4 5,6 ± 1,5 5,4 ± 1,3 5,4 ± 1,3 5,4 ± 1,4 5,4 ± 1,1 5,4 ± 1,1 5,3 ± 1,3 5,2 ± 1,1
(N) 161 161 154 147 133 125 123 114 107
B2-microglobulina (mg / L) C-HD 27,7 ± 7,0 28,2 ± 6,6 27,5 ± 6,4 26,9 ± 5,8 26,6 ± 6,0 27,5 ± 5,3 29,9 ± 5,8 29,8 ± 5,7 29,1 ± 6,0
(N) 148 131 126 126 116 108 102 80 78
E-HD 26,9 ± 6,5 27,0 ± 6,9 27,6 ± 6,5 26,0 ± 5,9 26,9 ± 6,3 27,3 ± 5,6 28,4 ± 5,6 28,2 ± 5,7 28,6 ± 5,3
(N) 161 159 149 142 131 122 120 110 104
CRP (mg / dL) C-HD 0,32 ± 0,57 0,23 ± 0,34 0,41 ± 0,93 0,53 ± 2,24 0,26 ± 0,44 0,40 ± 0,95 0,45 ± 0,97 0,99 ± 5,12 0,82 ± 2,10
(N) 148 133 128 126 115 109 101 81 78
E-HD 0,39 ± 0,73 0,45 ± 1,03 0,66 ± 1,52 0,56 ± 1,87 0,57 ± 1,17 0,38 ± 0,88 0,41 ± 0,71 0,35 ± 0,67 0,62 ± 1,91
(N) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
albumina (g / dL) C-HD 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,6 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,4 ± 0,3
(N) 148 136 126 124 116 109 103 83 79
E-HD 3,7 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,7 ± 0,4 3,5 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,6 ± 0,3
(N) 161 159 152 145 131 123 121 112 107
Peso a secco (kg) C-HD 56,6 ± 11,8 57,0 ± 11,6 57,6 ± 12,3 57,0 ± 11,6 56,9 ± 11,4 56,8 ± 11,1 56,6 ± 11,5 56,4 ± 12,6 56,4 ± 12,3
147 140 133 129 119 114 106 87 82
E-HD 56,4 ± 10,9 56,5 ± 11,0 56,5 ± 11,4 56,3 ± 11,5 56,9 ± 11,8 56,4 ± 11,3 56,5 ± 11,3 56,5 ± 11,6 58,3 ± 12,2
(N) 161 160 152 146 131 125 120 113 107
CTR (%) C-HD 48,7 ± 6,0 49,1 ± 4,2 49,0 ± 4,2 49,0 ± 4,4 49,9 ± 5,3 49,6 ± 5,2 49,7 ± 5,2 49,5 ± 5,8 49,1 ± 6,2
(N) 148 134 131 115 117 112 104 84 79
E-HD 48,7 ± 5,5 49,0 ± 5,4 49,3 ± 5,6 49,4 ± 5,4 49,2 ± 5,3 49,3 ± 5,4 49,5 ± 5,6 48,7 ± 5,4 49,0 ± 5,1
(N) 161 155 148 133 129 123 119 108 101
pre-dialisi MBP (mmHg) C-HD 104 ± 17 97 ± 16 104 ± 15 100 ± 14 100 ± 16 101 ± 17 104 ± 15 101 ± 18 101 ± 18
(N) 148 137 121 112 101 88 78 66 62
E-HD 103 ± 22 94 ± 19 103 ± 18 102 ± 19 103 ± 19 105 ± 15 * 105 ± 15 104 ± 16 106 ± 18
(N) 161 163 152 146 131 125 120 115 105
post-dialisi MBP (mmHg) C-HD 97 ± 13 93 ± 18 96 ± 13 96 ± 15 96 ± 13 98 ± 14 98 ± 12 100 ± 12 95 ± 12
(N) 148 137 121 112 101 88 78 66 62
E-HD 93 ± 20 90 ± 18 94 ± 16 92 ± 16 * 92 ± 15 ** 95 ± 16 95 ± 14 * 96 ± 16 95 ± 13
(N) 161 162 152 146 131 125 120 115 105
DDD C-HD 1.04 1.03 1.00 1.00 1.22 1.36 1.34 1.12 1.00
(0, 2.34) (0, 2,53) (0, 2,05) (0, 2,00) (0, 2,83) (0.18, 2.33) (0, 2,50) (0, 2,05) (0,02, 2,71)
(N) 147 137 130 127 118 112 105 86 84
E-HD 0.57 0,57 * 0,5 ** 0.50 0,76 ** 0,81 * 1.07 0.86 0.62 *
(0, 2.14) (0, 1.53) (0, 1,21) (0, 1.34) (0, 1.50) (0,03, 1,62) (0,06, 1,90) (0, 1.87) (0, 1.62)
(N) 159 159 151 145 130 124 120 115 104
Grado di affaticamento C-HD 2,9 ± 1,0 2,8 ± 1,1 2,6 ± 1,1 3,0 ± 1,2 2,8 ± 1,2 2,7 ± 1,2 2,8 ± 1,2 2,9 ± 1,1 2,9 ± 1,1
(N) 148 136 124 123 111 112 103 79 74
E-HD 2,9 ± 1,1 3,0 ± 1,0 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,3 2,9 ± 1,3 3,1 ± 1,1 * 2,9 ± 1,4 3,0 ± 1,3 3,2 ± 1,1
(N) 161 152 139 136 124 120 118 106 96
Grado di intensità del prurito C-HD 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 3,1 ± 1,0 3,2 ± 1,0 3,1 ± 1,1 3,1 ± 1,0 3,1 ± 1,0 3,2 ± 0,9 3,0 ± 1,0
(N) 148 136 124 123 110 112 103 79 74
E-HD 3,2 ± 0,9 * 3,2 ± 1,1 3,4 ± 0,9 3,5 ± 0,9 3,2 ± 1,0 3,4 ± 0,9 3,3 ± 1,0 * 3,4 ± 0,9 3,3 ± 0,9 *
(N) 161 152 139 136 124 120 118 106 96
Grado di frequenza del puririto C-HD 3,2 ± 1,0 2,9 ± 1,1 2,9 ± 1,1 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,1 3,1 ± 1,1 2,8 ± 1,2
(N) 148 135 124 123 111 112 103 79 74
E-HD 3,0 ± 1,1 3,1 ± 1,2 3,2 ± 1,1 3,3 ± 1,0 3,1 ± 1,1 3,3 ± 1,0 3,2 ± 1,1 3,3 ± 1,1 3,2 ± 1,1 *
(N) 161 152 139 136 124 120 118 106 96

vs. C-HD; * p <0,05, ** p <0,01

MBP, pressione sanguigna media; CTR, rapporto cardiotoracico; DDD, dose giornaliera definita di agenti antiipertensivi.

C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; Globuli bianchi, globuli bianchi; BUN, azoto ureico nel sangue; Ca, siero di calcio; Pi, fosfato sierico; CRP, proteina C reattiva.

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Cambiamenti della pressione arteriosa sistolica post-dialisi e prescrizione di agenti antiipertensivi durante lo studio. Pazienti con SBP post-dialisi ≥ 140 mmHg (n = 139) al basale (0 mese): cambiamenti nella SBP post-dialisi ( a ) e cambiamenti nel DDD ( b ); Pazienti con SBP post-dialisi <140 mmHg (n = 168) al basale: cambiamenti nella SBP post-dialisi ( c ) e cambiamenti nel DDD ( d ). Abbreviazioni: C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; SBP, pressione arteriosa sistolica; DDD, dose giornaliera definita di agenti antiipertensivi. a , c ) Vi erano differenze significative nella SBP post-dialisi (6 mesi; p <0,05) e DDD (6, 12, 18 mesi; p <0,05, rispettivamente) tra i due gruppi. b , d ) Non sono state osservate differenze nella SBP post-dialisi o DDD tra i due gruppi.

Riepilogo degli eventi compositi e analisi multivariata dei fattori di rischio per gli eventi

Durante il periodo medio di osservazione di 3,28 anni, ci sono stati 91 eventi: 50 nel gruppo C-HD e 41 nel gruppo E-HD (Tabella 3 ). Nell’analisi del modello dei rischi proporzionali di Cox, sono stati rappresentati possibili fattori di rischio per gli endpoint primari, identificati tramite valori di p <0,1, ad es. Modalità di dialisi E-HD, età, storia della malattia cardio-cerebrovascolare (CVD), albumina sierica e CRP. L’analisi multivariata dopo l’aggiustamento per questi fattori ha rivelato E-HD come un fattore significativo indipendente per l’evento primario (hazard ratio [HR] 0,59 [intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,38-0,92]) (Fig. 3 e Tabella 4 ).

Tabella 3

Riepilogo degli eventi nei due gruppi.

C-HD E-HD
Annata di osservazione (paziente⋅anno) 467 544
Numero di eventi primari 50 41
(tutte le cause di decessi ed eventi CVD non letali)
Eventi cardiaci tra cui la morte 29 20
Insufficienza cardiaca congestizia 11 8
Cardiopatia ischemica 13 9
Rottura dell’aneurisma aortico 1 1
Arresto cardiaco improvviso 4 2
Apoplessia incluso decesso (sanguinamento / infarto) 6 (1/5) 10 (2/8)
PAD compresa la morte 8 2
Tasso di eventi primari (1000 pazienti · anno: IC al 95%) 107,1 (81,2-141,1) 75,4 (55,6-102,2)
Numero di morti 17 20
Tasso di mortalità (1000 pazienti · anno: IC al 95%) 36,4 (22,7–58,3) 36,8 (23,8-56,8)

C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata.

PAD, malattia dell’arteria periferica (con procedura chirurgica).

Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è 41598_2017_18537_Fig3_HTML.jpg

Modello di rischi proporzionali di Cox che mostra differenze libere da eventi tra i pazienti con C-HD e quelli con E-HD. Il trattamento con E-HD è stato un fattore predittivo indipendente per gli eventi (hazard ratio: 0,593; p <0,05). Abbreviazioni: C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata.

Tabella 4

Analisi del modello di rischi proporzionali di Cox per gli endpoint primari compositi.

HR univariato 95% CI Valore P. HR multivariata 95% CI Valore P.
E-HD 0,687 0,454-1,039 0.076 0,593 0,384-0,916 0,019
HD vintage 1.000 0,997-1,002 0,824
Età 1.036 1,017-1,055 0.000 1.014 0,993-1,036 0,183
Genere femminile) 0,698 0,454-1,074 0,102
Storia della CVD 3.085 2,040-4,665 0.000 3.037 1,977-4,665 0.000
non DM 0.865 0,569-1,314 0,497
BMI 0,987 0,933-1,044 0,644
Pre SBP 0,999 0,990-1,007 0,783
Albumina 0,195 0,101-0,377 0.000 0,328 ,160-,674 0.002
CRP 1.266 1,017-1,576 0.035 1.323 1,005-1,740 0,046
Hg 0,893 0,741-1,075 0.230

E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; HD, emodialisi; CVD, malattia vascolare cardiovascolare; DM, diabete mellito; Indice di massa corporea, indice di massa corporea; Pre SBP, pressione arteriosa sistolica pre-dialisi; CRP, proteina C reattiva; Hg, emoglobina.

Discussione

Questo studio osservazionale prospettico mirava principalmente a esaminare gli effetti clinici dell’aggiunta di H 2 al dializzato HD (una media di 30–80 ppb di H 2) , che è stata erogata continuamente attraverso la membrana dialitica nel sangue durante il trattamento, come riportato altrove 10 Durante il periodo medio di osservazione di 3,28 anni, i risultati dello studio hanno rivelato l’E-HD come un fattore significativo indipendente per ridurre il rischio di eventi primari di mortalità per tutte le cause e sviluppo di eventi cardio-cerebrovascolari non letali. Nello studio, tutti i sistemi HD hanno impiegato un sistema di filtro per l’eliminazione dell’endotossina. Pertanto, i diversi profili clinici tra i due gruppi, i pazienti su E-HD e quelli su C-HD, riflettono l’influenza di H 2 durante la MH.

I meccanismi attraverso i quali E-HD offre benefici clinici rimangono da chiarire, poiché non vi sono state differenze nei parametri clinicamente rilevanti correlati alla dialisi tra i due gruppi durante lo studio.Tuttavia, potremmo ipotizzare diverse possibilità. L’osservazione che il miglioramento dell’ipertensione post-dialisi (SBP ≥ 140 mmHg) nei pazienti con E-HD può suggerire un’idea per chiarire i benefici di E-HD, perché l’ipertensione sistolica intra-dialisi, così come l’alto SBP, sono ben- noti fattori di rischio per mortalità per qualsiasi causa nei pazienti con MH 16 , 17 . D’altra parte, è stato segnalato anche un basso SBP (<110 mmHg) come rischio di mortalità eccessiva 18 . È interessante notare che non ci sono state differenze nel corso dello studio dei livelli di SBP post-dialisi tra i pazienti con SBP <140 mmHg al basale (Fig. 2 ). Inoltre, non vi sono state differenze tra i due gruppi nella proporzione di pazienti con SBP <110 mmHg (Figura supplementare S1 ). Pertanto, nel complesso delle osservazioni, la BP post-dialisi migliorata potrebbe aver avuto un ruolo, almeno parzialmente, per i migliori risultati nei pazienti con ipertensione post-dialisi

Altri possibili meccanismi potrebbero essere suggeriti negli studi precedenti, ad esempio un aumento dello stato redox di albumina da parte di E-HD 11 , 19 acuta ea lungo termine, miglioramento della capacità antiossidativa dei pazienti, miglioramento della microinfiammazione con riduzione della pro- citochine infiammatorie 12 , 13 e soppressione del danno a cellule T 14 . Questi possibili meccanismi devono essere chiariti nel contesto dei risultati clinici dei pazienti in futuro.

L’effetto mitigante su SBP elevato, come osservato nel presente studio e negli studi precedenti, è molto singolare. Noi ipotizziamo che il principale meccanismo di riduzione della PA non possa essere attribuito alle variazioni del volume del fluido, poiché non vi erano differenze significative nel peso corporeo dopo la MH. Piuttosto, il meccanismo principale di riduzione della PA potrebbe essere correlato alla vasodilatazione o alla riduzione della resistenza vascolare. Recenti studi sull’ipertensione al sale con deossicortisterone acetato (DOCA) hanno rivelato un ruolo cruciale del rilascio di anioni superossido da macrofagi nelle peri-arterie mesenteriche, dovuto in parte alla compromissione della funzione degli autorecettori 20 adrenergici Alpha 2, che forniscono un feedback negativo sul rilascio di noradrenalina dai nervi simpatici associati alle arterie mesenteriche. Le arterie mesenteriche costituiscono un letto arterioso a resistenza maggiore per la regolazione della pressione arteriosa. Inoltre, un quarto del volume di sangue sistemico è presente nella circolazione splancnica. Pertanto, un aumento della resistenza arteriolare aumenterà la pressione arteriosa e un aumento del tono venomotorio mesenterico porterà ad un aumento del ritorno venoso cardiaco e del carico cardiaco a causa di una diminuzione della capacità venosa 20 , 21 .La combinazione di questi due processi patologici provoca un grave carico cardiaco. È interessante notare che uno studio recente ha dimostrato che il blocco del recettore di tipo 2 delle chemochine (motivo CC) sopprime l’infiltrazione dei macrofagi vascolari e riduce la pressione sanguigna 22 . Dopo l’osservazione che MCP-1 è diminuito nei pazienti con E-HD nel precedente studio, è possibile ipotizzare la possibile azione di E-HD sui macrofagi dei pazienti 10 . È necessario affrontare la questione se la procedura di MH attiva i macrofagi residenziali o i macrofagi estrinseci per infiltrarsi nell’area vascolare mesenterica.

Ci sono diversi problemi e limitazioni in questo studio. Innanzitutto, i risultati osservati nel gruppo E-HD erano leggermente complicati, vale a dire che il tasso dell’endpoint composito primario era inferiore nel gruppo E-HD rispetto al gruppo C-HD, sebbene il tasso di morte non fosse diverso tra i gruppi. Nell’analisi univariata del modello dei rischi proporzionali di Cox, E-HD non è stato un fattore forte per l’endpoint primario, sebbene l’analisi multivariata abbia mostrato che E-HD è un fattore forte dopo essersi aggiustato per fattori di confondimento. Per quanto riguarda le ragioni di ciò, ipotizziamo che esistesse un potenziale pregiudizio nei pazienti che erano stati assegnati al gruppo E-HD in quanto questi pazienti avevano un’incidenza relativamente più alta di storia di CVD. Ciò potrebbe aver influenzato i risultati dell’analisi univariata, poiché la presenza di una storia CVD è stata il fattore di rischio più influente per il verificarsi dell’endpoint primario. Per chiarire questo punto, abbiamo eseguito una sottoanalisi su questo profilo in base alla presenza o all’assenza della storia CVD. Ed è stato rivelato che l’E-HD è stato un fattore significativo per ridurre il rischio di endpoint primario in pazienti senza storia di CVD (HR: 0.455; p = 0.010) mediante analisi univariata e multivariata (Tabelle Supplementari S1 e 2 ), che indica l’impatto clinicamente significativo di E-HD.

Il secondo problema riguarda i livelli di H 2 della soluzione HD. I livelli di H 2 degli attuali dializzati erano nell’intervallo di 30–80 ppb e non sono stati osservati effetti avversi rispetto a un carico di H 2 all’interno di questo intervallo. In base al rapporto che vi è una generazione di H 2 in media di 24 ml / min nell’uomo sano (circa oltre 15 mmol al giorno) nel colon e che sono assorbiti nel corpo 23 , l’H 2 dato durante la singola sessione di MH , che abbiamo stimato approssimativamente fino a 2,5 mmol, sembrava rientrare nell’intervallo fisiologico. Pertanto, non è noto se i livelli di H 2 applicati siano i migliori per quanto riguarda la fornitura di effetti clinici, e livelli più alti di H 2 possono offrire ulteriori benefici clinici senza che sia necessario studiare alcun effetto avverso.

Terzo, non siamo riusciti a concludere l’influenza di E-HD sui sintomi clinici in questo studio. Da notare che durante il decorso clinico, l’ipertensione post-dialisi è stata migliorata con significative riduzioni degli agenti antiipertensivi nei pazienti con E-HD. Tuttavia, la selezione dei pazienti nel presente studio è stata condotta in base alle preferenze del medico curante; pertanto, i fenomeni osservati come la diminuzione della pressione arteriosa e il miglioramento dei sintomi soggettivi di affaticamento e prurito durante il decorso, sono rimasti speculativi.

E infine, c’era una differenza statistica nell’età tra i due gruppi nel presente studio, ad esempio il gruppo E-HD era 3,4 anni più giovane del C-HD. Sebbene abbiamo impiegato l’età per l’analisi multivariata dell’analisi del modello dei rischi proporzionali di Cox, ciò potrebbe aver influenzato il tasso di eventi nel mondo reale. Uno studio clinico randomizzato è fondamentale per affrontare questi problemi in futuro.

2 come gas biologico ha potenziali nella medicina clinica. Tuttavia, gas volatile H 2 , non è facile da gestire in ambito clinico. La tecnica dell’elettrolisi dell’acqua ha permesso di applicare H 2 in modo molto sicuro per generare acqua disciolta di H 2 per la vera terapia della MH. Pensiamo che questo trattamento innovativo potrebbe aprire una nuova possibilità terapeutica oltre la MH convenzionale.

Metodo

Progettazione dello studio e partecipanti

È stato condotto uno studio osservazionale prospettico non randomizzato, in cieco, per valutare l’impatto clinico del sistema E-HD (UMIN-ICDR Clinical Trial: Titolo dello studio: “Studio osservazionale prospettico dell’effetto clinico dell’emodialisi mediante acqua elettrolizzata”; ID univoco rilasciato da UMIN: UMIN000004857, Data di divulgazione delle informazioni sullo studio: 2011/01/11, Link per visualizzare la pagina (ICDR): https://upload.umin.ac.jp/cgi-bin/icdr_e/ctr_view .cgi? recptno = R000005491 ).

Gli endpoint compositi primari includevano la mortalità per tutte le cause e malattie concomitanti come malattie cardiache (insufficienza cardiaca o infarto del miocardio che richiedono ospedalizzazione, malattia coronarica che richiede terapia invasiva), ictus (emorragia cerebrale sintomatica o infarto cerebrale confermata dall’imaging diagnostico) e ostruttiva arteriosclerosi che richiede l’amputazione delle gambe.

Lo studio ha utilizzato un design non randomizzato e i pazienti candidati sono stati selezionati su decisione del medico del paziente. In due centri (KH e NMH), i candidati per il gruppo E-HD sono stati selezionati dai medici principali; successivamente, i pazienti di controllo abbinati nel gruppo C-HD sono stati selezionati dal resto dei pazienti nei rispettivi centri in termini di background demografico come età e sesso. In due dei centri di studio (HMC e HHC), tutti i pazienti sono stati selezionati per il gruppo E-HD poiché i centri dovevano impiegare un sistema E-HD centrale per sostituire completamente il sistema HD tradizionale. In tre centri di studio in cui il sistema E-HD non era disponibile (NH, TJC, GJC), più di un paziente è stato selezionato come parte del gruppo di controllo abbinato al gruppo E-HD dei suddetti quattro centri in termini di età e il sesso il più possibile. Pazienti che stavano ricevendo emodiafiltrazione online o terapia di associazione con dialisi peritoneale e potenziali soggetti con malattia grave al momento dell’arruolamento, ovvero grave insufficienza cardiaca (New York Heart Association III / IV), grave patologia epatica, problemi psicologici, demenza , la malattia maligna nei 3 mesi precedenti o una condizione sistemica evidentemente povera con una prognosi a breve termine evidentemente scarsa, sono state escluse da questo studio. L’anamnesi di CVD includeva malattie cardiache, ictus (queste definizioni erano paragonabili a quelle degli endpoint compositi primari sopra menzionati) e malattie arteriose periferiche sintomatiche che richiedevano un intervento medico.

Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell’Università medica di Fukushima (n. 1155: file di protocollo di studio supplementare) e l’indagine clinica è stata condotta secondo i principi espressi nella Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti registrati.

Raccolta dati

Tutti i pazienti sono stati monitorati per sintomi soggettivi e segni obiettivi durante il periodo di studio. La pressione sanguigna è stata misurata utilizzando uno sfigmomanometro sulla parte superiore del braccio con il paziente in posizione supina appena prima di iniziare ogni sessione di MH, e i dati sono stati registrati nella cartella clinica. Il ferro, gli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) per correggere l’anemia e gli agenti per controllare il calcio e il fosfato sono stati somministrati secondo le linee guida della Japanese Society of Dialysis Treatment 24 , 25 . Agenti antiipertensivi e aggiustamento del peso corporeo dopo HD (peso secco) sono stati somministrati secondo necessità dal medico curante. Le quantità di agenti antiipertensivi sono state standardizzate usando DDD 15 . Il monitoraggio regolare del sangue è stato eseguito nella prima sessione HD della settimana (lunedì o martedì) almeno una volta al mese per monitorare lo stato della dialisi. Ai pazienti è stato chiesto di compilare un questionario di autovalutazione ogni 6 mesi, che chiedeva i sintomi soggettivi di affaticamento nel giorno della MH e del prurito secondo i seguenti criteri: Affaticamento (livello soggettivo e attività quotidiane) – Classe 1: affaticamento intenso / Attività disturbata e riposo richiesto; Grado 2: affaticamento moderato / attività ridotta; Grado 3: lieve affaticamento / attività normale; Grado 4: instancabile / attività normale; Grado 5: inesauribile / attivo;Prurito (intensità e frequenza soggettive) –Grade 1: Intenso / Sempre; Grado 2: moderato / a volte; Grado 3: lieve / raro; Grado 4: Nessuno / Nessuno. I livelli di H 2 sono stati determinati usando il gascromatografo con un rivelatore a semiconduttore (TRIlizer mBA-3000, Taiyo Instruments Co., Osaka, Giappone) secondo le istruzioni del produttore, come riportato altrove 11 .

Tutti i dati generati o analizzati durante questo studio sono inclusi in questo articolo pubblicato.

Metodi statistici

La dimensione del campione target dello studio originale (n = 70 <ciascuno) si basava su una percentuale stimata senza eventi del 10% di differenze a 3 anni tra gruppi con rapporto 1: 1 tra di loro e calcolata dalla logica che una potenza statistica del 90% e il livello alfa 0,05, utilizzando un test log-rank su due lati.

Tutti i valori sono espressi come media ± deviazione standard (DS) o mediana (intervallo interquartile) secondo necessità. Per i confronti tra i due gruppi, è stato utilizzato il test t di Student o il test U di Mann-Whitney per le variabili continue e il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher è stato utilizzato per la variabile nominale, a seconda dei casi. I valori di p <0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. I dati sono stati analizzati statisticamente utilizzando IBM SPSS Statistics versione 22.0 per Windows (Chicago, IL, USA).

Sistema di consegna H 2 HD

I dettagli della figura 4 del sistema sono stati riportati in precedenza 10 , 11 . In breve, le soluzioni di test sono state preparate come segue: l’acqua pre-filtrata è stata elaborata utilizzando la filtrazione del carbone attivo e l’addolcimento dell’acqua per fornire il sistema di elettrolisi dell’acqua HD-24K (Nihon Trim, Osaka, Giappone), dove l’acqua è stata elettrolizzata dalla corrente continua fornita al piastre per elettrodi anodici e catodici. L’acqua sul lato dell’anodo è stata drenata e l’acqua dal lato catodico (acqua elettrolizzata) è stata raccolta per fornire l’apparecchiatura per l’osmosi inversa (MH500CX; Japan Water System, Tokyo, Giappone) a 500 ml / min. L’intensità dell’elettrolisi è stata regolata per mantenere un pH di 10,0. L’acqua ad osmosi inversa prodotta dal sistema di elettrolisi dell’acqua è stata fornita per preparare la soluzione HD. La composizione della soluzione H 2 -HD di afflusso era la stessa della soluzione HD standard, ad eccezione della presenza di H 2 disciolto nell’H 2 -HD, e non vi erano differenze in termini di livelli di elettroliti e pH, rispetto alla soluzione HD standard, come riportato altrove 8 , 11 . Considerando che per quanto riguarda i livelli di H 2 del gruppo di controllo, i livelli di dializzato e di sangue nel sangue erano inferiori a 1 ppb 11 .

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Processo di produzione della soluzione di emodialisi nelle dinamiche E-HD e H 2 durante il trattamento con E-HD. Abbreviazioni: E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; e-, elettrone; AVF, fistola artero-venosa.

L’attuale sistema E-HD potrebbe fornire una soluzione per dialisi arricchita con H 2 (30–80 ppb). I livelli di H 2 di sangue afflusso e soluzione HD hanno raggiunto uno stato equivalente nel dializzatore e il livello di H 2 del sangue di deflusso dal dializzatore ha mostrato approssimativamente lo stesso di quello della soluzione H 2 -HD di afflusso con QB 200 ml / min e QD 500 ml / min. Pertanto, il carico di H 2 per il paziente è determinato dal tempo del trattamento della MH e dai livelli di H 2 della soluzione della MH se il QB e il QD sono fissi, vale a dire che si stima che circa 1,2 mmol di H 2 siano caricati in caso di trattamento di 4 ore, e soluzione HD con 50 ppb H 2 . Per quanto riguarda la dinamica dell’H 2 nel corpo, studi precedenti 10 , 11 hanno rivelato che non sono stati riscontrati cambiamenti nei livelli di H 2 del sangue in afflusso dopo un trattamento di 4 ore e che vi sono stati aumenti dei livelli di H 2 costanti nell’aria espirata dei pazienti durante il trattamento, e presto tornarono ai livelli basali interrompendo il trattamento.Pertanto, si suppone che il rilascio di H 2 nel sangue durante il trattamento della MH venga escreto principalmente dai polmoni durante il periodo della MH.

 

*i prodotti consigliati non fanno parte dell’articolo
Il nuovo trattamento dell’emodialisi (HD) che impiega una soluzione di dialisi arricchita con idrogeno molecolare (H 2 ) migliora la prognosi dei pazienti con dialisi cronica: uno studio osservazionale prospettico
1 Università di Tohoku, Centri uniti per la ricerca avanzata e la medicina traslazionale, Centro per la scienza renale avanzata e integrata, Sendai, Giappone
2 Tohoku University Hospital, Divisione Ricerca di Malattie renali croniche e terapia di dialisi, Sendai, Giappone
3 Università medica di Fukushima, Dipartimento di Nefrologia e ipertensione, Fukushima, Giappone
4 Nikko-Memorial Hospital, Kidney Center e Higashi Muroran Satellite Clinic, Muroran, Giappone
5 Clinica Horai-Higashi Fukushima, Fukushima, Giappone
6 Tateishi-Jin Clinic, Tokyo, Giappone
7 Noboribetsu Memorial Hospital, Noboribetsu, Giappone
8 Gumyoji-Jin Clinic, Yokohama, Giappone
9 Kashima Hospital, Centro dialisi, Iwaki, Giappone
10 La Tokyo Jikei University School of Medicine, Dipartimento di Nefrologia e Ipertensione, Tokyo, Giappone
11 Tokatsu Clinic Mirai, Matsudo, Giappone
Masaaki Nakayama,  pj.ca.ukohot@1c.amayakan.ikaasam .
autore corrispondente Autore corrispondente.
Ricevuto il 1 agosto 2017; Accettato il 12 dicembre 2017.

Accesso aperto Questo articolo è concesso in licenza in base alla Licenza internazionale Attribution 4.0 di Creative Commons, che consente l’uso, la condivisione, l’adattamento, la distribuzione e la riproduzione in qualsiasi supporto o formato, purché si dia credito adeguato all’autore o agli autori originali e alla fonte, fornire un collegamento alla licenza Creative Commons e indicare se sono state apportate modifiche. Le immagini o altro materiale di terze parti in questo articolo sono inclusi nella licenza Creative Commons dell’articolo, se non diversamente indicato in una linea di credito al materiale. Se il materiale non è incluso nella licenza Creative Commons dell’articolo e l’uso previsto non è consentito dalla normativa o supera l’uso consentito, sarà necessario ottenere l’autorizzazione direttamente dal titolare del copyright. Per visualizzare una copia di questa licenza, visitare http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Rep . Sci . 2018; 8: 254.
Pubblicato online il 10 gennaio 2018 10.1038 / s41598-017-18537-x
PMCID: PMC5762770
PMID: 29321509

Dati associati

Materiali supplementari

Materiale supplementare elettronico

Ringraziamenti

Il presente studio è stato condotto da un fondo di Nihon Trim Co., Ltd. ( www.nihon-trim.co.jp ; Osaka, Giappone). Il finanziatore non ha avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

Contributi dell’autore

MN scrisse il testo principale del manoscritto e preparò tutte le figure. MN, NI, SK, RN, MM e SI hanno organizzato il gruppo di studio. Dati raccolti da NI, HS, HH, RY, KT, NO e HN. MN e YM hanno analizzato i dati. MN e SI supervisionano l’avanzamento della ricerca su tutti gli aspetti.

Gli appunti

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Le note

Materiale supplementare elettronico

Informazioni supplementari accompagnano questo documento al 10.1038 / s41598-017-18537-x.

Nota dell’editore: Springer Nature rimane neutrale per quanto riguarda le rivendicazioni giurisdizionali nelle mappe pubblicate e nelle affiliazioni istituzionali.

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Gli articoli delle relazioni scientifiche sono forniti qui per gentile concessione di Nature Publishing Group

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