Miglioramento degli indici di risonanza magnetica cerebrale nei siti di infarto del tronco encefalico acuto trattati con scavenger di radicali idrossilici, Edaravone e idrogeno, rispetto al solo Edaravone. Uno studio non controllato

Astratto
sfondo
Nello stadio acuto dell’infarto cerebrale, gli indici di risonanza magnetica (rDWI e rADC) si deteriorano durante i primi 3-7 giorni dopo l’ictus e poi si normalizzano gradualmente in circa 10 giorni (tempo di pseudonormalizzazione), sebbene il tessuto sia già infarto. Poiché trattamenti efficaci migliorano significativamente questi indici e in meno del tempo di pseudonormalizzazione naturale, un’analisi combinata di questi cambiamenti offre l’opportunità di una valutazione obiettiva sull’efficacia di vari trattamenti per l’infarto cerebrale. I radicali idrossilici sono altamente distruttivi per il tessuto e aggravano l’infarto cerebrale. Abbiamo trattato pazienti con infarto cerebrale in fase acuta con scavenger di radicali idrossilici (edaravone e idrogeno) mediante somministrazione endovenosa e valutato gli effetti del trattamento mediante un’osservazione seriale e un’analisi di questi indici di risonanza magnetica. Gli effetti del trattamento sono stati valutati e confrontati in due gruppi, un solo gruppo Edaravone e un gruppo combinato con Edaravone e idrogeno, al fine di valutare gli effetti benefici dell’aggiunta di idrogeno.
metodi
I pazienti sono stati divisi nel solo gruppo Edaravone (gruppo E. 26 pazienti) e nel gruppo di trattamento combinato con Edaravone e soluzione salina arricchita di idrogeno (gruppo EH. 8 pazienti). L’entità della gobba iniziale di rDWI, il calo iniziale di rADC e il tempo di pseudo-normalizzazione sono stati determinati in ciascun paziente in serie e le medie di questi dati sono state confrontate in questi due gruppi e anche con il decorso naturale delle letterature.
risultati
La gobba iniziale di rDWI ha raggiunto 2,0 nel gruppo E, che era migliore di 2,5 del corso naturale ma non era buono come 1,5 del gruppo EH. Il calo iniziale di rADC è stato di 0,6 nel gruppo E che era vicino al decorso naturale ma peggiore di 0,8 del gruppo EH. Il tempo di pseudonormalizzazione di rDWI e rADC è stato di 9 giorni solo nel gruppo EH ma più lungo in altri gruppi. L’aggiunta di idrogeno non ha causato effetti collaterali.
conclusioni
La somministrazione di scavenger di radicali idrossilici nello stadio acuto dell’infarto del tronco cerebrale ha migliorato gli indici MRI rispetto al decorso naturale. Gli effetti erano più evidenti e significativi nel gruppo EH. Questi risultati possono implicare la necessità di una più frequente somministrazione giornaliera di idrossil scavenger o di possibili effetti di idrogeno aggiuntivi sui meccanismi di scavenger.
sfondo
L’assistenza clinica ai pazienti con infarto cerebrale inizia con la valutazione visiva della risonanza magnetica (immagine di risonanza magnetica). È ormai noto che le sequenze di risonanza magnetica basate sulla diffusione sono in grado di rilevare l’anomalia in pochi minuti dopo l’insorgenza di ischemia grave nel tessuto cerebrale. Tuttavia, le differenze nei macchinari di scansione MRI, nel software di visualizzazione e nei metodi di archiviazione possono rendere talvolta incoerente l’interpretazione visiva delle immagini MRI. I dati di diffusione sono più utili se presentati come confronto con quelli nella stessa area dell’altro lato del cervello, perché in questo modo è possibile rimuovere tutte le incoerenze relative all’hardware. Il confronto utilizza un rapporto tra i dati della risonanza magnetica, in particolare i dati in grado di determinare il grado di diffusione delle molecole d’acqua nel tessuto come DWI (Diffusion Weighted Image) e ADC (Apparent Diffusion Coefficient). Il rapporto viene calcolato dividendo i dati nel lato patologico per quelli del lato normale e designati come rDWI (DWI relativo) e rADC (ADC relativo).
Le cellule del tessuto cerebrale gravemente ischemico si gonfiano a causa dell’accumulo di acqua ed elettroliti nelle cellule, immediatamente dopo il fallimento della pompa Na. Il gonfiore riduce lo spazio extracellulare in cui il libero movimento delle molecole d’acqua era una delle principali fonti di diffusione dei tessuti. Pertanto, gli indici di risonanza magnetica (rADC e rDWI) si deteriorano in pochi minuti dopo il fallimento della pompa di Na e continuano a peggiorare per i primi 3-5 giorni nel tessuto cerebrale infarto [ 1 ], a meno che non si verifichi la ricanalizzazione o il ripristino del flusso sanguigno [ 2 ]. Il deterioramento degli indici è caratterizzato dall’aumento iniziale di rDWI (gobba iniziale) fino a 2,5 o superiore e la riduzione iniziale di rADC (calo iniziale) fino a 0,6 o inferiore [ 3 ], raggiungendo il valore più basso al Day3 [ 4 ]. Quindi, entrambi gli indici ritornano gradualmente a un livello normale o 1,0, nonostante il fatto che il tessuto sia già infarto (pseudonormalizzazione) in 10-11 giorni (tempo di pseudo normalizzazione) dopo l’ictus ischemico nella sostanza bianca [ 4 ]. Dopo la pseudonormalizzazione, il rADC continua ad aumentare (aumento in ritardo) per molti mesi [ 5 , 6 ]. Tuttavia, il trattamento di ricanalizzazione altera drammaticamente questo corso naturale e la gobba e il calo degli indici di risonanza magnetica correlati alla diffusione potrebbero non apparire affatto e il tempo di pseudonormalizzazione si riduce significativamente fino a 24 ore o meno dopo il trattamento [ 7 , 8 ], solo quando la ricanalizzazione ripristina con successo il flusso sanguigno nell’area. Sebbene il trattamento di ricanalizzazione come con il TPA (attivatore del plasminogeno tissutale) sia il trattamento più potente di tutti per infarto cerebrale acuto, il trattamento deve essere iniziato entro 3 ore dall’esordio dei sintomi e deve soddisfare rigidi criteri.Pertanto, ad eccezione di pochi pazienti trattati con TPA fortunati, la maggior parte dei pazienti con infarto cerebrale acuto sono attualmente trattati con diversi farmaci, inclusi gli spazzini di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Il ROS aggrava il tessuto ischemico con una reazione a catena auto-propagante di privare un altro elettrone di molecole vicine. In Giappone, Edaravone (3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-one) [ 9 ] è l’unico farmaco approvato dal 2001 per l’uso nello stadio acuto di pazienti con infarto cerebrale come uno spazzino di radicali idrossilici e un neuroprotettore [ 10 ].
Tuttavia, nel nostro studio preliminare, il trattamento dell’infarto cerebrale acuto con Edaravone ha migliorato leggermente la gobba iniziale e il calo iniziale degli indici di risonanza magnetica e ha ridotto il tempo di pseudo normalizzazione, ma piuttosto lievemente. È noto che l’edaravone ha una beta t1 / 2 piuttosto breve, o emivita di eliminazione del livello del farmaco, in particolare nei pazienti anziani che occupano la maggior parte della popolazione di infarto cerebrale. Inoltre, la Cmax, o concentrazione massima del farmaco nel sangue, dell’Edaravone, con la somministrazione endovenosa attualmente approvata di 30 mg, rimane a circa 1/10 del livello standard di concentrazione di micromole 1-10 utilizzato in molti esperimenti in vitro. Inoltre, a causa di possibili effetti collaterali, Edaravone potrebbe non essere somministrato ai pazienti che hanno compromesso la funzionalità epatica o renale e non più di due volte al giorno secondo l’approvazione del governo. D’altra parte, l’idrogeno molecolare, che è ben noto per avere potenti azioni scavenger contro i radicali idrossilici e la relativa ossidazione dannosa [ 11 ], non ha avuto alcun rischio di complicanze nel nostro studio preliminare anche sui pazienti che avevano già stabilito malattie renali o epatiche. Il nostro studio attuale è stato progettato per integrare i possibili bassi e bassi livelli ematici di Edaravone con idrogeno per il trattamento dell’infarto cerebrale acuto. Gli effetti dell’integrazione con idrogeno sono stati valutati confrontando i risultati del trattamento in un gruppo trattato solo con Edaravone (gruppo E) e in un gruppo combinato Edaravone e idrogeno (gruppo EH) e anche rispetto al corso naturale pubblicato nelle letterature [ 1 – 6 ]. Poiché i sottili cambiamenti neurologici dopo infarto cerebrale durante la fase acuta sono talvolta difficili da convalidare, per la valutazione è stato adottato un metodo totalmente oggettivo che utilizza indici di risonanza magnetica, rADC e rDWI. Questi indici sono stati calcolati nei siti di infarto dei pazienti in serie e mediati e confrontati quotidianamente nei due gruppi. Inoltre, la valutazione neurologica regolare dei pazienti è stata effettuata principalmente con NIHSS (punteggio dell’ictus NIH).
metodi
pazienti
Sono stati arruolati nello studio 34 pazienti consecutivi ai quali è stato diagnosticato un infarto cerebrale di tipo BAD (malattia ateromatosa ramificata) nel tronco cerebrale. Tutti questi pazienti vivevano nell’area locale del nostro ospedale e sono stati portati entro 4 o 24 ore dopo l’insorgenza dei sintomi. I primi 26 pazienti sono stati trattati con Edaravone da solo (gruppo E) e gli 8 pazienti seguenti hanno ricevuto fluido endovenoso ricco di idrogeno oltre a Edaravone (gruppo EH). Per il gruppo EH di 8 pazienti, Edaravone per via endovenosa (kit Edaravone da 30 mg) è stato somministrato alle 6:00 e alle 18:00 come un programma regolare e sono state aggiunte soluzioni endovenose ricche di idrogeno alle 10:00 e alle 16:00.Questi trattamenti sono durati per 7 giorni. Lo stato neurologico è stato registrato essenzialmente con NIHSS e confrontato al momento del ricovero e dimissione dall’ospedale. La valutazione neurologica si basava sul metodo NIHSS ed è stata eseguita allo stesso modo nei due gruppi. Poiché i miglioramenti drammatici e sostanziali delle condizioni cliniche e degli indici di risonanza magnetica dopo la ricanalizzazione possono sopraffare qualsiasi effetto di altri farmaci, solo i pazienti a cui è stato diagnosticato un ictus a causa di malattia ateromatosa ramificata (BAD), che è un tipo di infarto cerebrale non recanalizzante, in il tronco cerebrale è stato reclutato. BAD coinvolge arterie perforanti in particolare nella regione dell’arteria striata laterale (LSA) o nella regione dell’arteria parapontina (PPA) ed è noto anche come tipo di ictus progressivo [ 12 ].
Il consenso informato in una forma approvata dal comitato etico dell’ospedale di Nishijima è stato ottenuto da tutti i pazienti prima del trattamento o dai loro tutori legali quando i pazienti non potevano firmare il consenso, al momento dell’inizio del trattamento.
Produzione di liquido endovenoso ricco di idrogeno
Le sacche fluide per via endovenosa regolari sono state immerse, senza aprire la sacca e senza aggiungere alcuna modifica sulla sacca, in un serbatoio di acqua a idrogeno in grado di produrre acqua ricca di idrogeno fino a una concentrazione di 1,6 ppm (Miz.Co, Fujisawa, Giappone, brevetto n. .4486157, Gazzetta di brevetto del Giappone 2010). La concentrazione di idrogeno è aumentata nel sacchetto per diffusione attraverso la parete totalmente intatta del sacchetto di plastica a oltre 250 micromole / L e alla saturazione, a seconda della durata dell’immersione e della temperatura. Sono stati scelti un sacchetto di soluzione salina da 250 ml (Terumo Co. Tokyo, Giappone) e un sacchetto di soluzione di maltosio da 200 ml (Airomu Co. Atsugi, Giappone) in base alla massima diffusività della parete del sacchetto che abbiamo trovato.
Analisi di risonanza magnetica
Sono state osservate prima intensità del segnale MRI in DWI e ADC di ciascun sito di infarto, quindi sono state confrontate le variazioni seriali di queste immagini nel gruppo E e nel gruppo EH. Le intensità del segnale DWI e ADC sono state anche confrontate con quelle nella stessa identica area dell’altro lato del cervello e il rapporto è stato calcolato come rDWI (DWI relativo) e rADC (ADC relativo). Le medie di questi indici sono state confrontate nei due gruppi e anche con le pubblicazioni precedenti usando i dati in letteratura [ 3 ] per un significato statistico. Un’attenzione speciale è stata prestata alla determinazione di un’area anomala. In primo luogo, tutte le immagini MRI del paziente sono state riviste e l’area più grande dell’anomalia è stata scelta per essere il sito e la dimensione della lesione per il calcolo e sono state registrate le dimensioni dei pixel dell’area. Quindi, l’area è stata copiata su un film trasparente insieme alle strutture riconoscibili circostanti come modello, che è stato utilizzato per il calcolo del resto delle risonanze magnetiche. Questo serve a preparare, in caso di variazioni dimensionali dell’anomalia o persino della scomparsa dell’anomalia, per calcolare gli indici esattamente nella stessa area e nello stesso modo. Se una mappa ADC non era abbastanza distinta a occhio nudo, il modello DWI veniva utilizzato per definire l’area di anomalia. La risonanza magnetica è stata eseguita il giorno dell’ammissione (Giorno 1) e le MRI di follow-up erano programmate per essere eseguite a giorni alterni, ma questo non poteva essere realizzato in tutti i pazienti quando si pensava che altri test come la valutazione vascolare del paziente o test di funzionalità cardiopolmonare essere più urgenti.
Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’Ospedale di Nishijima e la produzione di fluido IV ricco di idrogeno come “Preparazione ospedaliera” e il suo uso clinico nell’Ospedale di Nishijima, sono stati condotti su consiglio del Consiglio dei farmacisti dell’ospedale di Nishijima e dell’Amministrazione del welfare del lavoro giapponese (Tokai-Hokuriku District Bureau) e Sizuoka Prefectural Administration (affare farmaceutico, sezione audit di regolamentazione).
risultati
Immagini MRI (DWI e ADC) delle aree di infarto e confronto delle immagini nel gruppo E (trattato solo con Edaravone, Figura Figura 1 1 in alto) e il gruppo EH (trattato con una combinazione di Edaravone e idrogeno, Figura Figura 1 1 in basso )
Cambiamenti della risonanza magnetica seriale nelle fette di lesione del tronco encefalico superiore (1a e 3a fila) e fette di lesione del tronco encefalico inferiore (2a e 4a fila) di immagini DWI (1a e 2a fila) e ADC (3a e 4a fila) . superiore. Risonanza magnetica seriale di un paziente rappresentativo nel gruppo E il giorno 1, 3, 6 (da sinistra a destra) . La lesione ha coinvolto due sezioni adiacenti nella parte superiore del cervello (1a fila) e inferiore (2a fila). L’intensità del segnale DWI (bianchezza) della porzione superiore è aumentata durante il Day3 (presenza della gobba iniziale), ma è rimasta pressoché invariata nei giorni 1,3 e 6 nella sezione inferiore (2a fila) a occhio nudo. La ridotta intensità del segnale ADC (oscurità) della stessa lesione è stata osservata anche al Day6, in particolare nella porzione inferiore della lesione (4a fila). inferiore.Risonanza magnetica seriale di un paziente rappresentativo nel gruppo EH il giorno 1, 2, 7, 9 (da sinistra a destra) . Le lesioni hanno coinvolto anche due sezioni adiacenti. L’intensità del segnale DWI della porzione superiore (1a riga) è stata osservata nel Giorno 1 ma era invisibile nel Giorno 2 e 7 (assenza della gobba iniziale). La gobba iniziale è stata osservata solo nella parte anteriore della porzione inferiore della lesione (seconda fila) ma non nell’estensione posteriore-laterale della lesione verso il cervelletto che era scomparso nei giorni 2 e 7 (assenza della gobba iniziale). Il segnale ADC era chiaramente più scuro nella lesione cerebrale inferiore (4a fila) il Giorno 2 ma scompariva il Giorno 7 e divenne di colore grigio il Giorno 9 (tempo di pseudonormalizzazione accorciato e escursione tardiva, 4ª fila, estremità destra).
I risultati sono stati inizialmente valutati mediante immagini MRI (DWI e ADC) senza indici (Figura (Figura 1).1 ). Le immagini DWI hanno generalmente mostrato una maggiore intensità del segnale (apparso con più bianchezza) nei siti di infarto in entrambi i gruppi. Le immagini ADC, d’altra parte, hanno mostrato una ridotta intensità del segnale (apparso con più oscurità) nei siti delle lesioni, che erano piuttosto difficili da vedere rispetto alle lesioni nelle immagini DWI. Queste intensità del segnale delle lesioni nel gruppo E e nel gruppo EH differivano ovviamente in molti casi, ma in alcuni casi le differenze erano piuttosto sottili se confrontate con singole immagini e ad occhio nudo. Tuttavia, quando queste singole immagini sono state disposte in serie, le differenze tra i due gruppi sono diventate più evidenti e la gobba iniziale, il tuffo iniziale e il tempo di pseudonormalizzazione potevano essere valutati anche senza gli indici, dopo essersi abituati alla valutazione visiva. Nel gruppo E, le intensità del segnale DWI sono aumentate da Day3 a Day7 nella maggior parte dei casi (Figura (Figura 1 1 in alto, 1a riga) e la modifica è stata confermata come gobba iniziale dall’rDWI. Tuttavia, nel gruppo EH, il l’aumento è stato significativamente inferiore e in alcuni casi non è stato osservato alcun aumento (assenza della gobba iniziale, Figura Figura 1 1 in basso, 1a fila). Inoltre, nel gruppo E, l’aumento è durato più di 9 giorni, che è stato considerato come la mancanza di accorciamento del tempo di pseudonormalizzazione (Figura (Figura 1 1 superiore, 2a fila) e questo è stato anche confermato da indici. Nel gruppo EH, tuttavia, l’aumento è tornato a un livello normale entro il Giorno 9 in molti casi ( il tempo di pseudonormalizzazione ridotto, Figura Figura 1 1 inferiore, 1a e 2a fila).
Le immagini ADC, se osservate in modo seriale, hanno anche mostrato differenze sostanziali tra il gruppo E e il gruppo EH. Il grado di riduzione delle intensità del segnale ADC nei siti della lesione era inferiore nel gruppo EH (Figura (Figura 1 1 in basso, 3a e 4a fila) e poi, aumentato al livello normale entro Day9, che si è qualificato per accorciare la pseudonormalizzazione Al contrario, nel gruppo E, l’immagine ADC nel sito della lesione era più scura ed è durata più a lungo senza tornare a un livello normale entro 9 giorni (mancanza di accorciamento del tempo di pseudonormalizzazione, Figura Figura 1 1 superiore, 3 ° e 4 ° riga). L’intensità dell’ADC scuro nel sito della lesione è diventata di colore grigiastro dopo 9 giorni nel gruppo EH e il candore è gradualmente aumentato ulteriormente (aumento tardivo) in seguito. In molte lesioni in cui le differenze non erano evidenti a occhio nudo, la valutazione dagli indici ha ancora mostrato differenze significative. Ad esempio, nella lesione del tronco encefalico superiore del gruppo E. (Figura (Figura 1 1 superiore, 1a fila), la gobba iniziale non era troppo evidente a occhio nudo ma gli indici (rDWI ) erano ab ove il livello normale di 1,20 nei giorni 3 e 5 (rispettivamente 1,54 e 1,30), indicando la presenza della gobba iniziale. Poiché le immagini ADC sono più difficili da valutare ad occhio nudo, la mancanza della pseudonormalizzazione delle lesioni come nella Figura Figura 1 1 riga superiore, 3a e 4a potrebbe essere valutata solo dagli indici (rADC), che, a questi le lesioni erano cambiate da 0,48 a 0,31 a 065 (3a fila) e da 0,79 a 0,39 a 0,82 (4a fila) rispettivamente in Giorno 1, Giorno 3 e Giorno 6. Tutti questi indici erano al di sotto del livello normale di 0,9 e sono rimasti depressi più a lungo di Day10 e pertanto si è ritenuto che i cambiamenti mostrassero la mancanza della pseudonormalizzazione (o il fallimento dell’accorciamento del tempo di pseudonormalizzazione). D’altra parte, la presenza di tempi di pseudonormalizzazione accorciati nel gruppo EH è stata mostrata da entrambi gli indici come nella Figura Figura 1 1 lesioni inferiori. Le lesioni hanno mostrato la gobba iniziale di rDWI (2ª fila, 2,03) e il calo iniziale di rADC (4ª fila, 0,54) il Giorno 2, ma questi dati sono migliorati a 1,14 (RDWI, rispetto al valore normale inferiore a 1,2) e a 2,50 (rADC, rispetto al valore normale superiore a 0,9), entro il Day9 (quindi, il tempo di pseudonormalizzazione accorciato e l’escursione tardiva).
Medie seriali di rDWI nel gruppo E (trattato solo con Edaravone) e nel gruppo EH (trattato con una combinazione di Edaravone e idrogeno (Figura ( Figura2 2 superiore)

Cambiamenti seriali in rDWI (superiore) e rADC (inferiore) . superiore: le medie giornaliere di rDWI nei pazienti del gruppo E hanno mostrato una leggera gobba iniziale (da Day4 a Day8, fino a 2,2) ma sono rimaste inferiori a un decorso naturale (rDWI di 2,5, Huang et al [ 3 ]). Nel gruppo EH, la gobba iniziale non è stata osservata (p <0,05 nei giorni 5, 8 e 9). Non è stato osservato alcun accorciamento del tempo di pseudonormalizzazione nel gruppo E (la media rDWI è rimasta sopra 1,2 per Day9). Nel gruppo EH, le medie rDWI al giorno 8 hanno raggiunto il livello normale di 1,2 (tempo di pseudonormalizzazione abbreviato).Inferiore: le medie giornaliere di rADC nei pazienti del gruppo E hanno mostrato un lieve calo iniziale (da 4 a 7 giorni). Nel gruppo EH, il calo iniziale è stato piuttosto breve nel Giorno 5 ma nessun dato disponibile nei Giorni 6 e 7. Non è stata osservata alcuna pseudonormalizzazione del rADC entro 9 giorni nel gruppo E. Nel gruppo EH, tuttavia, l’accorciamento è stato visto il giorno 9. Quindi, il rADC del gruppo EH è aumentato (aumento in ritardo). Le differenze del rADC nei due gruppi hanno raggiunto un significato statistico nei giorni 5, 8 e 9.
Le medie giornaliere di rDWI nei pazienti del gruppo E hanno mostrato una gobba iniziale definita (sopra 1,2) tra Day4 e Day8. Tuttavia, le medie rDWI più alte del gruppo E sono rimaste a 2.1 livelli e non si sono deteriorate fino a 2,5, come nel corso naturale [ 3 ] e la differenza era statisticamente significativa al Day4 (Figura ( Figura22 in alto). d’altra parte, la gobba iniziale non è stata osservata nel gruppo EH e la differenza era significativa (p <0,05) nei giorni 5, 8 e 9 (assenza della gobba iniziale). Le medie rDWI del gruppo E non sono scese al di sotto di un livello normale di 1,2 per Day10 e quindi non è riuscito ad abbreviare il tempo di pseudonormalizzazione.Tuttavia, nel gruppo EH, la media rDWI su Day8 e Day9 ha raggiunto 1,2 o meno e quindi qualificato per abbreviare il tempo di pseudonormalizzazione. Questi risultati indicano che il trattamento nel gruppo E non ha abolito la gobba iniziale e non ha ridotto la pseudonormalizzazione. Tuttavia, entrambe le condizioni sono state raggiunte nel gruppo EH e in questo senso, sebbene le differenze possano apparire piuttosto minuscole, i risultati del trattamento nel gruppo EH sono stati susuperiore a quelli del gruppo E, quando valutato dalla rDWI. Tuttavia, il grado della gobba iniziale del gruppo E era significativamente inferiore e migliore di quello del decorso naturale.
Medie rADC seriali nel gruppo E (trattato solo con Edaravone) e nel gruppo EH (trattato con una combinazione di Edaravone e idrogeno) (Figura ( Figura2 2 inferiore)
Le medie giornaliere di rADC nei pazienti del gruppo E hanno mostrato il calo iniziale di Day4 e Day5.Nel gruppo EH, tuttavia, il calo iniziale sembrava essere ritardato e piuttosto breve nel Day5 e possibilmente nel Day6 o Day7, ma nessun dato disponibile durante questo periodo. Questi pazienti erano di solito programmati per MRA (angiogramma MRI) dell’arteria carotide cervicale il Giorno 3 e altri studi cardiopolmonari il Giorno 6 o Giorno 7 e la mancanza dei dati MRI in questi giorni di ospedale rendeva difficile affermare la durata dell’iniziale di breve durata tuffo. La pseudonormalizzazione definitiva del rADC non è stata osservata entro 10 giorni nel gruppo E mentre nel gruppo EH, il giorno 9 è stato visto un accorciamento del tempo di pseudonormalizzazione. Il rADC del gruppo EH è aumentato gradualmente in seguito (escursione tardiva). La differenza delle medie giornaliere tra il gruppo E e il gruppo EH ha raggiunto una significatività statistica nei giorni 5, 8 e 9. I risultati del trattamento nel gruppo EH erano, quindi, superiori a quelli del gruppo E quando valutati dal rADC anche .
Esiti neurologici nel gruppo E (trattati solo con Edaravone) e nel gruppo EH (trattati con una combinazione di Edaravone e idrogeno)
Sono state confrontate le condizioni neurologiche dei pazienti registrate il giorno 1 e al momento della dimissione dall’ospedale. C’erano 4, 2 e 20 pazienti, che erano considerati migliorati, peggiori e invariati, rispettivamente, nel gruppo E. Tuttavia, tutti i pazienti nel gruppo EH sono stati considerati invariati, tranne un paziente che aveva un livello molto elevato di zucchero nel sangue a causa di diabete non controllato e peggiorava. La valutazione neurologica si basava su NIHSS e se il punteggio non mostrava alcun cambiamento, veniva aggiunto il risultato della MMT. La differenza dei cambiamenti neurologici nei due gruppi non era statisticamente significativa.
Discussione
Analisi di risonanza magnetica
Poiché la risonanza magnetica è una parte essenziale della diagnosi dei pazienti con infarto cerebrale, gli effetti del trattamento dell’infarto sono stati frequentemente valutati anche dalla risonanza magnetica.Pubblicazioni precedenti hanno utilizzato l’area dell’anomalia DWI come equivalente alla dimensione dell’infarto. Tuttavia, è ormai noto che le aree dell’anomalia della DWI sono costituite da tessuti eterogenei e che tutta l’area delle anomalie della DWI potrebbe non progredire fino all’infarto. L’aumento delle dimensioni e della densità dell’anomalia DWI potrebbe non riflettere il peggioramento e / o l’espansione dell’infarto perché i dati DWI includono la sequenza T2 della risonanza magnetica. Pertanto, l’aumento può semplicemente riflettere l’aumento del contenuto d’acqua nell’area dovuto all’edema vasogenico o alla primitiva proliferazione e alla neovascolatura con perdite e i fenomeni sono inclusivamente chiamati “T2 splende attraverso” [ 13 ]. Pertanto, se gli effetti del trattamento sono stati analizzati solo dall’aumento o dalla diminuzione delle dimensioni e della densità dell’anomalia del DWI, l’analisi può erroneamente concludere che il trattamento è inefficace o efficace, rispettivamente. L’ADC non è influenzato dalla modifica T2 e più prezioso di DWI. Tuttavia, poiché l’anomalia del tessuto ischemico riduce i dati ADC e questo rende molto difficile distinguere l’area dell’anomalia ADC dal tessuto circostante. Pertanto, si è ritenuto che l’analisi degli effetti del trattamento in base alla dimensione dell’anomalia DWI / ADC fosse inappropriata e abbiamo adottato la tecnica attuale. La tecnica consiste nel calcolare il numero medio di dati grezzi DWI / ADC all’interno dell’area identica del cervello entro la dimensione di pixel registrata in tutte le immagini MRI ottenute durante il ricovero utilizzando un modello specifico realizzato per ciascun paziente. Ciò sembrava aver compiuto il calcolo esattamente nella stessa area della stessa dimensione in modo coerente. Questa tecnica è stata utilizzata nella valutazione farmacologica dei farmaci nel cervello ischemico in passato, ma principalmente negli esperimenti sugli animali, probabilmente a causa della difficoltà di ottenere scansioni MRI frequenti in contesti clinici.
Il nostro studio ha incluso solo casi di infarto cerebrale a causa della facilità di definizione del perimetro della lesione per il calcolo. Gli infarti cerebrali sono generalmente di forma rotonda o ovale e piccoli e molto discreti dal tessuto circostante. Inoltre, il tessuto è costituito principalmente da sostanza bianca e privo di spazio nel liquido cerebrospinale. Gli indici MRI sono influenzati dall’eterogeneità del tessuto [ 4 ] e in particolare dalla presenza dello spazio del liquido cerebrospinale nel tessuto come nelle lesioni corticali cerebrali.
Valutazione neurologica di pazienti con infarto cerebrale con NIHSS
Tutti i pazienti nel gruppo EH sono stati considerati neurologicamente invariati tranne un paziente dopo il trattamento combinato con Edaravone e idrogeno, basato sul NIHSS. Tuttavia, tutti questi pazienti nel gruppo EH, ad eccezione di uno, erano soddisfatti del significativo miglioramento dei sintomi di preadmission al momento della dimissione dall’ospedale. NIHSS è il sistema di punteggio neurologico più affidabile e più accettato per i pazienti con ictus che viene calcolato e registrato dopo aver eseguito esami neurologici ben descritti e piuttosto semplici. Tuttavia, questi esami sono fortemente ponderati per la valutazione dell’ictus di circolazione anteriore. I principali sintomi dei nostri pazienti con ictus cerebrale erano dovuti a anomalie della circolazione posteriore e comprendevano sensazione di vertigini, vertigini senza nistagmo, parestesia vaga e soggettiva di un lato del corpo con normale sensazione al tatto, difficoltà nel camminare da una sensazione di oscillazione e sconcertante ma con ginocchio normale ai test del tallone, alla normale diadococinesi e alla normale forza muscolare, oltre a qualche sensazione di difficoltà a deglutire con normale riflesso del vomito, ecc. Nessuno di questi sintomi è calcolabile da NIHSS e quindi la soddisfazione del paziente nel gruppo EH non si è riflessa come miglioramento del NIHSS.
Effetti degli spazzini radicali idrossilici, Edaravone e idrogeno sull’infarto cerebrale
Gli effetti benefici di Edaravone nel trattamento dell’infarto cerebrale sono stati ben stabiliti [ 14 ].Edaravone è noto per le sue proprietà uniche con solubilità in acqua e lipidi e ha una potente azione scavenger contro i radicali idrossilici e perossinitrite e ROS [ 15 ]. Agisce anche nel ridurre l’edema cerebrale del tessuto cerebrale ischemico proteggendo le cellule endoteliali dai ROS e mantenendo l’integrità della barriera emato-encefalica e anche riducendo le risposte infiammatorie nell’area ischemica del cervello [ 16 ]. Inizialmente, si pensava che Edaravone fosse un semplice estinguente dei radicali, ma in seguito sono state trovate molte proprietà neuroprotettive [ 17 , 18 ] e sono state aggiunte l’efficacia in molti organi e molte condizioni di malattia [ 19 , 20 ]. Attualmente, è riconosciuto come un efficace spazzino di radicali e anche agenti neuroprotettivi nella comunità neurochirurgica giapponese, ma negli Stati Uniti sono stati discussi ulteriori studi clinici [ 21 ].
L’idrogeno è anche noto come un potente scavenger dei radicali idrossilici e perossinitrite e non influenza la produzione di NO, il che è vantaggioso per il tessuto cerebrale ischemico. Gli interessi investigativi e clinici sono stati recentemente promulgati da articoli epocali [ 11 ] e una recensione [ 22 ]. Le azioni dirette dell’idrogeno sui radicali idrossilici extracellulari e intracellulari forniscono protezione dei mitocondri e del DNA nucleare, ma l’idrogeno non danneggia altri elementi cellulari correlati alla trasduzione del segnale.Quando l’idrogeno veniva somministrato durante la riperfusione in un modello cerebrale ischemico animale, proteggeva il danno da ischemia-riperfusione del cervello, sebbene solo quando veniva somministrato idrogeno durante la riperfusione ma non durante il periodo ischemico.Tuttavia, questi effetti erano effettivamente migliori di quelli della combinazione Edaravone e FK506 [ 11 ]. Poiché è noto che solo l’FK506 riduce le dimensioni del cervello ischemico, è notevole che l’idrogeno abbia sostituito gli effetti della combinazione. Inoltre, l’idrogeno ha dimostrato un’efficacia estesa in molti altri organi e in varie situazioni come diabete [ 23 ], innesti intestinali [ 24 ], inibizione della crescita tumorale [ 25 ], nefropatia da allotrapianto [ 26 ], ischemia / riperfusione cardiaca [ 27 ], sepsi [ 28 ], danno al fegato [ 29 ], emodialisi [ 30 ], danno al midollo spinale [ 31], un modello animale del morbo di Parkinson [ 32 ] e del morbo di Alzheimer [ 33 ], oltre alla promozione della salute [ 34]. Pertanto, non vi è nulla che indichi che l’idrogeno sia inferiore a Edaravone per il trattamento dell’infarto cerebrale ed è del tutto possibile che un singolo uso di idrogeno sia efficace quanto il trattamento con Edaravone e probabilmente molto più sicuro. Tuttavia, sarebbe una condotta non etica fino a quando studi clinici controllati più ampi non accumuleranno più prove, a causa delle limitazioni del nostro studio. Tuttavia, se i vantaggi nel gruppo EH dello studio attuale sono stati dimostrati negli studi futuri, i vantaggi potrebbero essere dovuti all’aumentata frequenza di somministrazione degli scavenger di radicali come nel gruppo EH (4 volte al giorno contro 2 volte al giorno ) e / o effetti diretti dell’idrogeno sulle cellule infiammatorie,chemochine e fattori di crescita e antiapoptoici e / o un’azione neutralizzante diretta sulle sostanze radicali residue dei metaboliti intermedi di Edaravone nel tessuto cerebrale ischemico e ipossico. L’edaravone fornisce elettricamente putativi e diventa un radicale da solo fino a quando non reagisce con l’ossigeno e poi cambia, attraverso il radicale perossilico di Edaravone, in un materiale non radicale, acido 2-oxo-3- (fenilidrazono) -butanoico (OPB)35] che alla fine potrebbero accumularsi nel cervello. L’idrogeno potrebbe aver interagito favorevolmente con quei prodotti a base di radicali intermedi e fornito migliori cambiamenti di risonanza magnetica nel nostro studio. All’inizio di questo studio, le nostre preoccupazioni includevano la dose approvata e raccomandata dal governo di Edaravone (60 mg / die per 2 settimane = 840 mg) e le successive dinamiche dei livelli ematici. È interessante notare che uno studio di fase 2 attualmente in corso in Europa ha aumentato le dosi di Edaravone da 840 mg a 1000 mg e 2000 mg [ 21 ]. I risultati dello studio potrebbero risolvere alcune delle nostre preoccupazioni.
I limiti del nostro studio includono un modo non controllato di selezione dei pazienti, l’inclusione di un numero piuttosto piccolo di pazienti, in particolare nel gruppo combinato, l’uso dell’attuale NIHSS per la valutazione neurologica dell’infarto cerebrale, la mancanza di follow-up a lungo termine, ecc. Stiamo organizzando un nuovo studio per migliorare queste limitazioni attualmente.
conclusioni
La somministrazione di scavenger di radicali idrossilici nello stadio acuto dell’infarto cerebrale ha migliorato gli indici di risonanza magnetica (rDWI, rADC) rispetto al decorso naturale. Gli effetti favorevoli sono stati più evidenti e significativi nel gruppo EH (un gruppo combinato di Edaravone e idrogeno) rispetto al gruppo E (solo gruppo Edaravone). Questi risultati possono implicare la necessità di una più frequente somministrazione giornaliera di scavenger di radicali idrossilici o di una possibile presenza di ulteriori effetti dell’idrogeno sui meccanismi di scavenger.
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Interessi conflittuali
Gli autori dichiarano di non avere interessi in competizione e che non sono stati compensati da alcuna società farmaceutica e di biotecnologia o da altre società per contribuire con questo articolo alla letteratura scientifica sottoposta a peer review.
Contributi degli autori
Gli autori hanno anche contribuito alla produzione di questo articolo e hanno letto e approvato il manoscritto finale.
Ringraziamenti
Gli autori desiderano ringraziare la Miz Company per l’assistenza tecnica per l’installazione del serbatoio dell’acqua di idrogeno e la misurazione iniziale della concentrazione di idrogeno nella sacca di fluido per via endovenosa.
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Gli articoli di Medical Gas Research sono forniti qui per gentile concessione di Wolters Kluwer – Medknow Publications