Astratto
Lo stress ossidativo causato da specie reattive dell’ossigeno è considerato un importante mediatore delle lesioni dei tessuti e delle cellule in varie condizioni neuronali, comprese le emergenze neurologiche e le malattie neurodegenerative. L’idrogeno molecolare è ben caratterizzato come uno scavenger di radicali idrossilici e perossinitrite. Recentemente, gli effetti neuroprotettivi del trattamento con idrogeno molecolare sono stati riportati sia in contesti di base che clinici. Qui, esaminiamo gli effetti della terapia con idrogeno in condizioni neuronali acute e malattie neurodegenerative. La terapia con idrogeno somministrata nell’acqua potabile può essere utile per la prevenzione delle malattie neurodegenerative e per ridurre i sintomi delle condizioni neuronali acute.
introduzione
Lo stress ossidativo causato da specie reattive dell’ossigeno (ROS) è uno dei principali mediatori delle lesioni tissutali e cellulari in varie condizioni neuronali, comprese le emergenze neurologiche e le malattie neurodegenerative. ( 1 – 7 ) Il controllo dello stress ossidativo è una strategia terapeutica importante per varie condizioni neuronali. ( 6 , 8 , 9 ) Esistono molti metodi per controllare lo stress ossidativo, con l’uso di scavenger di radicali liberi come l’approccio più comune. ( 6 , 8 ) Le prove di esperimenti su animali supportano l’idea che gli spazzini e gli antiossidanti dei radicali liberi riducono drasticamente il danno cerebrale. ( 9 ) Edaravone (MCI-186), un nuovo scavenger di radicali liberi, è stato sviluppato per prevenire la perossidazione lipidica in condizioni neurologiche patologiche. ( 8 , 9 ) Edaravone è attualmente l’unico farmaco antiossidante approvato per il trattamento dell’infarto cerebrale che migliora l’esito funzionale dell’ictus ischemico. ( 8 ) L’ipotermia cerebrale (gestione mirata della temperatura) può anche controllare efficacemente lo stress ossidativo. La terapia ipotermia cerebrale è efficace nei pazienti con varie malattie neuronali acute. ( 6 , 10 , 11 )
Nel 2007, Ohsawa et al. ( 12 ) hanno riferito che l’idrogeno molecolare (H 2 ) può agire come antiossidante per prevenire e trattare la lesione da occlusione / riperfusione dell’arteria cerebrale media nei ratti. Questo effetto è stato supportato da report aggiuntivi. Recentemente, l’effetto benefico di H 2 è stato riportato in molti altri organi, incluso il cervello. ( 13 – 17 ) Il primo importante effetto terapeutico di H 2 è stato quello di un antiossidante, combinato con ioni idrossile per produrre acqua. ( 12 ) Recentemente sono stati proposti altri meccanismi biologici di H 2 (antinfiammatori, anti-apoptosi, anti-citochine, espressione del DNA e metabolismo energetico) (Fig. 1 e and22 ). ( 18 ) Pertanto, la biologia di H 2 non è semplice. In questa recensione, discutiamo del ruolo di H 2 in varie condizioni neuronali.
Effetti benefici dell’idrogeno molecolare nella fisiopatologia di varie condizioni neuronali acute. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, specie reattive dell’ossigeno.
Effetto del consumo di acqua ricca di idrogeno come acqua funzionale nella fisiopatologia delle malattie neurodegenerative. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, specie reattive dell’ossigeno.
Malattie neurologiche
Lesione cerebrale ischemica
È stato riferito che l’H 2 previene il danno ischemico al cervello negli esperimenti su animali. ( 12 , 19-21 )Ohsawa et al. ( 12 ) hanno riferito che l’inalazione di gas H 2% 2 ha fortemente soppresso il volume dell’infarto dopo ischemia-riperfusione dell’arteria cerebrale media nei ratti. In uno studio di risonanza con spin di elettroni (ESR), hanno dimostrato che l’H 2 aveva attività di lavaggio del radicale idrossile.L’immunoreattività idrossinonenale (HNE) e 8-idrossi-2′-desossiguanosina (8-OHdG) è stata soppressa nel cervello danneggiato dopo il trattamento con H 2 al 2%. L’inalazione di H 2 ha ridotto il danno ischemico e il volume emorragico dopo ischemia transitoria dell’arteria crebrale media (MCAO). ( 19 ) La generazione di radicali liberi dopo l’ischemia induce l’espressione della matrice metalloproteinasi (MMP). ( 19 , 20 )MMP-9 promuove l’infarto emorragico interrompendo i vasi cerebrali. ( 20 ) È stato riscontrato che l’inalazione di H 2 riduce l’espressione di MMP-9 in un modello di ratto MCAO. L’H 2 ha anche un effetto neuroprotettivo contro l’ischemia globale. Ji et al. ( 21 ) hanno riferito che l’iniezione di soluzione salina arricchita con H 2 [5 ml / kg di somministrazione intraperitoneale (ip)] dopo ischemia globale ha ridotto la morte cellulare neuronale nelle lesioni dell’ippocampo Cornet d’Ammon 1 (CA1) nei ratti. Ipossia cerebrale – ischemia e asfissia neonatale sono le principali cause di danno cerebrale nei neonati. L’inalazione di gas H 2 e l’iniezione di soluzione salina arricchita con H 2 forniscono una neuroprotezione precoce da danno neurologico neonatale. ( 22 ) Nagatani et al. ( 23 ) hanno riferito che una soluzione endovenosa arricchita con H 2 è sicura per i pazienti con infarto cerebrale acuto, compresi i pazienti trattati con terapia con attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA).
La sindrome metabolica è un forte fattore di rischio di ictus. È stato riferito che la terapia con H 2 può migliorare la sindrome metabolica in contesti di base e clinici. ( 24 – 27 ) La terapia con H 2 può ridurre l’ictus nei pazienti con sindrome metabolica che coinvolgono il diabete mellito.
Ictus emorragico
L’ictus emorragico che coinvolge l’emorragia intracerebrale (ICH) e l’emorragia subaracnoidea (SAH) è una condizione neuronale critica e il tasso di mortalità dell’ictus emorragico è ancora elevato. ( 28-30 )Manaenko et al. ( 28 ) hanno riportato un effetto neuroprotettivo dell’inalazione di gas H 2 utilizzando un modello animale ICH sperimentale. L’inalazione di gas H 2 sopprime lo stress redox e l’interruzione della barriera emato-encefalica (BBB) riducendo l’attivazione e la degranulazione dei mastociti. Anche l’edema cerebrale e i deficit neurologici sono stati soppressi. In SAH, ci sono diversi studi che dimostrano l’effetto neuroprotettivo del trattamento con H 2 . ( 29 – 31 ) È stato avviato uno studio clinico su pazienti con SAH (Tabella 1 ). ( 32 )
Tabella 1
Studi clinici sull’idrogeno molecolare nelle malattie del sistema nervoso centrale (SNC)
| Malattia | Somministrazione di idrogeno | Numero di riferimento |
|---|---|---|
| Emorragia subaracnoidea | Infusione endovenosa | (32) |
| Encefalopatia post arresto cardiaco | 2% H 2 inalazione di gas | (nessuna) |
| morbo di Parkinson | acqua | (49, 50) |
Lesione cerebrale traumatica (TBI)
L’efficacia di H 2 nel trattamento della TBI è stata studiata in diversi studi. ( 18 , 33 , 34 ) Ji et al. ( 33 ) hannoriferito che in un modello TBI di ratto, l’inalazione di gas H 2 è stata trovata per proteggere la permeabilità BBB e regolare l’edema cerebrale post-traumatico, inibendo così il danno cerebrale. L’inalazione di gas H 2inibisce anche la diminuzione dell’attività della superossido dismutasi (SOD) e della catalasi (CAT). Questi sono enzimi antiossidanti nei cervelli post-traumatici che inibiscono la produzione di malondialdeide (MDA) e 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PGF2α). Eckermann et al. ( 34 ) hanno riferito che in un modello di topo chirurgico con trauma che coinvolge lobectomia frontale destra, l’inalazione di gas H 2 ha inibito l’edema cerebrale postoperatorio e migliorato il punteggio neurocomportamentale postoperatorio. Lo stesso rapporto ha anche mostrato che la perossidazione lipidica e la produzione di sostanze ossidative da stress non sono state inibite dall’inalazione di gas H 2 . ( 34 ) L’effetto terapeutico dell’acqua arricchita con H 2 inseguito a TBI e all’insorgenza post-traumatica della malattia di Alzheimer (AD) è stato studiato da Dohi et al. nel 2014 ( 18 ) hanno studiato se il consumo di acqua arricchita di H 2 24 ore prima del trauma può inibire il danno neuronale in un modello di lesione corticale controllata usando topi. Gli autori hanno scoperto che l’espressione delle proteine tau fosforilate AT8 e Alz50 nell’ippocampo e nella corteccia era bloccata nei topi che consumavano acqua arricchita con H 2 . Inoltre, l’attività di astrociti e microglia è stata inibita nei topi modello TBI consumando acqua arricchita con H 2 . L’espressione dei geni indotti dal TBI, in particolare quelli coinvolti nel metabolismo dell’ossidazione / carboidrati, rilascio di citochine, migrazione dei leucociti o delle cellule, trasporto di citochine e adenosina trifosfato (ATP) e nucleotide, è stata inibita dal consumo di acqua arricchita con H 2 . Dohi et al. ( 18 ) ha specificamente rivisto il ruolo dell’acqua arricchita con H 2 nella neuroinfiammazione a seguito di un trauma cerebrale. Il consumo di acqua arricchita con H 2 ha influenzato la produzione di citochine e chemochine nel cervello danneggiato e ha inibito la produzione di fattore 1 inducibile per l’ipossia (HIF-1), MMP-9 e ciclofilina A. Tuttavia, l’acqua arricchita con H 2 non ha influenzato la produzione di proteine precursori dell’amiloide (APP), Aβ-40 o Aβ-42. Hanno anche studiato la relazione tra H 2 e produzione di ATP e hanno riferito che H 2 haaumentato la respirazione basale, la capacità di riserva e la respirazione non mitocondriale ma non ha aumentato la produzione di ATP aerobica. È stato quindi dimostrato che gli effetti inibitori di H 2 sul danno ai nervi non sono dovuti esclusivamente alla sua semplice funzione di scavenger di radicali liberi (Fig. 1 e and22 ).
Lesioni del midollo spinale
Chen et al. ( 35 ) hanno riesaminato gli effetti della somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2(ip) in un modello traumatico di lesione del midollo spinale di ratto. Hanno scoperto che i sintomi neurologici posttraumatici sono stati migliorati dal trattamento con soluzione salina arricchita con H 2 .Inoltre, è stato scoperto che il trattamento con soluzione salina arricchito con H 2 riduce l’infiltrazione cellulare infiammatoria, le cellule positive al nickel dUTP e l’etichettatura (TUNEL) mediate da TdT e l’emorragia. Inoltre, lo stress ossidativo è stato inibito e l’espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è stata aumentata. Sono stati riportati anche gli effetti della somministrazione di H 2sull’ischemia del midollo spinale. ( 36 , 37 ) Huang et al. ( 36 ) hanno studiato gli effetti dell’inalazione di gas H 2 in un modello di ischemia-riperfusione del midollo spinale di coniglio. Hanno esaminato gli effetti dell’inalazione di H 2 con diverse concentrazioni (1, 2 e 4%) e hanno riferito che l’inalazione di gas H 2 a concentrazioni del 2% e 4% ha inibito la morte neuronale. Tuttavia, non hanno osservato differenze significative tra i due gruppi in termini di effetti con il 2% e il 4% ugualmente efficaci. ( 36 ) È stato riferito che l’inalazione di gas H 2 al 2% inibisce l’apoptosi a seguito di una lesione del midollo spinale causata da riperfusione ischemica. Inoltre, l’inalazione di gas H 2 regola l’attività della caspasi-3, la produzione di citochine infiammatorie, lo stress ossidativo e la diminuzione delle sostanze antiossidanti endogene. Zhou et al. ( 37 ) hanno anche riferito che la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 (ip) ha effetti benefici sulla lesione ischemia-riperfusione del midollo spinale nei conigli.
Altre condizioni neurologiche acute
Negli ultimi anni, la ricerca ha dimostrato che esiste un’alta incidenza di sintomi del sistema nervoso centrale comorbido nei casi di sepsi. ( 38 ) Utilizzando un modello di legatura e puntura cecale dei topi (CLP), Liu et al. ( 39 ) hanno riferito che l’inalazione di gas H 2 migliora l’encefalopatia settica. Hanno riferito che l’inalazione di gas al 2% di H 2 ha inibito l’apoptosi post-CLP, l’edema cerebrale, la permeabilità al BBB, la produzione di citochine e lo stress ossidativo nella regione dell’ippocampo CA1, oltre a migliorare la funzione cognitiva. Nakano et al. ( 40 ) hanno riferito che la somministrazione materna di H 2ha un effetto soppressivo sulla lesione cerebrale fetale causata dall’infiammazione intrauterina con iniezione intraperitoneale materna di lipopolisaccaride (LPS).
Il trattamento dell’encefalopatia da avvelenamento da monossido di carbonio (CO), che è un comune avvelenamento da gas, deve ancora essere stabilito. ( 41 , 42 ) Sun et al. ( 42 ) e Shen et al. ( 41 ) ha studiato gli effetti della soluzione salina arricchita con H 2 . Hanno riferito che in un modello di avvelenamento da CO, la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 ha ridotto l’attivazione gliale, la produzione di citochine, lo stress ossidativo e la produzione di caspasi 3 e 9, nonché ha inibito la morte delle cellule nervose.
È noto che lo stress provoca menomazioni delle cellule nervose. ( 43 ) Il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce lo stress ossidativo e quindi inibisce l’insorgenza di danni cerebrali indotti dallo stress. ( 43 )
Le lesioni cerebrali ipossiche causate da asfissia, encefalopatia ischemica ipossica, asfissia neonatale e altri eventi simili mediati dall’ipossia sono una condizione clinica comune nelle emergenze mediche. È stato scoperto che il trattamento con H 2 inibisce la morte cellulare in un modello di ipossia / riossigenazione in vitro utilizzando cellule ippocampali di topo immortalate (HT-22). Il trattamento con H 2 ha aumentato l’Akt fosforilato (p-Akt) e la leucemia / linfoma-2 a cellule B (BCL-2), mentre ha diminuito Bax e ha tagliato la caspasi-3. ( 44 ) Negli ultimi anni è stato scoperto che la famiglia dei microRNA-200 (miR-200) regola lo stress ossidativo. ( 44 ) L’inibizione di miR-200 sopprime la morte cellulare indotta da H / R, riducendo la produzione di ROS e MMP. Il trattamento con H 2 ha soppresso l’espressione indotta da H / R di miR-200. In Giappone, a partire dal 2017 è iniziato uno studio controllato randomizzato in doppio cieco per la sindrome post arresto cardiaco (Tabella 1 ).
Malattie neurodegenerative
Morbo di Parkinson (MdP)
La PD è una malattia che presenta sintomi extrapiramidali causati dalla degenerazione e dalla perdita di cellule che producono dopamina nella sostantia nigra. È noto che lo stress ossidativo è coinvolto nelle condizioni cliniche della malattia di Parkinson. ( 7 ) Inoltre, è stato segnalato il coinvolgimento della disfunzione mitocondriale nella malattia di Parkinson. ( 45 ) Gli effetti di H 2 sul PD sono stati riportati in modelli animali di PD e in studi clinici. ( 46 – 48 ) Nel 2009, Fujita et al. ( 47 ) e Fu et al. ( 48 ) hanno riferito che il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce lo stress ossidativo sulla via nigrostriatale e previene la perdita di cellule dopaminiche in un modello animale PD. Con il consumo di acqua potabile arricchita con H 2 , lo stress ossidativo nella via nigrostriatale è stato inibito e la perdita di cellule dopaminiche è stata ridotta. Questi risultati suggeriscono che il consumo di acqua arricchita con H 2 potrebbe influenzare l’insorgenza del PD. Negli ultimi anni sono stati riportati i risultati di una sperimentazione clinica sugli effetti del consumo di acqua arricchita con H 2 per PD. ( 49 ) Uno studio randomizzato in doppio cieco ha dimostrato che il consumo di acqua arricchita con H 2 (1.000 ml / die) per 48 settimane ha migliorato significativamente il punteggio totale della scala di valutazione del morbo di Parkinson unificato (UPDRS) dei pazienti con PD trattati con levodopa. È attualmente in corso una sperimentazione multicentrica in doppio cieco di acqua H 2 (Tabella 1 ). ( 50 )
Morbo di Alzheimer (AD)
L’AD, una malattia neurodegenerativa correlata all’età, è la causa più comune di demenza. ( 1 , 51 )Patologicamente, è caratterizzato dalla deposizione di proteina Aβ all’esterno delle cellule nervose e dall’accumulo di proteina tau fosforilata all’interno delle cellule nervose. C’è anche una marcata perdita di cellule nervose nella corteccia cerebrale. ( 52 ) Negli ultimi anni è stato segnalato che lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione sono coinvolti nell’AD. ( 1 , 5 ) Ad oggi, i rapporti si sono concentrati sul coinvolgimento dello stress ossidativo nel parenchima cerebrale. ( 1 , 51 , 53 ) L’accumulo di proteina Aβ è fortemente associato al fallimento della clearance di Aβ che è strettamente correlato alla patogenesi dell’AD. ( 5 ) È noto che la proteina 1 correlata al recettore delle lipoproteine a bassa densità (LRP1) è coinvolta nell’eliminazione della proteina Aβ. La disfunzione di LRP causata da stress ossidativo e neuroinfiammazione è coinvolta nell’insorgenza di AD. ( 5 ) La regolazione dello stress ossidativo e della neuroinfiammazione può prevenire l’insorgenza o la progressione dell’AD. Numerose segnalazioni hanno studiato gli effetti di H 2 per la prevenzione dell’insorgenza dell’AD. ( 51 , 53 ) In un modello di ratto AD, è stato riportato che la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 (5 ml / kg, ip, giornaliera) ha inibito lo stress ossidativo, la produzione di citochine e il fattore nucleare-κB (NF-κB ) produzione nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale e miglioramento della memoria compromessa. ( 51 , 53 ) È stato anche riferito che il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce le alterazioni cerebrali legate all’età e il declino della memoria spaziale. ( 54 )
Metodo e via di somministrazione nella terapia H 2
Dato che una piccola (2 Da), non caricata molecola H 2, dovrebbe essere facilmente distribuita in tutto il corpo, compresa la capacità di penetrare facilmente nelle membrane cellulari, tuttavia non siamo in grado di determinare la distribuzione di H 2 tra gli organi e le sue concentrazioni in ciascuno organo e siero in base ai metodi di somministrazione e al dosaggio. Questo problema è stato studiato nel 2014. ( 55 ) È stata condotta una revisione comparativa sul consumo di acqua arricchita con H 2 , ip o somministrazione endovenosa di soluzione salina arricchita con H 2 e inalazione di gas H 2 . I risultati hanno mostrato che le concentrazioni più elevate vengono raggiunte 1 minuto dopo la somministrazione endovenosa e 5 minuti dopo la somministrazione orale. La massima concentrazione è stata raggiunta 30 minuti dopo l’inalazione di gas H 2 ed è stata mantenuta per qualche tempo. Sebbene le concentrazioni di H 2 nel cervello tendano ad essere elevate dopo somministrazione endovenosa o inalazione, non sono state osservate differenze significative rispetto alle concentrazioni dopo il consumo di acqua arricchita di H 2 e la somministrazione ip di soluzione salina ricca di H 2 . Pertanto, sebbene vi siano state variazioni in base al metodo di somministrazione, è stato riscontrato che tutti i metodi comportano la presenza di H 2 nel siero e nel tessuto cerebrale. Liu et al. ( 39 ) misurato i livelli di H 2 nelle arterie, nelle vene e nei tessuti cerebrali dopo l’inalazione del 2% di gas H 2 . Hanno scoperto che l’H 2 arterioso raggiungeva il picco a 30 minuti dopo la somministrazione, mentre l’H 2 venoso e cerebrale raggiungeva il picco a 45 minuti dopo la somministrazione. Hanno riferito che i livelli di H 2 erano simili nelle arterie e nei tessuti cerebrali. Ciò ha dimostrato che l’H 2 migra nel tessuto cerebrale indipendentemente dal metodo di somministrazione.Questi risultati suggeriscono che il consumo di acqua arricchita con H 2 previene le malattie neurodegenerative e che l’acqua potabile arricchita con H 2 potrebbe essere utilizzata per trattare i disturbi cerebrali acuti (Fig. 1 e and22 ).
conclusioni
Abbiamo esaminato gli effetti del trattamento con H 2 sulle malattie acute del sistema nervoso centrale e sulle malattie neurodegenerative croniche. Abbiamo anche esaminato i vari meccanismi con cui H 2esercita i suoi effetti neuroprotettivi H 2 agisce come uno spazzino per OH – e ONOO – , influenza la neuroinfiammazione, conserva la produzione di energia mitocondriale e possiede proprietà neuroprotettive.A differenza dei farmaci più convenzionali, il trattamento con H 2 , in particolare il consumo di acqua arricchita con H 2 , non ha effetti collaterali noti ed è efficace per prevenire l’insorgenza di malattie neurodegenerative e l’aggravamento delle condizioni neuronali acute.
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Idrogeno molecolare nel trattamento di condizioni neurologiche acute e croniche: meccanismi di protezione e vie di somministrazione
Ringraziamenti
Molte persone hanno contribuito a questa recensione. Ringraziamo per il loro contributo. In primo luogo, desideriamo ringraziare il membro dei membri del nostro laboratorio e desideriamo anche ringraziare la Society of Free Radical Research Japan per i loro suggerimenti e contributi ponderati. Quest’opera è stata supportata da JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.
Abbreviazioni
| ANNO DOMINI | Il morbo di Alzheimer |
| APP | proteina precursore dell’amiloide |
| ATP | trifosfato di adenosina |
| BBB | barriera ematoencefalica |
| CA1 | Cornet d’Armon 1 |
| CLP | legatura e puntura cecale |
| CO | monossido di carbonio |
| ICH | emorragia intracerebrale |
| LRP | proteina correlata al recettore delle lipoproteine |
| MCAO | occlusione dell’arteria cerebrale media |
| miR-200 | microRNA-200 |
| MMP | matrice metalloproteinasi |
| PD | morbo di Parkinson |
| ROS | specie reattive dell’ossigeno |
| SAH | emorragia subaracnoidea |
| TBI | trauma cranico |
Riferimenti
Articoli dal Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition sono forniti qui per gentile concessione di The Society for Free Radical Research Japan