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Idrogeno: una potenziale nuova terapia adiuvante per i pazienti COVID-19

Fuxun Yang † , Ruiming Yue † , Xiaoxiu Luo, Rongan Liu * e Xiaobo Huang *
Dipartimento di Medicina Critica, Ospedale popolare provinciale del Sichuan, Chengdu, Cina
È stato dimostrato che l’idrogeno ha proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, di regolazione degli ormoni e di resistenza all’apoptosi, tra le altre. Sulla base di una revisione della ricerca, l’uso dell’idrogeno potrebbe ridurre la tempesta di citochine distruttive e le lesioni polmonari causate da SARS-CoV-2 durante COVID-19 (Malattia da Corona Virus 2019) nella fase iniziale, stimolando il drenaggio dell’espettorato ropy e, infine, ridurre l’incidenza di malattie gravi. Il trattamento con idrogeno molecolare ha il potenziale per diventare una nuova terapia adiuvante per COVID-19, ma la sua efficacia e sicurezza richiedono ampi studi clinici e ulteriori conferme.

introduzione
Dal momento che il Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) è stato segnalato per la prima volta a Wuhan alla fine di dicembre 2019, è diventato rapidamente la sesta più grande emergenza sanitaria pubblica e una questione di preoccupazione internazionale ( Lai et al., 2020 ). Fino alle 11:00 del 31 luglio 2020, c’erano 17.328.002 casi confermati nel mondo e il numero cumulativo di morti era 670.287 con un tasso di mortalità complessivo del 3,8% ( https://covid19.who.int/ ). Inoltre, non esiste un farmaco antivirale o un vaccino specifico che potrebbe essere utilizzato per prevenire COVID-19. Huang et al. (2020) hanno riscontrato che le concentrazioni plasmatiche di IL-2, IL-7, IL-10 e TNF-α nei pazienti gravi o critici erano superiori a quelle di altri pazienti. Ciò è coerente con i risultati patologici di Wang Fushen (Liu et al., 2020 ; Xu Z. et al., 2020 ). Pertanto, Chen et al. propongono che la tempesta di citochine sia uno dei fattori più importanti della malattia nei pazienti critici ( Chen et al., 2020 ). Attualmente non esiste un farmaco specifico che possa essere utilizzato per il trattamento delle tempeste di citochine.

L’idrogeno è un gas incolore, inodore e insapore. Nel 2007, Ohsawa et al. (2007) ha pubblicato un articolo su Naturesottolineando che l’inalazione di idrogeno al 2% potrebbe eliminare selettivamente il radicale idrossile (OH) e l’anione perossinitrito (ONOO−) e migliorare significativamente il danno da ischemia-riperfusione cerebrale nei ratti, che ha avviato un’impennata nella ricerca di biologia molecolare basata sull’idrogeno. Ad oggi, gli effetti biologici dell’idrogeno sono stati ampiamente studiati. Sulla base dei suoi effetti biologici, come antiossidazione, antinfiammatoria, anti-apoptosi e ormonale, è stato stabilito che l’idrogeno ha effetti protettivi contro una varietà di malattie. In particolare, le piccole proprietà molecolari dell’idrogeno assicurano che raggiunga rapidamente gli alveoli, il che suggerisce un vantaggio unico per le malattie polmonari. Data l’attuale epidemia e sulla base di esperienza clinica, sicurezza, operabilità e semplice promozione clinica,questa recensione discute la fattibilità dell’idrogeno come mezzo per controllare e prevenire COVID-19.

Idrogeno e tempesta di citochine
Le cellule immunitarie possono attivarsi, producendo citochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), interleuchine (come IL-1β e IL-6) e interferone-γ (IFN-γ) ( Taniguchi e Karin , 2018 ). Un effetto delle citochine è l’attivazione della NADPH ossidasi nei leucociti, che porta alla produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) come il superossido, i radicali idrossilici e l’ossigeno singoletto ( Liu et al., 2015 ). Nel 1993, Ferrara et al. ha proposto per primo il concetto di tempesta di citochine nella malattia del trapianto contro l’ospite ( Ferrara et al., 1993 ). È stato riscontrato che l’infezione da coronavirus SARS induce una tempesta di citochine correlate all’interferone γ, che potrebbe essere correlata al danno immunopatologico osservato nei pazienti con SARS ( Huang et al., 2005). Nel 2005, uno studio sull’influenza aviaria A H5N1 ha suggerito che alte cariche virali e la conseguente risposta infiammatoria intensa sono fondamentali per la sua insorgenza ( de Jong et al., 2006 ). Tempeste di citochine sono state segnalate anche nell’influenza ( Kalil e Thomas, 2019 ) e nella sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) ( Channappanavar e Perlman, 2017). Al momento, il fattore che causa le tempeste di citochine non è chiaro, ma si ritiene generalmente che il sistema immunitario reagisca in modo eccessivo a patogeni nuovi e altamente patogeni. Il relativo squilibrio della rete di regolazione immunitaria, la mancanza di feedback negativo e la continua autoamplificazione del feedback positivo portano ad un aumento anormale di molti tipi di citochine e, infine, a una tempesta di citochine. Sebbene il meccanismo fisiopatologico alla base di COVID-19 non sia completamente compreso, è stato riportato che ci sono grandi quantità di citochine come IL-1 β, INF-γ, IP-10 e MCP-1 nei pazienti COVID-19, che potrebbe attivare le cellule Th1. Le concentrazioni di G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-IA e TNF-α nei pazienti critici sono risultate superiori a quelle dei pazienti non critici,indicando che le tempeste di citochine potrebbero essere correlate alla gravità della malattia (Liu et al., 2020 ). L’efficacia della terapia anti-recettore IL6 e glucocorticoidi per i pazienti con COVID-19 è stata verificata solo in un piccolo numero di pazienti ( Selvaraj et al., 2020 ; Xu X. et al., 2020 ). Tuttavia, sono in corso ulteriori studi clinici riguardo al trattamento di COVID-19 con tocilizumab e desametasone (NCT04445272, NCT04244591, NCT04381364). I corticosteroidi sopprimono l’infiammazione polmonare ma inibiscono anche le risposte immunitarie e la clearance dei patogeni ( Russell et al., 2020 ). Inoltre, l’uso della terapia con recettori anti-IL6 per pazienti con malattie reumatiche potrebbe portare a un aumento del rischio di infezione ( Rutherford et al., 2018). A causa di questi potenziali effetti collaterali, tocilizumab e desametasone non sono stati ampiamente utilizzati nella pratica clinica.

Le citochine rilasciate in modo eccessivo possono causare lesioni polmonari acute nei pazienti. Un aumento dei livelli di TNF-α porterà all’attivazione di citochine infiammatorie come IL-1, IL-6 e IL-8 ( Chen et al., 2015 ). Allo stesso tempo, box1 di gruppo ad alta mobilità (HMGB1) ( Ma et al., 2015 ), CCL2 ( Hillman et al., 2007 ) ed Egr-1 ( Hoetzel et al., 2008) influenzano tutti il ​​rilascio di fattori infiammatori. Keliang Xie ha scoperto che l’idrogeno può sopprimere l’infiltrazione di neutrofili e macrofagi nel tessuto polmonare, inibire l’attività di NF-κB e MPO nel tessuto polmonare e ridurre i fattori infiammatori e la secrezione di citochine nel tessuto polmonare, inclusi TNF-α, IL-1, IL-6 e HMGB1. L’idrogeno può eliminare i ROS, come gli anioni idrossile e perossinitrato, mantenendo il normale metabolismo delle reazioni redox e altri ROS ( Xie et al., 2012 ). Di conseguenza, il trattamento con idrogeno può ridurre i livelli di TNF-α, IL-1, IL-1 β, IL-6, IL-8, HMGB1, CCL2 ed Egr-1 nel tessuto polmonare in un modello animale ( Huang et al. , 2010a ). Inoltre, l’inalazione di idrogeno per 45 minuti può ridurre l’infiammazione delle vie aeree nei pazienti con asma e BPCO (Wang et al., 2020 ). Allo stesso tempo, studi precedenti hanno dimostrato che un aumento di IL-10 può inibire la sintesi e il rilascio di cellule infiammatorie e fattori stimolanti le colonie ( Laveda et al., 2006 ). Dopo l’inalazione di idrogeno, è stato riscontrato che IL-10 aumenta il surnatante del siero e dell’espettorato degli operatori sanitari ( Gong et al.2016 ), indicando che questo trattamento può influenzare le reazioni antinfiammatorie e ridurre le lesioni secondarie causate dalle tempeste di citochine. Alcuni pazienti critici con polmonite devono essere supportati dalla ventilazione meccanica. Tuttavia, ciò può causare lesioni ai polmoni o aggravare la lesione polmonare originale. In un modello di ratto di lesione polmonare ventilata meccanicamente, Huang et al. ( Huang et al., 2010a) hanno scoperto che dopo l’inalazione del 2% di idrogeno si attivava l’espressione di NF-kappa B, promuovendo l’espressione della proteina anti-apoptotica Bcl-2, inibendo l’espressione della proteina apoptotica Bax, sopprimendo l’espressione del fattore infiammatorio, diminuendo il punteggio istopatologico polmonare, e alleviare l’edema polmonare, riducendo così il danno polmonare acuto correlato al ventilatore. Inoltre, l’idrogeno può inibire la via Rho / ROCK, aumentare l’espressione di ZO-1 e proteggere le cellule del tessuto polmonare migliorando la permeabilità da cellula a cellula e riducendo il danno polmonare ( Zhang et al., 2016 ). Pertanto, l’uso precoce dell’idrogeno nei pazienti COVID-19 potrebbe potenzialmente sopprimere il rilascio di citochine e ridurre il danno polmonare.

Idrogeno e reazioni allo stress ossidativo in COVID-19
La superossido dismutasi (SOD) è un importante enzima antiossidante nel sistema di difesa antiossidante del corpo. Può rimuovere una varietà di sostanze tossiche o ossidanti nel corpo per eliminare il danno al DNA e alle proteine ​​funzionali biologiche causato da queste sostanze per mantenere la stabilità dell’ambiente interno e contribuire ai processi di anti-tossicità e anti-ossidazione ( Gwarzo e Muhammad , 2010 ). Dopo il trattamento con idrogeno, il contenuto di malondialdeide nel tessuto polmonare può essere ridotto, aumentando l’attività della SOD ( Shi et al.2013). Questo aiuta a mantenere la stabilità dell’ambiente interno del corpo per ottenere un’eccessiva attivazione dei processi ossidativi e ridurre lo stress ossidativo causato dalla via dei ROS. L’insufficienza multiorgano è una causa comune di morte nei pazienti con COVID-19 in condizioni critiche. L’idrogeno può essere utilizzato per proteggere più organi tra cui cuore, reni e sistema nervoso tramite funzioni anti-apoptotiche e antiossidanti per mantenere la normale risposta del corpo e ridurre la mortalità ( Hayashida et al., 2012 ; Hayashida et al., 2014 ; Homma et al., 2014 ).

L’idrogeno riduce le secrezioni viscose correlate a COVID-19
Sulla base dei risultati dell’anatomia patologica, il team di Liu Liang ha scoperto che oltre alle reazioni infiammatorie eccessive, nelle sezioni polmonari si potevano vedere molte secrezioni viscose che fuoriuscivano dagli alveoli e dalle corde fibrose e le secrezioni viscose erano concentrate principalmente nei bronchi terminali ( Liu et al., 2020 ). Ciò non è coerente con la manifestazione clinica della tosse secca senza espettorato. L’ossigenoterapia clinica viene erogata principalmente tramiteinalazione nasale di ossigeno ad alto flusso e ventilazione non invasiva assistita da ventilatore. Di conseguenza, la sua modalità di ventilazione a pressione positiva causerà l’accumulo di secrezioni viscose bronchiali distali, aumenterà la resistenza delle vie aeree, altererà l’effetto dell’ossigenoterapia e aggraverà l’ipossia sistemica. Questa scoperta implica un nuovo modo di pensare che potrebbe adattare il regime utilizzato nel trattamento clinico. L’atomizzazione e l’umidificazione dei farmaci potrebbero diventare metodi di trattamento indispensabili, ma in termini di processo di trattamento, si dovrebbe prestare attenzione alla protezione di terzo livello del personale medico per prevenire la trasmissione di aerosol, che aumenterebbe il rischio di infezione. Il muco è composto da acqua, ioni, lipidi, proteine ​​e complessi ( Voynow et al., 2006). In un modello animale, è stato riscontrato che il muco delle vie aeree svolge un ruolo importante nel meccanismo di difesa dell’ospite, ma la produzione di muco eccessivo è dannosa ( Shimizu et al., 2012 ). Muc5ac e Muc5b sono i componenti della mucina e Muc5ac è prodotto dalle cellule caliciformi tra le cellule epiteliali delle vie aeree ( Perezvilar et al., 2006 ). I ratti trattati con acqua arricchita di idrogeno avevano ridotto il danno delle vie aeree, l’espressione di Muc5ac e la secrezione di muco nei modelli di BPCO indotta dallo smog ( Ning et al., 2013 ). Pertanto, l’inalazione precoce di idrogeno può favorire la diluizione dell’espettorato, migliorare la resistenza delle piccole vie aeree e alleviare la dispnea.

Sicurezza dell’idrogeno
Sulla base di un test clinico dell’idrogeno, per il trattamento vengono utilizzati l’assorbimento di idrogeno e l’acqua potabile ricca di idrogeno. I potenziali benefici antifatica e prestazionali dell’acqua ricca di idrogeno (HRW) hanno ricevuto un crescente interesse dalla ricerca negli ultimi 5 anni. Ad esempio, l’integrazione pre-esercizio acuta con HRW riduce il lattato nel sangue a intensità di esercizio più elevate, migliora la percezione dello sforzo indotta dall’esercizio e aumenta l’efficienza ventilatoria ( Botek et al.2019 ). Allo stesso tempo, l’idrogeno, come una piccola sostanza molecolare infiammabile ed esplosiva, è stato sviluppato clinicamente e può essere applicato in sicurezza con l’accesso ai dispositivi medici. La ricerca clinica ha dimostrato che l’idrogeno disciolto nella soluzione di irrigazione riduce il danno endoteliale corneale durante la facoemulsificazione (Igarashi et al., 2019 ). Inoltre, respirare H 2 -O 2 potrebbe ridurre lo sforzo inspiratorio nei pazienti con stenosi tracheale acuta grave e può essere utilizzato in sicurezza per questo scopo ( Zhou et al., 2019 ). Sebbene il gas H 2 sia infiammabile, le concentrazioni <4%, insieme all'ossigeno a temperatura ambiente, sono incombustibili. Come indicato dalla seconda legge della termodinamica, sebbene siano possibili diversi processi fisici che soddisfano la prima legge, gli unici processi che avvengono in natura sono quelli per i quali l'entropia del sistema rimane costante o aumenta. Pertanto, l'H 2 espirata si diffonde istantaneamente, senza accumularsi o comportare un aumento della concentrazione superiore all'H 2 inspiratorioconcentrazione. Pertanto, il 2% di H 2 gas può essere somministrato con attenzione in un ospedale ( Tamura et al., 2017 ). Durante questo trattamento, un numero molto limitato di pazienti presenta sintomi quali feci sparse, aumento della frequenza di defecazione, bruciore di stomaco e mal di testa dopo aver bevuto. Questi sintomi possono essere alleviati senza intervento dopo che il paziente interrompe il trattamento con idrogeno. Allo stesso tempo, questi sintomi non hanno eventi avversi gravi e il danno associato è minimo ( Atsunori et al., 2010 ; Huang et al., 2010b ). Conclusioni In sintesi, ipotizziamo che l'uso precoce dell'idrogeno possa mitigare la distruzione causata dalla tempesta di citochine associata a COVID-19, riducendo il danno polmonare, promuovendo il drenaggio viscoso dell'espettorato e riducendo così l'incidenza di pazienti critici. Solo un altro articolo fino ad oggi ha menzionato l'uso dell'idrogeno per il trattamento dei pazienti COVID-19 ( Guan et al., 2020 ). In futuro, saranno necessari studi controllati randomizzati su larga scala per verificare clinicamente l'efficacia e la sicurezza di questo trattamento. Contributi dell'autore FX Y, RM Y e RA L hanno scritto la bozza originale. XL ha intrapreso la convalida, la scrittura, la revisione e la modifica. XH ha intrapreso la scrittura, la revisione e la modifica. Tutti gli autori hanno contribuito all'articolo e hanno approvato la versione presentata. Fundng Questo studio è stato sostenuto dal Programma di supporto scientifico e tecnologico della provincia di Sichuan (numeri: 2017SZ0138) e dal Programma di supporto scientifico e tecnologico di Chengdu (numeri: 2020-YF05-00104-SN). Conflitto d'interesse Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi. Riferimenti Atsunori, N., Yoshiya, T., Prachi, S., Malkanthi, E., Najla, G. (2010). 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Modificato da: Paolo Montuschi , Università Cattolica del Sacro Cuore, Italia Recensito da: Vaidehi Thanawala , Vir Biotechnology, Inc., Stati Uniti Antonio Molino , Università di Napoli Federico II, Italia Copyright © 2020 Yang, Yue, Luo, Liu e Huang. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License (CC BY) . L'utilizzo, la distribuzione o la riproduzione in altri forum sono consentiti, a condizione che gli autori originali e i proprietari del copyright siano accreditati e che la pubblicazione originale in questa rivista sia citata, in conformità con la pratica accademica accettata. Non è consentito alcun utilizzo, distribuzione o riproduzione non conforme a questi termini. * Corrispondenza: Xiaobo Huang, 659492700@qq.com ; Rongan Liu, frog007_119@qq.com † Questi autori hanno contribuito allo stesso modo a questo lavoro

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