EFFETTI DEL CONSUMO DI ACQUA IDROGENATA NEGLI UOMINI A RISCHIO DI MALATTIA ARTERIOSA PERIFERICA: UNO STUDIO RANDOMIZZATO CONTROLLATO CON PLACEBO

Obiettivi 

Si ritiene che il fumo, l’ipertensione, l’iperlipidemia e il diabete aumentino l’incidenza della malattia arteriosa periferica (PAD). Possono attivare i radicali liberi endogeni, causare infiammazione e stress ossidativo e portare alla disfunzione delle cellule endoteliali. È stato dimostrato che l’ idrogeno (H 2 ) riduce lo stress ossidativo, migliora la funzione cellulare e riduce l’infiammazione cronica. Lo scopo di questa ricerca era convalidare il ruolo dell’acqua idrogenata H 2 negli individui a rischio di malattia arteriosa periferica PAD.

Metodi  Sessanta soggetti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo placebo (PBO) o al gruppo con acqua ricca di idrogeno H 2 (HRW) e hanno bevuto acqua pura in bottiglia o acqua ricca di idrogeno H 2 (245 ml / ora, 3 volte / d) per dieci settimane.

Risultati  La velocità dell’onda del polso è stata migliorata nel gruppo HRW acqua idrogenata senza cambiamenti nell’indice caviglia-braccio. Il colesterolo totale sierico del gruppo HRW acqua idrogenata è stato ridotto ridotto rispetto al gruppo placebo. Inoltre, rispetto al basale, i livelli di lipoproteina (a) erano diminuiti, il contenuto di malondialdeide era ridotto, l’attività della superossido dismutasi era aumentata e l’espressione della molecola di adesione cellulare intercellulare-1 era diminuita nel gruppo HRW acqua idrogenata. Il livello di fosfolipide ossidato di 1-palmitoil-2-azelaoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina nel gruppo HRW acqua idrogenata era ridotto rispetto al gruppo placebo. Infine, l’acqua idrogenata H 2 ha migliorato le capacità antiossidanti, antinfiammatorie e antiapoptotiche delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL).

Conclusioni  Bere acqua idrogenata HRW può migliorare gli indicatori della sclerosi vascolare, migliorare la dislipidemia, ridurre lo stress ossidativo e l’infiammazione vascolare e migliorare la funzione HDL. L’acqua idrogenata H 2  può essere utilizzata per prevenire e alleviare la PAD causata da fattori di rischio come fumo, ipertensione, iperlipidemia e diabete.

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Figura 1

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Figure 1

Figure 1

Figure 2

Figure 2

Figure 3

introduzione

Le malattie aterosclerotiche, tra cui la malattia arteriosa periferica (PAD), la malattia coronarica e la malattia dell’arteria cerebrale sono le principali cause di morte in tutto il mondo. La PAD è un restringimento anormale delle arterie e comprende principalmente la malattia dei segmenti arteriosi aortoiliaco, femoropopliteale e infrapopliteale. Le manifestazioni sintomatiche della PAD includono dolore alle gambe, claudicatio intermittente, dolore a riposo, cancrena quando l’arto è gravemente ischemico e persino amputazione 1 . Attualmente, ci sono più di 202 milioni di pazienti con PAD in tutto il mondo e si prevede che fino a 45 milioni di pazienti con PAD moriranno di malattia coronarica o cerebrovascolare in un periodo di 10 anni 2. Fumo, ipertensione, ipercolesterolemia e diabete sono i quattro principali fattori di rischio per PAD  3. Il fumo è un fattore di rischio particolarmente forte per la PAD con un’ovvia relazione dose-risposta, ei forti fumatori hanno una probabilità quattro volte maggiore di sviluppare la PAD rispetto ai non fumatori 4 . Anche il diabete, l’ipertensione e l’ipercolesterolemia sono altamente associati alla PAD, con un rischio aumentato di circa due o tre volte. L’incidenza della PAD aumenta anche con l’età di 5 , 6 anni .

L’esercizio pianificato e il miglioramento dello stile di vita sono modi pratici per ridurre il rischio e ritardare il progresso della PAD. Attualmente, la PAD viene trattata principalmente con terapia antipiastrinica, terapia anticoagulante, statine, terapia antipertensiva e farmaci per migliorare il flusso circolatorio 7 . Queste terapie sono principalmente mirate alla causa della PAD e applicate a pazienti con PAD sintomatica; tuttavia, tali farmaci sono generalmente accompagnati da effetti collaterali. Attualmente, 17β-estradiolo  8 , ginsenoside Rb3 9 , Relaxina-2 umana ricombinante 10  e principi attivi del vino rosso  11 hanno mostrato risultati promettenti nel miglioramento del danno vascolare causato dal fumo. Tuttavia, i loro effetti curativi hanno alcune modifiche. I pazienti con sintomi tipici di PAD rappresentano solo il 20% e circa il 50% dei pazienti è asintomatico 12 . Le persone generalmente non sono consapevoli della diagnosi e del trattamento della PAD ed è improbabile che scelgano un trattamento lungo termine per rallentare la progressione della PAD. Pertanto, per i pazienti asintomatici con PAD, è di grande importanza scegliere un trattamento sicuro senza effetti collaterali al fine di prevenire e alleviare la progressione della malattia.

L’idrogeno (H 2 ) è un gas bioattivo che ha effetti benefici in malattie come la sindrome metabolica  13 , 14 , il diabete di tipo 2  15 , l’infiammazione cronica del fegato  16  e il cervello focale e le lesioni da ischemia / riperfusione  17 . i cui meccanismi si pensano siano legati alle sue proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antiapoptotiche . Inoltre, è stato precedentemente dimostrato che H 2  ha un effetto protettivo sulle cellule endoteliali. In effetti, un precedente rapporto ha mostrato che H 2-acqua satura potrebbe favorire il recupero della perfusione sanguigna in un modello murino di PAD aumentando l’angiogenesi e diminuendo il livello di stress ossidativo  18 . Tuttavia, l’effetto H 2  negli individui a rischio di PAD non è stato ancora dimostrato.

In questo studio, abbiamo eseguito uno studio randomizzato controllato con placebo per caratterizzare l’effetto del consumo di acqua ricca di H 2 sulla PAD negli uomini a rischio di PAD ei suoi effetti sullo stress ossidativo e sui fattori infiammatori. Questo è il primo studio controllato randomizzato di H 2  sul rischio di PAD.

Risultati

Caratteristiche di base del soggetto

Il processo di Selezione E shown in Fig.  1 . 59 soggetti partecipano allo studio e un soggetto si è ritirato alla settimana 10 a causa del suo lavoro all’esterno. Gli indicatori clinici di base specifici sono mostrati nella Tabella  1 . I soggetti dello studio sono stati divisi casualmente nel gruppo placebo (PBO) o nel gruppo acqua ricca di H 2 (HRW). I soggetti dello studio hanno bevuto tre bottiglie di acqua placebo o acqua ricca di H 2 (245 ml / bottiglia) al giorno per 10 settimane. I campioni di sangue sono stati raccolti all’inizio e dopo la prova di 10 settimane.

Tabella 1

Livello di base delle informazioni generali dei due gruppi.

VARIABILE PBO (N = 29) HRW (N = 30) VALORE P.
NUMERO DI CASI (PERCENTUALE) NUMERO DI CASI (PERCENTUALE)
Età 0.31
40–55 16 (53,3%) 12 (40%)
55–65 9 (30%) 11 (36,6%)
≥ 65 5 (16,6%) 7 (23,3%)
BMI 0.79
27-29.9 10 (33,3%) 11 (36,6%)
≥ 30 20 (66,6%) 19 (63,3%)
Bere alcolici 0.61
Spesso 16 (53,3%) 18 (60%)
di tanto in tanto 8 (26,6%) 7 (23,3%)
No 6 (20%) 5 (16,6%)
Attività 0.66
Spesso 15 (50%) 16 (53,3%)
di tanto in tanto 9 (30%) 10 (33,3%)
No 6 (20%) 4 (13,3%)
Indice di fumo 0.12
<400 4 (13,3%) 9 (30%)
≥ 400 26 (86,6%) 21 (70%)
Condizione di malattia
ipertensione 10 9
Diabete 14 12
Iperlipidemia 8 8
Pressione sanguigna sistolica 0.19
<140 16 (53,3%) 21 (70%)
≥ 140 14 (46,6%) 9 (30%)
Pressione sanguigna diastolica 0.10
<90 17 (56,6%) 23 (76,6%)
≥ 90 13 (43,3%) 7 (23,3%)
HRW, gruppo di acqua ricca di H 2 . PBO, gruppo placebo. BMI, indice di massa corporea.

 

Misurazione dell’idrogeno nel respiro dopo la somministrazione di acqua ricca di H 2

Venire shown in Fig.  2 , DOPO Aver bevuto H 2 -rich acqua (650-700 mmol / L, 245 mL), il esalato H 2  concentration aumentato Rapidamente nel corso di 5 Minuti e ha raggiunto il picco nel 10 min, con un valore di circa 7 ppm. Successivamente, la concentrazione è diminuita gradualmente ed è tornata al valore basale nel 60 ° min. Non c’era alcuna differenza significativa tra i risultati di maschi e femmine (dati non mostrati).

Effetto di H 2  su PWV e ABI

La tabella  2  mostra i cambiamenti di ABI e PWV dopo 10 settimane di intervento in acqua ricca di H 2 . Il valore basso di ABI (il valore minimo dell’ABI misurato degli arti inferiori sinistro e destro) e l’ABI degli arti inferiori sinistro e destro non erano significativamente differenti tra il gruppo HRW e il gruppo PBO). Il valore basso di PWV (il valore minimo del PWV misurato degli arti inferiori sinistro e destro) e il PWV dell’arto inferiore sinistro sono diminuiti significativamente dopo aver bevuto acqua ricca di H 2 (P <0,05). Anche la PWV dell’arto inferiore destro ha mostrato un trend decrescente dopo aver bevuto acqua ricca di H 2 (P> 0,05).

Tavolo 2

Effetto di H2 su PWV e ABI

MISURARE GRUPPO HRW P GRUPPO PBO P §
0 SETTIMANE 10 SETTIMANE 0 SETTIMANE 10 SETTIMANE
ABI arto inferiore sinistro 1,17 ± 0,10 1,22 ± 0,14 0,08 1,17 ± 0,11 0,16 ± 0,14 0.90 0.21
ABI arto inferiore destro 1,11 ± 0,11 1,16 ± 0,15 0.11 1,15 ± 0,15  1,14 ± 0,17 0,64  0.72
ABI valore basso 1,10 ± 0,12 1,12 ± 0,16 0.47 1,14 ± 0,10  1,11 ± 0,17 0,98  0,55
PWV sinistra, cm / s 1583,5 ± 269,90 1430,16 ± 228,53 0,01 * 1421 ± 412  1520 ± 315   0,19  0,39 
PWV destra, cm / s 1561,13 ± 272,93 1502,53 ± 258,41 0.17 1439 ± 421  1454 ± 313,5  0,08  0,79 
Valore PWV basso, cm / s 1583,5 ± 269,90 1391,56 ± 201,88 0.0004 * 1427 ± 326  1386 ± 267,5  0,56  0,50 
§ rappresenta il confronto di 10 settimane tra il gruppo acqua ricco di idrogeno e il gruppo placebo.   I dati non normali sono rappresentati dalla mediana e dall’intervallo interquartile ei risultati rimanenti sono mostrati come media ± DS. ‡ L ‘ analisi statistica è stata eseguita mediante test non parametrici per dati non parametrici e test t di Student per dati distribuiti normalmente. * P <0,05.

 

Effetto dell’H 2  sui profili lipidici

Dopo 10 settimane di intervento, il livello TC nel gruppo HRW era inferiore a quello nel gruppo PBO (P <0,05, Tabella  3 ). I livelli sierici di Lp (a) erano buoni diminuiti dopo 10 di trattamento con H2 nel gruppo HRW (P <0,05, Tabella  3 ). Inoltre, i livelli di TG, VLDL e LDL-C hanno mostrato una leggera tendenza al calo nel gruppo HRW dopo 10 settimane di intervento rispetto al gruppo HRW prima dell’intervento o al gruppo PBO (Tabella  3 ). Non sono stati osservati cambiamenti evidenti nei livelli di Apo AⅠ, Apo B e HDL-C (Tabella  3 ).

Tabella 3

Effetto di H2 sui profili lipidici, biomarcatori ossidativi e infiammatori

MISURARE GRUPPO HRW P GRUPPO PBO P §
0 SETTIMANE 10 SETTIMANE 0 SETTIMANE 10 SETTIMANE
TC, mmol / L 5,24 ± 1,21 5,34 ± 0,82  0,82  5,39 ± 0,77 5,69 ± 0,84 0,004 * 0,047 *
TG, mmol / L 1,19 ± 0,64  1,53 ± 1,18  0,22  1,30 ± 0,65  1,42 ± 0,64  0,82  0,43 
Lp (a), mg / L 2,06 ± 0,50 1,98 ± 0,54 0,01 * 1,98 ± 0,36 1,99 ± 0,38 0,50 0,55
LDL-C, mmol / L 1,21 ± 0,27 1,23 ± 0,27 0.70 1,22 ± 0,20 1,24 ± 0,21 0.27 0.72
VLDL, mmol / L 0,85 ± 0,43  0,86 ± 0,23 0,22   0,83 ± 0,3  0,86 ± 0,30 0,79  0.98
HDL-C (mmol / L) 1,44 ± 0,32 1,41 ± 0,35 0.70 1,30 ± 0,28 1,32 ± 0,28 0.72 0.95
ApoB, g / L 1,24 ± 0,21 1,24 ± 0,21 1.00 1,22 ± 0,20  1,23 ± 0,24  0,72  0,90 
ApoAⅠ, g / L 1,48 ± 0,23 1,43 ± 0,21 0.34 1,38 ± 0,33  1,46 ± 0,27 0,85  0.60
MDA, mmol / L 3,93 ± 1,68 3,12 ± 0,69 0,03 * 3,38 ± 1,39 3,32 ± 0,85 0.86 0.98
Attività SOD, U / mL 12,47 ± 1,84 13,39 ± 0,88  0,002 *   12,71 ± 1,84   12,98 ± 1,91  0,06  0,44 
PAZPC, area del picco relativo —— 0,08 ± 0,02 —— —— 0,09 ± 0,03 —— 0,04
PGPC, area di picco relativa —— 0,05 ± 0,02 —— —— 0,06 ± 0,02 —— 0.27
PONPC, relativa area di picco —— 0,0056 ± 0,0004 —— —— 0,0059 ± 0,0008  —— 0,09 
POVPC, area di picco relativa —— 0,0045 ± 0,002 —— —— 0,0046 ± 0,001 —— 0,85
ICAM-1, pg / mL 5,32 ± 0,39 5,30 ± 0,37 0,003 * 5,11 ± 0,85  5,10 ± 0,83  0,16  0,42 
MMP-1, pg / mL 2,67 ± 0,32 2,66 ± 0,30 0.82 2,69 ± 0,31 2,64 ± 0,27 0.35 0,85
CCL1, pg / mL 1,35 ± 0,35  1,49 ± 0,25  0,19  1,48 ± 0,20  1,35 ± 0,35  0,33  0,26 
§ rappresenta il confronto tra il gruppo acqua ricca di idrogeno e il gruppo placebo per 10 settimane. * P <0,05.  I dati non normali sono rappresentati dalla mediana e dall’intervallo interquartile ei risultati rimanenti sono mostrati come media ± DS. ‡ L ‘ analisi statistica è stata eseguita mediante test non parametrici per dati non parametrici e test t di Student per dati distribuiti normalmente.

 

Effetto dell’H 2  sui biomarcatori ossidativi e infiammatori

I livelli sierici di MDA sono diminuiti e l’attività di SOD è aumentata nel gruppo HRW dopo 10 settimane di intervento (P <0,05, Tabella  3 ). Anche i livelli di fosfolipidi ossidati sono diminuiti, specialmente PAzPC (P <0,05, Tabella  3 ). Il gruppo HRW ha dimostrato una significativa attenuazione del biomarcatore infiammatorio di ICAM-1 (P <0,05, Tabella  3 ). La concentrazione di MMP-1 e CCL1 non era diversa dopo (Tabella  3 ).

2  migliora l’ossidazione e le proprietà funzionali dell’HDL

2  ha ridotto le sostanze reattive all’acido tiobarbiturico generate dall’ossidazione delle LDL (Fig.  3 A), indicando che H 2  può migliorare la funzione antiossidante delle HDL. Abbiamo rilevato vitalità cellulare da CCK-8 per verificare la funzione antiapoptotica di HDL dopo H 2  intervento. Abbiamo scoperto che H 2  inibisce l’apoptosi delle cellule endoteliali indotta da ox-LDL (Fig.  3 B). Ox-LDL può indurre gli HUVEC ad aumentare l’adesione dei monociti alle cellule endoteliali. Dopo l’incubazione con HDL, abbiamo trovato che l’adesione dei monociti nel gruppo HRW era ridotta dopo H2  intervento (Fig.  3 C), mostra che H 2  può aumentare l’effetto antiinfiammatorio di HDL.

Discussione

Abbiamo eseguito uno studio randomizzato controllato con placebo e abbiamo scoperto che l’H 2  può alleviare la sclerosi vascolare, regolare il disturbo del metabolismo lipidico, migliorare la capacità antiossidante e ridurre l’infiammazione nelle persone a rischio di PAD. Poiché il danno da ischemia / riperfusione che si verifica durante la PAD è accompagnato da un aumento della formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), la terapia antiossidante può essere una contromisura praticabile  19 . H 2 , come nuovo antiossidante, ha dimostrato di avere ruoli in varie malattie e un precedente rapporto ha dimostrato l’effetto terapeutico di H 2  in PAD nei topi  18. Pertanto, è importante verificare l’effetto dell’H 2  nei pazienti con PAD.

Abbiamo misurato la  concentrazione di H 2 nel gas espirato dei pazienti al fine di studiare la   cinetica in vivo di H 2  dopo aver bevuto acqua ricca di H 2 . I nostri risultati hanno dimostrato che ci sono voluti 10 minuti perché l’H 2  raggiungesse il picco e gradualmente è tornato alla linea di base in 60 minuti. Questi risultati erano in accordo con le precedenti relazioni che ha mostrato il respiro H 2  concentrazione raggiunge il massimo 10-15 minuti dopo l’assunzione, e poi diminuisce gradualmente, ritornando ai livelli basali 45-150 min dopo aver bevuto H 2 acqua – ricco20 – 22 . La concentrazione massima nello studio corrente era di circa 7 ppm dopo aver bevuto 245 ml di H 2 – acqua ricca; Questo e inferiore relazioni pubbliche preceding Che Hanno Trovato Livelli di idrogeno picco respiro di 30-60 ppm DOPO Aver bevuto 200-300 mL di H 2 Acqua -rich 20 – 22 .

PWV e ABI stanno diventando sempre più importanti nella valutazione della rigidità arteriosa. L’ABI si riferisce al rapporto di pressione tra la parte superiore del braccio sinistro e quello destro e le caviglie sinistra e destra e ha un intervallo normale di 1,0–1,4. La PWV è la misura più utilizzata della rigidità arteriosa e un aumento della velocità di propagazione della PWV nell’arteria è associata ad un aumento della rigidità arteriosa. La velocità di conduzione fluttuante tra due battiti cardiaci viene utilizzata per giudicare l’elasticità della parete arteriosa 23 . La PWV normale è inferiore a 1400 cm / se il nostro studio ha dimostrato che H 2 ha  avuto un impatto significativo sulla PWV dopo un intervento di 10 settimane.

L’effetto ipolipemizzante dell’acqua ricca di H 2 è stato verificato in pazienti con potenziale sindrome metabolica  24 . Nel nostro studio, il livello di TC era inferiore nel gruppo HRW rispetto al gruppo PBO e l’  intervento H 2 di 10 settimane ha ridotto il livello di Lp (a) negli individui a rischio di PAD. Inoltre, il nostro studio precedente ha anche mostrato l’effetto riducente dell’acqua ricca di H 2 sulla TC in pazienti con potenziale sindrome metabolica o ipercolesterolemia  13 , 25. Inoltre, studi hanno dimostrato che i livelli sierici di TC erano buoni diminuiti nei topi con fegato grasso indotto da etanolo e nei topi con fegato grasso non alcolico dopo il trattamento con acqua ricca di  H 226 , 27. È noto che un livello di colesterolo alto è uno dei fattori di rischio più importanti per la PAD. Pertanto, la delucidazione del MECCANISMO Mediante il Quale l’H 2  Riduce il Colesterolo sierico fornira Una solida evidenza per l’Applicazione dell’H 2  Nella terapia PAD.

Lp (a) è una particella simile alle LDL, ricca di colesterolo, con specifica apolipoproteina (a) e apolipoproteina B-100. I livelli plasmatici di Lp (a) predicono indipendentemente la malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD) e la PAD, sebbene il suo meccanismo d’azione nell’aterosclerosi rimanga poco chiaro  28 . La terapia per abbassare i livelli plasmatici di Lp (a) ha molta attenzione negli ultimi anni ei nostri risultati rivelano che l’ acqua ricca di H 2 può ridurre il livello plasmatico di Lp (a). Lp (a) è considerato un vettore preferenziale di fosfolipidi ossidati (OxPLs) nel plasma umano  29 e abbiamo dimostrato che l’ acqua ricca di H 2può ridurre i livelli di fosfolipidi ossidati, in particolare PAzPC. Inoltre, uno studio precedente ha dimostrato che H 2  può sopprimere l’autoossidazione dell’acido linoleico e del PAPC in un sistema chimico puro 30 . Il meccanismo con cui H 2 ha  diminuito la formazione di OxPL  in vivo  è degno di ulteriori studi.

La PAD è una malattia aterosclerotica dei vasi arteriosi, in cui i cicli di ischemia e riperfusione indotti dalla PAD portano ad un aumento del ROS 19 mitocondriale . Il fumo è uno dei principali fattori di rischio per la PAD ei fumatori con ipertensione, iperlipidemia e diabete aumenteranno l’incidenza della PAD. È noto che i prodotti a base di sigarette attivano la produzione di radicali liberi ossidativi nel corpo  31 . Nel nostro studio, l’H 2 , come nuovo antiossidante, potrebbe ridurre l’MDA e aumentare i risultati della SOD. L’MDA è il prodotto della perossidazione lipidica e un marker dello stress ossidativo, mentre la SOD è un enzima antiossidante in grado di rimuovere i ROS dal corpo  32 . Gli studi hanno dimostrato una riduzione della MDA sierica e migliorano l’attività SOD in pazienti con potenziale sindrome metabolica  33  o diabete di tipo 2  20  dopo il trattamento conH 2 . Rapporti precedenti hanno anche dimostrato che H 2  può inibire la formazione di MDA nel fegato grasso indotto da etanolo / paracetamolo  34  o nel danno da riperfusione di ischemia epatica nei topi  35 , e ridurre l’MDA e aumentare l’attività SOD per alleviare lo stress ossidativo indotto dall’ipossia cronica intermittente nei ratti  36 . Quindi, H 2  può ridurre la formazione di perossidi lipidici nelle persone a rischio di PAD migliorando l’attività degli enzimi antiossidanti.

ICAM-1 svolge un ruolo chiave nei processi immunomediati e infiammatori; può essere indotta dall’interleuchina-1 e dal fattore di necrosi tumorale ed espressa dall’endotelio vascolare, dai macrofagi e dai linfociti. L’ICAM-1 è anche coinvolto nella formazione della placca locale e ha dimostrato di essere un predittore indipendente dello sviluppo e della progressione della PAD  37 . Studi precedenti hanno dimostrato che H 2  può inibire l’espressione di ICAM-1 e ridurre la risposta infiammatoria in diversi modelli animali, tra cui un modello di topo con ulcera da pressione  38 , modello di topo di sepsi  39 e modello di cavia per ipoacusia indotta dal rumore  40. Nel nostro studio, la ridotta espressione di ICAM-1 sierica potrebbe aver portato alla riduzione della PAD.

È noto che l’HDL ha azioni vasoprotettive ed effetti antiaterogeni 41 . Il meccanismo sottostante è principalmente correlato alla sua funzione nel promuovere l’efflusso di colesterolo dalle cellule schiumose dei macrofagi e stimolare la produzione di NO delle cellule endoteliali per migliorare la funzione delle cellule endoteliali 41 , 42 . L’HDL svolge anche un ruolo nella riduzione dell’infiammazione e dello stress ossidativo  43 ed è benefico per le cellule endoteliali proteggendo l’adesione dei monociti indotta dalle citochine  44 . È stato dimostrato che H 2 può migliorare la funzione HDL aumentando la capacità di efflusso del colesterolo mediata da HDL, prevenendo l’ossidazione delle LDL e riducendo l’apoptosi delle cellule endoteliali indotte da LDL ox e l’adesione dei monociti alle cellule endoteliali  25 , 33 . In questo studio, abbiamo isolato HDL da diversi gruppi prima e dopo e testato le funzioni  in vivo . I nostri risultati hanno mostrato che l’H 2  può migliorare gli effetti antiossidanti, antinfiammatori e antiaderenti dell’HDL, che possono migliorare l’ossidazione e l’infiammazione e ridurre il danno vascolare negli individui a rischio di PAD.

Questo studio mostra gli effetti dell’H 2  sull’alleviare la sclerosi vascolare mediante meccanismi antiossidanti e antinfiammatori, oltre a migliorare la funzione delle HDL. È probabile che l’H 2  eserciti effetti antiossidanti e antinfiammatori migliorando l’attività SOD e la funzione HDL; questo, a sua volta, riduce i livelli di MDA, OxPLs, ICAM-1, CCL-1 e persino Lp (a), alleviando così la rigidità artistica misurata dal PWV. Allo stesso tempo, H 2  esercita un effetto ipolipemizzante il TC plasmatico, che funziona anche per ridurre il rischio di PAD.

Questo studio ha diversi limiti. Innanzitutto, il numero di partecipanti è ridotto ed è necessario un campione esteso per verificare i risultati. In secondo luogo, l’effetto dose-effetto dell’acqua ricca di H 2 non è stato studiato ed è necessario un ulteriore studio per determinare la dose migliore. Terzo, è durato solo 10 settimane e l’effetto dell’intervento a lungo termine necessita di ulteriori verifiche. Infine, oltre alle proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, i meccanismi molecolari dell’H 2  necessitano di ulteriori studi, in particolare i suoi effetti regolatori sul disturbo del metabolismo lipidico e il suo effetto sulla Lp (a).

In conclusione, i nostri dati mostrano l’ acqua ricca di H 2 può migliorare gli indicatori della sclerosi vascolare ei disturbi lipidici e ridurre lo stress ossidativo e l’infiltrazione del fattore infiammatorio. H 2  può essere utilizzato in una terapia aggiuntiva per alleviare la PAD.

Metodi

Materie e disegno dello studio

Lo studio era uno studio di 10 settimane, randomizzato, controllato con placebo. Il protocollo di studio è stato autorizzato dal Comitato Etico della Shandong First Medical University (NO.2019121, Data 08/10/2019). Questo studio è stato registrato nel Chinese Clinical Trial Registry ( www.chictr.org.cn, Numero di registrazione Chi CTR 2000035232, Data: 04/08/2020). Tutti i partecipanti che erano eleggibili e hanno accettato di partecipare all’assegnazione randomizzata sono stati tenuti a firmare un informato scritto prima di partecipare allo studio. Questo studio ha seguito le linee guida CONSORT. Tutti i metodi sono stati eseguiti in conformità con le linee guida ei regolamenti pertinenti per la ricerca che coinvolge gli esseri umani. Sessantatré soggetti di età superiore ai 40 anni sono stati arruolati dalla comunità Zhoudian (Tai’an, Cina). Le condizioni di iscrizione erano le seguenti: fumatore attuale o smesso di fumare negli ultimi 10 anni, indice caviglia-braccio (ABI) <1,0 o indice di fumo (intensità del fumo × durata del fumo) ≥ 200,con o senza fattori di rischio per la pressione sanguigna e iperlipidemia e in grado di completare il questionario in modo indipendente o con l’aiuto del ricercatore.

Acqua ricca di H 2 e acqua placebo

L’ acqua in bottiglia ricca di H 2 , in cui le bolle di idrogeno su scala nanometrica sono fisicamente mescolate con acqua pura, è stata usata da Beijing Huoli Qingyuan Co., Ltd. (Cina). Il placebo era acqua pura, che era coerente con l’ acqua ricca di H 2 in termini di aspetto, dosaggio e confezione. L’acqua è stata bevuta dai soggetti entro 15 minuti dall’apertura del tappo sigillato. L’H 2  concentrazione di H 2 ricchi di acqua era fra 650700 umol / L quando la bottiglia è stata aperta, come misurato dal H 2  sensore (Unisense, Aarhus, Danimarca) nel nostro laboratorio.

Misurazione dell’idrogeno nel respiro dopo somministrazione di acqua ricca di H 2

Abbiamo reclutato 10 partecipanti (5 maschi e 5 femmine) che soddisfacevano i seguenti criteri: 20-30 anni, senza malattie intestinali, ipoglicemia o malattie importanti e senza assunzione di farmaci per la flora intestinale. Dopo aver digiunato per 12 ore, il partecipante ha bevuto una bottiglia di acqua ricca di H 2 nel corso di 1 min. Respiro esalato è stato raccolto ogni 5 minuti dopo, e l’H 2  concentrazione è stata misurata utilizzando un gascromatografo sensore (SGHA-P1; FIS Co. Ltd., Hyogo, Giappone).

Analisi della rigidità vascolare e dell’indice di elasticità

La rigidità e l’elasticità arteriosa periferica sono state valutate mediante misurazione automatica ABI e velocità delle onde del polso (PWV) utilizzando un dispositivo di screening vascolare non invasivo (BP-203RPEIII, Omron, Giappone) con partecipanti in posizione supina dopo aver riposato per 10 minuti. L’ABI si riferisce al rapporto di pressione tra la parte superiore del braccio sinistro e destro e le caviglie sinistra e destra, e PWV si riferisce alla velocità con cui il sangue dal battito cardiaco viaggia verso la periferia sotto forma di onde, formando un ‘ onda del polso e propagandosi nelle arterie.

Analisi dei lipidi sierici

La lipoproteina sierica (a) (Lp [a]) è stata misurata con il metodo immunoturbidimetrico al lattice e il colesterolo totale (TC), i triacilgliceroli (TG), il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C), il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL- C), lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL-C), apolipoproteina AⅠ (Apo AⅠ) e Apo B sono state misurate con metodi enzimatici su un autoanalizzatore chimico (Hitachi Co, Tokyo, Giappone).

Stress ossidativo sierico e fattori infiammatori

I livelli sierici di malondialdeide (MDA) sono stati determinati in seguito alla misurazione spettrofotometrica delle sostanze reattive all’acido tiobarbiturico (TBARS) utilizzando un kit commerciale (Nanjing Jiancheng Biochemistry, Cina). L’attività del superossido dismutasi (SOD) è stata testata secondo le istruzioni del produttore (Nanjing Jiancheng Biochemistry, Cina). Le concentrazioni sieriche della molecola di adesione cellulare intercellulare-1 (ICAM-1), metalloproteinasi-1 della matrice (MMP-1) e Chemokine (CC Motif) Ligand 1 (CCL1) sono state misurate dai kit Luminex (Univ-bio, Shanghai , Cina).

Fosfolipidi ossidati nel siero

I lipidi sono stati estratti dal plasma utilizzando un metodo metil-terz-butil etere con dimiristoilfosfatidilcolina (14: 0/14: 0 PC) come standard interno. Gli estratti lipidici sono stati analizzati utilizzando un sistema di pompa binaria Shimadzu LC-20 AD interfacciato con uno spettrometro di massa ABI 4000QTrap (Sciex, Framingham, MA, USA). La separazione cromatografica è stata eseguita utilizzando una colonna Waters Symmetry C18 (3,5 µm, 2,1 mm di id × 100 mm) a 40 ° C con una velocità di flusso di 0,3 mL / min. Il volume di iniezione era 10 µl; la fase mobile comprendeva il solvente A (acetonitrile / acqua, 60:40, v / v) e il solvente B (2-propanolo / acetonitrile, 90:10, v / v), con entrambi i solventi contenenti 10 mM di acetato di ammonio e 0,1% di acetico acido. L’eluizione isocratica è stata eseguita per 16 minuti con il 95% di B.Il rilevamento dei fosfolipidi ossidati è stato realizzato durante la modalità di monitoraggio una reazione multipla con rilevamento di ioni positivi utilizzando m / z 184 come ione prodotto. Gli ioni genitore di 1-palmitoil-2- (5-osso-valeroil) -sn-glicero-3-fosfatidilcolina (POVPC), 1-palmitoil-2-glutaroil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (PGPC), 1- palmitoil-2-azelaoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (PAzPC) e 1-palmitoil-2- (9-osso-nonanoil) -sn-glicero-3-fosfatidilcolina (PONPC) erano 594,4, 610,4, 666,5 e 650,5, rispettivamente.4, 666,5 e 650,5, rispettivamente.4, 666,5 e 650,5, rispettivamente.Gli ioni genitore di 1-palmitoil-2- (5-osso-valeroil) -sn-glicero-3-fosfatidilcolina (POVPC), 1-palmitoil-2-glutaroil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (PGPC), 1- palmitoil-2-azelaoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (PAzPC) e 1-palmitoil-2- (9-osso-nonanoil) -sn-glicero-3-fosfatidilcolina (PONPC) erano 594,4, 610,4, 666,5 e 650,5, rispettivamente.4, 666,5 e 650,5, rispettivamente.4, 666,5 e 650,5, rispettivamente.Gli ioni genitore di 1-palmitoil-2- (5-osso-valeroil) -sn-glicero-3-fosfatidilcolina (POVPC), 1-palmitoil-2-glutaroil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (PGPC), 1- palmitoil-2-azelaoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (PAzPC) e 1-palmitoil-2- (9-osso-nonanoil) -sn-glicero-3-fosfatidilcolina (PONPC) erano 594,4, 610,4, 666,5 e 650,5, rispettivamente.4, 666,5 e 650,5, rispettivamente.4, 666,5 e 650,5, rispettivamente.

Proprietà antiossidanti delle HDL

L’HDL è stato isolato dal siero aggregato mediante ultracentrifugazione (n = 3 campioni per ciascun gruppo, ciascuno comprendente il siero di 4-5 soggetti) come descritto  45 . LDL (100 µg / mL) da persone sane e HDL (200 µg / mL) isolati da ciascun gruppo sono stati incubati con CuSO 4 appena preparato  (10 µmol / L) a 37 ° C per 2 h. L’entità dell’ossidazione delle LDL è stata valutata misurando il livello di MDA tramite un metodo spettrofotometrico secondo le istruzioni del produttore (Nanjing Jiancheng Biochemistry, Cina).

Cellula endoteliale – test di adesione dei monociti

Il test di adesione dei monociti è stato modificato come descritto in precedenza 46 . Le cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) sono state coltivate a 37 ° C in un’atmosfera umidificata 95% aria-5% CO 2  , cresciute fino al 70-80% di confluenza in piastre a 96 pozzetti e stimolate con ox- LDL (100 µg / mL) in presenza o assenza di HDL (100 µg / mL) per 24 h. Monociti THP-1 a una densità di 2 × 10 5  sono stati etichettati con 10 µmol / L 2 ′, 7′-bis (2-carbossietil) -5 (6) -carbossifluoresceina, acetossimetil estere (BCECF-AM) a 37 ° C per 1 h in terreno RPMI-1640 e risciacquati con siero -RPMI-1640 medium gratuito.Gli HUVEC in piastre da 96 pozzetti sono stati lavati tre volte e incubati con 100 µl di cellule THP-1 per 1 ora. Quindi, ogni pozzetto è stato risciacquato tre volte con PBS per rimuovere le cellule THP-1 non legate. Le cellule THP-1 legate a HUVEC sono state visualizzate con un microscopio a fluorescenza (Nikon, Giappone) a 4 campi per pozzetto ad alta potenza 100 ×. Gli esperimenti sono stati eseguiti almeno tre volte e la selezione di campi ad alta potenza per contare i pozzetti separati è stata eseguita in modo casuale.

Vitalità cellulare determinata dal dosaggio CCK-8

Gli HUVEC sono stati seminati in piastre da 96 pozzetti e pretrattati con o senza HDL (100 µg / mL) per 6 he stimolati con ox-LDL (100 µg / mL) per 18 h. La vitalità degli HUVEC è stata misurata mediante il dosaggio CCK-8 (Med Chem Express, USA) e l’assorbanza è stata misurata a 450 nm utilizzando un sistema spettrofotometro a micropiastre (Tecan, Svezia). La vitalità percentuale è stata calcolata utilizzando la seguente formula:% vitalità HUVECs = (  campione OD – bianco OD  ) / (  controllo OD – bianco OD  ) × 100% 33 .

analisi statistica

Le statistiche descrittive sono state utilizzate per interpretare le caratteristiche di base dei soggetti nei due gruppi (media ± DS). L’analisi statistica è stata eseguita dal test di Student per dati normalmente distribuiti e da test non parametrici per dati non parametrici. Il programma SPSS (versione 22.0) è stato utilizzato per tutte le analisi statistiche e tutti i dati sono stati tracciati con GraphPad Prism 8. I valori P <0,05 sono stati considerati significativi.

Dichiarazioni

Conflitto: d’interesse

Gli autori non hanno conflitti di interesse da segnalare.

Finanziamento:

Questa ricerca è stata finanziata dalla National Natural Science Foundation of China (concessione numero 81770855), dal Taishan Scholars Program della provincia di Shandong (borsa numero ts201511057) e dal programma di promozione accademica della Shandong First Medical University (borsa numero 2019QL010, 2019PT009).

Contributi dell’autore

SQ, YX, BL e QG hanno partecipato alla concezione e progettazione dello studio. QG, BL, JXMZ, XZ, MW e MZ hanno eseguito l’acquisizione dei dati. QG, BL e JX hanno partecipato all’analisi e all’interpretazione dei dati. BL e QG hanno redatto il manoscritto e SQ ha aiutato nella revisione critica del manoscritto. SQ ha ottenuto il finanziamento. SQ e YX hanno supervisionato lo studio. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto presentato.

Ringraziamenti

Questa ricerca è stata finanziata dalla National Natural Science Foundation of China (numero di concessione 81770855), dal Taishan Scholars Program della provincia di Shandong (numero di concessione ts201511057) e dal programma di promozione accademica della Shandong First Medical University (numero di concessione 2019QL010, Gli autori ringraziano Xiao Liu per la sua assistenza con il reclutamento dei soggetti, Meiyuan Liu, Yujuan Sun e Mei Li della comunità Zhoudian per il loro aiuto, così come tutti i volontari che hanno partecipato a questo studio.

gli ionizzatori d’acqua AlkaViva H2
tutti i generatori di acqua a idrogeno

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