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Gas idrogeno nel trattamento del cancro

Le molecole di segnalazione del gas (GSM), composte di ossigeno, monossido di carbonio, ossido nitrico, acido solfidrico, ecc., Svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della trasduzione del segnale e dell’omeostasi cellulare. È interessante notare che, attraverso varie amministrazioni, queste molecole mostrano anche un potenziale nel trattamento del cancro. Di recente, l’idrogeno gassoso (formula: H 2 ) emerge come un altro GSM che possiede molteplici bioattività, tra cui antinfiammatorie, specie di ossigeno antireattivo e anticancro. La crescente evidenza ha dimostrato che l’idrogeno gassoso può alleviare gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia terapeutica convenzionale o sopprimere la crescita delle cellule tumorali e del tumore xenotrapianto, suggerendo la sua ampia e potente applicazione nella terapia clinica.Nell’attuale revisione, riassumiamo questi studi e discutiamo i meccanismi sottostanti. L’applicazione dell’idrogeno nel trattamento del cancro è ancora nella fase iniziale, sono garantiti ulteriori studi meccanicistici e lo sviluppo di strumenti portatili.

introduzione

Le molecole di segnalazione gassosa (GSM) si riferiscono a un gruppo di molecole gassose, come ossigeno ( 1 ), ossido nitrico ( 2 ), monossido di carbonio ( 3 ), idrogeno solforato ( 4 ), anidride solforosa ( 5 , 6 ), etilene ( 7 , 8 ), ecc. Queste molecole gassose possiedono molteplici funzioni critiche nella regolazione della biologia cellulare in vivo tramite trasduzione del segnale ( 9 ). Ancora più importante, alcuni GSM potrebbero fungere da agenti terapeutici nel carcinoma primario, nonché nel trattamento del cancro multiresistente se usati direttamente o da alcune formulazioni farmaceutiche ( 9 – 13 ). Inoltre, alcuni di questi GSM possono essere generati nell’organismo attraverso diversi batteri o enzimi, come ossido nitrico, acido solfidrico, indicando che sono molecole più compatibili che possono presentare meno effetti avversi rispetto ai chemioterapici convenzionali ( 9 , 14 , 15 ) . Di recente, l’idrogeno gassoso è stato riconosciuto come un altro importante GSM in biologia, esibendo un potenziale accattivante nella sanità per il suo ruolo nella prevenzione di lesioni cellulari da vari attacchi ( 16-19 ).

Con la formula di H 2 , l’idrogeno è la molecola più leggera della natura che rappresenta solo circa 0,5 parti per milione (ppm) di tutto il gas. Naturalmente, l’idrogeno è un gas incolore, inodore, insapore, non tossico, altamente combustibile che può formare miscele esplosive con aria in concentrazioni dal 4 al 74% che possono essere scatenate da scintille, calore o luce solare. L’idrogeno gassoso può essere generato in piccola quantità dall’idrogenasi di alcuni membri del microbiota del tratto gastrointestinale umano da carboidrati non assorbiti nell’intestino attraverso degradazione e metabolismo ( 20 , 21 ), che viene poi parzialmente diffuso nel flusso sanguigno e rilasciato e rilevato nel respiro espirato ( 20 ), indicando il suo potenziale di fungere da biomarcatore.

Essendo la molecola più leggera in natura, l’idrogeno gassoso mostra proprietà di penetrazione attraenti, poiché può diffondersi rapidamente attraverso le membrane cellulari ( 22 , 23 ). Uno studio condotto su un modello animale ha mostrato che, dopo la somministrazione orale di acqua super ricca di idrogeno (HSRW) e la somministrazione intraperitoneale di soluzione salina super ricca di idrogeno (HSRS), la concentrazione di idrogeno ha raggiunto il picco a 5 minuti; mentre ci sono voluti 1 minuto per somministrazione endovenosa di HSRS ( 23 ). Un altro studio in vivo ha testato la distribuzione dell’idrogeno nel cervello, nel fegato, nei reni, nel grasso mesenterico e nella muscolatura della coscia nel ratto dopo inalazione di gas idrogeno al 3% ( 24 ). L’ordine di concentrazione dell’idrogeno gassoso, quando raggiunse lo stato saturo, era fegato, cervello, mesentere, muscolo, rene, indicando varie distribuzioni tra gli organi nei ratti. Tranne che il muscolo della coscia ha richiesto più tempo per saturare, gli altri organi hanno bisogno di 5-10 minuti per raggiungere la Cmax (concentrazione massima di idrogeno). Nel frattempo, il fegato presentava la Cmax più alta ( 24). Le informazioni potrebbero orientare la futura applicazione clinica dell’idrogeno gassoso.

Sebbene l’idrogeno gassoso sia stato studiato come terapia in un modello murino di carcinoma squamoso della pelle nel 1975 ( 25 ), il suo potenziale nell’applicazione medica non è stato ampiamente esplorato fino al 2007, quando Oshawa et al. ha riferito che l’idrogeno potrebbe migliorare la lesione cerebrale da ischemia-riperfusione riducendo selettivamente le specie di ossigeno reattivo citotossico (ROS), inclusi i radicali idrossilici (• OH) e i perossinitrite (ONOO-) ( 26 ), che hanno quindi suscitato un’attenzione mondiale. Su varie formulazioni amministrative, l’idrogeno è stato servito come agente terapeutico per una varietà di malattie, come il morbo di Parkinson ( 27 , 28 ), l’artrite reumatoide ( 29 ), la lesione cerebrale ( 30 ), la lesione da riperfusione ischemica ( 31 , 32 ) e diabete ( 33 , 34 ), ecc.

Ancora più importante, l’idrogeno ha dimostrato di migliorare gli endpoint clinici e i marker surrogati, dalle malattie metaboliche ai disturbi infiammatori sistemici cronici fino al cancro ( 17 ). Uno studio clinico del 2016 ha dimostrato che l’inalazione di idrogeno era sicura nei pazienti con sindrome post-arresto cardiaco ( 35 ), la sua ulteriore applicazione terapeutica in altre malattie è diventata ancora più allettante.

Nell’attuale revisione, prendiamo in considerazione la sua applicazione nel trattamento del cancro. Tipicamente, l’idrogeno può esercitare le sue bio-funzioni regolando gli eventi di ROS, infiammazione e apoptosi.

L’idrogeno gassoso elimina selettivamente l’idrossile radicale e la perossitrite e regola alcuni enzimi antiossidanti

Di gran lunga, molti studi hanno indicato che l’idrogeno non prende di mira proteine ​​specifiche, ma regola diversi attori chiave nel cancro, tra cui ROS, e alcuni enzimi antiossidanti ( 36 ).

ROS si riferisce a una serie di molecole instabili che contengono ossigeno, tra cui ossigeno singoletto (O 2 •), perossido di idrogeno (H 2 O 2 ), radicale idrossile (• OH), superossido ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), ossido nitrico (NO •) e perossinitrito (ONOO  ), ecc. ( 37 , 38 ). Una volta generato in vivo , a causa della loro elevata reattività, i ROS possono attaccare proteine, DNA / RNA e lipidi nelle cellule, provocando danni distinti che possono portare all’apoptosi. La presenza di ROS può produrre stress e danni cellulari che possono causare morte cellulare, attraverso un meccanismo noto come stress ossidativo ( 39 , 40 ).Normalmente, in condizioni fisiche, le cellule, comprese le cellule tumorali, mantengono un equilibrio tra generazione ed eliminazione dei ROS, che è di fondamentale importanza per la loro sopravvivenza ( 41 , 42 ). Il ROS prodotto in eccesso, derivato da un sistema di regolazione degli squilibri o da un attacco chimico esterno (compresa la chemioterapia / radioterapia), può iniziare una cascata interna di apoptosi, causando effetti gravemente tossici ( 43 – 45 ).

L’idrogeno gassoso può agire da modulatore ROS. In primo luogo, come mostrato nello studio di Ohsawa et al., L’idrogeno gassoso potrebbe scavare selettivamente il ROS più citotossico, • OH, come testato in un modello di ratto acuto di ischemia cerebrale e riperfusione ( 26 ). Un altro studio ha anche confermato che l’idrogeno potrebbe ridurre la tossicità dell’ossigeno derivante dall’ossigeno iperbarico riducendo efficacemente • OH ( 46 ).

In secondo luogo, l’idrogeno può indurre l’espressione di alcuni enzimi antiossidanti che possono eliminare i ROS e svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi redox delle cellule tumorali ( 42 , 47 ). Gli studi hanno indicato che dopo il trattamento con idrogeno gassoso, l’espressione di superossido dismutasi (SOD) ( 48 ), eme ossibianasi-1 (HO-1) ( 49 ), nonché il fattore nucleare 2 correlato all’eritroide 2 (Nrf2) ( 50 ), aumentato in modo significativo, rafforzando il suo potenziale nell’eliminazione dei ROS.

Regolando il ROS, l’idrogeno gassoso può agire come un regime adiuvante per ridurre gli effetti avversi nel trattamento del cancro mentre allo stesso tempo non abroga la citotossicità di altre terapie, come la radioterapia e la chemioterapia ( 48 , 51 ). È interessante notare che, a causa del ROS prodotto in eccesso nelle cellule tumorali ( 38 ), la somministrazione di idrogeno può inizialmente abbassare il livello di ROS, ma provoca una produzione di ROS molto maggiore a causa dell’effetto di compensazione, portando all’uccisione delle cellule tumorali ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime le citochine infiammatorie

Le citochine infiammatorie sono una serie di molecole di segnale che mediano la risposta immunitaria innata, la cui dis-regolamentazione può contribuire a molte malattie, incluso il cancro ( 53 – 55 ). Le citochine infiammatorie tipiche includono le interleuchine (IL) escrete dai globuli bianchi, i fattori di necrosi tumorale (TNF) escreti dai macrofagi, entrambi i quali hanno mostrato uno stretto legame con l’inizio e la progressione del cancro ( 56 – 59 ), e entrambi gli IL e i TNF possono essere soppresso da idrogeno gassoso ( 60 , 61 ).

L’infiammazione indotta dalla chemioterapia nei pazienti oncologici non solo causa gravi effetti avversi ( 62 , 63 ), ma porta anche a metastasi del cancro e fallimento del trattamento ( 64 , 65 ). Regolando l’infiammazione, l’idrogeno può prevenire la formazione di tumori, la progressione e ridurre gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia / radioterapia ( 66 ).

L’idrogeno gassoso inibisce / induce l’apoptosi

L’apoptosi, anche definita morte cellulare programmata, può essere innescata da segnali estrinseci o intrinseci ed eseguita da diverse vie molecolari, che servono come una strategia efficace per il trattamento del cancro ( 67 , 68 ). In generale, l’apoptosi può essere indotta (1) provocando i recettori della morte della superficie cellulare (come Fas, recettori del TNF o ligando inducente l’apoptosi correlata al TNF), (2) sopprimendo la segnalazione di sopravvivenza (come il recettore del fattore di crescita epidermico, protein chinasi attivata dal mitogeno, o fosfoinositide 3-chinasi) e (3) attivando le proteine ​​della famiglia dei linfomi-2 (Bcl-2) pro-apoptotici o proteine ​​anti-apoptosi down-regolanti (come legate all’X inibitore della proteina dell’apoptosi, sopravvissuto e inibitore dell’apoptosi) ( 69 , 70 ).

L’idrogeno gassoso può regolare l’apoptosi intracellulare influenzando l’espressione degli enzimi correlati all’apoptosi.Ad una certa concentrazione, può fungere da agente inibitore dell’apoptosi inibendo la proteina X associata al linfoma-2 a cellule B pro-apoptotica (Bax), caspase-3, 8, 12 e potenziando le cellule B anti-apoptotiche linfoma-2 (Bcl-2) ( 71 ) o come agente che induce l’apoptosi attraverso i meccanismi di contrasto ( 72 ), suggerendo il suo potenziale nel proteggere le cellule normali dai farmaci antitumorali o nel sopprimere le cellule tumorali.

L’idrogeno gassoso mostra potenziale nel trattamento del cancro

L’idrogeno gassoso allevia gli effetti avversi legati alla chemioterapia / radioterapia

La chemioterapia e la radioterapia rimangono le principali strategie per il trattamento del cancro ( 73 , 74 ). Tuttavia, i malati di cancro che ricevono questi trattamenti spesso sperimentano affaticamento e qualità della vita compromessa ( 75 – 77 ). Si ritiene che la generazione alle stelle di ROS durante il trattamento contribuisca agli effetti avversi, con conseguente notevole stress ossidativo e infiammazione ( 41 , 42 , 78 ). Pertanto, beneficiato delle sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie e di altre proprietà protettive delle cellule, l’idrogeno gassoso può essere adottato come regime terapeutico adiuvante per sopprimere questi effetti avversi.

Sotto trattamento dell’inibitore del fattore di crescita epidermico gefitinib, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule spesso soffrono di polmonite interstiziale acuta grave ( 79 ). In un modello di topo trattato con somministrazione orale di gefitinib e iniezione intraperitoneale di naftalene che ha causato gravi lesioni polmonari a causa di stress ossidativo, il trattamento con acqua ricca di idrogeno ha ridotto significativamente le citochine infiammatorie, come IL-6 e TNFα nel liquido di lavaggio broncoalveolare, portando per alleviare l’infiammazione polmonare. Ancora più importante, l’acqua ricca di idrogeno non ha compromesso gli effetti antitumorali complessivi di gefitinib sia in vitro che in vivo , mentre, al contrario, ha antagonizzato la perdita di peso indotta da gefitinib e naftalene e ha migliorato il tasso di sopravvivenza globale, suggerendo l’idrogeno il gas è un agente adiuvante promettente che ha il potenziale per essere applicato nella pratica clinica per migliorare la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 80 ).

La doxorubicina, un antibiotico antraciclico, è un agente antitumorale efficace nel trattamento di vari tumori, ma la sua applicazione è limitata per la cardiomiopatia fatale dilatata e l’epatotossicità ( 81 , 82 ). Uno studio in vivo ha mostrato che l’iniezione intraperitoneale di soluzione salina ricca di idrogeno ha migliorato la mortalità e la disfunzione cardiaca causata dalla doxorubicina. Questo trattamento ha anche attenuato i cambiamenti istopatologici nel siero dei ratti, come il siero peptide natriuretico cerebrale (BNP), aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), albumina e malondialdeide (MDA). Meccanicamente, la soluzione salina ricca di idrogeno ha abbassato significativamente il livello di ROS, così come le citochine infiammatorie TNF-α, IL-1β e IL-6 nel tessuto cardiaco ed epatico. La soluzione salina ricca di idrogeno ha anche indotto una minore espressione di Bax apoptotico, caspase-3 scissa e Bcl-2 anti-apoptotico più elevato, con conseguente minore apoptosi in entrambi i tessuti ( 71 ). Questo studio ha suggerito che il trattamento con soluzione salina ricca di idrogeno ha esercitato i suoi effetti protettivi inibendo la via infiammatoria del TNF-α / IL-6, aumentando l’espressione di C8 scissa e il rapporto Bcl-2 / Bax e attenuando l’apoptosi cellulare sia nel cuore che nel tessuto epatico ( 71 ).

L’acqua ricca di idrogeno ha anche mostrato un effetto protettivo renale contro la nefrotossicità indotta dal cisplatino nei ratti. Negli studi, le immagini di risonanza magnetica a contrasto di livello di ossigenazione del sangue (BOLD) acquisite in diversi gruppi trattati hanno mostrato che i livelli di creatinina e azoto ureico nel sangue (BUN), due parametri correlati alla nefrotossicità, erano significativamente più elevati nel trattamento con cisplatino gruppo rispetto a quelli nel gruppo di controllo. Il trattamento con acqua ricca di idrogeno potrebbe invertire significativamente gli effetti tossici e ha mostrato un tasso di rilassamento trasversale molto più alto eliminando i radicali di ossigeno ( 83 , 84 ).

Un altro studio ha dimostrato che sia l’inalazione di idrogeno gassoso (1% di idrogeno nell’aria) sia il consumo di acqua ricca di idrogeno (0,8 mM di idrogeno nell’acqua) potrebbero invertire la mortalità e la perdita di peso corporeo causata dal cisplatino attraverso la sua proprietà antiossidante. Entrambi i trattamenti hanno migliorato la metamorfosi, accompagnata da una ridotta apoptosi renale e nefrotossicità, come valutato dai livelli sierici di creatinina e BUN. Ancora più importante, l’idrogeno non ha compromesso l’attività antitumorale del cisplatino contro le linee cellulari tumorali in vitro e nei topi portatori di tumore ( 85 ). Risultati simili sono stati osservati anche nello studio di Meng et al., Poiché hanno dimostrato che una soluzione salina ricca di idrogeno può attenuare il rilascio di ormoni follicolo-stimolanti, elevare il livello di estrogeni, migliorare lo sviluppo dei follicoli e ridurre il danno alle ovaie corteccia indotta dal cisplatino. Nello studio, il trattamento con cisplatino ha indotto un livello più elevato di prodotti di ossidazione, sopprimendo l’attività dell’enzima antiossidante. La somministrazione di soluzione salina ricca di idrogeno potrebbe invertire questi effetti tossici riducendo l’MDA e ripristinando l’attività della superossido dismutasi (SOD), catalasi (CAT), due importanti enzimi antiossidanti. Inoltre, la soluzione salina ricca di idrogeno ha stimolato la via Nrf2 nei ratti con danno ovarico ( 86 ).

Il regime mFOLFOX6, composto con acido folinico, 5-fluorouracile e oxaliplatino, è usato come trattamento di prima linea per il carcinoma del colon-retto metastatico, ma conferisce anche effetti tossici al fegato, portando a una cattiva qualità della vita del paziente ( 87 , 88 ) . Uno studio clinico è stato condotto in Cina investendo l’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzione epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto (144 pazienti sono stati arruolati e 136 di questi sono stati inclusi nell’analisi finale) trattati con chemioterapia mFOLFOX6. I risultati hanno mostrato che il gruppo placebo ha mostrato effetti dannosi causati dalla chemioterapia mFOLFOX6 misurata dagli elevati livelli di ALT, AST e bilirubina indiretta (IBIL), mentre il gruppo di trattamento combinatorio con acqua ricca di idrogeno non ha mostrato differenze nella funzionalità epatica durante il trattamento, probabilmente a causa della sua attività antiossidante, indicandolo un promettente agente protettivo per alleviare il danno epatico correlato a mFOLFOX6 ( 51 ).

La maggior parte degli effetti avversi indotti dalle radiazioni ionizzanti sulle cellule normali sono indotti dai radicali idrossilici. La combinazione della radioterapia con alcune forme di idrogeno gassoso può essere utile per alleviare questi effetti collaterali ( 89 ). In effetti, diversi studi hanno scoperto che l’idrogeno potrebbe proteggere cellule e topi dalle radiazioni ( 48 , 90 ).

Come testato in un modello di ratto di danno cutaneo stabilito utilizzando un raggio elettronico 44 Gy, il gruppo trattato con acqua ricca di idrogeno ha mostrato una leva più alta dell’attività SOD e una minore MDA e IL-6 nei tessuti feriti rispetto al gruppo di controllo e al distillato gruppo idrico. Inoltre, l’acqua ricca di idrogeno ha ridotto i tempi di guarigione e aumentato il tasso di guarigione delle lesioni cutanee ( 48 ).

La tossicità gastrointestinale è un effetto collaterale comune indotto dalla radioterapia, che compromette la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 91 ). Come mostrato nello studio di Xiao et al. Nel modello di topi, la somministrazione di idrogeno-acqua tramite gavage orale ha aumentato il tasso di sopravvivenza e il peso corporeo dei topi che sono stati esposti all’irradiazione addominale totale, accompagnati da un miglioramento della funzione del tratto gastrointestinale e dell’integrità epiteliale dell’intestino tenue. Ulteriori analisi di microarray hanno rivelato che il trattamento con idrogeno-acqua ha regolato il miR-1968-5p, che ha poi up-regolato il suo gene 88 di risposta primaria di differenziazione mieloide target (MyD88, mediatore in immunopatologia, e la dinamica del microbiota intestinale di alcune malattie intestinali che coinvolgono il pedaggio come i recettori 9) espressione nell’intestino tenue dopo irradiazione addominale totale ( 92 ).

Un altro studio condotto su pazienti clinici con tumori epatici maligni ha dimostrato che il consumo di acqua ricca di idrogeno per 6 settimane ha ridotto il livello di metabolita reattivo dell’ossigeno, idroperossido e ha mantenuto l’attività antiossidante biologica nel sangue. È importante sottolineare che i punteggi della qualità della vita durante la radioterapia sono stati significativamente migliorati nel gruppo di acqua ricca di idrogeno rispetto al gruppo di acqua placebo. Entrambi i gruppi hanno mostrato una risposta tumorale simile alla radioterapia, indicando che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha ridotto lo stress ossidativo indotto dalle radiazioni, ma allo stesso tempo non ha compromesso l’effetto antitumorale della radioterapia ( 93 ).

L’idrogeno gassoso agisce sinergicamente con la terapia termica

Recentemente, uno studio ha scoperto che l’idrogeno potrebbe migliorare l’effetto della terapia fototermica. Zhao et al.progettato i nanocristalli Pd idrogenati (denominati PdH 0.2 ) come vettore idrogeno multifunzionale per consentire la consegna mirata al tumore (a causa di nanocristalli Pd cubici 30 nm) e rilascio controllato di idrogeno bio-riduttivo (a causa dell’idrogeno incorporato nel reticolo di Pd ). Come mostrato in questo studio, il rilascio di idrogeno potrebbe essere regolato dalla potenza e dalla durata dell’irradiazione nel vicino infrarosso (NIR). Il trattamento dei nanocristalli PdH 0,2 più l’irradiazione NIR porta a una maggiore perdita iniziale di ROS nelle cellule tumorali e il successivo rimbalzo dei ROS è stato anche molto più alto di quello nelle cellule normali, con conseguente maggiore apoptosi e grave inibizione del metabolismo mitocondriale nelle cellule tumorali ma non in condizioni normali le cellule. La combinazione di nanocristalli PdH 0,2 con irradiazione NIR ha migliorato significativamente l’efficacia antitumorale della terapia termica, ottenendo un effetto antitumorale sinergico. La valutazione della sicurezza in vivo ha mostrato che la dose di iniezione di 10 mg kg −1 di PdH 0,2 nanocristalli non ha causato morte, cambiamenti di diversi indicatori del sangue e nessuna funzione interessata del fegato e dei reni. Nel modello di tumore al seno murino 4T1 e nel modello di tumore melanoma B16-F10, i nanocristalli PdH 0,2 combinati e la terapia di irradiazione NIR hanno mostrato un effetto sinergico anticancro, portando a una notevole inibizione del tumore rispetto alla terapia termica. Nel frattempo, il gruppo di combinazione non ha mostrato danni visibili a cuore, fegato, milza, polmoni e reni, indicando un’adeguata sicurezza e compatibilità dei tessuti ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la formazione del tumore

Li et al. ha riferito che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha alleviato il danno renale causato dal nitrilotriacetato ferrico (Fe-NTA) nei ratti, evidenziato da livelli ridotti di creatinina sierica e BUN. L’acqua ricca di idrogeno ha soppresso lo stress ossidativo indotto da Fe-NTA abbassando la perossidazione lipidica, ONOO  e inibendo le attività di NADPH ossidasi e xantina ossidasi, oltre a regolare l’antiossidante catalasi e ripristinando la funzione mitocondriale nei reni. Di conseguenza, le citochine infiammatorie indotte da Fe-NTA, come NF-κB, IL-6 e la proteina-1 chemoattractant dei monociti sono state significativamente alleviate dal trattamento con idrogeno. Ancora più importante, il consumo di acqua ricca di idrogeno ha inibito l’espressione di diverse proteine ​​correlate al cancro, tra cui il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il trasduttore di segnale e l’attivatore della fosforilazione della trascrizione 3 (STAT3) e la proliferazione dell’antigene nucleare cellulare (PCNA) nei ratti, con conseguente minore incidenza di carcinoma a cellule renali e soppressione della crescita tumorale. Questo lavoro ha suggerito che l’acqua ricca di idrogeno era un regime promettente per attenuare il danno renale indotto da Fe-NTA e sopprimere i primi eventi tumorali ( 66 ).

La steatoepatite non alcolica (NASH) dovuta allo stress ossidativo indotto da vari stimoli, è uno dei motivi che causano l’epatocarcinogenesi ( 94 , 95 ). In un modello murino, la somministrazione di acqua ricca di idrogeno ha abbassato il colesterolo epatico, l’espressione del recettore-α (PPARα) attivato dal proliferatore di perossisoma e ha aumentato gli effetti antiossidativi nel fegato rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo ( 96 ). L’acqua ricca di idrogeno ha mostrato forti effetti inibitori sulle citochine infiammatorie TNF-α e IL-6, stress ossidativo e biomarcatore dell’apoptosi.Come mostrato nel modello di epatocarcinogenesi correlato alla NASH, nel gruppo di trattamento delle acque ricco di idrogeno, l’incidenza del tumore era inferiore e i volumi del tumore erano inferiori rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo. I risultati di cui sopra hanno indicato che l’acqua ricca di idrogeno aveva un potenziale nella protezione del fegato e nel trattamento del cancro del fegato ( 96 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la crescita tumorale

Non solo lavorando come terapia adiuvante, l’idrogeno gassoso può anche sopprimere la crescita del tumore e delle cellule tumorali.

Come mostrato nello studio di Wang et al., Sulle linee cellulari tumorali polmonari A549 e H1975, l’idrogeno gassoso ha inibito la proliferazione cellulare, la migrazione e l’invasione e ha indotto notevole apoptosi come testato da CCK-8, guarigione delle ferite, saggi di transwell e citometria a flusso. L’idrogeno gassoso ha arrestato il ciclo cellulare allo stadio G2 / M su entrambe le linee cellulari inibendo l’espressione di diverse proteine ​​regolatrici del ciclo cellulare, tra cui la ciclina D1, CDK4 e CDK6. I cromosomi 3 (SMC3), un complesso richiesto per la coesione cromosomica durante il ciclo cellulare ( 97 ), sono stati soppressi dall’idrogeno gassoso attraverso effetti ubiquitinanti. È importante sottolineare che lo studio in vivo ha mostrato che, sotto il trattamento con gas idrogeno, la crescita del tumore era significativamente inibita, così come l’espressione di Ki-67, VEGF e SMC3. Questi dati hanno suggerito che l’idrogeno potrebbe servire come nuovo metodo per il trattamento del carcinoma polmonare ( 98 ).

A causa delle sue caratteristiche fisico-chimiche, l’uso dell’idrogeno è stato rigorosamente limitato nelle strutture ospedaliere e mediche e nei laboratori. Li et al. ha progettato una silice solidificata per occlusione dell’idrogeno (silice H 2) che potrebbe rilasciare stabilmente idrogeno molecolare nel terreno di coltura cellulare. La silice H 2 potrebbe inibire in modo concentrazione-dipendente la vitalità cellulare delle cellule di carcinoma a cellule squamose esofagee umane (KYSE-70), mentre necessita di una dose più elevata per sopprimere le normali cellule epiteliali esofagee umane (HEEpiC), indicandone il profilo selettivo. Questo effetto è stato ulteriormente confermato dall’apoptosi e dal test di migrazione cellulare in queste due linee cellulari. Uno studio meccanicistico ha rivelato che la silice H 2 ha esercitato il suo antitumorale inducendo l’accumulo di H 2 O 2 , l’arresto del ciclo cellulare e l’induzione dell’apoptosi mediata dalle vie apoptotiche mitocondriali ( 72 ).

Recentemente, è stato scoperto che l’idrogeno gassoso inibisce le cellule staminali tumorali (CSC). L’idrogeno gassoso ha ridotto la formazione di colonie e la formazione di sfere delle linee cellulari di carcinoma ovarico umano Hs38.T e PA-1 attraverso l’inibizione del marcatore di proliferazione Ki67, dei marcatori di cellule staminali CD34 e dell’angiogenesi. Il trattamento con idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo la proliferazione, l’invasione, la migrazione di entrambe le cellule Hs38.T e PA-1. Ancora più importante, l’inalazione di idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo il volume del tumore, come mostrato nel modello di topi nudi BALB / c xenograft Hs38.T ( 99 ).

Un altro recente studio ha anche confermato gli effetti dell’idrogeno nel sopprimere il glioblastoma (GBM), il tumore cerebrale maligno più comune. Uno studio in vitro ha indicato che l’idrogeno gassoso ha inibito diversi marcatori coinvolti nella radice, con conseguente soppressione della formazione di sfere, migrazione cellulare, invasione e formazione di colonie di cellule di glioma. Inalando idrogeno gassoso (67%) 1 ora, 2 volte al giorno, la crescita del GBM è stata significativamente inibita e il tasso di sopravvivenza è stato migliorato in un modello di glioma ortotopico del ratto, suggerendo che l’idrogeno potrebbe essere un agente promettente nel trattamento del GBM ( 100 ).

Discussione

L’idrogeno è stato riconosciuto come un gas medicinale che ha un potenziale nel trattamento di malattie cardiovascolari, malattie infiammatorie, disturbi neurodegenerativi e cancro ( 17 , 60 ). Essendo un radicale idrossile e uno scavenger di perossinitriti e, a causa dei suoi effetti anti-infiammatori, l’idrogeno può funzionare per prevenire / alleviare gli effetti avversi causati dalla chemioterapia e dalla radioterapia senza compromettere il loro potenziale anticancro (come riassunto nella Tabella 1 e nella Figura 1 ) . L’idrogeno gassoso può anche lavorare da solo o in sinergia con altre terapie per sopprimere la crescita tumorale inducendo l’apoptosi, inibendo i fattori correlati al CSC e al ciclo cellulare, ecc. (Riassunti nella Tabella 1 ).

TABELLA 1

www.frontiersin.orgTabella 1 Il riassunto di varie formulazioni, applicazioni, meccanismi di H 2 nel trattamento del cancro.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 Idrogeno nel trattamento del cancro.

Ancora più importante, nella maggior parte della ricerca, l’idrogeno gassoso ha dimostrato il profilo di sicurezza e alcune proprietà di selettività per le cellule tumorali rispetto alle cellule normali, il che è abbastanza fondamentale per gli studi clinici. Uno studio clinico (NCT03818347) è attualmente in fase di studio per l’idrogeno nella riabilitazione del cancro in Cina.

Di gran lunga, diversi metodi di consegna si sono dimostrati disponibili e convenienti, tra cui l’inalazione, bere acqua disciolta con idrogeno, iniezione con soluzione salina satura di idrogeno e fare un bagno di idrogeno ( 101 ). L’acqua ricca di idrogeno è atossica, economica, facilmente somministrabile e può facilmente diffondersi nei tessuti e nelle cellule ( 102), attraversare la barriera emato-encefalica ( 103 ), suggerendo il suo potenziale nel trattamento del tumore al cervello.Saranno necessari ulteriori dispositivi portatili ben progettati e sufficientemente sicuri.

Tuttavia, per quanto riguarda le sue proprietà medicinali, come il dosaggio e la somministrazione, o possibili reazioni avverse e l’uso in popolazioni specifiche, sono disponibili meno informazioni. Anche il meccanismo, l’obiettivo, le indicazioni non sono chiari, ulteriori studi sono giustificati.

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Davanti. Oncol., 06 agosto 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Gas idrogeno nel trattamento del cancro

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * e  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Dipartimento di Farmacia, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Southern Medical University, Guangzhou, Cina
  • 2 Dipartimento infermieristico, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina
  • 3 Centro per la cura preventiva delle malattie, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina

SL, XW, JZ e KP: concettualizzazione. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ e KP: scrittura. SL, RL e XS: revisione.

finanziamento

Questo lavoro è stato supportato in parte dalle sovvenzioni della Natural Science Foundation della provincia del Guangdong (2018A030313987) e dell’Ufficio di medicina tradizionale cinese della provincia del Guangdong (20164015 e 20183009) e dal progetto di pianificazione scientifica e tecnologica della provincia del Guangdong (2016ZC0059).

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

Ringraziamenti

Ringraziamo la signorina Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (St. John’s University) e il signor Muaz Sadeia per aver curato e rivisto il manoscritto.

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Parole chiave: gas idrogeno, ROS, infiammazione, combinazione, anti-cancro

Citazione: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J e Peng K (2019) Hydrogen Gas in Cancer Treatment. Davanti. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Ricevuto: 02 maggio 2019; Accettato: 15 luglio 2019;
Pubblicato: 06 agosto 2019.

Modificato da:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Stati Uniti

Recensito da:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv Deaconess Medical Center e Harvard Medical School, Stati Uniti
Paolo Armando Gagliardi , Università di Berna, Svizzera

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou e Peng. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License (CC BY) . L’uso, la distribuzione o la riproduzione in altri forum è consentito, a condizione che l’autore o gli autori originali e i proprietari del copyright siano accreditati e che sia citata la pubblicazione originale in questa rivista, secondo la prassi accademica accettata. Non è consentito l’uso, la distribuzione o la riproduzione che non è conforme a questi termini.

* Corrispondenza: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Questi autori condividono la co-prima paternità

Effetti del bere acqua ricca di idrogeno sulla qualità della vita dei pazienti trattati con radioterapia per tumori del fegato

Astratto

sfondo

I pazienti oncologici sottoposti a radioterapia spesso manifestano affaticamento e qualità della vita compromessa (QOL). Si ritiene che molti effetti collaterali della radioterapia siano associati ad un aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione a causa della generazione di specie reattive dell’ossigeno durante la radioterapia. L’idrogeno può essere somministrato come gas terapeutico, ha proprietà antiossidanti e riduce l’infiammazione nei tessuti. Questo studio ha esaminato se il trattamento con idrogeno, sotto forma di acqua integrata con idrogeno, ha migliorato la qualità della vita nei pazienti sottoposti a radioterapia.

metodi

È stato condotto uno studio randomizzato, controllato con placebo, per valutare gli effetti del bere acqua ricca di idrogeno su 49 pazienti sottoposti a radioterapia per tumori epatici maligni. L’acqua ricca di idrogeno è stata prodotta mettendo un bastoncino di magnesio metallico nell’acqua potabile (concentrazione finale di idrogeno; 0,55 ~ 0,65 mM). La versione coreana dello strumento QLQ-C30 dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro è stata utilizzata per valutare lo stato di salute globale e la qualità della vita. Sono state valutate la concentrazione di derivati ​​dei metaboliti ossidativi reattivi e il potere antiossidante biologico nel sangue periferico.

risultati

Il consumo di acqua ricca di idrogeno per 6 settimane ha ridotto i metaboliti dell’ossigeno reattivo nel sangue e ha mantenuto il potenziale di ossidazione del sangue. I punteggi di QOL durante la radioterapia erano significativamente migliorati nei pazienti trattati con acqua ricca di idrogeno rispetto ai pazienti che assumevano acqua placebo. Non c’era differenza nella risposta del tumore alla radioterapia tra i due gruppi.

conclusioni

Il consumo giornaliero di acqua ricca di idrogeno è una strategia terapeutica potenzialmente nuova per migliorare la qualità della vita dopo l’esposizione alle radiazioni. Il consumo di acqua ricca di idrogeno riduce la reazione biologica allo stress ossidativo indotto dalle radiazioni senza compromettere gli effetti antitumorali.

sfondo

La radioterapia è una delle principali opzioni di trattamento per le neoplasie maligne. Quasi la metà di tutti i malati di cancro di nuova diagnosi riceveranno radioterapia ad un certo punto durante il trattamento e fino al 25% potrebbe ricevere la radioterapia una seconda volta [ 1 ]. Mentre la radioterapia distrugge le cellule maligne, influisce negativamente sulle cellule normali circostanti [ 2 ]. Gli effetti collaterali acuti associati alle radiazioni comprendono affaticamento, nausea, diarrea, secchezza delle fauci, perdita di appetito, perdita di capelli, pelle irritata e depressione. Le radiazioni aumentano il rischio a lungo termine di cancro, disturbi del sistema nervoso centrale, malattie cardiovascolari e cataratta. La probabilità di complicanze indotte da radiazioni è correlata al volume dell’organo irradiato, alla dose di radiazione erogata, al frazionamento della dose erogata, al rilascio di modificatori di radiazione e alla radiosensibilità individuale [ 3 ]. Si ritiene che la maggior parte dei sintomi indotti dalle radiazioni sia associata ad un aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione, a causa della generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) durante la radioterapia, e può influenzare significativamente la qualità della vita del paziente (QOL) [ 2 ].

L’idrogeno, un gas medico terapeutico, ha proprietà antiossidanti e riduce gli eventi infiammatori nei tessuti [ 4 – 6 ]. Bere liquidi integrati con idrogeno rappresenta un nuovo metodo di rilascio di gas idrogeno che è facilmente traducibile in pratica clinica, con effetti benefici per diverse condizioni mediche, tra cui l’aterosclerosi, il diabete di tipo 2, la sindrome metabolica e il deterioramento cognitivo durante l’invecchiamento e nella malattia di Parkinson [ 7 – 11 ]. Attualmente, non esiste una terapia definitiva per migliorare la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia. Bere idrogeno solubilizzato su base giornaliera può essere utile e sarebbe abbastanza facile da amministrare senza complicare o cambiare lo stile di vita di un paziente. Abbiamo ipotizzato che l’assunzione orale di acqua ricca di idrogeno, generata tramite un bastoncino di magnesio, ridurrebbe gli eventi avversi nei pazienti sottoposti a radioterapia.

metodi

Soggetti e design

Lo studio è stato uno studio clinico randomizzato, a due bracci, controllato. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere acqua ricca di idrogeno o acqua placebo il primo giorno del trattamento con radiazioni e hanno ricevuto questionari di follow-up sulla conformità e sui potenziali effetti avversi. I pazienti eleggibili sono stati informati dello studio durante la programmazione dei test pre-radiazioni. Le caratteristiche del paziente, inclusa l’origine del tumore e le specifiche della radioterapia, sono elencate nella Tabella 1. 1 Quarantanove soggetti (33 uomini e 16 donne) sono stati arruolati tra aprile e ottobre 2006. L’età dei pazienti era compresa tra 21 e 82 anni (età media 58.6 anni). Tutti i pazienti sono stati diagnosticati istologicamente o patologicamente con carcinoma epatocellulare (HCC) o tumori epatici metastatici. Tutti i partecipanti hanno ricevuto 5040-6500 cGy di radioterapia per 7-8 settimane usando un sistema a 6 MV (Cyber ​​Knife, Fanuc, Yamanashi, Giappone). Il volume target pianificato del campo iniziale è stato valutato mediante una procedura di localizzazione / simulazione o mediante pianificazione assistita da tomografia computerizzata (TC) e comprendeva i tumori primari e un margine di 2 cm. I blocchi sono stati usati per proteggere il tessuto normale.

Tabella 1

Caratteristiche del paziente

acqua Età Genere volte diagnosi curva isodosa (%) totale cGy volume (cc) collimater (cc) risposta acqua età Genere volte diagnosi curva isodosa (%) totale cGy volume (cc) collimater (cc) risposta


1 placebo 76 M 3
3
HCC 80
75
3.900
3.900
2.521
2.746
7.5
7.5
NR HW 52 M 3 meta fegato del colon ca 74 3.600 12,283 15 NR


2 placebo 82 M 1 HCC 70 1.200 11,769 20 CR HW 56 M 3 meta fegato del colon ca 85 3.600 2.552 12.5 PR


3 placebo 57 F 3 dotto biliare ca 80 3.000 40,334 30 PR HW 77 F 3 meta fegato del colon ca 75 3.000 107,136 20 CR


4 placebo 47 F 9 meta del fegato.di sarcoma 80
82
84
3.600
3.600
3.900
10,628
6.542
2.673
25
20
15
NR HW 57 M 3 HCC 70 3.600 47,679 15 NR


5 placebo 50 F 3 meta fegato del colon ca 80 3.900 16,237 20 NR HW 66 M 3 HCC 80 3.600 16,216 25 PR


6 placebo 21 F 3 meta del fegato.di ovarico ca 85 3.600 29,398 30 CR HW 57 M 3 HCC 80 3.600 35,303 30 NR


7 placebo 65 M 3 meta del fegato.di ca rettale 70 3.000 182,871 40 PR HW 47 M 3 HCC 77 3.000 17.65 20 CR


8 placebo 73 M 3 meta del fegato.di ca rettale 75 3.600 37,937 20 PR HW 49 M 3 HCC 80 3.300 53,578 12.5 PR


9 placebo 58 M 3 meta del fegato.di pancreas ca 75 3.000 65,637 35 CR HW 71 F 3 HCC 85 3.000 3.861 10 NR


10 placebo 64 M 3 HCC 70 3.000 140,136 20 PR HW 45 M 3 HCC 80 3.600 28,286 15 NR


11 placebo 65 F 3 HCC 70 3.600 48,645 25 PR HW 45 F 3 meta del fegato. di ca gastrico 85 3.000 38,938 15 PR


12 placebo 80 M 3 HCC 80 3.000 209,954 25 NR HW 56 F 3 Metastasi surrenali di HCC 80 3.600 9,494 15 PR


13 placebo 56 M 3 HCC 85 3.600 15,365 15 CR HW 49 M 3 Metastasi surrenali di HCC 75 3.000 91,223 20 NR


14 placebo 61 F 3 HCC 70 3.000 98,957 30 NR HW 60 M 3 Metastasi LN di HCC 75 3.000 120,366 25 NR


15 placebo 46 M 3 HCC 80 3.000 20,848 25 CR HW 47 M 3 Metastasi LN di HCC 80 3.000 80,459 25 NR


16 placebo 70 F 3 HCC 85 3.600 16,908 20 PR HW 50 M 3 HCC 75 3.600 29,422 20 NR


17 placebo 44 M 3 HCC 85 3.600 16,612 30 NR HW 49 F 3 HCC 70 3.000 156,289 40 PR


18 placebo 48 M 3 HCC 85 3.000 35,093 20 NR HW 63 F 3 HCC 75 3.900 5,425 20 NR


19 placebo 76 F 3 HCC 85 3.600 5.75 15 NR HW 51 M 3 HCC 70 4.000 28,637 35 NR


20 placebo 60 M 3 HCC 83 3.600 6,802 12.5 NR HW 67 F 3 HCC 80 3.600 20,122 20 PR


21 placebo 77 M 3 HCC 75 3.300 33,282 25 PR HW 56 M 3 HCC 70 3.600 23.5 20 CR


22 placebo 55 M 3 HCC 83 3.600 11,963 20 NR HW 78 F 3 HCC 83 3.600 26,456 25 NR


23 placebo 57 M 3 HCC 70 3.000 75,782 40 NR HW 56 M 3 HCC 77 3.600 31,908 20 CR


24 placebo 65 M 2 HCC 75 3.000 55,191 25 NR HW 60 M 3 HCC 70 3.600 36,479 30 PR


HW 70 M 3 HCC 76 3.600 63,434 40 NR

M: maschio, F: femmina, HCC: carcinoma epatocellulare, NR: nessuna risposta, PR: risposta parziale, CR: risposta completa, HW: acqua a idrogeno

L’acqua ricca di idrogeno è stata prodotta posizionando un bastoncino di magnesio metallico (Doctor SUISOSUI ® , Friendear, Tokyo, Giappone) nell’acqua potabile (Mg + 2H 2 O → Mg (OH) 2 + H 2 ; concentrazione finale di idrogeno: 0,55 ~ 0,65 mM ). Il bastoncino di magnesio conteneva magnesio metallico puro al 99,9% e pietre naturali in un contenitore di polipropilene e ceramica. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a gruppi per bere acqua ricca di idrogeno per 6 settimane (n = 25) o per bere acqua contenente un placebo (un bastoncino solo per involucro posto in acqua potabile) (n = 24). Ai soggetti sono state fornite quattro bottiglie da 500 ml di acqua potabile al giorno e sono state incaricate di mettere due bastoncini di magnesio in ciascuna bottiglia di acqua alla fine di ogni giorno in preparazione al consumo il giorno successivo. Ai partecipanti è stato chiesto di bere 200-300 ml da una bottiglia ogni mattina e 100-200 ml ogni poche ore dalle restanti tre bottiglie. Ai soggetti è stato chiesto di riutilizzare i bastoncini di magnesio trasferendo i bastoncini in una nuova bottiglia d’acqua dopo l’uso. I soggetti dovevano consumare 100-300 mL di acqua ricca di idrogeno più di 10 volte al giorno per un consumo minimo totale di 1500 mL (1,5 L) e un consumo massimo di 2000 mL (2,0 L). L’assunzione orale di idrogeno o acqua placebo è iniziata il primo giorno di radioterapia e è continuata per 6 settimane. Tutti i pazienti sono sopravvissuti durante il periodo di follow-up di 6 settimane in cui è stato somministrato il questionario QOL. Questo studio è stato condotto in conformità con le linee guida di buona pratica clinica e i principi etici della Dichiarazione di Helsinki (2000). Il protocollo e i materiali dello studio sono stati approvati dall’Institution Review Board del Catholic University Medical College e tutte le materie hanno fornito un consenso informato scritto prima della partecipazione.

Valutazione QOL

La versione coreana dello strumento QLQ-C30 dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro con modifiche è stata utilizzata per valutare lo stato di salute globale e creare scale QOL [ 12 ].In questo studio è stato utilizzato il sondaggio descrittivo inviato per posta sviluppato dal nostro istituto. Il questionario contiene cinque scale funzionali (fisiche, cognitive, emotive, sociali e di ruolo), tre scale dei sintomi (dolore, affaticamento e nausea / vomito) e sei singoli elementi per valutare ulteriori sintomi (dispnea, insonnia, perdita di appetito, costipazione, diarrea). Per tutti gli articoli è stata utilizzata una scala di risposta compresa tra 0 e 5. Un punteggio più elevato riflette un livello più elevato di sintomi e una diminuzione della qualità della vita. Le valutazioni sono state eseguite prima della radioterapia e ogni settimana per 6 settimane dopo l’inizio della radioterapia.

Analisi dei biomarcatori

Le concentrazioni di derivati ​​dei metaboliti ossidativi reattivi (dROM) e del potere antiossidante biologico (BAP) nel sangue periferico sono state valutate utilizzando un sistema analitico radicale gratuito (FRAS4; H&D, Parma, Italia) il primo giorno di radioterapia (settimana 0) e dopo 6 settimane di radioterapia.Campioni di sangue sono stati ottenuti da tutti i pazienti dopo il digiuno notturno. I kit di dROM FRAS4 sono stati usati per misurare i livelli totali di idroperossido, che sono rappresentativi dei dROM totali prodotti a seguito delle reazioni a catena della perossidazione di proteine, lipidi e aminoacidi. I risultati sono stati espressi in U.CARR; 1 U.CARR è equivalente a 0,08 mg / dl di perossido di idrogeno e il valore è direttamente proporzionale alla concentrazione, secondo la legge di Lambert-Beer.

Il potenziale redox, inclusi glutatione perossidasi e superossido dismutasi, sono stati determinati usando il test FRAS4 BAP [ 13 ]. Descritti brevemente, i campioni da testare sono stati sciolti in una soluzione colorata contenente una fonte di ioni ferrici e una sostanza cromogena (un composto derivato dallo zolfo).Dopo un periodo di incubazione di 5 minuti, il grado di scolorimento e l’intensità del cambiamento erano direttamente proporzionali alla capacità del plasma di ridurre gli ioni ferrici. La quantità di ioni ferrici ridotti è stata calcolata usando un fotometro per valutare l’intensità dello scolorimento; I risultati BAP sono stati espressi in µmol / l di Fe / l ridotto.

I test ematochimici per l’aspartato aminotransferasi, l’alanina aminotransferasi, la gamma-glutamil transpeptidasi (γ-GTP) e il colesterolo totale, nonché i test ematologici del sangue per la conta dei globuli rossi, i globuli bianchi e la conta piastrinica sono stati condotti alla settimana 0 settimana 6 utilizzando saggi standard in un laboratorio ospedaliero accreditato.

Valutazione della risposta

I pazienti sono stati sottoposti a scansioni TC dinamiche 1-2 mesi dopo il completamento del trattamento con radiazioni e successivamente è stata controllata la risposta tumorale a intervalli di 2-3 mesi. La risposta al trattamento e la recidiva locale sono state valutate utilizzando scansioni CT di follow-up e test sierici per alfa-fetoproteina (AFP) e protrombina, che è indotta dall’assenza di vitamina K o dall’antagonista-II (PIVKA-II). La risposta tumorale è stata determinata dai criteri stabiliti da Kwon et al. 14 ]. Descritta brevemente, la risposta completa (CR) è stata definita come la scomparsa di qualsiasi miglioramento arterioso intratumorale in tutte le lesioni target. La risposta parziale (PR) è stata definita come una riduzione di almeno il 30% nella somma dei diametri delle lesioni target vitali. La malattia progressiva (PD) è stata definita come un aumento di almeno il 20% nella somma dei diametri delle lesioni target vitali o della comparsa di una nuova lesione. La malattia stabile (DS) è stata definita come uno stato tumorale che non soddisfaceva nessuno dei criteri sopra indicati.

analisi statistica

I test t non accoppiati sono stati utilizzati per confrontare i dati numerici e il test chi-quadro Yates 2 x 2 o il test di probabilità esatta Fisher è stato utilizzato per confrontare i dati categorici. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SAS 6.13 (SAS Institute Inc., Cary, NC). La dimensione del campione di 49 pazienti è stata sufficiente per rilevare una variazione dei punteggi medi di RORTC QLQ-C30.

risultati

L’acqua di idrogeno ha migliorato la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia

Il QOL dei pazienti a cui è stata somministrata acqua placebo è peggiorato significativamente entro il primo mese di radioterapia (Figura ( Figura 1A).1A ). Non c’erano differenze tra i gruppi nelle sottoscale QOL per affaticamento, depressione o sonno. I sintomi gastrointestinali (GI) sono una delle lamentele più comuni dei pazienti sottoposti a radioterapia e si ritiene che abbiano un forte impatto sulla qualità della vita del paziente dopo 6 settimane di radioterapia. I pazienti che consumano acqua a idrogeno hanno manifestato una perdita di appetito significativamente inferiore e un minor numero di disturbi dell’assaggio rispetto ai pazienti che consumavano acqua placebo. Nessuna differenza significativa è stata osservata nei punteggi medi per vomito o diarrea (Figura ( Figura 1B 1B ).

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L’acqua del placebo e l’acqua di idrogeno hanno migliorato la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia . A. Valutazione settimanale della QOL dei pazienti. B. Sistema di punteggio dei sintomi gastrointestinali dopo 6 settimane di radioterapia con o senza acqua di idrogeno.

Acido idrogeno mitigato marcatore di stress ossidativo durante la radioterapia

Prima del trattamento, non vi erano differenze nei livelli totali di idroperossido, rappresentativi dei livelli totali di dROM, tra i gruppi di trattamento. La radioterapia ha aumentato notevolmente i livelli totali di idroperossido nei pazienti che consumano acqua placebo. Tuttavia, bere acqua a idrogeno ha impedito questo aumento dell’idrossido di siero totale, come determinato dal test dROM (Figura ( Figura A),2 A ), indicando una riduzione dello stress ossidativo durante la radioterapia nei pazienti che hanno consumato acqua a idrogeno. Allo stesso modo, l’attività antiossidante sierica endogena si è significativamente deteriorata durante la radioterapia nei pazienti che consumano acqua placebo e l’attività antiossidante biologica è stata mantenuta nei pazienti che hanno consumato acqua ricca di idrogeno, anche dopo 6 settimane di radioterapia (Figura ( Figura 2B 2B ).

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Acido idrogeno mitigato marcatore di stress ossidativo durante la radioterapia . Effetti antiossidanti in pazienti con acqua placebo (n = 24) e acqua ricca di idrogeno (n = 25). Il livello dROM (A) rappresenta il livello totale dei metabolismi del perossido e BAP (B) riflette la capacità sierica di antiossidanti.

L’acqua di idrogeno non ha compromesso l’efficacia del trattamento con radiazioni

La risposta tumorale alla radioterapia era simile tra i gruppi di trattamento e 12 su 24 (50,0%) pazienti nel gruppo placebo e 12 su 25 (48%) pazienti nel gruppo idrogeno hanno mostrato una risposta completa (CR) o una risposta parziale ( PR). Non ci sono stati pazienti in entrambi i gruppi con malattia progressiva (PD) durante il periodo di follow-up (3 mesi). Pertanto, bere acqua a idrogeno non ha compromesso gli effetti antitumorali della radioterapia.

Il trattamento con idrogeno non ha alterato la funzionalità epatica o la composizione del sangue durante la radioterapia

Non ci sono state differenze significative in aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi (γ-GTP) e livelli di colesterolo totale alla settimana 0 e settimana 6, indipendentemente dal tipo di acqua consumata (Tabella Tabella2),2 ), indicando che il consumo di idrogeno non alterava la funzionalità epatica. Allo stesso modo, non vi sono state differenze significative nella conta dei globuli rossi, nella conta dei globuli bianchi o nella conta piastrinica tra i pazienti che consumano acqua a idrogeno e i pazienti che consumano acqua placebo (Tabella Tabella3 3 ).

Tavolo 2

Cambiamenti nei test di funzionalità epatica

Placebo Idrogeno
tutto (n = 25) maschio (n = 17) femmina (n = 8) tutto (n = 25) maschio (n = 16) femmina (n = 9)

AST (IU / L)
Settimana 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Settimana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

ALT (IU / L)
Settimana 0 27,4 ± 15 28,1 ± 11 26,5 ± 17 26,9 ± 8,7 27,1 ± 6,7 26,7 ± 10,3
Settimana 6 28,8 ± 14 28,7 ± 16 27,6 ± 12 28,1 ± 6,5 28,8 ± 7,3 27,6 ± 9,9

y-GPT (IU / L)
Settimana 0 61,9 ± 54,3 62,3 ± 35,6 60,5 ± 64,7 62,3 ± 26,2 62,1 ± 34,8 62,4 ± 47,9
Settimana 6 62,8 ± 22,8 63,2 ± 16,5 62,7 ± 25,9 63,6 ± 36,2 63,9 ± 54,2 63,2 ± 27,4

AST (IU / L)
Settimana 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Settimana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

Tabella 3

Conta delle cellule ematiche periferiche

Placebo Idrogeno
tutto (n = 25) maschio (n = 17) femmina (n = 8) tutto (n = 25) maschio (n = 16) femmina (n = 9)

Il numero di leucociti (× 10 2 / μL)
Settimana 0 55,8 ± 15,6 58,5 ± 12,7 52,8 ± 16,4 56,2 ± 16,7 57,3 ± 17,2 55,4 ± 15,1
Settimana 6 53,9 ± 21,4 54,1 ± 22,7 53,7 ± 19,8 54,7 ± 28,7 55,1 ± 31,2 53,8 ± 19,4

Il numero di eritrociti (× 10 4 / μL)
Settimana 0 474,2 ± 38,3 492,3 ± 45,8 460,8 ± 30,5 482,5 ± 42,1 496,6 ± 50,7 472,9 ± 36,4
Settimana 6 462,1 ± 52,4 473,8 ± 42,1 456,4 ± 62,2 479,5 ± 36,5 486,4 ± 29,4 470,7 ± 40,5

Il numero di piastrine (× 10 4 / μL)
Settimana 0 25,7 ± 6,5 26,4 ± 4,7 24,7 ± 5,9 26,4 ± 7,1 26,9 ± 5,5 26,1 ± 4,8
Settimana 6 24,5 ± 4,7 25,9 ± 2,8 23,4 ± 6,4 25,7 ± 4,8 26,1 ± 4,7 25,3 ± 3,9

Discussione

Per quanto ne sappiamo, questo è il primo rapporto che dimostra i benefici del bere acqua a idrogeno nei pazienti sottoposti a radioterapia per tumori maligni. Questa scoperta può fornire le basi per una strategia clinicamente applicabile, efficace e sicura per la consegna di idrogeno gassoso per mitigare le lesioni cellulari indotte da radiazioni. I pazienti manifestano sintomi gastrointestinali e QOL ridotta durante la radioterapia. Questi sintomi di solito si verificano a seguito della riparazione da parte dell’organismo di danni alle cellule sane, sono particolarmente comuni verso la fine di un ciclo di radioterapia e possono durare per un po ‘di tempo. I sintomi e il loro impatto sulla QOL possono essere aggravati dal fatto di dover viaggiare ogni giorno in ospedale. Bere acqua ricca di idrogeno ha migliorato la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia e non ha richiesto ulteriori visite in ospedale. Sebbene la sopravvivenza globale dei pazienti con tumori maligni debba rimanere la preoccupazione principale degli oncologi, la sopravvivenza dovrebbe anche essere interpretata alla luce della palliazione dei sintomi e della QOL complessiva, poiché gli effetti collaterali della radioterapia possono negare il beneficio putativo di una migliore sopravvivenza. L’assunzione orale di acqua giornaliera integrata con idrogeno potrebbe essere una strategia profilattica per migliorare la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia.

Sebbene i meccanismi alla base degli effetti benefici dell’acqua ricca di idrogeno durante la radioterapia non siano stati chiaramente chiariti, bere acqua integrata con idrogeno ha ridotto i livelli di dROM e mantenuto i livelli di BAP nel siero, suggerendo che l’acqua ricca di idrogeno mostra una potente attività antiossidante sistemica. Precedenti studi sperimentali hanno collegato il consumo giornaliero di acqua ricca di idrogeno con il miglioramento di una serie di condizioni nei modelli di roditori, inclusa la riduzione dell’aterosclerosi nei topi knockout per apolipoproteina E [ 10 ], alleviando la nefrotossicità indotta da cisplatino [ 15 ], riducendo la carenza di vitamina C lesioni cerebrali [ 16 ], prevenzione della nefropatia cronica da allotrapianto dopo trapianto renale [ 17 ] e miglioramento dei difetti cognitivi nei topi con accelerazione della senescenza [ 9 ] e modello di malattia di Parkinson [ 7 ]. Negli studi sull’uomo, il consumo di acqua ricca di idrogeno ha impedito l’insorgenza del diabete e della resistenza all’insulina negli adulti [ 11 ], nonché lo stress ossidativo nella potenziale sindrome metabolica [ 8 ].

La radioterapia è associata ad un aumento del ROS, seguito da un danno al DNA, ai lipidi e alle proteine ​​e dall’attivazione dei fattori di trascrizione e delle vie di trasduzione del segnale. È stato stimato che il 60-70% del danno cellulare indotto da radiazioni ionizzanti è causato da radicali idrossilici [ 18 ]. Pertanto, sono stati condotti numerosi studi con l’obiettivo di ridurre gli effetti collaterali dovuti all’eccessiva produzione di ROS con antiossidanti somministrati nel corso della radioterapia. Il completamento con α-tocoferolo migliora la portata salivare e mantiene i parametri salivari [ 19 ]. Il trattamento con l’enzima antiossidante superossido dismutasi ha impedito la cistite e la rectite indotte dalla radioterapia nei pazienti con carcinoma della vescica sottoposti a radioterapia [ 20 ]. Inoltre, l’uso combinato di pentossifillina e vitamina E ha ridotto la fibrosi polmonare indotta da radiazioni in pazienti con carcinoma polmonare sottoposti a radioterapia [ 21 ]. Pertanto, in generale, è probabile che l’integrazione con antiossidanti offra benefici generali nel trattamento degli effetti avversi della radioterapia. Tuttavia, non tutti gli antiossidanti possono permettersi la radioprotezione [ 22 – 24 ]. Inoltre, di notevole preoccupazione è la scoperta che alte dosi di antiossidanti somministrate come terapia adiuvante potrebbero compromettere l’efficacia del trattamento con radiazioni e aumentare il rischio di recidiva locale del cancro [ 25 , 26 ]. Pertanto, la tossicità relativamente più bassa associata all’uso di questi agenti antiossidanti è allettante, ma non a scapito di uno scarso controllo del tumore. Al contrario, in questo studio, bere acqua ricca di idrogeno non ha influenzato gli effetti antitumorali della radioterapia. I nostri risultati possono suggerire che l’acqua di idrogeno funziona non solo come antiossidante, ma svolge anche un ruolo protettivo inducendo ormoni o enzimi radioprotettivi. Sebbene siano giustificati ulteriori studi per chiarire la sicurezza dell’acqua ricca di idrogeno e determinare la concentrazione ottimale di idrogeno nell’acqua potabile, nonché i meccanismi coinvolti, l’assunzione giornaliera di acqua ricca di idrogeno può essere un approccio promettente per contrastare le menomazioni indotte dalle radiazioni QOL. Questo uso terapeutico dell’idrogeno è supportato anche dal lavoro di Qian et al. , che ha dimostrato che il trattamento delle cellule AHH-1 dei linfociti umani con idrogeno prima dell’irradiazione ha inibito significativamente l’apoptosi indotta dall’irradiazione ionizzante e ha aumentato la vitalità cellulare in vitro . Hanno anche dimostrato che l’iniezione di soluzione salina ricca di idrogeno potrebbe proteggere l’endotelio gastrointestinale da lesioni indotte da radiazioni, ridurre i livelli plasmatici di malondialdeide e 8-idrossiadeossiguanosina intestinale e aumentare gli antiossidanti endogeni plasmatici in vivo [ 27 ].

conclusioni

In conclusione, il nostro studio ha dimostrato che bere acqua ricca di idrogeno ha migliorato la qualità della vita e ridotto i marcatori ossidativi nei pazienti sottoposti a radioterapia per tumori del fegato. Questo nuovo approccio dell’assunzione orale di acqua ricca di idrogeno può essere applicabile a una vasta gamma di sintomi avversi correlati alle radiazioni.

Elenco delle abbreviazioni

ROS: specie reattive dell’ossigeno; QOL: qualità della vita

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Med Gas Res . 2011; 1: 11.
Pubblicato online il 07 giu. 2011 10.1186 / 2045-9912-1-11
PMCID: PMC3231938
PMID: 22146004
Effetti del bere acqua ricca di idrogeno sulla qualità della vita dei pazienti trattati con radioterapia per tumori del fegato
Ki-Mun Kang , 1 Young-Nam Kang , 1 Ihil-Bong Choi , 1, 2 Yeunhwa Gu , 2, 3 Tomohiro Kawamura , 4Yoshiya Toyoda , 4 e Atsunori Nakao autore corrispondente 4, 5

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori

KMK, YNK e IBC hanno partecipato alla radioterapia e all’accumulo di dati. YG ha partecipato alla progettazione dello studio ed eseguito l’analisi statistica. TK e YT e hanno partecipato alla sua progettazione e coordinamento. AN ha concepito lo studio e ha redatto il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Ringraziamenti

Questa ricerca è stata supportata da una sovvenzione della Daimaru Research Foundation assegnata a YG.

Riferimenti

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Gli articoli di Medical Gas Research sono forniti qui per gentile concessione di Wolters Kluwer – Medknow Publications

Effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzionalità epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto trattati con chemioterapia mFOLFOX6

Effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzionalità epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto trattati con chemioterapia mFOLFOX6.

Yang Q 1 , Ji G 1 , Pan R 1 , Zhao Y 2 , Yan P 3 .

1
Dipartimento di Oncologia, Ospedale provinciale di Taishan di Shandong, Taian, Shandong 271000, PR Cina.
2
Dipartimento di Patologia, Taishan Medical University, Taian, Shandong 271000, PR Cina.
3
Dipartimento di Oncologia, Jinan Central Hospital affiliato all’Università di Shandong, Jinan, Shandong 250013, Cina PR.

Astratto

Il presente studio è stato condotto per studiare l’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzione epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) trattati con chemioterapia mFOLFOX6. È stato progettato uno studio clinico controllato, randomizzato, in cieco singolo. Un totale di 152 pazienti con CRC sono stati reclutati dal Dipartimento di Oncologia dell’Ospedale Taishan (Taian, Cina) tra giugno 2010 e febbraio 2016, di cui 146 hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Successivamente, 144 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento (n = 80) e placebo (n = 64). Alla fine dello studio, 76 pazienti nel gruppo di trattamento con idrogeno e 60 pazienti nel gruppo con placebo sono stati inclusi nell’analisi finale. Sono stati osservati cambiamenti nella funzionalità epatica dopo la chemioterapia, come livelli alterati di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato transaminasi (AST), fosfatasi alcalina, bilirubina indiretta (IBIL) e bilirubina diretta. Gli effetti dannosi della chemioterapia mFOLFOX6 sulla funzionalità epatica erano principalmente rappresentati dall’aumento dei livelli di ALT, AST e IBIL. Il gruppo di acqua ricca di idrogeno non ha mostrato differenze significative nella funzionalità epatica prima e dopo il trattamento, mentre il gruppo placebo ha mostrato livelli significativamente elevati di ALT, AST e IBIL. Pertanto, l’acqua ricca di idrogeno sembrava alleviare il danno epatico correlato a mFOLFOX6.

 gli ionizzatori d’acqua AlkaViva H2
tutti i generatori di acqua a idrogeno

 2017 nov; 7 (5): 891-896. doi: 10.3892 / mco.2017.1409. Epub 2017 1 settembre.

Idrogeno molecolare nel trattamento di condizioni neurologiche acute e croniche: meccanismi di protezione e vie di somministrazione

Astratto

Lo stress ossidativo causato da specie reattive dell’ossigeno è considerato un importante mediatore delle lesioni dei tessuti e delle cellule in varie condizioni neuronali, comprese le emergenze neurologiche e le malattie neurodegenerative. L’idrogeno molecolare è ben caratterizzato come uno scavenger di radicali idrossilici e perossinitrite. Recentemente, gli effetti neuroprotettivi del trattamento con idrogeno molecolare sono stati riportati sia in contesti di base che clinici. Qui, esaminiamo gli effetti della terapia con idrogeno in condizioni neuronali acute e malattie neurodegenerative. La terapia con idrogeno somministrata nell’acqua potabile può essere utile per la prevenzione delle malattie neurodegenerative e per ridurre i sintomi delle condizioni neuronali acute.

introduzione

Lo stress ossidativo causato da specie reattive dell’ossigeno (ROS) è uno dei principali mediatori delle lesioni tissutali e cellulari in varie condizioni neuronali, comprese le emergenze neurologiche e le malattie neurodegenerative. 1 – 7 ) Il controllo dello stress ossidativo è una strategia terapeutica importante per varie condizioni neuronali. 6 , 8 , 9 ) Esistono molti metodi per controllare lo stress ossidativo, con l’uso di scavenger di radicali liberi come l’approccio più comune. 6 , 8 ) Le prove di esperimenti su animali supportano l’idea che gli spazzini e gli antiossidanti dei radicali liberi riducono drasticamente il danno cerebrale. 9 ) Edaravone (MCI-186), un nuovo scavenger di radicali liberi, è stato sviluppato per prevenire la perossidazione lipidica in condizioni neurologiche patologiche. 8 , 9 ) Edaravone è attualmente l’unico farmaco antiossidante approvato per il trattamento dell’infarto cerebrale che migliora l’esito funzionale dell’ictus ischemico. 8 ) L’ipotermia cerebrale (gestione mirata della temperatura) può anche controllare efficacemente lo stress ossidativo. La terapia ipotermia cerebrale è efficace nei pazienti con varie malattie neuronali acute. 6 , 10 , 11 )

Nel 2007, Ohsawa et al. 12 ) hanno riferito che l’idrogeno molecolare (H 2 ) può agire come antiossidante per prevenire e trattare la lesione da occlusione / riperfusione dell’arteria cerebrale media nei ratti. Questo effetto è stato supportato da report aggiuntivi. Recentemente, l’effetto benefico di H 2 è stato riportato in molti altri organi, incluso il cervello. 13 – 17 ) Il primo importante effetto terapeutico di H 2 è stato quello di un antiossidante, combinato con ioni idrossile per produrre acqua. 12 ) Recentemente sono stati proposti altri meccanismi biologici di H 2 (antinfiammatori, anti-apoptosi, anti-citochine, espressione del DNA e metabolismo energetico) (Fig. 1 e and22 ). 18 ) Pertanto, la biologia di H 2 non è semplice. In questa recensione, discutiamo del ruolo di H 2 in varie condizioni neuronali.

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Effetti benefici dell’idrogeno molecolare nella fisiopatologia di varie condizioni neuronali acute. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, specie reattive dell’ossigeno.

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Effetto del consumo di acqua ricca di idrogeno come acqua funzionale nella fisiopatologia delle malattie neurodegenerative. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, specie reattive dell’ossigeno.

Malattie neurologiche

Lesione cerebrale ischemica

È stato riferito che l’H 2 previene il danno ischemico al cervello negli esperimenti su animali. 12 , 19-21 )Ohsawa et al. 12 ) hanno riferito che l’inalazione di gas H 2% 2 ha fortemente soppresso il volume dell’infarto dopo ischemia-riperfusione dell’arteria cerebrale media nei ratti. In uno studio di risonanza con spin di elettroni (ESR), hanno dimostrato che l’H 2 aveva attività di lavaggio del radicale idrossile.L’immunoreattività idrossinonenale (HNE) e 8-idrossi-2′-desossiguanosina (8-OHdG) è stata soppressa nel cervello danneggiato dopo il trattamento con H 2 al 2%. L’inalazione di H 2 ha ridotto il danno ischemico e il volume emorragico dopo ischemia transitoria dell’arteria crebrale media (MCAO). 19 ) La generazione di radicali liberi dopo l’ischemia induce l’espressione della matrice metalloproteinasi (MMP). 19 , 20 )MMP-9 promuove l’infarto emorragico interrompendo i vasi cerebrali. 20 ) È stato riscontrato che l’inalazione di H 2 riduce l’espressione di MMP-9 in un modello di ratto MCAO. L’H 2 ha anche un effetto neuroprotettivo contro l’ischemia globale. Ji et al. 21 ) hanno riferito che l’iniezione di soluzione salina arricchita con H 2 [5 ml / kg di somministrazione intraperitoneale (ip)] dopo ischemia globale ha ridotto la morte cellulare neuronale nelle lesioni dell’ippocampo Cornet d’Ammon 1 (CA1) nei ratti. Ipossia cerebrale – ischemia e asfissia neonatale sono le principali cause di danno cerebrale nei neonati. L’inalazione di gas H 2 e l’iniezione di soluzione salina arricchita con H 2 forniscono una neuroprotezione precoce da danno neurologico neonatale. 22 ) Nagatani et al. 23 ) hanno riferito che una soluzione endovenosa arricchita con H 2 è sicura per i pazienti con infarto cerebrale acuto, compresi i pazienti trattati con terapia con attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA).

La sindrome metabolica è un forte fattore di rischio di ictus. È stato riferito che la terapia con H 2 può migliorare la sindrome metabolica in contesti di base e clinici. 24 – 27 ) La terapia con H 2 può ridurre l’ictus nei pazienti con sindrome metabolica che coinvolgono il diabete mellito.

Ictus emorragico

L’ictus emorragico che coinvolge l’emorragia intracerebrale (ICH) e l’emorragia subaracnoidea (SAH) è una condizione neuronale critica e il tasso di mortalità dell’ictus emorragico è ancora elevato. 28-30 )Manaenko et al. 28 ) hanno riportato un effetto neuroprotettivo dell’inalazione di gas H 2 utilizzando un modello animale ICH sperimentale. L’inalazione di gas H 2 sopprime lo stress redox e l’interruzione della barriera emato-encefalica (BBB) ​​riducendo l’attivazione e la degranulazione dei mastociti. Anche l’edema cerebrale e i deficit neurologici sono stati soppressi. In SAH, ci sono diversi studi che dimostrano l’effetto neuroprotettivo del trattamento con H 2 . 29 – 31 ) È stato avviato uno studio clinico su pazienti con SAH (Tabella 1 ). 32 )

Tabella 1

Studi clinici sull’idrogeno molecolare nelle malattie del sistema nervoso centrale (SNC)

Malattia Somministrazione di idrogeno Numero di riferimento
Emorragia subaracnoidea Infusione endovenosa (32)
Encefalopatia post arresto cardiaco 2% H 2 inalazione di gas (nessuna)
morbo di Parkinson acqua (49, 50)

Lesione cerebrale traumatica (TBI)

L’efficacia di H 2 nel trattamento della TBI è stata studiata in diversi studi. 18 , 33 , 34 ) Ji et al. 33 ) hannoriferito che in un modello TBI di ratto, l’inalazione di gas H 2 è stata trovata per proteggere la permeabilità BBB e regolare l’edema cerebrale post-traumatico, inibendo così il danno cerebrale. L’inalazione di gas H 2inibisce anche la diminuzione dell’attività della superossido dismutasi (SOD) e della catalasi (CAT). Questi sono enzimi antiossidanti nei cervelli post-traumatici che inibiscono la produzione di malondialdeide (MDA) e 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PGF2α). Eckermann et al. 34 ) hanno riferito che in un modello di topo chirurgico con trauma che coinvolge lobectomia frontale destra, l’inalazione di gas H 2 ha inibito l’edema cerebrale postoperatorio e migliorato il punteggio neurocomportamentale postoperatorio. Lo stesso rapporto ha anche mostrato che la perossidazione lipidica e la produzione di sostanze ossidative da stress non sono state inibite dall’inalazione di gas H 2 . 34 ) L’effetto terapeutico dell’acqua arricchita con H 2 inseguito a TBI e all’insorgenza post-traumatica della malattia di Alzheimer (AD) è stato studiato da Dohi et al. nel 2014 18 ) hanno studiato se il consumo di acqua arricchita di H 2 24 ore prima del trauma può inibire il danno neuronale in un modello di lesione corticale controllata usando topi. Gli autori hanno scoperto che l’espressione delle proteine ​​tau fosforilate AT8 e Alz50 nell’ippocampo e nella corteccia era bloccata nei topi che consumavano acqua arricchita con H 2 . Inoltre, l’attività di astrociti e microglia è stata inibita nei topi modello TBI consumando acqua arricchita con H 2 . L’espressione dei geni indotti dal TBI, in particolare quelli coinvolti nel metabolismo dell’ossidazione / carboidrati, rilascio di citochine, migrazione dei leucociti o delle cellule, trasporto di citochine e adenosina trifosfato (ATP) e nucleotide, è stata inibita dal consumo di acqua arricchita con H 2 . Dohi et al. 18 ) ha specificamente rivisto il ruolo dell’acqua arricchita con H 2 nella neuroinfiammazione a seguito di un trauma cerebrale. Il consumo di acqua arricchita con H 2 ha influenzato la produzione di citochine e chemochine nel cervello danneggiato e ha inibito la produzione di fattore 1 inducibile per l’ipossia (HIF-1), MMP-9 e ciclofilina A. Tuttavia, l’acqua arricchita con H 2 non ha influenzato la produzione di proteine ​​precursori dell’amiloide (APP), Aβ-40 o Aβ-42. Hanno anche studiato la relazione tra H 2 e produzione di ATP e hanno riferito che H 2 haaumentato la respirazione basale, la capacità di riserva e la respirazione non mitocondriale ma non ha aumentato la produzione di ATP aerobica. È stato quindi dimostrato che gli effetti inibitori di H 2 sul danno ai nervi non sono dovuti esclusivamente alla sua semplice funzione di scavenger di radicali liberi (Fig. 1 e and22 ).

Lesioni del midollo spinale

Chen et al. 35 ) hanno riesaminato gli effetti della somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2(ip) in un modello traumatico di lesione del midollo spinale di ratto. Hanno scoperto che i sintomi neurologici posttraumatici sono stati migliorati dal trattamento con soluzione salina arricchita con H 2 .Inoltre, è stato scoperto che il trattamento con soluzione salina arricchito con H 2 riduce l’infiltrazione cellulare infiammatoria, le cellule positive al nickel dUTP e l’etichettatura (TUNEL) mediate da TdT e l’emorragia. Inoltre, lo stress ossidativo è stato inibito e l’espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è stata aumentata. Sono stati riportati anche gli effetti della somministrazione di H 2sull’ischemia del midollo spinale. 36 , 37 ) Huang et al. 36 ) hanno studiato gli effetti dell’inalazione di gas H 2 in un modello di ischemia-riperfusione del midollo spinale di coniglio. Hanno esaminato gli effetti dell’inalazione di H 2 con diverse concentrazioni (1, 2 e 4%) e hanno riferito che l’inalazione di gas H 2 a concentrazioni del 2% e 4% ha inibito la morte neuronale. Tuttavia, non hanno osservato differenze significative tra i due gruppi in termini di effetti con il 2% e il 4% ugualmente efficaci. 36 ) È stato riferito che l’inalazione di gas H 2 al 2% inibisce l’apoptosi a seguito di una lesione del midollo spinale causata da riperfusione ischemica. Inoltre, l’inalazione di gas H 2 regola l’attività della caspasi-3, la produzione di citochine infiammatorie, lo stress ossidativo e la diminuzione delle sostanze antiossidanti endogene. Zhou et al. 37 ) hanno anche riferito che la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 (ip) ha effetti benefici sulla lesione ischemia-riperfusione del midollo spinale nei conigli.

Altre condizioni neurologiche acute

Negli ultimi anni, la ricerca ha dimostrato che esiste un’alta incidenza di sintomi del sistema nervoso centrale comorbido nei casi di sepsi. 38 ) Utilizzando un modello di legatura e puntura cecale dei topi (CLP), Liu et al. 39 ) hanno riferito che l’inalazione di gas H 2 migliora l’encefalopatia settica. Hanno riferito che l’inalazione di gas al 2% di H 2 ha inibito l’apoptosi post-CLP, l’edema cerebrale, la permeabilità al BBB, la produzione di citochine e lo stress ossidativo nella regione dell’ippocampo CA1, oltre a migliorare la funzione cognitiva. Nakano et al. 40 ) hanno riferito che la somministrazione materna di H 2ha un effetto soppressivo sulla lesione cerebrale fetale causata dall’infiammazione intrauterina con iniezione intraperitoneale materna di lipopolisaccaride (LPS).

Il trattamento dell’encefalopatia da avvelenamento da monossido di carbonio (CO), che è un comune avvelenamento da gas, deve ancora essere stabilito. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) e Shen et al. 41 ) ha studiato gli effetti della soluzione salina arricchita con H 2 . Hanno riferito che in un modello di avvelenamento da CO, la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 ha ridotto l’attivazione gliale, la produzione di citochine, lo stress ossidativo e la produzione di caspasi 3 e 9, nonché ha inibito la morte delle cellule nervose.

È noto che lo stress provoca menomazioni delle cellule nervose. 43 ) Il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce lo stress ossidativo e quindi inibisce l’insorgenza di danni cerebrali indotti dallo stress. 43 )

Le lesioni cerebrali ipossiche causate da asfissia, encefalopatia ischemica ipossica, asfissia neonatale e altri eventi simili mediati dall’ipossia sono una condizione clinica comune nelle emergenze mediche. È stato scoperto che il trattamento con H 2 inibisce la morte cellulare in un modello di ipossia / riossigenazione in vitro utilizzando cellule ippocampali di topo immortalate (HT-22). Il trattamento con H 2 ha aumentato l’Akt fosforilato (p-Akt) e la leucemia / linfoma-2 a cellule B (BCL-2), mentre ha diminuito Bax e ha tagliato la caspasi-3. 44 ) Negli ultimi anni è stato scoperto che la famiglia dei microRNA-200 (miR-200) regola lo stress ossidativo. 44 ) L’inibizione di miR-200 sopprime la morte cellulare indotta da H / R, riducendo la produzione di ROS e MMP. Il trattamento con H 2 ha soppresso l’espressione indotta da H / R di miR-200. In Giappone, a partire dal 2017 è iniziato uno studio controllato randomizzato in doppio cieco per la sindrome post arresto cardiaco (Tabella 1 ).

Malattie neurodegenerative

Morbo di Parkinson (MdP)

La PD è una malattia che presenta sintomi extrapiramidali causati dalla degenerazione e dalla perdita di cellule che producono dopamina nella sostantia nigra. È noto che lo stress ossidativo è coinvolto nelle condizioni cliniche della malattia di Parkinson. 7 ) Inoltre, è stato segnalato il coinvolgimento della disfunzione mitocondriale nella malattia di Parkinson. 45 ) Gli effetti di H 2 sul PD sono stati riportati in modelli animali di PD e in studi clinici. 46 – 48 ) Nel 2009, Fujita et al. 47 ) e Fu et al. 48 ) hanno riferito che il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce lo stress ossidativo sulla via nigrostriatale e previene la perdita di cellule dopaminiche in un modello animale PD. Con il consumo di acqua potabile arricchita con H 2 , lo stress ossidativo nella via nigrostriatale è stato inibito e la perdita di cellule dopaminiche è stata ridotta. Questi risultati suggeriscono che il consumo di acqua arricchita con H 2 potrebbe influenzare l’insorgenza del PD. Negli ultimi anni sono stati riportati i risultati di una sperimentazione clinica sugli effetti del consumo di acqua arricchita con H 2 per PD. 49 ) Uno studio randomizzato in doppio cieco ha dimostrato che il consumo di acqua arricchita con H 2 (1.000 ml / die) per 48 settimane ha migliorato significativamente il punteggio totale della scala di valutazione del morbo di Parkinson unificato (UPDRS) dei pazienti con PD trattati con levodopa. È attualmente in corso una sperimentazione multicentrica in doppio cieco di acqua H 2 (Tabella 1 ). 50 )

Morbo di Alzheimer (AD)

L’AD, una malattia neurodegenerativa correlata all’età, è la causa più comune di demenza. 1 , 51 )Patologicamente, è caratterizzato dalla deposizione di proteina Aβ all’esterno delle cellule nervose e dall’accumulo di proteina tau fosforilata all’interno delle cellule nervose. C’è anche una marcata perdita di cellule nervose nella corteccia cerebrale. 52 ) Negli ultimi anni è stato segnalato che lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione sono coinvolti nell’AD. 1 , 5 ) Ad oggi, i rapporti si sono concentrati sul coinvolgimento dello stress ossidativo nel parenchima cerebrale. 1 , 51 , 53 ) L’accumulo di proteina Aβ è fortemente associato al fallimento della clearance di Aβ che è strettamente correlato alla patogenesi dell’AD. 5 ) È noto che la proteina 1 correlata al recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LRP1) è coinvolta nell’eliminazione della proteina Aβ. La disfunzione di LRP causata da stress ossidativo e neuroinfiammazione è coinvolta nell’insorgenza di AD. 5 ) La regolazione dello stress ossidativo e della neuroinfiammazione può prevenire l’insorgenza o la progressione dell’AD. Numerose segnalazioni hanno studiato gli effetti di H 2 per la prevenzione dell’insorgenza dell’AD. 51 , 53 ) In un modello di ratto AD, è stato riportato che la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 (5 ml / kg, ip, giornaliera) ha inibito lo stress ossidativo, la produzione di citochine e il fattore nucleare-κB (NF-κB ) produzione nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale e miglioramento della memoria compromessa. 51 , 53 ) È stato anche riferito che il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce le alterazioni cerebrali legate all’età e il declino della memoria spaziale. 54 )

Metodo e via di somministrazione nella terapia H 2

Dato che una piccola (2 Da), non caricata molecola H 2, dovrebbe essere facilmente distribuita in tutto il corpo, compresa la capacità di penetrare facilmente nelle membrane cellulari, tuttavia non siamo in grado di determinare la distribuzione di H 2 tra gli organi e le sue concentrazioni in ciascuno organo e siero in base ai metodi di somministrazione e al dosaggio. Questo problema è stato studiato nel 2014. 55 ) È stata condotta una revisione comparativa sul consumo di acqua arricchita con H 2 , ip o somministrazione endovenosa di soluzione salina arricchita con H 2 e inalazione di gas H 2 . I risultati hanno mostrato che le concentrazioni più elevate vengono raggiunte 1 minuto dopo la somministrazione endovenosa e 5 minuti dopo la somministrazione orale. La massima concentrazione è stata raggiunta 30 minuti dopo l’inalazione di gas H 2 ed è stata mantenuta per qualche tempo. Sebbene le concentrazioni di H 2 nel cervello tendano ad essere elevate dopo somministrazione endovenosa o inalazione, non sono state osservate differenze significative rispetto alle concentrazioni dopo il consumo di acqua arricchita di H 2 e la somministrazione ip di soluzione salina ricca di H 2 . Pertanto, sebbene vi siano state variazioni in base al metodo di somministrazione, è stato riscontrato che tutti i metodi comportano la presenza di H 2 nel siero e nel tessuto cerebrale. Liu et al. 39 ) misurato i livelli di H 2 nelle arterie, nelle vene e nei tessuti cerebrali dopo l’inalazione del 2% di gas H 2 . Hanno scoperto che l’H 2 arterioso raggiungeva il picco a 30 minuti dopo la somministrazione, mentre l’H 2 venoso e cerebrale raggiungeva il picco a 45 minuti dopo la somministrazione. Hanno riferito che i livelli di H 2 erano simili nelle arterie e nei tessuti cerebrali. Ciò ha dimostrato che l’H 2 migra nel tessuto cerebrale indipendentemente dal metodo di somministrazione.Questi risultati suggeriscono che il consumo di acqua arricchita con H 2 previene le malattie neurodegenerative e che l’acqua potabile arricchita con H 2 potrebbe essere utilizzata per trattare i disturbi cerebrali acuti (Fig. 1 e and22 ).

conclusioni

Abbiamo esaminato gli effetti del trattamento con H 2 sulle malattie acute del sistema nervoso centrale e sulle malattie neurodegenerative croniche. Abbiamo anche esaminato i vari meccanismi con cui H 2esercita i suoi effetti neuroprotettivi H 2 agisce come uno spazzino per OH  e ONOO  , influenza la neuroinfiammazione, conserva la produzione di energia mitocondriale e possiede proprietà neuroprotettive.A differenza dei farmaci più convenzionali, il trattamento con H 2 , in particolare il consumo di acqua arricchita con H 2 , non ha effetti collaterali noti ed è efficace per prevenire l’insorgenza di malattie neurodegenerative e l’aggravamento delle condizioni neuronali acute.

 

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J Clin Biochem Nutr . Lug 2017; 61 (1): 1–5.
Pubblicato online il 15 giugno 2017 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Idrogeno molecolare nel trattamento di condizioni neurologiche acute e croniche: meccanismi di protezione e vie di somministrazione

Ringraziamenti

Molte persone hanno contribuito a questa recensione. Ringraziamo per il loro contributo. In primo luogo, desideriamo ringraziare il membro dei membri del nostro laboratorio e desideriamo anche ringraziare la Society of Free Radical Research Japan per i loro suggerimenti e contributi ponderati. Quest’opera è stata supportata da JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.

Abbreviazioni

ANNO DOMINI Il morbo di Alzheimer
APP proteina precursore dell’amiloide
ATP trifosfato di adenosina
BBB barriera ematoencefalica
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP legatura e puntura cecale
CO monossido di carbonio
ICH emorragia intracerebrale
LRP proteina correlata al recettore delle lipoproteine
MCAO occlusione dell’arteria cerebrale media
miR-200 microRNA-200
MMP matrice metalloproteinasi
PD morbo di Parkinson
ROS specie reattive dell’ossigeno
SAH emorragia subaracnoidea
TBI trauma cranico

Conflitto d’interesse

Nessun potenziali conflitti di interesse sono stati resi noti.

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Articoli dal Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition sono forniti qui per gentile concessione di The Society for Free Radical Research Japan

(Română) Hidrogenul molecular ca un gaz medical terapeutic emergent pentru BOLI NEURODEGENERATIVE și ALTE BOLI

Effetti dell’idrogeno molecolare valutati da un modello animale e uno studio clinico randomizzato su lieve alterazione cognitiva

Effetti dell’idrogeno molecolare valutati da un modello animale e uno studio clinico randomizzato su lieve alterazione cognitiva

Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 e Shigeo Ohta 1, 5, *

Dati associati

Materiali supplementari

Astratto

Sfondo:

Lo stress ossidativo è uno dei fattori causali nella patogenesi delle malattie neurodegenerative tra cui lieve compromissione cognitiva (MCI) e demenza. Abbiamo precedentemente riferito che l’idrogeno molecolare (H2) agisce come antiossidante terapeutico e preventivo.

Obbiettivo:

Valutiamo gli effetti del bere acqua con idrogeno molecolare H2 (acqua infusa con idrogeno molecolare  H2) su topi modello di stress ossidativo e soggetti con MCI.

metodi:

Topi transgenici che esprimono una forma dominante negativa di aldeide deidrogenasi 2 sono stati usati come modello di demenza. Ai topi con maggiore stress ossidativo è stato permesso di bere acqua con idrogeno molecolare  H2. Per uno studio clinico controllato in doppio cieco a controllo randomizzato controllato verso placebo, 73 soggetti con MCI hanno bevuto ~ 300 mL di acqua con idrogeno molecolare H2 (gruppo H2) o acqua placebo (gruppo di controllo) al giorno e la sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer I punteggi (ADAS-cog) sono stati determinati dopo 1 anno.

risultati:

Nei topi, bere acqua con idrogeno molecolare H2 diminuiva i marker di stress ossidativo e sopprimeva il declino della compromissione della memoria e della neurodegenerazione. Inoltre, la durata media della vita nel gruppo acqua con idrogeno molecolare-H2 era più lunga di quella del gruppo di controllo. Nei soggetti con MCI, sebbene non vi fosse alcuna differenza significativa tra i gruppi acqua con idrogeno molecolare H2 e di controllo nel punteggio dei pignoni ADAS dopo 1 anno, i portatori del tipo geno di apolipoproteina E4 (APOE4) nel gruppo acqua con idrogeno molecolare H2 sono stati migliorati significativamente sul pignone ADAS totale punteggio del task di richiamo delle parole e dei punteggi (uno dei punteggi secondari del punteggio del dente ADAS).

Conclusione:

L’acqua con idrogeno molecolare H2 può avere un potenziale per sopprimere la demenza in un modello di stress ossidativo e nei portatori APOE4 con MCI.

1. INTRODUZIONE

Lo stress ossidativo è uno dei fattori causali nella patogenesi delle principali malattie neurodegenerative tra cui il morbo di Alzheimer (AD), lieve deficit cognitivo (MCI) e morbo di Parkinson (PD) [ 1 , 2 ]. Inoltre, il genotipo dell’apolipoproteina E4 (APOE4) è un rischio genetico per l’AD e l’aumento dello stress ossidativo nei portatori di APOE4 è considerato uno dei modificatori del rischio [ 3 ].

Per esplorare efficaci antiossidanti alimentari per mitigare la neurodegenerazione dipendente dall’età, può essere utile costruire topi modello in cui i fenotipi AD progrediscano in modo dipendente dall’età in risposta allo stress ossidativo. Abbiamo costruito topi DAL101 transgenici che esprimono un polimorfismo del gene mitocondriale dell’aldeide deidrogenasi 2 (ALDH2 * 2) [ 4 ]. ALDH2 * 2 è responsabile di una carenza nell’attività di ALDH2 ed è specifica per gli asiatici nord-orientali [ 5 ]. Abbiamo riferito in precedenza che la carenza di ALDH2 è un fattore di rischio per AD ad esordio tardivo nella popolazione giapponese, [ 6 ] che è stato riprodotto da studi cinesi e coreani nelle rispettive popolazioni [ 7 , 8 ]. Topi DAL101 hanno mostrato una ridotta capacità di disintossicare 4-idrossi-2-nonenale (4-HNE) nei neuroni corticali, e di conseguenza una neurodegenerazione dipendente dall’età, declino cognitivo e una durata della vita ridotta [ 4 ].

Abbiamo proposto che l’idrogeno molecolare (H 2 ) abbia un potenziale come nuovo antiossidante, [ 9 ] e numerosi studi hanno fortemente suggerito il suo potenziale per applicazioni preventive e terapeutiche [ 10– 12 ]. Oltre a numerosi esperimenti su animali, sono stati riportati più di 25 studi clinici che esaminano l’efficacia di idrogeno molecolare H 2 , [ 11 , 12 ] inclusi studi clinici in doppio cieco. Sulla base di questi studi, il campo della medicina dell’idrogeno sta crescendo rapidamente.

Esistono diversi metodi per somministrare idrogeno molecolare H 2 , incluso l’inalazione di idrogeno gassoso (H 2- gas), il consumo di acqua disciolta in idrogeno molecolare H 2 (acqua con idrogeno molecolare H 2 ) e l’iniezione di soluzione salina disciolta in H 2 (soluzione salina ricca di idrogeno) [ 13 ]. Bere acqua con idrogeno molecolare H 2 ha prevenuto i disturbi cronici indotti dallo stress nell’apprendimento e nella memoria riducendo lo stress ossidativo nei topi [ 14 ] e protegge le cellule neurali stimolando l’espressione ormonale della grelina [ 15 ]. Inoltre, l’iniezione di soluzione salina ricca di idrogeno ha migliorato la funzione di memoria in un modello di ratto di demenza indotta da beta-amiloide riducendo lo stress ossidativo [ 16 ]. Inoltre, l’inalazione di idrogeno durante la rianimazione normossica ha migliorato l’esito neurologico in un modello di ratto di arresto cardiaco indipendentemente dalla gestione della temperatura mirata [ 17 ].

In questo studio, abbiamo esaminato se bere acqua con idrogeno molecolare H 2 potesse sopprimere il deterioramento della memoria dipendente dall’invecchiamento indotto dallo stress ossidativo nei topi DAL101. Successivamente, in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, abbiamo studiato se l’acqua con idrogeno molecolare H 2 potesse ritardare la progressione dell’MCI, come valutato dai punteggi sulla scala secondaria cognizione della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (dente ADAS) [ 18 , 19 ] dal basale a 1 anno. Abbiamo riscontrato un miglioramento significativo della cognizione a 1 anno nei portatori con il genotipo APOE4 nel gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 utilizzando punteggi sub-e totali ADAS-cog.

2. MATERIALI E METODI

2.1. Approvazione etica e consenso alla partecipazione

Questo studio sugli animali è stato approvato dal Comitato per la cura e l’uso degli animali della Nippon Medical School. I metodi sono stati eseguiti in “conformità” con le linee guida e i regolamenti pertinenti.

Il protocollo dello studio clinico è stato approvato dai comitati etici dell’Università di Tsukuba e registrato nella rete di informazione medica dell’ospedale universitario (UMIN) come UMIN000002218 il 17 luglio 2009 all’indirizzo https://upload.umin.ac.jp/cgi-open -bin / ctr / ctr.cgi? function = history & action = list & type = summary & recptno = R000002-725 & language = J.

I partecipanti sono stati arruolati a partire da luglio 2009. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto prima delle indagini di ricerca, che sono state condotte secondo la Dichiarazione di Helsinki e le successive revisioni.

2.2. Topi DAL101 transgenici

Topi transgenici (DAL101) che esprimono un transgene contenente una versione murina di ALDH2 * 2 sono stati costruiti come precedentemente descritto [ 4 ]. Poiché il numero di topi utilizzati per ciascun esperimento non era coerente a causa di una difficoltà di riproduzione, è stato specificato il numero di topi utilizzati. Tutti i topi sono stati tenuti in un ciclo luce / buio di 12 ore con accesso ad libitum al cibo e all’acqua. Gli esaminatori hanno eseguito esperimenti in modo cieco. Poiché non è stato osservato alcun declino significativo nel deterioramento cognitivo all’età di 18 mesi nei topi selvatici con lo stesso background genetico (C57BL / 6), [ 4 ] gli effetti dell’acqua acqua con idrogeno molecolare H 2 non sono stati valutati in questo studio.

2.3. Idrogeno

Per esperimenti su animali, è stata preparata acqua satura di H 2 come precedentemente descritto [ 14 ]. In breve, l’H 2 è stato sciolto in acqua ad alta pressione (0,4 MPa) a un livello sovrasaturato e l’acqua saturata H 2 è stata immagazzinata sotto pressione atmosferica in un sacchetto di alluminio senza spazio di testa.Come controllo, l’acqua con idrogeno molecolare H 2 è stata completamente degassata agitando delicatamente per un giorno. Ai topi è stata data acqua liberamente usando recipienti di vetro chiusi dotati di una linea di uscita contenente due cuscinetti a sfera, che impedivano il degasaggio dell’acqua. La nave è stata riempita di fresco con acqua con idrogeno molecolare H 2 6 giorni alla settimana alle 14:00. La concentrazione di H 2 era ancora superiore a 0,3 mM il giorno successivo.

Per questo studio clinico, l’acqua con idrogeno molecolare H 2 disponibile in commercio è stata un regalo di Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Giappone). L’acqua con idrogeno molecolare H 2 (500 mL) è stata confezionata in un sacchetto di alluminio senza spazio di testa per mantenere la concentrazione di H 2 e sterilizzata a 80 ° C per 30 minuti. La concentrazione di H 2 è stata misurata utilizzando un sensore di idrogeno (Unisense, Aarhus N, Danimarca) e utilizzata se il valore era superiore a 0,6 mM. Blue Mercury Inc. ha fornito anche acqua per placebo confezionata in un pacchetto identico (500 ml). Questa società non ha svolto alcun ruolo nella raccolta dei dati, nella gestione, nell’analisi o nell’interpretazione dei dati. È stato fornito un pacchetto con 500 mL di placebo o acqua con idrogeno molecolare H 2al giorno dopo aver mostrato i precedenti pacchetti vuoti, in base ai quali i tassi di conformità auto-segnalati nel gruppo di intervento sono stati calcolati come volume di acqua con idrogeno molecolare H 2 a 1 anno.

2.4. Misurazione dello stress ossidativo

Come marcatore dello stress ossidativo, 8-OHdG [ 20 ] è stato misurato usando campioni di urina, che sono stati raccolti tra le 9:00 e le 10:00 come descritto in precedenza [ 21 ], utilizzando un test immunologico competitivo collegato agli enzimi (Nuovo 8-OHdG check; Japan Institute for the Control of Aging, Shizuoka, Giappone). I valori sono stati normalizzati dalla concentrazione di creatinina urinaria, che è stata analizzata utilizzando un kit standard (Wako, Kyoto, Giappone). Come ulteriore marker di stress ossidativo nel cervello, la MDA accumulata è stata determinata utilizzando un kit di analisi Bioxytech MDA-586 (Percipio Biosciences, CA, USA). I livelli di malondialdeide (MDA) sono stati normalizzati rispetto alle concentrazioni proteiche.

2.5. Misurazione del deterioramento della memoria: attività di riconoscimento degli oggetti

Le capacità di apprendimento e di memoria sono state esaminate usando il task di riconoscimento delle obiezioni (ORT) [ 4 ]. Un topo è stato abituato in una gabbia per 4 ore, quindi due oggetti di forma diversa sono stati presentati al topo per 10 minuti come allenamento. Il numero di volte di esplorazione e / o annusamento di ciascun oggetto è stato conteggiato per i primi 5 minuti (test di allenamento). Le frequenze (%) nel test di allenamento sono state considerate come sfondi. Per testare la conservazione della memoria dopo 1 giorno, uno degli oggetti originali è stato sostituito con uno nuovo di forma diversa e quindi i tempi di esplorazione e / o annusamento sono stati conteggiati per i primi 5 minuti (test di conservazione).Quando i topi perderebbero le capacità di apprendimento e di memoria, le frequenze di esplorazione e / o annusamento di ciascun oggetto dovrebbero essere uguali (circa il 50%) durante la sessione di addestramento, indicando che i topi hanno mostrato un interesse simile in ciascun oggetto a causa della mancanza di memoria per il oggetti. Le capacità di apprendimento e di memoria sono state valutate come sottrazione delle frequenze (%) nel test di conservazione da ciascun background (test di allenamento).

2.6. Misurazione del deterioramento della memoria: attività di prevenzione passiva (PA)

L’apparato consisteva di due scomparti, uno chiaro e l’altro scuro, separati da una porta scorrevole verticale [ 22 ]. Il primo giorno, inizialmente abbiamo posizionato un mouse nello scomparto della luce per 20 secondi. Dopo l’apertura della porta, il topo poteva entrare nel compartimento buio (i topi preferiscono istintivamente essere al buio). Il giorno 2, il mouse è stato nuovamente posizionato nella sezione chiara per consentire al mouse di spostarsi nella sezione scura. Dopo che il mouse entrò nel compartimento buio, la porta fu chiusa. Dopo 20 secondi, il mouse ha ricevuto una scarica elettrica di 0,3 mA per 2 secondi. Il mouse è stato autorizzato a recuperare per 10 secondi, quindi è stato riportato nella gabbia di casa. Il giorno 3, 24 ore dopo lo shock, il mouse è stato nuovamente posizionato nella sezione chiara con la porta aperta per consentire al mouse di spostarsi nella sezione scura. Abbiamo esaminato il tempo di latenza per varcare la soglia. Le capacità di apprendimento e di memoria sono state valutate come la sottrazione dei tempi di latenza dopo la scossa elettrica da ciascun background (prima).

2.7. Immunocolorazione della regione dell’ippocampo CA1

Per esaminare la perdita neuronale e l’attivazione gliale, la regione dell’ippocampo è stata colorata con un anticorpo anti-NeuN piramidale specifico per il neurone (clone A60; Merck Millipore, Darmstadt, Germania), una proteina acida fibrillare anti-gliale specifica per astrociti (anti-GFAP) anticorpo (Thermo Scientific, MA, USA) o un anticorpo anti-IbaI specifico per la microglia (Wako). I topi sono stati transcardialmente perfusi per essere fissati con paraformaldeide al 4% in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) in anestesia, e il loro cervello è stato crioprotetto con saccarosio al 30%, e quindi il cervello congelato è stato sezionato a 8 μm di spessore. Dopo l’incubazione con ciascun anticorpo primario, le sezioni sono state trattate con anticorpi secondari (Vector Laboratories, CA, USA) e la loro immunereattività è stata visualizzata con il metodo complesso avidina-biotina (Vector Laboratories).

2.8. Soggetti dello studio clinico

Questo studio è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto nell’ambito del progetto Tone, uno studio epidemiologico in corso condotto a Tone Town, Ibaraki, in Giappone, come descritto in dettaglio in precedenza [ 23 , 24 ]. Questa città si trova a circa 40 km a nord-est del centro di Tokyo ed è composta da 22 distretti. L’indagine di base del progetto Tone ha incluso 1.032 partecipanti a luglio 2009 e soggetti del presente studio sono stati reclutati da questi partecipanti.

I criteri di ammissibilità sono di età pari o superiore a 67 anni, in grado di fornire un consenso informato scritto per la partecipazione al presente studio, con una diagnosi di MCI, in grado di osservare i seguenti requisiti: buona conformità con il consumo di acqua; partecipazione agli esami previsti per la valutazione;tenere un diario di bordo che registra il consumo di acqua, con un punteggio ischemico di Hachinski modificato di 4 o meno e un punteggio della scala di depressione geriatrica di 15 elementi di 6 o meno. In breve, 3 mesi prima di questo studio clinico, tutti i partecipanti sono stati sottoposti a una valutazione di gruppo che ha utilizzato una serie di 5 test che hanno misurato i seguenti domini cognitivi: attenzione;memoria; funzione visuospaziale; linguaggio; e ragionamento come precedentemente descritto [ 25 ].Compromissione obiettiva in almeno 1 dominio cognitivo in base alla media dei punteggi sulle misure neuropsicologiche all’interno di quel dominio e 1 cut-off della DS mediante correzioni normative per età, anni di istruzione e sesso.

I criteri di esclusione avevano criteri “Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM) -IV TR” per le malattie da demenza, malattie gravi o instabili, una storia negli ultimi 5 anni di gravi malattie infettive che colpiscono il cervello e / o malattie maligne , una storia di abuso o dipendenza da alcol o droghe (su DSM-IV TR) negli ultimi 5 anni e che ha ricevuto qualsiasi tipo di farmaco anti-Alzheimer e la recente (entro 4 settimane) iniziazione di farmaci che colpiscono il sistema nervoso centrale. Quando il punteggio del Mini Mental State Examination (MMSE) [ 26 ] era inferiore a 24, i soggetti erano esclusi.

In questo studio, i soggetti sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo di intervento, che ha ricevuto acqua con idrogeno molecolare H 2 ogni giorno per 1 anno, oppure a un gruppo di controllo, che ha ricevuto acqua placebo. La sequenza di allocazione è stata determinata da numeri casuali generati dal computer che sono stati nascosti agli investigatori e ai soggetti. Drs. Nakajima e Ikejima hanno generato la sequenza di allocazione casuale, iscritti iscritti e assegnato partecipanti agli interventi. Tutti i partecipanti e gli operatori sanitari sono stati mascherati alla cieca.

Nel protocollo originale, abbiamo pianificato di somministrare acqua con idrogeno molecolare H 2 per 2 anni e valutare gli esiti secondari; tuttavia, nel 2011 abbiamo dovuto interrompere il progetto a causa del disastro dello Tsunami e non siamo riusciti a ottenere i dati di 2 anni e gli esiti secondari.

Il genotipo APOE4 è stato determinato come descritto [ 25 ].

2.9. Considerazioni statistiche

Tutte le analisi statistiche sono state eseguite da un biostatista accademico utilizzando il software SAS versione 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA). I risultati sono stati considerati significativi in p <0,05.

Per il confronto di due gruppi nelle capacità di apprendimento e di memoria e durata della vita, il test t di Student a due code non accoppiato è stato utilizzato per il confronto del gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 con il gruppo di controllo. Per gli altri esperimenti sugli animali, è stata applicata l’analisi unidirezionale della varianza (ANOVA) con l’analisi post hoc di Tukey-Kramer o Dunnett, salvo diversa indicazione.

Per la sperimentazione clinica, abbiamo pianificato di reclutare un totale di 120 pazienti, che avrebbero fornito il 90% di potenza per rilevare una dimensione dell’effetto di 0,6 utilizzando un test a due lati con un livello di significatività del 5%, ma la dimensione del campione effettiva per l’analisi primaria era 73, portando al 70% di potenza nella stessa impostazione. Gli end-point erano punteggi nella versione giapponese del pignone ADAS a 1 anno e le modifiche sono state valutate dal test U di Mann-Whitney (analisi non parametrica) e dal test t di Student (analisi parametrica).

3. RISULTATI

3.1. Stress ossidativo ridotto all’idrogeno-acqua nei topi DAL

Ai topi DAL101 maschi sono stati somministrati H 2 – o controllo dell’acqua da bere ad libitum dall’età di 1 mese e sono proseguiti fino all’età di 18 mesi. Il gruppo DAL101 di acqua con idrogeno molecolare H 2 ha mostrato una riduzione significativa del livello di un marcatore di stress ossidativo, 8-idrossi-2′-desossiguanosina urinaria (8-OHdG) [ 20 ] all’età di 14 mesi (Suppl. Fig. S1A ). Inoltre, i topi DAL101 hanno aumentato lo stress ossidativo nel cervello, misurato dal livello di MDA come marker di stress ossidativo alternativo, e l’acqua con idrogeno molecolare H 2 ha mostrato un recupero significativo di questo aumento del livello di MDA nei topi DAL101 (Suppl. Fig. S1B ).

3.2. L’acqua di idrogeno ha represso il declino dell’apprendimento e della memoria

Abbiamo esaminato le capacità di apprendimento e di memoria usando ORT [ 4 ]. Come descritto in MATERIALI E METODI , le capacità di apprendimento e di memoria sono state valutate come sottrazione della frequenza (%) nel test di ritenzione da ciascun background (test di allenamento). Ai topi è stato fornito controllo o acqua con idrogeno molecolare H 2 dall’età di 1 mese. All’età di 14 mesi, il gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 memorizzava in modo significativo gli oggetti originali e mostrava la preferenza per il nuovo oggetto rispetto al gruppo di controllo (Fig. 1A 1A di 14 mesi ).

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L’acqua di idrogeno ha impedito il declino cognitivo. L’acqua con idrogeno molecolare H 2 è stata fornita dall’età di 1 mese ( A, C ) e dall’età di 8 mesi ( B ). I topi sono stati sottoposti al primo compito di riconoscimento delle obiezioni (ORT) all’età di 14 mesi ( A, B, 14 mesi ) e il secondo ORT all’età di 18 mesi ( A, B, 18 mesi ). Gli indici di riconoscimento sono stati ottenuti come la frequenza (%) di esplorare e / o annusare l’oggetto che sarebbe stato sostituito o quello nuovo che era stato sostituito. Δ L’indice di riconoscimento (%) indica le frequenze nel test di ritenzione di ORT dopo la sottrazione di quelle nel test di allenamento (sfondo). WT, wild-type; (DAL, H 2-), topi DAL101 che bevono acqua di controllo degassata; (DAL, H 2 +), topi DAL101 che bevono acqua a idrogeno. I dati sono mostrati come media ± SEM. n = 9, * p <0,05, ** p <0,01 dal test t di Student. C ) I topi sono stati sottoposti a un compito di evitamento passivo. Si ottengono latenze step-through prima e dopo la scossa elettrica e le latenze Δ Step-through indicano la sottrazione delle latenze step-through dopo prima della scossa elettrica. WT, wild-type (n = 10); Topi DAL, H 2 -, DAL101 che ricevono acqua di controllo degassata (n = 8); e topi DAL, H 2 +, DAL101 che ricevono acqua idrogenata / acqua H 2 (n = 8). I dati sono mostrati come media ± SEM. p <0,05.

All’età di 18 mesi, i topi sono stati sottoposti al secondo ORT, che può essere fatto utilizzando oggetti diversi all’età di 18 mesi [ 14 ]. I topi DAL101 anziani che bevevano acqua con idrogeno molecolare H 2 memorizzavano ancora in modo significativo gli oggetti originali e preferivano il romanzo in più rispetto al gruppo di controllo (Fig. 1A 1A di 18 mesi ).

Successivamente, per testare gli effetti del bere dell’acqua con idrogeno molecolare H 2 dalla fase successiva, abbiamo iniziato a somministrare acqua con idrogeno molecolare H 2 a topi DAL101 maschi all’età di 8 mesi anziché 1 mese e sottoposti a ORT all’età di 14 mesi ( Fig. 1B 1B di 14 mesi ) e il secondo ORT all’età di 18 mesi (Fig. 1B 1B di 18 mesi ). Anche quando i topi hanno iniziato a bere all’età di 8 mesi, l’acqua con idrogeno molecolare H 2 ha significativamente soppresso il declino delle capacità di apprendimento e di memoria all’età di 18 mesi e all’età di 14 mesi (Fig. 1B 1B ) .

Inoltre, abbiamo sottoposto i topi alla PA [ 22 ] all’età di 18 mesi come metodo alternativo. Un giorno dopo una scarica elettrica di 0,3 mA per 2 secondi, i topi C57BL / 6 wild-type hanno memorizzato la scarica, valutata dalla sottrazione dei tempi di latenza per rientrare nel compartimento buio da ciascuno sfondo (Fig. 1C1C ). Il gruppo H 2- acqua con idrogeno molecolare ha significativamente soppresso il declino dell’apprendimento e della memoria più del gruppo di controllo (Fig. 1C 1C ).

Pertanto, bere acqua con idrogeno molecolare H 2 ha soppresso l’apprendimento e la compromissione della memoria nei topi dello stress ossidativo.

3.3. Neurodegenerazione soppressa dall’idrogeno-acqua

Per esaminare se l’acqua con idrogeno molecolare H 2 potesse prevenire la neurodegenerazione nei topi DAL101 anziani, abbiamo colorato l’ippocampo con un anticorpo anti-NeuN specifico per il neurone (Fig. 2A 2A ). La neurodegenerazione è stata valutata mediante attivazioni gliali utilizzando un anticorpo anti-GFAP e un anticorpo anti-Iba-I specifico della microglia. Cellule immuno-positive per campo visivo (FOV) sono state contate nella regione CA1 (Fig. 2B 2B ).

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Neurodegenerazione repressa acqua a idrogeno. A ) La regione dell’ippocampo CA1 è stata colorata con anticorpi contro NeuN (un marcatore neuronale), GFAP (un marcatore astrocitico) o Iba-1 (un marcatore microgliale) (barre di scala: 50 µm). I pannelli di destra mostrano immagini ingrandite dei quadrati nei pannelli di sinistra (barre della scala: 10 µm). B ) Le cellule positive per anticorpi anti-NeuN, anti-GFAP e anti-Iba-I per campo visivo (FOV) sono state contate nella regione CA1 (n = 5). I dati sono mostrati come media ± SD. p <0,05, ** p <0,01 (wild-type vs DAL), # p <0,05 (H 2 -water vs. control water in DAL).

Il numero di neuroni è stato ridotto nel gruppo di controllo DAL101 come confronto con il gruppo di tipo selvaggio, e il gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 -DAL101 ha mostrato una tendenza nel recupero della diminuzione (Fig. 2A 2A). Come è stato descritto in precedenza, [ 4 ] i topi DAL101 di controllo hanno mostrato un aumento dell’attivazione gliale, e il gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2- acqua ha soppresso l’attivazione gliale potenziata nella regione CA1 (Fig. 2 2 , GFAP e Iba-I).

3.4. L’acqua idrogenata ha prolungato la durata media della vita dei topi

I topi DAL101 hanno mostrato una durata più breve, che è stata anche descritta in precedenza [ 4 ]. Per esaminare se il consumo di acqua con idrogeno molecolare H 2 ha attenuato la durata della vita ridotta, i topi DAL101 femmine hanno iniziato a bere controllo o acqua con idrogeno molecolare H 2 all’età di 1 mese. Sebbene l’acqua con idrogeno molecolare H 2 non abbia prolungato la durata massima della vita (Fig. 3A 3A ), l’acqua con idrogeno molecolare H 2 ha esteso significativamente la durata media della vita dei topi DAL101 (Fig. 3B 3B ).

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Estensione della vita media bevendo continuamenteacqua idrogenata / acqua H 2 . A ) Curva di Kaplan-Meier che rappresenta la sopravvivenza di topi C57BL / 6 femminili (wild-type), topi DAL101 femmina che bevono acqua di controllo (acqua di controllo) e acqua H 2 (acqua con idrogeno molecolare ). B ) Ogni punto indica la durata di ogni mouse. Le barre indicano la durata media di ciascun gruppo. p < 0,05 (p = 0,036) dal test t di Student.

3.5. Uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo

shows the profile on the recruitment, randomization, and follow-up of this study. La Fig. (4 4 ) mostra il profilo sul reclutamento, randomizzazione e follow-up di questo studio. Un totale di 81 soggetti dei 1.032 partecipanti sono stati randomizzati; tuttavia, 3 nel gruppo di controllo e 5 nel gruppo di intervento sono stati diagnosticati non ammissibili dopo la randomizzazione e non inclusi in questa analisi. Caratteristiche di base e fattori dello stile di vita erano bilanciati tra i gruppi di studio (Tabella 1 1 ). L’assegnazione casuale è stata stratificata per età di ~ 74 anni e punteggio MMSE di ~ 28 punti. Il tasso medio di conformità dell’acqua potabile è stato stimato pari al 64% in entrambi i gruppi a 1 anno, il che significa che i soggetti hanno bevuto in media 320 ml / giorno. Il punteggio medio medio di ADAS-cog in H 2 – e gruppi di controllo erano 8.04 e 7.89, rispettivamente, senza significato.

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Profilo del reclutamento, randomizzazione e follow-up di questo studio. Questo studio era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto nell’ambito del progetto Tone, uno studio epidemiologico in corso condotto a Tone Town, Ibaraki, Giappone [ 23 , 24 ].

Tabella 1

Caratteristiche di fondo di 73 soggetti con lieve deficit cognitivo.

Controllo (n = 38) Intervento (n = 35)
Significare SD o% Significare SD o%
Donna * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Età (anni) 74.45 5.44 73.97 5.11
Indice di massa corporea (kg / m 2 ) 23.55 2.59 23.19 4.08
Pressione arteriosa sistolica (mmHg) 131.26 12.35 135.14 13.31
Pressione sanguigna diastolica (mmHg) 77.92 7.13 78.89 9.53
Istruzione (anni) 11.26 2.71 11.57 2.83
Bevitore attuale di alcolici * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Fumatore attuale * 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Attuale esercizio fisico * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
Trasportatore APOE4 * 6 (15,7%) 7 (20,0%)
Storia famigliare * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Comorbidità *
Ipertensione 15 (39,5%) 14 (40,0%)
Diabete mellito 4 (10,5%) 5 (14,3%)
dislipidemia 4 (10,5%) 4 (11,4%)
Ictus 2 (5,3%) 1 (2,9%)
Depressione 1 (2,6%) 2 (5,7%)
MMSE 28.08 1,66 27.83 1.74
ADAS-Cog 7.89 3.19 8.04 3.47

* indica la frequenza (%).

Dopo 1 anno, non sono stati riscontrati danni osservabili o effetti indesiderati in ciascun gruppo e si è osservata una tendenza a migliorare il punteggio totale dei pignoni ADA sia nei gruppi acqua con idrogeno molecolare H 2 che nei gruppi di controllo (Suppl. Tabella S1 ), probabilmente a causa di interventi del genere come esercizio moderato da parte del progetto Tone. Inoltre, i soggetti nel gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 avevano più tendenze per il miglioramento rispetto a quelli nei gruppi di controllo sebbene non vi fosse alcun significato (Suppl. Tabella S1 ).Tuttavia, quando prestiamo attenzione alle variazioni del punteggio nei portatori del genotipo APOE4, i punteggi totali dei pignoni ADAS e dei compiti di richiamo delle parole (uno dei punteggi secondari) sono notevolmente migliorati, come valutato dalla distribuzione della variazione del punteggio in ogni materia ( Fig. 5 5 ). Nei vettori APOE4, il gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 è notevolmente migliorato, mentre il gruppo di controllo è leggermente peggiorato. shows the score change of each subject as an alternative presentation.Inoltre, la Fig. (6 6 ) mostra la variazione del punteggio di ciascun argomento come presentazione alternativa.Sebbene i soggetti nel gruppo di controllo non siano migliorati, sei e cinque su 7 soggetti sono migliorati rispettivamente nel punteggio totale ADAS e nei punteggi delle attività di richiamo delle parole nel gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 dei portatori APOE4.

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Distribuzione delle variazioni del punteggio di ingranaggio secondario e totale di ADAS. Distribuzione del punteggio del compito di richiamo delle parole ( A ), di un sotto-punteggio di ADAS-cog e ( B ) del punteggio totale di ADAS-cogs in vettori non APOE4 (a sinistra) e APOE4 (a destra). Ogni punto indica il cambio di singoli soggetti. La differenza tra i gruppi acqua con idrogeno molecolare H2 e di controllo era significativa nei portatori APOE4 mediante un’analisi non parametrica e un’analisi parametrica. A ) p = 0,036 (dal test t di Student) e p = 0,047 (dal test U di Mann-Whitney) e ( B ) p = 0,037 (dal test t di Student) e p = 0,044 (dal test U di Mann-Whitney ) per ( A ) e ( B ), rispettivamente. Le barre centrali nelle losanghe indicano i valori mediani.

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Cambiamenti in un punteggio sub-dolorante e totale di ADAS di ciascun soggetto nei vettori APOE4.Ogni riga indica la variazione di 1 anno del punteggio del task di richiamo delle parole ( A ) e del punteggio totale del dente ADAS ( B ) di un soggetto nei vettori APOE4. * indica p <0,05 come mostrato nella legenda della Fig. 5 .

DISCUSSIONE

Disturbi neurodegenerativi dipendenti dall’età sono coinvolti nello stress ossidativo. In questo studio, abbiamo dimostrato che bere

L’acqua con idrogeno molecolare H 2 ha soppresso il declino biochimico, comportamentale e patologico nei topi da stress ossidativo.Il punteggio di ADAS-cog [ 18 ] è la misura cognitiva generale più utilizzata negli studi clinici di AD [ 27 , 28 ]. Il punteggio ADAS-cog valuta più domini cognitivi tra cui memoria, lingua, prassi e orientamento.Nel complesso, il pignone ADAS si è dimostrato efficace per lo scopo previsto. Il presente studio clinico mostra che bere acqua con idrogeno molecolare H 2 ha migliorato in modo significativo il punteggio del dente ADAS dei portatori di genotipo APOE4.

Abbiamo precedentemente dimostrato che i topi DAL101 mostrano neurodegenerazione dipendente dall’età, declino cognitivo e riduzione della durata della vita [ 4 ]. I topi DAL101 mostrano fenotipi di demenza in modo dipendente dall’età in risposta a una crescente quantità di stress ossidativo [ 4 ]. Lo stress ossidativo migliora la perossidazione lipidica, portando alla formazione di aldeidi altamente reattive α, β-insature, come MDA e 4-HNE [ 29 ]. L’accumulo di proteine ​​addotte da 4-HNE nei neuroni piramidali è stato osservato nel cervello di pazienti con AD e PD [ 30 ]. Il declino della capacità di ALDH2 * 2 non è riuscito a disintossicare le aldeidi citotossiche e di conseguenza aumenta lo stress ossidativo [ 31 ].

Inoltre, topi a doppia transgenia sono stati costruiti incrociando topi DAL101 con topi Tg2576, che esprimono una forma mutante di proteina precursore dell’amiloide umana (APP). Hanno mostrato una deposizione accelerata di amiloide, fosforilazione di tau e gliosi, nonché capacità di apprendimento e memoria compromesse. La durata della vita dei topi APP / DAL è stata significativamente più breve di quella dei topi APP e DAL101 [ 32 ]. Pertanto, questi animali modello possono essere utili per esplorare antiossidanti che potrebbero essere in grado di prevenire la demenza dipendente dall’età. In effetti, una dieta contenente clorella ha mostrato effetti mitigati sul declino cognitivo nel DAL101 [ 33 ].

Uno dei più potenti fattori di rischio per l’AD è lo stato di portatore del genotipo APOE4 e i ruoli di APOE4 sulla progressione dell’AD sono stati ampiamente esaminati da vari aspetti [ 34 , 35 ]. L’APOE4 aumenta anche il numero di lipoproteine ​​aterogeniche e accelera l’aterogenesi [ 36 ]. L’aumento dello stress ossidativo nei portatori di APOE4 è considerato uno dei modificatori del rischio [ 3 ]. Una combinazione di antiossidanti ha migliorato la funzione cognitiva dei soggetti anziani dopo 3 anni, specialmente nei portatori di APOE4 [ 23 ]. Questo risultato clinico precedente concorda con il presente studio. L’H 2 agisce come efficace antiossidante all’interno delle cellule grazie alla sua capacità di diffondersi rapidamente attraverso le membrane [ 9 ]. Inoltre, come funzione antiossidativa secondaria, H 2 sembra attivare il fattore 2 (Nrf2) correlato a NF-E2, [ 10 ] che riduce lo stress ossidativo esprimendo una varietà di enzimi antiossidanti [ 37 ]. Abbiamo riferito che bere acqua idrogenata / acqua H 2 ha prevenuto l’arteriosclerosi usando topi knockout APOE, un modello dello sviluppo spontaneo dell’aterosclerosi che accompagnava una diminuzione dello stress ossidativo [ 38 ]. Pertanto, è possibile che bere acqua con idrogeno molecolare H 2 migliori il danno vascolare diminuendo lo stress ossidativo come antiossidante diretto o indiretto, portando al miglioramento di un modello demintia e soggetti MCI. In questo studio, ci siamo concentrati sul genotipo delle isoforme APOE; tuttavia, il polimorfismo del gene APOE nella regione del promotore influenza l’espressione del gene APOE [ 39 ].Pertanto, sarà importante esaminare l’effetto dell’acqua con idrogeno molecolare H 2 sotto questo polimorfismo.

Per mitigare l’AD, è stata prestata particolare attenzione all’esercizio fisico regolare e moderato per aiutare a ridurre il rischio di demenza e prevenire lo sviluppo di MCI nei pazienti anziani [ 40 – 42 ]. L’esercizio fisico moderato migliora il metabolismo energetico e sopprime l’espressione delle citochine pro-infiammatorie [ 43 ] e protegge i sistemi vascolari [ 40 , 44 , 45 ]. L’H 2 presenta molteplici funzioni mediante una diminuzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie e un aumento del metabolismo energetico oltre ai ruoli antiossidanti. Per esercitare molteplici funzioni, H 2 regola varie vie di trasduzione del segnale e l’espressione di molti geni [ 10 ]. Ad esempio, l’H 2 protegge le cellule neurali e stimola il metabolismo energetico stimolando rispettivamente l’espressione ormonale della grelina [ 15 ] e del fattore di crescita dei fibroblasti 21, [ 21 ]. Al contrario, l’H 2 allevia l’infiammazione diminuendo le citochine pro-infiammatorie [ 46 ]. Pertanto, la combinazione di queste funzioni di H 2 sull’antinfiammazione e sulla stimolazione del metabolismo energetico potrebbe impedire il declino della funzione cerebrale [ 10 ], entrambi migliorati da un esercizio regolare e moderato. Pertanto, è possibile che le funzioni multipe di H 2, tra cui la stimolazione del metabolismo energetico e l’anti-infiammazione, possano contribuire al miglioramento del modello di demenza e dei soggetti MCI.

Come aspetto alternativo, H 2 sopprime il fattore nucleare della via di trascrizione delle cellule T attivate (NFAT) per regolare vari schemi di espressione genica [ 47 ]. La segnalazione NFAT è alterata nell’AD e svolge un ruolo importante nel guidare la neurodegenerazione mediata da beta-amiloide [ 48 ]. Inoltre, la cascata trascrizionale NFAT contribuisce alla sinaptotossicità β dell’amiloide [ 49 ]. Inoltre, un coinvolgimento attivo della via di segnalazione mediata da NFAT nella degenerazione dei neuroni mediata da alfa-syn [ 50 ]. In effetti, i pazienti con PD sono migliorati bevendo acqua idrogenata /  acqua H 2, come rivelato da uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, [ 51 ] e una scala più ampia di uno studio clinico è sotto inchiesta [ 52 ]. Pertanto, gli effetti benefici di H 2 sulle malattie neurodegenerative possono essere spiegati dalla soppressione della regolazione trascrizionale NFAT.

CONCLUSIONE

Il presente studio suggerisce una possibilità per rallentare il progresso della demenza bevendo acqua con idrogeno molecolare  H 2mediante esperimenti su animali e uno studio di intervento clinico per i portatori di APOE4; tuttavia, sarà necessaria una scala più lunga e più ampia di prove per chiarire l’effetto dell’acqua con idrogeno molecolare H 2 sull’MCI.

RINGRAZIAMENTI

Ringraziamo Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Giappone) per aver fornito acqua con idrogeno molecolare H 2 e acqua placebo, la signora Hiroe Murakoshi per l’assistenza tecnica e la signora Suga Kato per il lavoro di segreteria. Il sostegno finanziario per questo studio è stato fornito da Grants-in-Aid for Scientific Research della Japan Society for the Promotion of Science (23300257, 24651055 e 26282198 a SO; 23500971 e 25350907 a KN). Il sostegno finanziario per questo studio è stato fornito da Grants-in-Aid for Scientific Research della Japan Society for the Promotion of Science (23300257, 24651055 e 26282198 a SO; 23500971 e 25350907 a KN).

ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI

APOE4 Apolipoproteina E4
MCI Lieve deterioramento cognitivo
ALDH2 Aldeide deidrogenasi 2
ADAS-Cog Sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer
ANNO DOMINI Il morbo di Alzheimer
PD Morbo di Parkinson
DAL101 Tipo negativo dominante 101 del polimorfismo mutante ALDH2 (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-idrossi-2-nonenale
8-OHdG 8-idrossi-2′-deossiguanosina
MDA malondialdeide
ORT Attività di riconoscimento degli oggetti
PAPÀ Compito di evitamento passivo
GFAP Proteina acida fibrillare gliale
PBS Tampone fosfato salino
ANOVA Analisi unidirezionale della varianza
CI Intervallo di confidenza
MMSE Mini esame dello stato mentale
FOV Campo visivo
APP Proteina Precursore Dell’amiloide
Nrf2 Fattore 2 correlato a NF-E2
NFAT Fattore nucleare della cellula T attivata

 

MATERIALE SUPPLEMENTARE

Il materiale supplementare è disponibile sul sito web dell’editore insieme all’articolo pubblicato.

OMOLOGAZIONE ETICA E CONSENSO A PARTECIPARE

Lo studio sugli animali è stato approvato dal Comitato per la cura e l’uso degli animali della Nippon Medical School.

Il protocollo di studio clinico sull’uomo è stato approvato dai comitati etici dell’Università di Tsukuba.

DIRITTI UMANI E ANIMALI

Tutte le procedure di ricerca sugli animali seguite erano conformi agli standard stabiliti nell’ottava edizione della Guida per la cura e l’uso degli animali da laboratorio pubblicata dalla National Academy of Sciences, The National Academies Press, Washington, DC).

Tutto il materiale umano è stato ottenuto in conformità con gli standard stabiliti nella Dichiarazione deiprincipi di Helsinki del 1975, rivista nel 2008 ( http://www.wma.net/en/10ethics/10helsinki/<http://www.wma .net / it / 10ethics / 10helsinki / >).

Consenso alla pubblicazione

Tutti i pazienti hanno fornito priorità di consenso informato scritto alle indagini di ricerca.

CONFLITTO D’INTERESSE

Dichiariamo che non vi è alcun conflitto di interesse effettivo e potenziale in questo studio. Sebbene SO sia stato consulente scientifico di Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Giappone) dalle 2.005 alle 2.008, non vi è stato alcun coinvolgimento durante questo studio.

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