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Acqua alcalina ionizzata prodotta da ionizzatori di acqua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) nel trattamento integrativo del cancro

Acqua alcalina ionizzata prodotta da ionizzatori di acqua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) nel trattamento integrativo del cancro

Astratto

Il presente articolo descrive la remissione (parziale) in corso di una paziente (41 anni) da carcinoma mammario metastatico negativo al recettore degli estrogeni (ER) / recettore del progesterone (PR) in risposta a un trattamento combinato finalizzato alla rivitalizzazione del catena respiratoria mitocondriale (fosforilazione ossidativa), soppressione di NF-kappaB come fattore scatenante della risposta infiammatoria e chemioterapia con capecitabina. La riduzione della massa tumorale è stata evidenziata da un continuo declino dei livelli sierici di marcatore tumorale CA15-3 e CEA e 18 FDG-PET-CT più imaging a risonanza magnetica (MR). Si è concluso che tale trattamento di combinazione potrebbe essere un’opzione utile per il trattamento di metastasi già formate e per fornire protezione contro la formazione di metastasi nel carcinoma mammario ER positivo. I risultati devono essere confermati da studi clinici. Se ci si può aspettare risultati simili per altri fenotipi tumorali maligni che si basano sulla glicolisi poiché la principale fonte di energia rimane da chiarire.

Parole chiave: carcinoma mammario, chemioterapia, catena respiratoria, effetto Warburg, catena infiammatoria, remissione parziale

1. Introduzione

Da quando Richard Nixon dichiarò guerra al cancro circa 30 anni fa, sono stati fatti molti sforzi per superare questa terribile malattia. Enormi risorse finanziarie sono state investite nella ricerca sul cancro negli ultimi tre decenni, ma la maggior parte dei tumori maligni solidi metastatizzati sono ancora considerati incurabili. La chemioterapia ha dimostrato di essere un’opzione di trattamento potente (di lunga durata) contro solo alcuni tumori solidi incluso il cancro al testicolo. Il contributo complessivo della chemioterapia citotossica curativa e adiuvante è stato valutato essere del 2,3% in Australia e del 2,1% negli Stati Uniti d’America con una sopravvivenza a cinque anni negli adulti sulla base dei dati del 1998 [ 1 ].Sotto la chemioterapia, le cellule tumorali possono gradualmente sviluppare resistenza ai farmaci che viene acquisita, ad esempio, dalla sovraespressione delle proteine ​​trasportatrici (ad esempio, quelle appartenenti al tipo di cassetta di legame ATP) [ 2 , 3 ] e dal frazionamento delle cellule staminali cancerose [ 4 ] (che sono meno sensibili all’esposizione ai citostatici rispetto alle cellule tumorali più differenziate), oltre alla sovraespressione di AKT [ 5 , 6 ] e NF-kappaB [ 7 , 8 ] come risposta compensativa ai farmaci citotossici somministrati. Allo stesso modo, l’ipossia indotta può fungere da scudo protettivo contro l’eradicazione del tumore da parte di chemioterapici e radiazioni a causa di alterazioni dei profili di espressione genica correlati all’ipossia, che provocano l’inibizione dell’apoptosi [ 9 ].

D’altra parte, in passato sono state sviluppate e applicate numerose terapie per il cancro “alternative”. Qui, segnaliamo un trattamento di combinazione, tra cui chemioterapia, bifosfonati e misure complementari, mirando alla normalizzazione del metabolismo cellulare, angiogenesi vascolare, ciclo di vita cellulare e attività di proliferazione cellulare.

2. Sperimentale

2.1. Prodotti chimici / integratori alimentari

Super Ubiquinol CoQ10, Life Extension, articolo n. 01426, USA: www.lefeurope.com

Vitamina B2, compresse, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Germania

Vitamina B3, capsule, 54 mg, Allpharm, Germania, PZN 6605862

Capsule 5-Loxin ® , 75 mg, (standard per acido acetil-11-cheto-β-boswellico (AKBA), minimo 30% su base secca), prolungamento della vita, articolo n. 00939, USA, www.lefeurope.com

Olio di semi di lino, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, D-78303 Radolfzell, Germania

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% di grassi, contenente L (+) acido lattico destrorotatorio, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Bio-Yogurt, Andechser Natur, 0,1% di grassi, contenente L. acidophilus e B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Semi di Lino, appena macinati

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, capsule, estensione di vita, articolo n. 00625

Selenite di sodio, Selenase ® 200 XXL, 200 μg di selenio, biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Germania

L-Carnitina: Multinorm ® L-Carnitina aktiv, 250 mg di L-carnitina più 3 μg di vitamina B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Germania

L-Carnitina, capsule da 300 mg: Altapharma, Germania

Zinco, Unizink ® 50, 50 mg di zinco-bis (idrogeno-DL-aspartato), Kohler Pharma GmbH, D-64665 Alsbach-Hähnlein, Germania, PZN-3441621

Ibandronat Bondronat ® , 6 mg / 6 ml concentrato, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Capecitabina, Xeloda ® , Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Scambiatore e filtro di ioni di acqua potabile, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Corea

La vitamina D e la vitamina A sono state assunte sporadicamente.

2.2. Procedura

I citati prodotti chimici / integratori alimentari sono stati presi come segue:

L’acqua potabile alcalina è stata preparata ad lib utilizzando lo scambiatore di ioni d’acqua e il filtro.L’acqua filtrata è stata bollita prima dell’uso.

La capecitabina è stata assunta per via orale a 3,65 g di Xeloda ® / 70 kg di peso corporeo al giorno. A due settimane di trattamento è seguita una settimana di pausa terapeutica per ciclo.

“Dieta Budwig”: i seguenti elementi sono stati miscelati per la preparazione di un lotto completo con un frullatore: 1 kg di bio-yogurt, 0,1% di grassi, 0,25 kg di bio-kefir, 1,5% di grassi, 6 cucchiai da tavola di olio di lino, 4 cucchiai da tavola di semi di lino, da macinare di fresco: una parte di questo lotto completo può essere preparata quotidianamente (la dose giornaliera per persona era di circa 250 grammi).

Presi insieme verso mezzogiorno: 400 mg di Ubichinolo CoQ10 (4 capsule da 100 mg), 10 mg di vitamina B2 (riboflavina), 50 mg di vitamina B3 (niacina)

Assunti tre volte al giorno: 2 capsule di MEGA EPA / DHA (acido eicosapentaenoico / acido docosaesaenoico), inclusi 720 mg di EPA e 480 mg di DHA per 2 capsule.

Una capsula di 5-Loxin ® , una dose di Multinorm ® L-Carnitin aktiv (assunta solo durante la pausa di chemioterapia; durante la chemioterapia sono stati ingeriti 300 mg di L-carnitina pura non contenente vitamina B12), una compressa di Unizink ® 50 e una le compresse di Selenase ® 200 XXL sono state assunte quotidianamente. EPA / DHA sono inibitori della COX-2. Pertanto, il medico e le funzioni vascolari devono essere controllati da un medico su base regolare (è stato riscontrato che membri di inibitori sintetici della COX-2 aumentano il rischio di trombosi, ictus e infarto in determinate condizioni).Inoltre, Q10 / B2 / B3 non sono stati presi in combinazione con radiazioni (l’antiossidante Q10 estingue potenzialmente il danno ossidativo causato dalle radiazioni). EPA e DHA hanno potenzialmente un effetto fluidificante del sangue.

3. Risultati

3.1. Metodologia e metodi applicati

È stato ipotizzato dall’autore che un approccio multifattoriale nei confronti del trattamento del carcinoma mammario comporterebbe una risposta sinergica e una ridotta probabilità di sviluppo di resistenza al trattamento. Di conseguenza, si è cercato di combinare trattamenti complementari, non antagonistici, che hanno il potenziale teorico di sopprimere la tumorigenesi e la proliferazione, con un trattamento “convenzionale”. I moduli terapeutici previsti erano la dieta Budwig e la normalizzazione dell’equilibrio dietetico degli acidi grassi, la terapia alcalina, la soppressione della catena di segnalazione infiammatoria, la rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale, la protezione ossea contro il riassorbimento effettuato dagli osteoclasti da parte dei bisfosfonati e dell’AKBA e infine la chemioterapia nel forma del profarmaco capecitabina come precursore del 5-fluorouracile [ 10 ]. Quest’ultimo è stato il trattamento raccomandato dalla commissione medica del tumore responsabile.

Gli sforzi descritti sono stati concretamente intrapresi per sopprimere lo stadio IV del carcinoma mammario refrattario in una paziente (indice di massa corporea 24-26, 41 anni), dopo aver sviluppato un carcinoma duttale in situ nel 2007. Dopo la biopsia ha rivelato un recettore degli estrogeni positivo e progesterone carcinoma mammario recettoriale negativo, seguito da resezione chirurgica dei linfonodi sentinella invasi, è stata applicata una chemioterapia neoadiuvante (quattro cicli di epirubicina / ciclofosfamide, seguita da quattro cicli di Taxotere ® ). Tuttavia, il tumore ha mostrato scarsa risposta (il grado di regressione del tumore secondo Sinn era solo 1). Pertanto, i seguenti livelli di linfonodo ascellare primo e secondo sono stati resecati nel seguito e il seno interessato è stato ablato. Non sono stati osservati livelli di marker tumorali sospetti dopo l’ablazione. L’area di resezione è stata inoltre trattata con radiazioni (raggi gamma). La terapia post-operatoria comprendeva innanzitutto tamoxifene, clodronato (un bisfosfonato) e un analogo GNRH (Enantone-Gyn ® ).

Tuttavia, nel settembre 2008, il paziente – allertato dal dolore al midollo spinale – è stato sottoposto a imaging MRI, che ha rivelato più metastasi ossee, incluso nel midollo spinale.

Di conseguenza, il farmaco è stato modificato come segue dal consiglio medico responsabile: Letrozol (inibitore dell’aromatasi, 2,5 mg / die) e Ibandronat (infusione endovenosa di 6 mg al mese) come bifosfonato. Tuttavia, la malattia è progredita e una stadiazione ( 18 FDG-PET-CT e MRI) nel marzo 2009 ha rivelato la formazione di varie metastasi epatiche. Pertanto, il farmaco è stato modificato in chemioterapia con capecitabina anziché in terapia anti-ormonale, accompagnata dalla continuazione della somministrazione di Ibandronat.

Insieme a questo cambiamento di terapia, l’autore ha raccomandato l’ingestione gratuita delle seguenti sostanze: “dieta Budwig” (olio di semi di lino, semi di lino e yogurt), concentrato di EPA / DHA sotto forma di olio di pesce distillato, ubichinolo (Q10 in forma ridotta) e vitamine B2 e B3, in seguito anche 5-Loxin ® (AKBA). Vedi sopra per ulteriori specifiche di dosaggio e sostanza.

3.2. risultati

Dopo circa tre mesi (giugno 2009) dell’assunzione continua delle sostanze sopra menzionate (oltre a 5-Loxin ® ), la PET-CT non ha più mostrato alcuna attività metabolica delle metastasi epatiche e ha ridotto l’attività delle metastasi ossee al di sotto del 18 -F-deossiglucosio come tracciante nel PET. Allo stesso tempo, è stata osservata una riduzione della concentrazione sierica dei marker tumorali (CA 15-3 e CEA).

In questo momento, come ulteriore elemento, 5-Loxin ® (AKBA) è stato introdotto nello schema di integrazione per i motivi indicati.

Nove mesi dopo, la risonanza magnetica ha mostrato che tre delle sei metastasi epatiche iniziali non potevano più essere rilevate e che la lesione più grande era diminuita da circa 15 mm a circa 7 mm.Un’ulteriore piccola metastasi epatica è rimasta invariata in termini di dimensioni. Questa situazione è illustrata nella Figura 1 . Ancora una volta, nessuna attività metabolica in 18 FDG-PET-CT è stata rilevata per nessuna delle metastasi epatiche.

Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è cancers-03-01454f1.jpg

La risonanza magnetica del fegato ponderata per la diffusione mostra due metastasi nel lobo destro in ( a ) giugno 2009 e ( b ) febbraio 2010. Una metastasi (freccia) è diminuita da 15 mm di diametro a 7 mm, mentre l’altra è rimasta invariata (cortesia del Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Technical University of Munich, Germania).

Inoltre, la PET-CT ( 18 F-desossiglucosio come tracciante PET) ha mostrato, inoltre, una riduzione delle dimensioni e dell’attività metabolica delle metastasi ossee, accompagnata da una ricalcificazione delle lesioni. La risposta al trattamento era correlata con livelli sierici marcatori di tumore notevolmente diminuiti, con una concentrazione di CEA vicina alla soglia di significatività di 4 ng / mL. Lo sviluppo dei livelli dei marker tumorali nel tempo è mostrato nella Tabella 1 di seguito. Il declino delle concentrazioni di marker tumorali è stato trovato correlato alla remissione del cancro negli studi clinici su pazienti con carcinoma mammario [ 11 , 12 ]. Inoltre, la concentrazione iniziale di CEA è stata associata all’esito clinico della malattia nei pazienti con carcinoma mammario.

Tabella 1.

Sviluppo nel tempo delle concentrazioni sieriche di CEA e CA 15-3; i valori di cut-off erano 4 ng / mL per CEA e 27 U / mL per CA15-3.

Data / mesi dopo l’inizio della terapia CA 15-3 (U / mL) Eccedenza rispetto al valore limite [%] CEA (ng / mL) Eccedenza rispetto al valore limite [%]
29 giugno 2009/3 49.3 82.6 31.4 684
13 settembre 2009/7 46,2 71.1 8.4 110
11 gennaio 2010/10 37 37.0 4.1 2.5
19 aprile 2010/13 38.3 41.9 3.6 -10,8
12 luglio 2010/16 35.7 32.3 4.1 1.5

Gli ultimi 18 FDG-PET-CT di agosto 2010 hanno mostrato la sclerosi in corso di almeno alcune delle lesioni ossee e malattia stabile.

4. Discussione e conclusioni

Sono stati segnalati numerosi trattamenti antitumorali complementari. In primo luogo, l’assunzione di polisaccaridi e proteoglucani, come glucani di funghi e lieviti [ 13 , 14 ], lectine di vischio [ 15 , 16 ] ed estratti di oleandro nerium, quest’ultimo anche in combinazione con estratti di sutherlandia frutescens [ 17 , 18 ], descritto. L’attivazione del sistema immunitario contro le cellule tumorali è stata attribuita a tutti questi composti.

Un altro approccio impiegato contro la proliferazione del cancro è la terapia alcalina, che si occupa dell’equilibrio acido-base cellulare. È stato scoperto che il tessuto extracellulare / interstiziale del cancro è più acido del tessuto sano a causa dell’eccessiva produzione di acido lattico derivante dalla glicolisi del glucosio [ 19 ]. Otto Warburg aveva già suggerito nel secolo scorso che (come conseguenza dell’ipossia spesso riscontrata nei tessuti tumorali) le cellule tumorali subiscono un’eccessiva glicolisi invece di fare affidamento sulla fosforilazione ossidativa molto più efficace [ 20 , 21 ], un fatto che recentemente potrebbe anche essere verificato mediante analisi bioptica nei pazienti con carcinoma mammario, rivelando una marcata riduzione del rapporto di espressione β-F1-ATPase / HSP60 durante la progressione della malattia [ 22 ]. Ultimamente, è stato suggerito che l’inizio della glicolisi potrebbe essere innescato dall’attivazione dell’AKT durante lo sviluppo del tumore [ 23 ] e che la conseguente acidificazione del tessuto extracellulare del cancro porta vantaggi di sopravvivenza per le cellule tumorali [ 9 , 24 ].Recentemente è stato scoperto che lo sviluppo delle cellule T è notevolmente soppresso nel tessuto canceroso acidificato [ 38 ]. Le terapie alcaline alternative applicate per il trattamento del cancro includevano l’assunzione di bicarbonato di sodio [ 25 ], cloruro di cesio [ 26 ] o dieta alcalina, che si basa su frutta e verdura ad alto contenuto di potassio. Un ulteriore approccio è stato l’ingestione di acqua potabile alcalina ottenuta da scambiatori di ioni.

Un’altra via verso la soppressione del cancro è stata stabilita con l’integrazione di acidi grassi polinsaturi (essenziali), con l’obiettivo di ristabilire la funzionalità della membrana cellulare [ 27 ] e la fluidità [ 28 ].Inoltre, è stato scoperto che gli acidi grassi omega-3 polinsaturi eicosapentaenoici (EPA) e acido docosapentaenoico (DHA) hanno un impatto diretto sul livello di espressione genica, ad esempio la disattivazione di NF-kappaB e AKT da parte di EPA e DHA in un modello murino [ 29 ]. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 hanno anche dimostrato di possedere proprietà anti-infiammatorie, per esempio.mediante soppressione di NF-KappaB e cicloossigenasi [ 30 ], o causata dalla riduzione della biosintesi E2 delle prostaglandine attraverso l’acido arachidonico a causa di uno spostamento del livello di acidi grassi omega-6 / omega-3 verso le specie omega-3 (omega-6 gli acidi grassi formano il pool per la biosintesi endogena della prostaglandina E2) [ 31 , 32 ].

Inoltre, è stata osservata una correlazione positiva diretta tra l’efficacia del farmaco citotossico e il livello di DHA nel tessuto adiposo mammario dei pazienti [ 33 ]. Inoltre, recenti studi clinici hanno suggerito che l’integrazione di EPA / DHA potrebbe sopprimere la cachessia correlata al cancro [ 31 ]. Considerando che sono stati segnalati gravi effetti collaterali per la somministrazione prolungata di alcuni inibitori sintetici della COX-II, inclusi aumento del rischio di trombosi, ictus e infarto, per quanto a nostra conoscenza non sono stati riportati effetti comparabili gravi per l’assunzione prolungata di EPA / DHA ad es. sotto forma di olio di pesce) negli studi clinici. Gli effetti collaterali della terapia con olio di pesce, incluso l’assottigliamento del sangue, sono stati recentemente discussi, ad esempio, da Farooqui et al. 34 ].

Allo stesso modo, Johanna Budwig ha istituito una dieta per il cancro (la cosiddetta “dieta Budwig”), che include tra l’altro l’assunzione giornaliera di olio di semi di lino come potente fonte di acido alfa-linolenico come acido grasso essenziale omega-3 [ 35 ]. Sono stati segnalati casi aneddotici di remissione completa del cancro dopo una continua dieta Budwig [ 36 ]. Per quanto ne sappiamo, fino ad oggi non sono stati avviati studi clinici randomizzati per esplorare l’efficacia della dieta Budwig. Si dice che la conseguenza di una dieta Budwig continuata sia un’ottimizzazione dell’equilibrio dietetico degli acidi grassi omega-6 / omega-3 e la ricostituzione della composizione della membrana cellulare fisiologicamente intatta mediante una migliore somministrazione di acidi grassi polinsaturi in sostituzione di grassi perossidati e saturi acidi nelle membrane cellulari, aumentando così la fluidità della membrana. Inoltre, è stato ipotizzato che gli acidi grassi polinsaturi possano agire da portatori di ossigeno [ 27 ]. La dieta occidentale odierna determina un rapporto negativo di circa 15: 1 di acidi grassi omega-6 / omega-3, mentre un rapporto di circa 1: 1 è stato riportato come valore di riferimento paleolitico per l’uomo [ 34 ]. Di conseguenza, l’elevato livello endogeno di acidi grassi omega-6 nell’uomo favorisce l’aumento della biosintesi dell’acido arachidonico pro-infiammatorio, ad esempio l’acido linoleico. Inoltre, è stato ipotizzato che la ricotta, il quark o lo yogurt come secondo componente della dieta Budwig riempia il pool di aminoacidi sulfidrilici (che sono essenziali per la biosintesi del glutatione).

Warburg considerava il passaggio glicolitico come un evento finale nella formazione del cancro, accompagnato da cambiamenti genetici irreversibili e dall’inattivazione della catena respiratoria mitocondriale nelle cellule, dando origine alla loro dedifferenziazione [ 21 ]. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che ciò potrebbe non essere il caso: il dicloroacetato ha dimostrato di essere un potente inibitore della piruvato deidrogenasi chinasi, sopprimendo così, come altri agenti, l’interruttore glicolitico e favorendo così la fosforilazione ossidativa [ 37 , 38 , 39 ]. Di conseguenza di una tale apparente normalizzazione della produzione di energia cellulare, ultimamente sono stati riportati casi di remissione del cancro in studi su animali e rapporti aneddotici sulla guarigione di tumori maligni in pazienti umani [ 40 ].

Inoltre, le indagini sulla somministrazione del coenzima Q10 dirette alla rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale suggeriscono che, in effetti, l’inibizione della catena respiratoria (Q10 è presente in vari complessi della stessa) può essere invertita o almeno essere fermata: Folkers et al . ha riferito che i pazienti con carcinoma mammario che assumevano 90 mg al giorno Q10 sono rimasti in uno stato di malattia costante e non hanno sviluppato nuove metastasi. Nessun paziente nel gruppo è deceduto, sebbene circa il 20% (6/32) dei decessi fossero statisticamente previsti nel periodo di osservazione. Quando la dose di Q10 è stata aumentata a 390 mg al giorno, cinque pazienti che hanno già mostrato remissione al di sotto di 90 mg di Q10 al giorno sono entrati in remissione apparentemente completa, inclusa l’eradicazione delle metastasi epatiche [ 41 , 42 ]. Anche i casi di remissione completa in risposta a dosi elevate di Q10 per altri tipi di cancro, come il carcinoma broncogeno a piccole cellule, sono stati pubblicati da Folkers et al. 43 ].

Allo stesso modo, Sachdanandam et al. recentemente riportato sul controllo del tumore e sulla remissione causata da un trattamento combinato di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 (tutte essenziali per la generazione di energia cellulare) e tamoxifene negli studi sugli animali [ 44 ]. Di conseguenza, sono stati osservati livelli marcatamente più bassi di perossidazione lipidica e cachessia rispetto al gruppo di controllo non trattato indotto dal tumore. Orientamento degli studi clinici su Premkumar et al. , coinvolgendo 84 pazienti con carcinoma mammario, ha affermato l’azione antitumorale di detta combinazione di agenti [ 45 ]. Tra l’altro , è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica dell’attivatore del plasminogeno urochinasi (UPA) di circa il 50% e il livello di fattori di adesione come E-selectina e proteinasi pro-angiogenica MMP-9 è stato ridotto drasticamente dopo solo 90 giorni di trattamento. Inoltre, dopo 90 giorni di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 più trattamento di associazione con tamoxifene sono stati misurati livelli significativamente ridotti di marcatore tumorale (CA-15-3 e CEA) [ 46 ]. Il livello di espressione di UPA è stato determinato in correlazione con l’esito clinico del carcinoma mammario e pertanto l’inibizione di UPA è stata oggetto di ricerche approfondite [ 47 ].

Un altro approccio che affronta la stabilizzazione del decorso del carcinoma mammario è la somministrazione di bifosfonati [ 48 ] come l’ibandronato, che stabilizzano la matrice ossea e quindi impediscono la lisi ossea mediata dagli osteoclasti. Inoltre, alcuni bifosfonati, come quest’ultimo composto, hanno dimostrato di possedere un’azione antitumorale diretta in vitro e in vivo [ 49 , 50 ].

Infine, un ulteriore percorso verso la soppressione dei tumori è la soppressione del fattore nucleare kappa B (un promotore della trascrizione genica coinvolto nella catena infiammatoria e nella capacità di un tumore di invadere, metastatizzare ed eludere l’apoptosi) [ 51 ]. NF-kappaB stimola l’espressione di vari geni pro-infiammatori [ 52 , 53 ], anche nel carcinoma mammario [ 54 ]. Di conseguenza, recentemente sono stati divulgati numerosi approcci che riguardano l’inibizione di questo fattore. I diversi composti, che ostacolano l’attivazione di NF-kappaB, sono ad esempio EPA (vedi sopra) e acido 11-cheto-17-idrossi-boswellico (AKBA) [ 55 ], un composto che ha dimostrato di abrogare l’osteoclastogenesi da inibizione dell’attivazione di NF-kappaB in vitro . L’AKBA ha anche dimostrato di ostacolare l’enzima 5-lipossigenasi [ 56 ], che svolge un ruolo fondamentale nella biosintesi dei leucotrieni pro-infiammatori.Sorprendentemente, è stato dimostrato che gli inibitori di NF-kappaB inibiscono efficacemente le cellule staminali del carcinoma mammario MCF-7 [ 57 ].

Nel presente caso, il carcinoma mammario refrattario, che non aveva o ha risposto male alla terapia iniziale chemioterapia e anti-ormonale, ha mostrato una risposta drastica e continua a un trattamento di associazione comprendente capecitabina e componenti di trattamento complementari; questi ultimi comprendono i bloccanti NF-kappaB e altri inibitori della catena infiammatoria, stimolanti della catena respiratoria e terapia alcalina. La logica per l’impiego di questi agenti è stata spiegata nei paragrafi precedenti. Nessuna resistenza alla terapia è stata osservata dopo 17 mesi e la riduzione dei livelli di marker tumorali è stata correlata ai risultati di imaging. I risultati ottenuti sono significativi in ​​vista del progresso iniziale della malattia pesante e della mancanza di una risposta pertinente a tutte le terapie precedenti.

I contributi incrementali di ogni singolo elemento di trattamento rimangono poco chiari. Tuttavia, si ipotizza che abbia luogo un’azione sinergica delle misure. Questi sono stati selezionati da considerazioni teoriche al fine di evitare potenziali interferenze antagonistiche, che potrebbero annientare l’azione. Va anche notato che in letteratura sono state sollevate preoccupazioni in merito all’assunzione simultanea di chemioterapici e antiossidanti, in particolare nel contesto dei citostatici che hanno la formazione di radicali liberi come meccanismo d’azione primario ritenuto. Per quanto ne sappiamo, il principale meccanismo d’azione della capecitabina non è attraverso i radicali liberi ma la sintesi del DNA e l’inibizione della timidilato sintasi [ 10 ]. Non è stata attesa alcuna interazione antagonistica con le restanti misure di “terapia di base” (che riguardano la soppressione immunitaria osservata nell’ambiente tumorale acido a causa della presunta soppressione dello sviluppo delle cellule T nel tessuto acido adiacente ai tumori) e della stabilizzazione ossea da parte dei bifosfonati. Al contrario, la soppressione dell’espressione di NF-kappaB riportata ad esempio da AKBA dovrebbe ridurre l’osteoclastogenesi indotta da RANKL, che è innescata dal fattore di trascrizione NF-kappaB [ 55 ].

Se tutte le misure contribuiscono ai risultati osservati rimane speculativo. L’intervallo libero da progressione di 17 mesi finora osservato è incoraggiante in vista di un tempo mediano alla progressione da 3 a 9 mesi riportati per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico con capecitabina [ 58 ]. Studi clinici randomizzati sembrano essere indicati in vista dei promettenti risultati di orientamento.

Si noti che il carcinoma mammario ER positivo / PR negativo costituisce un sottoinsieme piuttosto limitato ad alto rischio all’interno della più ampia collettività di pazienti affetti da carcinoma mammario luminale.Ultimamente, è stato ipotizzato in letteratura che l’espressione del recettore (geni) del progesterone nel carcinoma mammario abbia un impatto positivo sulla malignità e sull’esito della malattia, correlando con un fenotipo meno aggressivo, e che l’espressione dei geni del recettore del progesterone possa essere ostacolata di AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. AP-1 e NF-kappaB hanno dimostrato di legarsi alla sequenza del promotore UPA e di favorire cooperativamente l’espressione di UPA. Di conseguenza, è stato suggerito direttamente o indirettamente di inibire terapeuticamente NF-kappaB al fine di migliorare l’efficacia del trattamento antiestrogeno nei pazienti associati al carcinoma mammario ormone-dipendente ad alto rischio [ 54 , 62 ].

Inoltre, la ridotta espressione di UPA mediata dal Q10 descritto in letteratura potrebbe anche essere un segno di una ridotta attività del fattore di trascrizione AP-1. Allo stesso tempo, la riduzione dell’attività dell’AP-1 potrebbe portare a un’inversione del blocco dell’espressione del recettore del progesterone causata dall’azione inibitoria dell’AP-1 e una conseguente sensibilizzazione dei tumori mammari ER-positivi / PR-negativi ad anti- trattamento estrogenico con tamoxifene (confronta con i riferimenti [ 61 , 62]).

Si ipotizza inoltre che i risultati di orientamento ottenuti suggeriscano (come già osservato per DCA) una rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale a spese di un aumento patologico della glicolisi. La riduzione del metabolismo del glucosio delle metastasi è stata confermata dalla ridotta intensità del segnale in 18 scansioni FDG-PET-CT durante il trattamento. Pertanto, i risultati vengono interpretati come un indicatore della reversibilità (almeno parziale) dell’interruttore glicolitico e dei cambiamenti associati nell’espressione del profilo genico.

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Cancri (Basilea) . 2011 marzo; 3 (1): 1454-1466.
Pubblicato online il 17 marzo 2011 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Risposta clinica del carcinoma mammario metastatico all’approccio terapeutico multi-target: un singolo caso clinico

Ringraziamenti

Grazie a E. Rummeny e J. Gaa, entrambi Dipartimento di Radiologia, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universitat Munchen, per aver gentilmente fornito le immagini MRI e l’analisi delle immagini.

disconoscimento

L’autore non suggerisce che il cancro al seno possa essere curato applicando le misure descritte. Inoltre, l’autore declina ogni responsabilità come conseguenza di una potenziale applicazione delle fasi di trattamento descritte, prese separatamente o in qualsiasi combinazione da pazienti, terze parti, istituzioni o altre persone, e per la correttezza delle informazioni fornite. Alle domande riguardanti il ​​trattamento divulgato verrà data risposta solo ai medici e al mondo accademico clinico.

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Gli articoli sui tumori sono forniti qui per gentile concessione del Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

acqua ionizzata alcalina migliora il danno delle cellule T nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale con emodialisi cronica

SFONDO:

Il danno alle cellule T dovuto all’aumento dello stress ossidativo nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi cronica (HD) ha portato all’aumento dell’apoptosi delle cellule T e all’alterazione dei marker di superficie e del rapporto Th1 / Th2 nei linfociti T CD4 (+) . L’acqua antiossidante elettrolizzata  acqua ionizzata alcalina  (ERW) è stata utilizzata come dializzato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale  ESRD sottoposti a HD emodialisi cronica per testare l’apoptosi delle cellule T correlata allo stress ossidativo, le alterazioni dei marker di superficie e il profilo delle citochine intracellulari.

METODI:

Abbiamo valutato la formazione di apoptosi mediante annessina V, marker di superficie correlati a CD25 e rapporto citochinico di Th1 / Th2 nei linfociti T CD4 (+) e Tc1 / Tc2 in linfociti T CD8 (+) di 42 pazienti con malattia renale allo stadio terminale ESRD emodializzati con  acqua ionizzata alcalina  ERW per 1 anno.

RISULTATI:

Rispetto a 12 soggetti sani, i pazienti con ESRD presentavano più apoptosi a cellule T e meno cellule T CD3 (+), CD4 (+) e CD8 (+) e fenotipi CD25 / CD69 / CD94 / CD3 (+) al basale. Bassi livelli intracellulari di IL-2 e IFN-gamma nelle cellule Th1 / CD4 (+) e Tc1 / CD8 (+) e livelli intracellulari di IL-4, IL-6 e IL-10 più alti nei Th2 / CD4 (+) e Le cellule Tc2 / CD8 (+) sono state anche osservate nei pazienti con ESRD. Dopo un trattamento con acqua ionizzata alcalina  ERW di 1 anno, i pazienti hanno mostrato una diminuzione dell’apoptosi delle cellule T e un aumento del numero di cellule CD3 (+), CD4 (+) e CD8 (+) e dei fenotipi CD25 / CD69 / CD94 / CD3 (+) in le cellule T. I livelli intracellulari di IL-2 e IFN-gamma nelle cellule Th1 / Tc1 sono aumentati in modo significativo (P <0,05) e sono diminuiti i livelli intracellulari di IL-4, IL-6 e IL-10 nelle cellule Th2 / Tc2. Inoltre, i rapporti di citochine Th1 / Th2 e Tc1 / Tc2 sono stati migliorati verso uno stato normale.

CONCLUSIONE:

Il trattamento acqua ionizzata alcalina ERW di un anno ha migliorato efficacemente l’apoptosi delle cellule T, i marcatori di superficie correlati al CD25 alterati e il profilo delle citochine intracellulari nei pazienti con emodialisi cronica.

PMID:  20190245  DOI:  10.1093 / NDT / gfq082
 Agosto 2010; 25 (8): 2730-7. doi: 10.1093 / ndt / gfq082. Epub 2010, 26 febbraio.
Il dializzato in acqua a riduzione elettrolitica migliora il danno delle cellule T nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale con emodialisi cronica.
Dipartimento di medicina di famiglia, National Taiwan University College of Medicine e National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.

Il nuovo trattamento dell’emodialisi (HD) che impiega una soluzione di dialisi arricchita con idrogeno molecolare (H 2 ) migliora la prognosi dei pazienti con dialisi cronica: uno studio osservazionale prospettico

Astratto

Studi recenti hanno rivelato caratteristiche biologiche uniche dell’idrogeno molecolare (H 2 ) come agente antinfiammatorio. Abbiamo sviluppato un nuovo sistema di emodialisi (E-HD) che fornisce una soluzione di dialisi arricchita con H 2 (30–80 ppb) mediante elettrolisi dell’acqua e condotto uno studio osservazionale prospettico non randomizzato, non in cieco, esplorando il suo impatto clinico. I pazienti con HD cronica prevalente sono stati assegnati al gruppo E-HD (n = 161) o al gruppo HD convenzionale (C-HD: n = 148) e hanno ricevuto i rispettivi trattamenti HD durante lo studio. L’endpoint primario era un composto di mortalità per tutte le cause e sviluppo di eventi cardio-cerebrovascolari non letali (malattia cardiaca, apoplessia e amputazione delle gambe dovuta a malattia dell’arteria periferica). Durante il periodo di osservazione medio di 3,28 anni, non vi sono state differenze nei parametri di dialisi tra i due gruppi;tuttavia, l’ipertensione post-dialisi è stata migliorata con significative riduzioni degli agenti antiipertensivi nei pazienti con E-HD. Ci sono stati 91 eventi (50 nel gruppo C-HD e 41 nel gruppo E-HD). L’analisi multivariata del modello di rischi proporzionali di Cox ha rivelato E-HD come un fattore significativo indipendente per l’endpoint primario (hazard ratio 0,59; [intervallo di confidenza al 95%: 0,38-0,92]) dopo aggiustamento per fattori di confondimento (età, storia di malattie cardiovascolari, siero albumina e proteina C reattiva). La MH applicando una soluzione di HD disciolta con H 2 potrebbe migliorare la prognosi dei pazienti con MH cronica.

introduzione

La combinazione di maggiore stress ossidativo e infiammazione nei pazienti in trattamento di emodialisi cronica (HD) svolge un ruolo cruciale nel verificarsi di eventi cardiovascolari eccessivi e morte 1 , 2 . La bio-incompatibilità della procedura di MH dovrebbe essere coinvolta in questa patologia. La MH può esagerare l’attivazione dei leucociti e le lesioni 3 – 5 , che aumentano lo stress ossidativo e l’infiammazione.Pertanto, abbiamo ipotizzato che il miglioramento dello stress ai leucociti durante la MH possa avere un effetto benefico sugli esiti dei pazienti.

L’idrogeno molecolare (H 2 ) è un gas inerte senza effetti collaterali noti. Studi recenti hanno dimostrato che l’H 2 agisce come antiossidante e antinfiammatorio e migliora il danno cellulare e d’organo 6 , 7 .Abbiamo quindi sviluppato un nuovo sistema HD utilizzando acqua H 2 altamente disciolta resa dalla tecnica dell’elettrolisi dell’acqua 8 – 10 . Precedenti studi pilota, incluso il nostro, hanno riportato che la soppressione di interleuchina-6, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (CRP), monociti chemoattattivi proteina-1 (MCP-1) / chemokina (motivo CC) ligando 2 (CCL2) e mieloperossidasi (MPO), riduzione della lesione ossidativa dei linfociti, miglioramento dello stato redox dell’albumina sierica e miglioramento dell’ipertensione 8 – 14 . In riferimento a questi risultati, abbiamo condotto uno studio osservazionale prospettico non randomizzato, non in cieco, per confrontare i risultati tra i pazienti sottoposti a emodialisi utilizzando una soluzione di dialisi arricchita con H 2 (gruppo E-HD) e i pazienti sottoposti a emodialisi convenzionale (C- Gruppo HD).

risultati

Registrazione e caratteristiche del paziente

I pazienti sono stati reclutati nell’aprile 2011 e nell’ottobre 2012. Dei 327 pazienti con prevalenza cronica di HD pre-registrati, 18 sono stati esclusi a causa della mancanza di dati e del ritiro. Alla fine, 148 pazienti sono stati assegnati al gruppo C-HD e 161 pazienti sono stati assegnati al gruppo E-HD (Fig. 1 ). Le caratteristiche dei pazienti nei due gruppi al basale sono mostrate nella Tabella 1 . Tutti i soggetti sono stati trattati secondo il programma standard HD (tre sessioni / settimana, 4–5 ore / sessione), utilizzando dializzatori biocompatibili ad alte prestazioni con flusso di sangue fisso (QB) (200 mL / min) e flusso di dializzato (QD) (500 ml / min). I pazienti che erano stati trattati con un dializzatore rivestito con vitamina E sono stati esclusi da questo studio. Al basale, non vi era alcuna differenza statistica tra i gruppi nel tasso di riduzione dell’azoto ureico nel sangue (BUN) per HD (69,7 ± 6,9% nel gruppo C-HD e 70,3 ± 8,4% nel gruppo E-HD; p = 0,485) .

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Diagramma di flusso dalla pre-registrazione alla fine dell’osservazione. Abbreviazioni: C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; KH, ospedale di Kashima; GJC, clinica Gumyoji Jin;TJC, Tateishi Jin Clinic; NH, Noboribetsu Hospital; NMH, Nikko Memorial Hospital; HMC, Clinica Higashi Muroran; HHC, Clinica Higashi Horai.

Tabella 1

Caratteristiche del paziente

Caratteristica C-HD E-HD Valore P
N 148 161
Età (y) 67,4 ± 11,8 64,0 ± 11,9 <0.05
Genere maschile (%) 92 (62.2) 85 (52,8) NS
Annata di dialisi (mesi) 60 (3, 263) 80 (2, 478) <0.01
Causa di insufficienza renale (DM, (%)) 62 (41,9) 55 (34.2) NS
Pazienti con anamnesi di CVD (%)) 36 (24.3) 53 (32.9) NS
con più CVD (%) 5 (3.4) 10 (6.2) NS
con malattia cardiaca (%) 25 (16.9) 31 (19.3) NS
con apoplessia (%) 11 (7.4) 29 (18.0) <0.01
con PAD (%) 5 (3,4%) 3 (1,9%) NS
Peso corporeo (pre HD, kg) 59,3 ± 12,0 58,9 ± 11,2 NS
Peso corporeo (post HD, kg) 57,0 ± 11,7 56,3 ± 10,9 NS
CTR (%) 48,7 ± 6,0 48,7 ± 5,5 NS
Pre-dialisi SBP (mmHg) 154 ± 27 154 ± 25 NS
DBP pre-dialisi (mmHg) 79 ± 15 80 ± 16 NS
SBP post-dialisi (mmHg) 142 ± 24 135 ± 24 <0.05
Post-dialisi DBP (mmHg) 75 ± 14 73 ± 14 NS
Pazienti con agenti antiipertensivi (%) 108 (73,0) 107 (66,5) NS
Pazienti con ESA (%) 124 (83,8) 140 (87,0) NS
Grado di affaticamento 2,9 ± 1,0 2,9 ± 1,1 NS
Grado di intensità della prurite 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 <0.05
Grado di frequenza di puririte 3,2 ± 1,0 3,0 ± 1,1 NS

C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata.

CVD, malattia cardio-cerebrovascolare; HD, emodialisi; PAD, malattia arteriosa periferica; SBP, pressione arteriosa sistolica; DBP, pressione diastolica; ESA, agenti stimolanti l’eritropoiesi.

Cambiamenti nei parametri di laboratorio e soggettivi / oggettivi durante lo studio

I parametri di laboratorio relativi alla MH al momento della prima sessione di MH nelle rispettive settimane sono mostrati nella Tabella 2 . Non sono state osservate differenze tra i due gruppi durante il periodo di studio. Per quanto riguarda i sintomi soggettivi, c’era una differenza significativa nel grado di prurito tra i due gruppi al basale (con sintomi più gravi nel gruppo E-HD); tuttavia, non sono state riscontrate differenze nel corso dello studio. Sono state osservate piccole ma significative differenze tra i due gruppi nel grado di affaticamento (meno sintomi nel gruppo E-HD) a 48 settimane. Non sono state osservate differenze nella pressione arteriosa pre-dialisi nel tempo (BP); tuttavia, i BP post-dialisi differivano tra i due gruppi. Nella sottoanalisi dei livelli di PA sistolica post-dialisi (SBP) al basale, c’erano differenze significative nella SBP post-dialisi (6 mesi) e nella dose giornaliera definita 15 di farmaci antiipertensivi (6, 12, 18 mesi) in pazienti con SBP post-dialisi ≥ 140 mmH al basale, mentre non sono state riscontrate differenze statistiche in tali parametri in pazienti con SBP post-dialisi <140 mmHg (Fig. 2).

Tavolo 2

Parametri relativi alla dialisi e soggettivi / oggettivi nei due gruppi.

mesi 0 m 6 m 12 m 18 m 24 m 30 m 36 m 42 m 48 m
Conteggio WBC (/ µL) C-HD 5504 ± 1653 5597 ± 1840 5461 ± 1669 5321 ± 1778 5251 ± 1996 5404 ± 2093 5701 ± 2014 5543 ± 1840 5541 ± 1985
(N) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5852 ± 1803 5865 ± 2091 5734 ± 2083 5648 ± 1851 5779 ± 1823 5584 ± 1751 5620 ± 1684 5637 ± 1759 5642 ± 1793
(N) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
Emoglobina (g / dL) C-HD 10,6 ± 1,1 10,6 ± 1,2 10,4 ± 1,3 10,7 ± 1,4 10,4 ± 1,3 10,5 ± 1,3 10,4 ± 1,3 10,6 ± 1,3 10,7 ± 1,3
(N) 148 136 128 126 117 109 104 83 80
E-HD 11,1 ± 1,2 11,0 ± 1,0 10,7 ± 1,2 10,9 ± 1,2 10,4 ± 1,3 11,1 ± 1,1 10,8 ± 1,1 10,9 ± 1,1 11,1 ± 1,3
(N) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
BUN (mg / dL) C-HD 66,8 ± 15,1 63,7 ± 15,0 65,3 ± 13,9 56,1 ± 14,5 58,8 ± 14,3 56,3 ± 14,0 61,3 ± 13,1 57,0 ± 14,0 61,1 ± 13,7
(N) 148 136 128 126 117 109 103 84 80
E-HD 69,0 ± 15,8 67,5 ± 16,5 65,2 ± 15,5 62,9 ± 15,8 64,3 ± 14,5 61,0 ± 13,2 62,5 ± 15,1 63,0 ± 14,8 61,4 ± 13,4
(N) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
creatinina (mg / dL) C-HD 10,8 ± 2,6 11,1 ± 2,5 10,9 ± 2,5 10,0 ± 2,3 10,3 ± 2,3 10,4 ± 2,5 10,9 ± 2,5 11,0 ± 2,4 10,8 ± 2,5
(N) 148 136 128 126 117 110 104 84 80
E-HD 10,6 ± 3,0 10,4 ± 2,8 10,7 ± 2,8 10,3 ± 2,8 10,6 ± 2,6 10,7 ± 2,6 10,4 ± 2,3 10,8 ± 2,2 10,6 ± 2,4
(N) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
Ca (mg / dL) C-HD 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,8 8,8 ± 0,8 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,7 8,9 ± 0,8 8,6 ± 0,8
(N) 148 136 128 126 117 110 104 84 79
E-HD 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,7 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,7 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,6
(N) 160 159 152 145 131 123 121 112 105
Pi (mg / dL) C-HD 5,5 ± 1,3 5,5 ± 1,4 5,6 ± 1,4 5,5 ± 1,3 5,6 ± 1,3 5,3 ± 1,3 5,7 ± 1,4 5,5 ± 1,6 5,8 ± 1,4
(N) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5,6 ± 1,4 5,6 ± 1,5 5,4 ± 1,3 5,4 ± 1,3 5,4 ± 1,4 5,4 ± 1,1 5,4 ± 1,1 5,3 ± 1,3 5,2 ± 1,1
(N) 161 161 154 147 133 125 123 114 107
B2-microglobulina (mg / L) C-HD 27,7 ± 7,0 28,2 ± 6,6 27,5 ± 6,4 26,9 ± 5,8 26,6 ± 6,0 27,5 ± 5,3 29,9 ± 5,8 29,8 ± 5,7 29,1 ± 6,0
(N) 148 131 126 126 116 108 102 80 78
E-HD 26,9 ± 6,5 27,0 ± 6,9 27,6 ± 6,5 26,0 ± 5,9 26,9 ± 6,3 27,3 ± 5,6 28,4 ± 5,6 28,2 ± 5,7 28,6 ± 5,3
(N) 161 159 149 142 131 122 120 110 104
CRP (mg / dL) C-HD 0,32 ± 0,57 0,23 ± 0,34 0,41 ± 0,93 0,53 ± 2,24 0,26 ± 0,44 0,40 ± 0,95 0,45 ± 0,97 0,99 ± 5,12 0,82 ± 2,10
(N) 148 133 128 126 115 109 101 81 78
E-HD 0,39 ± 0,73 0,45 ± 1,03 0,66 ± 1,52 0,56 ± 1,87 0,57 ± 1,17 0,38 ± 0,88 0,41 ± 0,71 0,35 ± 0,67 0,62 ± 1,91
(N) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
albumina (g / dL) C-HD 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,6 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,4 ± 0,3
(N) 148 136 126 124 116 109 103 83 79
E-HD 3,7 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,7 ± 0,4 3,5 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,6 ± 0,3
(N) 161 159 152 145 131 123 121 112 107
Peso a secco (kg) C-HD 56,6 ± 11,8 57,0 ± 11,6 57,6 ± 12,3 57,0 ± 11,6 56,9 ± 11,4 56,8 ± 11,1 56,6 ± 11,5 56,4 ± 12,6 56,4 ± 12,3
147 140 133 129 119 114 106 87 82
E-HD 56,4 ± 10,9 56,5 ± 11,0 56,5 ± 11,4 56,3 ± 11,5 56,9 ± 11,8 56,4 ± 11,3 56,5 ± 11,3 56,5 ± 11,6 58,3 ± 12,2
(N) 161 160 152 146 131 125 120 113 107
CTR (%) C-HD 48,7 ± 6,0 49,1 ± 4,2 49,0 ± 4,2 49,0 ± 4,4 49,9 ± 5,3 49,6 ± 5,2 49,7 ± 5,2 49,5 ± 5,8 49,1 ± 6,2
(N) 148 134 131 115 117 112 104 84 79
E-HD 48,7 ± 5,5 49,0 ± 5,4 49,3 ± 5,6 49,4 ± 5,4 49,2 ± 5,3 49,3 ± 5,4 49,5 ± 5,6 48,7 ± 5,4 49,0 ± 5,1
(N) 161 155 148 133 129 123 119 108 101
pre-dialisi MBP (mmHg) C-HD 104 ± 17 97 ± 16 104 ± 15 100 ± 14 100 ± 16 101 ± 17 104 ± 15 101 ± 18 101 ± 18
(N) 148 137 121 112 101 88 78 66 62
E-HD 103 ± 22 94 ± 19 103 ± 18 102 ± 19 103 ± 19 105 ± 15 * 105 ± 15 104 ± 16 106 ± 18
(N) 161 163 152 146 131 125 120 115 105
post-dialisi MBP (mmHg) C-HD 97 ± 13 93 ± 18 96 ± 13 96 ± 15 96 ± 13 98 ± 14 98 ± 12 100 ± 12 95 ± 12
(N) 148 137 121 112 101 88 78 66 62
E-HD 93 ± 20 90 ± 18 94 ± 16 92 ± 16 * 92 ± 15 ** 95 ± 16 95 ± 14 * 96 ± 16 95 ± 13
(N) 161 162 152 146 131 125 120 115 105
DDD C-HD 1.04 1.03 1.00 1.00 1.22 1.36 1.34 1.12 1.00
(0, 2.34) (0, 2,53) (0, 2,05) (0, 2,00) (0, 2,83) (0.18, 2.33) (0, 2,50) (0, 2,05) (0,02, 2,71)
(N) 147 137 130 127 118 112 105 86 84
E-HD 0.57 0,57 * 0,5 ** 0.50 0,76 ** 0,81 * 1.07 0.86 0.62 *
(0, 2.14) (0, 1.53) (0, 1,21) (0, 1.34) (0, 1.50) (0,03, 1,62) (0,06, 1,90) (0, 1.87) (0, 1.62)
(N) 159 159 151 145 130 124 120 115 104
Grado di affaticamento C-HD 2,9 ± 1,0 2,8 ± 1,1 2,6 ± 1,1 3,0 ± 1,2 2,8 ± 1,2 2,7 ± 1,2 2,8 ± 1,2 2,9 ± 1,1 2,9 ± 1,1
(N) 148 136 124 123 111 112 103 79 74
E-HD 2,9 ± 1,1 3,0 ± 1,0 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,3 2,9 ± 1,3 3,1 ± 1,1 * 2,9 ± 1,4 3,0 ± 1,3 3,2 ± 1,1
(N) 161 152 139 136 124 120 118 106 96
Grado di intensità del prurito C-HD 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 3,1 ± 1,0 3,2 ± 1,0 3,1 ± 1,1 3,1 ± 1,0 3,1 ± 1,0 3,2 ± 0,9 3,0 ± 1,0
(N) 148 136 124 123 110 112 103 79 74
E-HD 3,2 ± 0,9 * 3,2 ± 1,1 3,4 ± 0,9 3,5 ± 0,9 3,2 ± 1,0 3,4 ± 0,9 3,3 ± 1,0 * 3,4 ± 0,9 3,3 ± 0,9 *
(N) 161 152 139 136 124 120 118 106 96
Grado di frequenza del puririto C-HD 3,2 ± 1,0 2,9 ± 1,1 2,9 ± 1,1 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,2 2,9 ± 1,1 3,1 ± 1,1 2,8 ± 1,2
(N) 148 135 124 123 111 112 103 79 74
E-HD 3,0 ± 1,1 3,1 ± 1,2 3,2 ± 1,1 3,3 ± 1,0 3,1 ± 1,1 3,3 ± 1,0 3,2 ± 1,1 3,3 ± 1,1 3,2 ± 1,1 *
(N) 161 152 139 136 124 120 118 106 96

vs. C-HD; * p <0,05, ** p <0,01

MBP, pressione sanguigna media; CTR, rapporto cardiotoracico; DDD, dose giornaliera definita di agenti antiipertensivi.

C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; Globuli bianchi, globuli bianchi; BUN, azoto ureico nel sangue; Ca, siero di calcio; Pi, fosfato sierico; CRP, proteina C reattiva.

Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è 41598_2017_18537_Fig2_HTML.jpg

Cambiamenti della pressione arteriosa sistolica post-dialisi e prescrizione di agenti antiipertensivi durante lo studio. Pazienti con SBP post-dialisi ≥ 140 mmHg (n = 139) al basale (0 mese): cambiamenti nella SBP post-dialisi ( a ) e cambiamenti nel DDD ( b ); Pazienti con SBP post-dialisi <140 mmHg (n = 168) al basale: cambiamenti nella SBP post-dialisi ( c ) e cambiamenti nel DDD ( d ). Abbreviazioni: C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; SBP, pressione arteriosa sistolica; DDD, dose giornaliera definita di agenti antiipertensivi. a , c ) Vi erano differenze significative nella SBP post-dialisi (6 mesi; p <0,05) e DDD (6, 12, 18 mesi; p <0,05, rispettivamente) tra i due gruppi. b , d ) Non sono state osservate differenze nella SBP post-dialisi o DDD tra i due gruppi.

Riepilogo degli eventi compositi e analisi multivariata dei fattori di rischio per gli eventi

Durante il periodo medio di osservazione di 3,28 anni, ci sono stati 91 eventi: 50 nel gruppo C-HD e 41 nel gruppo E-HD (Tabella 3 ). Nell’analisi del modello dei rischi proporzionali di Cox, sono stati rappresentati possibili fattori di rischio per gli endpoint primari, identificati tramite valori di p <0,1, ad es. Modalità di dialisi E-HD, età, storia della malattia cardio-cerebrovascolare (CVD), albumina sierica e CRP. L’analisi multivariata dopo l’aggiustamento per questi fattori ha rivelato E-HD come un fattore significativo indipendente per l’evento primario (hazard ratio [HR] 0,59 [intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,38-0,92]) (Fig. 3 e Tabella 4 ).

Tabella 3

Riepilogo degli eventi nei due gruppi.

C-HD E-HD
Annata di osservazione (paziente⋅anno) 467 544
Numero di eventi primari 50 41
(tutte le cause di decessi ed eventi CVD non letali)
Eventi cardiaci tra cui la morte 29 20
Insufficienza cardiaca congestizia 11 8
Cardiopatia ischemica 13 9
Rottura dell’aneurisma aortico 1 1
Arresto cardiaco improvviso 4 2
Apoplessia incluso decesso (sanguinamento / infarto) 6 (1/5) 10 (2/8)
PAD compresa la morte 8 2
Tasso di eventi primari (1000 pazienti · anno: IC al 95%) 107,1 (81,2-141,1) 75,4 (55,6-102,2)
Numero di morti 17 20
Tasso di mortalità (1000 pazienti · anno: IC al 95%) 36,4 (22,7–58,3) 36,8 (23,8-56,8)

C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata.

PAD, malattia dell’arteria periferica (con procedura chirurgica).

Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è 41598_2017_18537_Fig3_HTML.jpg

Modello di rischi proporzionali di Cox che mostra differenze libere da eventi tra i pazienti con C-HD e quelli con E-HD. Il trattamento con E-HD è stato un fattore predittivo indipendente per gli eventi (hazard ratio: 0,593; p <0,05). Abbreviazioni: C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata.

Tabella 4

Analisi del modello di rischi proporzionali di Cox per gli endpoint primari compositi.

HR univariato 95% CI Valore P. HR multivariata 95% CI Valore P.
E-HD 0,687 0,454-1,039 0.076 0,593 0,384-0,916 0,019
HD vintage 1.000 0,997-1,002 0,824
Età 1.036 1,017-1,055 0.000 1.014 0,993-1,036 0,183
Genere femminile) 0,698 0,454-1,074 0,102
Storia della CVD 3.085 2,040-4,665 0.000 3.037 1,977-4,665 0.000
non DM 0.865 0,569-1,314 0,497
BMI 0,987 0,933-1,044 0,644
Pre SBP 0,999 0,990-1,007 0,783
Albumina 0,195 0,101-0,377 0.000 0,328 ,160-,674 0.002
CRP 1.266 1,017-1,576 0.035 1.323 1,005-1,740 0,046
Hg 0,893 0,741-1,075 0.230

E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; HD, emodialisi; CVD, malattia vascolare cardiovascolare; DM, diabete mellito; Indice di massa corporea, indice di massa corporea; Pre SBP, pressione arteriosa sistolica pre-dialisi; CRP, proteina C reattiva; Hg, emoglobina.

Discussione

Questo studio osservazionale prospettico mirava principalmente a esaminare gli effetti clinici dell’aggiunta di H 2 al dializzato HD (una media di 30–80 ppb di H 2) , che è stata erogata continuamente attraverso la membrana dialitica nel sangue durante il trattamento, come riportato altrove 10 Durante il periodo medio di osservazione di 3,28 anni, i risultati dello studio hanno rivelato l’E-HD come un fattore significativo indipendente per ridurre il rischio di eventi primari di mortalità per tutte le cause e sviluppo di eventi cardio-cerebrovascolari non letali. Nello studio, tutti i sistemi HD hanno impiegato un sistema di filtro per l’eliminazione dell’endotossina. Pertanto, i diversi profili clinici tra i due gruppi, i pazienti su E-HD e quelli su C-HD, riflettono l’influenza di H 2 durante la MH.

I meccanismi attraverso i quali E-HD offre benefici clinici rimangono da chiarire, poiché non vi sono state differenze nei parametri clinicamente rilevanti correlati alla dialisi tra i due gruppi durante lo studio.Tuttavia, potremmo ipotizzare diverse possibilità. L’osservazione che il miglioramento dell’ipertensione post-dialisi (SBP ≥ 140 mmHg) nei pazienti con E-HD può suggerire un’idea per chiarire i benefici di E-HD, perché l’ipertensione sistolica intra-dialisi, così come l’alto SBP, sono ben- noti fattori di rischio per mortalità per qualsiasi causa nei pazienti con MH 16 , 17 . D’altra parte, è stato segnalato anche un basso SBP (<110 mmHg) come rischio di mortalità eccessiva 18 . È interessante notare che non ci sono state differenze nel corso dello studio dei livelli di SBP post-dialisi tra i pazienti con SBP <140 mmHg al basale (Fig. 2 ). Inoltre, non vi sono state differenze tra i due gruppi nella proporzione di pazienti con SBP <110 mmHg (Figura supplementare S1 ). Pertanto, nel complesso delle osservazioni, la BP post-dialisi migliorata potrebbe aver avuto un ruolo, almeno parzialmente, per i migliori risultati nei pazienti con ipertensione post-dialisi

Altri possibili meccanismi potrebbero essere suggeriti negli studi precedenti, ad esempio un aumento dello stato redox di albumina da parte di E-HD 11 , 19 acuta ea lungo termine, miglioramento della capacità antiossidativa dei pazienti, miglioramento della microinfiammazione con riduzione della pro- citochine infiammatorie 12 , 13 e soppressione del danno a cellule T 14 . Questi possibili meccanismi devono essere chiariti nel contesto dei risultati clinici dei pazienti in futuro.

L’effetto mitigante su SBP elevato, come osservato nel presente studio e negli studi precedenti, è molto singolare. Noi ipotizziamo che il principale meccanismo di riduzione della PA non possa essere attribuito alle variazioni del volume del fluido, poiché non vi erano differenze significative nel peso corporeo dopo la MH. Piuttosto, il meccanismo principale di riduzione della PA potrebbe essere correlato alla vasodilatazione o alla riduzione della resistenza vascolare. Recenti studi sull’ipertensione al sale con deossicortisterone acetato (DOCA) hanno rivelato un ruolo cruciale del rilascio di anioni superossido da macrofagi nelle peri-arterie mesenteriche, dovuto in parte alla compromissione della funzione degli autorecettori 20 adrenergici Alpha 2, che forniscono un feedback negativo sul rilascio di noradrenalina dai nervi simpatici associati alle arterie mesenteriche. Le arterie mesenteriche costituiscono un letto arterioso a resistenza maggiore per la regolazione della pressione arteriosa. Inoltre, un quarto del volume di sangue sistemico è presente nella circolazione splancnica. Pertanto, un aumento della resistenza arteriolare aumenterà la pressione arteriosa e un aumento del tono venomotorio mesenterico porterà ad un aumento del ritorno venoso cardiaco e del carico cardiaco a causa di una diminuzione della capacità venosa 20 , 21 .La combinazione di questi due processi patologici provoca un grave carico cardiaco. È interessante notare che uno studio recente ha dimostrato che il blocco del recettore di tipo 2 delle chemochine (motivo CC) sopprime l’infiltrazione dei macrofagi vascolari e riduce la pressione sanguigna 22 . Dopo l’osservazione che MCP-1 è diminuito nei pazienti con E-HD nel precedente studio, è possibile ipotizzare la possibile azione di E-HD sui macrofagi dei pazienti 10 . È necessario affrontare la questione se la procedura di MH attiva i macrofagi residenziali o i macrofagi estrinseci per infiltrarsi nell’area vascolare mesenterica.

Ci sono diversi problemi e limitazioni in questo studio. Innanzitutto, i risultati osservati nel gruppo E-HD erano leggermente complicati, vale a dire che il tasso dell’endpoint composito primario era inferiore nel gruppo E-HD rispetto al gruppo C-HD, sebbene il tasso di morte non fosse diverso tra i gruppi. Nell’analisi univariata del modello dei rischi proporzionali di Cox, E-HD non è stato un fattore forte per l’endpoint primario, sebbene l’analisi multivariata abbia mostrato che E-HD è un fattore forte dopo essersi aggiustato per fattori di confondimento. Per quanto riguarda le ragioni di ciò, ipotizziamo che esistesse un potenziale pregiudizio nei pazienti che erano stati assegnati al gruppo E-HD in quanto questi pazienti avevano un’incidenza relativamente più alta di storia di CVD. Ciò potrebbe aver influenzato i risultati dell’analisi univariata, poiché la presenza di una storia CVD è stata il fattore di rischio più influente per il verificarsi dell’endpoint primario. Per chiarire questo punto, abbiamo eseguito una sottoanalisi su questo profilo in base alla presenza o all’assenza della storia CVD. Ed è stato rivelato che l’E-HD è stato un fattore significativo per ridurre il rischio di endpoint primario in pazienti senza storia di CVD (HR: 0.455; p = 0.010) mediante analisi univariata e multivariata (Tabelle Supplementari S1 e 2 ), che indica l’impatto clinicamente significativo di E-HD.

Il secondo problema riguarda i livelli di H 2 della soluzione HD. I livelli di H 2 degli attuali dializzati erano nell’intervallo di 30–80 ppb e non sono stati osservati effetti avversi rispetto a un carico di H 2 all’interno di questo intervallo. In base al rapporto che vi è una generazione di H 2 in media di 24 ml / min nell’uomo sano (circa oltre 15 mmol al giorno) nel colon e che sono assorbiti nel corpo 23 , l’H 2 dato durante la singola sessione di MH , che abbiamo stimato approssimativamente fino a 2,5 mmol, sembrava rientrare nell’intervallo fisiologico. Pertanto, non è noto se i livelli di H 2 applicati siano i migliori per quanto riguarda la fornitura di effetti clinici, e livelli più alti di H 2 possono offrire ulteriori benefici clinici senza che sia necessario studiare alcun effetto avverso.

Terzo, non siamo riusciti a concludere l’influenza di E-HD sui sintomi clinici in questo studio. Da notare che durante il decorso clinico, l’ipertensione post-dialisi è stata migliorata con significative riduzioni degli agenti antiipertensivi nei pazienti con E-HD. Tuttavia, la selezione dei pazienti nel presente studio è stata condotta in base alle preferenze del medico curante; pertanto, i fenomeni osservati come la diminuzione della pressione arteriosa e il miglioramento dei sintomi soggettivi di affaticamento e prurito durante il decorso, sono rimasti speculativi.

E infine, c’era una differenza statistica nell’età tra i due gruppi nel presente studio, ad esempio il gruppo E-HD era 3,4 anni più giovane del C-HD. Sebbene abbiamo impiegato l’età per l’analisi multivariata dell’analisi del modello dei rischi proporzionali di Cox, ciò potrebbe aver influenzato il tasso di eventi nel mondo reale. Uno studio clinico randomizzato è fondamentale per affrontare questi problemi in futuro.

2 come gas biologico ha potenziali nella medicina clinica. Tuttavia, gas volatile H 2 , non è facile da gestire in ambito clinico. La tecnica dell’elettrolisi dell’acqua ha permesso di applicare H 2 in modo molto sicuro per generare acqua disciolta di H 2 per la vera terapia della MH. Pensiamo che questo trattamento innovativo potrebbe aprire una nuova possibilità terapeutica oltre la MH convenzionale.

Metodo

Progettazione dello studio e partecipanti

È stato condotto uno studio osservazionale prospettico non randomizzato, in cieco, per valutare l’impatto clinico del sistema E-HD (UMIN-ICDR Clinical Trial: Titolo dello studio: “Studio osservazionale prospettico dell’effetto clinico dell’emodialisi mediante acqua elettrolizzata”; ID univoco rilasciato da UMIN: UMIN000004857, Data di divulgazione delle informazioni sullo studio: 2011/01/11, Link per visualizzare la pagina (ICDR): https://upload.umin.ac.jp/cgi-bin/icdr_e/ctr_view .cgi? recptno = R000005491 ).

Gli endpoint compositi primari includevano la mortalità per tutte le cause e malattie concomitanti come malattie cardiache (insufficienza cardiaca o infarto del miocardio che richiedono ospedalizzazione, malattia coronarica che richiede terapia invasiva), ictus (emorragia cerebrale sintomatica o infarto cerebrale confermata dall’imaging diagnostico) e ostruttiva arteriosclerosi che richiede l’amputazione delle gambe.

Lo studio ha utilizzato un design non randomizzato e i pazienti candidati sono stati selezionati su decisione del medico del paziente. In due centri (KH e NMH), i candidati per il gruppo E-HD sono stati selezionati dai medici principali; successivamente, i pazienti di controllo abbinati nel gruppo C-HD sono stati selezionati dal resto dei pazienti nei rispettivi centri in termini di background demografico come età e sesso. In due dei centri di studio (HMC e HHC), tutti i pazienti sono stati selezionati per il gruppo E-HD poiché i centri dovevano impiegare un sistema E-HD centrale per sostituire completamente il sistema HD tradizionale. In tre centri di studio in cui il sistema E-HD non era disponibile (NH, TJC, GJC), più di un paziente è stato selezionato come parte del gruppo di controllo abbinato al gruppo E-HD dei suddetti quattro centri in termini di età e il sesso il più possibile. Pazienti che stavano ricevendo emodiafiltrazione online o terapia di associazione con dialisi peritoneale e potenziali soggetti con malattia grave al momento dell’arruolamento, ovvero grave insufficienza cardiaca (New York Heart Association III / IV), grave patologia epatica, problemi psicologici, demenza , la malattia maligna nei 3 mesi precedenti o una condizione sistemica evidentemente povera con una prognosi a breve termine evidentemente scarsa, sono state escluse da questo studio. L’anamnesi di CVD includeva malattie cardiache, ictus (queste definizioni erano paragonabili a quelle degli endpoint compositi primari sopra menzionati) e malattie arteriose periferiche sintomatiche che richiedevano un intervento medico.

Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell’Università medica di Fukushima (n. 1155: file di protocollo di studio supplementare) e l’indagine clinica è stata condotta secondo i principi espressi nella Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti registrati.

Raccolta dati

Tutti i pazienti sono stati monitorati per sintomi soggettivi e segni obiettivi durante il periodo di studio. La pressione sanguigna è stata misurata utilizzando uno sfigmomanometro sulla parte superiore del braccio con il paziente in posizione supina appena prima di iniziare ogni sessione di MH, e i dati sono stati registrati nella cartella clinica. Il ferro, gli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) per correggere l’anemia e gli agenti per controllare il calcio e il fosfato sono stati somministrati secondo le linee guida della Japanese Society of Dialysis Treatment 24 , 25 . Agenti antiipertensivi e aggiustamento del peso corporeo dopo HD (peso secco) sono stati somministrati secondo necessità dal medico curante. Le quantità di agenti antiipertensivi sono state standardizzate usando DDD 15 . Il monitoraggio regolare del sangue è stato eseguito nella prima sessione HD della settimana (lunedì o martedì) almeno una volta al mese per monitorare lo stato della dialisi. Ai pazienti è stato chiesto di compilare un questionario di autovalutazione ogni 6 mesi, che chiedeva i sintomi soggettivi di affaticamento nel giorno della MH e del prurito secondo i seguenti criteri: Affaticamento (livello soggettivo e attività quotidiane) – Classe 1: affaticamento intenso / Attività disturbata e riposo richiesto; Grado 2: affaticamento moderato / attività ridotta; Grado 3: lieve affaticamento / attività normale; Grado 4: instancabile / attività normale; Grado 5: inesauribile / attivo;Prurito (intensità e frequenza soggettive) –Grade 1: Intenso / Sempre; Grado 2: moderato / a volte; Grado 3: lieve / raro; Grado 4: Nessuno / Nessuno. I livelli di H 2 sono stati determinati usando il gascromatografo con un rivelatore a semiconduttore (TRIlizer mBA-3000, Taiyo Instruments Co., Osaka, Giappone) secondo le istruzioni del produttore, come riportato altrove 11 .

Tutti i dati generati o analizzati durante questo studio sono inclusi in questo articolo pubblicato.

Metodi statistici

La dimensione del campione target dello studio originale (n = 70 <ciascuno) si basava su una percentuale stimata senza eventi del 10% di differenze a 3 anni tra gruppi con rapporto 1: 1 tra di loro e calcolata dalla logica che una potenza statistica del 90% e il livello alfa 0,05, utilizzando un test log-rank su due lati.

Tutti i valori sono espressi come media ± deviazione standard (DS) o mediana (intervallo interquartile) secondo necessità. Per i confronti tra i due gruppi, è stato utilizzato il test t di Student o il test U di Mann-Whitney per le variabili continue e il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher è stato utilizzato per la variabile nominale, a seconda dei casi. I valori di p <0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. I dati sono stati analizzati statisticamente utilizzando IBM SPSS Statistics versione 22.0 per Windows (Chicago, IL, USA).

Sistema di consegna H 2 HD

I dettagli della figura 4 del sistema sono stati riportati in precedenza 10 , 11 . In breve, le soluzioni di test sono state preparate come segue: l’acqua pre-filtrata è stata elaborata utilizzando la filtrazione del carbone attivo e l’addolcimento dell’acqua per fornire il sistema di elettrolisi dell’acqua HD-24K (Nihon Trim, Osaka, Giappone), dove l’acqua è stata elettrolizzata dalla corrente continua fornita al piastre per elettrodi anodici e catodici. L’acqua sul lato dell’anodo è stata drenata e l’acqua dal lato catodico (acqua elettrolizzata) è stata raccolta per fornire l’apparecchiatura per l’osmosi inversa (MH500CX; Japan Water System, Tokyo, Giappone) a 500 ml / min. L’intensità dell’elettrolisi è stata regolata per mantenere un pH di 10,0. L’acqua ad osmosi inversa prodotta dal sistema di elettrolisi dell’acqua è stata fornita per preparare la soluzione HD. La composizione della soluzione H 2 -HD di afflusso era la stessa della soluzione HD standard, ad eccezione della presenza di H 2 disciolto nell’H 2 -HD, e non vi erano differenze in termini di livelli di elettroliti e pH, rispetto alla soluzione HD standard, come riportato altrove 8 , 11 . Considerando che per quanto riguarda i livelli di H 2 del gruppo di controllo, i livelli di dializzato e di sangue nel sangue erano inferiori a 1 ppb 11 .

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Processo di produzione della soluzione di emodialisi nelle dinamiche E-HD e H 2 durante il trattamento con E-HD. Abbreviazioni: E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; e-, elettrone; AVF, fistola artero-venosa.

L’attuale sistema E-HD potrebbe fornire una soluzione per dialisi arricchita con H 2 (30–80 ppb). I livelli di H 2 di sangue afflusso e soluzione HD hanno raggiunto uno stato equivalente nel dializzatore e il livello di H 2 del sangue di deflusso dal dializzatore ha mostrato approssimativamente lo stesso di quello della soluzione H 2 -HD di afflusso con QB 200 ml / min e QD 500 ml / min. Pertanto, il carico di H 2 per il paziente è determinato dal tempo del trattamento della MH e dai livelli di H 2 della soluzione della MH se il QB e il QD sono fissi, vale a dire che si stima che circa 1,2 mmol di H 2 siano caricati in caso di trattamento di 4 ore, e soluzione HD con 50 ppb H 2 . Per quanto riguarda la dinamica dell’H 2 nel corpo, studi precedenti 10 , 11 hanno rivelato che non sono stati riscontrati cambiamenti nei livelli di H 2 del sangue in afflusso dopo un trattamento di 4 ore e che vi sono stati aumenti dei livelli di H 2 costanti nell’aria espirata dei pazienti durante il trattamento, e presto tornarono ai livelli basali interrompendo il trattamento.Pertanto, si suppone che il rilascio di H 2 nel sangue durante il trattamento della MH venga escreto principalmente dai polmoni durante il periodo della MH.

 

*i prodotti consigliati non fanno parte dell’articolo
Il nuovo trattamento dell’emodialisi (HD) che impiega una soluzione di dialisi arricchita con idrogeno molecolare (H 2 ) migliora la prognosi dei pazienti con dialisi cronica: uno studio osservazionale prospettico
1 Università di Tohoku, Centri uniti per la ricerca avanzata e la medicina traslazionale, Centro per la scienza renale avanzata e integrata, Sendai, Giappone
2 Tohoku University Hospital, Divisione Ricerca di Malattie renali croniche e terapia di dialisi, Sendai, Giappone
3 Università medica di Fukushima, Dipartimento di Nefrologia e ipertensione, Fukushima, Giappone
4 Nikko-Memorial Hospital, Kidney Center e Higashi Muroran Satellite Clinic, Muroran, Giappone
5 Clinica Horai-Higashi Fukushima, Fukushima, Giappone
6 Tateishi-Jin Clinic, Tokyo, Giappone
7 Noboribetsu Memorial Hospital, Noboribetsu, Giappone
8 Gumyoji-Jin Clinic, Yokohama, Giappone
9 Kashima Hospital, Centro dialisi, Iwaki, Giappone
10 La Tokyo Jikei University School of Medicine, Dipartimento di Nefrologia e Ipertensione, Tokyo, Giappone
11 Tokatsu Clinic Mirai, Matsudo, Giappone
Masaaki Nakayama,  pj.ca.ukohot@1c.amayakan.ikaasam .
autore corrispondente Autore corrispondente.
Ricevuto il 1 agosto 2017; Accettato il 12 dicembre 2017.

Accesso aperto Questo articolo è concesso in licenza in base alla Licenza internazionale Attribution 4.0 di Creative Commons, che consente l’uso, la condivisione, l’adattamento, la distribuzione e la riproduzione in qualsiasi supporto o formato, purché si dia credito adeguato all’autore o agli autori originali e alla fonte, fornire un collegamento alla licenza Creative Commons e indicare se sono state apportate modifiche. Le immagini o altro materiale di terze parti in questo articolo sono inclusi nella licenza Creative Commons dell’articolo, se non diversamente indicato in una linea di credito al materiale. Se il materiale non è incluso nella licenza Creative Commons dell’articolo e l’uso previsto non è consentito dalla normativa o supera l’uso consentito, sarà necessario ottenere l’autorizzazione direttamente dal titolare del copyright. Per visualizzare una copia di questa licenza, visitare http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Rep . Sci . 2018; 8: 254.
Pubblicato online il 10 gennaio 2018 10.1038 / s41598-017-18537-x
PMCID: PMC5762770
PMID: 29321509

Dati associati

Materiali supplementari

Materiale supplementare elettronico

Ringraziamenti

Il presente studio è stato condotto da un fondo di Nihon Trim Co., Ltd. ( www.nihon-trim.co.jp ; Osaka, Giappone). Il finanziatore non ha avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

Contributi dell’autore

MN scrisse il testo principale del manoscritto e preparò tutte le figure. MN, NI, SK, RN, MM e SI hanno organizzato il gruppo di studio. Dati raccolti da NI, HS, HH, RY, KT, NO e HN. MN e YM hanno analizzato i dati. MN e SI supervisionano l’avanzamento della ricerca su tutti gli aspetti.

Gli appunti

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Le note

Materiale supplementare elettronico

Informazioni supplementari accompagnano questo documento al 10.1038 / s41598-017-18537-x.

Nota dell’editore: Springer Nature rimane neutrale per quanto riguarda le rivendicazioni giurisdizionali nelle mappe pubblicate e nelle affiliazioni istituzionali.

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Gli articoli delle relazioni scientifiche sono forniti qui per gentile concessione di Nature Publishing Group

Un nuovo sistema di emodialisi bioattiva che utilizza diidrogeno disciolto (H2) prodotto dall’elettrolisi dell’acqua: una sperimentazione clinica

 Set 2010; 25 (9): 3026-33. doi: 10.1093 / ndt / gfq196. Epub 2010, 12 aprile.

Un nuovo sistema di emodialisi bioattiva che utilizza diidrogeno disciolto (H2) prodotto dall’elettrolisi dell’acqua: una sperimentazione clinica.

1
Tohoku University Hospital, Dipartimento di purificazione del sangue, Sendai, Giappone. mnakayama@mail.tains.tohoku.ac.jp

Astratto

SFONDO:

L’infiammazione cronica nei pazienti in emodialisi (HD) indica una prognosi sfavorevole. Tuttavia, gli approcci terapeutici sono limitati. L’idrogeno gassoso (H (2)) migliora le lesioni ossidative e infiammatorie degli organi nei modelli animali. Abbiamo sviluppato un sistema HD usando una soluzione per dialisi con alti livelli di H disciolto (2) ed esaminato gli effetti clinici.

METODI:

La soluzione di dialisi con H (2) (media di 48 ppb) è stata prodotta miscelando i concentrati di dializzato e l’acqua di osmosi inversa contenente H (2) disciolto generata da una tecnica di elettrolisi dell’acqua. I soggetti comprendevano 21 pazienti stabili su HD standard che sono stati passati all’HD di prova per 6 mesi in tre sessioni a settimana.

RISULTATI:

Durante il periodo di studio, non sono stati osservati segni o sintomi clinici avversi. Durante lo studio è stata osservata una riduzione significativa della pressione arteriosa sistolica (SBP) prima e dopo la dialisi e un numero significativo di pazienti ha raggiunto SBP <140 mmHg dopo HD (basale, 21%; 6 mesi, 62%; P <0,05). I cambiamenti nei parametri di dialisi sono stati minimi, mentre sono state identificate riduzioni significative dei livelli di proteina 1 dei chemioattraenti plasmatici monociti (P ​​<0,01) e mieloperossidasi (P <0,05).

CONCLUSIONI:

L’aggiunta di H (2) alle soluzioni di emodialisi ha migliorato le reazioni infiammatorie e migliorato il controllo della PA. Questo sistema potrebbe offrire una nuova opzione terapeutica per il controllo dell’uremia.

L’acqua ionizzata alcalina ha ridotto la compromissione eritrocitaria indotta dall’emodialisi nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale 

L’acqua ionizzata alcalina ha ridotto la compromissione eritrocitaria indotta dall’emodialisi nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

Astratto

I pazienti con emodialisi cronica (HD) aumentano la suscettibilità eritrocitaria all’emolisi e compromettono la sopravvivenza cellulare.Abbiamo studiato se l’acqua ionizzata alcalina (ERW) potesse palliare la compromissione dell’eritrocita e l’anemia provocate dall’HD.Quarantatre pazienti sottoposti a MH cronica sono stati arruolati e hanno ricevuto la somministrazione acqua ionizzata alcalina ERW per 6 mesi. Abbiamo valutato lo stress ossidativo nel sangue e nel plasma, l’attività della metemoglobina eritrocitaria (metHb) / ferricianide reduttasi, il metHb plasmatico e le citochine proinfiammatorie nei pazienti con HD cronica senza trattamento (n = 15) o con vitamina C (VC) – (n = 15) , dializzatore rivestito con vitamina E (VE) (n = 15) o acqua ionizzata alcalina ERW (n = 15) durante un corso di MH. I pazienti hanno mostrato aumenti marcati (15 volte) delle specie di ossigeno reattivo nel sangue, principalmente H (2) O (2), dopo la MH senza alcun trattamento. La MH ha comportato una riduzione del VC plasmatico, lo stato antiossidante totale e l’attività dell’eritrocita metHb / ferricianide reduttasi e un aumento dei livelli di eritrociti di fosfatidilcolina idrperossido (PCOOH) e metHb del plasma.

Il trattamento con antiossidanti ha comportato un significativo stress ossidativo indotto da un singolo ciclo HD, livelli di PCOOH plasmatici e RBC plasmatici e livelli plasmatici di metHb e conservato l’attività metHb / ferricyanide reduttasi eritrocitaria in un ordine dializzatore rivestito con VC> ERW> VE. Tuttavia,acqua ionizzata alcalina ERW non ha avuto effetti collaterali di accumulo di ossalato facilmente indotti da VC. Il trattamento acqua ionizzata alcalina ERW di sei mesi ha aumentato l’ematocrito e attenuato il profilo delle citochine proinfiammatorie nei pazienti con MH.

In conclusione, la somministrazione del trattamento acqua ionizzata alcalina ERW è efficace nel palliare lo stress ossidativo evocato dalla MH, come indicato dalla perossidazione lipidica, dall’emolisi e dalla sovraespressione delle citochine proinfiammatorie nei pazienti con MH

PMID:16760903
DOI:10.1038/sj.ki.5001576
 2006 Jul;70(2):391-8. Epub 2006 Jun 7.
https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(15)51941-8/fulltext

Electrolyzed-reduced water reduced hemodialysis-induced erythrocyte impairment in end-stage renal disease patients.

Author information

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Department of Family Medicine, National Taiwan University College of Medicine and National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.