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Acqua alcalina ionizzata prodotta da ionizzatori di acqua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) nel trattamento integrativo del cancro

Acqua alcalina ionizzata prodotta da ionizzatori di acqua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) nel trattamento integrativo del cancro

Astratto

Il presente articolo descrive la remissione (parziale) in corso di una paziente (41 anni) da carcinoma mammario metastatico negativo al recettore degli estrogeni (ER) / recettore del progesterone (PR) in risposta a un trattamento combinato finalizzato alla rivitalizzazione del catena respiratoria mitocondriale (fosforilazione ossidativa), soppressione di NF-kappaB come fattore scatenante della risposta infiammatoria e chemioterapia con capecitabina. La riduzione della massa tumorale è stata evidenziata da un continuo declino dei livelli sierici di marcatore tumorale CA15-3 e CEA e 18 FDG-PET-CT più imaging a risonanza magnetica (MR). Si è concluso che tale trattamento di combinazione potrebbe essere un’opzione utile per il trattamento di metastasi già formate e per fornire protezione contro la formazione di metastasi nel carcinoma mammario ER positivo. I risultati devono essere confermati da studi clinici. Se ci si può aspettare risultati simili per altri fenotipi tumorali maligni che si basano sulla glicolisi poiché la principale fonte di energia rimane da chiarire.

Parole chiave: carcinoma mammario, chemioterapia, catena respiratoria, effetto Warburg, catena infiammatoria, remissione parziale

1. Introduzione

Da quando Richard Nixon dichiarò guerra al cancro circa 30 anni fa, sono stati fatti molti sforzi per superare questa terribile malattia. Enormi risorse finanziarie sono state investite nella ricerca sul cancro negli ultimi tre decenni, ma la maggior parte dei tumori maligni solidi metastatizzati sono ancora considerati incurabili. La chemioterapia ha dimostrato di essere un’opzione di trattamento potente (di lunga durata) contro solo alcuni tumori solidi incluso il cancro al testicolo. Il contributo complessivo della chemioterapia citotossica curativa e adiuvante è stato valutato essere del 2,3% in Australia e del 2,1% negli Stati Uniti d’America con una sopravvivenza a cinque anni negli adulti sulla base dei dati del 1998 [ 1 ].Sotto la chemioterapia, le cellule tumorali possono gradualmente sviluppare resistenza ai farmaci che viene acquisita, ad esempio, dalla sovraespressione delle proteine ​​trasportatrici (ad esempio, quelle appartenenti al tipo di cassetta di legame ATP) [ 2 , 3 ] e dal frazionamento delle cellule staminali cancerose [ 4 ] (che sono meno sensibili all’esposizione ai citostatici rispetto alle cellule tumorali più differenziate), oltre alla sovraespressione di AKT [ 5 , 6 ] e NF-kappaB [ 7 , 8 ] come risposta compensativa ai farmaci citotossici somministrati. Allo stesso modo, l’ipossia indotta può fungere da scudo protettivo contro l’eradicazione del tumore da parte di chemioterapici e radiazioni a causa di alterazioni dei profili di espressione genica correlati all’ipossia, che provocano l’inibizione dell’apoptosi [ 9 ].

D’altra parte, in passato sono state sviluppate e applicate numerose terapie per il cancro “alternative”. Qui, segnaliamo un trattamento di combinazione, tra cui chemioterapia, bifosfonati e misure complementari, mirando alla normalizzazione del metabolismo cellulare, angiogenesi vascolare, ciclo di vita cellulare e attività di proliferazione cellulare.

2. Sperimentale

2.1. Prodotti chimici / integratori alimentari

Super Ubiquinol CoQ10, Life Extension, articolo n. 01426, USA: www.lefeurope.com

Vitamina B2, compresse, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Germania

Vitamina B3, capsule, 54 mg, Allpharm, Germania, PZN 6605862

Capsule 5-Loxin ® , 75 mg, (standard per acido acetil-11-cheto-β-boswellico (AKBA), minimo 30% su base secca), prolungamento della vita, articolo n. 00939, USA, www.lefeurope.com

Olio di semi di lino, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, D-78303 Radolfzell, Germania

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% di grassi, contenente L (+) acido lattico destrorotatorio, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Bio-Yogurt, Andechser Natur, 0,1% di grassi, contenente L. acidophilus e B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Semi di Lino, appena macinati

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, capsule, estensione di vita, articolo n. 00625

Selenite di sodio, Selenase ® 200 XXL, 200 μg di selenio, biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Germania

L-Carnitina: Multinorm ® L-Carnitina aktiv, 250 mg di L-carnitina più 3 μg di vitamina B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Germania

L-Carnitina, capsule da 300 mg: Altapharma, Germania

Zinco, Unizink ® 50, 50 mg di zinco-bis (idrogeno-DL-aspartato), Kohler Pharma GmbH, D-64665 Alsbach-Hähnlein, Germania, PZN-3441621

Ibandronat Bondronat ® , 6 mg / 6 ml concentrato, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Capecitabina, Xeloda ® , Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Scambiatore e filtro di ioni di acqua potabile, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Corea

La vitamina D e la vitamina A sono state assunte sporadicamente.

2.2. Procedura

I citati prodotti chimici / integratori alimentari sono stati presi come segue:

L’acqua potabile alcalina è stata preparata ad lib utilizzando lo scambiatore di ioni d’acqua e il filtro.L’acqua filtrata è stata bollita prima dell’uso.

La capecitabina è stata assunta per via orale a 3,65 g di Xeloda ® / 70 kg di peso corporeo al giorno. A due settimane di trattamento è seguita una settimana di pausa terapeutica per ciclo.

“Dieta Budwig”: i seguenti elementi sono stati miscelati per la preparazione di un lotto completo con un frullatore: 1 kg di bio-yogurt, 0,1% di grassi, 0,25 kg di bio-kefir, 1,5% di grassi, 6 cucchiai da tavola di olio di lino, 4 cucchiai da tavola di semi di lino, da macinare di fresco: una parte di questo lotto completo può essere preparata quotidianamente (la dose giornaliera per persona era di circa 250 grammi).

Presi insieme verso mezzogiorno: 400 mg di Ubichinolo CoQ10 (4 capsule da 100 mg), 10 mg di vitamina B2 (riboflavina), 50 mg di vitamina B3 (niacina)

Assunti tre volte al giorno: 2 capsule di MEGA EPA / DHA (acido eicosapentaenoico / acido docosaesaenoico), inclusi 720 mg di EPA e 480 mg di DHA per 2 capsule.

Una capsula di 5-Loxin ® , una dose di Multinorm ® L-Carnitin aktiv (assunta solo durante la pausa di chemioterapia; durante la chemioterapia sono stati ingeriti 300 mg di L-carnitina pura non contenente vitamina B12), una compressa di Unizink ® 50 e una le compresse di Selenase ® 200 XXL sono state assunte quotidianamente. EPA / DHA sono inibitori della COX-2. Pertanto, il medico e le funzioni vascolari devono essere controllati da un medico su base regolare (è stato riscontrato che membri di inibitori sintetici della COX-2 aumentano il rischio di trombosi, ictus e infarto in determinate condizioni).Inoltre, Q10 / B2 / B3 non sono stati presi in combinazione con radiazioni (l’antiossidante Q10 estingue potenzialmente il danno ossidativo causato dalle radiazioni). EPA e DHA hanno potenzialmente un effetto fluidificante del sangue.

3. Risultati

3.1. Metodologia e metodi applicati

È stato ipotizzato dall’autore che un approccio multifattoriale nei confronti del trattamento del carcinoma mammario comporterebbe una risposta sinergica e una ridotta probabilità di sviluppo di resistenza al trattamento. Di conseguenza, si è cercato di combinare trattamenti complementari, non antagonistici, che hanno il potenziale teorico di sopprimere la tumorigenesi e la proliferazione, con un trattamento “convenzionale”. I moduli terapeutici previsti erano la dieta Budwig e la normalizzazione dell’equilibrio dietetico degli acidi grassi, la terapia alcalina, la soppressione della catena di segnalazione infiammatoria, la rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale, la protezione ossea contro il riassorbimento effettuato dagli osteoclasti da parte dei bisfosfonati e dell’AKBA e infine la chemioterapia nel forma del profarmaco capecitabina come precursore del 5-fluorouracile [ 10 ]. Quest’ultimo è stato il trattamento raccomandato dalla commissione medica del tumore responsabile.

Gli sforzi descritti sono stati concretamente intrapresi per sopprimere lo stadio IV del carcinoma mammario refrattario in una paziente (indice di massa corporea 24-26, 41 anni), dopo aver sviluppato un carcinoma duttale in situ nel 2007. Dopo la biopsia ha rivelato un recettore degli estrogeni positivo e progesterone carcinoma mammario recettoriale negativo, seguito da resezione chirurgica dei linfonodi sentinella invasi, è stata applicata una chemioterapia neoadiuvante (quattro cicli di epirubicina / ciclofosfamide, seguita da quattro cicli di Taxotere ® ). Tuttavia, il tumore ha mostrato scarsa risposta (il grado di regressione del tumore secondo Sinn era solo 1). Pertanto, i seguenti livelli di linfonodo ascellare primo e secondo sono stati resecati nel seguito e il seno interessato è stato ablato. Non sono stati osservati livelli di marker tumorali sospetti dopo l’ablazione. L’area di resezione è stata inoltre trattata con radiazioni (raggi gamma). La terapia post-operatoria comprendeva innanzitutto tamoxifene, clodronato (un bisfosfonato) e un analogo GNRH (Enantone-Gyn ® ).

Tuttavia, nel settembre 2008, il paziente – allertato dal dolore al midollo spinale – è stato sottoposto a imaging MRI, che ha rivelato più metastasi ossee, incluso nel midollo spinale.

Di conseguenza, il farmaco è stato modificato come segue dal consiglio medico responsabile: Letrozol (inibitore dell’aromatasi, 2,5 mg / die) e Ibandronat (infusione endovenosa di 6 mg al mese) come bifosfonato. Tuttavia, la malattia è progredita e una stadiazione ( 18 FDG-PET-CT e MRI) nel marzo 2009 ha rivelato la formazione di varie metastasi epatiche. Pertanto, il farmaco è stato modificato in chemioterapia con capecitabina anziché in terapia anti-ormonale, accompagnata dalla continuazione della somministrazione di Ibandronat.

Insieme a questo cambiamento di terapia, l’autore ha raccomandato l’ingestione gratuita delle seguenti sostanze: “dieta Budwig” (olio di semi di lino, semi di lino e yogurt), concentrato di EPA / DHA sotto forma di olio di pesce distillato, ubichinolo (Q10 in forma ridotta) e vitamine B2 e B3, in seguito anche 5-Loxin ® (AKBA). Vedi sopra per ulteriori specifiche di dosaggio e sostanza.

3.2. risultati

Dopo circa tre mesi (giugno 2009) dell’assunzione continua delle sostanze sopra menzionate (oltre a 5-Loxin ® ), la PET-CT non ha più mostrato alcuna attività metabolica delle metastasi epatiche e ha ridotto l’attività delle metastasi ossee al di sotto del 18 -F-deossiglucosio come tracciante nel PET. Allo stesso tempo, è stata osservata una riduzione della concentrazione sierica dei marker tumorali (CA 15-3 e CEA).

In questo momento, come ulteriore elemento, 5-Loxin ® (AKBA) è stato introdotto nello schema di integrazione per i motivi indicati.

Nove mesi dopo, la risonanza magnetica ha mostrato che tre delle sei metastasi epatiche iniziali non potevano più essere rilevate e che la lesione più grande era diminuita da circa 15 mm a circa 7 mm.Un’ulteriore piccola metastasi epatica è rimasta invariata in termini di dimensioni. Questa situazione è illustrata nella Figura 1 . Ancora una volta, nessuna attività metabolica in 18 FDG-PET-CT è stata rilevata per nessuna delle metastasi epatiche.

Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è cancers-03-01454f1.jpg

La risonanza magnetica del fegato ponderata per la diffusione mostra due metastasi nel lobo destro in ( a ) giugno 2009 e ( b ) febbraio 2010. Una metastasi (freccia) è diminuita da 15 mm di diametro a 7 mm, mentre l’altra è rimasta invariata (cortesia del Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Technical University of Munich, Germania).

Inoltre, la PET-CT ( 18 F-desossiglucosio come tracciante PET) ha mostrato, inoltre, una riduzione delle dimensioni e dell’attività metabolica delle metastasi ossee, accompagnata da una ricalcificazione delle lesioni. La risposta al trattamento era correlata con livelli sierici marcatori di tumore notevolmente diminuiti, con una concentrazione di CEA vicina alla soglia di significatività di 4 ng / mL. Lo sviluppo dei livelli dei marker tumorali nel tempo è mostrato nella Tabella 1 di seguito. Il declino delle concentrazioni di marker tumorali è stato trovato correlato alla remissione del cancro negli studi clinici su pazienti con carcinoma mammario [ 11 , 12 ]. Inoltre, la concentrazione iniziale di CEA è stata associata all’esito clinico della malattia nei pazienti con carcinoma mammario.

Tabella 1.

Sviluppo nel tempo delle concentrazioni sieriche di CEA e CA 15-3; i valori di cut-off erano 4 ng / mL per CEA e 27 U / mL per CA15-3.

Data / mesi dopo l’inizio della terapia CA 15-3 (U / mL) Eccedenza rispetto al valore limite [%] CEA (ng / mL) Eccedenza rispetto al valore limite [%]
29 giugno 2009/3 49.3 82.6 31.4 684
13 settembre 2009/7 46,2 71.1 8.4 110
11 gennaio 2010/10 37 37.0 4.1 2.5
19 aprile 2010/13 38.3 41.9 3.6 -10,8
12 luglio 2010/16 35.7 32.3 4.1 1.5

Gli ultimi 18 FDG-PET-CT di agosto 2010 hanno mostrato la sclerosi in corso di almeno alcune delle lesioni ossee e malattia stabile.

4. Discussione e conclusioni

Sono stati segnalati numerosi trattamenti antitumorali complementari. In primo luogo, l’assunzione di polisaccaridi e proteoglucani, come glucani di funghi e lieviti [ 13 , 14 ], lectine di vischio [ 15 , 16 ] ed estratti di oleandro nerium, quest’ultimo anche in combinazione con estratti di sutherlandia frutescens [ 17 , 18 ], descritto. L’attivazione del sistema immunitario contro le cellule tumorali è stata attribuita a tutti questi composti.

Un altro approccio impiegato contro la proliferazione del cancro è la terapia alcalina, che si occupa dell’equilibrio acido-base cellulare. È stato scoperto che il tessuto extracellulare / interstiziale del cancro è più acido del tessuto sano a causa dell’eccessiva produzione di acido lattico derivante dalla glicolisi del glucosio [ 19 ]. Otto Warburg aveva già suggerito nel secolo scorso che (come conseguenza dell’ipossia spesso riscontrata nei tessuti tumorali) le cellule tumorali subiscono un’eccessiva glicolisi invece di fare affidamento sulla fosforilazione ossidativa molto più efficace [ 20 , 21 ], un fatto che recentemente potrebbe anche essere verificato mediante analisi bioptica nei pazienti con carcinoma mammario, rivelando una marcata riduzione del rapporto di espressione β-F1-ATPase / HSP60 durante la progressione della malattia [ 22 ]. Ultimamente, è stato suggerito che l’inizio della glicolisi potrebbe essere innescato dall’attivazione dell’AKT durante lo sviluppo del tumore [ 23 ] e che la conseguente acidificazione del tessuto extracellulare del cancro porta vantaggi di sopravvivenza per le cellule tumorali [ 9 , 24 ].Recentemente è stato scoperto che lo sviluppo delle cellule T è notevolmente soppresso nel tessuto canceroso acidificato [ 38 ]. Le terapie alcaline alternative applicate per il trattamento del cancro includevano l’assunzione di bicarbonato di sodio [ 25 ], cloruro di cesio [ 26 ] o dieta alcalina, che si basa su frutta e verdura ad alto contenuto di potassio. Un ulteriore approccio è stato l’ingestione di acqua potabile alcalina ottenuta da scambiatori di ioni.

Un’altra via verso la soppressione del cancro è stata stabilita con l’integrazione di acidi grassi polinsaturi (essenziali), con l’obiettivo di ristabilire la funzionalità della membrana cellulare [ 27 ] e la fluidità [ 28 ].Inoltre, è stato scoperto che gli acidi grassi omega-3 polinsaturi eicosapentaenoici (EPA) e acido docosapentaenoico (DHA) hanno un impatto diretto sul livello di espressione genica, ad esempio la disattivazione di NF-kappaB e AKT da parte di EPA e DHA in un modello murino [ 29 ]. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 hanno anche dimostrato di possedere proprietà anti-infiammatorie, per esempio.mediante soppressione di NF-KappaB e cicloossigenasi [ 30 ], o causata dalla riduzione della biosintesi E2 delle prostaglandine attraverso l’acido arachidonico a causa di uno spostamento del livello di acidi grassi omega-6 / omega-3 verso le specie omega-3 (omega-6 gli acidi grassi formano il pool per la biosintesi endogena della prostaglandina E2) [ 31 , 32 ].

Inoltre, è stata osservata una correlazione positiva diretta tra l’efficacia del farmaco citotossico e il livello di DHA nel tessuto adiposo mammario dei pazienti [ 33 ]. Inoltre, recenti studi clinici hanno suggerito che l’integrazione di EPA / DHA potrebbe sopprimere la cachessia correlata al cancro [ 31 ]. Considerando che sono stati segnalati gravi effetti collaterali per la somministrazione prolungata di alcuni inibitori sintetici della COX-II, inclusi aumento del rischio di trombosi, ictus e infarto, per quanto a nostra conoscenza non sono stati riportati effetti comparabili gravi per l’assunzione prolungata di EPA / DHA ad es. sotto forma di olio di pesce) negli studi clinici. Gli effetti collaterali della terapia con olio di pesce, incluso l’assottigliamento del sangue, sono stati recentemente discussi, ad esempio, da Farooqui et al. 34 ].

Allo stesso modo, Johanna Budwig ha istituito una dieta per il cancro (la cosiddetta “dieta Budwig”), che include tra l’altro l’assunzione giornaliera di olio di semi di lino come potente fonte di acido alfa-linolenico come acido grasso essenziale omega-3 [ 35 ]. Sono stati segnalati casi aneddotici di remissione completa del cancro dopo una continua dieta Budwig [ 36 ]. Per quanto ne sappiamo, fino ad oggi non sono stati avviati studi clinici randomizzati per esplorare l’efficacia della dieta Budwig. Si dice che la conseguenza di una dieta Budwig continuata sia un’ottimizzazione dell’equilibrio dietetico degli acidi grassi omega-6 / omega-3 e la ricostituzione della composizione della membrana cellulare fisiologicamente intatta mediante una migliore somministrazione di acidi grassi polinsaturi in sostituzione di grassi perossidati e saturi acidi nelle membrane cellulari, aumentando così la fluidità della membrana. Inoltre, è stato ipotizzato che gli acidi grassi polinsaturi possano agire da portatori di ossigeno [ 27 ]. La dieta occidentale odierna determina un rapporto negativo di circa 15: 1 di acidi grassi omega-6 / omega-3, mentre un rapporto di circa 1: 1 è stato riportato come valore di riferimento paleolitico per l’uomo [ 34 ]. Di conseguenza, l’elevato livello endogeno di acidi grassi omega-6 nell’uomo favorisce l’aumento della biosintesi dell’acido arachidonico pro-infiammatorio, ad esempio l’acido linoleico. Inoltre, è stato ipotizzato che la ricotta, il quark o lo yogurt come secondo componente della dieta Budwig riempia il pool di aminoacidi sulfidrilici (che sono essenziali per la biosintesi del glutatione).

Warburg considerava il passaggio glicolitico come un evento finale nella formazione del cancro, accompagnato da cambiamenti genetici irreversibili e dall’inattivazione della catena respiratoria mitocondriale nelle cellule, dando origine alla loro dedifferenziazione [ 21 ]. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che ciò potrebbe non essere il caso: il dicloroacetato ha dimostrato di essere un potente inibitore della piruvato deidrogenasi chinasi, sopprimendo così, come altri agenti, l’interruttore glicolitico e favorendo così la fosforilazione ossidativa [ 37 , 38 , 39 ]. Di conseguenza di una tale apparente normalizzazione della produzione di energia cellulare, ultimamente sono stati riportati casi di remissione del cancro in studi su animali e rapporti aneddotici sulla guarigione di tumori maligni in pazienti umani [ 40 ].

Inoltre, le indagini sulla somministrazione del coenzima Q10 dirette alla rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale suggeriscono che, in effetti, l’inibizione della catena respiratoria (Q10 è presente in vari complessi della stessa) può essere invertita o almeno essere fermata: Folkers et al . ha riferito che i pazienti con carcinoma mammario che assumevano 90 mg al giorno Q10 sono rimasti in uno stato di malattia costante e non hanno sviluppato nuove metastasi. Nessun paziente nel gruppo è deceduto, sebbene circa il 20% (6/32) dei decessi fossero statisticamente previsti nel periodo di osservazione. Quando la dose di Q10 è stata aumentata a 390 mg al giorno, cinque pazienti che hanno già mostrato remissione al di sotto di 90 mg di Q10 al giorno sono entrati in remissione apparentemente completa, inclusa l’eradicazione delle metastasi epatiche [ 41 , 42 ]. Anche i casi di remissione completa in risposta a dosi elevate di Q10 per altri tipi di cancro, come il carcinoma broncogeno a piccole cellule, sono stati pubblicati da Folkers et al. 43 ].

Allo stesso modo, Sachdanandam et al. recentemente riportato sul controllo del tumore e sulla remissione causata da un trattamento combinato di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 (tutte essenziali per la generazione di energia cellulare) e tamoxifene negli studi sugli animali [ 44 ]. Di conseguenza, sono stati osservati livelli marcatamente più bassi di perossidazione lipidica e cachessia rispetto al gruppo di controllo non trattato indotto dal tumore. Orientamento degli studi clinici su Premkumar et al. , coinvolgendo 84 pazienti con carcinoma mammario, ha affermato l’azione antitumorale di detta combinazione di agenti [ 45 ]. Tra l’altro , è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica dell’attivatore del plasminogeno urochinasi (UPA) di circa il 50% e il livello di fattori di adesione come E-selectina e proteinasi pro-angiogenica MMP-9 è stato ridotto drasticamente dopo solo 90 giorni di trattamento. Inoltre, dopo 90 giorni di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 più trattamento di associazione con tamoxifene sono stati misurati livelli significativamente ridotti di marcatore tumorale (CA-15-3 e CEA) [ 46 ]. Il livello di espressione di UPA è stato determinato in correlazione con l’esito clinico del carcinoma mammario e pertanto l’inibizione di UPA è stata oggetto di ricerche approfondite [ 47 ].

Un altro approccio che affronta la stabilizzazione del decorso del carcinoma mammario è la somministrazione di bifosfonati [ 48 ] come l’ibandronato, che stabilizzano la matrice ossea e quindi impediscono la lisi ossea mediata dagli osteoclasti. Inoltre, alcuni bifosfonati, come quest’ultimo composto, hanno dimostrato di possedere un’azione antitumorale diretta in vitro e in vivo [ 49 , 50 ].

Infine, un ulteriore percorso verso la soppressione dei tumori è la soppressione del fattore nucleare kappa B (un promotore della trascrizione genica coinvolto nella catena infiammatoria e nella capacità di un tumore di invadere, metastatizzare ed eludere l’apoptosi) [ 51 ]. NF-kappaB stimola l’espressione di vari geni pro-infiammatori [ 52 , 53 ], anche nel carcinoma mammario [ 54 ]. Di conseguenza, recentemente sono stati divulgati numerosi approcci che riguardano l’inibizione di questo fattore. I diversi composti, che ostacolano l’attivazione di NF-kappaB, sono ad esempio EPA (vedi sopra) e acido 11-cheto-17-idrossi-boswellico (AKBA) [ 55 ], un composto che ha dimostrato di abrogare l’osteoclastogenesi da inibizione dell’attivazione di NF-kappaB in vitro . L’AKBA ha anche dimostrato di ostacolare l’enzima 5-lipossigenasi [ 56 ], che svolge un ruolo fondamentale nella biosintesi dei leucotrieni pro-infiammatori.Sorprendentemente, è stato dimostrato che gli inibitori di NF-kappaB inibiscono efficacemente le cellule staminali del carcinoma mammario MCF-7 [ 57 ].

Nel presente caso, il carcinoma mammario refrattario, che non aveva o ha risposto male alla terapia iniziale chemioterapia e anti-ormonale, ha mostrato una risposta drastica e continua a un trattamento di associazione comprendente capecitabina e componenti di trattamento complementari; questi ultimi comprendono i bloccanti NF-kappaB e altri inibitori della catena infiammatoria, stimolanti della catena respiratoria e terapia alcalina. La logica per l’impiego di questi agenti è stata spiegata nei paragrafi precedenti. Nessuna resistenza alla terapia è stata osservata dopo 17 mesi e la riduzione dei livelli di marker tumorali è stata correlata ai risultati di imaging. I risultati ottenuti sono significativi in ​​vista del progresso iniziale della malattia pesante e della mancanza di una risposta pertinente a tutte le terapie precedenti.

I contributi incrementali di ogni singolo elemento di trattamento rimangono poco chiari. Tuttavia, si ipotizza che abbia luogo un’azione sinergica delle misure. Questi sono stati selezionati da considerazioni teoriche al fine di evitare potenziali interferenze antagonistiche, che potrebbero annientare l’azione. Va anche notato che in letteratura sono state sollevate preoccupazioni in merito all’assunzione simultanea di chemioterapici e antiossidanti, in particolare nel contesto dei citostatici che hanno la formazione di radicali liberi come meccanismo d’azione primario ritenuto. Per quanto ne sappiamo, il principale meccanismo d’azione della capecitabina non è attraverso i radicali liberi ma la sintesi del DNA e l’inibizione della timidilato sintasi [ 10 ]. Non è stata attesa alcuna interazione antagonistica con le restanti misure di “terapia di base” (che riguardano la soppressione immunitaria osservata nell’ambiente tumorale acido a causa della presunta soppressione dello sviluppo delle cellule T nel tessuto acido adiacente ai tumori) e della stabilizzazione ossea da parte dei bifosfonati. Al contrario, la soppressione dell’espressione di NF-kappaB riportata ad esempio da AKBA dovrebbe ridurre l’osteoclastogenesi indotta da RANKL, che è innescata dal fattore di trascrizione NF-kappaB [ 55 ].

Se tutte le misure contribuiscono ai risultati osservati rimane speculativo. L’intervallo libero da progressione di 17 mesi finora osservato è incoraggiante in vista di un tempo mediano alla progressione da 3 a 9 mesi riportati per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico con capecitabina [ 58 ]. Studi clinici randomizzati sembrano essere indicati in vista dei promettenti risultati di orientamento.

Si noti che il carcinoma mammario ER positivo / PR negativo costituisce un sottoinsieme piuttosto limitato ad alto rischio all’interno della più ampia collettività di pazienti affetti da carcinoma mammario luminale.Ultimamente, è stato ipotizzato in letteratura che l’espressione del recettore (geni) del progesterone nel carcinoma mammario abbia un impatto positivo sulla malignità e sull’esito della malattia, correlando con un fenotipo meno aggressivo, e che l’espressione dei geni del recettore del progesterone possa essere ostacolata di AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. AP-1 e NF-kappaB hanno dimostrato di legarsi alla sequenza del promotore UPA e di favorire cooperativamente l’espressione di UPA. Di conseguenza, è stato suggerito direttamente o indirettamente di inibire terapeuticamente NF-kappaB al fine di migliorare l’efficacia del trattamento antiestrogeno nei pazienti associati al carcinoma mammario ormone-dipendente ad alto rischio [ 54 , 62 ].

Inoltre, la ridotta espressione di UPA mediata dal Q10 descritto in letteratura potrebbe anche essere un segno di una ridotta attività del fattore di trascrizione AP-1. Allo stesso tempo, la riduzione dell’attività dell’AP-1 potrebbe portare a un’inversione del blocco dell’espressione del recettore del progesterone causata dall’azione inibitoria dell’AP-1 e una conseguente sensibilizzazione dei tumori mammari ER-positivi / PR-negativi ad anti- trattamento estrogenico con tamoxifene (confronta con i riferimenti [ 61 , 62]).

Si ipotizza inoltre che i risultati di orientamento ottenuti suggeriscano (come già osservato per DCA) una rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale a spese di un aumento patologico della glicolisi. La riduzione del metabolismo del glucosio delle metastasi è stata confermata dalla ridotta intensità del segnale in 18 scansioni FDG-PET-CT durante il trattamento. Pertanto, i risultati vengono interpretati come un indicatore della reversibilità (almeno parziale) dell’interruttore glicolitico e dei cambiamenti associati nell’espressione del profilo genico.

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Link to Publisher's site
Cancri (Basilea) . 2011 marzo; 3 (1): 1454-1466.
Pubblicato online il 17 marzo 2011 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Risposta clinica del carcinoma mammario metastatico all’approccio terapeutico multi-target: un singolo caso clinico

Ringraziamenti

Grazie a E. Rummeny e J. Gaa, entrambi Dipartimento di Radiologia, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universitat Munchen, per aver gentilmente fornito le immagini MRI e l’analisi delle immagini.

disconoscimento

L’autore non suggerisce che il cancro al seno possa essere curato applicando le misure descritte. Inoltre, l’autore declina ogni responsabilità come conseguenza di una potenziale applicazione delle fasi di trattamento descritte, prese separatamente o in qualsiasi combinazione da pazienti, terze parti, istituzioni o altre persone, e per la correttezza delle informazioni fornite. Alle domande riguardanti il ​​trattamento divulgato verrà data risposta solo ai medici e al mondo accademico clinico.

Riferimenti

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Gli articoli sui tumori sono forniti qui per gentile concessione del Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Effetti del bere acqua ricca di idrogeno sulla qualità della vita dei pazienti trattati con radioterapia per tumori del fegato

Astratto

sfondo

I pazienti oncologici sottoposti a radioterapia spesso manifestano affaticamento e qualità della vita compromessa (QOL). Si ritiene che molti effetti collaterali della radioterapia siano associati ad un aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione a causa della generazione di specie reattive dell’ossigeno durante la radioterapia. L’idrogeno può essere somministrato come gas terapeutico, ha proprietà antiossidanti e riduce l’infiammazione nei tessuti. Questo studio ha esaminato se il trattamento con idrogeno, sotto forma di acqua integrata con idrogeno, ha migliorato la qualità della vita nei pazienti sottoposti a radioterapia.

metodi

È stato condotto uno studio randomizzato, controllato con placebo, per valutare gli effetti del bere acqua ricca di idrogeno su 49 pazienti sottoposti a radioterapia per tumori epatici maligni. L’acqua ricca di idrogeno è stata prodotta mettendo un bastoncino di magnesio metallico nell’acqua potabile (concentrazione finale di idrogeno; 0,55 ~ 0,65 mM). La versione coreana dello strumento QLQ-C30 dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro è stata utilizzata per valutare lo stato di salute globale e la qualità della vita. Sono state valutate la concentrazione di derivati ​​dei metaboliti ossidativi reattivi e il potere antiossidante biologico nel sangue periferico.

risultati

Il consumo di acqua ricca di idrogeno per 6 settimane ha ridotto i metaboliti dell’ossigeno reattivo nel sangue e ha mantenuto il potenziale di ossidazione del sangue. I punteggi di QOL durante la radioterapia erano significativamente migliorati nei pazienti trattati con acqua ricca di idrogeno rispetto ai pazienti che assumevano acqua placebo. Non c’era differenza nella risposta del tumore alla radioterapia tra i due gruppi.

conclusioni

Il consumo giornaliero di acqua ricca di idrogeno è una strategia terapeutica potenzialmente nuova per migliorare la qualità della vita dopo l’esposizione alle radiazioni. Il consumo di acqua ricca di idrogeno riduce la reazione biologica allo stress ossidativo indotto dalle radiazioni senza compromettere gli effetti antitumorali.

sfondo

La radioterapia è una delle principali opzioni di trattamento per le neoplasie maligne. Quasi la metà di tutti i malati di cancro di nuova diagnosi riceveranno radioterapia ad un certo punto durante il trattamento e fino al 25% potrebbe ricevere la radioterapia una seconda volta [ 1 ]. Mentre la radioterapia distrugge le cellule maligne, influisce negativamente sulle cellule normali circostanti [ 2 ]. Gli effetti collaterali acuti associati alle radiazioni comprendono affaticamento, nausea, diarrea, secchezza delle fauci, perdita di appetito, perdita di capelli, pelle irritata e depressione. Le radiazioni aumentano il rischio a lungo termine di cancro, disturbi del sistema nervoso centrale, malattie cardiovascolari e cataratta. La probabilità di complicanze indotte da radiazioni è correlata al volume dell’organo irradiato, alla dose di radiazione erogata, al frazionamento della dose erogata, al rilascio di modificatori di radiazione e alla radiosensibilità individuale [ 3 ]. Si ritiene che la maggior parte dei sintomi indotti dalle radiazioni sia associata ad un aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione, a causa della generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) durante la radioterapia, e può influenzare significativamente la qualità della vita del paziente (QOL) [ 2 ].

L’idrogeno, un gas medico terapeutico, ha proprietà antiossidanti e riduce gli eventi infiammatori nei tessuti [ 4 – 6 ]. Bere liquidi integrati con idrogeno rappresenta un nuovo metodo di rilascio di gas idrogeno che è facilmente traducibile in pratica clinica, con effetti benefici per diverse condizioni mediche, tra cui l’aterosclerosi, il diabete di tipo 2, la sindrome metabolica e il deterioramento cognitivo durante l’invecchiamento e nella malattia di Parkinson [ 7 – 11 ]. Attualmente, non esiste una terapia definitiva per migliorare la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia. Bere idrogeno solubilizzato su base giornaliera può essere utile e sarebbe abbastanza facile da amministrare senza complicare o cambiare lo stile di vita di un paziente. Abbiamo ipotizzato che l’assunzione orale di acqua ricca di idrogeno, generata tramite un bastoncino di magnesio, ridurrebbe gli eventi avversi nei pazienti sottoposti a radioterapia.

metodi

Soggetti e design

Lo studio è stato uno studio clinico randomizzato, a due bracci, controllato. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere acqua ricca di idrogeno o acqua placebo il primo giorno del trattamento con radiazioni e hanno ricevuto questionari di follow-up sulla conformità e sui potenziali effetti avversi. I pazienti eleggibili sono stati informati dello studio durante la programmazione dei test pre-radiazioni. Le caratteristiche del paziente, inclusa l’origine del tumore e le specifiche della radioterapia, sono elencate nella Tabella 1. 1 Quarantanove soggetti (33 uomini e 16 donne) sono stati arruolati tra aprile e ottobre 2006. L’età dei pazienti era compresa tra 21 e 82 anni (età media 58.6 anni). Tutti i pazienti sono stati diagnosticati istologicamente o patologicamente con carcinoma epatocellulare (HCC) o tumori epatici metastatici. Tutti i partecipanti hanno ricevuto 5040-6500 cGy di radioterapia per 7-8 settimane usando un sistema a 6 MV (Cyber ​​Knife, Fanuc, Yamanashi, Giappone). Il volume target pianificato del campo iniziale è stato valutato mediante una procedura di localizzazione / simulazione o mediante pianificazione assistita da tomografia computerizzata (TC) e comprendeva i tumori primari e un margine di 2 cm. I blocchi sono stati usati per proteggere il tessuto normale.

Tabella 1

Caratteristiche del paziente

acqua Età Genere volte diagnosi curva isodosa (%) totale cGy volume (cc) collimater (cc) risposta acqua età Genere volte diagnosi curva isodosa (%) totale cGy volume (cc) collimater (cc) risposta


1 placebo 76 M 3
3
HCC 80
75
3.900
3.900
2.521
2.746
7.5
7.5
NR HW 52 M 3 meta fegato del colon ca 74 3.600 12,283 15 NR


2 placebo 82 M 1 HCC 70 1.200 11,769 20 CR HW 56 M 3 meta fegato del colon ca 85 3.600 2.552 12.5 PR


3 placebo 57 F 3 dotto biliare ca 80 3.000 40,334 30 PR HW 77 F 3 meta fegato del colon ca 75 3.000 107,136 20 CR


4 placebo 47 F 9 meta del fegato.di sarcoma 80
82
84
3.600
3.600
3.900
10,628
6.542
2.673
25
20
15
NR HW 57 M 3 HCC 70 3.600 47,679 15 NR


5 placebo 50 F 3 meta fegato del colon ca 80 3.900 16,237 20 NR HW 66 M 3 HCC 80 3.600 16,216 25 PR


6 placebo 21 F 3 meta del fegato.di ovarico ca 85 3.600 29,398 30 CR HW 57 M 3 HCC 80 3.600 35,303 30 NR


7 placebo 65 M 3 meta del fegato.di ca rettale 70 3.000 182,871 40 PR HW 47 M 3 HCC 77 3.000 17.65 20 CR


8 placebo 73 M 3 meta del fegato.di ca rettale 75 3.600 37,937 20 PR HW 49 M 3 HCC 80 3.300 53,578 12.5 PR


9 placebo 58 M 3 meta del fegato.di pancreas ca 75 3.000 65,637 35 CR HW 71 F 3 HCC 85 3.000 3.861 10 NR


10 placebo 64 M 3 HCC 70 3.000 140,136 20 PR HW 45 M 3 HCC 80 3.600 28,286 15 NR


11 placebo 65 F 3 HCC 70 3.600 48,645 25 PR HW 45 F 3 meta del fegato. di ca gastrico 85 3.000 38,938 15 PR


12 placebo 80 M 3 HCC 80 3.000 209,954 25 NR HW 56 F 3 Metastasi surrenali di HCC 80 3.600 9,494 15 PR


13 placebo 56 M 3 HCC 85 3.600 15,365 15 CR HW 49 M 3 Metastasi surrenali di HCC 75 3.000 91,223 20 NR


14 placebo 61 F 3 HCC 70 3.000 98,957 30 NR HW 60 M 3 Metastasi LN di HCC 75 3.000 120,366 25 NR


15 placebo 46 M 3 HCC 80 3.000 20,848 25 CR HW 47 M 3 Metastasi LN di HCC 80 3.000 80,459 25 NR


16 placebo 70 F 3 HCC 85 3.600 16,908 20 PR HW 50 M 3 HCC 75 3.600 29,422 20 NR


17 placebo 44 M 3 HCC 85 3.600 16,612 30 NR HW 49 F 3 HCC 70 3.000 156,289 40 PR


18 placebo 48 M 3 HCC 85 3.000 35,093 20 NR HW 63 F 3 HCC 75 3.900 5,425 20 NR


19 placebo 76 F 3 HCC 85 3.600 5.75 15 NR HW 51 M 3 HCC 70 4.000 28,637 35 NR


20 placebo 60 M 3 HCC 83 3.600 6,802 12.5 NR HW 67 F 3 HCC 80 3.600 20,122 20 PR


21 placebo 77 M 3 HCC 75 3.300 33,282 25 PR HW 56 M 3 HCC 70 3.600 23.5 20 CR


22 placebo 55 M 3 HCC 83 3.600 11,963 20 NR HW 78 F 3 HCC 83 3.600 26,456 25 NR


23 placebo 57 M 3 HCC 70 3.000 75,782 40 NR HW 56 M 3 HCC 77 3.600 31,908 20 CR


24 placebo 65 M 2 HCC 75 3.000 55,191 25 NR HW 60 M 3 HCC 70 3.600 36,479 30 PR


HW 70 M 3 HCC 76 3.600 63,434 40 NR

M: maschio, F: femmina, HCC: carcinoma epatocellulare, NR: nessuna risposta, PR: risposta parziale, CR: risposta completa, HW: acqua a idrogeno

L’acqua ricca di idrogeno è stata prodotta posizionando un bastoncino di magnesio metallico (Doctor SUISOSUI ® , Friendear, Tokyo, Giappone) nell’acqua potabile (Mg + 2H 2 O → Mg (OH) 2 + H 2 ; concentrazione finale di idrogeno: 0,55 ~ 0,65 mM ). Il bastoncino di magnesio conteneva magnesio metallico puro al 99,9% e pietre naturali in un contenitore di polipropilene e ceramica. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a gruppi per bere acqua ricca di idrogeno per 6 settimane (n = 25) o per bere acqua contenente un placebo (un bastoncino solo per involucro posto in acqua potabile) (n = 24). Ai soggetti sono state fornite quattro bottiglie da 500 ml di acqua potabile al giorno e sono state incaricate di mettere due bastoncini di magnesio in ciascuna bottiglia di acqua alla fine di ogni giorno in preparazione al consumo il giorno successivo. Ai partecipanti è stato chiesto di bere 200-300 ml da una bottiglia ogni mattina e 100-200 ml ogni poche ore dalle restanti tre bottiglie. Ai soggetti è stato chiesto di riutilizzare i bastoncini di magnesio trasferendo i bastoncini in una nuova bottiglia d’acqua dopo l’uso. I soggetti dovevano consumare 100-300 mL di acqua ricca di idrogeno più di 10 volte al giorno per un consumo minimo totale di 1500 mL (1,5 L) e un consumo massimo di 2000 mL (2,0 L). L’assunzione orale di idrogeno o acqua placebo è iniziata il primo giorno di radioterapia e è continuata per 6 settimane. Tutti i pazienti sono sopravvissuti durante il periodo di follow-up di 6 settimane in cui è stato somministrato il questionario QOL. Questo studio è stato condotto in conformità con le linee guida di buona pratica clinica e i principi etici della Dichiarazione di Helsinki (2000). Il protocollo e i materiali dello studio sono stati approvati dall’Institution Review Board del Catholic University Medical College e tutte le materie hanno fornito un consenso informato scritto prima della partecipazione.

Valutazione QOL

La versione coreana dello strumento QLQ-C30 dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro con modifiche è stata utilizzata per valutare lo stato di salute globale e creare scale QOL [ 12 ].In questo studio è stato utilizzato il sondaggio descrittivo inviato per posta sviluppato dal nostro istituto. Il questionario contiene cinque scale funzionali (fisiche, cognitive, emotive, sociali e di ruolo), tre scale dei sintomi (dolore, affaticamento e nausea / vomito) e sei singoli elementi per valutare ulteriori sintomi (dispnea, insonnia, perdita di appetito, costipazione, diarrea). Per tutti gli articoli è stata utilizzata una scala di risposta compresa tra 0 e 5. Un punteggio più elevato riflette un livello più elevato di sintomi e una diminuzione della qualità della vita. Le valutazioni sono state eseguite prima della radioterapia e ogni settimana per 6 settimane dopo l’inizio della radioterapia.

Analisi dei biomarcatori

Le concentrazioni di derivati ​​dei metaboliti ossidativi reattivi (dROM) e del potere antiossidante biologico (BAP) nel sangue periferico sono state valutate utilizzando un sistema analitico radicale gratuito (FRAS4; H&D, Parma, Italia) il primo giorno di radioterapia (settimana 0) e dopo 6 settimane di radioterapia.Campioni di sangue sono stati ottenuti da tutti i pazienti dopo il digiuno notturno. I kit di dROM FRAS4 sono stati usati per misurare i livelli totali di idroperossido, che sono rappresentativi dei dROM totali prodotti a seguito delle reazioni a catena della perossidazione di proteine, lipidi e aminoacidi. I risultati sono stati espressi in U.CARR; 1 U.CARR è equivalente a 0,08 mg / dl di perossido di idrogeno e il valore è direttamente proporzionale alla concentrazione, secondo la legge di Lambert-Beer.

Il potenziale redox, inclusi glutatione perossidasi e superossido dismutasi, sono stati determinati usando il test FRAS4 BAP [ 13 ]. Descritti brevemente, i campioni da testare sono stati sciolti in una soluzione colorata contenente una fonte di ioni ferrici e una sostanza cromogena (un composto derivato dallo zolfo).Dopo un periodo di incubazione di 5 minuti, il grado di scolorimento e l’intensità del cambiamento erano direttamente proporzionali alla capacità del plasma di ridurre gli ioni ferrici. La quantità di ioni ferrici ridotti è stata calcolata usando un fotometro per valutare l’intensità dello scolorimento; I risultati BAP sono stati espressi in µmol / l di Fe / l ridotto.

I test ematochimici per l’aspartato aminotransferasi, l’alanina aminotransferasi, la gamma-glutamil transpeptidasi (γ-GTP) e il colesterolo totale, nonché i test ematologici del sangue per la conta dei globuli rossi, i globuli bianchi e la conta piastrinica sono stati condotti alla settimana 0 settimana 6 utilizzando saggi standard in un laboratorio ospedaliero accreditato.

Valutazione della risposta

I pazienti sono stati sottoposti a scansioni TC dinamiche 1-2 mesi dopo il completamento del trattamento con radiazioni e successivamente è stata controllata la risposta tumorale a intervalli di 2-3 mesi. La risposta al trattamento e la recidiva locale sono state valutate utilizzando scansioni CT di follow-up e test sierici per alfa-fetoproteina (AFP) e protrombina, che è indotta dall’assenza di vitamina K o dall’antagonista-II (PIVKA-II). La risposta tumorale è stata determinata dai criteri stabiliti da Kwon et al. 14 ]. Descritta brevemente, la risposta completa (CR) è stata definita come la scomparsa di qualsiasi miglioramento arterioso intratumorale in tutte le lesioni target. La risposta parziale (PR) è stata definita come una riduzione di almeno il 30% nella somma dei diametri delle lesioni target vitali. La malattia progressiva (PD) è stata definita come un aumento di almeno il 20% nella somma dei diametri delle lesioni target vitali o della comparsa di una nuova lesione. La malattia stabile (DS) è stata definita come uno stato tumorale che non soddisfaceva nessuno dei criteri sopra indicati.

analisi statistica

I test t non accoppiati sono stati utilizzati per confrontare i dati numerici e il test chi-quadro Yates 2 x 2 o il test di probabilità esatta Fisher è stato utilizzato per confrontare i dati categorici. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SAS 6.13 (SAS Institute Inc., Cary, NC). La dimensione del campione di 49 pazienti è stata sufficiente per rilevare una variazione dei punteggi medi di RORTC QLQ-C30.

risultati

L’acqua di idrogeno ha migliorato la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia

Il QOL dei pazienti a cui è stata somministrata acqua placebo è peggiorato significativamente entro il primo mese di radioterapia (Figura ( Figura 1A).1A ). Non c’erano differenze tra i gruppi nelle sottoscale QOL per affaticamento, depressione o sonno. I sintomi gastrointestinali (GI) sono una delle lamentele più comuni dei pazienti sottoposti a radioterapia e si ritiene che abbiano un forte impatto sulla qualità della vita del paziente dopo 6 settimane di radioterapia. I pazienti che consumano acqua a idrogeno hanno manifestato una perdita di appetito significativamente inferiore e un minor numero di disturbi dell’assaggio rispetto ai pazienti che consumavano acqua placebo. Nessuna differenza significativa è stata osservata nei punteggi medi per vomito o diarrea (Figura ( Figura 1B 1B ).

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L’acqua del placebo e l’acqua di idrogeno hanno migliorato la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia . A. Valutazione settimanale della QOL dei pazienti. B. Sistema di punteggio dei sintomi gastrointestinali dopo 6 settimane di radioterapia con o senza acqua di idrogeno.

Acido idrogeno mitigato marcatore di stress ossidativo durante la radioterapia

Prima del trattamento, non vi erano differenze nei livelli totali di idroperossido, rappresentativi dei livelli totali di dROM, tra i gruppi di trattamento. La radioterapia ha aumentato notevolmente i livelli totali di idroperossido nei pazienti che consumano acqua placebo. Tuttavia, bere acqua a idrogeno ha impedito questo aumento dell’idrossido di siero totale, come determinato dal test dROM (Figura ( Figura A),2 A ), indicando una riduzione dello stress ossidativo durante la radioterapia nei pazienti che hanno consumato acqua a idrogeno. Allo stesso modo, l’attività antiossidante sierica endogena si è significativamente deteriorata durante la radioterapia nei pazienti che consumano acqua placebo e l’attività antiossidante biologica è stata mantenuta nei pazienti che hanno consumato acqua ricca di idrogeno, anche dopo 6 settimane di radioterapia (Figura ( Figura 2B 2B ).

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Acido idrogeno mitigato marcatore di stress ossidativo durante la radioterapia . Effetti antiossidanti in pazienti con acqua placebo (n = 24) e acqua ricca di idrogeno (n = 25). Il livello dROM (A) rappresenta il livello totale dei metabolismi del perossido e BAP (B) riflette la capacità sierica di antiossidanti.

L’acqua di idrogeno non ha compromesso l’efficacia del trattamento con radiazioni

La risposta tumorale alla radioterapia era simile tra i gruppi di trattamento e 12 su 24 (50,0%) pazienti nel gruppo placebo e 12 su 25 (48%) pazienti nel gruppo idrogeno hanno mostrato una risposta completa (CR) o una risposta parziale ( PR). Non ci sono stati pazienti in entrambi i gruppi con malattia progressiva (PD) durante il periodo di follow-up (3 mesi). Pertanto, bere acqua a idrogeno non ha compromesso gli effetti antitumorali della radioterapia.

Il trattamento con idrogeno non ha alterato la funzionalità epatica o la composizione del sangue durante la radioterapia

Non ci sono state differenze significative in aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi (γ-GTP) e livelli di colesterolo totale alla settimana 0 e settimana 6, indipendentemente dal tipo di acqua consumata (Tabella Tabella2),2 ), indicando che il consumo di idrogeno non alterava la funzionalità epatica. Allo stesso modo, non vi sono state differenze significative nella conta dei globuli rossi, nella conta dei globuli bianchi o nella conta piastrinica tra i pazienti che consumano acqua a idrogeno e i pazienti che consumano acqua placebo (Tabella Tabella3 3 ).

Tavolo 2

Cambiamenti nei test di funzionalità epatica

Placebo Idrogeno
tutto (n = 25) maschio (n = 17) femmina (n = 8) tutto (n = 25) maschio (n = 16) femmina (n = 9)

AST (IU / L)
Settimana 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Settimana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

ALT (IU / L)
Settimana 0 27,4 ± 15 28,1 ± 11 26,5 ± 17 26,9 ± 8,7 27,1 ± 6,7 26,7 ± 10,3
Settimana 6 28,8 ± 14 28,7 ± 16 27,6 ± 12 28,1 ± 6,5 28,8 ± 7,3 27,6 ± 9,9

y-GPT (IU / L)
Settimana 0 61,9 ± 54,3 62,3 ± 35,6 60,5 ± 64,7 62,3 ± 26,2 62,1 ± 34,8 62,4 ± 47,9
Settimana 6 62,8 ± 22,8 63,2 ± 16,5 62,7 ± 25,9 63,6 ± 36,2 63,9 ± 54,2 63,2 ± 27,4

AST (IU / L)
Settimana 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Settimana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

Tabella 3

Conta delle cellule ematiche periferiche

Placebo Idrogeno
tutto (n = 25) maschio (n = 17) femmina (n = 8) tutto (n = 25) maschio (n = 16) femmina (n = 9)

Il numero di leucociti (× 10 2 / μL)
Settimana 0 55,8 ± 15,6 58,5 ± 12,7 52,8 ± 16,4 56,2 ± 16,7 57,3 ± 17,2 55,4 ± 15,1
Settimana 6 53,9 ± 21,4 54,1 ± 22,7 53,7 ± 19,8 54,7 ± 28,7 55,1 ± 31,2 53,8 ± 19,4

Il numero di eritrociti (× 10 4 / μL)
Settimana 0 474,2 ± 38,3 492,3 ± 45,8 460,8 ± 30,5 482,5 ± 42,1 496,6 ± 50,7 472,9 ± 36,4
Settimana 6 462,1 ± 52,4 473,8 ± 42,1 456,4 ± 62,2 479,5 ± 36,5 486,4 ± 29,4 470,7 ± 40,5

Il numero di piastrine (× 10 4 / μL)
Settimana 0 25,7 ± 6,5 26,4 ± 4,7 24,7 ± 5,9 26,4 ± 7,1 26,9 ± 5,5 26,1 ± 4,8
Settimana 6 24,5 ± 4,7 25,9 ± 2,8 23,4 ± 6,4 25,7 ± 4,8 26,1 ± 4,7 25,3 ± 3,9

Discussione

Per quanto ne sappiamo, questo è il primo rapporto che dimostra i benefici del bere acqua a idrogeno nei pazienti sottoposti a radioterapia per tumori maligni. Questa scoperta può fornire le basi per una strategia clinicamente applicabile, efficace e sicura per la consegna di idrogeno gassoso per mitigare le lesioni cellulari indotte da radiazioni. I pazienti manifestano sintomi gastrointestinali e QOL ridotta durante la radioterapia. Questi sintomi di solito si verificano a seguito della riparazione da parte dell’organismo di danni alle cellule sane, sono particolarmente comuni verso la fine di un ciclo di radioterapia e possono durare per un po ‘di tempo. I sintomi e il loro impatto sulla QOL possono essere aggravati dal fatto di dover viaggiare ogni giorno in ospedale. Bere acqua ricca di idrogeno ha migliorato la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia e non ha richiesto ulteriori visite in ospedale. Sebbene la sopravvivenza globale dei pazienti con tumori maligni debba rimanere la preoccupazione principale degli oncologi, la sopravvivenza dovrebbe anche essere interpretata alla luce della palliazione dei sintomi e della QOL complessiva, poiché gli effetti collaterali della radioterapia possono negare il beneficio putativo di una migliore sopravvivenza. L’assunzione orale di acqua giornaliera integrata con idrogeno potrebbe essere una strategia profilattica per migliorare la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia.

Sebbene i meccanismi alla base degli effetti benefici dell’acqua ricca di idrogeno durante la radioterapia non siano stati chiaramente chiariti, bere acqua integrata con idrogeno ha ridotto i livelli di dROM e mantenuto i livelli di BAP nel siero, suggerendo che l’acqua ricca di idrogeno mostra una potente attività antiossidante sistemica. Precedenti studi sperimentali hanno collegato il consumo giornaliero di acqua ricca di idrogeno con il miglioramento di una serie di condizioni nei modelli di roditori, inclusa la riduzione dell’aterosclerosi nei topi knockout per apolipoproteina E [ 10 ], alleviando la nefrotossicità indotta da cisplatino [ 15 ], riducendo la carenza di vitamina C lesioni cerebrali [ 16 ], prevenzione della nefropatia cronica da allotrapianto dopo trapianto renale [ 17 ] e miglioramento dei difetti cognitivi nei topi con accelerazione della senescenza [ 9 ] e modello di malattia di Parkinson [ 7 ]. Negli studi sull’uomo, il consumo di acqua ricca di idrogeno ha impedito l’insorgenza del diabete e della resistenza all’insulina negli adulti [ 11 ], nonché lo stress ossidativo nella potenziale sindrome metabolica [ 8 ].

La radioterapia è associata ad un aumento del ROS, seguito da un danno al DNA, ai lipidi e alle proteine ​​e dall’attivazione dei fattori di trascrizione e delle vie di trasduzione del segnale. È stato stimato che il 60-70% del danno cellulare indotto da radiazioni ionizzanti è causato da radicali idrossilici [ 18 ]. Pertanto, sono stati condotti numerosi studi con l’obiettivo di ridurre gli effetti collaterali dovuti all’eccessiva produzione di ROS con antiossidanti somministrati nel corso della radioterapia. Il completamento con α-tocoferolo migliora la portata salivare e mantiene i parametri salivari [ 19 ]. Il trattamento con l’enzima antiossidante superossido dismutasi ha impedito la cistite e la rectite indotte dalla radioterapia nei pazienti con carcinoma della vescica sottoposti a radioterapia [ 20 ]. Inoltre, l’uso combinato di pentossifillina e vitamina E ha ridotto la fibrosi polmonare indotta da radiazioni in pazienti con carcinoma polmonare sottoposti a radioterapia [ 21 ]. Pertanto, in generale, è probabile che l’integrazione con antiossidanti offra benefici generali nel trattamento degli effetti avversi della radioterapia. Tuttavia, non tutti gli antiossidanti possono permettersi la radioprotezione [ 22 – 24 ]. Inoltre, di notevole preoccupazione è la scoperta che alte dosi di antiossidanti somministrate come terapia adiuvante potrebbero compromettere l’efficacia del trattamento con radiazioni e aumentare il rischio di recidiva locale del cancro [ 25 , 26 ]. Pertanto, la tossicità relativamente più bassa associata all’uso di questi agenti antiossidanti è allettante, ma non a scapito di uno scarso controllo del tumore. Al contrario, in questo studio, bere acqua ricca di idrogeno non ha influenzato gli effetti antitumorali della radioterapia. I nostri risultati possono suggerire che l’acqua di idrogeno funziona non solo come antiossidante, ma svolge anche un ruolo protettivo inducendo ormoni o enzimi radioprotettivi. Sebbene siano giustificati ulteriori studi per chiarire la sicurezza dell’acqua ricca di idrogeno e determinare la concentrazione ottimale di idrogeno nell’acqua potabile, nonché i meccanismi coinvolti, l’assunzione giornaliera di acqua ricca di idrogeno può essere un approccio promettente per contrastare le menomazioni indotte dalle radiazioni QOL. Questo uso terapeutico dell’idrogeno è supportato anche dal lavoro di Qian et al. , che ha dimostrato che il trattamento delle cellule AHH-1 dei linfociti umani con idrogeno prima dell’irradiazione ha inibito significativamente l’apoptosi indotta dall’irradiazione ionizzante e ha aumentato la vitalità cellulare in vitro . Hanno anche dimostrato che l’iniezione di soluzione salina ricca di idrogeno potrebbe proteggere l’endotelio gastrointestinale da lesioni indotte da radiazioni, ridurre i livelli plasmatici di malondialdeide e 8-idrossiadeossiguanosina intestinale e aumentare gli antiossidanti endogeni plasmatici in vivo [ 27 ].

conclusioni

In conclusione, il nostro studio ha dimostrato che bere acqua ricca di idrogeno ha migliorato la qualità della vita e ridotto i marcatori ossidativi nei pazienti sottoposti a radioterapia per tumori del fegato. Questo nuovo approccio dell’assunzione orale di acqua ricca di idrogeno può essere applicabile a una vasta gamma di sintomi avversi correlati alle radiazioni.

Elenco delle abbreviazioni

ROS: specie reattive dell’ossigeno; QOL: qualità della vita

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Med Gas Res . 2011; 1: 11.
Pubblicato online il 07 giu. 2011 10.1186 / 2045-9912-1-11
PMCID: PMC3231938
PMID: 22146004
Effetti del bere acqua ricca di idrogeno sulla qualità della vita dei pazienti trattati con radioterapia per tumori del fegato
Ki-Mun Kang , 1 Young-Nam Kang , 1 Ihil-Bong Choi , 1, 2 Yeunhwa Gu , 2, 3 Tomohiro Kawamura , 4Yoshiya Toyoda , 4 e Atsunori Nakao autore corrispondente 4, 5

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori

KMK, YNK e IBC hanno partecipato alla radioterapia e all’accumulo di dati. YG ha partecipato alla progettazione dello studio ed eseguito l’analisi statistica. TK e YT e hanno partecipato alla sua progettazione e coordinamento. AN ha concepito lo studio e ha redatto il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Ringraziamenti

Questa ricerca è stata supportata da una sovvenzione della Daimaru Research Foundation assegnata a YG.

Riferimenti

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Gli articoli di Medical Gas Research sono forniti qui per gentile concessione di Wolters Kluwer – Medknow Publications

Idrogeno molecolare nel trattamento di condizioni neurologiche acute e croniche: meccanismi di protezione e vie di somministrazione

Astratto

Lo stress ossidativo causato da specie reattive dell’ossigeno è considerato un importante mediatore delle lesioni dei tessuti e delle cellule in varie condizioni neuronali, comprese le emergenze neurologiche e le malattie neurodegenerative. L’idrogeno molecolare è ben caratterizzato come uno scavenger di radicali idrossilici e perossinitrite. Recentemente, gli effetti neuroprotettivi del trattamento con idrogeno molecolare sono stati riportati sia in contesti di base che clinici. Qui, esaminiamo gli effetti della terapia con idrogeno in condizioni neuronali acute e malattie neurodegenerative. La terapia con idrogeno somministrata nell’acqua potabile può essere utile per la prevenzione delle malattie neurodegenerative e per ridurre i sintomi delle condizioni neuronali acute.

introduzione

Lo stress ossidativo causato da specie reattive dell’ossigeno (ROS) è uno dei principali mediatori delle lesioni tissutali e cellulari in varie condizioni neuronali, comprese le emergenze neurologiche e le malattie neurodegenerative. 1 – 7 ) Il controllo dello stress ossidativo è una strategia terapeutica importante per varie condizioni neuronali. 6 , 8 , 9 ) Esistono molti metodi per controllare lo stress ossidativo, con l’uso di scavenger di radicali liberi come l’approccio più comune. 6 , 8 ) Le prove di esperimenti su animali supportano l’idea che gli spazzini e gli antiossidanti dei radicali liberi riducono drasticamente il danno cerebrale. 9 ) Edaravone (MCI-186), un nuovo scavenger di radicali liberi, è stato sviluppato per prevenire la perossidazione lipidica in condizioni neurologiche patologiche. 8 , 9 ) Edaravone è attualmente l’unico farmaco antiossidante approvato per il trattamento dell’infarto cerebrale che migliora l’esito funzionale dell’ictus ischemico. 8 ) L’ipotermia cerebrale (gestione mirata della temperatura) può anche controllare efficacemente lo stress ossidativo. La terapia ipotermia cerebrale è efficace nei pazienti con varie malattie neuronali acute. 6 , 10 , 11 )

Nel 2007, Ohsawa et al. 12 ) hanno riferito che l’idrogeno molecolare (H 2 ) può agire come antiossidante per prevenire e trattare la lesione da occlusione / riperfusione dell’arteria cerebrale media nei ratti. Questo effetto è stato supportato da report aggiuntivi. Recentemente, l’effetto benefico di H 2 è stato riportato in molti altri organi, incluso il cervello. 13 – 17 ) Il primo importante effetto terapeutico di H 2 è stato quello di un antiossidante, combinato con ioni idrossile per produrre acqua. 12 ) Recentemente sono stati proposti altri meccanismi biologici di H 2 (antinfiammatori, anti-apoptosi, anti-citochine, espressione del DNA e metabolismo energetico) (Fig. 1 e and22 ). 18 ) Pertanto, la biologia di H 2 non è semplice. In questa recensione, discutiamo del ruolo di H 2 in varie condizioni neuronali.

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Effetti benefici dell’idrogeno molecolare nella fisiopatologia di varie condizioni neuronali acute. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, specie reattive dell’ossigeno.

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Effetto del consumo di acqua ricca di idrogeno come acqua funzionale nella fisiopatologia delle malattie neurodegenerative. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, specie reattive dell’ossigeno.

Malattie neurologiche

Lesione cerebrale ischemica

È stato riferito che l’H 2 previene il danno ischemico al cervello negli esperimenti su animali. 12 , 19-21 )Ohsawa et al. 12 ) hanno riferito che l’inalazione di gas H 2% 2 ha fortemente soppresso il volume dell’infarto dopo ischemia-riperfusione dell’arteria cerebrale media nei ratti. In uno studio di risonanza con spin di elettroni (ESR), hanno dimostrato che l’H 2 aveva attività di lavaggio del radicale idrossile.L’immunoreattività idrossinonenale (HNE) e 8-idrossi-2′-desossiguanosina (8-OHdG) è stata soppressa nel cervello danneggiato dopo il trattamento con H 2 al 2%. L’inalazione di H 2 ha ridotto il danno ischemico e il volume emorragico dopo ischemia transitoria dell’arteria crebrale media (MCAO). 19 ) La generazione di radicali liberi dopo l’ischemia induce l’espressione della matrice metalloproteinasi (MMP). 19 , 20 )MMP-9 promuove l’infarto emorragico interrompendo i vasi cerebrali. 20 ) È stato riscontrato che l’inalazione di H 2 riduce l’espressione di MMP-9 in un modello di ratto MCAO. L’H 2 ha anche un effetto neuroprotettivo contro l’ischemia globale. Ji et al. 21 ) hanno riferito che l’iniezione di soluzione salina arricchita con H 2 [5 ml / kg di somministrazione intraperitoneale (ip)] dopo ischemia globale ha ridotto la morte cellulare neuronale nelle lesioni dell’ippocampo Cornet d’Ammon 1 (CA1) nei ratti. Ipossia cerebrale – ischemia e asfissia neonatale sono le principali cause di danno cerebrale nei neonati. L’inalazione di gas H 2 e l’iniezione di soluzione salina arricchita con H 2 forniscono una neuroprotezione precoce da danno neurologico neonatale. 22 ) Nagatani et al. 23 ) hanno riferito che una soluzione endovenosa arricchita con H 2 è sicura per i pazienti con infarto cerebrale acuto, compresi i pazienti trattati con terapia con attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA).

La sindrome metabolica è un forte fattore di rischio di ictus. È stato riferito che la terapia con H 2 può migliorare la sindrome metabolica in contesti di base e clinici. 24 – 27 ) La terapia con H 2 può ridurre l’ictus nei pazienti con sindrome metabolica che coinvolgono il diabete mellito.

Ictus emorragico

L’ictus emorragico che coinvolge l’emorragia intracerebrale (ICH) e l’emorragia subaracnoidea (SAH) è una condizione neuronale critica e il tasso di mortalità dell’ictus emorragico è ancora elevato. 28-30 )Manaenko et al. 28 ) hanno riportato un effetto neuroprotettivo dell’inalazione di gas H 2 utilizzando un modello animale ICH sperimentale. L’inalazione di gas H 2 sopprime lo stress redox e l’interruzione della barriera emato-encefalica (BBB) ​​riducendo l’attivazione e la degranulazione dei mastociti. Anche l’edema cerebrale e i deficit neurologici sono stati soppressi. In SAH, ci sono diversi studi che dimostrano l’effetto neuroprotettivo del trattamento con H 2 . 29 – 31 ) È stato avviato uno studio clinico su pazienti con SAH (Tabella 1 ). 32 )

Tabella 1

Studi clinici sull’idrogeno molecolare nelle malattie del sistema nervoso centrale (SNC)

Malattia Somministrazione di idrogeno Numero di riferimento
Emorragia subaracnoidea Infusione endovenosa (32)
Encefalopatia post arresto cardiaco 2% H 2 inalazione di gas (nessuna)
morbo di Parkinson acqua (49, 50)

Lesione cerebrale traumatica (TBI)

L’efficacia di H 2 nel trattamento della TBI è stata studiata in diversi studi. 18 , 33 , 34 ) Ji et al. 33 ) hannoriferito che in un modello TBI di ratto, l’inalazione di gas H 2 è stata trovata per proteggere la permeabilità BBB e regolare l’edema cerebrale post-traumatico, inibendo così il danno cerebrale. L’inalazione di gas H 2inibisce anche la diminuzione dell’attività della superossido dismutasi (SOD) e della catalasi (CAT). Questi sono enzimi antiossidanti nei cervelli post-traumatici che inibiscono la produzione di malondialdeide (MDA) e 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PGF2α). Eckermann et al. 34 ) hanno riferito che in un modello di topo chirurgico con trauma che coinvolge lobectomia frontale destra, l’inalazione di gas H 2 ha inibito l’edema cerebrale postoperatorio e migliorato il punteggio neurocomportamentale postoperatorio. Lo stesso rapporto ha anche mostrato che la perossidazione lipidica e la produzione di sostanze ossidative da stress non sono state inibite dall’inalazione di gas H 2 . 34 ) L’effetto terapeutico dell’acqua arricchita con H 2 inseguito a TBI e all’insorgenza post-traumatica della malattia di Alzheimer (AD) è stato studiato da Dohi et al. nel 2014 18 ) hanno studiato se il consumo di acqua arricchita di H 2 24 ore prima del trauma può inibire il danno neuronale in un modello di lesione corticale controllata usando topi. Gli autori hanno scoperto che l’espressione delle proteine ​​tau fosforilate AT8 e Alz50 nell’ippocampo e nella corteccia era bloccata nei topi che consumavano acqua arricchita con H 2 . Inoltre, l’attività di astrociti e microglia è stata inibita nei topi modello TBI consumando acqua arricchita con H 2 . L’espressione dei geni indotti dal TBI, in particolare quelli coinvolti nel metabolismo dell’ossidazione / carboidrati, rilascio di citochine, migrazione dei leucociti o delle cellule, trasporto di citochine e adenosina trifosfato (ATP) e nucleotide, è stata inibita dal consumo di acqua arricchita con H 2 . Dohi et al. 18 ) ha specificamente rivisto il ruolo dell’acqua arricchita con H 2 nella neuroinfiammazione a seguito di un trauma cerebrale. Il consumo di acqua arricchita con H 2 ha influenzato la produzione di citochine e chemochine nel cervello danneggiato e ha inibito la produzione di fattore 1 inducibile per l’ipossia (HIF-1), MMP-9 e ciclofilina A. Tuttavia, l’acqua arricchita con H 2 non ha influenzato la produzione di proteine ​​precursori dell’amiloide (APP), Aβ-40 o Aβ-42. Hanno anche studiato la relazione tra H 2 e produzione di ATP e hanno riferito che H 2 haaumentato la respirazione basale, la capacità di riserva e la respirazione non mitocondriale ma non ha aumentato la produzione di ATP aerobica. È stato quindi dimostrato che gli effetti inibitori di H 2 sul danno ai nervi non sono dovuti esclusivamente alla sua semplice funzione di scavenger di radicali liberi (Fig. 1 e and22 ).

Lesioni del midollo spinale

Chen et al. 35 ) hanno riesaminato gli effetti della somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2(ip) in un modello traumatico di lesione del midollo spinale di ratto. Hanno scoperto che i sintomi neurologici posttraumatici sono stati migliorati dal trattamento con soluzione salina arricchita con H 2 .Inoltre, è stato scoperto che il trattamento con soluzione salina arricchito con H 2 riduce l’infiltrazione cellulare infiammatoria, le cellule positive al nickel dUTP e l’etichettatura (TUNEL) mediate da TdT e l’emorragia. Inoltre, lo stress ossidativo è stato inibito e l’espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è stata aumentata. Sono stati riportati anche gli effetti della somministrazione di H 2sull’ischemia del midollo spinale. 36 , 37 ) Huang et al. 36 ) hanno studiato gli effetti dell’inalazione di gas H 2 in un modello di ischemia-riperfusione del midollo spinale di coniglio. Hanno esaminato gli effetti dell’inalazione di H 2 con diverse concentrazioni (1, 2 e 4%) e hanno riferito che l’inalazione di gas H 2 a concentrazioni del 2% e 4% ha inibito la morte neuronale. Tuttavia, non hanno osservato differenze significative tra i due gruppi in termini di effetti con il 2% e il 4% ugualmente efficaci. 36 ) È stato riferito che l’inalazione di gas H 2 al 2% inibisce l’apoptosi a seguito di una lesione del midollo spinale causata da riperfusione ischemica. Inoltre, l’inalazione di gas H 2 regola l’attività della caspasi-3, la produzione di citochine infiammatorie, lo stress ossidativo e la diminuzione delle sostanze antiossidanti endogene. Zhou et al. 37 ) hanno anche riferito che la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 (ip) ha effetti benefici sulla lesione ischemia-riperfusione del midollo spinale nei conigli.

Altre condizioni neurologiche acute

Negli ultimi anni, la ricerca ha dimostrato che esiste un’alta incidenza di sintomi del sistema nervoso centrale comorbido nei casi di sepsi. 38 ) Utilizzando un modello di legatura e puntura cecale dei topi (CLP), Liu et al. 39 ) hanno riferito che l’inalazione di gas H 2 migliora l’encefalopatia settica. Hanno riferito che l’inalazione di gas al 2% di H 2 ha inibito l’apoptosi post-CLP, l’edema cerebrale, la permeabilità al BBB, la produzione di citochine e lo stress ossidativo nella regione dell’ippocampo CA1, oltre a migliorare la funzione cognitiva. Nakano et al. 40 ) hanno riferito che la somministrazione materna di H 2ha un effetto soppressivo sulla lesione cerebrale fetale causata dall’infiammazione intrauterina con iniezione intraperitoneale materna di lipopolisaccaride (LPS).

Il trattamento dell’encefalopatia da avvelenamento da monossido di carbonio (CO), che è un comune avvelenamento da gas, deve ancora essere stabilito. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) e Shen et al. 41 ) ha studiato gli effetti della soluzione salina arricchita con H 2 . Hanno riferito che in un modello di avvelenamento da CO, la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 ha ridotto l’attivazione gliale, la produzione di citochine, lo stress ossidativo e la produzione di caspasi 3 e 9, nonché ha inibito la morte delle cellule nervose.

È noto che lo stress provoca menomazioni delle cellule nervose. 43 ) Il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce lo stress ossidativo e quindi inibisce l’insorgenza di danni cerebrali indotti dallo stress. 43 )

Le lesioni cerebrali ipossiche causate da asfissia, encefalopatia ischemica ipossica, asfissia neonatale e altri eventi simili mediati dall’ipossia sono una condizione clinica comune nelle emergenze mediche. È stato scoperto che il trattamento con H 2 inibisce la morte cellulare in un modello di ipossia / riossigenazione in vitro utilizzando cellule ippocampali di topo immortalate (HT-22). Il trattamento con H 2 ha aumentato l’Akt fosforilato (p-Akt) e la leucemia / linfoma-2 a cellule B (BCL-2), mentre ha diminuito Bax e ha tagliato la caspasi-3. 44 ) Negli ultimi anni è stato scoperto che la famiglia dei microRNA-200 (miR-200) regola lo stress ossidativo. 44 ) L’inibizione di miR-200 sopprime la morte cellulare indotta da H / R, riducendo la produzione di ROS e MMP. Il trattamento con H 2 ha soppresso l’espressione indotta da H / R di miR-200. In Giappone, a partire dal 2017 è iniziato uno studio controllato randomizzato in doppio cieco per la sindrome post arresto cardiaco (Tabella 1 ).

Malattie neurodegenerative

Morbo di Parkinson (MdP)

La PD è una malattia che presenta sintomi extrapiramidali causati dalla degenerazione e dalla perdita di cellule che producono dopamina nella sostantia nigra. È noto che lo stress ossidativo è coinvolto nelle condizioni cliniche della malattia di Parkinson. 7 ) Inoltre, è stato segnalato il coinvolgimento della disfunzione mitocondriale nella malattia di Parkinson. 45 ) Gli effetti di H 2 sul PD sono stati riportati in modelli animali di PD e in studi clinici. 46 – 48 ) Nel 2009, Fujita et al. 47 ) e Fu et al. 48 ) hanno riferito che il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce lo stress ossidativo sulla via nigrostriatale e previene la perdita di cellule dopaminiche in un modello animale PD. Con il consumo di acqua potabile arricchita con H 2 , lo stress ossidativo nella via nigrostriatale è stato inibito e la perdita di cellule dopaminiche è stata ridotta. Questi risultati suggeriscono che il consumo di acqua arricchita con H 2 potrebbe influenzare l’insorgenza del PD. Negli ultimi anni sono stati riportati i risultati di una sperimentazione clinica sugli effetti del consumo di acqua arricchita con H 2 per PD. 49 ) Uno studio randomizzato in doppio cieco ha dimostrato che il consumo di acqua arricchita con H 2 (1.000 ml / die) per 48 settimane ha migliorato significativamente il punteggio totale della scala di valutazione del morbo di Parkinson unificato (UPDRS) dei pazienti con PD trattati con levodopa. È attualmente in corso una sperimentazione multicentrica in doppio cieco di acqua H 2 (Tabella 1 ). 50 )

Morbo di Alzheimer (AD)

L’AD, una malattia neurodegenerativa correlata all’età, è la causa più comune di demenza. 1 , 51 )Patologicamente, è caratterizzato dalla deposizione di proteina Aβ all’esterno delle cellule nervose e dall’accumulo di proteina tau fosforilata all’interno delle cellule nervose. C’è anche una marcata perdita di cellule nervose nella corteccia cerebrale. 52 ) Negli ultimi anni è stato segnalato che lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione sono coinvolti nell’AD. 1 , 5 ) Ad oggi, i rapporti si sono concentrati sul coinvolgimento dello stress ossidativo nel parenchima cerebrale. 1 , 51 , 53 ) L’accumulo di proteina Aβ è fortemente associato al fallimento della clearance di Aβ che è strettamente correlato alla patogenesi dell’AD. 5 ) È noto che la proteina 1 correlata al recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LRP1) è coinvolta nell’eliminazione della proteina Aβ. La disfunzione di LRP causata da stress ossidativo e neuroinfiammazione è coinvolta nell’insorgenza di AD. 5 ) La regolazione dello stress ossidativo e della neuroinfiammazione può prevenire l’insorgenza o la progressione dell’AD. Numerose segnalazioni hanno studiato gli effetti di H 2 per la prevenzione dell’insorgenza dell’AD. 51 , 53 ) In un modello di ratto AD, è stato riportato che la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 (5 ml / kg, ip, giornaliera) ha inibito lo stress ossidativo, la produzione di citochine e il fattore nucleare-κB (NF-κB ) produzione nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale e miglioramento della memoria compromessa. 51 , 53 ) È stato anche riferito che il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce le alterazioni cerebrali legate all’età e il declino della memoria spaziale. 54 )

Metodo e via di somministrazione nella terapia H 2

Dato che una piccola (2 Da), non caricata molecola H 2, dovrebbe essere facilmente distribuita in tutto il corpo, compresa la capacità di penetrare facilmente nelle membrane cellulari, tuttavia non siamo in grado di determinare la distribuzione di H 2 tra gli organi e le sue concentrazioni in ciascuno organo e siero in base ai metodi di somministrazione e al dosaggio. Questo problema è stato studiato nel 2014. 55 ) È stata condotta una revisione comparativa sul consumo di acqua arricchita con H 2 , ip o somministrazione endovenosa di soluzione salina arricchita con H 2 e inalazione di gas H 2 . I risultati hanno mostrato che le concentrazioni più elevate vengono raggiunte 1 minuto dopo la somministrazione endovenosa e 5 minuti dopo la somministrazione orale. La massima concentrazione è stata raggiunta 30 minuti dopo l’inalazione di gas H 2 ed è stata mantenuta per qualche tempo. Sebbene le concentrazioni di H 2 nel cervello tendano ad essere elevate dopo somministrazione endovenosa o inalazione, non sono state osservate differenze significative rispetto alle concentrazioni dopo il consumo di acqua arricchita di H 2 e la somministrazione ip di soluzione salina ricca di H 2 . Pertanto, sebbene vi siano state variazioni in base al metodo di somministrazione, è stato riscontrato che tutti i metodi comportano la presenza di H 2 nel siero e nel tessuto cerebrale. Liu et al. 39 ) misurato i livelli di H 2 nelle arterie, nelle vene e nei tessuti cerebrali dopo l’inalazione del 2% di gas H 2 . Hanno scoperto che l’H 2 arterioso raggiungeva il picco a 30 minuti dopo la somministrazione, mentre l’H 2 venoso e cerebrale raggiungeva il picco a 45 minuti dopo la somministrazione. Hanno riferito che i livelli di H 2 erano simili nelle arterie e nei tessuti cerebrali. Ciò ha dimostrato che l’H 2 migra nel tessuto cerebrale indipendentemente dal metodo di somministrazione.Questi risultati suggeriscono che il consumo di acqua arricchita con H 2 previene le malattie neurodegenerative e che l’acqua potabile arricchita con H 2 potrebbe essere utilizzata per trattare i disturbi cerebrali acuti (Fig. 1 e and22 ).

conclusioni

Abbiamo esaminato gli effetti del trattamento con H 2 sulle malattie acute del sistema nervoso centrale e sulle malattie neurodegenerative croniche. Abbiamo anche esaminato i vari meccanismi con cui H 2esercita i suoi effetti neuroprotettivi H 2 agisce come uno spazzino per OH  e ONOO  , influenza la neuroinfiammazione, conserva la produzione di energia mitocondriale e possiede proprietà neuroprotettive.A differenza dei farmaci più convenzionali, il trattamento con H 2 , in particolare il consumo di acqua arricchita con H 2 , non ha effetti collaterali noti ed è efficace per prevenire l’insorgenza di malattie neurodegenerative e l’aggravamento delle condizioni neuronali acute.

 

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J Clin Biochem Nutr . Lug 2017; 61 (1): 1–5.
Pubblicato online il 15 giugno 2017 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Idrogeno molecolare nel trattamento di condizioni neurologiche acute e croniche: meccanismi di protezione e vie di somministrazione

Ringraziamenti

Molte persone hanno contribuito a questa recensione. Ringraziamo per il loro contributo. In primo luogo, desideriamo ringraziare il membro dei membri del nostro laboratorio e desideriamo anche ringraziare la Society of Free Radical Research Japan per i loro suggerimenti e contributi ponderati. Quest’opera è stata supportata da JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.

Abbreviazioni

ANNO DOMINI Il morbo di Alzheimer
APP proteina precursore dell’amiloide
ATP trifosfato di adenosina
BBB barriera ematoencefalica
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP legatura e puntura cecale
CO monossido di carbonio
ICH emorragia intracerebrale
LRP proteina correlata al recettore delle lipoproteine
MCAO occlusione dell’arteria cerebrale media
miR-200 microRNA-200
MMP matrice metalloproteinasi
PD morbo di Parkinson
ROS specie reattive dell’ossigeno
SAH emorragia subaracnoidea
TBI trauma cranico

Conflitto d’interesse

Nessun potenziali conflitti di interesse sono stati resi noti.

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Articoli dal Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition sono forniti qui per gentile concessione di The Society for Free Radical Research Japan

Acqua ricca di idrogeno per migliorare l’umore, l’ansia e la funzione nervosa autonoma nella vita quotidiana

Acqua ricca di idrogeno per migliorare l’umore, l’ansia e la funzione nervosa autonoma nella vita quotidiana

Kei Mizuno , 1-, 5 Akihiro T. Sasaki , 1-, 3, 6 Kyoko Ebisu , 1, 3 Kanako Tajima , 2, 3 Osami Kajimoto , 1, 5Junzo Nojima , 7 Hirohiko Kuratsune , 8 Hiroshi Hori , 1-, 3 e Yasuyoshi Watanabe , MD, Ph.D. 1-, 4, 6, *

Astratto

La salute e una vita vibrante sono ricercate da tutti. Per migliorare la qualità della vita (QOL), mantenere uno stato sano e prevenire varie malattie, sono importanti le valutazioni degli effetti di potenziali fattori che aumentano la qualità della vita. Lo stress ossidativo cronico e l’infiammazione causano deterioramenti della funzione del sistema nervoso centrale, portando a una QOL bassa. In individui sani, l’invecchiamento, lo stress lavorativo e il carico cognitivo per diverse ore inducono anche aumenti dello stress ossidativo, suggerendo che la prevenzione dell’accumulo di stress ossidativo causato dallo stress quotidiano e dal lavoro quotidiano contribuisce a mantenere la qualità della vita e a migliorare gli effetti dell’invecchiamento. L’idrogeno ha attività antiossidante e può prevenire l’infiammazione e può quindi contribuire a migliorare la qualità della vita. Il presente studio mirava a studiare gli effetti del bere acqua ricca di idrogeno (HRW) sulla qualità della vita dei volontari adulti usando test psicofisiologici, inclusi questionari e test della funzione nervosa autonoma e della funzione cognitiva. In questo studio in doppio cieco, controllato con placebo, con design crossover a due vie, 26 volontari (13 femmine, 13 maschi; età media, 34,4 ± 9,9 anni) sono stati randomizzati in uno dei due gruppi di HRW acqua idrogenata orale (600 mL / d) o acqua placebo (PLW, 600 mL / d) per 4 settimane. I rapporti di cambiamento (post-trattamento / pre-trattamento) per il punteggio K6 e l’attività del nervo simpatico durante lo stato di riposo erano significativamente più bassi dopo la somministrazione di HRW acqua idrogenata rispetto a quella di PLW. Questi risultati suggeriscono che la HRW acqua idrogenata può rafforzare la qualità della vita attraverso effetti che aumentano le funzioni del sistema nervoso centrale che coinvolgono umore, ansia e funzione del nervo autonomo.

Introduzione

La salute e una vita vibrante sono molto ambite da tutti. Per migliorare la qualità della vita (QOL), mantenere uno stato sano e prevenire l’insorgenza di varie malattie, è importante valutare gli effetti interventistici per migliorare la qualità della vita. L’alto tasso metabolico del cervello provoca la generazione di quantità sproporzionate di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto, portando ad un aumento dello stress ossidativo. 1 L’ aumentato stress ossidativo e la perossidazione lipidica innescano una cascata di segnali proinfiammatori, portando a infiammazione. È stato suggerito che l’omeostasi alterata dell’ossidazione, dell’infiammazione e dell’aggregazione proteica contribuisca alla morte dei neuroni, che è direttamente correlata alle menomazioni in vari settori cognitivi. Pertanto, lo stress ossidativo cronico e l’infiammazione possono causare deterioramenti della funzione del sistema nervoso centrale, con conseguenti riduzioni della qualità della vita. L’idrogeno ha attività antiossidante e può prevenire l’infiammazione. 2 , 3 , 4 La distribuzione dell’idrogeno nel cervello e nel corpo indica azioni sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. Precedenti studi clinici hanno dimostrato che l’acqua ricca di idrogeno (HRW) riduce le concentrazioni di marcatori di stress ossidativo nei pazienti con sindrome metabolica, 5 , 6 migliora il metabolismo dei lipidi e del glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2, 7 migliora la disfunzione mitocondriale nei pazienti con miopatie mitocondriali e riduce i processi infiammatori nei pazienti con polimiosite / dermatomiosite. 8 In un altro studio, anche la riduzione della funzione muscolare indotta dall’esercizio fisico tra gli atleti d’élite è stata migliorata attraverso la somministrazione di acqua idrogenata HRW. 9 Sebbene tali risultati suggeriscano che la HRW acqua idrogenata può aiutare ad alleviare i sintomi di diverse malattie e aumentare le prestazioni fisiche degli atleti, gli effetti dell’ingestione prolungata di acqua idrogenata HRW sul QOL degli individui nella popolazione generale rimangono sconosciuti.

Alcuni rapporti hanno dimostrato che lo stress ossidativo è associato alla QOL nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica e carcinoma cervicale. 10 , 11 Durante il trattamento oncologico tra i pazienti con carcinoma cervicale, l’integrazione antiossidante è risultata efficace nel migliorare la qualità della vita.11 Inoltre, Kang et al. 12 hanno riferito che il trattamento con HRW acqua idrogenata per i pazienti sottoposti a radioterapia per tumori epatici ha ridotto lo stress ossidativo e migliorato la qualità della vita. Sebbene l’associazione tra stress ossidativo e QOL negli individui sani sia ancora poco chiara, è stato riscontrato che l’invecchiamento, lo stress lavorativo e il carico cognitivo nel corso di diverse ore negli individui sani inducono aumenti dello stress ossidativo, 13 , 14 , 15 , 16 suggerendo che prevenire l’accumulo di stress ossidativo causato dallo stress quotidiano e dal lavoro quotidiano può contribuire al mantenimento della qualità della vita e al miglioramento degli effetti dell’invecchiamento. Pertanto, si può prevedere che l’assunzione continua di acqua idrogenata HRW riduca l’accumulo di stress ossidativo, contribuendo così a prevenire riduzioni della qualità della vita.

Lo scopo del presente studio era di studiare gli effetti del consumo di 600 ml di HRW acqua idrogenata al giorno per 4 settimane sulla QOL dei volontari adulti utilizzando questionari per dormire, affaticamento, umore, ansia e depressione, un test di funzionalità autonomo e un test di funzionalità cognitiva.

soggetti e modi

Soggetti

Trentuno volontari adulti tra 20 e 49 anni hanno partecipato a questo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo con un design crossover bidirezionale. Criteri di esclusione compresi: storia di malattia cronica; farmaci cronici o uso di vitamine supplementari; impiego nel lavoro a turni; gravidanza;indice di massa corporea ≤ 17 o ≥ 29 kg / m 2 ; allergia al cibo; storia del fumo; o storia di consumo eccessivo di alcol (≥ 60 g / giorno). I lavoratori a turni furono esclusi perché l’acqua veniva amministrata a colazione e cena, i cui tempi sono irregolari tra i lavoratori a turni. Inoltre, le condizioni mentali e fisiche dei lavoratori a turni possono essere notevolmente influenzate dal programma dei turni per i 2 giorni precedenti, che può influire sui risultati ottenuti dai questionari utilizzati in questo studio. Prima di ogni esperimento, ai partecipanti è stato chiesto di astenersi dal bere alcolici, poiché bere eccessive quantità di alcol comporta rischi significativi di fluttuazioni delle condizioni fisiche. Tutti gli esperimenti sono stati condotti in conformità con la legislazione nazionale e il Codice dei principi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani dell’Associazione medica mondiale (la Dichiarazione di Helsinki ) e sono stati registrati presso il registro di sperimentazione clinica UMIN (n. UMIN000022382). Il protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico del Centro universitario dell’Università di Osaka per l’innovazione delle scienze della salute (OCU-CHSI-IRB n. 4) e tutti i partecipanti hanno fornito un consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.

Progettazione dello studio

Abbiamo usato uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, con un design crossover a due vie, come riassunto nella Figura 1 . Dopo l’ammissione allo studio, i partecipanti sono stati randomizzati in doppio cieco per ricevere acqua idrogenata HRW in un sacchetto di alluminio (0,8-1,2 ppm di idrogeno, 300 ml / sacchetto; Melodian Corporation, Yao, Giappone) o acqua placebo (PLW), che rappresentano acqua minerale dalla stessa fonte ( cioè , stessi componenti senza idrogeno) in un sacchetto di alluminio (0 ppm di idrogeno, 300 mL / sacchetto; Melodian Corporation) due volte al giorno per 4 settimane. A quindici partecipanti sono stati somministrati prima PLW e poi acqua idrogenata HRW. I restanti 16 partecipanti sono stati somministrati prima acqua idrogenata HRW e poi PLW. I partecipanti hanno consumato acqua entro 5 minuti due volte al giorno, a colazione e cena a casa, e hanno confermato l’assunzione di acqua a colazione e cena in un diario giornaliero per 4 settimane.Abbiamo valutato il tasso di assunzione di acqua controllando il diario giornaliero ogni 4 settimane, il 2o e il 4o giorno sperimentale. Nessun partecipante ha riportato differenze di gusto tra acqua idrogenata HRW e PLW. Precedenti studi hanno riportato effetti interventistici della somministrazione di acqua idrogenata HRW all’uomo a concentrazioni di idrogeno inferiori a 1,3 ppm. 5 , 12 Nel presente studio abbiamo quindi utilizzato una concentrazione simile di 0,8–1,2 ppm. Volumi assoluti (600 mL) di HRW acqua idrogenata e PLW sono stati forniti ai partecipanti piuttosto che un volume proporzionale alla massa corporea, sulla base dei risultati precedentemente riportati. 5 , 6 , 712 La durata dell’integrazione è stata stabilita in base ai risultati precedenti con la somministrazione di acqua idrogenata HRW per 2-8 settimane. 5 , 12 , 17 È stato fornito un periodo di washout di 4 settimane tra le amministrazioni di acqua idrogenata HRW e PLW sulla base di uno studio precedente. 8 Il giorno prima di iniziare ogni esperimento, ai partecipanti è stato detto di terminare la cena entro le 21:00 e di digiunare durante la notte per evitare qualsiasi influenza della dieta sulle concentrazioni dei parametri misurati (marcatori di infiammazione e stress ossidativo) nei campioni di sangue. Alle 09:00 del giorno successivo, i partecipanti hanno completato i questionari dopo aver confermato di essersi astenuti dal bere alcolici, di aver terminato la cena entro le 21:00 e di aver digiunato durante la notte. La funzione nervosa autonoma è stata misurata alle 09:30. Il test della funzione cognitiva è stato condotto alle 09:45. I campioni di sangue sono stati raccolti alle 10:00. Queste misurazioni sono state eseguite per un totale di quattro volte per ciascun partecipante, prima (pre) e dopo (post) ciascuno dei due periodi di somministrazione di 4 settimane. A partire da 24 ore (il giorno prima del giorno della visita) prima di ogni visita per misurazioni, ai partecipanti è stato detto di astenersi dal bere alcolici o svolgere attività fisica intensa e di seguire le loro normali diete, abitudini di consumo e ore di sonno. Durante i periodi di somministrazione PLW o HRW acqua idrogenata di 4 settimane, l’attività giornaliera durante il giorno (quantità di sforzo fisico) dei partecipanti è stata misurata utilizzando un contapassi e i partecipanti hanno tenuto un diario giornaliero per registrare il volume di consumo e i tempi di assunzione di PLW o HRW acqua idrogenata , condizioni fisiche ( ad es . , dolore, pigrizia e lamentele indefinite), periodi di sonno, ecc .

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Andamento temporale degli esperimenti.

Nota: i partecipanti sono stati divisi casualmente in due gruppi di studio. L’esperimento consisteva in 4 settimane di somministrazione di acqua ricca di idrogeno (HRW) o di somministrazione di acqua placebo (PLW), un periodo di washout di 4 settimane e quindi altre 4 settimane di somministrazione di PLW o somministrazione di acqua idrogenata HRW. Prima (pre) e dopo (post) di ciascun periodo di somministrazione di HRW acqua idrogenata o PLW, sono state ottenute misurazioni soggettive e oggettive per la qualità della vita, come risultati per il sonno, l’umore, l’ansia, i sentimenti di depressione, la funzione nervosa autonoma e la funzione cognitiva.

Questionario

La gravità dell’affaticamento è stata misurata utilizzando la scala di affaticamento Chalder (CFS) 18 e una versione modificata della scala di affaticamento dell’ospedale universitario della città di Osaka. 19 L’umore e l’ansia sono stati valutati usando la scala K6. 20 I sintomi della depressione sono stati misurati usando il Center for Epidemiologic Depression Scale. 21 I punteggi di sonnolenza generale e di sonnolenza diurna sono stati calcolati utilizzando rispettivamente l’indice di qualità del sonno di Pittsburgh (PSQI) 22 e l’Epworth Sleepiness Scale, 23 . L’affidabilità e la validità delle versioni giapponesi di questi questionari sono state confermate. 19 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28

Test di funzionamento autonomo

I partecipanti sono stati sottoposti a elettrocardiografia e fotopletismografia simultanee utilizzando un sistema Vital Monitor 302 (Fatigue Science Laboratory, Osaka, Giappone), seduti in silenzio con gli occhi chiusi per 3 minuti. Questi dati sono stati analizzati utilizzando il software MemCalc (GMS, Tokyo, Giappone). Le analisi di frequenza per la variazione dell’intervallo RR dall’elettrocardiografia e una variazione dell’intervallo come seconda derivata della fotopletismografia (pletismografia accelerata) sono state eseguite utilizzando il metodo entropia massima, che è in grado di stimare la densità dello spettro di potenza dai dati di serie temporali brevi ed è adeguata per l’esame cambiamenti nella variabilità della frequenza cardiaca in diverse condizioni di breve durata. 29 , 30 La risoluzione dello spettro di potenza era di 600 Hz. Per le analisi di frequenza, la potenza del componente a bassa frequenza (LF) è stata calcolata come la potenza entro un intervallo di frequenza di 0,04-0,15 Hz e la potenza del componente ad alta frequenza (HF) è stata calcolata come quella entro un intervallo di frequenza di 0,15-0,4 Hz. L’HF è mediato vagamente, 31 , 32 , 33 mentre l’LF ha origine da una varietà di meccanismi simpatici e vagali. 3034 Alcuni articoli di revisione 35 , 36 , 37 menzionano che la LF riflette l’attività del nervo simpatico e viene usata come marcatore dell’attività del nervo simpatico negli articoli originali. Prima che il test di funzionalità nervosa autonoma fosse condotto per 3 minuti, un test di pratica veniva condotto per un periodo di 1 minuto, in conformità con studi precedenti. 38 , 39 , 40 L’affidabilità di questi test è stata confermata. 41 , 42

Test di funzionalità cognitiva

Poiché studi precedenti hanno rivelato che un’attività di attenzione al cambio è utile per valutare prestazioni ridotte in condizioni di fatica, 43 , 44 , 45 abbiamo usato l’attività E del test avanzato di trail making modificato (mATMT) come compito di attenzione al cambio per valutare la funzione esecutiva. 4647 Cerchi con numeri (da 1 a 13) o kana (fonogrammi giapponesi, 12 lettere diverse) sono stati mostrati in posizioni casuali su uno schermo e ai partecipanti è stato richiesto di usare un mouse del computer per toccare alternativamente i numeri e il kana; questo compito richiedeva quindi un cambio di attenzione.Quando i partecipanti hanno toccato un cerchio target, è rimasto nella stessa posizione, ma il suo colore è cambiato da nero a giallo. Ai partecipanti è stato richiesto di eseguire l’attività nel modo più rapido e corretto possibile e di eseguire questa attività ininterrottamente per 5 minuti. Abbiamo valutato tre indici di prestazione dell’attività: il conteggio totale delle risposte corrette (numero di numeri e lettere correttamente toccati); il conteggio totale degli errori (numero di numeri e lettere toccati in modo errato); e la risposta motivazionale (tempo di reazione da uno studio finito a uno successivo). Sulla base del nostro precedente studio, 47 prima che i partecipanti eseguissero l’attività E del mATMT in ogni giorno sperimentale, si sono esercitati per un periodo di 1 minuto. L’affidabilità di questo test è stata confermata. 43 , 44

Analisi dei campioni di sangue

Sono stati raccolti campioni di sangue dalla vena brachiale. La quantità di sangue prelevato era di 13 ml per giorno sperimentale. Abbiamo quindi raccolto campioni di sangue in quattro occasioni (una volta per giorno sperimentale) nello studio. I campioni di sangue per le analisi del siero sono stati centrifugati a 1.470 × g per 5 minuti a 4 ° C. La concentrazione di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) in ciascun campione di siero è stata valutata mediante immunonefelometria potenziata da particelle usando un analizzatore BNII (BN II ProSpec; Siemens, Monaco, Germania). L’attività ossidativa in ciascun campione di siero è stata valutata con il test dei composti derivati ​​da metaboliti dell’ossigeno reattivo (D-ROM) (Diacron International, Grosseto, Italia), mentre l’attività antiossidativa è stata misurata con il test biologico antiossidante (BAP) ( Diacron International) utilizzando un analizzatore automatico JCABM1650 (JEOL, Tokyo, Giappone). 48 Le concentrazioni di ROM sono espresse in unità Carratelli (1 CARR U = 0,08 mg di perossido di idrogeno / dL). 49 L’indice di stress ossidativo (OSI) è stato calcolato utilizzando la seguente formula: OSI = C × (d-ROMs / BAP), dove C indica un coefficiente di standardizzazione per impostare l’OSI medio negli individui sani a 1,0 (C = 8,85). 45 Tutti i supernatanti sono stati conservati a -80 ° C fino all’analisi. I saggi per hs-CRP sono stati eseguiti presso la LSI Medience Corporation (Tokyo, Giappone) e quelli per siero d-ROM e BAP sono stati eseguiti presso la Yamaguchi University Graduate School of Medicine.

Attività giornaliera e diario giornaliero

L’attività giornaliera durante il giorno, che rappresenta il dispendio di calorie e la quantità di attività fisica (MET × tempo) è stata registrata usando un contapassi Pro stile HJA-350IT (OMRON, Kyoto, Giappone).Un diario giornaliero è stato tenuto per 4 settimane e includeva informazioni sull’affaticamento (basato su una scala analogica visiva da 0, che rappresenta “nessuna fatica”, a 100, che rappresenta “esaurimento totale”) subito dopo il risveglio e prima di coricarsi, i periodi di sonno, condizioni fisiche (1, buono; 2, normale; o 3, cattivo) ed eventi speciali (se il giorno era diverso da un normale giorno: 1, no; o 2, sì).Abbiamo controllato attentamente il diario giornaliero ogni quattro settimane, il 2o , 3o e 4o giorno sperimentale.

analisi statistiche

Innanzitutto, abbiamo testato la normalità (distribuzioni parametriche o non parametriche) di ciascun parametro misurato utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. I valori sono presentati come media ± deviazione standard o intervallo mediano e interquartile in base ai risultati del test di Kolmogorov-Smirnov. Il test di Wilcoxon a livello di segno firmato per parametri non parametrici e test t associato per le differenze tra le amministrazioni HRW acqua idrogenata e PLW dopo che sono state condotte analisi bidirezionali di misurazione ripetuta della varianza per i parametri parametrici. Se sono stati osservati cambiamenti significativi dai confronti all’interno di ciascuna condizione (pre vs. Post-HRW; pre vs. Post-PLW) o tra valori post-trattamento (post-HRW vs. Post-PLW), abbiamo confrontato i rapporti di variazione tra post-HRW / pre-HRW e post-PLW / pre-PLW utilizzando il test dei ranghi firmati Wilcoxon o il test di coppia associato. Tutti i valori di P erano a due code e quelli inferiori a 0,05 erano considerati statisticamente significativi. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando IBM SPSS Statistical Package versione 20.0 (IBM, Armonk, NY, USA).

Resulti

Risultati generali

Durante lo studio, abbiamo escluso cinque partecipanti dalle analisi dei dati a causa di sintomi di febbre da fieno, uso prolungato di farmaci a causa di un consumo freddo, insufficiente di assunzione di HRW acqua idrogenata o PLW (≥ 85%) o una frequenza di eventi speciali ≤ 15% come registrato nel diario giornaliero. Abbiamo quindi analizzato i dati di un totale di 26 partecipanti (13 femmine, 13 maschi; età media, 34,4 ± 9,9 anni; indice di massa corporea media, 21,5 ± 2,6 kg / m 2 ). Nessun effetto collaterale, di ordine e di riporto è stato osservato dalle amministrazioni orali di HRW acqua idrogenata e PLW in nessun partecipante.

Risultati del questionario

I risultati dei questionari sono riassunti nella Tabella 1 . Nessun punteggio del questionario al basale (pre) ha mostrato differenze significative tra i gruppi di somministrazione di HRW acqua idrogenata e PLW. Con la somministrazione di acqua idrogenata HRW, i punteggi per K6, CFS e PSQI erano significativamente diminuiti dopo il periodo di somministrazione di 4 settimane. Inoltre, il rapporto di variazione (post / pre) per il punteggio K6 era significativamente più basso nel gruppo di somministrazione HRW acqua idrogenata rispetto al gruppo di somministrazione PLW ( Figura 2 ). Non sono stati osservati cambiamenti significativi in ​​nessun altro punteggio del questionario (versione modificata della Scala di affaticamento dell’ospedale dell’Università di Osaka, Scala di depressione del Centro per gli studi epidemiologici o Scala della sonnolenza di Epworth) dopo la somministrazione di HRW acqua idrogenata e non sono stati osservati cambiamenti significativi in ​​nessuno dei punteggi dopo la somministrazione di PLW . Allo stesso modo, questi punteggi non differivano significativamente tra HRW acqua idrogenata e PLW dopo la somministrazione.

Tabella 1

Cambiamenti nei parametri relativi alla qualità della vita dovuti alla somministrazione di acqua ricca di idrogeno (HRW) o acqua placebo (PLW)

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Confronto tra i rapporti di cambiamento (post-trattamento / pre-trattamento) per i parametri relativi alla qualità della vita con la somministrazione di acqua ricca di idrogeno (HRW) o acqua placebo (PLW) per 4 settimane.

Nota: modificare i rapporti per il punteggio K6 per l’umore (A) e l’ansia e la potenza dei componenti a bassa frequenza (LF) per la funzione nervosa autonoma (B). P <0,05.

Risultati della funzione autonoma

I risultati per la funzione del nervo autonomo sono riassunti nella Tabella 1 . Il rapporto LF, HF e LF / HF al basale (pre) non differiva significativamente tra le amministrazioni di HRW acqua idrogenata e PLW, indicando una funzione nervosa autonoma simile nei due gruppi prima dell’assunzione di acqua. Sebbene il rapporto HF e LF / HF non sia stato influenzato in modo significativo dalle amministrazioni di 4 settimane di HRWacqua idrogenata o PLW, la LF dopo la somministrazione di HRWacqua idrogenata era significativamente inferiore rispetto a quella dopo la somministrazione di PLW. Anche il rapporto di variazione (post / pre) per LF era significativamente più basso nel gruppo di somministrazione di HRW acqua idrogenata rispetto al gruppo di somministrazione di PLW ( Figura 2 ).

Risultati della funzione cognitiva

I risultati per il test della funzione cognitiva sono mostrati nella Tabella 1 . La risposta motivazionale e il conteggio totale delle risposte e degli errori corretti al basale (pre) non differivano significativamente tra le amministrazioni di HRWacqua idrogenata e PLW, indicando una funzione cognitiva simile tra i gruppi prima dell’assunzione di acqua. La risposta motivazionale dopo l’amministrazione delle risorse umane è stata significativamente più veloce di quella precedente l’amministrazione delle risorse umane. Il rapporto di variazione (post / pre) per la risposta motivazionale non era significativamente diverso nel gruppo di amministrazione di HRW acqua idrogenata rispetto al gruppo di amministrazione di PLW. Non sono state osservate differenze significative nella risposta motivazionale, conteggi totali delle risposte corrette o errori dopo la somministrazione di acqua tra le condizioni di HRW acqua idrogenata e PLW.

Risultati del campione di sangue

Non sono state osservate differenze significative nei parametri ematici (hs-CRP, d-ROM, BAP e OSI) prima della somministrazione di HRW acqua idrogenata o PLW ( Tabella 1 ), indicando la comparabilità dei due gruppi prima dell’assunzione di acqua. Dopo le amministrazioni di HRW acqua idrogenata e PLW, non abbiamo riscontrato differenze significative in questi parametri ematici.

Attività diurna giornaliera e risultati del diario giornaliero

Il dispendio giornaliero di calorie e la quantità di attività fisica durante i periodi di somministrazione di 4 settimane non differivano significativamente tra le condizioni di somministrazione di acqua idrogenata HRW e PLW ( Tabella 2 ). Allo stesso modo, i punteggi della scala analogica visiva per l’affaticamento subito dopo il risveglio e prima di coricarsi, i tempi di sonno, le condizioni fisiche e il numero di eventi speciali erano comparabili tra le condizioni di somministrazione di acqua idrogenata HRW e PLW ( Tabella 2 ), indicando che le abitudini di vita sono state controllate con successo durante il periodo sperimentale nei due gruppi.

Tavolo 2

Attività quotidiane e dati registrati nel diario giornaliero durante il periodo di somministrazione di acqua ricca di idrogeno (HRW) o acqua placebo (PLW) (4 settimane)

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Discussione

I presenti risultati suggeriscono che la somministrazione di acqua idrogenata HRW per 4 settimane potrebbe aver migliorato la qualità della vita dei volontari adulti in termini di miglioramento dell’umore e dell’ansia e della ridotta attività del sistema nervoso simpatico a riposo.

In termini di associazioni tra idrogeno e sistema nervoso centrale, un rapporto di Ohsawa et al. 4 è stato il primo a dimostrare che l’idrogeno molecolare agisce, almeno in parte, come antiossidante in quanto si lega agli ioni idrossile prodotti nelle lesioni del sistema nervoso centrale. Precedenti studi hanno suggerito che la somministrazione di acqua idrogenata HRW ha effetti neuroprotettivi 50 ed effetti anti-invecchiamento sul danno ossidativo parodontale in ratti anziani sani. 51 In un modello di ratto del morbo di Alzheimer, la soluzione salina ricca di idrogeno previene la neuroinfiammazione e lo stress ossidativo e migliora la funzione della memoria. 52 In termini di associazione traacqua idrogenata HRW e QOL, solo uno studio ha riportato che la somministrazione di acqua idrogenata HRW per 6 settimane ha migliorato i punteggi QOL nei pazienti trattati con radioterapia per tumori epatici. 12 Sebbene non siano stati accumulati rapporti sugli effetti della somministrazione di acqua idrogenata HRW in popolazioni sane, lo stress da lavoro 14 , 15 e l’affaticamento acuto causato dal carico mentale e fisico per diverse ore 16 , 53 hanno dimostrato di migliorare lo stress ossidativo. Per quanto riguarda l’affaticamento fisico, al fine di alleviare l’affaticamento fisico acuto in volontari sani, esclusi gli atleti, abbiamo precedentemente dimostrato che il trattamento con integratori antiossidanti è efficace. 54 , 55 , 56 Il presente studio ha fornito nuove scoperte sul fatto che la acqua idrogenata HRW influenza non solo le condizioni fisiche ma anche le condizioni mentali come l’umore, l’ansia e la funzione nervosa autonoma.Uno dei vantaggi di acqua idrogenata HRW è la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, offrendo un elevato potenziale per ridurre lo stress ossidativo nel cervello. Un precedente studio sui ratti ha scoperto che i livelli di malondialdeide, un marker di stress ossidativo, erano circa 4,8 volte più alti nel cervello rispetto al sangue (plasma). 57 Questi risultati suggeriscono che la acqua idrogenata HRW può essere efficace per ridurre lo stress ossidativo accumulato nel cervello nella vita quotidiana, contribuendo potenzialmente al mantenimento dell’attività del sistema nervoso centrale e prevenendo la riduzione della QOL.

Nel presente studio, i livelli di umore e ansia sono migliorati dopo la somministrazione di acqua idrogenata HRW. Queste emozioni negative sono anche note per essere coinvolte in condizioni legate allo stress ossidativo; fobia sociale, 58 , 59 depressione, 60 ansia, 61 , 62 e altri disturbi neuropsichiatrici 63 hanno dimostrato di essere associati ad un aumento dello stress ossidativo. La neuroinfiammazione è anche correlata a stanchezza, umore, ansia e sonno. 64 , 65 , 66 , 67 Nei topi più anziani, l’amministrazione delle risorse umane è riuscita a sopprimere comportamenti simili alla depressione. 68 Questi risultati suggeriscono che la somministrazione di acqua idrogenata HRW per 4 settimane può essere efficace per controllare tali emozioni negative riducendo lo stress ossidativo e l’infiammazione del sistema nervoso centrale. Prove crescenti suggeriscono che lo stress ossidativo e l’infiammazione nei neuroni sono coinvolti nelle manifestazioni patologiche di molti disturbi neurologici e neuropsichiatrici e la somministrazione di acqua idrogenata HRW può quindi aiutare ad alleviare i sintomi di questi disturbi. Precedenti studi hanno rivelato che lo stress ossidativo del cervello provoca deficit cognitivi e motivazionali in un modello murino di disturbo neuropsichiatrico (schizofrenia). 69 Nel presente studio, la risposta motivazionale del test della funzione cognitiva è stata migliorata dall’assunzione prolungata di acqua idrogenata HRW, suggerendo che una riduzione dello stress ossidativo nel cervello attraverso l’assunzione di acqua idrogenata HRW può aumentare le prestazioni motivazionali dell’attività cognitiva.

Gli stress possono migliorare l’iperattività simpatica, promuovere lo stress ossidativo e aumentare la produzione di citochine pro-infiammatorie. 70 , 71 , 72 La funzione nervosa autonoma è quindi strettamente associata allo stress ossidativo e all’infiammazione. L’attenuazione dell’attività del sistema nervoso simpatico durante lo stato di riposo nei volontari adulti può quindi essere il risultato di una diminuzione dell’infiammazione e dello stress ossidativo come effetto della somministrazione prolungata di acqua idrogenata HRW. Tuttavia, la mancanza di cambiamenti nei marker di stress ossidativo rilevati nel presente studio dopo l’assunzione di acqua idrogenata HRW per 4 settimane potrebbe essere dovuta alla bassa gravità dello stress ossidativo nei partecipanti. In realtà, le concentrazioni sieriche di d-ROM (307,1 ± 49,4 CARR U) e BAP (2.549 ± 194 µM) nel primo punto di misurazione nel presente studio erano entro intervalli normali in base ai risultati dei d-ROM sierici (286,9 ± 100,2 CARR U ) e concentrazioni di BAP (2.541 ± 122 µM) misurate in 312 partecipanti sani nel nostro studio precedente. 48 Tuttavia, i livelli di stress ossidativo variano a seconda del carico di lavoro quotidiano e dello stress. Inoltre, lo studio sui ratti di García-Niño et al. 57 che hanno trovato livelli di malondialdeide circa 4,8 volte più alti nel cervello rispetto al plasma indicano che lo stress ossidativo nel cervello è più grave. La somministrazione giornaliera di acqua idrogenata HRW per 4 settimane può quindi contribuire all’attenuazione e alla prevenzione dallo stress ossidativo cumulativo nel cervello.L’umore, l’ansia e la funzione del nervo autonomo potrebbero quindi essere potenzialmente migliorati.Sebbene la gamma di attività nervosa simpatica nel presente studio consideri normale sulla base dei nostri studi precedenti, l’attività nervosa simpatica 73 , 74 varia anche a seconda del carico di lavoro quotidiano e dello stress. 35 Pertanto, un’attività nervosa simpatica inferiore dello stato di riposo può contribuire a sopprimere un aumento eccessivo dell’attività nervosa simpatica dopo il carico di lavoro quotidiano e lo stress.

Abbiamo condotto questo studio con un numero limitato di partecipanti. Prima che i nostri risultati possano essere generalizzati, sono essenziali studi che coinvolgono un numero maggiore di partecipanti.

Sebbene abbiamo principalmente esaminato gli effetti dell’acqua idrogenata HRW sul sistema nervoso centrale, non abbiamo valutato direttamente la dinamica dell’infiammazione e dell’ossidazione nel cervello. Nel nostro laboratorio sono quindi in corso studi di neuroimaging che utilizzano la tomografia a emissione di positroni e la risonanza magnetica per identificare i meccanismi alla base degli effetti dell’assunzione di acqua idrogenata HRW sul sistema nervoso centrale che possono migliorare la qualità della vita.

In conclusione, la somministrazione di acqua idrogenata HRW per 4 settimane in volontari adulti ha migliorato l’umore, l’ansia e la funzione nervosa autonoma, suggerendo che la somministrazione diacqua idrogenata HRW può offrire un metodo efficace per rafforzare la qualità della vita e mantenere una buona salute. In un ulteriore studio, cercheremo di identificare gli effetti della somministrazione di acqua idrogenata HRW nei partecipanti con stress in corso o affaticamento cronico.

Ringraziamenti

Vorremmo ringraziare la signora Mika Furusawa per le sue eccellenti assistenze tecniche e Forte Science Communications per l’aiuto editoriale con questo manoscritto.

Le note

Conflitto di interessi

Questo lavoro è stato presentato alla Japanese Society of Fatigue Science, città di Yamaguchi, Giappone, il 16 maggio 2016. Yasuyoshi Watanabe ha ricevuto finanziamenti per il presente studio dalla Melodian Corporation. Gli altri autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Etica della ricerca

Tutti gli esperimenti sono stati condotti in conformità con la legislazione nazionale e il Codice dei principi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani dell’Associazione medica mondiale (la Dichiarazione di Helsinki ) e sono stati registrati presso il Registro delle prove cliniche UMIN (UMIN000022382). Il protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico del Centro universitario della città di Osaka per l’innovazione delle scienze della salute (OCU-CHSI-IRB n. 4).

Dichiarazione del consenso del partecipante

Gli autori certificano di aver ottenuto tutti i moduli di consenso dei partecipanti appropriati. Nella forma i partecipanti hanno dato il loro consenso affinché le loro immagini e altre informazioni cliniche fossero riportate sulla rivista. I partecipanti comprendono che i loro nomi e le loro iniziali non saranno pubblicati e che saranno fatti gli sforzi necessari per nascondere la loro identità, ma l’anonimato non può essere garantito.

Dichiarazione sulla condivisione dei dati

I set di dati analizzati durante lo studio attuale sono disponibili dall’autore corrispondente su ragionevole richiesta.

Controllo del plagio

Controllato due volte da iThenticate.

Revisione tra pari

Revisione esterna tra pari.

Revisori peer aperti

Lei Huang, Loma Linda University, USA; Qin Hu, Università Jiao Tong di Shanghai, Cina.

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Gli articoli di Medical Gas Research sono forniti qui per gentile concessione di Wolters Kluwer – Medknow Publications

Gli effetti dell’inalazione di gas idrogeno sul rimodellamento ventricolare sinistro avverso dopo intervento coronarico percutaneo per infarto miocardico elevato ST – Primo studio pilota sugli esseri umani

Gli effetti dell’inalazione di gas idrogeno sul rimodellamento ventricolare sinistro avverso dopo intervento coronarico percutaneo per infarto miocardico elevato ST – Primo studio pilota sugli esseri umani.

Katsumata Y 1, 2 , Sano F 3 , Abe T 3 , Tamura T 4, 2 , Fujisawa T 1 , Shiraishi Y 1 , Kohsaka S 1 , Ueda I 1 , Homma K 4, 2 , Suzuki M 4, 2 , Okuda S 5 , Maekawa Y 1 , Kobayashi E 6, 2 , Hori S 4 , Sasaki J 4 , Fukuda K 1 , Sano M 1, 2 .

1
Dipartimento di Cardiologia, Keio University School of Medicine.
2
Centro di medicina molecolare all’idrogeno, Keio University School of Medicine.
3
Centro di ricerca clinica e traslazionale, Keio University Hospital.
4
Dipartimento di medicina d’urgenza e di terapia intensiva, Keio University School of Medicine.
5
Dipartimento di Radiologia, Keio University School of Medicine.
6
Dipartimento di fabbricazione di organi, Keio University School of Medicine.

Astratto

SFONDO:

L’inalazione di idrogeno gassoso (HI) ha ridotto le dimensioni dell’infarto e mitigato il rimodellamento ventricolare sinistro avverso (LV) in un modello di ratto di infarto miocardico acuto (AMI). Abbiamo progettato uno studio pilota clinico prospettico, in aperto, in cieco, in pazienti con infarto miocardico elevato (STEMI). Metodi e risultati: I 20 pazienti con una diagnosi iniziale di STEMI sono stati assegnati a uno dei due gruppi HI (1,3% H 2 con il 26% di ossigeno) o un gruppo di controllo (26% di ossigeno). Non ci sono stati eventi avversi gravi correlati a HI. Nel set di analisi completo, l’indice di recupero cardiaco, valutato utilizzando la risonanza magnetica cardiaca a 7 giorni dopo l’intervento coronarico percutaneo primario (PCI), non ha mostrato differenze significative tra i gruppi (HI: 50,0 ± 24,3%; controllo: 60,1 ± 20,1% ; P = 0,43). Tuttavia, il miglioramento dal 7 ° giorno nel gruppo HI era numericamente maggiore di quello nel gruppo di controllo in alcuni degli esiti surrogati al follow-up a 6 mesi, incluso l’indice del volume della corsa LV (HI: 9,2 ± 7,1 mL / m 2 ; controllo: -1,4 ± 7,2 mL / m 2 ; P = 0,03) e la frazione di eiezione LV (HI: 11,0% ± 9,3%; controllo: 1,7% ± 8,3%; P = 0,11).

CONCLUSIONI:

Il primo studio clinico ha dimostrato che l’HI durante PCI è fattibile e sicuro e può anche promuovere il rimodellamento inverso LV a 6 mesi dopo lo STEMI. Lo studio non è stato potenziato per testare l’efficacia ed è giustificato un ulteriore studio su larga scala.(Registrazione degli studi clinici: UMIN00006825).

Il nuovo trattamento dell’emodialisi (HD) che impiega una soluzione di dialisi arricchita con idrogeno molecolare (H 2 ) migliora la prognosi dei pazienti con dialisi cronica: uno studio osservazionale prospettico

Astratto

Studi recenti hanno rivelato caratteristiche biologiche uniche dell’idrogeno molecolare (H 2 ) come agente antinfiammatorio. Abbiamo sviluppato un nuovo sistema di emodialisi (E-HD) che fornisce una soluzione di dialisi arricchita con H 2 (30–80 ppb) mediante elettrolisi dell’acqua e condotto uno studio osservazionale prospettico non randomizzato, non in cieco, esplorando il suo impatto clinico. I pazienti con HD cronica prevalente sono stati assegnati al gruppo E-HD (n = 161) o al gruppo HD convenzionale (C-HD: n = 148) e hanno ricevuto i rispettivi trattamenti HD durante lo studio. L’endpoint primario era un composto di mortalità per tutte le cause e sviluppo di eventi cardio-cerebrovascolari non letali (malattia cardiaca, apoplessia e amputazione delle gambe dovuta a malattia dell’arteria periferica). Durante il periodo di osservazione medio di 3,28 anni, non vi sono state differenze nei parametri di dialisi tra i due gruppi;tuttavia, l’ipertensione post-dialisi è stata migliorata con significative riduzioni degli agenti antiipertensivi nei pazienti con E-HD. Ci sono stati 91 eventi (50 nel gruppo C-HD e 41 nel gruppo E-HD). L’analisi multivariata del modello di rischi proporzionali di Cox ha rivelato E-HD come un fattore significativo indipendente per l’endpoint primario (hazard ratio 0,59; [intervallo di confidenza al 95%: 0,38-0,92]) dopo aggiustamento per fattori di confondimento (età, storia di malattie cardiovascolari, siero albumina e proteina C reattiva). La MH applicando una soluzione di HD disciolta con H 2 potrebbe migliorare la prognosi dei pazienti con MH cronica.

introduzione

La combinazione di maggiore stress ossidativo e infiammazione nei pazienti in trattamento di emodialisi cronica (HD) svolge un ruolo cruciale nel verificarsi di eventi cardiovascolari eccessivi e morte 1 , 2 . La bio-incompatibilità della procedura di MH dovrebbe essere coinvolta in questa patologia. La MH può esagerare l’attivazione dei leucociti e le lesioni 3 – 5 , che aumentano lo stress ossidativo e l’infiammazione.Pertanto, abbiamo ipotizzato che il miglioramento dello stress ai leucociti durante la MH possa avere un effetto benefico sugli esiti dei pazienti.

L’idrogeno molecolare (H 2 ) è un gas inerte senza effetti collaterali noti. Studi recenti hanno dimostrato che l’H 2 agisce come antiossidante e antinfiammatorio e migliora il danno cellulare e d’organo 6 , 7 .Abbiamo quindi sviluppato un nuovo sistema HD utilizzando acqua H 2 altamente disciolta resa dalla tecnica dell’elettrolisi dell’acqua 8 – 10 . Precedenti studi pilota, incluso il nostro, hanno riportato che la soppressione di interleuchina-6, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (CRP), monociti chemoattattivi proteina-1 (MCP-1) / chemokina (motivo CC) ligando 2 (CCL2) e mieloperossidasi (MPO), riduzione della lesione ossidativa dei linfociti, miglioramento dello stato redox dell’albumina sierica e miglioramento dell’ipertensione 8 – 14 . In riferimento a questi risultati, abbiamo condotto uno studio osservazionale prospettico non randomizzato, non in cieco, per confrontare i risultati tra i pazienti sottoposti a emodialisi utilizzando una soluzione di dialisi arricchita con H 2 (gruppo E-HD) e i pazienti sottoposti a emodialisi convenzionale (C- Gruppo HD).

risultati

Registrazione e caratteristiche del paziente

I pazienti sono stati reclutati nell’aprile 2011 e nell’ottobre 2012. Dei 327 pazienti con prevalenza cronica di HD pre-registrati, 18 sono stati esclusi a causa della mancanza di dati e del ritiro. Alla fine, 148 pazienti sono stati assegnati al gruppo C-HD e 161 pazienti sono stati assegnati al gruppo E-HD (Fig. 1 ). Le caratteristiche dei pazienti nei due gruppi al basale sono mostrate nella Tabella 1 . Tutti i soggetti sono stati trattati secondo il programma standard HD (tre sessioni / settimana, 4–5 ore / sessione), utilizzando dializzatori biocompatibili ad alte prestazioni con flusso di sangue fisso (QB) (200 mL / min) e flusso di dializzato (QD) (500 ml / min). I pazienti che erano stati trattati con un dializzatore rivestito con vitamina E sono stati esclusi da questo studio. Al basale, non vi era alcuna differenza statistica tra i gruppi nel tasso di riduzione dell’azoto ureico nel sangue (BUN) per HD (69,7 ± 6,9% nel gruppo C-HD e 70,3 ± 8,4% nel gruppo E-HD; p = 0,485) .

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Diagramma di flusso dalla pre-registrazione alla fine dell’osservazione. Abbreviazioni: C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata; KH, ospedale di Kashima; GJC, clinica Gumyoji Jin;TJC, Tateishi Jin Clinic; NH, Noboribetsu Hospital; NMH, Nikko Memorial Hospital; HMC, Clinica Higashi Muroran; HHC, Clinica Higashi Horai.

Tabella 1

Caratteristiche del paziente

Caratteristica C-HD E-HD Valore P
N 148 161
Età (y) 67,4 ± 11,8 64,0 ± 11,9 <0.05
Genere maschile (%) 92 (62.2) 85 (52,8) NS
Annata di dialisi (mesi) 60 (3, 263) 80 (2, 478) <0.01
Causa di insufficienza renale (DM, (%)) 62 (41,9) 55 (34.2) NS
Pazienti con anamnesi di CVD (%)) 36 (24.3) 53 (32.9) NS
con più CVD (%) 5 (3.4) 10 (6.2) NS
con malattia cardiaca (%) 25 (16.9) 31 (19.3) NS
con apoplessia (%) 11 (7.4) 29 (18.0) <0.01
con PAD (%) 5 (3,4%) 3 (1,9%) NS
Peso corporeo (pre HD, kg) 59,3 ± 12,0 58,9 ± 11,2 NS
Peso corporeo (post HD, kg) 57,0 ± 11,7 56,3 ± 10,9 NS
CTR (%) 48,7 ± 6,0 48,7 ± 5,5 NS
Pre-dialisi SBP (mmHg) 154 ± 27 154 ± 25 NS
DBP pre-dialisi (mmHg) 79 ± 15 80 ± 16 NS
SBP post-dialisi (mmHg) 142 ± 24 135 ± 24 <0.05
Post-dialisi DBP (mmHg) 75 ± 14 73 ± 14 NS
Pazienti con agenti antiipertensivi (%) 108 (73,0) 107 (66,5) NS
Pazienti con ESA (%) 124 (83,8) 140 (87,0) NS
Grado di affaticamento 2,9 ± 1,0 2,9 ± 1,1 NS
Grado di intensità della prurite 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 <0.05
Grado di frequenza di puririte 3,2 ± 1,0 3,0 ± 1,1 NS

C-HD, emodialisi convenzionale; E-HD, emodialisi in acqua elettrolizzata.

CVD, malattia cardio-cerebrovascolare; HD, emodialisi; PAD, malattia arteriosa periferica; SBP, pressione arteriosa sistolica; DBP, pressione diastolica; ESA, agenti stimolanti l’eritropoiesi.

Cambiamenti nei parametri di laboratorio e soggettivi / oggettivi durante lo studio

I parametri di laboratorio relativi alla MH al momento della prima sessione di MH nelle rispettive settimane sono mostrati nella Tabella 2 . Non sono state osservate differenze tra i due gruppi durante il periodo di studio. Per quanto riguarda i sintomi soggettivi, c’era una differenza significativa nel grado di prurito tra i due gruppi al basale (con sintomi più gravi nel gruppo E-HD); tuttavia, non sono state riscontrate differenze nel corso dello studio. Sono state osservate piccole ma significative differenze tra i due gruppi nel grado di affaticamento (meno sintomi nel gruppo E-HD) a 48 settimane. Non sono state osservate differenze nella pressione arteriosa pre-dialisi nel tempo (BP); tuttavia, i BP post-dialisi differivano tra i due gruppi. Nella sottoanalisi dei livelli di PA sistolica post-dialisi (SBP) al basale, c’erano differenze significative nella SBP post-dialisi (6 mesi) e nella dose giornaliera definita 15 di farmaci antiipertensivi (6, 12, 18 mesi) in pazienti con SBP post-dialisi ≥ 140 mmH al basale, mentre non sono state riscontrate differenze statistiche in tali parametri in pazienti con SBP post-dialisi <140 mmHg (Fig. 2).

Tavolo 2

Parametri relativi alla dialisi e soggettivi / oggettivi nei due gruppi.

mesi 0 m 6 m 12 m 18 m 24 m 30 m 36 m 42 m 48 m
Conteggio WBC (/ µL) C-HD 5504 ± 1653 5597 ± 1840 5461 ± 1669 5321 ± 1778 5251 ± 1996 5404 ± 2093 5701 ± 2014 5543 ± 1840 5541 ± 1985
(N) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5852 ± 1803 5865 ± 2091 5734 ± 2083 5648 ± 1851 5779 ± 1823 5584 ± 1751 5620 ± 1684 5637 ± 1759 5642 ± 1793
(N) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
Emoglobina (g / dL) C-HD 10,6 ± 1,1 10,6 ± 1,2 10,4 ± 1,3 10,7 ± 1,4 10,4 ± 1,3 10,5 ± 1,3 10,4 ± 1,3 10,6 ± 1,3 10,7 ± 1,3
(N) 148 136 128 126 117 109 104 83 80
E-HD 11,1 ± 1,2 11,0 ± 1,0 10,7 ± 1,2 10,9 ± 1,2 10,4 ± 1,3 11,1 ± 1,1 10,8 ± 1,1 10,9 ± 1,1 11,1 ± 1,3
(N) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
BUN (mg / dL) C-HD 66,8 ± 15,1 63,7 ± 15,0 65,3 ± 13,9 56,1 ± 14,5 58,8 ± 14,3 56,3 ± 14,0 61,3 ± 13,1 57,0 ± 14,0 61,1 ± 13,7
(N) 148 136 128 126 117 109 103 84 80
E-HD 69,0 ± 15,8 67,5 ± 16,5 65,2 ± 15,5 62,9 ± 15,8 64,3 ± 14,5 61,0 ± 13,2 62,5 ± 15,1 63,0 ± 14,8 61,4 ± 13,4
(N) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
creatinina (mg / dL) C-HD 10,8 ± 2,6 11,1 ± 2,5 10,9 ± 2,5 10,0 ± 2,3 10,3 ± 2,3 10,4 ± 2,5 10,9 ± 2,5 11,0 ± 2,4 10,8 ± 2,5
(N) 148 136 128 126 117 110 104 84 80
E-HD 10,6 ± 3,0 10,4 ± 2,8 10,7 ± 2,8 10,3 ± 2,8 10,6 ± 2,6 10,7 ± 2,6 10,4 ± 2,3 10,8 ± 2,2 10,6 ± 2,4
(N) 161 159 152 145 131 123 121 112 105
Ca (mg / dL) C-HD 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,8 8,8 ± 0,8 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,7 8,9 ± 0,8 8,6 ± 0,8
(N) 148 136 128 126 117 110 104 84 79
E-HD 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,7 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,7 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,7 8,8 ± 0,6 8,8 ± 0,6
(N) 160 159 152 145 131 123 121 112 105
Pi (mg / dL) C-HD 5,5 ± 1,3 5,5 ± 1,4 5,6 ± 1,4 5,5 ± 1,3 5,6 ± 1,3 5,3 ± 1,3 5,7 ± 1,4 5,5 ± 1,6 5,8 ± 1,4
(N) 148 136 128 126 117 109 104 84 80
E-HD 5,6 ± 1,4 5,6 ± 1,5 5,4 ± 1,3 5,4 ± 1,3 5,4 ± 1,4 5,4 ± 1,1 5,4 ± 1,1 5,3 ± 1,3 5,2 ± 1,1
(N) 161 161 154 147 133 125 123 114 107
B2-microglobulina (mg / L) C-HD 27,7 ± 7,0 28,2 ± 6,6 27,5 ± 6,4 26,9 ± 5,8 26,6 ± 6,0 27,5 ± 5,3 29,9 ± 5,8 29,8 ± 5,7 29,1 ± 6,0
(N) 148 131 126 126 116 108 102 80 78
E-HD 26,9 ± 6,5 27,0 ± 6,9 27,6 ± 6,5 26,0 ± 5,9 26,9 ± 6,3 27,3 ± 5,6 28,4 ± 5,6 28,2 ± 5,7 28,6 ± 5,3
(N) 161 159 149 142 131 122 120 110 104
CRP (mg / dL) C-HD 0,32 ± 0,57 0,23 ± 0,34 0,41 ± 0,93 0,53 ± 2,24 0,26 ± 0,44 0,40 ± 0,95 0,45 ± 0,97 0,99 ± 5,12 0,82 ± 2,10
(N) 148 133 128 126 115 109 101 81 78
E-HD 0,39 ± 0,73 0,45 ± 1,03 0,66 ± 1,52 0,56 ± 1,87 0,57 ± 1,17 0,38 ± 0,88 0,41 ± 0,71 0,35 ± 0,67 0,62 ± 1,91
(N) 161 160 152 145 131 123 121 112 105
albumina (g / dL) C-HD 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,6 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,4 ± 0,3
(N) 148 136 126 124 116 109 103 83 79
E-HD 3,7 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,7 ± 0,4 3,5 ± 0,4 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,6 ± 0,3
(N) 161 159 152 145 131 123 121 112 107
Peso a secco (kg) C-HD 56,6 ± 11,8 57,0 ± 11,6 57,6 ± 12,3 57,0 ± 11,6 56,9 ± 11,4 56,8 ± 11,1 56,6 ± 11,5 56,4 ± 12,6 56,4 ± 12,3
147 140 133 129 119 114 106 87 82
E-HD 56,4 ± 10,9 56,5 ± 11,0 56,5 ± 11,4 56,3 ± 11,5 56,9 ± 11,8 56,4 ± 11,3 56,5 ± 11,3 56,5 ± 11,6 58,3 ± 12,2
(N) 161 160 152 146 131 125 120 113 107
CTR (%) C-HD 48,7 ± 6,0 49,1 ± 4,2 49,0 ± 4,2 49,0 ± 4,4 49,9 ± 5,3 49,6 ± 5,2 49,7 ± 5,2 49,5 ± 5,8 49,1 ± 6,2
(N) 148 134 131 115 117 112 104 84 79
E-HD 48,7 ± 5,5 49,0 ± 5,4 49,3 ± 5,6 49,4 ± 5,4 49,2 ± 5,3 49,3 ± 5,4 49,5 ± 5,6 48,7 ± 5,4 49,0 ± 5,1
(N) 161 155 148 133 129 123 119 108 101
pre-dialisi MBP (mmHg) C-HD 104 ± 17 97 ± 16 104 ± 15 100 ± 14 100 ± 16 101 ± 17 104 ± 15 101 ± 18 101 ± 18
(N) 148 137 121 112 101 88 78 66 62
E-HD 103 ± 22 94 ± 19 103 ± 18 102 ± 19 103 ± 19 105 ± 15 * 105 ± 15 104 ± 16 106 ± 18
(N) 161 163 152 146 131 125 120 115 105
post-dialisi MBP (mmHg) C-HD 97 ± 13 93 ± 18 96 ± 13 96 ± 15 96 ± 13 98 ± 14