Astratto

1. Introduzione

Da quando Richard Nixon dichiarò guerra al cancro circa 30 anni fa, sono stati fatti molti sforzi per superare questa terribile malattia. Enormi risorse finanziarie sono state investite nella ricerca sul cancro negli ultimi tre decenni, ma la maggior parte dei tumori maligni solidi metastatizzati sono ancora considerati incurabili. La chemioterapia ha dimostrato di essere un’opzione di trattamento potente (di lunga durata) contro solo alcuni tumori solidi incluso il cancro al testicolo. Il contributo complessivo della chemioterapia citotossica curativa e adiuvante è stato valutato essere del 2,3% in Australia e del 2,1% negli Stati Uniti d’America con una sopravvivenza a cinque anni negli adulti sulla base dei dati del 1998 [ 1 ].Sotto la chemioterapia, le cellule tumorali possono gradualmente sviluppare resistenza ai farmaci che viene acquisita, ad esempio, dalla sovraespressione delle proteine ​​trasportatrici (ad esempio, quelle appartenenti al tipo di cassetta di legame ATP) [ 2 , 3 ] e dal frazionamento delle cellule staminali cancerose [ 4 ] (che sono meno sensibili all’esposizione ai citostatici rispetto alle cellule tumorali più differenziate), oltre alla sovraespressione di AKT [ 5 , 6 ] e NF-kappaB [ 7 , 8 ] come risposta compensativa ai farmaci citotossici somministrati. Allo stesso modo, l’ipossia indotta può fungere da scudo protettivo contro l’eradicazione del tumore da parte di chemioterapici e radiazioni a causa di alterazioni dei profili di espressione genica correlati all’ipossia, che provocano l’inibizione dell’apoptosi [ 9 ].

D’altra parte, in passato sono state sviluppate e applicate numerose terapie per il cancro “alternative”. Qui, segnaliamo un trattamento di combinazione, tra cui chemioterapia, bifosfonati e misure complementari, mirando alla normalizzazione del metabolismo cellulare, angiogenesi vascolare, ciclo di vita cellulare e attività di proliferazione cellulare.

2. Sperimentale

3. Risultati

3.2. risultati

Dopo circa tre mesi (giugno 2009) dell’assunzione continua delle sostanze sopra menzionate (oltre a 5-Loxin ^® ), la PET-CT non ha più mostrato alcuna attività metabolica delle metastasi epatiche e ha ridotto l’attività delle metastasi ossee al di sotto del ¹⁸ -F-deossiglucosio come tracciante nel PET. Allo stesso tempo, è stata osservata una riduzione della concentrazione sierica dei marker tumorali (CA 15-3 e CEA).

In questo momento, come ulteriore elemento, 5-Loxin ^® (AKBA) è stato introdotto nello schema di integrazione per i motivi indicati.

Nove mesi dopo, la risonanza magnetica ha mostrato che tre delle sei metastasi epatiche iniziali non potevano più essere rilevate e che la lesione più grande era diminuita da circa 15 mm a circa 7 mm.Un’ulteriore piccola metastasi epatica è rimasta invariata in termini di dimensioni. Questa situazione è illustrata nella Figura 1 . Ancora una volta, nessuna attività metabolica in ¹⁸ FDG-PET-CT è stata rilevata per nessuna delle metastasi epatiche.

Figura 1.

La risonanza magnetica del fegato ponderata per la diffusione mostra due metastasi nel lobo destro in ( a ) giugno 2009 e ( b ) febbraio 2010. Una metastasi (freccia) è diminuita da 15 mm di diametro a 7 mm, mentre l’altra è rimasta invariata (cortesia del Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Technical University of Munich, Germania).

Inoltre, la PET-CT ( ¹⁸ F-desossiglucosio come tracciante PET) ha mostrato, inoltre, una riduzione delle dimensioni e dell’attività metabolica delle metastasi ossee, accompagnata da una ricalcificazione delle lesioni. La risposta al trattamento era correlata con livelli sierici marcatori di tumore notevolmente diminuiti, con una concentrazione di CEA vicina alla soglia di significatività di 4 ng / mL. Lo sviluppo dei livelli dei marker tumorali nel tempo è mostrato nella Tabella 1 di seguito. Il declino delle concentrazioni di marker tumorali è stato trovato correlato alla remissione del cancro negli studi clinici su pazienti con carcinoma mammario [ 11 , 12 ]. Inoltre, la concentrazione iniziale di CEA è stata associata all’esito clinico della malattia nei pazienti con carcinoma mammario.

Tabella 1.

Sviluppo nel tempo delle concentrazioni sieriche di CEA e CA 15-3; i valori di cut-off erano 4 ng / mL per CEA e 27 U / mL per CA15-3.

Data / mesi dopo l’inizio della terapia	CA 15-3 (U / mL)	Eccedenza rispetto al valore limite [%]	CEA (ng / mL)	Eccedenza rispetto al valore limite [%]
29 giugno 2009/3	49.3	82.6	31.4	684
13 settembre 2009/7	46,2	71.1	8.4	110
11 gennaio 2010/10	37	37.0	4.1	2.5
19 aprile 2010/13	38.3	41.9	3.6	-10,8
12 luglio 2010/16	35.7	32.3	4.1	1.5

Gli ultimi ¹⁸ FDG-PET-CT di agosto 2010 hanno mostrato la sclerosi in corso di almeno alcune delle lesioni ossee e malattia stabile.

4. Discussione e conclusioni

Sono stati segnalati numerosi trattamenti antitumorali complementari. In primo luogo, l’assunzione di polisaccaridi e proteoglucani, come glucani di funghi e lieviti [ 13 , 14 ], lectine di vischio [ 15 , 16 ] ed estratti di oleandro nerium, quest’ultimo anche in combinazione con estratti di sutherlandia frutescens [ 17 , 18 ], descritto. L’attivazione del sistema immunitario contro le cellule tumorali è stata attribuita a tutti questi composti.

Un altro approccio impiegato contro la proliferazione del cancro è la terapia alcalina, che si occupa dell’equilibrio acido-base cellulare. È stato scoperto che il tessuto extracellulare / interstiziale del cancro è più acido del tessuto sano a causa dell’eccessiva produzione di acido lattico derivante dalla glicolisi del glucosio [ 19 ]. Otto Warburg aveva già suggerito nel secolo scorso che (come conseguenza dell’ipossia spesso riscontrata nei tessuti tumorali) le cellule tumorali subiscono un’eccessiva glicolisi invece di fare affidamento sulla fosforilazione ossidativa molto più efficace [ 20 , 21 ], un fatto che recentemente potrebbe anche essere verificato mediante analisi bioptica nei pazienti con carcinoma mammario, rivelando una marcata riduzione del rapporto di espressione β-F1-ATPase / HSP60 durante la progressione della malattia [ 22 ]. Ultimamente, è stato suggerito che l’inizio della glicolisi potrebbe essere innescato dall’attivazione dell’AKT durante lo sviluppo del tumore [ 23 ] e che la conseguente acidificazione del tessuto extracellulare del cancro porta vantaggi di sopravvivenza per le cellule tumorali [ 9 , 24 ].Recentemente è stato scoperto che lo sviluppo delle cellule T è notevolmente soppresso nel tessuto canceroso acidificato [ 38 ]. Le terapie alcaline alternative applicate per il trattamento del cancro includevano l’assunzione di bicarbonato di sodio [ 25 ], cloruro di cesio [ 26 ] o dieta alcalina, che si basa su frutta e verdura ad alto contenuto di potassio. Un ulteriore approccio è stato l’ingestione di acqua potabile alcalina ottenuta da scambiatori di ioni.

Un’altra via verso la soppressione del cancro è stata stabilita con l’integrazione di acidi grassi polinsaturi (essenziali), con l’obiettivo di ristabilire la funzionalità della membrana cellulare [ 27 ] e la fluidità [ 28 ].Inoltre, è stato scoperto che gli acidi grassi omega-3 polinsaturi eicosapentaenoici (EPA) e acido docosapentaenoico (DHA) hanno un impatto diretto sul livello di espressione genica, ad esempio la disattivazione di NF-kappaB e AKT da parte di EPA e DHA in un modello murino [ 29 ]. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 hanno anche dimostrato di possedere proprietà anti-infiammatorie, per esempio.mediante soppressione di NF-KappaB e cicloossigenasi [ 30 ], o causata dalla riduzione della biosintesi E2 delle prostaglandine attraverso l’acido arachidonico a causa di uno spostamento del livello di acidi grassi omega-6 / omega-3 verso le specie omega-3 (omega-6 gli acidi grassi formano il pool per la biosintesi endogena della prostaglandina E2) [ 31 , 32 ].

Inoltre, è stata osservata una correlazione positiva diretta tra l’efficacia del farmaco citotossico e il livello di DHA nel tessuto adiposo mammario dei pazienti [ 33 ]. Inoltre, recenti studi clinici hanno suggerito che l’integrazione di EPA / DHA potrebbe sopprimere la cachessia correlata al cancro [ 31 ]. Considerando che sono stati segnalati gravi effetti collaterali per la somministrazione prolungata di alcuni inibitori sintetici della COX-II, inclusi aumento del rischio di trombosi, ictus e infarto, per quanto a nostra conoscenza non sono stati riportati effetti comparabili gravi per l’assunzione prolungata di EPA / DHA ad es. sotto forma di olio di pesce) negli studi clinici. Gli effetti collaterali della terapia con olio di pesce, incluso l’assottigliamento del sangue, sono stati recentemente discussi, ad esempio, da Farooqui et al. [ 34 ].

Allo stesso modo, Johanna Budwig ha istituito una dieta per il cancro (la cosiddetta “dieta Budwig”), che include tra l’altro l’assunzione giornaliera di olio di semi di lino come potente fonte di acido alfa-linolenico come acido grasso essenziale omega-3 [ 35 ]. Sono stati segnalati casi aneddotici di remissione completa del cancro dopo una continua dieta Budwig [ 36 ]. Per quanto ne sappiamo, fino ad oggi non sono stati avviati studi clinici randomizzati per esplorare l’efficacia della dieta Budwig. Si dice che la conseguenza di una dieta Budwig continuata sia un’ottimizzazione dell’equilibrio dietetico degli acidi grassi omega-6 / omega-3 e la ricostituzione della composizione della membrana cellulare fisiologicamente intatta mediante una migliore somministrazione di acidi grassi polinsaturi in sostituzione di grassi perossidati e saturi acidi nelle membrane cellulari, aumentando così la fluidità della membrana. Inoltre, è stato ipotizzato che gli acidi grassi polinsaturi possano agire da portatori di ossigeno [ 27 ]. La dieta occidentale odierna determina un rapporto negativo di circa 15: 1 di acidi grassi omega-6 / omega-3, mentre un rapporto di circa 1: 1 è stato riportato come valore di riferimento paleolitico per l’uomo [ 34 ]. Di conseguenza, l’elevato livello endogeno di acidi grassi omega-6 nell’uomo favorisce l’aumento della biosintesi dell’acido arachidonico pro-infiammatorio, ad esempio l’acido linoleico. Inoltre, è stato ipotizzato che la ricotta, il quark o lo yogurt come secondo componente della dieta Budwig riempia il pool di aminoacidi sulfidrilici (che sono essenziali per la biosintesi del glutatione).

Warburg considerava il passaggio glicolitico come un evento finale nella formazione del cancro, accompagnato da cambiamenti genetici irreversibili e dall’inattivazione della catena respiratoria mitocondriale nelle cellule, dando origine alla loro dedifferenziazione [ 21 ]. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che ciò potrebbe non essere il caso: il dicloroacetato ha dimostrato di essere un potente inibitore della piruvato deidrogenasi chinasi, sopprimendo così, come altri agenti, l’interruttore glicolitico e favorendo così la fosforilazione ossidativa [ 37 , 38 , 39 ]. Di conseguenza di una tale apparente normalizzazione della produzione di energia cellulare, ultimamente sono stati riportati casi di remissione del cancro in studi su animali e rapporti aneddotici sulla guarigione di tumori maligni in pazienti umani [ 40 ].

Inoltre, le indagini sulla somministrazione del coenzima Q10 dirette alla rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale suggeriscono che, in effetti, l’inibizione della catena respiratoria (Q10 è presente in vari complessi della stessa) può essere invertita o almeno essere fermata: Folkers et al . ha riferito che i pazienti con carcinoma mammario che assumevano 90 mg al giorno Q10 sono rimasti in uno stato di malattia costante e non hanno sviluppato nuove metastasi. Nessun paziente nel gruppo è deceduto, sebbene circa il 20% (6/32) dei decessi fossero statisticamente previsti nel periodo di osservazione. Quando la dose di Q10 è stata aumentata a 390 mg al giorno, cinque pazienti che hanno già mostrato remissione al di sotto di 90 mg di Q10 al giorno sono entrati in remissione apparentemente completa, inclusa l’eradicazione delle metastasi epatiche [ 41 , 42 ]. Anche i casi di remissione completa in risposta a dosi elevate di Q10 per altri tipi di cancro, come il carcinoma broncogeno a piccole cellule, sono stati pubblicati da Folkers et al. [ 43 ].

Allo stesso modo, Sachdanandam et al. recentemente riportato sul controllo del tumore e sulla remissione causata da un trattamento combinato di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 (tutte essenziali per la generazione di energia cellulare) e tamoxifene negli studi sugli animali [ 44 ]. Di conseguenza, sono stati osservati livelli marcatamente più bassi di perossidazione lipidica e cachessia rispetto al gruppo di controllo non trattato indotto dal tumore. Orientamento degli studi clinici su Premkumar et al. , coinvolgendo 84 pazienti con carcinoma mammario, ha affermato l’azione antitumorale di detta combinazione di agenti [ 45 ]. Tra l’altro , è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica dell’attivatore del plasminogeno urochinasi (UPA) di circa il 50% e il livello di fattori di adesione come E-selectina e proteinasi pro-angiogenica MMP-9 è stato ridotto drasticamente dopo solo 90 giorni di trattamento. Inoltre, dopo 90 giorni di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 più trattamento di associazione con tamoxifene sono stati misurati livelli significativamente ridotti di marcatore tumorale (CA-15-3 e CEA) [ 46 ]. Il livello di espressione di UPA è stato determinato in correlazione con l’esito clinico del carcinoma mammario e pertanto l’inibizione di UPA è stata oggetto di ricerche approfondite [ 47 ].

Un altro approccio che affronta la stabilizzazione del decorso del carcinoma mammario è la somministrazione di bifosfonati [ 48 ] come l’ibandronato, che stabilizzano la matrice ossea e quindi impediscono la lisi ossea mediata dagli osteoclasti. Inoltre, alcuni bifosfonati, come quest’ultimo composto, hanno dimostrato di possedere un’azione antitumorale diretta in vitro e in vivo [ 49 , 50 ].

Infine, un ulteriore percorso verso la soppressione dei tumori è la soppressione del fattore nucleare kappa B (un promotore della trascrizione genica coinvolto nella catena infiammatoria e nella capacità di un tumore di invadere, metastatizzare ed eludere l’apoptosi) [ 51 ]. NF-kappaB stimola l’espressione di vari geni pro-infiammatori [ 52 , 53 ], anche nel carcinoma mammario [ 54 ]. Di conseguenza, recentemente sono stati divulgati numerosi approcci che riguardano l’inibizione di questo fattore. I diversi composti, che ostacolano l’attivazione di NF-kappaB, sono ad esempio EPA (vedi sopra) e acido 11-cheto-17-idrossi-boswellico (AKBA) [ 55 ], un composto che ha dimostrato di abrogare l’osteoclastogenesi da inibizione dell’attivazione di NF-kappaB in vitro . L’AKBA ha anche dimostrato di ostacolare l’enzima 5-lipossigenasi [ 56 ], che svolge un ruolo fondamentale nella biosintesi dei leucotrieni pro-infiammatori.Sorprendentemente, è stato dimostrato che gli inibitori di NF-kappaB inibiscono efficacemente le cellule staminali del carcinoma mammario MCF-7 [ 57 ].

Nel presente caso, il carcinoma mammario refrattario, che non aveva o ha risposto male alla terapia iniziale chemioterapia e anti-ormonale, ha mostrato una risposta drastica e continua a un trattamento di associazione comprendente capecitabina e componenti di trattamento complementari; questi ultimi comprendono i bloccanti NF-kappaB e altri inibitori della catena infiammatoria, stimolanti della catena respiratoria e terapia alcalina. La logica per l’impiego di questi agenti è stata spiegata nei paragrafi precedenti. Nessuna resistenza alla terapia è stata osservata dopo 17 mesi e la riduzione dei livelli di marker tumorali è stata correlata ai risultati di imaging. I risultati ottenuti sono significativi in ​​vista del progresso iniziale della malattia pesante e della mancanza di una risposta pertinente a tutte le terapie precedenti.

I contributi incrementali di ogni singolo elemento di trattamento rimangono poco chiari. Tuttavia, si ipotizza che abbia luogo un’azione sinergica delle misure. Questi sono stati selezionati da considerazioni teoriche al fine di evitare potenziali interferenze antagonistiche, che potrebbero annientare l’azione. Va anche notato che in letteratura sono state sollevate preoccupazioni in merito all’assunzione simultanea di chemioterapici e antiossidanti, in particolare nel contesto dei citostatici che hanno la formazione di radicali liberi come meccanismo d’azione primario ritenuto. Per quanto ne sappiamo, il principale meccanismo d’azione della capecitabina non è attraverso i radicali liberi ma la sintesi del DNA e l’inibizione della timidilato sintasi [ 10 ]. Non è stata attesa alcuna interazione antagonistica con le restanti misure di “terapia di base” (che riguardano la soppressione immunitaria osservata nell’ambiente tumorale acido a causa della presunta soppressione dello sviluppo delle cellule T nel tessuto acido adiacente ai tumori) e della stabilizzazione ossea da parte dei bifosfonati. Al contrario, la soppressione dell’espressione di NF-kappaB riportata ad esempio da AKBA dovrebbe ridurre l’osteoclastogenesi indotta da RANKL, che è innescata dal fattore di trascrizione NF-kappaB [ 55 ].

Se tutte le misure contribuiscono ai risultati osservati rimane speculativo. L’intervallo libero da progressione di 17 mesi finora osservato è incoraggiante in vista di un tempo mediano alla progressione da 3 a 9 mesi riportati per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico con capecitabina [ 58 ]. Studi clinici randomizzati sembrano essere indicati in vista dei promettenti risultati di orientamento.

Si noti che il carcinoma mammario ER positivo / PR negativo costituisce un sottoinsieme piuttosto limitato ad alto rischio all’interno della più ampia collettività di pazienti affetti da carcinoma mammario luminale.Ultimamente, è stato ipotizzato in letteratura che l’espressione del recettore (geni) del progesterone nel carcinoma mammario abbia un impatto positivo sulla malignità e sull’esito della malattia, correlando con un fenotipo meno aggressivo, e che l’espressione dei geni del recettore del progesterone possa essere ostacolata di AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. AP-1 e NF-kappaB hanno dimostrato di legarsi alla sequenza del promotore UPA e di favorire cooperativamente l’espressione di UPA. Di conseguenza, è stato suggerito direttamente o indirettamente di inibire terapeuticamente NF-kappaB al fine di migliorare l’efficacia del trattamento antiestrogeno nei pazienti associati al carcinoma mammario ormone-dipendente ad alto rischio [ 54 , 62 ].

Inoltre, la ridotta espressione di UPA mediata dal Q10 descritto in letteratura potrebbe anche essere un segno di una ridotta attività del fattore di trascrizione AP-1. Allo stesso tempo, la riduzione dell’attività dell’AP-1 potrebbe portare a un’inversione del blocco dell’espressione del recettore del progesterone causata dall’azione inibitoria dell’AP-1 e una conseguente sensibilizzazione dei tumori mammari ER-positivi / PR-negativi ad anti- trattamento estrogenico con tamoxifene (confronta con i riferimenti [ 61 , 62]).

Si ipotizza inoltre che i risultati di orientamento ottenuti suggeriscano (come già osservato per DCA) una rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale a spese di un aumento patologico della glicolisi. La riduzione del metabolismo del glucosio delle metastasi è stata confermata dalla ridotta intensità del segnale in ¹⁸ scansioni FDG-PET-CT durante il trattamento. Pertanto, i risultati vengono interpretati come un indicatore della reversibilità (almeno parziale) dell’interruttore glicolitico e dei cambiamenti associati nell’espressione del profilo genico.

Ringraziamenti

disconoscimento

L’autore non suggerisce che il cancro al seno possa essere curato applicando le misure descritte. Inoltre, l’autore declina ogni responsabilità come conseguenza di una potenziale applicazione delle fasi di trattamento descritte, prese separatamente o in qualsiasi combinazione da pazienti, terze parti, istituzioni o altre persone, e per la correttezza delle informazioni fornite. Alle domande riguardanti il ​​trattamento divulgato verrà data risposta solo ai medici e al mondo accademico clinico.

Riferimenti