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 sicurezza e la Vantaggi per la salute dell’acqua idrogenata – Candidato al premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON


 sicurezza e la Vantaggi per la salute d’acqua idrogenata – Candidato al premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

Gas idrogeno nel trattamento del cancro

Le molecole di segnalazione del gas (GSM), composte di ossigeno, monossido di carbonio, ossido nitrico, acido solfidrico, ecc., Svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della trasduzione del segnale e dell’omeostasi cellulare. È interessante notare che, attraverso varie amministrazioni, queste molecole mostrano anche un potenziale nel trattamento del cancro. Di recente, l’idrogeno gassoso (formula: H 2 ) emerge come un altro GSM che possiede molteplici bioattività, tra cui antinfiammatorie, specie di ossigeno antireattivo e anticancro. La crescente evidenza ha dimostrato che l’idrogeno gassoso può alleviare gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia terapeutica convenzionale o sopprimere la crescita delle cellule tumorali e del tumore xenotrapianto, suggerendo la sua ampia e potente applicazione nella terapia clinica.Nell’attuale revisione, riassumiamo questi studi e discutiamo i meccanismi sottostanti. L’applicazione dell’idrogeno nel trattamento del cancro è ancora nella fase iniziale, sono garantiti ulteriori studi meccanicistici e lo sviluppo di strumenti portatili.

introduzione

Le molecole di segnalazione gassosa (GSM) si riferiscono a un gruppo di molecole gassose, come ossigeno ( 1 ), ossido nitrico ( 2 ), monossido di carbonio ( 3 ), idrogeno solforato ( 4 ), anidride solforosa ( 5 , 6 ), etilene ( 7 , 8 ), ecc. Queste molecole gassose possiedono molteplici funzioni critiche nella regolazione della biologia cellulare in vivo tramite trasduzione del segnale ( 9 ). Ancora più importante, alcuni GSM potrebbero fungere da agenti terapeutici nel carcinoma primario, nonché nel trattamento del cancro multiresistente se usati direttamente o da alcune formulazioni farmaceutiche ( 9 – 13 ). Inoltre, alcuni di questi GSM possono essere generati nell’organismo attraverso diversi batteri o enzimi, come ossido nitrico, acido solfidrico, indicando che sono molecole più compatibili che possono presentare meno effetti avversi rispetto ai chemioterapici convenzionali ( 9 , 14 , 15 ) . Di recente, l’idrogeno gassoso è stato riconosciuto come un altro importante GSM in biologia, esibendo un potenziale accattivante nella sanità per il suo ruolo nella prevenzione di lesioni cellulari da vari attacchi ( 16-19 ).

Con la formula di H 2 , l’idrogeno è la molecola più leggera della natura che rappresenta solo circa 0,5 parti per milione (ppm) di tutto il gas. Naturalmente, l’idrogeno è un gas incolore, inodore, insapore, non tossico, altamente combustibile che può formare miscele esplosive con aria in concentrazioni dal 4 al 74% che possono essere scatenate da scintille, calore o luce solare. L’idrogeno gassoso può essere generato in piccola quantità dall’idrogenasi di alcuni membri del microbiota del tratto gastrointestinale umano da carboidrati non assorbiti nell’intestino attraverso degradazione e metabolismo ( 20 , 21 ), che viene poi parzialmente diffuso nel flusso sanguigno e rilasciato e rilevato nel respiro espirato ( 20 ), indicando il suo potenziale di fungere da biomarcatore.

Essendo la molecola più leggera in natura, l’idrogeno gassoso mostra proprietà di penetrazione attraenti, poiché può diffondersi rapidamente attraverso le membrane cellulari ( 22 , 23 ). Uno studio condotto su un modello animale ha mostrato che, dopo la somministrazione orale di acqua super ricca di idrogeno (HSRW) e la somministrazione intraperitoneale di soluzione salina super ricca di idrogeno (HSRS), la concentrazione di idrogeno ha raggiunto il picco a 5 minuti; mentre ci sono voluti 1 minuto per somministrazione endovenosa di HSRS ( 23 ). Un altro studio in vivo ha testato la distribuzione dell’idrogeno nel cervello, nel fegato, nei reni, nel grasso mesenterico e nella muscolatura della coscia nel ratto dopo inalazione di gas idrogeno al 3% ( 24 ). L’ordine di concentrazione dell’idrogeno gassoso, quando raggiunse lo stato saturo, era fegato, cervello, mesentere, muscolo, rene, indicando varie distribuzioni tra gli organi nei ratti. Tranne che il muscolo della coscia ha richiesto più tempo per saturare, gli altri organi hanno bisogno di 5-10 minuti per raggiungere la Cmax (concentrazione massima di idrogeno). Nel frattempo, il fegato presentava la Cmax più alta ( 24). Le informazioni potrebbero orientare la futura applicazione clinica dell’idrogeno gassoso.

Sebbene l’idrogeno gassoso sia stato studiato come terapia in un modello murino di carcinoma squamoso della pelle nel 1975 ( 25 ), il suo potenziale nell’applicazione medica non è stato ampiamente esplorato fino al 2007, quando Oshawa et al. ha riferito che l’idrogeno potrebbe migliorare la lesione cerebrale da ischemia-riperfusione riducendo selettivamente le specie di ossigeno reattivo citotossico (ROS), inclusi i radicali idrossilici (• OH) e i perossinitrite (ONOO-) ( 26 ), che hanno quindi suscitato un’attenzione mondiale. Su varie formulazioni amministrative, l’idrogeno è stato servito come agente terapeutico per una varietà di malattie, come il morbo di Parkinson ( 27 , 28 ), l’artrite reumatoide ( 29 ), la lesione cerebrale ( 30 ), la lesione da riperfusione ischemica ( 31 , 32 ) e diabete ( 33 , 34 ), ecc.

Ancora più importante, l’idrogeno ha dimostrato di migliorare gli endpoint clinici e i marker surrogati, dalle malattie metaboliche ai disturbi infiammatori sistemici cronici fino al cancro ( 17 ). Uno studio clinico del 2016 ha dimostrato che l’inalazione di idrogeno era sicura nei pazienti con sindrome post-arresto cardiaco ( 35 ), la sua ulteriore applicazione terapeutica in altre malattie è diventata ancora più allettante.

Nell’attuale revisione, prendiamo in considerazione la sua applicazione nel trattamento del cancro. Tipicamente, l’idrogeno può esercitare le sue bio-funzioni regolando gli eventi di ROS, infiammazione e apoptosi.

L’idrogeno gassoso elimina selettivamente l’idrossile radicale e la perossitrite e regola alcuni enzimi antiossidanti

Di gran lunga, molti studi hanno indicato che l’idrogeno non prende di mira proteine ​​specifiche, ma regola diversi attori chiave nel cancro, tra cui ROS, e alcuni enzimi antiossidanti ( 36 ).

ROS si riferisce a una serie di molecole instabili che contengono ossigeno, tra cui ossigeno singoletto (O 2 •), perossido di idrogeno (H 2 O 2 ), radicale idrossile (• OH), superossido ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), ossido nitrico (NO •) e perossinitrito (ONOO  ), ecc. ( 37 , 38 ). Una volta generato in vivo , a causa della loro elevata reattività, i ROS possono attaccare proteine, DNA / RNA e lipidi nelle cellule, provocando danni distinti che possono portare all’apoptosi. La presenza di ROS può produrre stress e danni cellulari che possono causare morte cellulare, attraverso un meccanismo noto come stress ossidativo ( 39 , 40 ).Normalmente, in condizioni fisiche, le cellule, comprese le cellule tumorali, mantengono un equilibrio tra generazione ed eliminazione dei ROS, che è di fondamentale importanza per la loro sopravvivenza ( 41 , 42 ). Il ROS prodotto in eccesso, derivato da un sistema di regolazione degli squilibri o da un attacco chimico esterno (compresa la chemioterapia / radioterapia), può iniziare una cascata interna di apoptosi, causando effetti gravemente tossici ( 43 – 45 ).

L’idrogeno gassoso può agire da modulatore ROS. In primo luogo, come mostrato nello studio di Ohsawa et al., L’idrogeno gassoso potrebbe scavare selettivamente il ROS più citotossico, • OH, come testato in un modello di ratto acuto di ischemia cerebrale e riperfusione ( 26 ). Un altro studio ha anche confermato che l’idrogeno potrebbe ridurre la tossicità dell’ossigeno derivante dall’ossigeno iperbarico riducendo efficacemente • OH ( 46 ).

In secondo luogo, l’idrogeno può indurre l’espressione di alcuni enzimi antiossidanti che possono eliminare i ROS e svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi redox delle cellule tumorali ( 42 , 47 ). Gli studi hanno indicato che dopo il trattamento con idrogeno gassoso, l’espressione di superossido dismutasi (SOD) ( 48 ), eme ossibianasi-1 (HO-1) ( 49 ), nonché il fattore nucleare 2 correlato all’eritroide 2 (Nrf2) ( 50 ), aumentato in modo significativo, rafforzando il suo potenziale nell’eliminazione dei ROS.

Regolando il ROS, l’idrogeno gassoso può agire come un regime adiuvante per ridurre gli effetti avversi nel trattamento del cancro mentre allo stesso tempo non abroga la citotossicità di altre terapie, come la radioterapia e la chemioterapia ( 48 , 51 ). È interessante notare che, a causa del ROS prodotto in eccesso nelle cellule tumorali ( 38 ), la somministrazione di idrogeno può inizialmente abbassare il livello di ROS, ma provoca una produzione di ROS molto maggiore a causa dell’effetto di compensazione, portando all’uccisione delle cellule tumorali ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime le citochine infiammatorie

Le citochine infiammatorie sono una serie di molecole di segnale che mediano la risposta immunitaria innata, la cui dis-regolamentazione può contribuire a molte malattie, incluso il cancro ( 53 – 55 ). Le citochine infiammatorie tipiche includono le interleuchine (IL) escrete dai globuli bianchi, i fattori di necrosi tumorale (TNF) escreti dai macrofagi, entrambi i quali hanno mostrato uno stretto legame con l’inizio e la progressione del cancro ( 56 – 59 ), e entrambi gli IL e i TNF possono essere soppresso da idrogeno gassoso ( 60 , 61 ).

L’infiammazione indotta dalla chemioterapia nei pazienti oncologici non solo causa gravi effetti avversi ( 62 , 63 ), ma porta anche a metastasi del cancro e fallimento del trattamento ( 64 , 65 ). Regolando l’infiammazione, l’idrogeno può prevenire la formazione di tumori, la progressione e ridurre gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia / radioterapia ( 66 ).

L’idrogeno gassoso inibisce / induce l’apoptosi

L’apoptosi, anche definita morte cellulare programmata, può essere innescata da segnali estrinseci o intrinseci ed eseguita da diverse vie molecolari, che servono come una strategia efficace per il trattamento del cancro ( 67 , 68 ). In generale, l’apoptosi può essere indotta (1) provocando i recettori della morte della superficie cellulare (come Fas, recettori del TNF o ligando inducente l’apoptosi correlata al TNF), (2) sopprimendo la segnalazione di sopravvivenza (come il recettore del fattore di crescita epidermico, protein chinasi attivata dal mitogeno, o fosfoinositide 3-chinasi) e (3) attivando le proteine ​​della famiglia dei linfomi-2 (Bcl-2) pro-apoptotici o proteine ​​anti-apoptosi down-regolanti (come legate all’X inibitore della proteina dell’apoptosi, sopravvissuto e inibitore dell’apoptosi) ( 69 , 70 ).

L’idrogeno gassoso può regolare l’apoptosi intracellulare influenzando l’espressione degli enzimi correlati all’apoptosi.Ad una certa concentrazione, può fungere da agente inibitore dell’apoptosi inibendo la proteina X associata al linfoma-2 a cellule B pro-apoptotica (Bax), caspase-3, 8, 12 e potenziando le cellule B anti-apoptotiche linfoma-2 (Bcl-2) ( 71 ) o come agente che induce l’apoptosi attraverso i meccanismi di contrasto ( 72 ), suggerendo il suo potenziale nel proteggere le cellule normali dai farmaci antitumorali o nel sopprimere le cellule tumorali.

L’idrogeno gassoso mostra potenziale nel trattamento del cancro

L’idrogeno gassoso allevia gli effetti avversi legati alla chemioterapia / radioterapia

La chemioterapia e la radioterapia rimangono le principali strategie per il trattamento del cancro ( 73 , 74 ). Tuttavia, i malati di cancro che ricevono questi trattamenti spesso sperimentano affaticamento e qualità della vita compromessa ( 75 – 77 ). Si ritiene che la generazione alle stelle di ROS durante il trattamento contribuisca agli effetti avversi, con conseguente notevole stress ossidativo e infiammazione ( 41 , 42 , 78 ). Pertanto, beneficiato delle sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie e di altre proprietà protettive delle cellule, l’idrogeno gassoso può essere adottato come regime terapeutico adiuvante per sopprimere questi effetti avversi.

Sotto trattamento dell’inibitore del fattore di crescita epidermico gefitinib, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule spesso soffrono di polmonite interstiziale acuta grave ( 79 ). In un modello di topo trattato con somministrazione orale di gefitinib e iniezione intraperitoneale di naftalene che ha causato gravi lesioni polmonari a causa di stress ossidativo, il trattamento con acqua ricca di idrogeno ha ridotto significativamente le citochine infiammatorie, come IL-6 e TNFα nel liquido di lavaggio broncoalveolare, portando per alleviare l’infiammazione polmonare. Ancora più importante, l’acqua ricca di idrogeno non ha compromesso gli effetti antitumorali complessivi di gefitinib sia in vitro che in vivo , mentre, al contrario, ha antagonizzato la perdita di peso indotta da gefitinib e naftalene e ha migliorato il tasso di sopravvivenza globale, suggerendo l’idrogeno il gas è un agente adiuvante promettente che ha il potenziale per essere applicato nella pratica clinica per migliorare la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 80 ).

La doxorubicina, un antibiotico antraciclico, è un agente antitumorale efficace nel trattamento di vari tumori, ma la sua applicazione è limitata per la cardiomiopatia fatale dilatata e l’epatotossicità ( 81 , 82 ). Uno studio in vivo ha mostrato che l’iniezione intraperitoneale di soluzione salina ricca di idrogeno ha migliorato la mortalità e la disfunzione cardiaca causata dalla doxorubicina. Questo trattamento ha anche attenuato i cambiamenti istopatologici nel siero dei ratti, come il siero peptide natriuretico cerebrale (BNP), aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), albumina e malondialdeide (MDA). Meccanicamente, la soluzione salina ricca di idrogeno ha abbassato significativamente il livello di ROS, così come le citochine infiammatorie TNF-α, IL-1β e IL-6 nel tessuto cardiaco ed epatico. La soluzione salina ricca di idrogeno ha anche indotto una minore espressione di Bax apoptotico, caspase-3 scissa e Bcl-2 anti-apoptotico più elevato, con conseguente minore apoptosi in entrambi i tessuti ( 71 ). Questo studio ha suggerito che il trattamento con soluzione salina ricca di idrogeno ha esercitato i suoi effetti protettivi inibendo la via infiammatoria del TNF-α / IL-6, aumentando l’espressione di C8 scissa e il rapporto Bcl-2 / Bax e attenuando l’apoptosi cellulare sia nel cuore che nel tessuto epatico ( 71 ).

L’acqua ricca di idrogeno ha anche mostrato un effetto protettivo renale contro la nefrotossicità indotta dal cisplatino nei ratti. Negli studi, le immagini di risonanza magnetica a contrasto di livello di ossigenazione del sangue (BOLD) acquisite in diversi gruppi trattati hanno mostrato che i livelli di creatinina e azoto ureico nel sangue (BUN), due parametri correlati alla nefrotossicità, erano significativamente più elevati nel trattamento con cisplatino gruppo rispetto a quelli nel gruppo di controllo. Il trattamento con acqua ricca di idrogeno potrebbe invertire significativamente gli effetti tossici e ha mostrato un tasso di rilassamento trasversale molto più alto eliminando i radicali di ossigeno ( 83 , 84 ).

Un altro studio ha dimostrato che sia l’inalazione di idrogeno gassoso (1% di idrogeno nell’aria) sia il consumo di acqua ricca di idrogeno (0,8 mM di idrogeno nell’acqua) potrebbero invertire la mortalità e la perdita di peso corporeo causata dal cisplatino attraverso la sua proprietà antiossidante. Entrambi i trattamenti hanno migliorato la metamorfosi, accompagnata da una ridotta apoptosi renale e nefrotossicità, come valutato dai livelli sierici di creatinina e BUN. Ancora più importante, l’idrogeno non ha compromesso l’attività antitumorale del cisplatino contro le linee cellulari tumorali in vitro e nei topi portatori di tumore ( 85 ). Risultati simili sono stati osservati anche nello studio di Meng et al., Poiché hanno dimostrato che una soluzione salina ricca di idrogeno può attenuare il rilascio di ormoni follicolo-stimolanti, elevare il livello di estrogeni, migliorare lo sviluppo dei follicoli e ridurre il danno alle ovaie corteccia indotta dal cisplatino. Nello studio, il trattamento con cisplatino ha indotto un livello più elevato di prodotti di ossidazione, sopprimendo l’attività dell’enzima antiossidante. La somministrazione di soluzione salina ricca di idrogeno potrebbe invertire questi effetti tossici riducendo l’MDA e ripristinando l’attività della superossido dismutasi (SOD), catalasi (CAT), due importanti enzimi antiossidanti. Inoltre, la soluzione salina ricca di idrogeno ha stimolato la via Nrf2 nei ratti con danno ovarico ( 86 ).

Il regime mFOLFOX6, composto con acido folinico, 5-fluorouracile e oxaliplatino, è usato come trattamento di prima linea per il carcinoma del colon-retto metastatico, ma conferisce anche effetti tossici al fegato, portando a una cattiva qualità della vita del paziente ( 87 , 88 ) . Uno studio clinico è stato condotto in Cina investendo l’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzione epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto (144 pazienti sono stati arruolati e 136 di questi sono stati inclusi nell’analisi finale) trattati con chemioterapia mFOLFOX6. I risultati hanno mostrato che il gruppo placebo ha mostrato effetti dannosi causati dalla chemioterapia mFOLFOX6 misurata dagli elevati livelli di ALT, AST e bilirubina indiretta (IBIL), mentre il gruppo di trattamento combinatorio con acqua ricca di idrogeno non ha mostrato differenze nella funzionalità epatica durante il trattamento, probabilmente a causa della sua attività antiossidante, indicandolo un promettente agente protettivo per alleviare il danno epatico correlato a mFOLFOX6 ( 51 ).

La maggior parte degli effetti avversi indotti dalle radiazioni ionizzanti sulle cellule normali sono indotti dai radicali idrossilici. La combinazione della radioterapia con alcune forme di idrogeno gassoso può essere utile per alleviare questi effetti collaterali ( 89 ). In effetti, diversi studi hanno scoperto che l’idrogeno potrebbe proteggere cellule e topi dalle radiazioni ( 48 , 90 ).

Come testato in un modello di ratto di danno cutaneo stabilito utilizzando un raggio elettronico 44 Gy, il gruppo trattato con acqua ricca di idrogeno ha mostrato una leva più alta dell’attività SOD e una minore MDA e IL-6 nei tessuti feriti rispetto al gruppo di controllo e al distillato gruppo idrico. Inoltre, l’acqua ricca di idrogeno ha ridotto i tempi di guarigione e aumentato il tasso di guarigione delle lesioni cutanee ( 48 ).

La tossicità gastrointestinale è un effetto collaterale comune indotto dalla radioterapia, che compromette la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 91 ). Come mostrato nello studio di Xiao et al. Nel modello di topi, la somministrazione di idrogeno-acqua tramite gavage orale ha aumentato il tasso di sopravvivenza e il peso corporeo dei topi che sono stati esposti all’irradiazione addominale totale, accompagnati da un miglioramento della funzione del tratto gastrointestinale e dell’integrità epiteliale dell’intestino tenue. Ulteriori analisi di microarray hanno rivelato che il trattamento con idrogeno-acqua ha regolato il miR-1968-5p, che ha poi up-regolato il suo gene 88 di risposta primaria di differenziazione mieloide target (MyD88, mediatore in immunopatologia, e la dinamica del microbiota intestinale di alcune malattie intestinali che coinvolgono il pedaggio come i recettori 9) espressione nell’intestino tenue dopo irradiazione addominale totale ( 92 ).

Un altro studio condotto su pazienti clinici con tumori epatici maligni ha dimostrato che il consumo di acqua ricca di idrogeno per 6 settimane ha ridotto il livello di metabolita reattivo dell’ossigeno, idroperossido e ha mantenuto l’attività antiossidante biologica nel sangue. È importante sottolineare che i punteggi della qualità della vita durante la radioterapia sono stati significativamente migliorati nel gruppo di acqua ricca di idrogeno rispetto al gruppo di acqua placebo. Entrambi i gruppi hanno mostrato una risposta tumorale simile alla radioterapia, indicando che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha ridotto lo stress ossidativo indotto dalle radiazioni, ma allo stesso tempo non ha compromesso l’effetto antitumorale della radioterapia ( 93 ).

L’idrogeno gassoso agisce sinergicamente con la terapia termica

Recentemente, uno studio ha scoperto che l’idrogeno potrebbe migliorare l’effetto della terapia fototermica. Zhao et al.progettato i nanocristalli Pd idrogenati (denominati PdH 0.2 ) come vettore idrogeno multifunzionale per consentire la consegna mirata al tumore (a causa di nanocristalli Pd cubici 30 nm) e rilascio controllato di idrogeno bio-riduttivo (a causa dell’idrogeno incorporato nel reticolo di Pd ). Come mostrato in questo studio, il rilascio di idrogeno potrebbe essere regolato dalla potenza e dalla durata dell’irradiazione nel vicino infrarosso (NIR). Il trattamento dei nanocristalli PdH 0,2 più l’irradiazione NIR porta a una maggiore perdita iniziale di ROS nelle cellule tumorali e il successivo rimbalzo dei ROS è stato anche molto più alto di quello nelle cellule normali, con conseguente maggiore apoptosi e grave inibizione del metabolismo mitocondriale nelle cellule tumorali ma non in condizioni normali le cellule. La combinazione di nanocristalli PdH 0,2 con irradiazione NIR ha migliorato significativamente l’efficacia antitumorale della terapia termica, ottenendo un effetto antitumorale sinergico. La valutazione della sicurezza in vivo ha mostrato che la dose di iniezione di 10 mg kg −1 di PdH 0,2 nanocristalli non ha causato morte, cambiamenti di diversi indicatori del sangue e nessuna funzione interessata del fegato e dei reni. Nel modello di tumore al seno murino 4T1 e nel modello di tumore melanoma B16-F10, i nanocristalli PdH 0,2 combinati e la terapia di irradiazione NIR hanno mostrato un effetto sinergico anticancro, portando a una notevole inibizione del tumore rispetto alla terapia termica. Nel frattempo, il gruppo di combinazione non ha mostrato danni visibili a cuore, fegato, milza, polmoni e reni, indicando un’adeguata sicurezza e compatibilità dei tessuti ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la formazione del tumore

Li et al. ha riferito che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha alleviato il danno renale causato dal nitrilotriacetato ferrico (Fe-NTA) nei ratti, evidenziato da livelli ridotti di creatinina sierica e BUN. L’acqua ricca di idrogeno ha soppresso lo stress ossidativo indotto da Fe-NTA abbassando la perossidazione lipidica, ONOO  e inibendo le attività di NADPH ossidasi e xantina ossidasi, oltre a regolare l’antiossidante catalasi e ripristinando la funzione mitocondriale nei reni. Di conseguenza, le citochine infiammatorie indotte da Fe-NTA, come NF-κB, IL-6 e la proteina-1 chemoattractant dei monociti sono state significativamente alleviate dal trattamento con idrogeno. Ancora più importante, il consumo di acqua ricca di idrogeno ha inibito l’espressione di diverse proteine ​​correlate al cancro, tra cui il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il trasduttore di segnale e l’attivatore della fosforilazione della trascrizione 3 (STAT3) e la proliferazione dell’antigene nucleare cellulare (PCNA) nei ratti, con conseguente minore incidenza di carcinoma a cellule renali e soppressione della crescita tumorale. Questo lavoro ha suggerito che l’acqua ricca di idrogeno era un regime promettente per attenuare il danno renale indotto da Fe-NTA e sopprimere i primi eventi tumorali ( 66 ).

La steatoepatite non alcolica (NASH) dovuta allo stress ossidativo indotto da vari stimoli, è uno dei motivi che causano l’epatocarcinogenesi ( 94 , 95 ). In un modello murino, la somministrazione di acqua ricca di idrogeno ha abbassato il colesterolo epatico, l’espressione del recettore-α (PPARα) attivato dal proliferatore di perossisoma e ha aumentato gli effetti antiossidativi nel fegato rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo ( 96 ). L’acqua ricca di idrogeno ha mostrato forti effetti inibitori sulle citochine infiammatorie TNF-α e IL-6, stress ossidativo e biomarcatore dell’apoptosi.Come mostrato nel modello di epatocarcinogenesi correlato alla NASH, nel gruppo di trattamento delle acque ricco di idrogeno, l’incidenza del tumore era inferiore e i volumi del tumore erano inferiori rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo. I risultati di cui sopra hanno indicato che l’acqua ricca di idrogeno aveva un potenziale nella protezione del fegato e nel trattamento del cancro del fegato ( 96 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la crescita tumorale

Non solo lavorando come terapia adiuvante, l’idrogeno gassoso può anche sopprimere la crescita del tumore e delle cellule tumorali.

Come mostrato nello studio di Wang et al., Sulle linee cellulari tumorali polmonari A549 e H1975, l’idrogeno gassoso ha inibito la proliferazione cellulare, la migrazione e l’invasione e ha indotto notevole apoptosi come testato da CCK-8, guarigione delle ferite, saggi di transwell e citometria a flusso. L’idrogeno gassoso ha arrestato il ciclo cellulare allo stadio G2 / M su entrambe le linee cellulari inibendo l’espressione di diverse proteine ​​regolatrici del ciclo cellulare, tra cui la ciclina D1, CDK4 e CDK6. I cromosomi 3 (SMC3), un complesso richiesto per la coesione cromosomica durante il ciclo cellulare ( 97 ), sono stati soppressi dall’idrogeno gassoso attraverso effetti ubiquitinanti. È importante sottolineare che lo studio in vivo ha mostrato che, sotto il trattamento con gas idrogeno, la crescita del tumore era significativamente inibita, così come l’espressione di Ki-67, VEGF e SMC3. Questi dati hanno suggerito che l’idrogeno potrebbe servire come nuovo metodo per il trattamento del carcinoma polmonare ( 98 ).

A causa delle sue caratteristiche fisico-chimiche, l’uso dell’idrogeno è stato rigorosamente limitato nelle strutture ospedaliere e mediche e nei laboratori. Li et al. ha progettato una silice solidificata per occlusione dell’idrogeno (silice H 2) che potrebbe rilasciare stabilmente idrogeno molecolare nel terreno di coltura cellulare. La silice H 2 potrebbe inibire in modo concentrazione-dipendente la vitalità cellulare delle cellule di carcinoma a cellule squamose esofagee umane (KYSE-70), mentre necessita di una dose più elevata per sopprimere le normali cellule epiteliali esofagee umane (HEEpiC), indicandone il profilo selettivo. Questo effetto è stato ulteriormente confermato dall’apoptosi e dal test di migrazione cellulare in queste due linee cellulari. Uno studio meccanicistico ha rivelato che la silice H 2 ha esercitato il suo antitumorale inducendo l’accumulo di H 2 O 2 , l’arresto del ciclo cellulare e l’induzione dell’apoptosi mediata dalle vie apoptotiche mitocondriali ( 72 ).

Recentemente, è stato scoperto che l’idrogeno gassoso inibisce le cellule staminali tumorali (CSC). L’idrogeno gassoso ha ridotto la formazione di colonie e la formazione di sfere delle linee cellulari di carcinoma ovarico umano Hs38.T e PA-1 attraverso l’inibizione del marcatore di proliferazione Ki67, dei marcatori di cellule staminali CD34 e dell’angiogenesi. Il trattamento con idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo la proliferazione, l’invasione, la migrazione di entrambe le cellule Hs38.T e PA-1. Ancora più importante, l’inalazione di idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo il volume del tumore, come mostrato nel modello di topi nudi BALB / c xenograft Hs38.T ( 99 ).

Un altro recente studio ha anche confermato gli effetti dell’idrogeno nel sopprimere il glioblastoma (GBM), il tumore cerebrale maligno più comune. Uno studio in vitro ha indicato che l’idrogeno gassoso ha inibito diversi marcatori coinvolti nella radice, con conseguente soppressione della formazione di sfere, migrazione cellulare, invasione e formazione di colonie di cellule di glioma. Inalando idrogeno gassoso (67%) 1 ora, 2 volte al giorno, la crescita del GBM è stata significativamente inibita e il tasso di sopravvivenza è stato migliorato in un modello di glioma ortotopico del ratto, suggerendo che l’idrogeno potrebbe essere un agente promettente nel trattamento del GBM ( 100 ).

Discussione

L’idrogeno è stato riconosciuto come un gas medicinale che ha un potenziale nel trattamento di malattie cardiovascolari, malattie infiammatorie, disturbi neurodegenerativi e cancro ( 17 , 60 ). Essendo un radicale idrossile e uno scavenger di perossinitriti e, a causa dei suoi effetti anti-infiammatori, l’idrogeno può funzionare per prevenire / alleviare gli effetti avversi causati dalla chemioterapia e dalla radioterapia senza compromettere il loro potenziale anticancro (come riassunto nella Tabella 1 e nella Figura 1 ) . L’idrogeno gassoso può anche lavorare da solo o in sinergia con altre terapie per sopprimere la crescita tumorale inducendo l’apoptosi, inibendo i fattori correlati al CSC e al ciclo cellulare, ecc. (Riassunti nella Tabella 1 ).

TABELLA 1

www.frontiersin.orgTabella 1 Il riassunto di varie formulazioni, applicazioni, meccanismi di H 2 nel trattamento del cancro.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 Idrogeno nel trattamento del cancro.

Ancora più importante, nella maggior parte della ricerca, l’idrogeno gassoso ha dimostrato il profilo di sicurezza e alcune proprietà di selettività per le cellule tumorali rispetto alle cellule normali, il che è abbastanza fondamentale per gli studi clinici. Uno studio clinico (NCT03818347) è attualmente in fase di studio per l’idrogeno nella riabilitazione del cancro in Cina.

Di gran lunga, diversi metodi di consegna si sono dimostrati disponibili e convenienti, tra cui l’inalazione, bere acqua disciolta con idrogeno, iniezione con soluzione salina satura di idrogeno e fare un bagno di idrogeno ( 101 ). L’acqua ricca di idrogeno è atossica, economica, facilmente somministrabile e può facilmente diffondersi nei tessuti e nelle cellule ( 102), attraversare la barriera emato-encefalica ( 103 ), suggerendo il suo potenziale nel trattamento del tumore al cervello.Saranno necessari ulteriori dispositivi portatili ben progettati e sufficientemente sicuri.

Tuttavia, per quanto riguarda le sue proprietà medicinali, come il dosaggio e la somministrazione, o possibili reazioni avverse e l’uso in popolazioni specifiche, sono disponibili meno informazioni. Anche il meccanismo, l’obiettivo, le indicazioni non sono chiari, ulteriori studi sono giustificati.

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Davanti. Oncol., 06 agosto 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Gas idrogeno nel trattamento del cancro

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * e  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Dipartimento di Farmacia, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Southern Medical University, Guangzhou, Cina
  • 2 Dipartimento infermieristico, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina
  • 3 Centro per la cura preventiva delle malattie, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina

SL, XW, JZ e KP: concettualizzazione. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ e KP: scrittura. SL, RL e XS: revisione.

finanziamento

Questo lavoro è stato supportato in parte dalle sovvenzioni della Natural Science Foundation della provincia del Guangdong (2018A030313987) e dell’Ufficio di medicina tradizionale cinese della provincia del Guangdong (20164015 e 20183009) e dal progetto di pianificazione scientifica e tecnologica della provincia del Guangdong (2016ZC0059).

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

Ringraziamenti

Ringraziamo la signorina Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (St. John’s University) e il signor Muaz Sadeia per aver curato e rivisto il manoscritto.

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Parole chiave: gas idrogeno, ROS, infiammazione, combinazione, anti-cancro

Citazione: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J e Peng K (2019) Hydrogen Gas in Cancer Treatment. Davanti. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Ricevuto: 02 maggio 2019; Accettato: 15 luglio 2019;
Pubblicato: 06 agosto 2019.

Modificato da:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Stati Uniti

Recensito da:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv Deaconess Medical Center e Harvard Medical School, Stati Uniti
Paolo Armando Gagliardi , Università di Berna, Svizzera

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou e Peng. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License (CC BY) . L’uso, la distribuzione o la riproduzione in altri forum è consentito, a condizione che l’autore o gli autori originali e i proprietari del copyright siano accreditati e che sia citata la pubblicazione originale in questa rivista, secondo la prassi accademica accettata. Non è consentito l’uso, la distribuzione o la riproduzione che non è conforme a questi termini.

* Corrispondenza: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Questi autori condividono la co-prima paternità

Efficacia dell’acqua idrogenata sullo stato antiossidante di soggetti con potenziale sindrome metabolica, uno studio pilota in aperto

Efficacia dell’acqua ricca di idrogeno sullo stato antiossidante di soggetti con potenziale sindrome metabolica, uno studio pilota in aperto.

1
Heart, Lung and Esophageal Surgery Institute, Dipartimento di Chirurgia, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania, 15213, USA.

Astratto

L’obiettivo di questo studio era di esaminare l’efficacia dell’acqua ricca di idrogeno molecolare (1,5-2 L / giorno di concentrazione di idrogeno molecolare nell’acqua: 0,55-0,65 mM) in un aperto, 8 settimane, 20 soggetti con potenziale sindrome metabolica.

La sindrome metabolica è caratterizzata da fattori di rischio cardiometabolici tra cui obesità, insulino-resistenza, ipertensione e dislipidemia. È noto che lo stress ossidativo svolge un ruolo importante nella patogenesi della sindrome metabolica.

Il consumo di acqua ricca di idrogeno / acqua idrogenata per 8 settimane ha comportato un aumento del 39% (p <0,05) dell’enzima antiossidante superossido dismutasi (SOD) e una riduzione del 43% (p <0,05). nelle sostanze reattive dell’acido tiobarbiturico (TBARS). Inoltre, i soggetti hanno dimostrato un aumento dell’8% delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e una riduzione del 13% del colesterolo totale / colesterolo HDL dal basale alla settimana 4.

Nessun livello di glucosio è stato modificato durante lo studio di 8 settimane.

In conclusione, il consumo di acqua ricca di idrogeno / acqua idrogenata rappresenta una potenziale nuova strategia terapeutica e preventiva per la sindrome metabolica.

acqua idrogenata migliora il metabolismo dei lipidi e del glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 o ridotta tolleranza al glucosio

La supplementazione di acqua idrogenata / ricca di idrogeno migliora il metabolismo dei lipidi e del glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 o ridotta tolleranza al glucosio.

1Kajiyama Clinic, Kyoto 615-0035, Giappone.

Lo stress ossidativo è ampiamente riconosciuto come associato a vari disturbi tra cui diabete, ipertensione e aterosclerosi. È noto che l’idrogeno ha un’azione riducente.

Abbiamo quindi studiato gli effetti dell’assunzione di acqua idrogenata / acqua ricca di idrogeno sul metabolismo dei lipidi e del glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) o ridotta tolleranza al glucosio (IGT).

Abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover su 30 pazienti con T2DM controllato dalla dieta e terapia fisica e 6 pazienti con IGT. I pazienti hanno consumato 900 mL / d di acqua pura ricca di idrogeno / acqua idrogenata  o 900 mL di acqua pura placebo per 8 settimane, con un periodo di washout di 12 settimane. Diversi biomarcatori di stress ossidativo, insulino-resistenza e metabolismo del glucosio, valutati con un test di tolleranza al glucosio orale, sono stati valutati al basale e a 8 settimane.

L’assunzione di acqua idrogenata / acqua ricca di idrogeno è stata associata a una significativa riduzione dei livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) modificato (ovvero, modifiche che aumentano la carica negativa netta di LDL), LDL a bassa densità e 8-isoprostane urinarie del 15,5% (P <.01), 5,7% (P <.05) e 6,6% (P <.05), rispettivamente.

L’assunzione di acqua idrogenata / acqua ricca di idrogeno è stata anche associata a una tendenza a ridurre le concentrazioni sieriche di LDL ossidato e acidi grassi liberi e ad aumentare i livelli plasmatici di adiponectina e superossido dismutasi extracellulare. In 4 su 6 pazienti con IGT, l’assunzione di acqua idrogenata / acqua ricca di idrogeno ha normalizzato il test di tolleranza al glucosio orale.

 In conclusione, questi risultati suggeriscono che l’integrazione con acqua idrogenata / acqua ricca di idrogeno può avere un ruolo benefico nella prevenzione del T2DM e della resistenza all’insulina.

PMID:  19083400
DOI: 10.1016 / j.nutres.2008.01.008

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