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 sicurezza e la Vantaggi per la salute dell’acqua idrogenata – Candidato al premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

 sicurezza e la Vantaggi per la salute d’acqua idrogenata – Candidato al premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

Gas idrogeno nel trattamento del cancro

Le molecole di segnalazione del gas (GSM), composte di ossigeno, monossido di carbonio, ossido nitrico, acido solfidrico, ecc., Svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della trasduzione del segnale e dell’omeostasi cellulare. È interessante notare che, attraverso varie amministrazioni, queste molecole mostrano anche un potenziale nel trattamento del cancro. Di recente, l’idrogeno gassoso (formula: H 2 ) emerge come un altro GSM che possiede molteplici bioattività, tra cui antinfiammatorie, specie di ossigeno antireattivo e anticancro. La crescente evidenza ha dimostrato che l’idrogeno gassoso può alleviare gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia terapeutica convenzionale o sopprimere la crescita delle cellule tumorali e del tumore xenotrapianto, suggerendo la sua ampia e potente applicazione nella terapia clinica.Nell’attuale revisione, riassumiamo questi studi e discutiamo i meccanismi sottostanti. L’applicazione dell’idrogeno nel trattamento del cancro è ancora nella fase iniziale, sono garantiti ulteriori studi meccanicistici e lo sviluppo di strumenti portatili.

introduzione

Le molecole di segnalazione gassosa (GSM) si riferiscono a un gruppo di molecole gassose, come ossigeno ( 1 ), ossido nitrico ( 2 ), monossido di carbonio ( 3 ), idrogeno solforato ( 4 ), anidride solforosa ( 5 , 6 ), etilene ( 7 , 8 ), ecc. Queste molecole gassose possiedono molteplici funzioni critiche nella regolazione della biologia cellulare in vivo tramite trasduzione del segnale ( 9 ). Ancora più importante, alcuni GSM potrebbero fungere da agenti terapeutici nel carcinoma primario, nonché nel trattamento del cancro multiresistente se usati direttamente o da alcune formulazioni farmaceutiche ( 9 – 13 ). Inoltre, alcuni di questi GSM possono essere generati nell’organismo attraverso diversi batteri o enzimi, come ossido nitrico, acido solfidrico, indicando che sono molecole più compatibili che possono presentare meno effetti avversi rispetto ai chemioterapici convenzionali ( 9 , 14 , 15 ) . Di recente, l’idrogeno gassoso è stato riconosciuto come un altro importante GSM in biologia, esibendo un potenziale accattivante nella sanità per il suo ruolo nella prevenzione di lesioni cellulari da vari attacchi ( 16-19 ).

Con la formula di H 2 , l’idrogeno è la molecola più leggera della natura che rappresenta solo circa 0,5 parti per milione (ppm) di tutto il gas. Naturalmente, l’idrogeno è un gas incolore, inodore, insapore, non tossico, altamente combustibile che può formare miscele esplosive con aria in concentrazioni dal 4 al 74% che possono essere scatenate da scintille, calore o luce solare. L’idrogeno gassoso può essere generato in piccola quantità dall’idrogenasi di alcuni membri del microbiota del tratto gastrointestinale umano da carboidrati non assorbiti nell’intestino attraverso degradazione e metabolismo ( 20 , 21 ), che viene poi parzialmente diffuso nel flusso sanguigno e rilasciato e rilevato nel respiro espirato ( 20 ), indicando il suo potenziale di fungere da biomarcatore.

Essendo la molecola più leggera in natura, l’idrogeno gassoso mostra proprietà di penetrazione attraenti, poiché può diffondersi rapidamente attraverso le membrane cellulari ( 22 , 23 ). Uno studio condotto su un modello animale ha mostrato che, dopo la somministrazione orale di acqua super ricca di idrogeno (HSRW) e la somministrazione intraperitoneale di soluzione salina super ricca di idrogeno (HSRS), la concentrazione di idrogeno ha raggiunto il picco a 5 minuti; mentre ci sono voluti 1 minuto per somministrazione endovenosa di HSRS ( 23 ). Un altro studio in vivo ha testato la distribuzione dell’idrogeno nel cervello, nel fegato, nei reni, nel grasso mesenterico e nella muscolatura della coscia nel ratto dopo inalazione di gas idrogeno al 3% ( 24 ). L’ordine di concentrazione dell’idrogeno gassoso, quando raggiunse lo stato saturo, era fegato, cervello, mesentere, muscolo, rene, indicando varie distribuzioni tra gli organi nei ratti. Tranne che il muscolo della coscia ha richiesto più tempo per saturare, gli altri organi hanno bisogno di 5-10 minuti per raggiungere la Cmax (concentrazione massima di idrogeno). Nel frattempo, il fegato presentava la Cmax più alta ( 24). Le informazioni potrebbero orientare la futura applicazione clinica dell’idrogeno gassoso.

Sebbene l’idrogeno gassoso sia stato studiato come terapia in un modello murino di carcinoma squamoso della pelle nel 1975 ( 25 ), il suo potenziale nell’applicazione medica non è stato ampiamente esplorato fino al 2007, quando Oshawa et al. ha riferito che l’idrogeno potrebbe migliorare la lesione cerebrale da ischemia-riperfusione riducendo selettivamente le specie di ossigeno reattivo citotossico (ROS), inclusi i radicali idrossilici (• OH) e i perossinitrite (ONOO-) ( 26 ), che hanno quindi suscitato un’attenzione mondiale. Su varie formulazioni amministrative, l’idrogeno è stato servito come agente terapeutico per una varietà di malattie, come il morbo di Parkinson ( 27 , 28 ), l’artrite reumatoide ( 29 ), la lesione cerebrale ( 30 ), la lesione da riperfusione ischemica ( 31 , 32 ) e diabete ( 33 , 34 ), ecc.

Ancora più importante, l’idrogeno ha dimostrato di migliorare gli endpoint clinici e i marker surrogati, dalle malattie metaboliche ai disturbi infiammatori sistemici cronici fino al cancro ( 17 ). Uno studio clinico del 2016 ha dimostrato che l’inalazione di idrogeno era sicura nei pazienti con sindrome post-arresto cardiaco ( 35 ), la sua ulteriore applicazione terapeutica in altre malattie è diventata ancora più allettante.

Nell’attuale revisione, prendiamo in considerazione la sua applicazione nel trattamento del cancro. Tipicamente, l’idrogeno può esercitare le sue bio-funzioni regolando gli eventi di ROS, infiammazione e apoptosi.

L’idrogeno gassoso elimina selettivamente l’idrossile radicale e la perossitrite e regola alcuni enzimi antiossidanti

Di gran lunga, molti studi hanno indicato che l’idrogeno non prende di mira proteine ​​specifiche, ma regola diversi attori chiave nel cancro, tra cui ROS, e alcuni enzimi antiossidanti ( 36 ).

ROS si riferisce a una serie di molecole instabili che contengono ossigeno, tra cui ossigeno singoletto (O 2 •), perossido di idrogeno (H 2 O 2 ), radicale idrossile (• OH), superossido ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), ossido nitrico (NO •) e perossinitrito (ONOO  ), ecc. ( 37 , 38 ). Una volta generato in vivo , a causa della loro elevata reattività, i ROS possono attaccare proteine, DNA / RNA e lipidi nelle cellule, provocando danni distinti che possono portare all’apoptosi. La presenza di ROS può produrre stress e danni cellulari che possono causare morte cellulare, attraverso un meccanismo noto come stress ossidativo ( 39 , 40 ).Normalmente, in condizioni fisiche, le cellule, comprese le cellule tumorali, mantengono un equilibrio tra generazione ed eliminazione dei ROS, che è di fondamentale importanza per la loro sopravvivenza ( 41 , 42 ). Il ROS prodotto in eccesso, derivato da un sistema di regolazione degli squilibri o da un attacco chimico esterno (compresa la chemioterapia / radioterapia), può iniziare una cascata interna di apoptosi, causando effetti gravemente tossici ( 43 – 45 ).

L’idrogeno gassoso può agire da modulatore ROS. In primo luogo, come mostrato nello studio di Ohsawa et al., L’idrogeno gassoso potrebbe scavare selettivamente il ROS più citotossico, • OH, come testato in un modello di ratto acuto di ischemia cerebrale e riperfusione ( 26 ). Un altro studio ha anche confermato che l’idrogeno potrebbe ridurre la tossicità dell’ossigeno derivante dall’ossigeno iperbarico riducendo efficacemente • OH ( 46 ).

In secondo luogo, l’idrogeno può indurre l’espressione di alcuni enzimi antiossidanti che possono eliminare i ROS e svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi redox delle cellule tumorali ( 42 , 47 ). Gli studi hanno indicato che dopo il trattamento con idrogeno gassoso, l’espressione di superossido dismutasi (SOD) ( 48 ), eme ossibianasi-1 (HO-1) ( 49 ), nonché il fattore nucleare 2 correlato all’eritroide 2 (Nrf2) ( 50 ), aumentato in modo significativo, rafforzando il suo potenziale nell’eliminazione dei ROS.

Regolando il ROS, l’idrogeno gassoso può agire come un regime adiuvante per ridurre gli effetti avversi nel trattamento del cancro mentre allo stesso tempo non abroga la citotossicità di altre terapie, come la radioterapia e la chemioterapia ( 48 , 51 ). È interessante notare che, a causa del ROS prodotto in eccesso nelle cellule tumorali ( 38 ), la somministrazione di idrogeno può inizialmente abbassare il livello di ROS, ma provoca una produzione di ROS molto maggiore a causa dell’effetto di compensazione, portando all’uccisione delle cellule tumorali ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime le citochine infiammatorie

Le citochine infiammatorie sono una serie di molecole di segnale che mediano la risposta immunitaria innata, la cui dis-regolamentazione può contribuire a molte malattie, incluso il cancro ( 53 – 55 ). Le citochine infiammatorie tipiche includono le interleuchine (IL) escrete dai globuli bianchi, i fattori di necrosi tumorale (TNF) escreti dai macrofagi, entrambi i quali hanno mostrato uno stretto legame con l’inizio e la progressione del cancro ( 56 – 59 ), e entrambi gli IL e i TNF possono essere soppresso da idrogeno gassoso ( 60 , 61 ).

L’infiammazione indotta dalla chemioterapia nei pazienti oncologici non solo causa gravi effetti avversi ( 62 , 63 ), ma porta anche a metastasi del cancro e fallimento del trattamento ( 64 , 65 ). Regolando l’infiammazione, l’idrogeno può prevenire la formazione di tumori, la progressione e ridurre gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia / radioterapia ( 66 ).

L’idrogeno gassoso inibisce / induce l’apoptosi

L’apoptosi, anche definita morte cellulare programmata, può essere innescata da segnali estrinseci o intrinseci ed eseguita da diverse vie molecolari, che servono come una strategia efficace per il trattamento del cancro ( 67 , 68 ). In generale, l’apoptosi può essere indotta (1) provocando i recettori della morte della superficie cellulare (come Fas, recettori del TNF o ligando inducente l’apoptosi correlata al TNF), (2) sopprimendo la segnalazione di sopravvivenza (come il recettore del fattore di crescita epidermico, protein chinasi attivata dal mitogeno, o fosfoinositide 3-chinasi) e (3) attivando le proteine ​​della famiglia dei linfomi-2 (Bcl-2) pro-apoptotici o proteine ​​anti-apoptosi down-regolanti (come legate all’X inibitore della proteina dell’apoptosi, sopravvissuto e inibitore dell’apoptosi) ( 69 , 70 ).

L’idrogeno gassoso può regolare l’apoptosi intracellulare influenzando l’espressione degli enzimi correlati all’apoptosi.Ad una certa concentrazione, può fungere da agente inibitore dell’apoptosi inibendo la proteina X associata al linfoma-2 a cellule B pro-apoptotica (Bax), caspase-3, 8, 12 e potenziando le cellule B anti-apoptotiche linfoma-2 (Bcl-2) ( 71 ) o come agente che induce l’apoptosi attraverso i meccanismi di contrasto ( 72 ), suggerendo il suo potenziale nel proteggere le cellule normali dai farmaci antitumorali o nel sopprimere le cellule tumorali.

L’idrogeno gassoso mostra potenziale nel trattamento del cancro

L’idrogeno gassoso allevia gli effetti avversi legati alla chemioterapia / radioterapia

La chemioterapia e la radioterapia rimangono le principali strategie per il trattamento del cancro ( 73 , 74 ). Tuttavia, i malati di cancro che ricevono questi trattamenti spesso sperimentano affaticamento e qualità della vita compromessa ( 75 – 77 ). Si ritiene che la generazione alle stelle di ROS durante il trattamento contribuisca agli effetti avversi, con conseguente notevole stress ossidativo e infiammazione ( 41 , 42 , 78 ). Pertanto, beneficiato delle sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie e di altre proprietà protettive delle cellule, l’idrogeno gassoso può essere adottato come regime terapeutico adiuvante per sopprimere questi effetti avversi.

Sotto trattamento dell’inibitore del fattore di crescita epidermico gefitinib, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule spesso soffrono di polmonite interstiziale acuta grave ( 79 ). In un modello di topo trattato con somministrazione orale di gefitinib e iniezione intraperitoneale di naftalene che ha causato gravi lesioni polmonari a causa di stress ossidativo, il trattamento con acqua ricca di idrogeno ha ridotto significativamente le citochine infiammatorie, come IL-6 e TNFα nel liquido di lavaggio broncoalveolare, portando per alleviare l’infiammazione polmonare. Ancora più importante, l’acqua ricca di idrogeno non ha compromesso gli effetti antitumorali complessivi di gefitinib sia in vitro che in vivo , mentre, al contrario, ha antagonizzato la perdita di peso indotta da gefitinib e naftalene e ha migliorato il tasso di sopravvivenza globale, suggerendo l’idrogeno il gas è un agente adiuvante promettente che ha il potenziale per essere applicato nella pratica clinica per migliorare la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 80 ).

La doxorubicina, un antibiotico antraciclico, è un agente antitumorale efficace nel trattamento di vari tumori, ma la sua applicazione è limitata per la cardiomiopatia fatale dilatata e l’epatotossicità ( 81 , 82 ). Uno studio in vivo ha mostrato che l’iniezione intraperitoneale di soluzione salina ricca di idrogeno ha migliorato la mortalità e la disfunzione cardiaca causata dalla doxorubicina. Questo trattamento ha anche attenuato i cambiamenti istopatologici nel siero dei ratti, come il siero peptide natriuretico cerebrale (BNP), aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), albumina e malondialdeide (MDA). Meccanicamente, la soluzione salina ricca di idrogeno ha abbassato significativamente il livello di ROS, così come le citochine infiammatorie TNF-α, IL-1β e IL-6 nel tessuto cardiaco ed epatico. La soluzione salina ricca di idrogeno ha anche indotto una minore espressione di Bax apoptotico, caspase-3 scissa e Bcl-2 anti-apoptotico più elevato, con conseguente minore apoptosi in entrambi i tessuti ( 71 ). Questo studio ha suggerito che il trattamento con soluzione salina ricca di idrogeno ha esercitato i suoi effetti protettivi inibendo la via infiammatoria del TNF-α / IL-6, aumentando l’espressione di C8 scissa e il rapporto Bcl-2 / Bax e attenuando l’apoptosi cellulare sia nel cuore che nel tessuto epatico ( 71 ).

L’acqua ricca di idrogeno ha anche mostrato un effetto protettivo renale contro la nefrotossicità indotta dal cisplatino nei ratti. Negli studi, le immagini di risonanza magnetica a contrasto di livello di ossigenazione del sangue (BOLD) acquisite in diversi gruppi trattati hanno mostrato che i livelli di creatinina e azoto ureico nel sangue (BUN), due parametri correlati alla nefrotossicità, erano significativamente più elevati nel trattamento con cisplatino gruppo rispetto a quelli nel gruppo di controllo. Il trattamento con acqua ricca di idrogeno potrebbe invertire significativamente gli effetti tossici e ha mostrato un tasso di rilassamento trasversale molto più alto eliminando i radicali di ossigeno ( 83 , 84 ).

Un altro studio ha dimostrato che sia l’inalazione di idrogeno gassoso (1% di idrogeno nell’aria) sia il consumo di acqua ricca di idrogeno (0,8 mM di idrogeno nell’acqua) potrebbero invertire la mortalità e la perdita di peso corporeo causata dal cisplatino attraverso la sua proprietà antiossidante. Entrambi i trattamenti hanno migliorato la metamorfosi, accompagnata da una ridotta apoptosi renale e nefrotossicità, come valutato dai livelli sierici di creatinina e BUN. Ancora più importante, l’idrogeno non ha compromesso l’attività antitumorale del cisplatino contro le linee cellulari tumorali in vitro e nei topi portatori di tumore ( 85 ). Risultati simili sono stati osservati anche nello studio di Meng et al., Poiché hanno dimostrato che una soluzione salina ricca di idrogeno può attenuare il rilascio di ormoni follicolo-stimolanti, elevare il livello di estrogeni, migliorare lo sviluppo dei follicoli e ridurre il danno alle ovaie corteccia indotta dal cisplatino. Nello studio, il trattamento con cisplatino ha indotto un livello più elevato di prodotti di ossidazione, sopprimendo l’attività dell’enzima antiossidante. La somministrazione di soluzione salina ricca di idrogeno potrebbe invertire questi effetti tossici riducendo l’MDA e ripristinando l’attività della superossido dismutasi (SOD), catalasi (CAT), due importanti enzimi antiossidanti. Inoltre, la soluzione salina ricca di idrogeno ha stimolato la via Nrf2 nei ratti con danno ovarico ( 86 ).

Il regime mFOLFOX6, composto con acido folinico, 5-fluorouracile e oxaliplatino, è usato come trattamento di prima linea per il carcinoma del colon-retto metastatico, ma conferisce anche effetti tossici al fegato, portando a una cattiva qualità della vita del paziente ( 87 , 88 ) . Uno studio clinico è stato condotto in Cina investendo l’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzione epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto (144 pazienti sono stati arruolati e 136 di questi sono stati inclusi nell’analisi finale) trattati con chemioterapia mFOLFOX6. I risultati hanno mostrato che il gruppo placebo ha mostrato effetti dannosi causati dalla chemioterapia mFOLFOX6 misurata dagli elevati livelli di ALT, AST e bilirubina indiretta (IBIL), mentre il gruppo di trattamento combinatorio con acqua ricca di idrogeno non ha mostrato differenze nella funzionalità epatica durante il trattamento, probabilmente a causa della sua attività antiossidante, indicandolo un promettente agente protettivo per alleviare il danno epatico correlato a mFOLFOX6 ( 51 ).

La maggior parte degli effetti avversi indotti dalle radiazioni ionizzanti sulle cellule normali sono indotti dai radicali idrossilici. La combinazione della radioterapia con alcune forme di idrogeno gassoso può essere utile per alleviare questi effetti collaterali ( 89 ). In effetti, diversi studi hanno scoperto che l’idrogeno potrebbe proteggere cellule e topi dalle radiazioni ( 48 , 90 ).

Come testato in un modello di ratto di danno cutaneo stabilito utilizzando un raggio elettronico 44 Gy, il gruppo trattato con acqua ricca di idrogeno ha mostrato una leva più alta dell’attività SOD e una minore MDA e IL-6 nei tessuti feriti rispetto al gruppo di controllo e al distillato gruppo idrico. Inoltre, l’acqua ricca di idrogeno ha ridotto i tempi di guarigione e aumentato il tasso di guarigione delle lesioni cutanee ( 48 ).

La tossicità gastrointestinale è un effetto collaterale comune indotto dalla radioterapia, che compromette la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 91 ). Come mostrato nello studio di Xiao et al. Nel modello di topi, la somministrazione di idrogeno-acqua tramite gavage orale ha aumentato il tasso di sopravvivenza e il peso corporeo dei topi che sono stati esposti all’irradiazione addominale totale, accompagnati da un miglioramento della funzione del tratto gastrointestinale e dell’integrità epiteliale dell’intestino tenue. Ulteriori analisi di microarray hanno rivelato che il trattamento con idrogeno-acqua ha regolato il miR-1968-5p, che ha poi up-regolato il suo gene 88 di risposta primaria di differenziazione mieloide target (MyD88, mediatore in immunopatologia, e la dinamica del microbiota intestinale di alcune malattie intestinali che coinvolgono il pedaggio come i recettori 9) espressione nell’intestino tenue dopo irradiazione addominale totale ( 92 ).

Un altro studio condotto su pazienti clinici con tumori epatici maligni ha dimostrato che il consumo di acqua ricca di idrogeno per 6 settimane ha ridotto il livello di metabolita reattivo dell’ossigeno, idroperossido e ha mantenuto l’attività antiossidante biologica nel sangue. È importante sottolineare che i punteggi della qualità della vita durante la radioterapia sono stati significativamente migliorati nel gruppo di acqua ricca di idrogeno rispetto al gruppo di acqua placebo. Entrambi i gruppi hanno mostrato una risposta tumorale simile alla radioterapia, indicando che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha ridotto lo stress ossidativo indotto dalle radiazioni, ma allo stesso tempo non ha compromesso l’effetto antitumorale della radioterapia ( 93 ).

L’idrogeno gassoso agisce sinergicamente con la terapia termica

Recentemente, uno studio ha scoperto che l’idrogeno potrebbe migliorare l’effetto della terapia fototermica. Zhao et al.progettato i nanocristalli Pd idrogenati (denominati PdH 0.2 ) come vettore idrogeno multifunzionale per consentire la consegna mirata al tumore (a causa di nanocristalli Pd cubici 30 nm) e rilascio controllato di idrogeno bio-riduttivo (a causa dell’idrogeno incorporato nel reticolo di Pd ). Come mostrato in questo studio, il rilascio di idrogeno potrebbe essere regolato dalla potenza e dalla durata dell’irradiazione nel vicino infrarosso (NIR). Il trattamento dei nanocristalli PdH 0,2 più l’irradiazione NIR porta a una maggiore perdita iniziale di ROS nelle cellule tumorali e il successivo rimbalzo dei ROS è stato anche molto più alto di quello nelle cellule normali, con conseguente maggiore apoptosi e grave inibizione del metabolismo mitocondriale nelle cellule tumorali ma non in condizioni normali le cellule. La combinazione di nanocristalli PdH 0,2 con irradiazione NIR ha migliorato significativamente l’efficacia antitumorale della terapia termica, ottenendo un effetto antitumorale sinergico. La valutazione della sicurezza in vivo ha mostrato che la dose di iniezione di 10 mg kg −1 di PdH 0,2 nanocristalli non ha causato morte, cambiamenti di diversi indicatori del sangue e nessuna funzione interessata del fegato e dei reni. Nel modello di tumore al seno murino 4T1 e nel modello di tumore melanoma B16-F10, i nanocristalli PdH 0,2 combinati e la terapia di irradiazione NIR hanno mostrato un effetto sinergico anticancro, portando a una notevole inibizione del tumore rispetto alla terapia termica. Nel frattempo, il gruppo di combinazione non ha mostrato danni visibili a cuore, fegato, milza, polmoni e reni, indicando un’adeguata sicurezza e compatibilità dei tessuti ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la formazione del tumore

Li et al. ha riferito che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha alleviato il danno renale causato dal nitrilotriacetato ferrico (Fe-NTA) nei ratti, evidenziato da livelli ridotti di creatinina sierica e BUN. L’acqua ricca di idrogeno ha soppresso lo stress ossidativo indotto da Fe-NTA abbassando la perossidazione lipidica, ONOO  e inibendo le attività di NADPH ossidasi e xantina ossidasi, oltre a regolare l’antiossidante catalasi e ripristinando la funzione mitocondriale nei reni. Di conseguenza, le citochine infiammatorie indotte da Fe-NTA, come NF-κB, IL-6 e la proteina-1 chemoattractant dei monociti sono state significativamente alleviate dal trattamento con idrogeno. Ancora più importante, il consumo di acqua ricca di idrogeno ha inibito l’espressione di diverse proteine ​​correlate al cancro, tra cui il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il trasduttore di segnale e l’attivatore della fosforilazione della trascrizione 3 (STAT3) e la proliferazione dell’antigene nucleare cellulare (PCNA) nei ratti, con conseguente minore incidenza di carcinoma a cellule renali e soppressione della crescita tumorale. Questo lavoro ha suggerito che l’acqua ricca di idrogeno era un regime promettente per attenuare il danno renale indotto da Fe-NTA e sopprimere i primi eventi tumorali ( 66 ).

La steatoepatite non alcolica (NASH) dovuta allo stress ossidativo indotto da vari stimoli, è uno dei motivi che causano l’epatocarcinogenesi ( 94 , 95 ). In un modello murino, la somministrazione di acqua ricca di idrogeno ha abbassato il colesterolo epatico, l’espressione del recettore-α (PPARα) attivato dal proliferatore di perossisoma e ha aumentato gli effetti antiossidativi nel fegato rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo ( 96 ). L’acqua ricca di idrogeno ha mostrato forti effetti inibitori sulle citochine infiammatorie TNF-α e IL-6, stress ossidativo e biomarcatore dell’apoptosi.Come mostrato nel modello di epatocarcinogenesi correlato alla NASH, nel gruppo di trattamento delle acque ricco di idrogeno, l’incidenza del tumore era inferiore e i volumi del tumore erano inferiori rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo. I risultati di cui sopra hanno indicato che l’acqua ricca di idrogeno aveva un potenziale nella protezione del fegato e nel trattamento del cancro del fegato ( 96 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la crescita tumorale

Non solo lavorando come terapia adiuvante, l’idrogeno gassoso può anche sopprimere la crescita del tumore e delle cellule tumorali.

Come mostrato nello studio di Wang et al., Sulle linee cellulari tumorali polmonari A549 e H1975, l’idrogeno gassoso ha inibito la proliferazione cellulare, la migrazione e l’invasione e ha indotto notevole apoptosi come testato da CCK-8, guarigione delle ferite, saggi di transwell e citometria a flusso. L’idrogeno gassoso ha arrestato il ciclo cellulare allo stadio G2 / M su entrambe le linee cellulari inibendo l’espressione di diverse proteine ​​regolatrici del ciclo cellulare, tra cui la ciclina D1, CDK4 e CDK6. I cromosomi 3 (SMC3), un complesso richiesto per la coesione cromosomica durante il ciclo cellulare ( 97 ), sono stati soppressi dall’idrogeno gassoso attraverso effetti ubiquitinanti. È importante sottolineare che lo studio in vivo ha mostrato che, sotto il trattamento con gas idrogeno, la crescita del tumore era significativamente inibita, così come l’espressione di Ki-67, VEGF e SMC3. Questi dati hanno suggerito che l’idrogeno potrebbe servire come nuovo metodo per il trattamento del carcinoma polmonare ( 98 ).

A causa delle sue caratteristiche fisico-chimiche, l’uso dell’idrogeno è stato rigorosamente limitato nelle strutture ospedaliere e mediche e nei laboratori. Li et al. ha progettato una silice solidificata per occlusione dell’idrogeno (silice H 2) che potrebbe rilasciare stabilmente idrogeno molecolare nel terreno di coltura cellulare. La silice H 2 potrebbe inibire in modo concentrazione-dipendente la vitalità cellulare delle cellule di carcinoma a cellule squamose esofagee umane (KYSE-70), mentre necessita di una dose più elevata per sopprimere le normali cellule epiteliali esofagee umane (HEEpiC), indicandone il profilo selettivo. Questo effetto è stato ulteriormente confermato dall’apoptosi e dal test di migrazione cellulare in queste due linee cellulari. Uno studio meccanicistico ha rivelato che la silice H 2 ha esercitato il suo antitumorale inducendo l’accumulo di H 2 O 2 , l’arresto del ciclo cellulare e l’induzione dell’apoptosi mediata dalle vie apoptotiche mitocondriali ( 72 ).

Recentemente, è stato scoperto che l’idrogeno gassoso inibisce le cellule staminali tumorali (CSC). L’idrogeno gassoso ha ridotto la formazione di colonie e la formazione di sfere delle linee cellulari di carcinoma ovarico umano Hs38.T e PA-1 attraverso l’inibizione del marcatore di proliferazione Ki67, dei marcatori di cellule staminali CD34 e dell’angiogenesi. Il trattamento con idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo la proliferazione, l’invasione, la migrazione di entrambe le cellule Hs38.T e PA-1. Ancora più importante, l’inalazione di idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo il volume del tumore, come mostrato nel modello di topi nudi BALB / c xenograft Hs38.T ( 99 ).

Un altro recente studio ha anche confermato gli effetti dell’idrogeno nel sopprimere il glioblastoma (GBM), il tumore cerebrale maligno più comune. Uno studio in vitro ha indicato che l’idrogeno gassoso ha inibito diversi marcatori coinvolti nella radice, con conseguente soppressione della formazione di sfere, migrazione cellulare, invasione e formazione di colonie di cellule di glioma. Inalando idrogeno gassoso (67%) 1 ora, 2 volte al giorno, la crescita del GBM è stata significativamente inibita e il tasso di sopravvivenza è stato migliorato in un modello di glioma ortotopico del ratto, suggerendo che l’idrogeno potrebbe essere un agente promettente nel trattamento del GBM ( 100 ).

Discussione

L’idrogeno è stato riconosciuto come un gas medicinale che ha un potenziale nel trattamento di malattie cardiovascolari, malattie infiammatorie, disturbi neurodegenerativi e cancro ( 17 , 60 ). Essendo un radicale idrossile e uno scavenger di perossinitriti e, a causa dei suoi effetti anti-infiammatori, l’idrogeno può funzionare per prevenire / alleviare gli effetti avversi causati dalla chemioterapia e dalla radioterapia senza compromettere il loro potenziale anticancro (come riassunto nella Tabella 1 e nella Figura 1 ) . L’idrogeno gassoso può anche lavorare da solo o in sinergia con altre terapie per sopprimere la crescita tumorale inducendo l’apoptosi, inibendo i fattori correlati al CSC e al ciclo cellulare, ecc. (Riassunti nella Tabella 1 ).

TABELLA 1

www.frontiersin.orgTabella 1 Il riassunto di varie formulazioni, applicazioni, meccanismi di H 2 nel trattamento del cancro.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 Idrogeno nel trattamento del cancro.

Ancora più importante, nella maggior parte della ricerca, l’idrogeno gassoso ha dimostrato il profilo di sicurezza e alcune proprietà di selettività per le cellule tumorali rispetto alle cellule normali, il che è abbastanza fondamentale per gli studi clinici. Uno studio clinico (NCT03818347) è attualmente in fase di studio per l’idrogeno nella riabilitazione del cancro in Cina.

Di gran lunga, diversi metodi di consegna si sono dimostrati disponibili e convenienti, tra cui l’inalazione, bere acqua disciolta con idrogeno, iniezione con soluzione salina satura di idrogeno e fare un bagno di idrogeno ( 101 ). L’acqua ricca di idrogeno è atossica, economica, facilmente somministrabile e può facilmente diffondersi nei tessuti e nelle cellule ( 102), attraversare la barriera emato-encefalica ( 103 ), suggerendo il suo potenziale nel trattamento del tumore al cervello.Saranno necessari ulteriori dispositivi portatili ben progettati e sufficientemente sicuri.

Tuttavia, per quanto riguarda le sue proprietà medicinali, come il dosaggio e la somministrazione, o possibili reazioni avverse e l’uso in popolazioni specifiche, sono disponibili meno informazioni. Anche il meccanismo, l’obiettivo, le indicazioni non sono chiari, ulteriori studi sono giustificati.

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Davanti. Oncol., 06 agosto 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Gas idrogeno nel trattamento del cancro

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * e  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Dipartimento di Farmacia, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Southern Medical University, Guangzhou, Cina
  • 2 Dipartimento infermieristico, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina
  • 3 Centro per la cura preventiva delle malattie, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina

SL, XW, JZ e KP: concettualizzazione. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ e KP: scrittura. SL, RL e XS: revisione.

finanziamento

Questo lavoro è stato supportato in parte dalle sovvenzioni della Natural Science Foundation della provincia del Guangdong (2018A030313987) e dell’Ufficio di medicina tradizionale cinese della provincia del Guangdong (20164015 e 20183009) e dal progetto di pianificazione scientifica e tecnologica della provincia del Guangdong (2016ZC0059).

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

Ringraziamenti

Ringraziamo la signorina Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (St. John’s University) e il signor Muaz Sadeia per aver curato e rivisto il manoscritto.

Riferimenti

1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. Il paradosso normobarico dell’ossigeno: un nuovo modo di somministrare ossigeno come trattamento adiuvante per il cancro? Ipotesi Med . (2011) 76: 467–70. doi: 10.1016 / j.mehy.2010.11.022

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, donatori Borges F. NO e HNO, nitroni e nitrossidi: passato, presente e futuro. Med Res Rev.(2018) 38: 1159–87. doi: 10.1002 / med.21461

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

3. Vitek L, Gbelcova H, Muchova L, Vanova K, Zelenka J, Konickova R, et al. Effetti antiproliferativi del monossido di carbonio sul cancro del pancreas.Dig Liver Dis . (2014) 46: 369–75. doi: 10.1016 / j.dld.2013.12.007

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

4. Flannigan KL, Wallace JL. Terapie antinfiammatorie e chemiopreventive a base di idrogeno solforato: un approccio sperimentale. Curr Pharm Des .(2015) 21: 3012–22. doi: 10.2174 / 1381612821666150514105413

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y, et al. Il biossido di zolfo endogeno inibisce la calcificazione vascolare in associazione con la via di segnalazione TGF-beta / Smad. Int J Mol Sci . (2016) 17: 266. doi: 10.3390 / ijms17030266

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, et al. Il ruolo dell’anidride solforosa nella regolazione dell’apoptosi cardiomiocitaria correlata ai mitocondri nei ratti con danno miocardico indotto da isopropilarterenolo. Int J Mol Sci . (2013) 14: 10465–82. doi: 10.3390 / ijms140510465

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Crosstalk tra brassinosteroidi ed etilene durante la crescita delle piante e in condizioni di stress abiotico. Int J Mol Sci . (2018) 19: 3283. doi: 10.3390 / ijms19103283

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB, et al. Etilene, un marcatore precoce di infiammazione sistemica nell’uomo. Rep . Sci . (2017) 7: 6889. doi: 10.1038 / s41598-017-05930-9

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, et al. Molecole di segnalazione gassosa e loro applicazione nel trattamento del cancro resistente: dall’invisibile al visibile. Future Med Chem . (2019) 11: 323–6. doi: 10.4155 / fmc-2018-0403

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Terapia del cancro basata sui donatori a base di ossido nitrico: progressi e prospettive. J Med Chem . (2017) 60: 7617–35.doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b01672

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y, et al. Effetto anticancro dell’idrogeno solforato esogeno in cellule A549 / DDP resistenti al cisplatino. Rep . Oncol (2018) 39: 2969–77. doi: 10.3892 / o 2018.6362

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q, et al. Fotocatalizzante di CO2 in CO per una migliore terapia del cancro. Adv Mater . (2017) 29: 1703822.doi: 10.1002 / adma.201703822

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

13. Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T, et al. Nanoplatforme autoprodotte dall’ossigeno per alleviare l’ipossia e rompere la resistenza al trattamento sonodinamico del cancro del pancreas. Acs Nano . (2017) 11: 12849–62. doi: 10.1021 / acsnano.7b08225

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

14. Stuehr DJ, Vasquez-Vivar J. L’ossido nitrico si sintetizza dai geni alla funzione. Ossido nitrico . (2017) 63:29. doi: 10.1016 / j.niox.2017.01.005

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK, et al. Una revisione della sintesi, del metabolismo e della misurazione dell’idrogeno solforato: la modulazione dell’idrogeno solforato è un romanzo terapeutico per il cancro? Segnale redox antiossidante . (2018) 31: 1–38. doi: 10.1089 / ars.2017.7058

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

16. Zhai X, Chen X, Ohta S, Sun X. Revisione e prospettiva degli effetti biomedici dell’idrogeno. Med Gas Res . (2014) 4:19. doi: 10.1186 / s13618-014-0019-6

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

17. Ostojic SM. Idrogeno molecolare: un gas inerte diventa clinicamente efficace. Ann Med . (2015) 47: 301–4. doi: 10.3109 / 07853890.2015.1034765

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Idrogeno: dalla medicina clinica a una molecola ergogenica emergente per atleti sportivi. Can J Physiol Pharmacol . (2019) 10: 1–11. doi: 10.1139 / cjpp-2019-0067

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

19. Guan P, Sun ZM, Luo LF, Zhao YS, Yang SC, Yu FY, et al. L’idrogeno gassoso allevia il danno renale cronico indotto da ipossia intermittente riducendo il sovraccarico di ferro. Molecole (2019) 24: 24: E1184. doi: 10.3390 / molecole 240401184

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, et al. L’aumento della concentrazione di idrogeno nel respiro era correlato con la principale stenosi del dotto pancreatico. J Breath Res . (2018) 12: 36004. doi: 10.1088 / 1752-7163 / aaaf77

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

21. Smith NW, Shorten PR, Altermann EH, Roy NC, McNabb WC. Cross-alimentatori di idrogeno del tratto gastrointestinale umano. Microbi intestinali .(2018) 10: 1–9. doi: 10.1080 / 19490976.2018.1546522

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

22. Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. L’inalazione di idrogeno gassoso sopprime le lesioni epatiche causate da ischemia / riperfusione attraverso la riduzione dello stress ossidativo. Biochem Biophys Res Commun . (2007) 361: 670–4. doi: 10.1016 / j.bbrc.2007.07.088

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Stima della concentrazione di idrogeno nel tessuto del ratto utilizzando un tubo ermetico a seguito della somministrazione di idrogeno attraverso varie vie. Rep . Sci . (2014) 4: 5485. doi: 10.1038 / srep05485

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

24. Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribuzione del gas idrogeno negli organi dopo inalazione: monitoraggio in tempo reale della concentrazione di idrogeno nei tessuti nel ratto. Rep . Sci . (2019) 9: 1255. doi: 10.1038 / s41598-018-38180-4

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

25. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia dell’idrogeno iperbarico: un possibile trattamento per il cancro. Scienza (1975) 190: 152–4. doi: 10.1126 / science.1166304

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. L’idrogeno agisce come antiossidante terapeutico riducendo selettivamente i radicali di ossigeno citotossici. Nat Med . (2007) 13: 688–94. doi: 10.1038 / nm1577

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

27. Ostojic SM. Produzione inadeguata di H 2 da parte del microbiota intestinale e del morbo di Parkinson. Tendenze Endocrinol Metab . (2018) 29: 286–8. doi: 10.1016 / j.tem.2018.02.006

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. L’inalazione di idrogeno gassoso aumenta l’8-idrossi-2′-desossiguanina urinaria nella malattia di Parkinson. Med Gas Res . (2018) 8: 144–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248264

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

29. Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J, et al. L’idrogeno molecolare decelera la progressione dell’artrite reumatoide attraverso l’inibizione dello stress ossidativo. Am J Transl Res . (2016) 8: 4472–7.

Estratto di PubMed | Google Scholar

30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q, et al. La soluzione salina ricca di idrogeno ha attenuato la lesione cerebrale precoce indotta da emorragia subaracnoidea nei ratti sopprimendo la risposta infiammatoria: possibile coinvolgimento della via NF-kappaB e dell’inflammasoma NLRP3. Mol Neurobiol . (2016) 53: 3462–76. doi: 10.1007 / s12035-015-9242-y

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W, et al. L’idrogeno gassoso attenua le lesioni da riperfusione ischemica miocardica indipendentemente dal post-condizionamento nei ratti attenuando l’autofagia indotta da stress del reticolo endoplasmatico. Cellche Physiol Biochem . (2017) 43: 1503–4.doi: 10.1159 / 000481974

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

32. Dozzina M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Inibizione della lesione da riperfusione ischemica epatica usando soluzione salina esposta alla scarica di elettroni in un modello di ratto. Cell Med . (2013) 5: 83–7. doi: 10.3727 / 215517913X666486

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J, et al. Effetti protettivi della soluzione salina ricca di idrogeno contro la disfunzione erettile in un modello di ratto diabetico indotto da streptozotocina. J Urol . (2013) 190: 350–6. doi: 10.1016 / j.juro.2012.12.001

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

34. Zhang X, Liu J, Jin K, Xu H, Wang C, Zhang Z, et al. L’iniezione sottocutanea di idrogeno gassoso è un nuovo trattamento efficace per il diabete di tipo 2. J Diabetes Investig . (2018) 9: 83–90. doi: 10.1111 / jdi.12674

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

35. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J, et al. Fattibilità e sicurezza dell’inalazione di idrogeno gassoso per la sindrome post-arresto cardiaco – studio pilota primo nell’uomo. Circ J. (2016) 80: 1870–3. doi: 10.1253 / circj.CJ-16-0127

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

36. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Idrogeno molecolare: un gas medico preventivo e terapeutico per varie malattie. Oncotarget . (2017) 8: 102653–73. doi: 10.18632 / oncotarget.21130

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

37. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Omeostasi delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e regolazione redox nella segnalazione cellulare. Segnale cellulare .(2012) 24: 981–90. doi: 10.1016 / j.cellsig.2012.01.008

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

38. Kumari S, Badana AK, G MM, GS, Malla R. Specie reattive dell’ossigeno: un componente chiave nella sopravvivenza del cancro. Biomark Insights .(2018) 13: 91914689. doi: 10.1177/1177271918755391

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

39. Nita M, Grzybowski A. Il ruolo delle specie reattive dell’ossigeno e dello stress ossidativo nel patomeccanismo delle malattie oculari legate all’età e di altre patologie dei segmenti dell’occhio anteriore e posteriore negli adulti. Oxid Med Cell Longev . (2016) 2016: 3164734. doi: 10.1155 / 2016/3164734

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

40. Pelicano H, Carney D, Huang P. ROS stress nelle cellule tumorali e implicazioni terapeutiche. Aggiornamento di resistenza ai farmaci . (2004) 7: 97–110. doi: 10.1016 / j.drup.2004.01.004

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

41. Liou GY, Storz P. Specie reattive dell’ossigeno nel cancro. Free Radic Res . (2010) 44: 479–96. doi: 10.3109 / 10715761003667554

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

42. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG, Ren L, Gupta P, Wei L, et al. ROS modulante per superare la resistenza a più farmaci nel cancro. Aggiornamento di resistenza ai farmaci . (2018) 41: 1–25. doi: 10.1016 / j.drup.2018.11.001

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

43. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W, et al. Segnalazione ROS sotto stress metabolico: cross-talk tra la via AMPK e AKT. Cancro Mol . (2017) 16:79. doi: 10.1186 / s12943-017-0648-1

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

44. Zha J, Chen F, Dong H, Shi P, Yao Y, Zhang Y, et al. Disulfiram prende di mira le linee cellulari maligne linfoidi tramite l’attivazione di ROS-JNK e l’inibizione del percorso Nrf2 e NF-kB. J Transl Med . (2014) 12: 163. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-163

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

45. Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modulazione dello stress ossidativo come strategia antitumorale. Nat Rev Drug Discov . (2013) 12: 931–47. doi: 10.1038 / nrd4002

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

46. ​​Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. Il gas idrogeno allevia la tossicità dell’ossigeno riducendo i livelli di radicali idrossilici nelle cellule PC12. PIÙ UNO. (2017) 12: e173645. doi: 10.1371 / journal.pone.0173645

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

47. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G, et al. L’idrogeno gassoso allevia il danno intestinale causato dalla sepsi grave nei topi aumentando l’espressione dell’eme ossigenasi-1. Shock (2015) 44: 90–8. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000382

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

48. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W, et al. L’effetto curativo dell’acqua ricca di idrogeno sulla lesione della pelle acuta indotta da radiazioni nei ratti. J Radiat Res . (2019) 60: 17–22. doi: 10.1093 / jrr / rry074

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

49. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H, et al. La somministrazione di acqua ricca di idrogeno protegge dalla sepsi indotta da lipopolisaccaridi e attenua le lesioni al fegato. Shock (2017) 48: 85–93. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000810

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

50. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y, et al. Effetti protettivi dell’idrogeno gassoso contro il danno polmonare acuto indotto da sepsi attraverso la regolazione della funzione e della dinamica mitocondriale. Int Immunopharmacol . (2018) 65: 366–72. doi: 10.1016 / j.intimp.2018.10.012

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

51. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzionalità epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto trattati con chemioterapia mFOLFOX6. Mol Clin Oncol . (2017) 7: 891–6. doi: 10.3892 / mco.2017.1409

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

52. Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J, et al. Generazione locale di idrogeno per una terapia fototermica potenziata. Nat Commun . (2018) 9: 4241. doi: 10.1038 / s41467-018-06630-2

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

53. Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Hasko G. Immunità, infiammazione e cancro: un ruolo guida per l’adenosina. Nat Rev Cancer . (2013) 13: 842–57.doi: 10.1038 / nrc3613

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

54. Dermond O, Ruegg C. Inibizione dell’angiogenesi tumorale da parte di farmaci antinfiammatori non steroidei: meccanismi emergenti e prospettive terapeutiche. Aggiornamento di resistenza ai farmaci . (2001) 4: 314–21. doi: 10.1054 / drup.2001.0219

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

55. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Regolazione della giunzione di citochine pro-infiammatorie e chemochine: all’interfaccia del sistema neuroendocrino e immunitario. Biomolecole . (2015) 5: 2073–100. doi: 10.3390 / biom5032073

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

56. Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Invecchiamento, infiammazione e cancro. Semin Immunol . (2018) 40: 74–82. doi: 10.1016 / j.smim.2018.10.011

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

57. Zitvogel L, Pietrocola F, Kroemer G. Nutrizione, infiammazione e cancro. Nat Immunol . (2017) 18: 843–50. doi: 10.1038 / ni.3754

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

58. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Le proteine ​​infiammatorie derivate dal plasma predicono il carcinoma orale a cellule squamose. Front Oncol . (2018) 8: 585. doi: 10.3389 / fonc.2018.00585

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

59. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Modulazione del cancro del colon-retto indotta da citochine. Front Oncol . (2016) 6:96. doi: 10.3389 / fonc.2016.00096

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

60. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Effetti dell’idrogeno sulla polarizzazione di macrofagi e microglia in un modello di ictus. Med Gas Res .(2018) 8: 154–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248266

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

61. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. L’inalazione di idrogeno gassoso attenua l’infiammazione delle vie aeree e lo stress ossidativo nei topi asmatici allergici. Pratica di asma Res . (2018) 4: 3. doi: 10.1186 / s40733-018-0040-y

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

62. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM, et al. Interruzione della barriera ematoencefalica mediata da citochine come condotto per la neurotossicità associata a cancro / chemioterapia e disfunzione cognitiva. Int J Cancer . (2016) 139: 2635–45. doi: 10.1002 / ijc.30252

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

63. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT, et al. Associazione di citochine proinfiammatorie e compromissione cognitiva associata alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario: uno studio multicentrico, prospettico, di coorte. Ann Oncol . (2015) 26: 1446–51. doi: 10.1093 / annonc / mdv206

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

64. Vyas D, Laput G, Vyas AK. L’infiammazione migliorata dalla chemioterapia può portare al fallimento della terapia e metastasi. Onco Targets Ther .(2014) 7: 1015–23. doi: 10.2147 / OTT.S60114

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

65. Padoan A, Plebani M, Basso D. Infiammazione e carcinoma pancreatico: focus su metabolismo, citochine e immunità. Int J Mol Sci . (2019) 20: E676.doi: 10.3390 / ijms20030676

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

66. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. Il consumo di acqua ricca di idrogeno protegge dalla nefrotossicità indotta da nitrilotriacetato ferrico e dai primi eventi promozionali del tumore nei ratti. Food Chem Toxicol . (2013) 61: 248–54. doi: 10.1016 / j.fct.2013.10.004

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

67. Huang D, Ichikawa K. Scoperta di droga mirata all’apoptosi. Nat Rev Drug Discov . (2008) 7: 1041. doi: 10.1038 / nrd2765

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

68. Pfeffer CM, Singh A. Apoptosis: un bersaglio per la terapia antitumorale. Int J Mol Sci . (2018) 19: E448. doi: 10.3390 / ijms19020448

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

69. Qiao L, Wong BC. Targeting dell’apoptosi come approccio per la terapia del cancro gastrointestinale. Aggiornamento di resistenza ai farmaci .(2009) 12: 55–64. doi: 10.1016 / j.drup.2009.02.002

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

70. Kumar S. Caspase 2 in apoptosi, risposta al danno del DNA e soppressione del tumore: l’enigma non di più? Nat Rev Cancer . (2009) 9: 897–903.doi: 10.1038 / nrc2745

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

71. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. La soluzione salina ricca di idrogeno attenua le lesioni cardiache ed epatiche nel modello di ratto doxorubicina inibendo l’infiammazione e l’apoptosi. Mediatori Inflamm . (2016) 2016: 1320365. doi: 10.1155 / 2016/1320365

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

72. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Influenza dell’idrogeno-occludente-silice sulla migrazione e l’apoptosi nelle cellule esofagee umane in vitro . Med Gas Res .(2017) 7: 76–85. doi: 10.4103 / 2045-9912.208510

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

73. Wang FH, Shen L, Li J, Zhou ZW, Liang H, Zhang XT, et al. La società cinese di oncologia clinica (CSCO): linee guida cliniche per la diagnosi e il trattamento del cancro gastrico. Cancer Commun. (2019) 39:10. doi: 10.1186 / s40880-019-0349-9

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

74. Verheij M, Vens C, van Triest B. Nuove terapie in combinazione con la radioterapia per migliorare il trattamento del cancro: logica, meccanismi d’azione e prospettiva clinica. Aggiornamento di resistenza ai farmaci . (2010) 13: 29–43. doi: 10.1016 / j.drup.2010.01.002

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

75. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Qualità della vita correlata alla salute dopo il trattamento per tumori ossei maligni: uno studio di follow-up in Cina. Cancro asiatico Pac J Prec . (2012) 13: 3099–102. doi: 10.7314 / APJCP.2012.13.7.3099

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

76. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predittori della fatica nei malati di cancro: uno studio longitudinale. Support Care Cancer .(2019) 120: 425–32. doi: 10.1007 / s00520-019-4660-4

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

77. Razzaghdoust A, Mofid B, Peyghambarlou P. Predittori di anemia grave indotta da chemioterapia in pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia.Support Care Cancer . (2019). doi: 10.1007 / s00520-019-04780-7. [Epub prima della stampa].

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

78. Schumacker PT. Specie reattive dell’ossigeno nelle cellule tumorali: vivono di spada, muoiono di spada. Cellula cancerosa . (2006) 10: 175–6. doi: 10.1016 / j.ccr.2006.08.015

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

79. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, et al. Polmonite interstiziale acuta grave e gefitinib. Lancetta (2003) 361: 137–9. doi: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12190-3

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

80. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, et al. L’idrogeno molecolare attenua l’esacerbazione indotta da gefitinib del danno polmonare acuto evocato dal naftalene attraverso una riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione. Lab Invest . (2019) 99: 793–806. doi: 10.1038 / s41374-019-0187-z

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

81. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J, et al. Complesso di profarmaco-microbolle a doppia target e sensibile al pH con ultrasuoni per il trattamento del tumore. Theranostics . (2017) 7: 452–65. doi: 10.7150 / th.16677

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

82. Shen BY, Chen C, Xu YF, Shen JJ, Guo HM, Li HF, et al. La somministrazione combinatoria di doxorubicina e glutatione è una proposta ragionevole?Acta Pharmacol Sin . (2019) 40: 699–709. doi: 10.1038 / s41401-018-0158-8

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

83. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Studio dell’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno contro la nefrotossicità indotta da cisplatino nei ratti mediante imaging a risonanza magnetica dipendente dal livello di ossigenazione del sangue. Jpn J Radiol . (2011) 29: 503–12.doi: 10.1007 / s11604-011-0588-4

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

84. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Verifica sperimentale dell’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno nei confronti della nefrotossicità indotta dal cisplatino nei ratti mediante TC dinamico potenziato dal contrasto. Fr. J Radiol . (2010) 83: 509–14. doi: 10.1259 / bjr / 25604811

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

85. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. L’idrogeno molecolare allevia la nefrotossicità indotta da un farmaco anticancro cisplatino senza compromettere l’attività antitumorale nei topi. Cancro Chemother Pharmacol . (2009) 64: 753–61. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

86. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. La soluzione salina ricca di idrogeno attenua il danno ovarico indotto dalla chemioterapia attraverso la regolazione dello stress ossidativo. Exp Ther Med . (2015) 10: 2277–82. doi: 10.3892 / etm.2015.2787

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

87. Marco MR, Zhou L, Patil S, Marcet JE, Varma MG, Oommen S, et al. Il consolidamento della chemioterapia mFOLFOX6 dopo la chemioradioterapia migliora la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato: risultati finali di uno studio multicentrico di fase II. Dis Colon Rectum . (2018) 61: 1146–55. doi: 10.1097 / DCR.0000000000001207

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

88. Horimatsu T, Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, Asayama M, et al. Uno studio di fase II su 5-fluorouracile / L-leucovorin / oxaliplatino. (mFOLFOX6) in pazienti giapponesi con adenocarcinoma intestinale metastatico o non resecabile. Int J Clin Oncol . (2017) 22: 905-12.doi: 10.1007 / s10147-017-1138-6

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

89. Chuai Y, Zhao L, Ni J, Sun D, ​​Cui J, Li B, et al. Una possibile strategia di prevenzione della polmonite da radiazioni: combinare la radioterapia con l’inalazione di aerosol di soluzione ricca di idrogeno. Med Sci Monit . (2011) 17: Y1–4. doi: 10.12659 / MSM.881698

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

90. Mei K, Zhao S, Qian L, Li B, Ni J, Cai J. L’idrogeno protegge i ratti dalla dermatite causata dalle radiazioni locali. J Dermatolog Treat . (2014) 25: 182–8. doi: 10.3109 / 09546634.2012.762639

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

91. Rodriguez ML, Martin MM, Padellano LC, Palomo AM, Puebla YI. Tossicità gastrointestinale associata alla radioterapia. Clin Transl Oncol . (2010) 12: 554–61. doi: 10.1007 / s12094-010-0553-1

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

92. Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL, Zhou LX, Zhao SY, et al. L’idrogeno-acqua migliora la tossicità gastrointestinale indotta dalle radiazioni attraverso gli effetti di MyD88 sul microbiota intestinale. Exp Mol Med . (2018) 50: e433. doi: 10.1038 / emm.2017.246

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

93. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y, et al. Effetti del bere acqua ricca di idrogeno sulla qualità della vita dei pazienti trattati con radioterapia per tumori del fegato. Med Gas Res . (2011) 1:11. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

94. Phan J, Ng V, Sheinbaum A, S francese, Choi G, El KM, et al. L’iperlipidemia e la steatoepatite non alcolica predispongono allo sviluppo del carcinoma epatocellulare senza cirrosi. J Clin Gastroenterol . (2019) 53: 309–13. doi: 10.1097 / MCG.0000000000001062

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

95. Ma C, Zhang Q, Greten TF. La malattia del fegato grasso non alcolica promuove il carcinoma epatocellulare attraverso effetti diretti e indiretti sugli epatociti. Febs J. (2018) 285: 752–62. doi: 10.1111 / febs.14209

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

96. Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T, et al. L’acqua ricca di idrogeno previene la progressione della steatoepatite non alcolica e l’accompagnamento dell’epatocarcinogenesi nei topi. Epatologia (2012) 56: 912–21. doi: 10.1002 / hep.25782

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

97. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K, James RG, et al. I loci dei caratteri quantitativi sui cromosomi 3 e 17 influenzano i fenotipi della sindrome metabolica. Proc Natl Acad Sci USA . (2000) 97: 14478–83. doi: 10.1073 / pnas.97.26.14478

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

98. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Il gas idrogeno inibisce la progressione del carcinoma polmonare prendendo di mira SMC3.Farmacoterapeuta biomedico . (2018) 104: 788–97. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

99. Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P, et al. Potenziale terapeutico dell’idrogeno molecolare nel carcinoma ovarico. Transl Cancer Res . (2018) 7: 988–95. doi: 10.21037 / tcr.2018.07.09

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

100. Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX, et al. L’idrogeno molecolare sopprime la crescita del glioblastoma inducendo la differenziazione cellulare simile allo stelo deglioma. Ther Cell Res Ther . (2019) 10: 145. doi: 10.1186 / s13287-019-1241-x

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

101. Zhang JY, Liu C, Zhou L, Qu K, Wang R, Tai MH, et al. Una revisione dell’idrogeno come nuova terapia medica. Epatogastroenterologia (2012) 59: 1026–32. doi: 10.5754 / hge11883

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

102. Ohta S. Recenti progressi verso la medicina dell’idrogeno: potenziale dell’idrogeno molecolare per applicazioni preventive e terapeutiche. Curr Pharm Des . (2011) 17: 2241–52. doi: 10.2174 / 138161211797052664

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

103. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. L’evoluzione dell’idrogeno molecolare: una potenziale terapia degna di nota con significato clinico. Med Gas Res .(2013) 3:10. doi: 10.1186 / 2045-9912-3-10

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

Parole chiave: gas idrogeno, ROS, infiammazione, combinazione, anti-cancro

Citazione: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J e Peng K (2019) Hydrogen Gas in Cancer Treatment. Davanti. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Ricevuto: 02 maggio 2019; Accettato: 15 luglio 2019;
Pubblicato: 06 agosto 2019.

Modificato da:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Stati Uniti

Recensito da:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv Deaconess Medical Center e Harvard Medical School, Stati Uniti
Paolo Armando Gagliardi , Università di Berna, Svizzera

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou e Peng. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License (CC BY) . L’uso, la distribuzione o la riproduzione in altri forum è consentito, a condizione che l’autore o gli autori originali e i proprietari del copyright siano accreditati e che sia citata la pubblicazione originale in questa rivista, secondo la prassi accademica accettata. Non è consentito l’uso, la distribuzione o la riproduzione che non è conforme a questi termini.

* Corrispondenza: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Questi autori condividono la co-prima paternità

Miglioramento degli indici di risonanza magnetica cerebrale nei siti di infarto del tronco encefalico acuto trattati con scavenger di radicali idrossilici, Edaravone e idrogeno, rispetto al solo Edaravone. Uno studio non controllato

Somministrazione transperitoneale di idrogeno disciolto per pazienti in dialisi peritoneale: un nuovo approccio per sopprimere lo stress ossidativo nella cavità peritoneale

Astratto

sfondo

Lo stress ossidativo (OS) correlato ai prodotti di degradazione del glucosio come il metilgliossale è riferito associato al deterioramento peritoneale nei pazienti trattati con dialisi peritoneale (PD). Tuttavia, l’uso di agenti antiossidanti generali è limitato a causa dei loro effetti dannosi. Questo studio mirava a chiarire l’influenza del nuovo idrogeno molecolare antiossidante (H 2 ) sull’OS peritoneale usando lo stato redox dell’albumina come marcatore.

metodi

Durante il test di equilibrio peritoneale sono stati ottenuti campioni di sangue ed effluenti di 6 pazienti con PD normale usando dializzati standard e dializzati arricchiti con idrogeno. Lo stato redox dell’albumina nell’effluente e nel sangue è stato determinato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni.

risultati

La percentuale media di albumina ridotta (ƒ (HMA)) nell’effluente era significativamente più alta nel dializzato arricchito con H 2 (62,31 ± 11,10%) rispetto al dializzato standard (54,70 ± 13,08%). Allo stesso modo, il siero ƒ (HMA) dopo la somministrazione di dializzato arricchito con idrogeno (65,75 ± 7,52%) era significativamente più alto di quello dopo dializzato standard (62,44 ± 7,66%).

conclusioni

La somministrazione trans-peritoneale di H 2 riduce l’OS peritoneale e sistemico.

sfondo

Il deterioramento peritoneale è una delle complicanze più gravi della terapia per dialisi peritoneale (PD), che porta al fallimento dell’ultrafiltrazione e alla complicanza più grave dell’incapsulamento della sclerosi peritoneale (EPS). All’aumentare della durata della PD, aumenta anche il rischio di deterioramento peritoneale [ 1 ]. Oltre il 40% dei pazienti in Giappone sottoposti a trattamento PD per più di 8 anni lo ha interrotto a causa della progressione del danno peritoneale [ 2 ]. I meccanismi patologici del danno peritoneale sono multifattoriali, ma i dati accumulati hanno rivelato il ruolo critico dei prodotti finali di degradazione del glucosio (PIL), cioè composti carbonilici chimicamente reattivi. Il metilgliossale (MG) è uno dei PIL tossici rappresentativi, causando effetti dannosi a causa della sua natura ossidativa rapida e indiscriminata [ 3 ] e della sua produzione di specie tossiche reattive dell’ossigeno (ROS) come il radicale idrossile, il radicale metilico e il carbonio indeterminato radicali centrati [ 4 ]. Questi erano presenti nel dializzato convenzionale ed entrano anche nel dializzato dal plasma uremico [ 5 ]. Il dializzato a basso PIL biocompatibile è attualmente disponibile, ma uno studio multicentrico giapponese a livello nazionale, lo studio NEXT-PD [ 6 ], ha rivelato la presenza di EPS anche con l’uso di soluzioni a basso PIL [in fase di presentazione]. Ciò indica la necessità di nuovi approcci terapeutici per sopprimere possibili insulti da stress ossidativo aumentato (OS) a causa di ossidanti uremici nella cavità peritoneale.

Recentemente, è stato rivelato il nuovo ruolo dell’idrogeno molecolare (H 2 ) come antiossidante. L’H 2elimina il radicale idrossile nelle cellule in coltura e negli organismi viventi [ 7 ]. È interessante notare che l’H 2 non influenza altri ROS, inclusi superossido, perossido e ossido nitrico; questi ROS svolgono importanti ruoli fisiologici nel corpo [ 8 ]. Nell’uomo, la sicurezza di H 2 è stata testata, in particolare nel campo delle immersioni profonde. Contrariamente ai farmaci generali, che di solito hanno alcuni effetti dannosi, nessuna tossicità è stata trovata anche ad alte concentrazioni di H 2 [ 9 ]. L’H 2 ha quindi un potenziale terapeutico per gli stati patologici correlati al ROS [ 10 ].

Il presente studio ha testato gli effetti del dializzato peritoneale contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare (dializzato arricchito con H 2 ) come nuovo antiossidante tra i pazienti trattati con PD.Di conseguenza, abbiamo dimostrato che l’uso del dializzato arricchito con idrogeno potrebbe ridurre non solo il sistema peritoneale, ma anche l’OS sistemica in contesti clinici.

metodi

Preparazione del dializzato arricchito con idrogeno

Il dializzato arricchito con idrogeno è stato preparato utilizzando il dissolutore di idrogeno non distruttivo MiZ (MiZ, Kanagawa, Giappone), come riportato altrove [ 11 ]. Quando il dializzato peritoneale commerciale viene immerso in acqua arricchita con H 2 , l’idrogeno permea attraverso il contenitore, determinando un aumento progressivo della concentrazione di H 2 del dializzato in modo dipendente dal tempo (Figura 1 ). Abbiamo preparato il dializzato arricchito con H 2 usando questo apparecchio immergendo i sacchetti di dializzato peritoneale commerciale per più di 2 ore. Il dializzato arricchito con idrogeno è stato quindi applicato come soluzione di prova per i test di equilibrio peritoneale.

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Dissolutore di idrogeno non distruttivo MiZ (A) e concentrazione di idrogeno del dializzato peritoneale in acqua satura di idrogeno (B). La concentrazione di idrogeno di dializzato e acqua satura di idrogeno attorno al dializzato è stata misurata usando un apparecchio di misura H 2 disciolto DH-35A (DKK-TOA, Tokyo, Giappone).

pazienti

Sono stati studiati sei pazienti maschi con PD (età media, 55 anni; intervallo, 44-71 anni; lunghezza del PD, 39 ± 17 mesi; peso, 68,1 ± 16,1 kg; altezza, 166,2 ± 5,6 cm). La patologia alla base della malattia renale allo stadio terminale era la seguente: glomerulonefrite cronica, n = 3; nefropatia diabetica, n = 2; e nefropatia ipertensiva, n = 1. I pazienti con infezione attiva, sanguinamento, disfunzione epatica, malattia del collagene, vasculite sistemica, incidente cardiovascolare entro 6 mesi o neoplasie sono stati esclusi da questo studio. Lo stato delle prestazioni di tutti i pazienti era di classe 1 secondo i criteri dell’American Heart Association [ 12 ]. Tutti i pazienti avevano ricevuto PD ambulatoriale continuo giornaliero (3-4 borse / giorno) usando una soluzione di destrosio neutra a basso PIL. Il comitato etico dell’Università medica di Fukushima ha approvato questo protocollo di studio (Accettazione n. 1362) e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti prima dell’arruolamento.

Protocollo

I pazienti sono stati sottoposti a un test di equilibrazione peritoneale semplificato (PET veloce) con dializzato standard, quindi sono stati sottoposti a PET veloce con dializzato arricchito con idrogeno 2 settimane dopo. La PET veloce è stata condotta secondo il metodo di Twardowski [ 13 ]. In breve, il dializzato peritoneale (2 L di destrosio-dializzato al 2,5%) è stato infuso intraperitoneale con un catetere Tenckhoff e l’intero volume del dializzato è stato drenato dal corpo dopo 240 minuti. L’effluente drenato è stato ben miscelato e 2 mL sono stati raccolti come campione di effluente. Campioni di sangue sono stati ottenuti prima e dopo la PET veloce, quindi 2 mL di siero sono stati prelevati dopo la centrifugazione e conservati a -80 ° C per 1–4 settimane fino all’analisi. I campioni di siero e di effluente raccolti per misurare il redox dell’albumina sono stati conservati a -80 ° C per 1-4 settimane fino all’analisi. Durante la PET veloce, la pressione sanguigna, il polso cardiaco e la concentrazione di idrogeno nel respiro sono stati misurati ripetutamente ogni 60 minuti. La concentrazione di idrogeno nel respiro è stata misurata anche in tre casi subito dopo, 15 minuti dopo e 30 minuti dopo l’infusione di dializzato arricchito con H 2 . La concentrazione di idrogeno nel respiro è stata misurata usando un apparato di misurazione H 2 BGA-1000D di gas biologico (gas nella cavità orale) (Aptec, Kyoto, Giappone).

Misura dello stato redox dell’albumina

L’albumina sierica umana (HSA) è una proteina composta da 585 aminoacidi. Il residuo amminico nella posizione 34 dall’N-terminus è una cisteina, contenente un gruppo mercapto (gruppo SH). Questo gruppo mercapto disossida altre sostanze in base al grado di OS circostante ed è esso stesso ossidato. Dal punto di vista dei residui di cisteina, l’HSA è una miscela di mercaptoalbumina umana (HMA) in cui il gruppo mercapto non è ossidato, la non mercaptoalbumina umana 1 in cui la formazione di legame disolfuro è ossidata reversibilmente principalmente dalla cisteina (HNA-1), e umana non mercaptoalbumina-2 che è fortemente ossidata e forma un gruppo solfinico (-SO 2 H) o solfonico (-SO 3 H).

Lo stato redox di HSA è stato determinato utilizzando la cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC), come precedentemente riportato [ 14 ]. Il sistema HPLC consisteva in un autocampionatore (AS-8010; Tosoh, Tokyo, Giappone; volume di iniezione, 2 μL) e pompa a doppio pistone (CCPM; Tosoh) in combinazione con un controller di sistema (CO-8011; Tosoh). I cromatografi sono stati ottenuti utilizzando un rilevatore di vicoli con fotodiodo UV6000LP (area di rilevamento, 200–600 nm con step di 1 nm; Thermo Electron, Waltham, MA, USA). In questo studio è stata utilizzata una colonna Shodex-Asahipak ES-502N 7C (ID 10 × 0,76 cm, forma DEAE per HPLC a scambio ionico; Showa Denko, Tokyo, Giappone; temperatura della colonna, 35 ± 0,5 ° C). L’elusione è stata eseguita come elusione a gradiente lineare con concentrazioni graduali di etanolo (da 0 a 1 min, 0%; da 1 a 50 min, 0 → 10%; da 50 a 55 min, 10 → 0%; da 55 a 60 min, 0%) per siero in 0,05 M di acetato di sodio e 0,40 M di solfato di sodio (pH 4,85) a una portata di 1,0 mL / min. La disaerazione della soluzione tampone è stata eseguita mediante gorgogliamento di elio.

I profili HPLC ottenuti da queste procedure sono stati sottoposti a adattamento della curva numerica con il software di simulazione PeakFit versione 4.05 (SPSS Science, Chicago, IL, USA) e ogni forma di picco è stata approssimata da una funzione gaussiana. Sono stati quindi calcolati i valori per le frazioni di HMA, HNA-1 e HNA-2 rispetto all’HSA totale (ƒ (HMA), ƒ (HNA-1) e ƒ (HNA-2), rispettivamente).

analisi statistica

I valori sono espressi come media ± deviazione standard se non diversamente indicato. Per l’analisi statistica è stato utilizzato il software statistico StatView versione 5.0 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Il significato dei dati raccolti è stato valutato utilizzando un’analisi di varianza (ANOVA) t- test o 1 fattore accoppiata seguita dal test di Scheffe come test post-hoc, a seconda dei casi. Per grandezza della correlazione, è stato usato il coefficiente di correlazione ( R ) di Pearson. Differenze o correlazioni sono state considerate significative per valori di P <0,05.

risultati

La tabella 1 mostra i cambiamenti della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e della concentrazione di idrogeno nel respiro durante la PET veloce. Per quanto riguarda la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, non è stata osservata alcuna differenza significativa tra il dializzato arricchito con standard e arricchito con H 2 (test t associato). Non sono stati osservati cambiamenti significativi durante la PET veloce in dializzato arricchito con standard o arricchito con H 2 (ANOVA a ripetizione a 1 fattore).

Tabella 1

I cambiamenti della pressione sanguigna, del polso cardiaco e della concentrazione di respiro H2 durante la PET veloce

Dializzato standard Dializzato arricchito con H2
Pressione sanguigna mmHg




0 min


130 ± 12/79 ± 10


135 ± 13/81 ± 10


60 min


130 ± 11/79 ± 5


131 ± 14/82 ± 12


120 min


125 ± 9/79 ± 7


134 ± 8/80 ± 14


180 min


123 ± 12/75 ± 12


136 ± 5/78 ± 12


240 min


128 ± 9/78 ± 7


132 ± 9/81 ± 13


Impulso / min




0 min


81 ± 7


82 ± 12


60 min


76 ± 6


79 ± 12


120 min


74 ± 6


78 ± 14


180 min


77 ± 4


78 ± 17


240 min


78 ± 7


81 ± 15


Respirazione H2 ppm




0 min


4,7 ± 6,6


3,2 ± 2,0


60 min


1,8 ± 1,3


8,3 ± 7,5 *


120 min


3,0 ± 1,7


8,5 ± 11,0


180 min


4,2 ± 2,8


5,8 ± 4,8


240 min 5,5 ± 6,7 7,2 ± 4,6

*; p <0,05 rispetto al dializzato standard.

I cambiamenti nella concentrazione di idrogeno nel respiro sono mostrati in Tabella 1 e Figura 2 (A, B).Sebbene non siano stati osservati cambiamenti significativi durante il PET veloce sia nel dializzato arricchito con standard sia con H 2 , la concentrazione di idrogeno a 60 min era significativamente più elevata nel dializzato arricchito con H 2 rispetto al dializzato standard.

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Variazione della concentrazione di idrogeno nel respiro durante la PET veloce. A ) Cambio orario del PET usando dializzato standard. Non sono stati osservati cambiamenti significativi. B ) Cambio orario durante PET utilizzando dializzato arricchito con H 2 . La concentrazione di idrogeno a 60 min era significativamente più alta nel dializzato arricchito con H 2 rispetto al dializzato standard. C ) Concentrazioni di idrogeno nel respiro prima, subito dopo, 15 minuti dopo e 30 minuti dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 in tre casi. Le concentrazioni di idrogeno subito dopo e 15 minuti dopo la somministrazione erano significativamente più alte di quelle precedenti la somministrazione.

Le concentrazioni di idrogeno nel respiro prima, subito dopo, 15 minuti dopo e 30 minuti dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 in tre casi sono mostrate nella Figura 2 C. Le concentrazioni di idrogeno erano significativamente più alte subito dopo e 15 minuti dopo la somministrazione (22,7 ± 5,7 e 15,3 ± 3,5 ppm, rispettivamente) rispetto a prima della somministrazione (4,0 ± 1,7 ppm).

La Figura 3 mostra lo stato redox dell’albumina nel liquido di scarico. La percentuale media di HMA (ƒ (HMA)) era significativamente più alta nel dializzato arricchito con H 2 (62,31 ± 11,10%) rispetto al dializzato standard (54,70 ± 13,08%). Al contrario, ƒ (HNA-1) era significativamente più basso nel dializzato arricchito con H 2 ( 34,26 ± 10,24%) rispetto al dializzato standard (41,36 ± 12,04%). Come ƒ (HNA-1), ƒ (HNA-2) era significativamente inferiore nel dializzato arricchito con H 2 (3,43 ± 0,92%) rispetto al dializzato standard (3,94 ± 1,13%). Questi risultati suggeriscono che l’uso del dializzato arricchito con H 2 ha ridotto l’OS peritoneale. Per quanto riguarda il risultato dei livelli rapidi di PET (D / P-Cre, volume drenato) ed effluente di creatinina, albumina, interleuchina 6 e antigene carboidrato 125, non sono emerse differenze tra il dializzato standard e arricchito con H 2 (Tabella 2 ).

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Stato redox dell’albumina nel liquido effluente. La percentuale media di albumina ridotta (ƒ (HMA)) era significativamente più alta ( A ) e quella di albumina ossidata (ƒ (HNA-1) ( B ) e ƒ (HNA-2)) ( C ) era significativamente più bassa in H 2 dializzato arricchito rispetto al dializzato standard.

Tavolo 2

I risultati del valore sierico di creatinina, test rapido di PET ed effluenti

Dializzato standard Dializzato arricchito con H2
Creatinina mg / dL


10,53 ± 2,27


10,03 ± 2,19


Parametro di PET veloce




D / P-Cre


0,71 ± 0,12


0,66 ± 0,11


Volume sgocciolato ml / 4 ore


470 ± 184


442 ± 130


Test degli effluenti




Albumina mg / L


408 ± 175


402 ± 145


Interleuchina-6 pg / mL


6,0 ± 3,3


5,5 ± 2,3


CA125 U / mL 18,8 ± 8,5 19,5 ± 5,0

La Figura 4 mostra lo stato redox dell’albumina nel siero prima e dopo la PET veloce. Il livello sierico H (HMA) dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 (65,75 ± 7,52%) era significativamente più alto di quello dopo il dializzato standard (62,44 ± 7,66%). Al contrario, ƒ (HNA-1) dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 (31,12 ± 6,73%) era significativamente inferiore a quello del dializzato standard (34,73 ± 7,02%). Questi risultati suggeriscono che l’uso del dializzato arricchito con H 2 ha ridotto non solo l’OS peritoneale, ma anche l’OS sistemico. Nessuna differenza significativa è stata osservata tra i livelli di effluente e siero ƒ (HMA) dopo la somministrazione di dializzato arricchito con H 2 ( 65,31 ± 11,10% e 62,71 ± 7,52%, rispettivamente), mentre l’effluente ƒ (HMA) dopo la somministrazione di dializzato standard era significativamente inferiore rispetto al siero ƒ (HMA) prima della somministrazione del dializzato standard (54,70 ± 13,08% e 62,96 ± 8,34%, rispettivamente; P = 0,0339), suggerendo che l’ossidazione intraperitoneale dell’albumina è stata soppressa dal dializzato arricchito con H 2 .

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Stato redox dell’albumina nel siero prima e dopo la PET veloce. La proporzione media di albumina ridotta (ƒ (HMA)) era significativamente più alta dopo PET veloce con dializzato arricchito con H 2 rispetto a quello con dializzato standard ( A ). Al contrario, la percentuale media di albumina ossidata reversibilmente (ƒ (HNA-1)) era significativamente più bassa dopo PET veloce usando dializzato arricchito con H 2 rispetto a quella dopo aver usato dializzato standard ( B ). Non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nell’albumina ossidata irreversibilmente (ƒ (HNA-2)) in entrambi i gruppi ( C ).

Discussione

Numerose segnalazioni hanno suggerito che l’OS partecipa al deterioramento peritoneale, con risultati come una forte colorazione citoplasmatica dell’8-idrossi-2′-desossiguanosina in campioni di biopsia peritoneale in pazienti con PD a lungo termine [ 15 ], segnalazione della proteina chinasi C amplificata ed espressione della fibronectina dovuta al ROS potenziato nelle cellule mesoteliali umane coltivate [ 16 ]. In termini di ruolo centrale del sistema operativo avanzato nel danno peritoneale del PD, Gunal et al. 17 ] hanno mostrato che l’integrazione orale con l’agente antiossidante trimetazidina ha inibito il deterioramento morfologico e funzionale del peritoneo in un modello di ratto PD. Tuttavia, per quanto riguarda la soppressione dell’OS, finora non sono stati disponibili approcci clinici per il trattamento della PD.

Il presente studio mirava a testare la possibilità terapeutica di utilizzare idrogeno disciolto nel dializzato per sopprimere l’OS all’interno della cavità in ambito clinico. Questo studio ha esaminato lo stato redox dell’albumina come marcatore di OS. Poiché il cambiamento nello stato redox dell’albumina è una reazione fisiologica e diretta, è appropriato quando si valuta l’OS in tempo reale e / o si rilevano cambiamenti rapidi nell’OS, rispetto ad altri marcatori OS come 8-idrossi-2 ‘- desossiguanosina , lipoproteine ​​ossidate a bassa densità e isoprotanes F2, che sono tutti sottoprodotti in vivo durante il processo di ossidazione.

Questo studio pilota su 6 pazienti ha dimostrato chiaramente che la singola somministrazione di dializzato arricchito con H 2 ha aumentato i livelli sia del peritoneale che del plasma ƒ (HMA) senza effetti dannosi.

La somministrazione intraperitoneale di H 2 ha alterato lo stato redox locale, il che può indicare il potenziale terapeutico del rilascio di H 2 direttamente nella cavità addominale rispetto al miglioramento del danno peritoneale mediante trattamento PD. D’altra parte, è interessante notare che significativi aumenti dei livelli sierici H (HMA) sono stati osservati nella somministrazione intraperitoneale di H 2 . I rapidi cambiamenti nella concentrazione di idrogeno del gas espirato dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 possono significare che l’idrogeno molecolare nel dializzato viene rapidamente distribuito al corpo per sopprimere l’OS sistemica. Un’altra possibilità è che l’aumento della ƒ (HMA) nella cavità possa essere reclutato nella circolazione sistemica attraverso il drenaggio linfatico addominale. Gli esatti meccanismi alla base dell’aumento del siero ƒ (HMA) devono essere affrontati in futuro.

Inoltre, i meccanismi di aumento ear (HMA) e diminuzione ƒ (HMA1) di H 2 non sono ancora chiari in questo studio. Tuttavia, è noto che l’idrogeno molecolare riduce direttamente i livelli del radicale idrossile citotossico [ 7 ], attraverso diversi possibili meccanismi, come la regolazione di particolari metalloproteine ​​mediante legame o interazioni metalloproteina-idrogeno [ 18 ]. In futuro si dovrebbe chiarire se l’H 2reagisce direttamente con il residuo di mercapto dell’albumina o se l’H 2 lo modifica indirettamente.

È stata segnalata una capacità antiossidativa soddisfacente di bere acqua arricchita con H 2 senza effetti dannosi, sia in contesti sperimentali [19-23] che clinici, ad esempio diabete mellito di tipo II [ 24 ], sindrome metabolica [ 25 ], miopatie ( distrofia muscolare progressiva e polimiosite / dermatomiosite) [ 26] e artrite reumatoide [ 27 ]. Inoltre, abbiamo anche riportato la fattibilità clinica dell’applicazione di acqua arricchita con H 2 come dializzato per il trattamento dell’emodialisi [ 28 , 29 ]. Dati questi rapporti e i nostri risultati attuali, il dializzato peritoneale arricchito con H 2 potrebbe essere di interesse negli studi clinici per quanto riguarda la conservazione peritoneale. Inoltre, gli effetti terapeutici sembrano plausibili in termini di prevenzione di eventi cardiovascolari nei pazienti, poiché la bassa f (HMA) è stata un fattore di rischio significativo per la mortalità cardiovascolare tra i pazienti trattati con PD [ 30 ] e HD [ 14 ].

In sintesi, la singola somministrazione di dializzato arricchito con H 2 ha ridotto l’OS peritoneale e sistemico senza effetti dannosi. È garantito uno studio longitudinale per garantire effetti clinicamente benefici, come la soppressione del deterioramento peritoneale e il danno cardiovascolare.

Somministrazione transperitoneale di idrogeno disciolto per pazienti in dialisi peritoneale: un nuovo approccio per sopprimere lo stress ossidativo nella cavità peritoneale

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori

HT, YH e WJZ hanno effettuato le selezioni dei pazienti e le raccolte di campioni. HT ha redatto il manoscritto. YM, TT e SE hanno effettuato le misurazioni dei campioni. SK e TW hanno contribuito allo studio come consulenti senior. BS ha effettuato l’installazione del sistema di apparecchiature per lo studio.MN organizzò il progetto di studio e redasse il manoscritto finale. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Riferimenti

  • Yamamoto R, Otsuka Y, Nakayama M, Maruyama Y, Katoh N, Ikeda M, Yamamoto H, Yokoyama K, Kawaguchi Y, Matsushima M. Fattori di rischio per l’incapsulamento della sclerosi peritoneale in pazienti che hanno subito un trattamento di dialisi peritoneale. Clin Exp Nephrol. 2005; 9 : 148–152.doi: 10.1007 / s10157-005-0349-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kawaguchi Y, Ishizaki T, Imada A, Oohira S, Kuriyama S, Nakamoto H, Nakamoto M, Hiramatsu M, Maeda K, Ota K. Gruppo di studio per il ritiro dal PD in Giappone: ricerca dei motivi per l’abbandono della dialisi peritoneale : un sondaggio nazionale in Giappone. Perit Dial Int. 2003; 23(Suppl 2): ​​S175–177. PubMed ] Google Scholar ]
  • Glomb MA, Monnier VM. Meccanismo di modificazione proteica da gliossale e glicalaldeide, intermedi reattivi della reazione di Maillard. J Biol Cham. 1995; 270 : 10017–10026. doi: 10.1074 / jbc.270.17.10017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M, Saito K, Sato E, Nakayama K, Terawaki H, Ito S, Kohno M. Generazione radicale per reazione non enzimatica di metilgliossale e perossido di idrogeno. Redox Rep. 2007; 12 : 125–133.doi: 10.1179 / 135100007X200182. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Terawaki H, Nakao M, Nakayama K, Nakayama M, Kimura A, Takane K, Mitome J, Hamaguchi A, Ogura M, Yokoyama K, Ito S, Hosoya T. Autorizzazione peritoneale e trasporto di metilgliossale.Nephrol Dial Transplant. 2011; 26 : 753–754. doi: 10.1093 / ndt / gfq698. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kawanishi H, Nakayama M, Miyazaki M, Honda K, Tomo T, Kasai K, Nakamoto H. Gruppo di studio NEXT-PD: studio osservazionale multicentrico prospettico dell’incapsulamento della sclerosi peritoneale con soluzione di dialisi neutra – lo studio NEXT-PD. Adv Perit Dial. 2010; 26 : 71–74. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. L’idrogeno agisce come antiossidante terapeutico riducendo selettivamente i radicali citotossici dell’ossigeno. Nat Med. 2007; 13 : 688–694. doi: 10.1038 / nm1577. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Abraini JH, Gardette-Chauffour MC, Martinez E, Rostain JC, Lemaire C. Reazioni psicofisiologiche nell’uomo durante un’immersione in mare aperto a 500 m con una miscela idrogeno-elio-ossigeno. J Appl Physiol. 1994; 76 : 1113-1118. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontanari P, Badier M, Guillot C, Tomei C, Burnet H, Gardette B, Jammes Y. Cambiamenti nelle prestazioni massime dei muscoli inspiratori e scheletrici durante e dopo l’immersione umana da 7,1 MPa Hydra 10. Eur J Appl Physiol. 2000; 81 : 325–328. doi: 10.1007 / s004210050050. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohta S. Recenti progressi verso la medicina dell’idrogeno: potenziale dell’idrogeno molecolare per applicazioni preventive e terapeutiche. Curr Pharm Des. 2011; 17 : 2241–52. doi: 10.2174 / 138161211797052664. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Abe T, Li XK, Yazawa K, Hatayama N, Xie L, Sato B, Kakuta Y, Tsutahara K, Okumi M, Tsuda H, Kaimori JY, Isaka Y, Natori M, Takahara S, Nonomura N. Università ricca di idrogeno di La soluzione di Wisconsin attenua il danno renale da ischemia-riperfusione fredda. Trapianto. 2012; 94 : 14–21. PubMed ] Google Scholar ]
  • American Heart Association: criteri per la valutazione della gravità della malattia renale accertata.Rapporto del consiglio sui reni nelle malattie cardiovascolari. Circolazione. 1971; 44 : 306–307. PubMed ] Google Scholar ]
  • Twardowski ZJ. PET-un approccio più semplice per determinare le prescrizioni per un’adeguata terapia dialitica. Adv Perit Dial. 1990; 6 : 186–191. PubMed ] Google Scholar ]
  • Terawaki H, Takada Y, Era S, Funakoshi Y, Nakayama K, Nakayama M, Ogura M, Ito S, Hosoya T. Lo stato redox di albumina e grave incidenza cardiovascolare nei pazienti in emodialisi. Quadrante Apher. 2010; 14 : 465–471. doi: 10.1111 / j.1744-9987.2010.00841.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ishibashi Y, Sugimoto T, Ichikawa Y, Akatsuka A, Miyata T, Nangaku M, Tagawa H, Kurokawa K. Il dializzato del glucosio induce danno del DNA mitocondriale nelle cellule mesoteliali peritoneali.Perit Dial Int. 2002; 22 : 11–21. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee HB, Yu MR, Song JS, Ha H. Le specie reattive dell’ossigeno amplificano la segnalazione della proteina chinasi C in espressione di fibronectina indotta da glucosio elevato da cellule mesoteliali peritoneali umane. Int. Rene 2004; 65 : 1170-1179. doi: 10.1111 / j.1523-1755.2004.00491.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gunal AI, Celiker H, Ustundag B, Akpolat N, Dogukan A, Akcicek F. L’effetto dell’inibizione dello stress ossidativo con trimetazidina sulle alterazioni peritoneali indotte dalla soluzione di dialisi peritoneale ipertonica. J Nephrol. 2003; 16 : 225–230. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shi P, Sun W, Shi P. Un’ipotesi sul meccanismo chimico dell’effetto dell’idrogeno. Med Gas Res.2012; 2 : 17. doi: 10.1186 / 2045-9912-2-17. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Nishimaki K, Yamagata K, Ishikawa M, Ohta S. Il consumo di acqua a idrogeno previene l’aterosclerosi nei topi knockout per apolipoproteina E. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 377 : 1195-1198. doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.10.156. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sato Y, Kajiyama S, Amano A, Kondo Y, Sasaki T, Handa S, Takahashi R, Fukui M, Hasegawa G, Nakamura N, Fujinawa H, Mori T, Ohta M, Obayashi H, Maruyama N, Ishigami A. Hydrogen- la ricca acqua pura previene la formazione di superossido nelle fette cerebrali di topi knockout SMP30 / GNL con deplezione di vitamina C. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 375 : 346–350. doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.08.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. L’idrogeno molecolare allevia la nefrotossicità indotta dal cisplatino antitumorale senza compromettere l’attività antitumorale nei topi.Cancro Chemother Pharmacol. 2009; 64 : 753–761. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cardinale JS, Zhan J, Wang Y, Sugimoto R, Tsung A, McCurry KR, Billar TR, Nakao A. L’acqua di idrogeno orale previene la nefropatia cronica da allotrapianto nei ratti. Int. Rene 2010; 77 : 101–109.doi: 10.1038 / ki.2009.421. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Zhu WJ, Nakayama M, Mori T, Nakayama K, Katoh J, Murata Y, Sato T, Kabayama S, Ito S. L’assunzione di acqua con alti livelli di idrogeno disciolto (H 2 ) sopprime la lesione cardio-renale indotta dall’ischemia in Dahl ratti sensibili al sale. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26 : 2112–2118.doi: 10.1093 / ndt / gfq727. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, Hosoda H, Fukui M, Nakamura N, Kitawaki J, Imai S, Nakano K, Ohta M, Adachi T, Obayashi H, Yoshikawa T. L’integrazione di acqua ricca di idrogeno migliora il metabolismo dei lipidi e del glucosio in pazienti con diabete di tipo 2 o ridotta tolleranza al glucosio. Nutr. 2008; 28 : 137–143. doi: 10.1016 / j.nutres.2008.01.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Efficacia dell’acqua ricca di idrogeno sullo stato antiossidante di soggetti con potenziale sindrome metabolica – uno studio pilota in aperto. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 : 140–149. doi: 10.3164 / jcbn.09-100. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ito M, Ibi T, Sahashi K, Ichihara M, Ito M, Ohno K. Studio in aperto e studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su acqua arricchita di idrogeno per miopatie mitocondriali e infiammatorie. Med Gas Res. 2011; 1 : 24. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-24.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ishibashi T, Sato B, Rikitake M, Seo T, Kurokawa R, Hara Y, Naritomi Y, Hara H, Nagao T. Il consumo di acqua contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare riduce lo stress ossidativo e l’attività della malattia nei pazienti con artrite reumatoide: un studio pilota in aperto.Med Gas Res. 2012; 2 : 27. doi: 10.1186 / 2045-9912-2-27. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M, Kabayama S, Nakano H, Zhu WJ, Terawaki H, Nakayama K, Katoh K, Satoh T, Ito S. Effetto biologico dell’acqua elettrolizzata nell’emodialisi. Nephron Clin Pract. 2009; 112 : c9–15.doi: 10.1159 / 000210569. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakayama M, Nakano H, Hamada H, Itami N, Nakazawa R, Ito S. Un nuovo sistema di emodialisi bioattiva che utilizza diidrogeno disciolto (H 2 ) prodotto dall’elettrolisi dell’acqua: una sperimentazione clinica. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 : 3026–3033. doi: 10.1093 / ndt / gfq196.PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Terawaki H, Matsuyama Y, Matsuo N, Ogura M, Mitome J, Hamaguchi A, Terada T, Era S, Hosoya T. Un livello inferiore di albumina ridotta provoca una grave incidenza cardiovascolare tra i pazienti in dialisi peritoneale. Clin Exp Nephrol. 2012; 16 : 629–635. doi: 10.1007 / s10157-012-0610-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Gli articoli di Medical Gas Research sono forniti qui per gentile concessione di Wolters Kluwer – Medknow Publications

Antiossidanti a base vegetale rispetto all’antiossidante dell’idrogeno molecolare

Antiossidanti a base vegetale rispetto all’antiossidante dell’idrogeno molecolare

A causa del fatto che l’idrogeno molecolare e gli antiossidanti a base vegetale sono cose diverse, ma sono entrambi antiossidanti, potremmo iniziare dicendo che l’idrogeno molecolare e gli antiossidanti a base vegetale sono complementari: non pensare mai che consumare una quantità di idrogeno molecolare equivale a consumare una certa quantità di antiossidanti da alimenti naturali come frutta e verdura e noci e altri alimenti ricchi di antiossidanti.

Gli antiossidanti negli alimenti sono nutrienti essenziali, 1 come la vitamina C. 2 Questo antiossidante non si limita a neutralizzare i radicali liberi 3 , ma svolge anche un ruolo importante in aree come la sintesi di collagene 4 , la respirazione / ossigenazione cellulare (ovvero la vitamina respiratoria), la lotta contro i virus e altri ruoli importanti.

un esempio di neutralizzazione dell’ossidazione: confrontare il potere antiossidante della vitamina C con il potere antiossidante dell’idrogeno molecolare?

Bere 1 litro di acqua ricca di idrogeno a una concentrazione di 1,4 ppm (per farlo è necessario un ottimo macchinario come lo ionizzatore di acqua AlkaViva Vesta H2 o un generatore di idrogeno molecolare Ionpia H2 ) , che fornirà circa lo stesso numero di ” molecole antiossidanti “(idrogeno gassoso), ingerendo 100 mg di” molecole antiossidanti “(vitamina C).

Sulla base della stechiometria, una molecola di vitamina C può teoricamente neutralizzare due radicali liberi, che è lo stesso per l’idrogeno molecolare. 5

Tuttavia, alcune delle molecole di vitamina C utilizzate possono essere ringiovanite dal corpo e possono essere riutilizzate 6 , il che non è il caso dell’idrogeno molecolare che è un gas. D’altra parte, l’idrogeno molecolare può sovraregolare potenti enzimi antiossidanti nel corpo, 7 fornendo così un’ulteriore protezione, 8 che la vitamina C non può fare. È interessante notare che l’assunzione di vitamina C ad alti livelli può effettivamente impedire che si verifichi questa sovraregolazione. 9

Somiglianze tra antiossidanti a base vegetale e idrogeno molecolare?

  • antiossidanti a base vegetale e idrogeno molecolare  sono entrambi naturali per il corpo. 10 (né artificiale né sintetico)
  • antiossidanti a base vegetale e idrogeno molecolare sono entrambi potenziali chiavi per la longevità. 11 e promuovere la salute e il benessere.

Differenze tra antiossidanti a base vegetale e idrogeno molecolare?

  • L’idrogeno molecolare elimina solo i cattivi radicali liberi. 12
  • L’idrogeno molecolare non lascia alcun prodotto di scarto dopo aver neutralizzato un radicale libero.
  • L’idrogeno molecolare aumenta anche i sistemi antiossidanti del nostro corpo. 7
  • L’idrogeno molecolare funge anche da molecola di segnalazione, avendo così molti altri benefici. 13
  • L’idrogeno molecolare è la molecola più piccola e può facilmente entrare nelle cellule. 14 (Nota: H2 pesa solo 2 g / mole contro vitamina C a 176,2 g / mol). 5
  • L’idrogeno molecolare non ha effetti tossici noti, anche a prese elevate. 15
  • L’idrogeno molecolare viene facilmente consumato senza calorie aggiuntive.

Sommario

L’idrogeno molecolare non sostituisce gli antiossidanti contenuti negli alimenti naturali, ma funziona davvero in combinazione con essi e offre ulteriori vantaggi.

Riferimenti:

1. Matarese, LE e Gottschlich, MM (1998). Pratica di supporto nutrizionale contemporanea: una guida clinica . WB Saunders.

2. Chen, Q., Espey, MG, Sun, AY, Pooput, C., Kirk, KL, Krishna, MC e Levine, M. (2008). Le dosi farmacologiche di ascorbato agiscono come un antiossidante e riducono la crescita di xenotrapianti tumorali aggressivi nei topi. Atti della National Academy of Sciences , 105 (32), 11105-11109.

3. Arrigoni, Oreste e Mario C. De Tullio. “Acido ascorbico: molto più di un semplice antiossidante.” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Soggetti generali 1569, n. 1 (2002): 1-9.

4. Murad, S., D. Grove, KA Lindberg, G. Reynolds, A. Sivarajah e SR Pinnell. “Regolazione della sintesi del collagene mediante acido ascorbico”. Atti della National Academy of Sciences 78, n. 5 (1981): 2879-2882.

5. Harris, DC (2010). Analisi chimiche quantitative . Macmillan.

6. Washko, PW, Wang, YAOHUI e Levine, M. (1993). Riciclo dell’acido ascorbico nei neutrofili umani. Journal of Biological Chemistry , 268 (21), 15531-15535.

7. KAWAMURA, T., WAKABAYASHI, N., SHIGEMURA, N., HUANG, CS, MASUTANI, K., TANAKA, Y., NODA, K., PENG, X., TAKAHASHI, T., BILLIAR, TR, OKUMURA, M., TOYODA, Y., KENSLER, TW & NAKAO, A. (2013). L’idrogeno gassoso riduce la lesione polmonare iperossica attraverso la via Nrf2 in vivo. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol304, L646-56.

8. XIE, K., YU, Y., HOU, L., CHEN, H., HAN, H., XIONG, L. & WANG, G. (2012). Nrf2 è fondamentale nel ruolo protettivo dell’idrogeno gassoso contro la sepsi polimicrobica murina. British Journal of Anesthesia108, 538-539.

9. Gomez-Cabrera, MC, Domenech, E., & Viña, J. (2008). L’esercizio fisico moderato è un antiossidante: sovraregolazione dei geni antiossidanti mediante allenamento. Free Radical Biology and Medicine , 44 (2), 126-131.

10. CHRISTL, SU, MURGATROYD, PR, GIBSON, GR & CUMMINGS, JH (1992). Produzione, metabolismo ed escrezione di idrogeno nell’intestino crasso. Gastroenterologia102, 1269-77.

11. ZHANG, JY, LIU, C., ZHOU, L., QU, K., WANG, RT, TAI, MH, LEI, JCWL, WU, QF & WANG, ZX (2012). Una revisione dell’idrogeno come nuova terapia medica. Epato-Gastroenterologia59, 1026-1032.

12. OHSAWA, I., ISHIKAWA, M., TAKAHASHI, K., WATANABE, M., NISHIMAKI, K., YAMAGATA, K., KATSURA, K., KATAYAMA, Y., ASOH, S. & OHTA, S (2007). L’idrogeno agisce come antiossidante terapeutico riducendo selettivamente i radicali di ossigeno citotossici. Nat Med13, 688-694.

13. DIXON, BJ, TANG, J. & ZHANG, JH (2013). L’evoluzione dell’idrogeno molecolare: una potenziale terapia degna di nota con significato clinico. Med Gas Res3, 10.

14. OHTA, S. (2011). Recenti progressi verso la medicina dell’idrogeno: potenziale dell’idrogeno molecolare per applicazioni preventive e terapeutiche. Curr Pharm Des17, 2241-52.

15. OHNO, K., ITO, M. & ICHIHARA, M. (2012). Idrogeno molecolare come gas terapeutico emergente per malattie neurodegenerative e altre malattie. Medicina ossidativa e longevità cellulare2012, 353152.

(Română) apa hidrogenata/apa ionizata alcalina si starea redox în boala de REFLUX GASTROESOFAGIAN

gli ionizzatori d’acqua AlkaViva H2 una scelta molto intelligente

Il vantaggio di uno ionizzatore d’acqua AlkaViva H2 con infusione di idrogeno molecolare diatomico H 2 

Cosa rende gli ionizzatori d’acqua AlkaViva H2 una scelta molto intelligente ?!

ionizzatori d'acqua alkaviva h2
ionizzatori d’acqua alkaviva h2

 

Certificazioni dello ionizzatore d'acqua e del purificatore AlkaViva Vesta H2
Certificazioni del purificatore e ionizzatore d’acqua AlkaViva H2
Le prestazioni dello ionizzatore d’acqua erano interamente focalizzate sul pH / ORP e sugli elettrodi.
L’attenzione del mercato per gli ionizzatori d’acqua è ora sulle prestazioni dell’infusione / generazione di acqua di idrogeno molecolare biatomico.
La cella ad acqua – il cuore e il motore dello ionizzatore d’acqua – ha due componenti: elettrodi e membrane (a scambio ionico).
Idrogeno molecolare biatomico – La tecnologia di infusione di acqua H 2 si basa sul fatto che le membrane cellulari a ionizzazione dell’acqua sono tanto importanti quanto gli elettrodi.
Le membrane delle celle di ionizzazione dell’acqua AlkaViva sono prodotte internamente (NON da fonti esterne) e sono pressate ad ultrasuoni, piuttosto che legate con sostanze chimiche. Ciò offre una membrana cellulare a ionizzazione dell’acqua nettamente superiore progettata per funzionare in modo specifico con gli elettrodi AlkaViva SMART DESIGN, offrendo prestazioni di ionizzazione dell’acqua senza eguali .
Quando si uniscono gli elettrodi AlkaViva SmartDesign avanzati alle membrane cellulari a ionizzazione ad acqua pressate ad ultrasuoni AlkaViva, il risultato è un ottimo livello di idrogeno molecolare diatomico H2 che si scioglie in acqua
Tecnologia e migliori prestazioni dell’idrogeno molecolare diatomico H 2 (che significa che più idrogeno molecolare H2 si dissolve in acqua alcalina ionizzata). Ciò è particolarmente vero ai livelli più bassi di pH più bassi (7 fino a 10)
Risultati dei test di infusione / generazione di idrogeno molecolare biatomico H2 per ionizzatori e purificatori di acqua AlkaViva H2 >>> Fare clic qui .

Acqua ionizzata alcalina con idrogeno  diatomic molecolare

La capacità di produrre concentrazioni elevate di idrogeno molecolare biatomica ad un pH di circa 9,5 è probabilmente la cosa più importante da considerare quando si sceglie uno ionizzatore d’acqua.

Perché regime di idrogeno  molecolare diatomic –  H2 fa bene alla salute?

  Maestro antiossidante – idrogeno diatomic H2  è l’elemento più piccolo e leggero in modo che la molecola diffonde facilmente in compartimenti subcellulari neutralizzanti pericoloso radicali liberi dell’ossigeno e così protegge il DNA e RNA da stress ossidativo.

L’idrogeno diatomic H2 attiva enzimi potenti del corpo  L’idrogeno  molecolareH2 innesca l’attivazione di enzimi antiossidanti più come glutatione e altre proteine ​​per la protezione delle cellule.

Lo studio suggerisce un beneficio terapeutico di H2 (dimolecular idrogeno) in più di 130 modelli di malattia – 350 articoli scientifici peer-reviewed indicano questo fatto. Acqua potabile satura idrogeno  molecolare H2 ha prodotto la maggior parte dei benefici osservati.

H2 – idrogeno dimolecular può alterare il metabolismo cellulare favorevolmente, di segnalazione cellulari  e di Gene Expression

La ricerca suggerisce che l’idrogeno  molecolare  H2 potrebbe migliorare le funzioni di segnalazione  cellulari  e fornisce effetti anti-infiammatori, anti-allergico e anti-apoptotica (anti morte cellulare ).

H2Viva – l’idrogeno molecolare più potente e collaudata.

Per saperne di più su purificatore -ionizzatori d’acqua con idrogeno AlkaViva cliccare sui seguenti link:

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