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Somministrazione transperitoneale di idrogeno disciolto per pazienti in dialisi peritoneale: un nuovo approccio per sopprimere lo stress ossidativo nella cavità peritoneale

Astratto

sfondo

Lo stress ossidativo (OS) correlato ai prodotti di degradazione del glucosio come il metilgliossale è riferito associato al deterioramento peritoneale nei pazienti trattati con dialisi peritoneale (PD). Tuttavia, l’uso di agenti antiossidanti generali è limitato a causa dei loro effetti dannosi. Questo studio mirava a chiarire l’influenza del nuovo idrogeno molecolare antiossidante (H 2 ) sull’OS peritoneale usando lo stato redox dell’albumina come marcatore.

metodi

Durante il test di equilibrio peritoneale sono stati ottenuti campioni di sangue ed effluenti di 6 pazienti con PD normale usando dializzati standard e dializzati arricchiti con idrogeno. Lo stato redox dell’albumina nell’effluente e nel sangue è stato determinato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni.

risultati

La percentuale media di albumina ridotta (ƒ (HMA)) nell’effluente era significativamente più alta nel dializzato arricchito con H 2 (62,31 ± 11,10%) rispetto al dializzato standard (54,70 ± 13,08%). Allo stesso modo, il siero ƒ (HMA) dopo la somministrazione di dializzato arricchito con idrogeno (65,75 ± 7,52%) era significativamente più alto di quello dopo dializzato standard (62,44 ± 7,66%).

conclusioni

La somministrazione trans-peritoneale di H 2 riduce l’OS peritoneale e sistemico.

sfondo

Il deterioramento peritoneale è una delle complicanze più gravi della terapia per dialisi peritoneale (PD), che porta al fallimento dell’ultrafiltrazione e alla complicanza più grave dell’incapsulamento della sclerosi peritoneale (EPS). All’aumentare della durata della PD, aumenta anche il rischio di deterioramento peritoneale [ 1 ]. Oltre il 40% dei pazienti in Giappone sottoposti a trattamento PD per più di 8 anni lo ha interrotto a causa della progressione del danno peritoneale [ 2 ]. I meccanismi patologici del danno peritoneale sono multifattoriali, ma i dati accumulati hanno rivelato il ruolo critico dei prodotti finali di degradazione del glucosio (PIL), cioè composti carbonilici chimicamente reattivi. Il metilgliossale (MG) è uno dei PIL tossici rappresentativi, causando effetti dannosi a causa della sua natura ossidativa rapida e indiscriminata [ 3 ] e della sua produzione di specie tossiche reattive dell’ossigeno (ROS) come il radicale idrossile, il radicale metilico e il carbonio indeterminato radicali centrati [ 4 ]. Questi erano presenti nel dializzato convenzionale ed entrano anche nel dializzato dal plasma uremico [ 5 ]. Il dializzato a basso PIL biocompatibile è attualmente disponibile, ma uno studio multicentrico giapponese a livello nazionale, lo studio NEXT-PD [ 6 ], ha rivelato la presenza di EPS anche con l’uso di soluzioni a basso PIL [in fase di presentazione]. Ciò indica la necessità di nuovi approcci terapeutici per sopprimere possibili insulti da stress ossidativo aumentato (OS) a causa di ossidanti uremici nella cavità peritoneale.

Recentemente, è stato rivelato il nuovo ruolo dell’idrogeno molecolare (H 2 ) come antiossidante. L’H 2elimina il radicale idrossile nelle cellule in coltura e negli organismi viventi [ 7 ]. È interessante notare che l’H 2 non influenza altri ROS, inclusi superossido, perossido e ossido nitrico; questi ROS svolgono importanti ruoli fisiologici nel corpo [ 8 ]. Nell’uomo, la sicurezza di H 2 è stata testata, in particolare nel campo delle immersioni profonde. Contrariamente ai farmaci generali, che di solito hanno alcuni effetti dannosi, nessuna tossicità è stata trovata anche ad alte concentrazioni di H 2 [ 9 ]. L’H 2 ha quindi un potenziale terapeutico per gli stati patologici correlati al ROS [ 10 ].

Il presente studio ha testato gli effetti del dializzato peritoneale contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare (dializzato arricchito con H 2 ) come nuovo antiossidante tra i pazienti trattati con PD.Di conseguenza, abbiamo dimostrato che l’uso del dializzato arricchito con idrogeno potrebbe ridurre non solo il sistema peritoneale, ma anche l’OS sistemica in contesti clinici.

metodi

Preparazione del dializzato arricchito con idrogeno

Il dializzato arricchito con idrogeno è stato preparato utilizzando il dissolutore di idrogeno non distruttivo MiZ (MiZ, Kanagawa, Giappone), come riportato altrove [ 11 ]. Quando il dializzato peritoneale commerciale viene immerso in acqua arricchita con H 2 , l’idrogeno permea attraverso il contenitore, determinando un aumento progressivo della concentrazione di H 2 del dializzato in modo dipendente dal tempo (Figura 1 ). Abbiamo preparato il dializzato arricchito con H 2 usando questo apparecchio immergendo i sacchetti di dializzato peritoneale commerciale per più di 2 ore. Il dializzato arricchito con idrogeno è stato quindi applicato come soluzione di prova per i test di equilibrio peritoneale.

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Dissolutore di idrogeno non distruttivo MiZ (A) e concentrazione di idrogeno del dializzato peritoneale in acqua satura di idrogeno (B). La concentrazione di idrogeno di dializzato e acqua satura di idrogeno attorno al dializzato è stata misurata usando un apparecchio di misura H 2 disciolto DH-35A (DKK-TOA, Tokyo, Giappone).

pazienti

Sono stati studiati sei pazienti maschi con PD (età media, 55 anni; intervallo, 44-71 anni; lunghezza del PD, 39 ± 17 mesi; peso, 68,1 ± 16,1 kg; altezza, 166,2 ± 5,6 cm). La patologia alla base della malattia renale allo stadio terminale era la seguente: glomerulonefrite cronica, n = 3; nefropatia diabetica, n = 2; e nefropatia ipertensiva, n = 1. I pazienti con infezione attiva, sanguinamento, disfunzione epatica, malattia del collagene, vasculite sistemica, incidente cardiovascolare entro 6 mesi o neoplasie sono stati esclusi da questo studio. Lo stato delle prestazioni di tutti i pazienti era di classe 1 secondo i criteri dell’American Heart Association [ 12 ]. Tutti i pazienti avevano ricevuto PD ambulatoriale continuo giornaliero (3-4 borse / giorno) usando una soluzione di destrosio neutra a basso PIL. Il comitato etico dell’Università medica di Fukushima ha approvato questo protocollo di studio (Accettazione n. 1362) e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti prima dell’arruolamento.

Protocollo

I pazienti sono stati sottoposti a un test di equilibrazione peritoneale semplificato (PET veloce) con dializzato standard, quindi sono stati sottoposti a PET veloce con dializzato arricchito con idrogeno 2 settimane dopo. La PET veloce è stata condotta secondo il metodo di Twardowski [ 13 ]. In breve, il dializzato peritoneale (2 L di destrosio-dializzato al 2,5%) è stato infuso intraperitoneale con un catetere Tenckhoff e l’intero volume del dializzato è stato drenato dal corpo dopo 240 minuti. L’effluente drenato è stato ben miscelato e 2 mL sono stati raccolti come campione di effluente. Campioni di sangue sono stati ottenuti prima e dopo la PET veloce, quindi 2 mL di siero sono stati prelevati dopo la centrifugazione e conservati a -80 ° C per 1–4 settimane fino all’analisi. I campioni di siero e di effluente raccolti per misurare il redox dell’albumina sono stati conservati a -80 ° C per 1-4 settimane fino all’analisi. Durante la PET veloce, la pressione sanguigna, il polso cardiaco e la concentrazione di idrogeno nel respiro sono stati misurati ripetutamente ogni 60 minuti. La concentrazione di idrogeno nel respiro è stata misurata anche in tre casi subito dopo, 15 minuti dopo e 30 minuti dopo l’infusione di dializzato arricchito con H 2 . La concentrazione di idrogeno nel respiro è stata misurata usando un apparato di misurazione H 2 BGA-1000D di gas biologico (gas nella cavità orale) (Aptec, Kyoto, Giappone).

Misura dello stato redox dell’albumina

L’albumina sierica umana (HSA) è una proteina composta da 585 aminoacidi. Il residuo amminico nella posizione 34 dall’N-terminus è una cisteina, contenente un gruppo mercapto (gruppo SH). Questo gruppo mercapto disossida altre sostanze in base al grado di OS circostante ed è esso stesso ossidato. Dal punto di vista dei residui di cisteina, l’HSA è una miscela di mercaptoalbumina umana (HMA) in cui il gruppo mercapto non è ossidato, la non mercaptoalbumina umana 1 in cui la formazione di legame disolfuro è ossidata reversibilmente principalmente dalla cisteina (HNA-1), e umana non mercaptoalbumina-2 che è fortemente ossidata e forma un gruppo solfinico (-SO 2 H) o solfonico (-SO 3 H).

Lo stato redox di HSA è stato determinato utilizzando la cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC), come precedentemente riportato [ 14 ]. Il sistema HPLC consisteva in un autocampionatore (AS-8010; Tosoh, Tokyo, Giappone; volume di iniezione, 2 μL) e pompa a doppio pistone (CCPM; Tosoh) in combinazione con un controller di sistema (CO-8011; Tosoh). I cromatografi sono stati ottenuti utilizzando un rilevatore di vicoli con fotodiodo UV6000LP (area di rilevamento, 200–600 nm con step di 1 nm; Thermo Electron, Waltham, MA, USA). In questo studio è stata utilizzata una colonna Shodex-Asahipak ES-502N 7C (ID 10 × 0,76 cm, forma DEAE per HPLC a scambio ionico; Showa Denko, Tokyo, Giappone; temperatura della colonna, 35 ± 0,5 ° C). L’elusione è stata eseguita come elusione a gradiente lineare con concentrazioni graduali di etanolo (da 0 a 1 min, 0%; da 1 a 50 min, 0 → 10%; da 50 a 55 min, 10 → 0%; da 55 a 60 min, 0%) per siero in 0,05 M di acetato di sodio e 0,40 M di solfato di sodio (pH 4,85) a una portata di 1,0 mL / min. La disaerazione della soluzione tampone è stata eseguita mediante gorgogliamento di elio.

I profili HPLC ottenuti da queste procedure sono stati sottoposti a adattamento della curva numerica con il software di simulazione PeakFit versione 4.05 (SPSS Science, Chicago, IL, USA) e ogni forma di picco è stata approssimata da una funzione gaussiana. Sono stati quindi calcolati i valori per le frazioni di HMA, HNA-1 e HNA-2 rispetto all’HSA totale (ƒ (HMA), ƒ (HNA-1) e ƒ (HNA-2), rispettivamente).

analisi statistica

I valori sono espressi come media ± deviazione standard se non diversamente indicato. Per l’analisi statistica è stato utilizzato il software statistico StatView versione 5.0 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Il significato dei dati raccolti è stato valutato utilizzando un’analisi di varianza (ANOVA) t- test o 1 fattore accoppiata seguita dal test di Scheffe come test post-hoc, a seconda dei casi. Per grandezza della correlazione, è stato usato il coefficiente di correlazione ( R ) di Pearson. Differenze o correlazioni sono state considerate significative per valori di P <0,05.

risultati

La tabella 1 mostra i cambiamenti della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e della concentrazione di idrogeno nel respiro durante la PET veloce. Per quanto riguarda la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, non è stata osservata alcuna differenza significativa tra il dializzato arricchito con standard e arricchito con H 2 (test t associato). Non sono stati osservati cambiamenti significativi durante la PET veloce in dializzato arricchito con standard o arricchito con H 2 (ANOVA a ripetizione a 1 fattore).

Tabella 1

I cambiamenti della pressione sanguigna, del polso cardiaco e della concentrazione di respiro H2 durante la PET veloce

Dializzato standard Dializzato arricchito con H2
Pressione sanguigna mmHg




0 min


130 ± 12/79 ± 10


135 ± 13/81 ± 10


60 min


130 ± 11/79 ± 5


131 ± 14/82 ± 12


120 min


125 ± 9/79 ± 7


134 ± 8/80 ± 14


180 min


123 ± 12/75 ± 12


136 ± 5/78 ± 12


240 min


128 ± 9/78 ± 7


132 ± 9/81 ± 13


Impulso / min




0 min


81 ± 7


82 ± 12


60 min


76 ± 6


79 ± 12


120 min


74 ± 6


78 ± 14


180 min


77 ± 4


78 ± 17


240 min


78 ± 7


81 ± 15


Respirazione H2 ppm




0 min


4,7 ± 6,6


3,2 ± 2,0


60 min


1,8 ± 1,3


8,3 ± 7,5 *


120 min


3,0 ± 1,7


8,5 ± 11,0


180 min


4,2 ± 2,8


5,8 ± 4,8


240 min 5,5 ± 6,7 7,2 ± 4,6

*; p <0,05 rispetto al dializzato standard.

I cambiamenti nella concentrazione di idrogeno nel respiro sono mostrati in Tabella 1 e Figura 2 (A, B).Sebbene non siano stati osservati cambiamenti significativi durante il PET veloce sia nel dializzato arricchito con standard sia con H 2 , la concentrazione di idrogeno a 60 min era significativamente più elevata nel dializzato arricchito con H 2 rispetto al dializzato standard.

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Variazione della concentrazione di idrogeno nel respiro durante la PET veloce. A ) Cambio orario del PET usando dializzato standard. Non sono stati osservati cambiamenti significativi. B ) Cambio orario durante PET utilizzando dializzato arricchito con H 2 . La concentrazione di idrogeno a 60 min era significativamente più alta nel dializzato arricchito con H 2 rispetto al dializzato standard. C ) Concentrazioni di idrogeno nel respiro prima, subito dopo, 15 minuti dopo e 30 minuti dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 in tre casi. Le concentrazioni di idrogeno subito dopo e 15 minuti dopo la somministrazione erano significativamente più alte di quelle precedenti la somministrazione.

Le concentrazioni di idrogeno nel respiro prima, subito dopo, 15 minuti dopo e 30 minuti dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 in tre casi sono mostrate nella Figura 2 C. Le concentrazioni di idrogeno erano significativamente più alte subito dopo e 15 minuti dopo la somministrazione (22,7 ± 5,7 e 15,3 ± 3,5 ppm, rispettivamente) rispetto a prima della somministrazione (4,0 ± 1,7 ppm).

La Figura 3 mostra lo stato redox dell’albumina nel liquido di scarico. La percentuale media di HMA (ƒ (HMA)) era significativamente più alta nel dializzato arricchito con H 2 (62,31 ± 11,10%) rispetto al dializzato standard (54,70 ± 13,08%). Al contrario, ƒ (HNA-1) era significativamente più basso nel dializzato arricchito con H 2 ( 34,26 ± 10,24%) rispetto al dializzato standard (41,36 ± 12,04%). Come ƒ (HNA-1), ƒ (HNA-2) era significativamente inferiore nel dializzato arricchito con H 2 (3,43 ± 0,92%) rispetto al dializzato standard (3,94 ± 1,13%). Questi risultati suggeriscono che l’uso del dializzato arricchito con H 2 ha ridotto l’OS peritoneale. Per quanto riguarda il risultato dei livelli rapidi di PET (D / P-Cre, volume drenato) ed effluente di creatinina, albumina, interleuchina 6 e antigene carboidrato 125, non sono emerse differenze tra il dializzato standard e arricchito con H 2 (Tabella 2 ).

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Stato redox dell’albumina nel liquido effluente. La percentuale media di albumina ridotta (ƒ (HMA)) era significativamente più alta ( A ) e quella di albumina ossidata (ƒ (HNA-1) ( B ) e ƒ (HNA-2)) ( C ) era significativamente più bassa in H 2 dializzato arricchito rispetto al dializzato standard.

Tavolo 2

I risultati del valore sierico di creatinina, test rapido di PET ed effluenti

Dializzato standard Dializzato arricchito con H2
Creatinina mg / dL


10,53 ± 2,27


10,03 ± 2,19


Parametro di PET veloce




D / P-Cre


0,71 ± 0,12


0,66 ± 0,11


Volume sgocciolato ml / 4 ore


470 ± 184


442 ± 130


Test degli effluenti




Albumina mg / L


408 ± 175


402 ± 145


Interleuchina-6 pg / mL


6,0 ± 3,3


5,5 ± 2,3


CA125 U / mL 18,8 ± 8,5 19,5 ± 5,0

La Figura 4 mostra lo stato redox dell’albumina nel siero prima e dopo la PET veloce. Il livello sierico H (HMA) dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 (65,75 ± 7,52%) era significativamente più alto di quello dopo il dializzato standard (62,44 ± 7,66%). Al contrario, ƒ (HNA-1) dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 (31,12 ± 6,73%) era significativamente inferiore a quello del dializzato standard (34,73 ± 7,02%). Questi risultati suggeriscono che l’uso del dializzato arricchito con H 2 ha ridotto non solo l’OS peritoneale, ma anche l’OS sistemico. Nessuna differenza significativa è stata osservata tra i livelli di effluente e siero ƒ (HMA) dopo la somministrazione di dializzato arricchito con H 2 ( 65,31 ± 11,10% e 62,71 ± 7,52%, rispettivamente), mentre l’effluente ƒ (HMA) dopo la somministrazione di dializzato standard era significativamente inferiore rispetto al siero ƒ (HMA) prima della somministrazione del dializzato standard (54,70 ± 13,08% e 62,96 ± 8,34%, rispettivamente; P = 0,0339), suggerendo che l’ossidazione intraperitoneale dell’albumina è stata soppressa dal dializzato arricchito con H 2 .

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Stato redox dell’albumina nel siero prima e dopo la PET veloce. La proporzione media di albumina ridotta (ƒ (HMA)) era significativamente più alta dopo PET veloce con dializzato arricchito con H 2 rispetto a quello con dializzato standard ( A ). Al contrario, la percentuale media di albumina ossidata reversibilmente (ƒ (HNA-1)) era significativamente più bassa dopo PET veloce usando dializzato arricchito con H 2 rispetto a quella dopo aver usato dializzato standard ( B ). Non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nell’albumina ossidata irreversibilmente (ƒ (HNA-2)) in entrambi i gruppi ( C ).

Discussione

Numerose segnalazioni hanno suggerito che l’OS partecipa al deterioramento peritoneale, con risultati come una forte colorazione citoplasmatica dell’8-idrossi-2′-desossiguanosina in campioni di biopsia peritoneale in pazienti con PD a lungo termine [ 15 ], segnalazione della proteina chinasi C amplificata ed espressione della fibronectina dovuta al ROS potenziato nelle cellule mesoteliali umane coltivate [ 16 ]. In termini di ruolo centrale del sistema operativo avanzato nel danno peritoneale del PD, Gunal et al. 17 ] hanno mostrato che l’integrazione orale con l’agente antiossidante trimetazidina ha inibito il deterioramento morfologico e funzionale del peritoneo in un modello di ratto PD. Tuttavia, per quanto riguarda la soppressione dell’OS, finora non sono stati disponibili approcci clinici per il trattamento della PD.

Il presente studio mirava a testare la possibilità terapeutica di utilizzare idrogeno disciolto nel dializzato per sopprimere l’OS all’interno della cavità in ambito clinico. Questo studio ha esaminato lo stato redox dell’albumina come marcatore di OS. Poiché il cambiamento nello stato redox dell’albumina è una reazione fisiologica e diretta, è appropriato quando si valuta l’OS in tempo reale e / o si rilevano cambiamenti rapidi nell’OS, rispetto ad altri marcatori OS come 8-idrossi-2 ‘- desossiguanosina , lipoproteine ​​ossidate a bassa densità e isoprotanes F2, che sono tutti sottoprodotti in vivo durante il processo di ossidazione.

Questo studio pilota su 6 pazienti ha dimostrato chiaramente che la singola somministrazione di dializzato arricchito con H 2 ha aumentato i livelli sia del peritoneale che del plasma ƒ (HMA) senza effetti dannosi.

La somministrazione intraperitoneale di H 2 ha alterato lo stato redox locale, il che può indicare il potenziale terapeutico del rilascio di H 2 direttamente nella cavità addominale rispetto al miglioramento del danno peritoneale mediante trattamento PD. D’altra parte, è interessante notare che significativi aumenti dei livelli sierici H (HMA) sono stati osservati nella somministrazione intraperitoneale di H 2 . I rapidi cambiamenti nella concentrazione di idrogeno del gas espirato dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 possono significare che l’idrogeno molecolare nel dializzato viene rapidamente distribuito al corpo per sopprimere l’OS sistemica. Un’altra possibilità è che l’aumento della ƒ (HMA) nella cavità possa essere reclutato nella circolazione sistemica attraverso il drenaggio linfatico addominale. Gli esatti meccanismi alla base dell’aumento del siero ƒ (HMA) devono essere affrontati in futuro.

Inoltre, i meccanismi di aumento ear (HMA) e diminuzione ƒ (HMA1) di H 2 non sono ancora chiari in questo studio. Tuttavia, è noto che l’idrogeno molecolare riduce direttamente i livelli del radicale idrossile citotossico [ 7 ], attraverso diversi possibili meccanismi, come la regolazione di particolari metalloproteine ​​mediante legame o interazioni metalloproteina-idrogeno [ 18 ]. In futuro si dovrebbe chiarire se l’H 2reagisce direttamente con il residuo di mercapto dell’albumina o se l’H 2 lo modifica indirettamente.

È stata segnalata una capacità antiossidativa soddisfacente di bere acqua arricchita con H 2 senza effetti dannosi, sia in contesti sperimentali [19-23] che clinici, ad esempio diabete mellito di tipo II [ 24 ], sindrome metabolica [ 25 ], miopatie ( distrofia muscolare progressiva e polimiosite / dermatomiosite) [ 26] e artrite reumatoide [ 27 ]. Inoltre, abbiamo anche riportato la fattibilità clinica dell’applicazione di acqua arricchita con H 2 come dializzato per il trattamento dell’emodialisi [ 28 , 29 ]. Dati questi rapporti e i nostri risultati attuali, il dializzato peritoneale arricchito con H 2 potrebbe essere di interesse negli studi clinici per quanto riguarda la conservazione peritoneale. Inoltre, gli effetti terapeutici sembrano plausibili in termini di prevenzione di eventi cardiovascolari nei pazienti, poiché la bassa f (HMA) è stata un fattore di rischio significativo per la mortalità cardiovascolare tra i pazienti trattati con PD [ 30 ] e HD [ 14 ].

In sintesi, la singola somministrazione di dializzato arricchito con H 2 ha ridotto l’OS peritoneale e sistemico senza effetti dannosi. È garantito uno studio longitudinale per garantire effetti clinicamente benefici, come la soppressione del deterioramento peritoneale e il danno cardiovascolare.

Somministrazione transperitoneale di idrogeno disciolto per pazienti in dialisi peritoneale: un nuovo approccio per sopprimere lo stress ossidativo nella cavità peritoneale

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori

HT, YH e WJZ hanno effettuato le selezioni dei pazienti e le raccolte di campioni. HT ha redatto il manoscritto. YM, TT e SE hanno effettuato le misurazioni dei campioni. SK e TW hanno contribuito allo studio come consulenti senior. BS ha effettuato l’installazione del sistema di apparecchiature per lo studio.MN organizzò il progetto di studio e redasse il manoscritto finale. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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Gli articoli di Medical Gas Research sono forniti qui per gentile concessione di Wolters Kluwer – Medknow Publications

Il consumo di acqua contenente oltre 3,5 mg di idrogeno disciolto potrebbe migliorare la funzione endoteliale vascolare

Il consumo di acqua contenente oltre 3,5 mg di idrogeno disciolto potrebbe migliorare la funzione endoteliale vascolare.

Sakai T 1 , Sato B 2 , Hara K 3 , Hara Y 3 , Naritomi Y 3 , Koyanagi S 1 , Hara H 3 , Nagao T 4 , Ishibashi T 5 
1Dipartimento di Cardiologia, Ospedale di Haradoi, Fukuoka, Giappone.
2MiZ Company Limited, Fujisawa, Kanagawa, Giappone.
3Dipartimento di medicina interna, ospedale di Haradoi, Fukuoka, Giappone.
4Clinica Midorino, Aoba, Higashi-ku, Fukuoka, Giappone.
5Dipartimento di Reumatologia e Chirurgia Ortopedica, Haradoi Hospital, Fukuoka, Giappone.

SFONDO:

Si ritiene che lo squilibrio redox tra ossido nitrico e superossido generato nell’endotelio svolga un ruolo chiave nello sviluppo della disfunzione endoteliale. Una terza specie reattiva di ossigeno (ROS), H2O2, è nota per avere effetti sia benefici che dannosi sulla vascolarizzazione. Tuttavia, l’influenza del radicale idrossile, un sottoprodotto del decadimento dell’H2O2, non è chiara e non vi sono prove dirette che il radicale idrossile comprometta la funzione endoteliale nelle arterie del condotto. L’idrogeno molecolare (H2) neutralizza i ROS dannosi, in particolare il radicale idrossile.

OBIETTIVI:

Per valutare l’influenza del radicale idrossile sull’endotelio e confermare che un antiossidante gassoso, idrogeno molecolare H2, può essere un utile modulatore della funzione dei vasi sanguigni.

METODI:

L’efficacia dell’acqua contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare H2 è stata testata misurando la dilatazione mediata dal flusso (FMD) dell’arteria brachiale (BA). I soggetti sono stati divisi casualmente in due gruppi: il gruppo high-H2, che ha bevuto acqua high-H2 contenente 7 ppm idrogeno molecolare H2 (3,5 mg  idrogeno molecolare H2 in 500 mL di acqua); e il gruppo placebo. La funzione endoteliale è stata valutata misurando l’afta epizootica del BA.Dopo aver misurato il diametro del BA e dell’afta epizootica al basale, i volontari hanno bevuto immediatamente l’acqua ad alto contenuto di  idrogeno molecolare H2 o placebo con un intervallo di 30 minuti; L’afta epizootica è stata confrontata con il basale.

RISULTATI:

L’afta epizootica è aumentata nel gruppo idrogeno molecolare H2 elevato (otto maschi; otto femmine) dal 6,80% ± 1,96% al 7,64% ± 1,68% (media ± deviazione standard) e diminuita dall’8,07% ± 2,41% al 6,87% ± 2,94% nel placebo gruppo (dieci maschi; otto femmine). Il rapporto rispetto al basale nelle variazioni dell’afta epizootica ha mostrato un miglioramento significativo (P <0,05) nel gruppo ad alto idrogeno molecolare H2 rispetto al gruppo placebo.

CONCLUSIONE:

L’ idrogeno molecolare H2 può proteggere la vascolarizzazione da ROS dannosi derivati ​​dallo stress da taglio, come il radicale idrossile, mantenendo la risposta vasomotoria mediata dall’ossido nitrico.

La terapia con idrogeno dovrebbe essere inclusa in una routine di medicina muscolo-scheletrica?

 

L’idrogeno molecolare (H 2 ) è stato recentemente riconosciuto come un potenziale nuovo agente terapeutico nella biomedicina. Inizialmente proposto di essere un possibile trattamento per alcuni tipi di disturbi neuromuscolari, malattie cardio-metaboliche e cancro, idrogeno molecolare H 2 ha migliorato gli endpoint clinici e i marker surrogati in numerosi studi clinici, agendo principalmente come agente antinfiammatorio e potente antiossidante. In questo articolo, vengono discusse le proprietà medicinali di idrogeno molecolare H 2 nella medicina muscolo-scheletrica con l’obiettivo di fornire una panoramica aggiornata e pratica per gli operatori sanitari che lavorano in questo campo.

 

sfondo

Essendo la molecola più antica e più abbondante nell’universo, l’idrogeno molecolare (H 2 ) è stato tradizionalmente riconosciuto come un gas biologicamente inerte. Tuttavia, diversi studi negli ultimi 10 anni hanno riportato effetti benefici dell’idrogeno molecolare H 2 nell’ambiente clinico, rivelando il suo possibile ruolo di nuovo agente terapeutico in medicina 1 – 5 . Generalmente somministrato per via orale o per inalazione, l’idrogeno molecolare H 2migliora gli esiti riportati sia dal paziente che dal medico, nonché i biomarcatori di patologie e patologie diverse, dalle malattie metaboliche ai disturbi infiammatori sistemici cronici fino al cancro [per una revisione dettagliata vedere Rif. 6 ]. La sua rilevanza clinica sembra essere particolarmente notevole nella medicina muscolo-scheletrica, con diversi studi a breve termine su piccola scala 7 – 9 che riportano che idrogeno molecolare H 2 è stato in grado di ripristinare la salute e le capacità funzionali dei pazienti dopo lesioni acute o malattie croniche che colpiscono i muscoli e ossatura. Poiché le condizioni muscoloscheletriche rappresentano una grande parte del carico di lavoro di un medico di medicina generale 10 , si potrebbe considerare l’idrogeno molecolare H 2 come un promettente farmaco o adiuvante che potrebbe alleviare queste condizioni prevalenti. In questo articolo, vengono discusse le proprietà medicinali di idrogeno molecolare H 2 nella medicina muscolo-scheletrica per fornire una panoramica aggiornata e pratica per gli operatori sanitari che lavorano in questo campo.

Risultati promettenti da studi preliminari

Spinto dagli effetti di rilievo dell’idrogeno molecolare H 2 sull’atrofia muscolare in disuso, il trauma della cartilagine e l’osteopenia negli studi sugli animali 11 – 13 , un certo numero di ricercatori clinici dal 2010 in poi ha valutato l’efficacia dell’idrogeno molecolare H 2 in pazienti affetti da diversi disturbi muscolari e ossei – da distorsioni e stiramenti a disturbi articolari cronici a miopatie 7 – 9 .

Tipicamente, questi studi sono stati progettati come studi pilota in cieco singolo, con campioni di piccole dimensioni (<40 partecipanti) e di breve durata (≤ 12 settimane). Sebbene limitati in termini di dimensioni e portata, tali studi possono fornire un supporto precoce per specifiche indicazioni terapeutiche sull’idrogeno molecolare H 2 nella medicina muscolo-scheletrica. In una prima sperimentazione, una combinazione di idrogeno molecolare H 2 orale e topica ha portato a un ritorno più rapido alla normale flessibilità articolare in 36 giovani che avevano subito lesioni ai tessuti molli legati allo sport, quando somministrato per 14 giorni come trattamento complementare a un protocollo medico tradizionale per lesioni dei tessuti molli 7 . È stato riscontrato che l’intervento di idrogeno molecolare H 2 (pacchi ricchi di idrogeno 6 volte al giorno per 20 minuti e 2 g di idrogeno molecolare H 2 al giorno per via orale) aumenta la diminuzione della viscosità plasmatica dopo una lesione, mentre altri biomarcatori dell’infiammazione (proteina C-reattiva, interleuchina-6) e gli esiti clinici (punteggi del dolore a riposo ea piedi, grado di gonfiore degli arti) non sono stati influenzati dall’intervento 7 .

Un altro studio condotto in Giappone ha riportato che bere 530 ml di un liquido contenente 4-5 ppm di idrogeno molecolare H 2 ogni giorno per 4 settimane ha ridotto significativamente l’attività della malattia in 20 pazienti con artrite reumatoide, come valutato dalle variazioni del grado di tenerezza e gonfiore in 28 articolazioni e livelli proteici C-reattivi 8 . L’idrogeno molecolare H 2 è stato somministrato come adiuvante ai normali farmaci antireumatici modificanti la malattia e ai farmaci biologici, con l’efficacia di idrogeno molecolare H 2 riscontrata non inferiore rispetto ad abatacept, metotrexato o una combinazione di due. In totale, il 47,4% dei pazienti è entrato in remissione, con i pazienti positivi agli anticorpi anti-citrullinati (ACPA) (livelli di ACPA superiori a 300 U / mL; i pazienti con prognosi peggiore e tassi più elevati di danno erosivo) rispondono meglio al trattamento.

Infine, il consumo di acqua contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare H 2 (31% di saturazione) per un massimo di 12 settimane ha migliorato i marker surrogati di dolore muscolare e affaticabilità in 22 pazienti con miopatie ereditarie e acquisite trattate con prednisone a basso dosaggio 9 .

Nel loro insieme, gli studi di cui sopra sembrano spianare la strada per un futuro uso della terapia con idrogeno molecolare H 2 nella medicina muscolo-scheletrica.

Prendilo con un granello di sale

Rispetto ai protocolli di trattamento convenzionali nella medicina muscolo-scheletrica, basati su farmaci e metodi ben descritti in termini di efficacia e sicurezza 14 , 15 ,idrogeno molecolare  H 2 ha ancora un lungo cammino da percorrere prima di poter essere riconosciuto come un rimedio comune in questa disciplina medica . Al momento, la terapia con idrogeno molecolare H 2 non è adeguatamente descritta in termini di approvazione, etichettatura, effetti collaterali e informazioni sulla farmacovigilanza nella medicina muscolo-scheletrica. Non ci sono ancora studi sull’aumento della dose e l’intervallo di dose ottimale e più sicuro per  idrogeno molecolare H 2 rimane sconosciuto; inoltre, nessuna agenzia federale o entità industriale fornisce adeguate informazioni di consulenza al paziente su idrogeno molecolare H 2 . La US Food and Drug Administration (FDA) ha recentemente emesso un avviso (Avviso GRAS n. 520) 16 di una richiesta secondo cui l’uso di idrogeno molecolare H 2 solubilizzato in acqua (fino a una concentrazione del 2,14%) è generalmente riconosciuto come sicuro (GRAS) quando viene aggiunto a bevande e contenitori per bevande per prevenire l’ossidazione. Sulla base delle informazioni fornite dalla società produttrice di gas idrogeno molecolare H 2 , nonché di altre informazioni disponibili alla FDA, l’agenzia non ha avuto dubbi sulla conclusione che l’idrogeno è GRAS nelle condizioni d’uso previste. Tuttavia, la FDA non ha preso la propria decisione in merito allo stato GRAS dell’uso soggetto di gas idrogeno molecolare H 2 16 . Queste sembrano essere le uniche informazioni formali attualmente disponibili sull’uso di idrogeno molecolare H 2 in alimenti o medicine! Nonostante questa mancanza di approvazione formale, ci sono molte formulazioni e dispositivi ampiamente disponibili sul mercato che affermano di fornire idrogeno molecolare H 2 per l’uso nei disturbi muscoloscheletrici, dalle macchine per la produzione di gas agli integratori alimentari e alle bevande, con una quantità di idrogeno molecolare H 2 che varia notevolmente tra prodotti diversi. Di conseguenza, i consumatori potrebbero essere esposti a prodotti di facile acquisizione ma discutibili contenenti idrogeno molecolare H 2 .

Tra le altre importanti questioni mediche che devono essere affrontate, compresa la sicurezza a lungo termine o la farmacocinetica, la domanda principale rimane se l’idrogeno molecolare H 2 debba essere considerato come un integratore alimentare o un medicinale, poiché la FDA dichiara che un prodotto destinato per inalazione (come idrogeno molecolare H 2 ) non è un integratore alimentare 17 . Pertanto, considerando l’idrogeno molecolare H 2 , o almeno alcune forme di idrogeno molecolare H 2 , per una valutazione e una regolamentazione molto più rigorose, riconoscendolo ufficialmente come farmaco in futuro, potrebbe essere più appropriato per questo promettente gas bioattivo. Quindi, ci vorranno molti più studi e una regolamentazione più rigorosa prima che la terapia con idrogeno molecolare H 2 possa essere approvata come protocollo di routine (o adiuvante al trattamento standard) nella medicina muscolo-scheletrica. Nel frattempo, l’idrogeno molecolare H 2 dovrebbe essere considerato un agente sperimentale e non raccomandato per trattare le condizioni muscolari o ossee nella popolazione generale.

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La terapia con idrogeno dovrebbe essere inclusa in una routine di medicina muscolo-scheletrica?

Sergej M. Ostojic a, 1, 2

Versione 1. F1000Res . 2016; 5: 2659.

Pubblicato online il 10 novembre 2016 : 10.12688 / f1000research.9758.1

PMCID: PMC5147523 PMID: 28003879

Dichiarazione di finanziamento

Questo lavoro è stato supportato dalla Science Foundation Serbia (Grant # 175037; Grant assegnato a SM Ostojic).

I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

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Trattamento dell’idrogeno (H2) per le malattie della pelle eritimatose acute

sfondo

Abbiamo trattato 4 pazienti con malattie della pelle eritematose acute con febbre e / o dolore con liquido endovenoso arricchito con  idrogeno H 2 . Abbiamo anche aggiunto i dati di due volontari per valutare la modalità di consegna di idrogeno H 2 sulla pelle per valutare la fattibilità del trattamento con idrogeno  H 2 per questo tipo di malattie della pelle.

metodi

Tutti e quattro i pazienti hanno ricevuto la somministrazione endovenosa di 500 ml di fluido arricchito con idrogeno  H2 in 30 minuti per più di 3 giorni, tranne in un paziente per una sola volta. Da due volontari (uno per la somministrazione endovenosa di idrogeno  H2 e l’altro per l’inalazione di idrogeno H2), i campioni di sangue sono stati prelevati in serie e i campioni di aria sono stati raccolti da un sacchetto di plastica resistente che copre una gamba, prima, durante e dopo la somministrazione di idrogeno  H2. Questi campioni sono stati controllati immediatamente per la concentrazione di idrogeno  H2 mediante gascromatografia. Sono stati raccolti anche parametri fisiologici multipli e dati di chimica del sangue.

risultati

L’eritema di questi 4 pazienti e i sintomi associati sono migliorati significativamente dopo il trattamento con idrogeno  H2 e non si sono ripetuti. La somministrazione di idrogeno H2 non ha modificato i parametri fisiologici e non ha causato il deterioramento della chimica del sangue. La concentrazione di idrogeno  H2 nel sangue dai volontari è aumentata rapidamente con l’inalazione di idrogeno  H2 e lentamente è diminuita con la cessazione di idrogeno H2 in particolare nel sangue venoso, mentre la concentrazione di idrogeno  H2 dell’aria dalla superficie della gamba ha mostrato cambiamenti molto più lenti anche dopo l’interruzione dell’inalazione di idrogeno H2, almeno durante il periodo di raccolta del campione.

Conclusione

Un miglioramento delle malattie della pelle eritematose acute ha seguito la somministrazione di fluidi arricchiti di idrogeno H2 senza compromettere la sicurezza. Lo studio sulla consegna in idrogeno H2 di due volontari ha suggerito un parto diretto iniziale e un parto aggiuntivo prolungato, possibilmente da un serbatoio lentamente desaturato nella pelle in superficie.

introduzione

Le malattie della pelle eritematose gravi e acute di solito richiedono cure mediche immediate, in particolare quando i sintomi comportano dolore intenso e / o febbre. Potrebbe essere necessario iniziare il trattamento prima di dedicare tempo e sforzi sufficienti per indagare sulle cause reali della corsa o dello stato funzionale degli altri organi e gli agenti steroidi tendono ad essere la prima scelta del trattamento. Tuttavia, le complicanze derivanti dall’uso generale di steroidi sono state ben note e quindi le cliniche non dermatologiche come la nostra incontrano frequentemente difficoltà a trovare rimedi rapidi con effetti collaterali minimi. L’eritema è arrossamento della pelle a causa di meccanismi infiammatori come colpevoli primari o caratteristiche secondarie e citochine infiammatorie localmente rilasciate come TNF-α, IL-1,8, GM-CSF ecc., Stimolano i fagociti e le cellule infiammatorie e si traduce in produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno) [ 1 , 2 ]. L’interazione tra ROS e ossido nitrico porta alla formazione di radicali perossinitriti e anche dalla reazione di Fenton mediata da ferro, radicali idrossilici, entrambi altamente reattivi e distruttivi per la membrana cellulare e i mitocondri e gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) [ 3 ]. Tuttavia, le dismutasi di ROS, che sono abbondanti nella pelle e anche i farmaci attualmente disponibili sono inefficaci per neutralizzare questi radicali più distruttivi ad eccezione di Edaravone [ 4 ], il cui uso è strettamente limitato per il trattamento di pazienti con infarto cerebrale acuto con funzionalità renale e epatica normale . L’H2 può essere utile in queste situazioni perché neutralizza immediatamente e contemporaneamente sia i perossinitriti che i radicali idrossilici [ 5 ] e anche H2 è noto per non causare effetti collaterali significativi poiché viene prodotto nell’intestino umano come processo di fermentazione, sebbene non continuamente [ 6 ]. Riportiamo quattro casi di pazienti con malattia della pelle eritematosa acuta che soffrivano di eruzioni cutanee e anche di sintomi associati come forte dolore e / o febbre. Sono stati trattati con farmaci regolari prima e quando i trattamenti convenzionali hanno fallito, quindi, sono stati aggiunti liquidi per via endovenosa che contenevano H2 dopo aver firmato un modulo di consenso adeguato. Tuttavia, la somministrazione di H2 potrebbe non essere terapeutica a meno che una concentrazione sufficiente rimanga sullo strato superficiale della pelle per un periodo sufficiente e la concentrazione dovrebbe essere superiore a quella dell’H2 prodotto internamente. Due volontari hanno partecipato a uno studio sulla consegna di H2 in cui è stata misurata la concentrazione di H2 nel sangue e nell’aria sulla superficie della pelle prima, durante e dopo la somministrazione di H2 per inalazione o infusione di liquidi per via endovenosa.

metodi

Pazienti e volontari

Prima di reclutare pazienti e volontari nello studio attuale, è stata organizzata una conferenza PARQ completa a tutti i pazienti, alla loro famiglia e ai volontari. Il nostro modulo di consenso specifico, che era stato approvato dal Comitato etico dell’ospedale di Nishijima e dal Consiglio dei farmacisti dell’ospedale di Nishijima, è stato firmato prima dello studio con una chiara comprensione della natura dello studio.

Anamnesi di 4 pazienti

Caso 1

48 anni, maschio che era in buona salute fino a 5 giorni prima del ricovero all’ospedale di Nishijima, quando un forte dolore e un’eruzione cutanea che coinvolge il lato sinistro del viso lo hanno portato a visitare un servizio di emergenza in cui gli è stato diagnosticato l’infezione da herpes simplex ed è stato trattato con agenti antivirus e antidolorifici. Tuttavia, il dolore è aumentato e la parte sinistra del viso è diventata insensibile. Inoltre, le vesciche nell’area eritematosa si sono unite e hanno formato un aspetto simile a un’ulcera. Il paziente ha anche notato ptosi sinistra e visione doppia ed è diventato incapace di aprire la bocca, il che ha reso impossibile l’assunzione orale. Il paziente è stato ricoverato in ospedale per deterioramento delle condizioni generali con disidratazione, forte dolore e febbre. Al momento del ricovero, è stato riscontrato che il paziente presentava una paralisi parziale del 3o, 5o e 6o nervo cranico sinistro oltre a eritema grave con edema e piccole ulcere, che copre il lato sinistro del viso e della regione frontale. Il trattamento di idratazione è stato iniziato con 3 sacchi di soluzione da 500 ml di glucosio ed elettrolita e continuato per 6 giorni con una dose decrescente durante il ricovero. Inizialmente, due sacchi di queste soluzioni (500 ml) erano stati arricchiti con H2. Non è stato somministrato alcun antibiotico. Prima della terapia per infusione, il paziente non era in grado di aprire l’occhio sinistro e la bocca (Figura 1 , in alto a sinistra). L’immagine della Figura 1 in alto a destra è stata scattata dopo che al paziente è stato chiesto di aprire l’occhio sinistro e la bocca. Il paziente non è stato in grado di farlo, tranne per l’apertura minima della bocca. Tuttavia, 3 giorni dopo l’ammissione e l’infusione di H2, le condizioni del paziente sono notevolmente migliorate, inclusi eritema, ulcere, livello di dolore, apertura dell’occhio e della bocca (Figura 1 , in basso a sinistra) e il paziente diventa afebrile. Poiché anche le funzioni dei nervi cranici si sono ripristinate e è diventato in grado di assumere nutrienti molli per via orale, l’idratazione endovenosa è stata ridotta a 2 sacchi di soluzione di glucosio-elettrolita arricchita di H2 (esuron B, 200 ml / sacco), ogni giorno. Al sesto giorno di ospedale, il paziente stava mangiando un cibo normale e la sua disidratazione è stata corretta. Non ha avuto dolore e la grave infiammazione della pelle è scomparsa. Il paziente è dimesso a casa e non è stato riscontrato alcun ritorno dell’eritema cutaneo durante un periodo di follow-up (Figura 1 , in basso a destra).

Figura 1
Figura 1

Malattia della pelle eritematosa, Caso 1. Prima del trattamento con H 2 con eritema grave ed edema (in alto a sinistra), il paziente non era in grado di aprire l’occhio sinistro e la bocca se non per un grado minimo con uno sforzo massimo (in alto a destra). Condizioni migliorate, 3 giorni dopo il trattamento con H 2 (in basso a sinistra) con apertura di occhi e bocca. La grave infiammazione della pelle è quasi scomparsa in 6 giorni dopo il trattamento con H 2 (in basso a destra) ed è stata dimessa a casa e non è stato notato alcun ritorno dell’eritema cutaneo durante un periodo di follow-up.

Caso 2

67 anni maschi sono caduti in coma dopo una grande rottura dell’aneurisma dell’arteria basilare e un’emorragia subaracnoidea. Dopo che l’aneurisma è stato tagliato chirurgicamente, il paziente è rimasto in coma e ha sviluppato polmonite e cistite, con deterioramento della funzionalità epatica e renale. Dopo più farmaci tra cui antibiotici e anticonvulsivanti, le sue condizioni generali erano state stabilizzate fino a 2 mesi dopo l’intervento chirurgico quando divenne febbrile e sviluppò gravi anomalie cutanee. L’anomalia consisteva in papule eritematose, edema cutaneo grave, vesciche e vescicole e spargimento della pelle. La sindrome di Stevens-Johnson è stata sospettata ed è stato trasportato in un ospedale generale con dipartimento di dermatologia. Tuttavia, il paziente è stato rinviato con diverse diagnosi come eritema da farmaco, trombocitopenia, possibile infezione da trichophyton ecc. E sono stati raccomandati l’uso di steroidi e crema antifungina ma non steroidi sistemici. Tuttavia, l’applicazione di queste creme ha ulteriormente deteriorato le condizioni della pelle nonostante l’interruzione dei farmaci sospetti e, infine, è stato deciso di utilizzare fluido endovenoso arricchito con H2. Dopo un PARQ completo con la famiglia del paziente che ha firmato un consenso, è stata somministrata due volte al giorno una soluzione salina arricchita con H2 (500 ml). Il rossore della pelle ha iniziato a sbiadirsi e il gonfiore e la durezza della pelle da edema grave sono migliorati significativamente in 3 giorni. La sua febbre alta si placò. Dopo una settimana di trattamento con idrogeno, le lesioni cutanee sono quasi scomparse (Figura 2 , in basso a sinistra) e anche le condizioni generali sono migliorate. Sebbene il paziente sia rimasto in coma dopo il trattamento e sia scaduto circa 4 mesi dopo l’intervento, le lesioni cutanee non si sono ripetute.

figura 2
figura 2

Malattia della pelle eritematosa, Caso 2, 3 e 4. La lesione della pelle eritematosa del caso 3 in tutto il viso (in alto a sinistra) ha iniziato a migliorare prima circa 30 minuti dopo l’infusione di H2 nella parte sinistra del viso (medio-alto) e poi in circa un’ora, l’intera faccia è migliorata (in alto a destra). Grave gonfiore ed eritema del caso 2 sono diminuiti in 7 giorni dopo il trattamento con H2 (in basso a sinistra). Le papule più fini del caso 4 hanno iniziato a coalescenza (parte inferiore centrale). In 3 giorni dopo il trattamento con H2 (in basso a destra), è stato notato un miglioramento significativo e la lesione cutanea non si è ripetuta.

Caso 3

Una donna di 48 anni ha iniziato a provare una sensazione di calore nel viso e ha sviluppato un eritema in tutto il viso (Figura 2 , in alto a sinistra) dopo uno studio di TC con aumento del contrasto per l’aneurisma cerebrale. Si sospettava un’eruzione di droga e una soluzione minofagica (Minophagen Pharmaceutical Co.) che era stata efficace in queste situazioni, era stata somministrata per via endovenosa. Tuttavia, l’eritema non si è placato e il paziente ha sviluppato febbre (38,5 ° C), mal di testa e nausea. Come misura di emergenza, furono somministrati due sacchi da 250 ml di soluzione salina (Terumo Co.), che era stata arricchita con H2. 30 minuti circa dopo l’infusione, l’eritema ha iniziato a sbiadire nella parte sinistra del viso (Figura 2 , in alto al centro) e poi in circa un’ora, l’intera faccia è migliorata (Figura 2 , in alto a destra) e la sua temperatura corporea ha iniziato a ridursi in circa un’ora. A quel punto, l’infusione si interruppe e il paziente tornò a casa. Durante il periodo di follow-up non è stata osservata alcuna ricomparsa della febbre della pelle o della febbre.

Caso 4

62 anni maschi erano stati intubati e ventilati meccanicamente con segni vitali stabili dopo grave emorragia subaracnoidea da un aneurisma cerebrale rotto fino a 7 giorni dopo l’ictus quando il paziente sviluppò febbre alta ed eritema che consisteva in papule più fini senza fondersi insieme. Inizialmente, il paziente è stato trattato con unguenti locali con steroidi ma l’eritema si è diffuso in tutto il corpo e ha iniziato la coalescenza (Figura 2 , in basso al centro). In 3 giorni dopo la somministrazione di una soluzione salina arricchita con H2 due volte al giorno per via endovenosa, la lesione cutanea ha iniziato a sbiadire (Figura 2 , in basso a destra) e la temperatura corporea elevata si è normalizzata.

I volontari

Due volontari che erano già nell’ospedale di Nishijima con diverse condizioni mediche hanno concordato di consentire allo studio di utilizzare H2 e la loro porta di accesso arteriosa e la porta venosa che erano state istituite per le loro cure mediche. I campioni di sangue (1 ml per volta) sono stati prelevati da queste porte, prima, durante e dopo la somministrazione di H2 per infusione endovenosa di 500 cm 3 di soluzione salina o per inalazione del 2% di gas H2 per 20 minuti seguita da inalazione del 4% di H2 gas. Entrambi i pazienti e la loro famiglia hanno capito perfettamente che lo studio non fornirà loro alcun beneficio direttamente ma probabilmente per il futuro della ricerca sul trattamento dell’H2. Tutto il corretto PARQ e la firma del modulo di consenso erano stati fatti prima dell’inizio dello studio.

Produzione e somministrazione di fluido endovenoso arricchito di H2 e gas H 2

La soluzione endovenosa arricchita con H2 è stata prodotta semplicemente immergendo normali sacche di fluido per via endovenosa nel serbatoio dell’acqua per idrogeno (Miz. Co, brevetto n. 44486157, Gazzetta brevettuale del Giappone 2010).), Come è stato riportato altrove [ 7 ]. H2 entra nella borsa per diffusione attraverso la parete della borsa. Pertanto, la borsa non è stata né aperta né modificata in alcun modo e questo metodo ha eliminato completamente la possibilità di contaminazione. Sebbene la concentrazione di H2 nel serbatoio dell’acqua fosse stabile alla saturazione (0,8 mM), la concentrazione di H2 nella sacca variava con la durata dell’immersione (Figura 3 ) e con il materiale della parete della sacca e con il metodo di infusione (Figura 4 ). La borsa con parete morbida e sottile ha ridotto il tempo necessario affinché il contenuto della borsa raggiungesse la saturazione. Tuttavia, la velocità di perdere la concentrazione di H2 in questi sacchi era maggiore rispetto ai sacchi a parete più duri e più spessi, quando il sacco veniva estratto dal serbatoio ed esposto all’aria per il trattamento per infusione endovenosa. Tuttavia, abbiamo scelto i sacchi con parete più morbida e più sottile perché la concentrazione di H2, misurata sulla punta del catetere da infusione 30 minuti dopo l’inizio dell’infusione, rimaneva ancora circa il 90% della concentrazione originale e questo era più conveniente rispetto all’utilizzo di un borsa da parete più dura e spessa con tempo di immersione molto lungo per la saturazione. Mantenendo la sacca IV arricchita di H2 in un’altra sacca di idrogeno o in una sacca con acqua ghiacciata durante l’infusione, la velocità di desaturazione diminuiva. Tuttavia, queste disposizioni hanno reso la semplice procedura di infusione endovenosa più complicata e complicata rispetto alla ricerca e all’utilizzo di una vena più grande e alla fine della rapida infusione endovenosa da una sacca nuda, morbida e sottile entro 30 minuti. Il gas H2 è stato preparato per inalazione con un apparato, prodotto nel nostro ospedale da Yoji Nishijima MD, utilizzando un generatore H2 (HG200, GL Science, Tokyo, Giappone), l’ingresso di ossigeno e un compressore d’aria. Una concentrazione appropriata di gas H2 è stata miscelata con l’aria e l’ossigeno aggiuntivo, se necessario, e fornita al paziente attraverso una normale maschera facciale. I pazienti hanno inalato il gas con i propri sforzi e velocità, ma per i pazienti, che erano in ventilazione meccanica, il gas è stato somministrato attraverso il respiratore.

Figura 3
Figura 3

Concentrazione di H 2 in sacche IV dopo immersione in acqua H 2 . Borsa A (con parete morbida e sottile) vs. Borsa B (con parete dura e spessa). La concentrazione di H 2 in BagA ha raggiunto quasi il 93% di saturazione in 48 ore, mentre solo il 76% di saturazione si è verificato in BagB in 48 ore.

Figura 4
Figura4

Perdita di concentrazione di H2 in sacche IV. Borsa A (con parete morbida e sottile) vs. Borsa B (con parete dura e spessa). 2 sacche IV arricchite sono state appese nell’aria da sole (nude), o in un’altra sacca piena d’acqua, o nude ma dopo che il gas nella sacca è stato evacuato per lasciare solo fluido (nessun livello di gas / fluido). La sacca nuda ha ancora mantenuto oltre il 90% della concentrazione iniziale alla fine dell’infusione regolare (30 min). La desaturazione ritardata si è verificata con la sacca per flebo in un’altra sacca piena d’acqua durante l’infusione, ma l’installazione e l’infusione erano piuttosto ingombranti.

Figura 5
Figure5

Concentrazione di H 2 nel sangue e campioni d’aria dalla superficie della pelle. I campioni sono stati prelevati prima, durante e dopo la somministrazione di H2 durante l’infusione endovenosa di 30 minuti (a destra) e l’inalazione di 40 minuti (a sinistra), per 20 minuti con gas H2 al 2% seguito da altri 20 minuti. con il 4% di gas H2. Cambiamenti più lenti della concentrazione di H 2 sono annotati nei campioni di aria dalla superficie della pelle rispetto ai cambiamenti nel sangue arterioso e venoso.

La produzione e l’uso dell’apparato, del fluido endovenoso e del gas così prodotti sono stati approvati dal Consiglio dei farmacisti dell’ospedale di Nishijima e sono stati condotti su consiglio del Consiglio e dell’Amministrazione del Welfare-Lavoro giapponese (Tokai-Hokuriku District Bureau) e Sizuoka Prefectural Administration ( Affare farmaceutico, sezione audit di regolamentazione).

Studio sulla consegna di H2 misurando la concentrazione di idrogeno nel sangue e nei campioni di aria dal sacco che copre la gamba

Dieci campioni di sangue sono stati prelevati (1 cm 3 alla volta) da queste porte di accesso arterioso e venoso a 10, 15, 20, 30, 40, 42, 46, 52 minuti e 58 minuti dopo la somministrazione di H2 e un campione di sangue di controllo è stato preso immediatamente prima dello studio.

I campioni di sangue sono stati immediatamente trasferiti in una piccola bottiglia di vetro (12 cm 3 dimensioni) e la parte superiore è stata fissata. La bottiglia è stata portata in un gascromatografo vicino (TRIlyser, mBA-3000, Taiyo Co Ltd. Osaka, Giappone) per la misurazione di H2. Per lo studio della concentrazione di H2 dalla superficie della pelle, una gamba di questi volontari è stata collocata in un sacchetto di plastica trasparente resistente con 1 L di aria. Le piccole bottiglie di vetro, utilizzate per i campioni di sangue, erano incluse nella busta di plastica con la parte superiore aperta. Quindi, al momento della misurazione durante la somministrazione di H2, la parte superiore della bottiglia di vetro è stata posizionata e fissata manipolando la bottiglia di vetro dall’esterno della busta trasparente senza aprire la busta e il resto del gas nella busta di plastica è stato aspirato e sostituito ogni volta con 1 L di aria fresca. Le bottiglie con la parte superiore protetta sono state conservate nella busta di plastica fino a quando lo studio non è stato completato perché la busta di plastica è stata ben sigillata sulla pelle. Quindi, alla fine, tutte le bottiglie con la parte superiore protetta sono state estratte dalla busta di plastica rimuovendo il nastro di pelle e sono state portate per la misurazione della concentrazione di H2 nelle bottiglie mediante gascromatografia. I tempi di campionamento di questa aria nel sacchetto di plastica erano, prima dello studio per un controllo ed a 15, 20, 30, 40 minuti dopo l’inizio dell’infusione di H2 e un campione aggiuntivo è stato prelevato a 46 minuti per lo studio per inalazione. Per lo studio sull’inalazione di gas H2, è stato somministrato prima un gas H2 al 2% per 20 minuti, quindi un gas H2 al 4% per altri 20 minuti. Per lo studio sull’infusione di H2, sono stati somministrati 500 mL di soluzione salina arricchita con H2 entro 30 min.

Parametri fisiologici associati alla somministrazione di H2

Un set completo di parametri fisiologici è stato studiato immediatamente prima, durante e dopo il completamento del trattamento con H2 come procedura di routine. Il set completo dei parametri includeva 12 indici, quali temperatura corporea (BT), pressione sanguigna (BP), frequenza del polso (PR), parametri relativi alla concentrazione di ossigeno (pO2 (Torr), sO2, pO2 (Aa), pO2 (a /UN)). indici correlati all’anidride carbonica (pCO2 (Torr), HCO3-act (micromole / L) e indici correlati all’eccesso di base BE (ecf, micromole / L), BE (B, micromole / L), BB (micromole / L).

risultati

Eritema di questi 4 pazienti e sintomi associati, come dolore intenso al viso con deficit neurologici e ulcere cutanee (caso 1), febbre e indurimento edematoso di tutto il corpo, in particolare alle estremità con ulcere cutanee (Caso 2), piuttosto lieve ma con febbre acuta e nausea e mal di testa (caso 3), lievi ma in peggioramento e diffusione delle lesioni cutanee con febbre (caso 4), tutto è migliorato significativamente dopo il trattamento con H2 e non si è ripresentato.

Lo studio sulla consegna di H2 di due volontari ha mostrato che la concentrazione di H2 nel sangue aumentava rapidamente con l’inalazione di H2 e lentamente diminuiva con la cessazione di H2, in particolare nel sangue venoso. Tuttavia, la concentrazione di H2 dei campioni d’aria nel sacchetto di plastica che copre una gamba ha mostrato cambiamenti molto più lenti e ha continuato ad aumentare anche dopo l’interruzione dell’inalazione di H2, almeno durante il periodo di raccolta del campione (Figura 5 ). Il livello ematico di H2 era significativamente più alto quando H2 veniva somministrato per inalazione rispetto a via endovenosa.

La somministrazione di H2 non ha modificato i parametri fisiologici e non ha causato un significativo deterioramento della chimica del sangue, sebbene alcuni di questi pazienti presentassero già gravi anomalie prima del trattamento con H2 come la trombocitopenia del caso 2 (Tabella 1 ).

Tabella 1 Durata del trattamento con H2 e studi di laboratorio su 4 pazienti

Discussione

In neurochirurgia, la somministrazione di più farmaci per il trattamento del livello di coscienza depresso, l’elevata pressione intracranica, la polmonite, l’ormone diuretico anormale ecc. Sono molto comuni e l’interruzione immediata di questi regimi a causa di sospetta eruzione di droga è piuttosto difficile, se non impossibile. È noto che nelle malattie eritematose acute della pelle, i ROS (specie reattive dell’ossigeno) prodotti dalle cellule infiammatorie migrate e altri distruggono la membrana cellulare e aggravano la malattia della pelle [ 1 , 2 ]. Perossinitriti e radicali idrossilici sono i più potenti e non possono essere eliminati con farmaci clinicamente disponibili se non con l’edaravone [ 4 ]. Tuttavia, l’edaravone è approvato solo per lo stadio acuto dell’infarto cerebrale in Giappone e l’alto costo del farmaco e la possibilità di effetti collaterali rendono difficile l’uso frequente e prolungato. Inoltre, l’edaravone diventa un radicale da solo dopo aver neutralizzato i radicali circostanti che devono essere neutralizzati da altri materiali. D’altra parte, H2 inattiva i perossinitriti e i radicali idrossilici direttamente e immediatamente senza alcun rischio di effetti collaterali e anche H2 può essere prodotto facilmente a basso costo. Tuttavia, fino a questo momento H2 è stato fornito in acqua potabile o come gas e non può essere somministrato quando l’assunzione o l’inalazione orale è vietata da una condizione medica.

Recentemente, una nuova tecnica ha permesso di sciogliere l’idrogeno in sicurezza [ 7 ] nella sacca di soluzione di fluido endovenosa semplicemente immergendo la sacca in un contenitore per la produzione di acqua H2. H2 entra nella sacca per semplice diffusione e quindi, non è necessario aprire la sacca o alcuna alterazione della sacca, il che elimina il rischio di contaminazione e infezione. Tutti i nostri 4 casi in questo rapporto non sono stati in grado di bere o deglutire e si pensava che H2 potesse essere somministrato solo per via endovenosa. Il monitoraggio della sicurezza con parametri fisiologici e studi di laboratorio non ha mostrato effetti negativi su quegli indici multipli e sulla funzione degli organi come la funzionalità renale ed epatica, con questo metodo di somministrazione di H2 (Tabella 1 ). Anche nel caso 2 con trombocitopenia, nessun altro peggioramento ematologico è stato notato. I sintomi clinici delle malattie della pelle di tutti e quattro i pazienti sono migliorati piuttosto rapidamente e significativamente. Pertanto, può essere ragionevole supporre che l’infusione di H2 in queste situazioni fosse abbastanza sicura ed efficace. Tuttavia, è ancora possibile che la condizione della pelle sia migliorata per motivi non correlati alla somministrazione di H2 poiché il modello di miglioramento non era uniforme e non è stato possibile ottenere una chiara relazione di risposta alla dose. L’efficacia clinica dell’idrogeno è di solito spiegata dalla sua specifica capacità di scavenger nei confronti degli idrossiradicali e dei perossinitriti. La prima linea di difesa nella pelle sono i cheratinociti che si trovano nello strato più esterno della pelle e sono noti per produrre una grande quantità di ROS (specie reattive dell’ossigeno), principalmente per effetti antimicrobici e riduzione dei fattori di virulenza microbica ad alto livello [ 8 ]. Sebbene molti spazzini e dismutasi di ROS siano presenti nella pelle dove l’ossidazione grave continua continuamente, è essenziale mantenere un ROS di basso livello a fini regolatori [ 9 ]. Questi overflow ROS e ROS residui dovuti alla sovrapproduzione possono essere la fonte di perossinitriti. Inoltre, i perossinitriti intracellulari sono generati dai ROS derivati ​​dal Nox 1 ((NADPH ossidasi 1) e dal NO intracellulare (ossido nitrico), poiché il Nox1 è localizzato nel nucleo dei cheratinociti [ 10 ]. I perossinitriti attivano le vie p38MAPK, che sono correlate a produzione di citochine infiammatorie, come TNF-α e IL-1, e molte altre [ 11 ]. Il controllo di questi processi intracellulari da parte dell’H2 diffondibile è importante e quindi H2 potrebbe aver ridotto il livello di infiammazione osservato nella malattia della pelle eritematosa. nel presente studio sulla concentrazione di H2, la concentrazione ematica era molto più bassa quando l’H2 veniva somministrato per via endovenosa rispetto all’inalazione. Tuttavia, in entrambe le modalità di somministrazione dell’H2, la concentrazione arteriosa era prima elevata e poi nel sangue venoso ma la concentrazione di H2 in l’aria intorno alla pelle è aumentata molto lentamente e poi ha continuato ad aumentare anche dopo l’interruzione della somministrazione di H2 per inalazione. Questi risultati possono implicare che la lentezza è correlata a il compartimento del flusso sanguigno lento [ 12 ] e / o la barriera di permeabilità degli strati lipidici-idrici del tessuto cutaneo stesso [ 13 ] e anche che la pelle può funzionare da serbatoio per un rilascio prolungato di H2. Il rilascio lento ma prolungato di H2 direttamente dalla pelle è più vantaggioso come regime terapeutico delle malattie della pelle, poiché la malattia della pelle eritematosa coinvolge lo strato più esterno della pelle che è esposto a ossidazione continua e possiede vasi sanguigni piuttosto scarsi. Se la produzione di ROS è continua, la consegna di H2 deve essere più lunga. La pelle con un compartimento di desaturazione più lento offre migliori opportunità di utilizzo dell’infusione endovenosa come via utile per la somministrazione di H2, poiché il compartimento più lento può accumulare più H2 con una somministrazione prolungata piuttosto che una concentrazione più elevata con una somministrazione relativamente più breve, ad esempio per inalazione. La somministrazione endovenosa di H2 è stata più conveniente e coerente in base alla nostra esperienza, poiché di solito era difficile mantenere una maschera facciale su pazienti coscienti ma neurologicamente compromessi per un periodo prolungato di inalazione di H2. I limiti del nostro studio includono un numero limitato di pazienti e volontari. Le nostre conclusioni dai risultati di questo studio devono essere confermate da uno studio con più pazienti e volontari. La possibilità di presenza di un compartimento lento di desaturazione H2 nella pelle deve essere esaminata con un tempo di studio molto più lungo. Poiché questo studio è stato condotto su volontari, il nostro tempo di studio era limitato e troppo breve per l’analisi del compartimento a rilascio lento. Inoltre, non è stata eseguita alcuna biopsia tissutale dalla pelle. Pertanto, non era disponibile alcuna diagnosi finale della malattia della pelle. Studi futuri chiariranno tali problemi e forniranno una migliore selezione del metodo di somministrazione di H2 in base alla natura della malattia e alle condizioni del paziente.

In sintesi, eritema di questi 4 pazienti e sintomi associati, come dolore intenso al viso con deficit neurologici e ulcere cutanee, febbre e indurimento edematoso di tutto il corpo, piuttosto lieve ma con febbre acuta e nausea e mal di testa, lieve ma in peggioramento e la diffusione delle lesioni cutanee con punta rossa è migliorata significativamente dopo il trattamento con H2 e non si è ripetuta. Lo studio sulla consegna di H2 di due volontari ha mostrato che la concentrazione di H2 nel sangue aumentava rapidamente con l’inalazione di H2 e lentamente diminuiva con la cessazione di H2, in particolare nel sangue venoso. Tuttavia, la concentrazione di H2 dei campioni d’aria nella busta di plastica che copre una gamba ha mostrato cambiamenti molto più lenti e ha continuato ad aumentare anche dopo l’interruzione dell’inalazione di H2, almeno durante il periodo di raccolta del campione.

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Trattamento dell’idrogeno (H2) per le malattie della pelle eritimatose acute. Un rapporto di 4 pazienti con dati di sicurezza e uno studio di fattibilità non controllato con misurazione della concentrazione di H2 su due volontari

Riferimenti

Ringraziamenti

Gli autori desiderano ringraziare la Miz Company per l’assistenza tecnica per l’installazione del serbatoio dell’acqua di idrogeno e la misurazione iniziale della concentrazione di H2 nella sacca di fluido endovenosa.

Informazioni sull’autore

Corrispondenza a Hirohisa Ono .

Informazioni aggiuntive

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in competizione e che non sono stati compensati da alcuna società farmaceutica e di biotecnologia per contribuire con questo articolo alla letteratura scientifica sottoposta a peer review.

Contributi degli autori

Gli autori hanno ugualmente contribuito alla produzione di questo articolo.

Hirohisa Ono, Yoji Nishijima, Naoto Adachi, Masaki Sakamoto, Yohei Kudo, Jun Nakazawa, Kumi Kaneko e Atsunori Nakao hanno contribuito ugualmente a questo lavoro.

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Miglioramento dell’artrite associata alla psoriasi e delle lesioni cutanee mediante trattamento con idrogeno molecolare: un rapporto di tre casi

Astratto

La psoriasi, una malattia infiammatoria cronica della pelle, è causata dall’infiltrazione di linfociti e citochine associate, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF) α, l’interleuchina (IL) -6 e IL-17. Sono attualmente in fase di sviluppo trattamenti efficaci, inclusi agenti biologici a base di patogenesi contro la psoriasi. Sebbene sia stato studiato il ruolo delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) nella patogenesi della psoriasi, resta da chiarire completamente; Al momento mancano anche strategie terapeutiche mirate ai ROS. Pertanto, l’obiettivo del presente studio era di valutare se idrogeno molecolare  H2, uno scavenger di ROS, abbia un effetto terapeutico sull’infiammazione associata alla psoriasi riducendo i radicali idrossilici o il perossinitrite nella cascata immunogenica della psoriasi. Sono stati usati tre metodi per somministrare idrogeno molecolare  H2: Drop infusione di soluzione salina contenente 1 ppm idrogeno molecolare  H2 (H2-salina), inalazione del 3% di gas H2 e bere acqua contenente un’alta concentrazione (5-7-ppm) di idrogeno molecolare  H2 (H2 acqua). L’efficacia del trattamento è stata stimata utilizzando il sistema del punteggio di attività della malattia 28 (DAS28), basato sui livelli di proteina C-reattiva e il punteggio dell’area della psoriasi e dell’indice di gravità (PASI), determinati al basale e dopo ogni trattamento con idrogeno molecolare H2. Inoltre, sono stati analizzati i livelli di TNFα, IL-6 e IL-17. Il punteggio DAS28 e PASI dei tre pazienti è diminuito durante il trattamento con idrogeno molecolare H2, indipendentemente dal metodo di somministrazione. Le lesioni cutanee psoriasiche sono quasi scomparse alla fine del trattamento. I livelli di IL-6 sono diminuiti durante il trattamento con idrogeno molecolare H2 nei casi 1 e 2. L’IL-17, la cui concentrazione era elevata nel caso 1, è stata ridotta dopo il trattamento con idrogeno molecolare H2, e anche il TNFα è diminuito nel caso 1. In conclusione, la somministrazione di idrogeno molecolare  H2 ha ridotto l’infiammazione associata alla psoriasi nei tre casi esaminati e può quindi essere considerata una strategia terapeutica per le lesioni cutanee e l’artrite associate alla psoriasi.

PMID: 25936373
DOI: 10,3892 / mmr.2015.3707
 Rep.2015 Agosto; 12 (2): 2757-64. doi: 10.3892 / mmr.2015.3707. Epub 2015 30 aprile.
Miglioramento dell’artrite associata alla psoriasi e delle lesioni cutanee mediante trattamento con idrogeno molecolare: un rapporto di tre casi.
Ishibashi T 1 , Ichikawa M 2 , Sato B 3 , Shibata S 4 , Hara Y 5 , Naritomi Y 5 , Okazaki K 6 , Nakashima Y 6 , Iwamoto Y 6 , Koyanagi S 7 , Hara H 5 , Nagao T 8 .
1Dipartimento di reumatologia e chirurgia ortopedica, ospedale di Haradoi, Higashi ‑ ku, Fukuoka 813-8588, Giappone.
2Dipartimento di Dermatologia, Haradoi Hospital, Higashi ‑ ku, Fukuoka 813-8588, Giappone.
3MiZ Company, Fujisawa, Kanagawa 251‑0871, Giappone.
4Dipartimento di radiologia, ospedale di Haradoi, Higashi ‑ ku, Fukuoka 813-8588, Giappone.
5Dipartimento di medicina interna, ospedale di Haradoi, Higashi ‑ ku, Fukuoka 813-8588, Giappone.
6Dipartimento di Chirurgia Ortopedica, Università Kyushu, Higashi ‑ Ku, Fukuoka 812-8582, Giappone.
7Dipartimento di Cardiologia, Ospedale di Haradoi, Higashi ‑ ku, Fukuoka 813-8588, Giappone.
8Midorino Clinic, Higashi ‑ ku, Fukuoka 813-0025, Giappone.

acqua idrogenata riduce lo stress ossidativo e l’attività della malattia nei pazienti con artrite reumatoide

Consumption of water containing a high
concentration of molecular hydrogen reduces
oxidative stress and disease activity in patients
with rheumatoid arthritis: an open-label pilot
study
Toru Ishibashi1*, Bunpei Sato2
, Mariko Rikitake1
, Tomoki Seo2
, Ryosuke Kurokawa2
, Yuichi Hara1
, Yuji Naritomi1
,
Hiroshi Hara1 and Tetsuhiko Nagao3

* Correspondence: toruishi@haradoi-hospital.com 1
Haradoi Hospital, Department of Rheumatology and Orthopaedic Surgery,
6-40-8 Aoba, Higashi-ku, Fukuoka 813-8588, Japan
Full list of author information is available at the end of the article
MEDICAL GAS
RESEARCH
© 2012 Ishibashi et al.; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and
reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

doi:10.1186/2045-9912-2-27
Cite this article as: Ishibashi et al.: Consumption of water containing a high concentration of molecular hydrogen reduces oxidative stress and disease activity in patients with rheumatoid arthritis: an open-label pilot study. Medical Gas Research 2012 2:27.

 

sfondo

L’artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata dalla distruzione di ossa e cartilagine. Sebbene la sua eziologia sia sconosciuta, è stato suggerito che il radicale idrossile sia coinvolto nella patogenesi dell’AR. Recentemente, l’idrogeno molecolare (H 2 ) ha dimostrato di essere uno scavenger selettivo per il radicale idrossile. Inoltre, è stato sviluppato il metodo per preparare acqua contenente una concentrazione estremamente elevata di idrogeno molecolare H 2 . Abbiamo ipotizzato che l’H 2 nell’acqua/ acqua idrogenata potrebbe integrare la terapia convenzionale riducendo lo stress ossidativo nell’AR.

metodi

Venti pazienti con artrite reumatoide (RA) hanno bevuto 530 ml di acqua contenente da 4 a 5 ppm di idrogeno molecolare (acqua alta H 2 / acqua idrogenata ) ogni giorno per 4 settimane. Dopo un periodo di wash-out di 4 settimane, i pazienti hanno bevuto l’acqua ad alto contenuto di H 2 per altre 4 settimane. 8-idrossidossiguanina urinaria (8-OHdG) e attività della malattia (DAS28, usando i livelli di proteina C-reattiva [CRP]) sono stati stimati alla fine di ogni periodo di 4 settimane.

risultati

Bere acqua ad alto contenuto di H 2 / acqua idrogenata sembra aumentare la concentrazione di H 2 più dell’acqua saturata di H 2 (1,6 ppm) in vivo. L’8-OHdG urinario è stato significativamente ridotto del 14,3% (p <0,01) in media. DAS28 è diminuito anche da 3,83 a 3,02 (p <0,01) durante lo stesso periodo. Dopo il periodo di wash-out, sia l’8-OHdG urinario che il DAS28 medio sono diminuiti, rispetto alla fine del periodo di consumo. Durante il secondo periodo di consumo, la DAS28 media è stata ridotta da 2,83 a 2,26 (p <0,01). L’8-OHdG urinario non è stato ulteriormente ridotto ma è rimasto al di sotto del valore di base. Tutti i 5 pazienti con AR precoce (durata <12 mesi) che non hanno mostrato anticorpi contro i peptidi citrullinati ciclici (ACPA) hanno raggiunto la remissione e 4 di essi sono diventati privi di sintomi alla fine dello studio.

conclusioni

I risultati suggeriscono che lo scavenger di radicali idrossilici H 2 riduce efficacemente lo stress ossidativo nei pazienti con questa condizione. I sintomi dell’AR erano significativamente migliorati con acqua ad alto contenuto di H 2 / acqua idrogenata .

PMID: 23031079
Il consumo di acqua contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare riduce lo stress ossidativo e l’attività della malattia nei pazienti con artrite reumatoide: uno studio pilota in aperto

Modalità di somministrazione dell’idrogeno molecolare

Modalità di somministrazione dell’idrogeno molecolare (in acqua, gas o soluzione salina) ad animali, esseri umani e piante

Le modalità di somministrazione dell’idrogeno molecolare sono varie:
puoi bere acqua di idrogeno molecolare, inalare gas di idrogeno molecolare, iniettare soluzione salina ricca di idrogeno molecolare, bere una soluzione di idrogeno molecolare, produrre idrogeno molecolare come gas intestinale quando i batteri fermentano frutta e verdura, fare il bagno in acqua con idrogeno molecolare o assumere idrogeno molecolare di magnesio per via orale compresse, ecc
I metodi più popolari per inserire idrogeno molecolare nel tuo corpo sono bere acqua di idrogeno molecolare, inalare gas idrogeno molecolare, iniettare soluzione salina ricca di idrogeno molecolare.
La soluzione salina molecolare ricca di idrogeno, utilizzata quasi esclusivamente in Cina, domina sulle altre. La soluzione salina idrogenizzata viene somministrata mediante iniezione intraperitoneale o flebo. L’acqua di idrogeno molecolare viene somministrata principalmente ad libitum .

L’idrogeno gassoso molecolare viene solitamente somministrato per inalazione dall’1 al 4% di idrogeno, che è al di sotto del livello di esplosione (4%). Esiste un unico rapporto, in cui l’idrogeno è stato iniettato per via intraperitoneale [ 10 ].

Tra le varie vie di somministrazione dell’idrogeno molecolare, il metodo migliore rimane ancora incerto. Ciò è in parte dovuto al fatto che solo pochi rapporti hanno affrontato la differenza di effetti tra i metodi di somministrazione dell’idrogeno molecolare.

È stata condotta una revisione comparativa sul consumo di idrogeno molecolare H 2 , acqua arricchita, ip o somministrazione endovenosa di idrogeno molecolare H 2 , soluzione salina ricca e inalazione di idrogeno molecolare H 2 gas per quanto riguarda l’ idrogeno molecolare (acqua) nel trattamento di condizioni neurologiche acute e croniche (Alzheimer, Parkinson, ecc . ) .

I risultati hanno mostrato che sebbene le concentrazioni di idrogeno molecolare H 2 nel cervello tendano ad essere elevate dopo somministrazione endovenosa o inalazione, non sono state osservate differenze significative rispetto alle concentrazioni dopo il consumo di acqua molecolare con idrogeno molecolare H 2 e somministrazione ip di idrogeno molecolare H 2- salina arricchita. Pertanto, sebbene ci siano state variazioni in base al metodo di somministrazione, tutti i metodi hanno dimostrato la presenza di idrogeno molecolare H 2 nel siero e nel tessuto cerebrale .

Liu et al.  ) misurato i livelli di idrogeno molecolare H 2 nelle arterie, nelle vene e nei tessuti cerebrali dopo l’inalazione del 2% di idrogeno molecolare H 2 gas. Hanno scoperto che l’idrogeno molecolare arterioso H 2 ha raggiunto il picco a 30 minuti dopo la somministrazione, mentre l’idrogeno molecolare venoso e cerebrale H 2 ha raggiunto il picco a 45 minuti dopo la somministrazione. Hanno riferito che i livelli di idrogeno molecolare H 2 erano simili nelle arterie e nei tessuti cerebrali.

Ciò ha dimostrato che l’idrogeno molecolare H 2 migra nel tessuto cerebrale indipendentemente dal metodo di somministrazione ( pertanto, gli studi avrebbero potuto essere condotti utilizzando acqua di idrogeno molecolare anziché idrogeno molecolare o soluzione salina di idrogeno molecolare ).

Inoltre, tieni presente che l’attraversamento della barriera emato-encefalica ( BBB ) è un compito molto difficile da raggiungere per molte sostanze, quindi il fatto che l’idrogeno molecolare H 2 attraversi il BBB e migra nel tessuto cerebrale indipendentemente dal metodo di somministrazione ( anche bevendo idrogeno molecolare – che è il metodo più semplice di somministrazione di idrogeno molecolare – è un forte indicatore del fatto che si può trarre beneficio dal bere acqua di idrogeno molecolare tanto quanto da qualsiasi altro metodo di somministrazione di idrogeno molecolare

Un effetto dose-risposta dell’idrogeno molecolare si osserva nel bere acqua ricca di idrogeno molecolare [ 94 , 97 ] .

Un analogo effetto dose-risposta si osserva anche nell’idrogeno gassoso molecolare inalato [ 1 , 17 , 98 ].

Tuttavia, quando si confrontano le concentrazioni molecolari di idrogeno nell’acqua potabile e nel gas inalato, non vi è alcun effetto dose-risposta.

L’acqua ricca di idrogeno molecolare mostra generalmente un effetto più evidente rispetto all’idrogeno molecolare, sebbene la quantità di idrogeno assorbita dall’idrogeno sia di ~ 100 volte inferiore a quella fornita dall’idrogeno [ 11 ] .

Abbiamo dimostrato che bere acqua di idrogeno molecolare, ma non un’esposizione molecolare continua di idrogeno gassoso, ha impedito lo sviluppo della malattia di Parkinson indotta dalla 6-idrossidopamina nei ratti [ 11 ].

Inoltre, abbiamo recentemente dimostrato che l’esposizione continua all’idrogeno gassoso molecolare e la somministrazione ad libitum per os delle vie di segnalazione modulate dall’idrogeno molecolare dell’acqua e delle espressioni geniche in diversi modi nei topi [ 12 ].

Abbiamo dimostrato che i geni molecolari sensibili all’idrogeno sono divisi in quattro gruppi: geni che rispondono favorevolmente all’idrogeno molecolare, quelli che rispondono esclusivamente all’idrogeno molecolare, quelli che rispondono sia all’idrogeno molecolare che all’acqua, e quelli che rispondono solo al somministrazione simultanea di idrogeno gassoso molecolare e acqua (Fig. 2 ).

Poiché l’acqua e il gas di idrogeno molecolare aumentano le concentrazioni di idrogeno molecolare nel corpo dei roditori a un livello simile [ 12 ], la differenza tra gli organi esposti a un’alta concentrazione di idrogeno molecolare, il tempo di aumento della concentrazione di idrogeno molecolare e / o l’area sotto la curva della concentrazione di idrogeno molecolare può spiegare la differenza nei geni modulati.

D’altra parte, una raccolta di rapporti sull’idrogeno molecolare indica che un simile grado di effetti può essere osservato con diverse modalità di somministrazione. Ad esempio, l’effetto marcato dell’idrogeno molecolare su un modello murino di danno polmonare acuto indotto da LPS è stato riportato da quattro diversi gruppi con tre diverse modalità: idrogeno gassoso molecolare [ 13 , 14 ], idrogeno molecolare acqua [ 15 ] e molecolare soluzione salina ricca di idrogeno [ 14 , 16 ].

Allo stesso modo, l’effetto drammatico dell’idrogeno molecolare sui modelli animali di infarto miocardico acuto è stato riportato da otto diversi gruppi con due diverse modalità: idrogeno gassoso molecolare [ 17 , 18 , 19 , 20 ] e soluzione salina ricca di idrogeno molecolare [ 21 , 22 , 23 , 24 ].

Per chiarire la differenza degli effetti dell’idrogeno molecolare con diverse modalità di somministrazione, ciascun gruppo di ricerca dovrebbe esaminare la differenza degli effetti tra idrogeno gassoso molecolare, acqua di idrogeno molecolare e soluzione salina ricca di idrogeno molecolare. Ciò scoprirebbe la migliore modalità per ciascun modello di malattia, SE QUALUNQUE, e anche la dose molecolare ottimale di idrogeno.

Fig.2

Quattro gruppi di geni che mostrano risposte diverse all’acqua e / o al gas molecolare dell’idrogeno [ 12 ]. un Bcl6 risponde all’idrogeno molecolare più dell’idrogeno molecolare. b G6pc risponde solo all’acqua di idrogeno molecolare. c Wee1 risponde sia all’idrogeno molecolare che al gas. d Egr1 risponde solo alla somministrazione simultanea di acqua e gas di idrogeno molecolare

Per utilizzare l’idrogeno molecolare in situazioni cliniche, è essenziale implementare test clinici sistematici. Questi sistemi sono già in atto o sono in esame presso le principali università e istituzioni mediche giapponesi.

I risultati di numerosi studi clinici sull’acqua potabile ricca di idrogeno molecolare sono stati recentemente pubblicati.

Kajiya et al. [15] hanno riferito che i sintomi dell’infiammazione intestinale sono notevolmente migliorati nei topi con malattia infiammatoria intestinale, data l’acqua potabile ricca di idrogeno molecolare.

Fujita et al. è riuscito a ridurre i sintomi della malattia di Parkinson indotta da farmaci facendo bere ai topi acqua molecolare ricca di idrogeno [28].

Utilizzando un modello murino di trapianto di rene, il nostro gruppo ha anche riferito che le funzioni di trapianto di rene sono state mantenute e gli innesti imperfetti causati dal rigetto cronico sono stati prevenuti nei topi che hanno bevuto acqua molecolare ricca di idrogeno ogni giorno [29].

Kawai et al. scoperto che l’acqua potabile ricca di idrogeno molecolare ha ridotto l’epatocarcinogenesi in un modello murino di topo carcinoma epatocellulare non alcolico-steatoepatite [7].

L’acqua di idrogeno molecolare è efficace anche in odontoiatria, come dimostrato dai suoi effetti sulla parodontite, che è caratterizzata da sanguinamento gengivale,
lo sviluppo di tasche parodontali, la distruzione del tessuto connettivo e la perdita di osso alveolare [8,9].

In Cina, è stata testata l’assunzione orale di acqua molecolare ricca di idrogeno da parte dei pazienti con virus dell’epatite B (HBV). Dopo il trattamento con acqua di idrogeno (1.200-1.800 mL / giorno, due volte al giorno, per 6 settimane consecutive), lo stress ossidativo non è cambiato nel gruppo di trattamento di routine, ma è notevolmente migliorato nel gruppo di trattamento dell’idrogeno molecolare ed è stato associato con una riduzione dell’HBV Livelli di DNA [41]. Pertanto, i risultati di numerosi studi sull’uomo indicano che bere acqua molecolare ricca di idrogeno è sicuro e ben tollerato e migliora significativamente varie malattie .

L’idrogeno molecolare è concesso in licenza come additivo alimentare in Giappone e l’acqua ricca di idrogeno viene già venduta come prodotto per bere sicuro in Giappone. Anche i filtri per acqua / compresse con magnesio e acqua ricca di idrogeno prodotti per elettrolisi ( ionizzatori d’acqua elettrici e generatori di acqua a idrogeno molecolare ) sono stati testati per tossicità acuta / subacuta, mutagenicità, ecc. Con l’obiettivo di utilizzarli per trattamenti medici. La sicurezza di questi metodi è stata confermata e segnalata [36,37].

Si prevede che l’acqua molecolare ricca di idrogeno possa essere facilmente utilizzata al posto dell’acqua normale quotidiana e che tratterà efficacemente malattie croniche come le malattie legate allo stile di vita.

Ancora una volta si può trarre beneficio dall’idrogeno molecolare H 2 indipendentemente dal metodo di somministrazione ( incluso dal bere acqua di idrogeno molecolare) .

Inoltre, l’acqua di idrogeno molecolare è sicura e facile da bere a casa ( pensiamo che sia più facile bere acqua di idrogeno molecolare che iniettare soluzione salina ricca di idrogeno molecolare o inalare gas idrogeno molecolare)