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Somministrazione transperitoneale di idrogeno disciolto per pazienti in dialisi peritoneale: un nuovo approccio per sopprimere lo stress ossidativo nella cavità peritoneale

Astratto

sfondo

Lo stress ossidativo (OS) correlato ai prodotti di degradazione del glucosio come il metilgliossale è riferito associato al deterioramento peritoneale nei pazienti trattati con dialisi peritoneale (PD). Tuttavia, l’uso di agenti antiossidanti generali è limitato a causa dei loro effetti dannosi. Questo studio mirava a chiarire l’influenza del nuovo idrogeno molecolare antiossidante (H 2 ) sull’OS peritoneale usando lo stato redox dell’albumina come marcatore.

metodi

Durante il test di equilibrio peritoneale sono stati ottenuti campioni di sangue ed effluenti di 6 pazienti con PD normale usando dializzati standard e dializzati arricchiti con idrogeno. Lo stato redox dell’albumina nell’effluente e nel sangue è stato determinato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni.

risultati

La percentuale media di albumina ridotta (ƒ (HMA)) nell’effluente era significativamente più alta nel dializzato arricchito con H 2 (62,31 ± 11,10%) rispetto al dializzato standard (54,70 ± 13,08%). Allo stesso modo, il siero ƒ (HMA) dopo la somministrazione di dializzato arricchito con idrogeno (65,75 ± 7,52%) era significativamente più alto di quello dopo dializzato standard (62,44 ± 7,66%).

conclusioni

La somministrazione trans-peritoneale di H 2 riduce l’OS peritoneale e sistemico.

sfondo

Il deterioramento peritoneale è una delle complicanze più gravi della terapia per dialisi peritoneale (PD), che porta al fallimento dell’ultrafiltrazione e alla complicanza più grave dell’incapsulamento della sclerosi peritoneale (EPS). All’aumentare della durata della PD, aumenta anche il rischio di deterioramento peritoneale [ 1 ]. Oltre il 40% dei pazienti in Giappone sottoposti a trattamento PD per più di 8 anni lo ha interrotto a causa della progressione del danno peritoneale [ 2 ]. I meccanismi patologici del danno peritoneale sono multifattoriali, ma i dati accumulati hanno rivelato il ruolo critico dei prodotti finali di degradazione del glucosio (PIL), cioè composti carbonilici chimicamente reattivi. Il metilgliossale (MG) è uno dei PIL tossici rappresentativi, causando effetti dannosi a causa della sua natura ossidativa rapida e indiscriminata [ 3 ] e della sua produzione di specie tossiche reattive dell’ossigeno (ROS) come il radicale idrossile, il radicale metilico e il carbonio indeterminato radicali centrati [ 4 ]. Questi erano presenti nel dializzato convenzionale ed entrano anche nel dializzato dal plasma uremico [ 5 ]. Il dializzato a basso PIL biocompatibile è attualmente disponibile, ma uno studio multicentrico giapponese a livello nazionale, lo studio NEXT-PD [ 6 ], ha rivelato la presenza di EPS anche con l’uso di soluzioni a basso PIL [in fase di presentazione]. Ciò indica la necessità di nuovi approcci terapeutici per sopprimere possibili insulti da stress ossidativo aumentato (OS) a causa di ossidanti uremici nella cavità peritoneale.

Recentemente, è stato rivelato il nuovo ruolo dell’idrogeno molecolare (H 2 ) come antiossidante. L’H 2elimina il radicale idrossile nelle cellule in coltura e negli organismi viventi [ 7 ]. È interessante notare che l’H 2 non influenza altri ROS, inclusi superossido, perossido e ossido nitrico; questi ROS svolgono importanti ruoli fisiologici nel corpo [ 8 ]. Nell’uomo, la sicurezza di H 2 è stata testata, in particolare nel campo delle immersioni profonde. Contrariamente ai farmaci generali, che di solito hanno alcuni effetti dannosi, nessuna tossicità è stata trovata anche ad alte concentrazioni di H 2 [ 9 ]. L’H 2 ha quindi un potenziale terapeutico per gli stati patologici correlati al ROS [ 10 ].

Il presente studio ha testato gli effetti del dializzato peritoneale contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare (dializzato arricchito con H 2 ) come nuovo antiossidante tra i pazienti trattati con PD.Di conseguenza, abbiamo dimostrato che l’uso del dializzato arricchito con idrogeno potrebbe ridurre non solo il sistema peritoneale, ma anche l’OS sistemica in contesti clinici.

metodi

Preparazione del dializzato arricchito con idrogeno

Il dializzato arricchito con idrogeno è stato preparato utilizzando il dissolutore di idrogeno non distruttivo MiZ (MiZ, Kanagawa, Giappone), come riportato altrove [ 11 ]. Quando il dializzato peritoneale commerciale viene immerso in acqua arricchita con H 2 , l’idrogeno permea attraverso il contenitore, determinando un aumento progressivo della concentrazione di H 2 del dializzato in modo dipendente dal tempo (Figura 1 ). Abbiamo preparato il dializzato arricchito con H 2 usando questo apparecchio immergendo i sacchetti di dializzato peritoneale commerciale per più di 2 ore. Il dializzato arricchito con idrogeno è stato quindi applicato come soluzione di prova per i test di equilibrio peritoneale.

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Dissolutore di idrogeno non distruttivo MiZ (A) e concentrazione di idrogeno del dializzato peritoneale in acqua satura di idrogeno (B). La concentrazione di idrogeno di dializzato e acqua satura di idrogeno attorno al dializzato è stata misurata usando un apparecchio di misura H 2 disciolto DH-35A (DKK-TOA, Tokyo, Giappone).

pazienti

Sono stati studiati sei pazienti maschi con PD (età media, 55 anni; intervallo, 44-71 anni; lunghezza del PD, 39 ± 17 mesi; peso, 68,1 ± 16,1 kg; altezza, 166,2 ± 5,6 cm). La patologia alla base della malattia renale allo stadio terminale era la seguente: glomerulonefrite cronica, n = 3; nefropatia diabetica, n = 2; e nefropatia ipertensiva, n = 1. I pazienti con infezione attiva, sanguinamento, disfunzione epatica, malattia del collagene, vasculite sistemica, incidente cardiovascolare entro 6 mesi o neoplasie sono stati esclusi da questo studio. Lo stato delle prestazioni di tutti i pazienti era di classe 1 secondo i criteri dell’American Heart Association [ 12 ]. Tutti i pazienti avevano ricevuto PD ambulatoriale continuo giornaliero (3-4 borse / giorno) usando una soluzione di destrosio neutra a basso PIL. Il comitato etico dell’Università medica di Fukushima ha approvato questo protocollo di studio (Accettazione n. 1362) e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti prima dell’arruolamento.

Protocollo

I pazienti sono stati sottoposti a un test di equilibrazione peritoneale semplificato (PET veloce) con dializzato standard, quindi sono stati sottoposti a PET veloce con dializzato arricchito con idrogeno 2 settimane dopo. La PET veloce è stata condotta secondo il metodo di Twardowski [ 13 ]. In breve, il dializzato peritoneale (2 L di destrosio-dializzato al 2,5%) è stato infuso intraperitoneale con un catetere Tenckhoff e l’intero volume del dializzato è stato drenato dal corpo dopo 240 minuti. L’effluente drenato è stato ben miscelato e 2 mL sono stati raccolti come campione di effluente. Campioni di sangue sono stati ottenuti prima e dopo la PET veloce, quindi 2 mL di siero sono stati prelevati dopo la centrifugazione e conservati a -80 ° C per 1–4 settimane fino all’analisi. I campioni di siero e di effluente raccolti per misurare il redox dell’albumina sono stati conservati a -80 ° C per 1-4 settimane fino all’analisi. Durante la PET veloce, la pressione sanguigna, il polso cardiaco e la concentrazione di idrogeno nel respiro sono stati misurati ripetutamente ogni 60 minuti. La concentrazione di idrogeno nel respiro è stata misurata anche in tre casi subito dopo, 15 minuti dopo e 30 minuti dopo l’infusione di dializzato arricchito con H 2 . La concentrazione di idrogeno nel respiro è stata misurata usando un apparato di misurazione H 2 BGA-1000D di gas biologico (gas nella cavità orale) (Aptec, Kyoto, Giappone).

Misura dello stato redox dell’albumina

L’albumina sierica umana (HSA) è una proteina composta da 585 aminoacidi. Il residuo amminico nella posizione 34 dall’N-terminus è una cisteina, contenente un gruppo mercapto (gruppo SH). Questo gruppo mercapto disossida altre sostanze in base al grado di OS circostante ed è esso stesso ossidato. Dal punto di vista dei residui di cisteina, l’HSA è una miscela di mercaptoalbumina umana (HMA) in cui il gruppo mercapto non è ossidato, la non mercaptoalbumina umana 1 in cui la formazione di legame disolfuro è ossidata reversibilmente principalmente dalla cisteina (HNA-1), e umana non mercaptoalbumina-2 che è fortemente ossidata e forma un gruppo solfinico (-SO 2 H) o solfonico (-SO 3 H).

Lo stato redox di HSA è stato determinato utilizzando la cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC), come precedentemente riportato [ 14 ]. Il sistema HPLC consisteva in un autocampionatore (AS-8010; Tosoh, Tokyo, Giappone; volume di iniezione, 2 μL) e pompa a doppio pistone (CCPM; Tosoh) in combinazione con un controller di sistema (CO-8011; Tosoh). I cromatografi sono stati ottenuti utilizzando un rilevatore di vicoli con fotodiodo UV6000LP (area di rilevamento, 200–600 nm con step di 1 nm; Thermo Electron, Waltham, MA, USA). In questo studio è stata utilizzata una colonna Shodex-Asahipak ES-502N 7C (ID 10 × 0,76 cm, forma DEAE per HPLC a scambio ionico; Showa Denko, Tokyo, Giappone; temperatura della colonna, 35 ± 0,5 ° C). L’elusione è stata eseguita come elusione a gradiente lineare con concentrazioni graduali di etanolo (da 0 a 1 min, 0%; da 1 a 50 min, 0 → 10%; da 50 a 55 min, 10 → 0%; da 55 a 60 min, 0%) per siero in 0,05 M di acetato di sodio e 0,40 M di solfato di sodio (pH 4,85) a una portata di 1,0 mL / min. La disaerazione della soluzione tampone è stata eseguita mediante gorgogliamento di elio.

I profili HPLC ottenuti da queste procedure sono stati sottoposti a adattamento della curva numerica con il software di simulazione PeakFit versione 4.05 (SPSS Science, Chicago, IL, USA) e ogni forma di picco è stata approssimata da una funzione gaussiana. Sono stati quindi calcolati i valori per le frazioni di HMA, HNA-1 e HNA-2 rispetto all’HSA totale (ƒ (HMA), ƒ (HNA-1) e ƒ (HNA-2), rispettivamente).

analisi statistica

I valori sono espressi come media ± deviazione standard se non diversamente indicato. Per l’analisi statistica è stato utilizzato il software statistico StatView versione 5.0 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Il significato dei dati raccolti è stato valutato utilizzando un’analisi di varianza (ANOVA) t- test o 1 fattore accoppiata seguita dal test di Scheffe come test post-hoc, a seconda dei casi. Per grandezza della correlazione, è stato usato il coefficiente di correlazione ( R ) di Pearson. Differenze o correlazioni sono state considerate significative per valori di P <0,05.

risultati

La tabella 1 mostra i cambiamenti della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e della concentrazione di idrogeno nel respiro durante la PET veloce. Per quanto riguarda la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, non è stata osservata alcuna differenza significativa tra il dializzato arricchito con standard e arricchito con H 2 (test t associato). Non sono stati osservati cambiamenti significativi durante la PET veloce in dializzato arricchito con standard o arricchito con H 2 (ANOVA a ripetizione a 1 fattore).

Tabella 1

I cambiamenti della pressione sanguigna, del polso cardiaco e della concentrazione di respiro H2 durante la PET veloce

Dializzato standard Dializzato arricchito con H2
Pressione sanguigna mmHg




0 min


130 ± 12/79 ± 10


135 ± 13/81 ± 10


60 min


130 ± 11/79 ± 5


131 ± 14/82 ± 12


120 min


125 ± 9/79 ± 7


134 ± 8/80 ± 14


180 min


123 ± 12/75 ± 12


136 ± 5/78 ± 12


240 min


128 ± 9/78 ± 7


132 ± 9/81 ± 13


Impulso / min




0 min


81 ± 7


82 ± 12


60 min


76 ± 6


79 ± 12


120 min


74 ± 6


78 ± 14


180 min


77 ± 4


78 ± 17


240 min


78 ± 7


81 ± 15


Respirazione H2 ppm




0 min


4,7 ± 6,6


3,2 ± 2,0


60 min


1,8 ± 1,3


8,3 ± 7,5 *


120 min


3,0 ± 1,7


8,5 ± 11,0


180 min


4,2 ± 2,8


5,8 ± 4,8


240 min 5,5 ± 6,7 7,2 ± 4,6

*; p <0,05 rispetto al dializzato standard.

I cambiamenti nella concentrazione di idrogeno nel respiro sono mostrati in Tabella 1 e Figura 2 (A, B).Sebbene non siano stati osservati cambiamenti significativi durante il PET veloce sia nel dializzato arricchito con standard sia con H 2 , la concentrazione di idrogeno a 60 min era significativamente più elevata nel dializzato arricchito con H 2 rispetto al dializzato standard.

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Variazione della concentrazione di idrogeno nel respiro durante la PET veloce. A ) Cambio orario del PET usando dializzato standard. Non sono stati osservati cambiamenti significativi. B ) Cambio orario durante PET utilizzando dializzato arricchito con H 2 . La concentrazione di idrogeno a 60 min era significativamente più alta nel dializzato arricchito con H 2 rispetto al dializzato standard. C ) Concentrazioni di idrogeno nel respiro prima, subito dopo, 15 minuti dopo e 30 minuti dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 in tre casi. Le concentrazioni di idrogeno subito dopo e 15 minuti dopo la somministrazione erano significativamente più alte di quelle precedenti la somministrazione.

Le concentrazioni di idrogeno nel respiro prima, subito dopo, 15 minuti dopo e 30 minuti dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 in tre casi sono mostrate nella Figura 2 C. Le concentrazioni di idrogeno erano significativamente più alte subito dopo e 15 minuti dopo la somministrazione (22,7 ± 5,7 e 15,3 ± 3,5 ppm, rispettivamente) rispetto a prima della somministrazione (4,0 ± 1,7 ppm).

La Figura 3 mostra lo stato redox dell’albumina nel liquido di scarico. La percentuale media di HMA (ƒ (HMA)) era significativamente più alta nel dializzato arricchito con H 2 (62,31 ± 11,10%) rispetto al dializzato standard (54,70 ± 13,08%). Al contrario, ƒ (HNA-1) era significativamente più basso nel dializzato arricchito con H 2 ( 34,26 ± 10,24%) rispetto al dializzato standard (41,36 ± 12,04%). Come ƒ (HNA-1), ƒ (HNA-2) era significativamente inferiore nel dializzato arricchito con H 2 (3,43 ± 0,92%) rispetto al dializzato standard (3,94 ± 1,13%). Questi risultati suggeriscono che l’uso del dializzato arricchito con H 2 ha ridotto l’OS peritoneale. Per quanto riguarda il risultato dei livelli rapidi di PET (D / P-Cre, volume drenato) ed effluente di creatinina, albumina, interleuchina 6 e antigene carboidrato 125, non sono emerse differenze tra il dializzato standard e arricchito con H 2 (Tabella 2 ).

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Stato redox dell’albumina nel liquido effluente. La percentuale media di albumina ridotta (ƒ (HMA)) era significativamente più alta ( A ) e quella di albumina ossidata (ƒ (HNA-1) ( B ) e ƒ (HNA-2)) ( C ) era significativamente più bassa in H 2 dializzato arricchito rispetto al dializzato standard.

Tavolo 2

I risultati del valore sierico di creatinina, test rapido di PET ed effluenti

Dializzato standard Dializzato arricchito con H2
Creatinina mg / dL


10,53 ± 2,27


10,03 ± 2,19


Parametro di PET veloce




D / P-Cre


0,71 ± 0,12


0,66 ± 0,11


Volume sgocciolato ml / 4 ore


470 ± 184


442 ± 130


Test degli effluenti




Albumina mg / L


408 ± 175


402 ± 145


Interleuchina-6 pg / mL


6,0 ± 3,3


5,5 ± 2,3


CA125 U / mL 18,8 ± 8,5 19,5 ± 5,0

La Figura 4 mostra lo stato redox dell’albumina nel siero prima e dopo la PET veloce. Il livello sierico H (HMA) dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 (65,75 ± 7,52%) era significativamente più alto di quello dopo il dializzato standard (62,44 ± 7,66%). Al contrario, ƒ (HNA-1) dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 (31,12 ± 6,73%) era significativamente inferiore a quello del dializzato standard (34,73 ± 7,02%). Questi risultati suggeriscono che l’uso del dializzato arricchito con H 2 ha ridotto non solo l’OS peritoneale, ma anche l’OS sistemico. Nessuna differenza significativa è stata osservata tra i livelli di effluente e siero ƒ (HMA) dopo la somministrazione di dializzato arricchito con H 2 ( 65,31 ± 11,10% e 62,71 ± 7,52%, rispettivamente), mentre l’effluente ƒ (HMA) dopo la somministrazione di dializzato standard era significativamente inferiore rispetto al siero ƒ (HMA) prima della somministrazione del dializzato standard (54,70 ± 13,08% e 62,96 ± 8,34%, rispettivamente; P = 0,0339), suggerendo che l’ossidazione intraperitoneale dell’albumina è stata soppressa dal dializzato arricchito con H 2 .

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Stato redox dell’albumina nel siero prima e dopo la PET veloce. La proporzione media di albumina ridotta (ƒ (HMA)) era significativamente più alta dopo PET veloce con dializzato arricchito con H 2 rispetto a quello con dializzato standard ( A ). Al contrario, la percentuale media di albumina ossidata reversibilmente (ƒ (HNA-1)) era significativamente più bassa dopo PET veloce usando dializzato arricchito con H 2 rispetto a quella dopo aver usato dializzato standard ( B ). Non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nell’albumina ossidata irreversibilmente (ƒ (HNA-2)) in entrambi i gruppi ( C ).

Discussione

Numerose segnalazioni hanno suggerito che l’OS partecipa al deterioramento peritoneale, con risultati come una forte colorazione citoplasmatica dell’8-idrossi-2′-desossiguanosina in campioni di biopsia peritoneale in pazienti con PD a lungo termine [ 15 ], segnalazione della proteina chinasi C amplificata ed espressione della fibronectina dovuta al ROS potenziato nelle cellule mesoteliali umane coltivate [ 16 ]. In termini di ruolo centrale del sistema operativo avanzato nel danno peritoneale del PD, Gunal et al. 17 ] hanno mostrato che l’integrazione orale con l’agente antiossidante trimetazidina ha inibito il deterioramento morfologico e funzionale del peritoneo in un modello di ratto PD. Tuttavia, per quanto riguarda la soppressione dell’OS, finora non sono stati disponibili approcci clinici per il trattamento della PD.

Il presente studio mirava a testare la possibilità terapeutica di utilizzare idrogeno disciolto nel dializzato per sopprimere l’OS all’interno della cavità in ambito clinico. Questo studio ha esaminato lo stato redox dell’albumina come marcatore di OS. Poiché il cambiamento nello stato redox dell’albumina è una reazione fisiologica e diretta, è appropriato quando si valuta l’OS in tempo reale e / o si rilevano cambiamenti rapidi nell’OS, rispetto ad altri marcatori OS come 8-idrossi-2 ‘- desossiguanosina , lipoproteine ​​ossidate a bassa densità e isoprotanes F2, che sono tutti sottoprodotti in vivo durante il processo di ossidazione.

Questo studio pilota su 6 pazienti ha dimostrato chiaramente che la singola somministrazione di dializzato arricchito con H 2 ha aumentato i livelli sia del peritoneale che del plasma ƒ (HMA) senza effetti dannosi.

La somministrazione intraperitoneale di H 2 ha alterato lo stato redox locale, il che può indicare il potenziale terapeutico del rilascio di H 2 direttamente nella cavità addominale rispetto al miglioramento del danno peritoneale mediante trattamento PD. D’altra parte, è interessante notare che significativi aumenti dei livelli sierici H (HMA) sono stati osservati nella somministrazione intraperitoneale di H 2 . I rapidi cambiamenti nella concentrazione di idrogeno del gas espirato dopo la somministrazione del dializzato arricchito con H 2 possono significare che l’idrogeno molecolare nel dializzato viene rapidamente distribuito al corpo per sopprimere l’OS sistemica. Un’altra possibilità è che l’aumento della ƒ (HMA) nella cavità possa essere reclutato nella circolazione sistemica attraverso il drenaggio linfatico addominale. Gli esatti meccanismi alla base dell’aumento del siero ƒ (HMA) devono essere affrontati in futuro.

Inoltre, i meccanismi di aumento ear (HMA) e diminuzione ƒ (HMA1) di H 2 non sono ancora chiari in questo studio. Tuttavia, è noto che l’idrogeno molecolare riduce direttamente i livelli del radicale idrossile citotossico [ 7 ], attraverso diversi possibili meccanismi, come la regolazione di particolari metalloproteine ​​mediante legame o interazioni metalloproteina-idrogeno [ 18 ]. In futuro si dovrebbe chiarire se l’H 2reagisce direttamente con il residuo di mercapto dell’albumina o se l’H 2 lo modifica indirettamente.

È stata segnalata una capacità antiossidativa soddisfacente di bere acqua arricchita con H 2 senza effetti dannosi, sia in contesti sperimentali [19-23] che clinici, ad esempio diabete mellito di tipo II [ 24 ], sindrome metabolica [ 25 ], miopatie ( distrofia muscolare progressiva e polimiosite / dermatomiosite) [ 26] e artrite reumatoide [ 27 ]. Inoltre, abbiamo anche riportato la fattibilità clinica dell’applicazione di acqua arricchita con H 2 come dializzato per il trattamento dell’emodialisi [ 28 , 29 ]. Dati questi rapporti e i nostri risultati attuali, il dializzato peritoneale arricchito con H 2 potrebbe essere di interesse negli studi clinici per quanto riguarda la conservazione peritoneale. Inoltre, gli effetti terapeutici sembrano plausibili in termini di prevenzione di eventi cardiovascolari nei pazienti, poiché la bassa f (HMA) è stata un fattore di rischio significativo per la mortalità cardiovascolare tra i pazienti trattati con PD [ 30 ] e HD [ 14 ].

In sintesi, la singola somministrazione di dializzato arricchito con H 2 ha ridotto l’OS peritoneale e sistemico senza effetti dannosi. È garantito uno studio longitudinale per garantire effetti clinicamente benefici, come la soppressione del deterioramento peritoneale e il danno cardiovascolare.

Somministrazione transperitoneale di idrogeno disciolto per pazienti in dialisi peritoneale: un nuovo approccio per sopprimere lo stress ossidativo nella cavità peritoneale

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori

HT, YH e WJZ hanno effettuato le selezioni dei pazienti e le raccolte di campioni. HT ha redatto il manoscritto. YM, TT e SE hanno effettuato le misurazioni dei campioni. SK e TW hanno contribuito allo studio come consulenti senior. BS ha effettuato l’installazione del sistema di apparecchiature per lo studio.MN organizzò il progetto di studio e redasse il manoscritto finale. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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Gli articoli di Medical Gas Research sono forniti qui per gentile concessione di Wolters Kluwer – Medknow Publications

Il consumo di acqua contenente oltre 3,5 mg di idrogeno disciolto potrebbe migliorare la funzione endoteliale vascolare

Il consumo di acqua contenente oltre 3,5 mg di idrogeno disciolto potrebbe migliorare la funzione endoteliale vascolare.

Sakai T 1 , Sato B 2 , Hara K 3 , Hara Y 3 , Naritomi Y 3 , Koyanagi S 1 , Hara H 3 , Nagao T 4 , Ishibashi T 5 
1Dipartimento di Cardiologia, Ospedale di Haradoi, Fukuoka, Giappone.
2MiZ Company Limited, Fujisawa, Kanagawa, Giappone.
3Dipartimento di medicina interna, ospedale di Haradoi, Fukuoka, Giappone.
4Clinica Midorino, Aoba, Higashi-ku, Fukuoka, Giappone.
5Dipartimento di Reumatologia e Chirurgia Ortopedica, Haradoi Hospital, Fukuoka, Giappone.

SFONDO:

Si ritiene che lo squilibrio redox tra ossido nitrico e superossido generato nell’endotelio svolga un ruolo chiave nello sviluppo della disfunzione endoteliale. Una terza specie reattiva di ossigeno (ROS), H2O2, è nota per avere effetti sia benefici che dannosi sulla vascolarizzazione. Tuttavia, l’influenza del radicale idrossile, un sottoprodotto del decadimento dell’H2O2, non è chiara e non vi sono prove dirette che il radicale idrossile comprometta la funzione endoteliale nelle arterie del condotto. L’idrogeno molecolare (H2) neutralizza i ROS dannosi, in particolare il radicale idrossile.

OBIETTIVI:

Per valutare l’influenza del radicale idrossile sull’endotelio e confermare che un antiossidante gassoso, idrogeno molecolare H2, può essere un utile modulatore della funzione dei vasi sanguigni.

METODI:

L’efficacia dell’acqua contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare H2 è stata testata misurando la dilatazione mediata dal flusso (FMD) dell’arteria brachiale (BA). I soggetti sono stati divisi casualmente in due gruppi: il gruppo high-H2, che ha bevuto acqua high-H2 contenente 7 ppm idrogeno molecolare H2 (3,5 mg  idrogeno molecolare H2 in 500 mL di acqua); e il gruppo placebo. La funzione endoteliale è stata valutata misurando l’afta epizootica del BA.Dopo aver misurato il diametro del BA e dell’afta epizootica al basale, i volontari hanno bevuto immediatamente l’acqua ad alto contenuto di  idrogeno molecolare H2 o placebo con un intervallo di 30 minuti; L’afta epizootica è stata confrontata con il basale.

RISULTATI:

L’afta epizootica è aumentata nel gruppo idrogeno molecolare H2 elevato (otto maschi; otto femmine) dal 6,80% ± 1,96% al 7,64% ± 1,68% (media ± deviazione standard) e diminuita dall’8,07% ± 2,41% al 6,87% ± 2,94% nel placebo gruppo (dieci maschi; otto femmine). Il rapporto rispetto al basale nelle variazioni dell’afta epizootica ha mostrato un miglioramento significativo (P <0,05) nel gruppo ad alto idrogeno molecolare H2 rispetto al gruppo placebo.

CONCLUSIONE:

L’ idrogeno molecolare H2 può proteggere la vascolarizzazione da ROS dannosi derivati ​​dallo stress da taglio, come il radicale idrossile, mantenendo la risposta vasomotoria mediata dall’ossido nitrico.

L’idrogeno molecolare influenza la composizione corporea, i profili metabolici e la funzione mitocondriale nelle donne in sovrappeso di mezza età

 

1 Faculty of Sport and Physical Education, University of Novi Sad, Novi Sad, Serbia.
2 Faculty of Sport and Physical Education, University of Novi Sad, Novi Sad, Serbia. sergej.ostojic@chess.edu.rs.
3 University of Belgrade School of Medicine, Belgrade, Serbia. sergej.ostojic@chess.edu.rs.
4 Applied Bioenergetics Laboratory, Faculty of Sport and PE, University of Novi Sad, Lovcenska 16, Novi Sad, 21000, Serbia. sergej.ostojic@chess.edu.rs.
PMID: 28560519
DOI: 10.1007/s11845-017-1638-4
 2018 Feb;187(1):85-89. doi: 10.1007/s11845-017-1638-4. Epub 2017 May 30.

SFONDO:

L’idrogeno molecolare (H2) tratta efficacemente i disturbi legati all’obesità nei modelli animali, ma nessuno studio ha studiato l’efficacia e la sicurezza dell’idrogeno molecolare H2 per migliorare i biomarcatori dell’obesità nell’uomo.

SCOPO:

In questo studio pilota in doppio cieco, controllato con placebo, crossover, abbiamo valutato gli effetti dell’intervento con idrogeno molecolare H2 sulla composizione corporea, sullo stato ormonale e sulla funzione mitocondriale in dieci (n = 10) donne in sovrappeso di mezza età.

METODI:

I volontari hanno ricevuto minerali che generano idrogeno (fornendo ~ 6 ppm di idrogeno molecolare H2 al giorno) o placebo mediante somministrazione orale di compresse per 4 settimane. L’endpoint primario dell’efficacia del trattamento era la variazione della percentuale di grasso corporeo dal basale a 4 settimane. Inoltre, prima e al follow-up sono state eseguite la valutazione di altri indici di composizione corporea, lo screening di studi di laboratorio e la valutazione degli effetti collaterali. Registrazione della sperimentazione clinica www.clinicaltrials.gov, numero ID NCT02832219.

RISULTATI:

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per le variazioni di peso, indice di massa corporea e circonferenze corporee al follow-up di 4 settimane (P> 0,05). Il trattamento con idrogeno molecolare H2 ha ridotto significativamente la percentuale di grasso corporeo (3,2 contro lo 0,9%, P = 0,05) e l’indice di grasso del braccio (9,7 contro il 6,0%, P = 0,01) rispetto alla somministrazione con placebo, rispettivamente. Ciò è stato accompagnato da un significativo calo dei trigliceridi sierici dopo l’intervento con idrogeno molecolare H2 rispetto al placebo (21,3 vs 6,5%; P = 0,04), mentre altri lipidi nel sangue sono rimasti stabili durante lo studio (P> 0,05). I livelli sierici di insulina a digiuno sono diminuiti del 5,4% dopo la somministrazione di idrogeno molecolare H2, mentre l’intervento con placebo ha aumentato la risposta di insulina del 29,3% (P = 0,01).

CONCLUSIONI:

Sembra che l’idrogeno molecolare H2 somministrato per via orale come una miscela di minerali generatori di idrogeno potrebbe essere un agente benefico nella gestione della composizione corporea e della resistenza all’insulina nell’obesità.

La terapia con idrogeno dovrebbe essere inclusa in una routine di medicina muscolo-scheletrica?

 

L’idrogeno molecolare (H 2 ) è stato recentemente riconosciuto come un potenziale nuovo agente terapeutico nella biomedicina. Inizialmente proposto di essere un possibile trattamento per alcuni tipi di disturbi neuromuscolari, malattie cardio-metaboliche e cancro, idrogeno molecolare H 2 ha migliorato gli endpoint clinici e i marker surrogati in numerosi studi clinici, agendo principalmente come agente antinfiammatorio e potente antiossidante. In questo articolo, vengono discusse le proprietà medicinali di idrogeno molecolare H 2 nella medicina muscolo-scheletrica con l’obiettivo di fornire una panoramica aggiornata e pratica per gli operatori sanitari che lavorano in questo campo.

 

sfondo

Essendo la molecola più antica e più abbondante nell’universo, l’idrogeno molecolare (H 2 ) è stato tradizionalmente riconosciuto come un gas biologicamente inerte. Tuttavia, diversi studi negli ultimi 10 anni hanno riportato effetti benefici dell’idrogeno molecolare H 2 nell’ambiente clinico, rivelando il suo possibile ruolo di nuovo agente terapeutico in medicina 1 – 5 . Generalmente somministrato per via orale o per inalazione, l’idrogeno molecolare H 2migliora gli esiti riportati sia dal paziente che dal medico, nonché i biomarcatori di patologie e patologie diverse, dalle malattie metaboliche ai disturbi infiammatori sistemici cronici fino al cancro [per una revisione dettagliata vedere Rif. 6 ]. La sua rilevanza clinica sembra essere particolarmente notevole nella medicina muscolo-scheletrica, con diversi studi a breve termine su piccola scala 7 – 9 che riportano che idrogeno molecolare H 2 è stato in grado di ripristinare la salute e le capacità funzionali dei pazienti dopo lesioni acute o malattie croniche che colpiscono i muscoli e ossatura. Poiché le condizioni muscoloscheletriche rappresentano una grande parte del carico di lavoro di un medico di medicina generale 10 , si potrebbe considerare l’idrogeno molecolare H 2 come un promettente farmaco o adiuvante che potrebbe alleviare queste condizioni prevalenti. In questo articolo, vengono discusse le proprietà medicinali di idrogeno molecolare H 2 nella medicina muscolo-scheletrica per fornire una panoramica aggiornata e pratica per gli operatori sanitari che lavorano in questo campo.

Risultati promettenti da studi preliminari

Spinto dagli effetti di rilievo dell’idrogeno molecolare H 2 sull’atrofia muscolare in disuso, il trauma della cartilagine e l’osteopenia negli studi sugli animali 11 – 13 , un certo numero di ricercatori clinici dal 2010 in poi ha valutato l’efficacia dell’idrogeno molecolare H 2 in pazienti affetti da diversi disturbi muscolari e ossei – da distorsioni e stiramenti a disturbi articolari cronici a miopatie 7 – 9 .

Tipicamente, questi studi sono stati progettati come studi pilota in cieco singolo, con campioni di piccole dimensioni (<40 partecipanti) e di breve durata (≤ 12 settimane). Sebbene limitati in termini di dimensioni e portata, tali studi possono fornire un supporto precoce per specifiche indicazioni terapeutiche sull’idrogeno molecolare H 2 nella medicina muscolo-scheletrica. In una prima sperimentazione, una combinazione di idrogeno molecolare H 2 orale e topica ha portato a un ritorno più rapido alla normale flessibilità articolare in 36 giovani che avevano subito lesioni ai tessuti molli legati allo sport, quando somministrato per 14 giorni come trattamento complementare a un protocollo medico tradizionale per lesioni dei tessuti molli 7 . È stato riscontrato che l’intervento di idrogeno molecolare H 2 (pacchi ricchi di idrogeno 6 volte al giorno per 20 minuti e 2 g di idrogeno molecolare H 2 al giorno per via orale) aumenta la diminuzione della viscosità plasmatica dopo una lesione, mentre altri biomarcatori dell’infiammazione (proteina C-reattiva, interleuchina-6) e gli esiti clinici (punteggi del dolore a riposo ea piedi, grado di gonfiore degli arti) non sono stati influenzati dall’intervento 7 .

Un altro studio condotto in Giappone ha riportato che bere 530 ml di un liquido contenente 4-5 ppm di idrogeno molecolare H 2 ogni giorno per 4 settimane ha ridotto significativamente l’attività della malattia in 20 pazienti con artrite reumatoide, come valutato dalle variazioni del grado di tenerezza e gonfiore in 28 articolazioni e livelli proteici C-reattivi 8 . L’idrogeno molecolare H 2 è stato somministrato come adiuvante ai normali farmaci antireumatici modificanti la malattia e ai farmaci biologici, con l’efficacia di idrogeno molecolare H 2 riscontrata non inferiore rispetto ad abatacept, metotrexato o una combinazione di due. In totale, il 47,4% dei pazienti è entrato in remissione, con i pazienti positivi agli anticorpi anti-citrullinati (ACPA) (livelli di ACPA superiori a 300 U / mL; i pazienti con prognosi peggiore e tassi più elevati di danno erosivo) rispondono meglio al trattamento.

Infine, il consumo di acqua contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare H 2 (31% di saturazione) per un massimo di 12 settimane ha migliorato i marker surrogati di dolore muscolare e affaticabilità in 22 pazienti con miopatie ereditarie e acquisite trattate con prednisone a basso dosaggio 9 .

Nel loro insieme, gli studi di cui sopra sembrano spianare la strada per un futuro uso della terapia con idrogeno molecolare H 2 nella medicina muscolo-scheletrica.

Prendilo con un granello di sale

Rispetto ai protocolli di trattamento convenzionali nella medicina muscolo-scheletrica, basati su farmaci e metodi ben descritti in termini di efficacia e sicurezza 14 , 15 ,idrogeno molecolare  H 2 ha ancora un lungo cammino da percorrere prima di poter essere riconosciuto come un rimedio comune in questa disciplina medica . Al momento, la terapia con idrogeno molecolare H 2 non è adeguatamente descritta in termini di approvazione, etichettatura, effetti collaterali e informazioni sulla farmacovigilanza nella medicina muscolo-scheletrica. Non ci sono ancora studi sull’aumento della dose e l’intervallo di dose ottimale e più sicuro per  idrogeno molecolare H 2 rimane sconosciuto; inoltre, nessuna agenzia federale o entità industriale fornisce adeguate informazioni di consulenza al paziente su idrogeno molecolare H 2 . La US Food and Drug Administration (FDA) ha recentemente emesso un avviso (Avviso GRAS n. 520) 16 di una richiesta secondo cui l’uso di idrogeno molecolare H 2 solubilizzato in acqua (fino a una concentrazione del 2,14%) è generalmente riconosciuto come sicuro (GRAS) quando viene aggiunto a bevande e contenitori per bevande per prevenire l’ossidazione. Sulla base delle informazioni fornite dalla società produttrice di gas idrogeno molecolare H 2 , nonché di altre informazioni disponibili alla FDA, l’agenzia non ha avuto dubbi sulla conclusione che l’idrogeno è GRAS nelle condizioni d’uso previste. Tuttavia, la FDA non ha preso la propria decisione in merito allo stato GRAS dell’uso soggetto di gas idrogeno molecolare H 2 16 . Queste sembrano essere le uniche informazioni formali attualmente disponibili sull’uso di idrogeno molecolare H 2 in alimenti o medicine! Nonostante questa mancanza di approvazione formale, ci sono molte formulazioni e dispositivi ampiamente disponibili sul mercato che affermano di fornire idrogeno molecolare H 2 per l’uso nei disturbi muscoloscheletrici, dalle macchine per la produzione di gas agli integratori alimentari e alle bevande, con una quantità di idrogeno molecolare H 2 che varia notevolmente tra prodotti diversi. Di conseguenza, i consumatori potrebbero essere esposti a prodotti di facile acquisizione ma discutibili contenenti idrogeno molecolare H 2 .

Tra le altre importanti questioni mediche che devono essere affrontate, compresa la sicurezza a lungo termine o la farmacocinetica, la domanda principale rimane se l’idrogeno molecolare H 2 debba essere considerato come un integratore alimentare o un medicinale, poiché la FDA dichiara che un prodotto destinato per inalazione (come idrogeno molecolare H 2 ) non è un integratore alimentare 17 . Pertanto, considerando l’idrogeno molecolare H 2 , o almeno alcune forme di idrogeno molecolare H 2 , per una valutazione e una regolamentazione molto più rigorose, riconoscendolo ufficialmente come farmaco in futuro, potrebbe essere più appropriato per questo promettente gas bioattivo. Quindi, ci vorranno molti più studi e una regolamentazione più rigorosa prima che la terapia con idrogeno molecolare H 2 possa essere approvata come protocollo di routine (o adiuvante al trattamento standard) nella medicina muscolo-scheletrica. Nel frattempo, l’idrogeno molecolare H 2 dovrebbe essere considerato un agente sperimentale e non raccomandato per trattare le condizioni muscolari o ossee nella popolazione generale.

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La terapia con idrogeno dovrebbe essere inclusa in una routine di medicina muscolo-scheletrica?

Sergej M. Ostojic a, 1, 2

Versione 1. F1000Res . 2016; 5: 2659.

Pubblicato online il 10 novembre 2016 : 10.12688 / f1000research.9758.1

PMCID: PMC5147523 PMID: 28003879

Dichiarazione di finanziamento

Questo lavoro è stato supportato dalla Science Foundation Serbia (Grant # 175037; Grant assegnato a SM Ostojic).

I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

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acqua idrogenata riduce lo stress ossidativo e l’attività della malattia nei pazienti con artrite reumatoide

Consumption of water containing a high
concentration of molecular hydrogen reduces
oxidative stress and disease activity in patients
with rheumatoid arthritis: an open-label pilot
study
Toru Ishibashi1*, Bunpei Sato2
, Mariko Rikitake1
, Tomoki Seo2
, Ryosuke Kurokawa2
, Yuichi Hara1
, Yuji Naritomi1
,
Hiroshi Hara1 and Tetsuhiko Nagao3

* Correspondence: toruishi@haradoi-hospital.com 1
Haradoi Hospital, Department of Rheumatology and Orthopaedic Surgery,
6-40-8 Aoba, Higashi-ku, Fukuoka 813-8588, Japan
Full list of author information is available at the end of the article
MEDICAL GAS
RESEARCH
© 2012 Ishibashi et al.; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and
reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

doi:10.1186/2045-9912-2-27
Cite this article as: Ishibashi et al.: Consumption of water containing a high concentration of molecular hydrogen reduces oxidative stress and disease activity in patients with rheumatoid arthritis: an open-label pilot study. Medical Gas Research 2012 2:27.

 

sfondo

L’artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata dalla distruzione di ossa e cartilagine. Sebbene la sua eziologia sia sconosciuta, è stato suggerito che il radicale idrossile sia coinvolto nella patogenesi dell’AR. Recentemente, l’idrogeno molecolare (H 2 ) ha dimostrato di essere uno scavenger selettivo per il radicale idrossile. Inoltre, è stato sviluppato il metodo per preparare acqua contenente una concentrazione estremamente elevata di idrogeno molecolare H 2 . Abbiamo ipotizzato che l’H 2 nell’acqua/ acqua idrogenata potrebbe integrare la terapia convenzionale riducendo lo stress ossidativo nell’AR.

metodi

Venti pazienti con artrite reumatoide (RA) hanno bevuto 530 ml di acqua contenente da 4 a 5 ppm di idrogeno molecolare (acqua alta H 2 / acqua idrogenata ) ogni giorno per 4 settimane. Dopo un periodo di wash-out di 4 settimane, i pazienti hanno bevuto l’acqua ad alto contenuto di H 2 per altre 4 settimane. 8-idrossidossiguanina urinaria (8-OHdG) e attività della malattia (DAS28, usando i livelli di proteina C-reattiva [CRP]) sono stati stimati alla fine di ogni periodo di 4 settimane.

risultati

Bere acqua ad alto contenuto di H 2 / acqua idrogenata sembra aumentare la concentrazione di H 2 più dell’acqua saturata di H 2 (1,6 ppm) in vivo. L’8-OHdG urinario è stato significativamente ridotto del 14,3% (p <0,01) in media. DAS28 è diminuito anche da 3,83 a 3,02 (p <0,01) durante lo stesso periodo. Dopo il periodo di wash-out, sia l’8-OHdG urinario che il DAS28 medio sono diminuiti, rispetto alla fine del periodo di consumo. Durante il secondo periodo di consumo, la DAS28 media è stata ridotta da 2,83 a 2,26 (p <0,01). L’8-OHdG urinario non è stato ulteriormente ridotto ma è rimasto al di sotto del valore di base. Tutti i 5 pazienti con AR precoce (durata <12 mesi) che non hanno mostrato anticorpi contro i peptidi citrullinati ciclici (ACPA) hanno raggiunto la remissione e 4 di essi sono diventati privi di sintomi alla fine dello studio.

conclusioni

I risultati suggeriscono che lo scavenger di radicali idrossilici H 2 riduce efficacemente lo stress ossidativo nei pazienti con questa condizione. I sintomi dell’AR erano significativamente migliorati con acqua ad alto contenuto di H 2 / acqua idrogenata .

PMID: 23031079
Il consumo di acqua contenente un’alta concentrazione di idrogeno molecolare riduce lo stress ossidativo e l’attività della malattia nei pazienti con artrite reumatoide: uno studio pilota in aperto