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 sicurezza e la Vantaggi per la salute dell’acqua idrogenata – Candidato al premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

 sicurezza e la Vantaggi per la salute d’acqua idrogenata – Candidato al premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

Gas idrogeno nel trattamento del cancro

Le molecole di segnalazione del gas (GSM), composte di ossigeno, monossido di carbonio, ossido nitrico, acido solfidrico, ecc., Svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della trasduzione del segnale e dell’omeostasi cellulare. È interessante notare che, attraverso varie amministrazioni, queste molecole mostrano anche un potenziale nel trattamento del cancro. Di recente, l’idrogeno gassoso (formula: H 2 ) emerge come un altro GSM che possiede molteplici bioattività, tra cui antinfiammatorie, specie di ossigeno antireattivo e anticancro. La crescente evidenza ha dimostrato che l’idrogeno gassoso può alleviare gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia terapeutica convenzionale o sopprimere la crescita delle cellule tumorali e del tumore xenotrapianto, suggerendo la sua ampia e potente applicazione nella terapia clinica.Nell’attuale revisione, riassumiamo questi studi e discutiamo i meccanismi sottostanti. L’applicazione dell’idrogeno nel trattamento del cancro è ancora nella fase iniziale, sono garantiti ulteriori studi meccanicistici e lo sviluppo di strumenti portatili.

introduzione

Le molecole di segnalazione gassosa (GSM) si riferiscono a un gruppo di molecole gassose, come ossigeno ( 1 ), ossido nitrico ( 2 ), monossido di carbonio ( 3 ), idrogeno solforato ( 4 ), anidride solforosa ( 5 , 6 ), etilene ( 7 , 8 ), ecc. Queste molecole gassose possiedono molteplici funzioni critiche nella regolazione della biologia cellulare in vivo tramite trasduzione del segnale ( 9 ). Ancora più importante, alcuni GSM potrebbero fungere da agenti terapeutici nel carcinoma primario, nonché nel trattamento del cancro multiresistente se usati direttamente o da alcune formulazioni farmaceutiche ( 9 – 13 ). Inoltre, alcuni di questi GSM possono essere generati nell’organismo attraverso diversi batteri o enzimi, come ossido nitrico, acido solfidrico, indicando che sono molecole più compatibili che possono presentare meno effetti avversi rispetto ai chemioterapici convenzionali ( 9 , 14 , 15 ) . Di recente, l’idrogeno gassoso è stato riconosciuto come un altro importante GSM in biologia, esibendo un potenziale accattivante nella sanità per il suo ruolo nella prevenzione di lesioni cellulari da vari attacchi ( 16-19 ).

Con la formula di H 2 , l’idrogeno è la molecola più leggera della natura che rappresenta solo circa 0,5 parti per milione (ppm) di tutto il gas. Naturalmente, l’idrogeno è un gas incolore, inodore, insapore, non tossico, altamente combustibile che può formare miscele esplosive con aria in concentrazioni dal 4 al 74% che possono essere scatenate da scintille, calore o luce solare. L’idrogeno gassoso può essere generato in piccola quantità dall’idrogenasi di alcuni membri del microbiota del tratto gastrointestinale umano da carboidrati non assorbiti nell’intestino attraverso degradazione e metabolismo ( 20 , 21 ), che viene poi parzialmente diffuso nel flusso sanguigno e rilasciato e rilevato nel respiro espirato ( 20 ), indicando il suo potenziale di fungere da biomarcatore.

Essendo la molecola più leggera in natura, l’idrogeno gassoso mostra proprietà di penetrazione attraenti, poiché può diffondersi rapidamente attraverso le membrane cellulari ( 22 , 23 ). Uno studio condotto su un modello animale ha mostrato che, dopo la somministrazione orale di acqua super ricca di idrogeno (HSRW) e la somministrazione intraperitoneale di soluzione salina super ricca di idrogeno (HSRS), la concentrazione di idrogeno ha raggiunto il picco a 5 minuti; mentre ci sono voluti 1 minuto per somministrazione endovenosa di HSRS ( 23 ). Un altro studio in vivo ha testato la distribuzione dell’idrogeno nel cervello, nel fegato, nei reni, nel grasso mesenterico e nella muscolatura della coscia nel ratto dopo inalazione di gas idrogeno al 3% ( 24 ). L’ordine di concentrazione dell’idrogeno gassoso, quando raggiunse lo stato saturo, era fegato, cervello, mesentere, muscolo, rene, indicando varie distribuzioni tra gli organi nei ratti. Tranne che il muscolo della coscia ha richiesto più tempo per saturare, gli altri organi hanno bisogno di 5-10 minuti per raggiungere la Cmax (concentrazione massima di idrogeno). Nel frattempo, il fegato presentava la Cmax più alta ( 24). Le informazioni potrebbero orientare la futura applicazione clinica dell’idrogeno gassoso.

Sebbene l’idrogeno gassoso sia stato studiato come terapia in un modello murino di carcinoma squamoso della pelle nel 1975 ( 25 ), il suo potenziale nell’applicazione medica non è stato ampiamente esplorato fino al 2007, quando Oshawa et al. ha riferito che l’idrogeno potrebbe migliorare la lesione cerebrale da ischemia-riperfusione riducendo selettivamente le specie di ossigeno reattivo citotossico (ROS), inclusi i radicali idrossilici (• OH) e i perossinitrite (ONOO-) ( 26 ), che hanno quindi suscitato un’attenzione mondiale. Su varie formulazioni amministrative, l’idrogeno è stato servito come agente terapeutico per una varietà di malattie, come il morbo di Parkinson ( 27 , 28 ), l’artrite reumatoide ( 29 ), la lesione cerebrale ( 30 ), la lesione da riperfusione ischemica ( 31 , 32 ) e diabete ( 33 , 34 ), ecc.

Ancora più importante, l’idrogeno ha dimostrato di migliorare gli endpoint clinici e i marker surrogati, dalle malattie metaboliche ai disturbi infiammatori sistemici cronici fino al cancro ( 17 ). Uno studio clinico del 2016 ha dimostrato che l’inalazione di idrogeno era sicura nei pazienti con sindrome post-arresto cardiaco ( 35 ), la sua ulteriore applicazione terapeutica in altre malattie è diventata ancora più allettante.

Nell’attuale revisione, prendiamo in considerazione la sua applicazione nel trattamento del cancro. Tipicamente, l’idrogeno può esercitare le sue bio-funzioni regolando gli eventi di ROS, infiammazione e apoptosi.

L’idrogeno gassoso elimina selettivamente l’idrossile radicale e la perossitrite e regola alcuni enzimi antiossidanti

Di gran lunga, molti studi hanno indicato che l’idrogeno non prende di mira proteine ​​specifiche, ma regola diversi attori chiave nel cancro, tra cui ROS, e alcuni enzimi antiossidanti ( 36 ).

ROS si riferisce a una serie di molecole instabili che contengono ossigeno, tra cui ossigeno singoletto (O 2 •), perossido di idrogeno (H 2 O 2 ), radicale idrossile (• OH), superossido ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), ossido nitrico (NO •) e perossinitrito (ONOO  ), ecc. ( 37 , 38 ). Una volta generato in vivo , a causa della loro elevata reattività, i ROS possono attaccare proteine, DNA / RNA e lipidi nelle cellule, provocando danni distinti che possono portare all’apoptosi. La presenza di ROS può produrre stress e danni cellulari che possono causare morte cellulare, attraverso un meccanismo noto come stress ossidativo ( 39 , 40 ).Normalmente, in condizioni fisiche, le cellule, comprese le cellule tumorali, mantengono un equilibrio tra generazione ed eliminazione dei ROS, che è di fondamentale importanza per la loro sopravvivenza ( 41 , 42 ). Il ROS prodotto in eccesso, derivato da un sistema di regolazione degli squilibri o da un attacco chimico esterno (compresa la chemioterapia / radioterapia), può iniziare una cascata interna di apoptosi, causando effetti gravemente tossici ( 43 – 45 ).

L’idrogeno gassoso può agire da modulatore ROS. In primo luogo, come mostrato nello studio di Ohsawa et al., L’idrogeno gassoso potrebbe scavare selettivamente il ROS più citotossico, • OH, come testato in un modello di ratto acuto di ischemia cerebrale e riperfusione ( 26 ). Un altro studio ha anche confermato che l’idrogeno potrebbe ridurre la tossicità dell’ossigeno derivante dall’ossigeno iperbarico riducendo efficacemente • OH ( 46 ).

In secondo luogo, l’idrogeno può indurre l’espressione di alcuni enzimi antiossidanti che possono eliminare i ROS e svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi redox delle cellule tumorali ( 42 , 47 ). Gli studi hanno indicato che dopo il trattamento con idrogeno gassoso, l’espressione di superossido dismutasi (SOD) ( 48 ), eme ossibianasi-1 (HO-1) ( 49 ), nonché il fattore nucleare 2 correlato all’eritroide 2 (Nrf2) ( 50 ), aumentato in modo significativo, rafforzando il suo potenziale nell’eliminazione dei ROS.

Regolando il ROS, l’idrogeno gassoso può agire come un regime adiuvante per ridurre gli effetti avversi nel trattamento del cancro mentre allo stesso tempo non abroga la citotossicità di altre terapie, come la radioterapia e la chemioterapia ( 48 , 51 ). È interessante notare che, a causa del ROS prodotto in eccesso nelle cellule tumorali ( 38 ), la somministrazione di idrogeno può inizialmente abbassare il livello di ROS, ma provoca una produzione di ROS molto maggiore a causa dell’effetto di compensazione, portando all’uccisione delle cellule tumorali ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime le citochine infiammatorie

Le citochine infiammatorie sono una serie di molecole di segnale che mediano la risposta immunitaria innata, la cui dis-regolamentazione può contribuire a molte malattie, incluso il cancro ( 53 – 55 ). Le citochine infiammatorie tipiche includono le interleuchine (IL) escrete dai globuli bianchi, i fattori di necrosi tumorale (TNF) escreti dai macrofagi, entrambi i quali hanno mostrato uno stretto legame con l’inizio e la progressione del cancro ( 56 – 59 ), e entrambi gli IL e i TNF possono essere soppresso da idrogeno gassoso ( 60 , 61 ).

L’infiammazione indotta dalla chemioterapia nei pazienti oncologici non solo causa gravi effetti avversi ( 62 , 63 ), ma porta anche a metastasi del cancro e fallimento del trattamento ( 64 , 65 ). Regolando l’infiammazione, l’idrogeno può prevenire la formazione di tumori, la progressione e ridurre gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia / radioterapia ( 66 ).

L’idrogeno gassoso inibisce / induce l’apoptosi

L’apoptosi, anche definita morte cellulare programmata, può essere innescata da segnali estrinseci o intrinseci ed eseguita da diverse vie molecolari, che servono come una strategia efficace per il trattamento del cancro ( 67 , 68 ). In generale, l’apoptosi può essere indotta (1) provocando i recettori della morte della superficie cellulare (come Fas, recettori del TNF o ligando inducente l’apoptosi correlata al TNF), (2) sopprimendo la segnalazione di sopravvivenza (come il recettore del fattore di crescita epidermico, protein chinasi attivata dal mitogeno, o fosfoinositide 3-chinasi) e (3) attivando le proteine ​​della famiglia dei linfomi-2 (Bcl-2) pro-apoptotici o proteine ​​anti-apoptosi down-regolanti (come legate all’X inibitore della proteina dell’apoptosi, sopravvissuto e inibitore dell’apoptosi) ( 69 , 70 ).

L’idrogeno gassoso può regolare l’apoptosi intracellulare influenzando l’espressione degli enzimi correlati all’apoptosi.Ad una certa concentrazione, può fungere da agente inibitore dell’apoptosi inibendo la proteina X associata al linfoma-2 a cellule B pro-apoptotica (Bax), caspase-3, 8, 12 e potenziando le cellule B anti-apoptotiche linfoma-2 (Bcl-2) ( 71 ) o come agente che induce l’apoptosi attraverso i meccanismi di contrasto ( 72 ), suggerendo il suo potenziale nel proteggere le cellule normali dai farmaci antitumorali o nel sopprimere le cellule tumorali.

L’idrogeno gassoso mostra potenziale nel trattamento del cancro

L’idrogeno gassoso allevia gli effetti avversi legati alla chemioterapia / radioterapia

La chemioterapia e la radioterapia rimangono le principali strategie per il trattamento del cancro ( 73 , 74 ). Tuttavia, i malati di cancro che ricevono questi trattamenti spesso sperimentano affaticamento e qualità della vita compromessa ( 75 – 77 ). Si ritiene che la generazione alle stelle di ROS durante il trattamento contribuisca agli effetti avversi, con conseguente notevole stress ossidativo e infiammazione ( 41 , 42 , 78 ). Pertanto, beneficiato delle sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie e di altre proprietà protettive delle cellule, l’idrogeno gassoso può essere adottato come regime terapeutico adiuvante per sopprimere questi effetti avversi.

Sotto trattamento dell’inibitore del fattore di crescita epidermico gefitinib, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule spesso soffrono di polmonite interstiziale acuta grave ( 79 ). In un modello di topo trattato con somministrazione orale di gefitinib e iniezione intraperitoneale di naftalene che ha causato gravi lesioni polmonari a causa di stress ossidativo, il trattamento con acqua ricca di idrogeno ha ridotto significativamente le citochine infiammatorie, come IL-6 e TNFα nel liquido di lavaggio broncoalveolare, portando per alleviare l’infiammazione polmonare. Ancora più importante, l’acqua ricca di idrogeno non ha compromesso gli effetti antitumorali complessivi di gefitinib sia in vitro che in vivo , mentre, al contrario, ha antagonizzato la perdita di peso indotta da gefitinib e naftalene e ha migliorato il tasso di sopravvivenza globale, suggerendo l’idrogeno il gas è un agente adiuvante promettente che ha il potenziale per essere applicato nella pratica clinica per migliorare la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 80 ).

La doxorubicina, un antibiotico antraciclico, è un agente antitumorale efficace nel trattamento di vari tumori, ma la sua applicazione è limitata per la cardiomiopatia fatale dilatata e l’epatotossicità ( 81 , 82 ). Uno studio in vivo ha mostrato che l’iniezione intraperitoneale di soluzione salina ricca di idrogeno ha migliorato la mortalità e la disfunzione cardiaca causata dalla doxorubicina. Questo trattamento ha anche attenuato i cambiamenti istopatologici nel siero dei ratti, come il siero peptide natriuretico cerebrale (BNP), aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), albumina e malondialdeide (MDA). Meccanicamente, la soluzione salina ricca di idrogeno ha abbassato significativamente il livello di ROS, così come le citochine infiammatorie TNF-α, IL-1β e IL-6 nel tessuto cardiaco ed epatico. La soluzione salina ricca di idrogeno ha anche indotto una minore espressione di Bax apoptotico, caspase-3 scissa e Bcl-2 anti-apoptotico più elevato, con conseguente minore apoptosi in entrambi i tessuti ( 71 ). Questo studio ha suggerito che il trattamento con soluzione salina ricca di idrogeno ha esercitato i suoi effetti protettivi inibendo la via infiammatoria del TNF-α / IL-6, aumentando l’espressione di C8 scissa e il rapporto Bcl-2 / Bax e attenuando l’apoptosi cellulare sia nel cuore che nel tessuto epatico ( 71 ).

L’acqua ricca di idrogeno ha anche mostrato un effetto protettivo renale contro la nefrotossicità indotta dal cisplatino nei ratti. Negli studi, le immagini di risonanza magnetica a contrasto di livello di ossigenazione del sangue (BOLD) acquisite in diversi gruppi trattati hanno mostrato che i livelli di creatinina e azoto ureico nel sangue (BUN), due parametri correlati alla nefrotossicità, erano significativamente più elevati nel trattamento con cisplatino gruppo rispetto a quelli nel gruppo di controllo. Il trattamento con acqua ricca di idrogeno potrebbe invertire significativamente gli effetti tossici e ha mostrato un tasso di rilassamento trasversale molto più alto eliminando i radicali di ossigeno ( 83 , 84 ).

Un altro studio ha dimostrato che sia l’inalazione di idrogeno gassoso (1% di idrogeno nell’aria) sia il consumo di acqua ricca di idrogeno (0,8 mM di idrogeno nell’acqua) potrebbero invertire la mortalità e la perdita di peso corporeo causata dal cisplatino attraverso la sua proprietà antiossidante. Entrambi i trattamenti hanno migliorato la metamorfosi, accompagnata da una ridotta apoptosi renale e nefrotossicità, come valutato dai livelli sierici di creatinina e BUN. Ancora più importante, l’idrogeno non ha compromesso l’attività antitumorale del cisplatino contro le linee cellulari tumorali in vitro e nei topi portatori di tumore ( 85 ). Risultati simili sono stati osservati anche nello studio di Meng et al., Poiché hanno dimostrato che una soluzione salina ricca di idrogeno può attenuare il rilascio di ormoni follicolo-stimolanti, elevare il livello di estrogeni, migliorare lo sviluppo dei follicoli e ridurre il danno alle ovaie corteccia indotta dal cisplatino. Nello studio, il trattamento con cisplatino ha indotto un livello più elevato di prodotti di ossidazione, sopprimendo l’attività dell’enzima antiossidante. La somministrazione di soluzione salina ricca di idrogeno potrebbe invertire questi effetti tossici riducendo l’MDA e ripristinando l’attività della superossido dismutasi (SOD), catalasi (CAT), due importanti enzimi antiossidanti. Inoltre, la soluzione salina ricca di idrogeno ha stimolato la via Nrf2 nei ratti con danno ovarico ( 86 ).

Il regime mFOLFOX6, composto con acido folinico, 5-fluorouracile e oxaliplatino, è usato come trattamento di prima linea per il carcinoma del colon-retto metastatico, ma conferisce anche effetti tossici al fegato, portando a una cattiva qualità della vita del paziente ( 87 , 88 ) . Uno studio clinico è stato condotto in Cina investendo l’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzione epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto (144 pazienti sono stati arruolati e 136 di questi sono stati inclusi nell’analisi finale) trattati con chemioterapia mFOLFOX6. I risultati hanno mostrato che il gruppo placebo ha mostrato effetti dannosi causati dalla chemioterapia mFOLFOX6 misurata dagli elevati livelli di ALT, AST e bilirubina indiretta (IBIL), mentre il gruppo di trattamento combinatorio con acqua ricca di idrogeno non ha mostrato differenze nella funzionalità epatica durante il trattamento, probabilmente a causa della sua attività antiossidante, indicandolo un promettente agente protettivo per alleviare il danno epatico correlato a mFOLFOX6 ( 51 ).

La maggior parte degli effetti avversi indotti dalle radiazioni ionizzanti sulle cellule normali sono indotti dai radicali idrossilici. La combinazione della radioterapia con alcune forme di idrogeno gassoso può essere utile per alleviare questi effetti collaterali ( 89 ). In effetti, diversi studi hanno scoperto che l’idrogeno potrebbe proteggere cellule e topi dalle radiazioni ( 48 , 90 ).

Come testato in un modello di ratto di danno cutaneo stabilito utilizzando un raggio elettronico 44 Gy, il gruppo trattato con acqua ricca di idrogeno ha mostrato una leva più alta dell’attività SOD e una minore MDA e IL-6 nei tessuti feriti rispetto al gruppo di controllo e al distillato gruppo idrico. Inoltre, l’acqua ricca di idrogeno ha ridotto i tempi di guarigione e aumentato il tasso di guarigione delle lesioni cutanee ( 48 ).

La tossicità gastrointestinale è un effetto collaterale comune indotto dalla radioterapia, che compromette la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 91 ). Come mostrato nello studio di Xiao et al. Nel modello di topi, la somministrazione di idrogeno-acqua tramite gavage orale ha aumentato il tasso di sopravvivenza e il peso corporeo dei topi che sono stati esposti all’irradiazione addominale totale, accompagnati da un miglioramento della funzione del tratto gastrointestinale e dell’integrità epiteliale dell’intestino tenue. Ulteriori analisi di microarray hanno rivelato che il trattamento con idrogeno-acqua ha regolato il miR-1968-5p, che ha poi up-regolato il suo gene 88 di risposta primaria di differenziazione mieloide target (MyD88, mediatore in immunopatologia, e la dinamica del microbiota intestinale di alcune malattie intestinali che coinvolgono il pedaggio come i recettori 9) espressione nell’intestino tenue dopo irradiazione addominale totale ( 92 ).

Un altro studio condotto su pazienti clinici con tumori epatici maligni ha dimostrato che il consumo di acqua ricca di idrogeno per 6 settimane ha ridotto il livello di metabolita reattivo dell’ossigeno, idroperossido e ha mantenuto l’attività antiossidante biologica nel sangue. È importante sottolineare che i punteggi della qualità della vita durante la radioterapia sono stati significativamente migliorati nel gruppo di acqua ricca di idrogeno rispetto al gruppo di acqua placebo. Entrambi i gruppi hanno mostrato una risposta tumorale simile alla radioterapia, indicando che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha ridotto lo stress ossidativo indotto dalle radiazioni, ma allo stesso tempo non ha compromesso l’effetto antitumorale della radioterapia ( 93 ).

L’idrogeno gassoso agisce sinergicamente con la terapia termica

Recentemente, uno studio ha scoperto che l’idrogeno potrebbe migliorare l’effetto della terapia fototermica. Zhao et al.progettato i nanocristalli Pd idrogenati (denominati PdH 0.2 ) come vettore idrogeno multifunzionale per consentire la consegna mirata al tumore (a causa di nanocristalli Pd cubici 30 nm) e rilascio controllato di idrogeno bio-riduttivo (a causa dell’idrogeno incorporato nel reticolo di Pd ). Come mostrato in questo studio, il rilascio di idrogeno potrebbe essere regolato dalla potenza e dalla durata dell’irradiazione nel vicino infrarosso (NIR). Il trattamento dei nanocristalli PdH 0,2 più l’irradiazione NIR porta a una maggiore perdita iniziale di ROS nelle cellule tumorali e il successivo rimbalzo dei ROS è stato anche molto più alto di quello nelle cellule normali, con conseguente maggiore apoptosi e grave inibizione del metabolismo mitocondriale nelle cellule tumorali ma non in condizioni normali le cellule. La combinazione di nanocristalli PdH 0,2 con irradiazione NIR ha migliorato significativamente l’efficacia antitumorale della terapia termica, ottenendo un effetto antitumorale sinergico. La valutazione della sicurezza in vivo ha mostrato che la dose di iniezione di 10 mg kg −1 di PdH 0,2 nanocristalli non ha causato morte, cambiamenti di diversi indicatori del sangue e nessuna funzione interessata del fegato e dei reni. Nel modello di tumore al seno murino 4T1 e nel modello di tumore melanoma B16-F10, i nanocristalli PdH 0,2 combinati e la terapia di irradiazione NIR hanno mostrato un effetto sinergico anticancro, portando a una notevole inibizione del tumore rispetto alla terapia termica. Nel frattempo, il gruppo di combinazione non ha mostrato danni visibili a cuore, fegato, milza, polmoni e reni, indicando un’adeguata sicurezza e compatibilità dei tessuti ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la formazione del tumore

Li et al. ha riferito che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha alleviato il danno renale causato dal nitrilotriacetato ferrico (Fe-NTA) nei ratti, evidenziato da livelli ridotti di creatinina sierica e BUN. L’acqua ricca di idrogeno ha soppresso lo stress ossidativo indotto da Fe-NTA abbassando la perossidazione lipidica, ONOO  e inibendo le attività di NADPH ossidasi e xantina ossidasi, oltre a regolare l’antiossidante catalasi e ripristinando la funzione mitocondriale nei reni. Di conseguenza, le citochine infiammatorie indotte da Fe-NTA, come NF-κB, IL-6 e la proteina-1 chemoattractant dei monociti sono state significativamente alleviate dal trattamento con idrogeno. Ancora più importante, il consumo di acqua ricca di idrogeno ha inibito l’espressione di diverse proteine ​​correlate al cancro, tra cui il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il trasduttore di segnale e l’attivatore della fosforilazione della trascrizione 3 (STAT3) e la proliferazione dell’antigene nucleare cellulare (PCNA) nei ratti, con conseguente minore incidenza di carcinoma a cellule renali e soppressione della crescita tumorale. Questo lavoro ha suggerito che l’acqua ricca di idrogeno era un regime promettente per attenuare il danno renale indotto da Fe-NTA e sopprimere i primi eventi tumorali ( 66 ).

La steatoepatite non alcolica (NASH) dovuta allo stress ossidativo indotto da vari stimoli, è uno dei motivi che causano l’epatocarcinogenesi ( 94 , 95 ). In un modello murino, la somministrazione di acqua ricca di idrogeno ha abbassato il colesterolo epatico, l’espressione del recettore-α (PPARα) attivato dal proliferatore di perossisoma e ha aumentato gli effetti antiossidativi nel fegato rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo ( 96 ). L’acqua ricca di idrogeno ha mostrato forti effetti inibitori sulle citochine infiammatorie TNF-α e IL-6, stress ossidativo e biomarcatore dell’apoptosi.Come mostrato nel modello di epatocarcinogenesi correlato alla NASH, nel gruppo di trattamento delle acque ricco di idrogeno, l’incidenza del tumore era inferiore e i volumi del tumore erano inferiori rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo. I risultati di cui sopra hanno indicato che l’acqua ricca di idrogeno aveva un potenziale nella protezione del fegato e nel trattamento del cancro del fegato ( 96 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la crescita tumorale

Non solo lavorando come terapia adiuvante, l’idrogeno gassoso può anche sopprimere la crescita del tumore e delle cellule tumorali.

Come mostrato nello studio di Wang et al., Sulle linee cellulari tumorali polmonari A549 e H1975, l’idrogeno gassoso ha inibito la proliferazione cellulare, la migrazione e l’invasione e ha indotto notevole apoptosi come testato da CCK-8, guarigione delle ferite, saggi di transwell e citometria a flusso. L’idrogeno gassoso ha arrestato il ciclo cellulare allo stadio G2 / M su entrambe le linee cellulari inibendo l’espressione di diverse proteine ​​regolatrici del ciclo cellulare, tra cui la ciclina D1, CDK4 e CDK6. I cromosomi 3 (SMC3), un complesso richiesto per la coesione cromosomica durante il ciclo cellulare ( 97 ), sono stati soppressi dall’idrogeno gassoso attraverso effetti ubiquitinanti. È importante sottolineare che lo studio in vivo ha mostrato che, sotto il trattamento con gas idrogeno, la crescita del tumore era significativamente inibita, così come l’espressione di Ki-67, VEGF e SMC3. Questi dati hanno suggerito che l’idrogeno potrebbe servire come nuovo metodo per il trattamento del carcinoma polmonare ( 98 ).

A causa delle sue caratteristiche fisico-chimiche, l’uso dell’idrogeno è stato rigorosamente limitato nelle strutture ospedaliere e mediche e nei laboratori. Li et al. ha progettato una silice solidificata per occlusione dell’idrogeno (silice H 2) che potrebbe rilasciare stabilmente idrogeno molecolare nel terreno di coltura cellulare. La silice H 2 potrebbe inibire in modo concentrazione-dipendente la vitalità cellulare delle cellule di carcinoma a cellule squamose esofagee umane (KYSE-70), mentre necessita di una dose più elevata per sopprimere le normali cellule epiteliali esofagee umane (HEEpiC), indicandone il profilo selettivo. Questo effetto è stato ulteriormente confermato dall’apoptosi e dal test di migrazione cellulare in queste due linee cellulari. Uno studio meccanicistico ha rivelato che la silice H 2 ha esercitato il suo antitumorale inducendo l’accumulo di H 2 O 2 , l’arresto del ciclo cellulare e l’induzione dell’apoptosi mediata dalle vie apoptotiche mitocondriali ( 72 ).

Recentemente, è stato scoperto che l’idrogeno gassoso inibisce le cellule staminali tumorali (CSC). L’idrogeno gassoso ha ridotto la formazione di colonie e la formazione di sfere delle linee cellulari di carcinoma ovarico umano Hs38.T e PA-1 attraverso l’inibizione del marcatore di proliferazione Ki67, dei marcatori di cellule staminali CD34 e dell’angiogenesi. Il trattamento con idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo la proliferazione, l’invasione, la migrazione di entrambe le cellule Hs38.T e PA-1. Ancora più importante, l’inalazione di idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo il volume del tumore, come mostrato nel modello di topi nudi BALB / c xenograft Hs38.T ( 99 ).

Un altro recente studio ha anche confermato gli effetti dell’idrogeno nel sopprimere il glioblastoma (GBM), il tumore cerebrale maligno più comune. Uno studio in vitro ha indicato che l’idrogeno gassoso ha inibito diversi marcatori coinvolti nella radice, con conseguente soppressione della formazione di sfere, migrazione cellulare, invasione e formazione di colonie di cellule di glioma. Inalando idrogeno gassoso (67%) 1 ora, 2 volte al giorno, la crescita del GBM è stata significativamente inibita e il tasso di sopravvivenza è stato migliorato in un modello di glioma ortotopico del ratto, suggerendo che l’idrogeno potrebbe essere un agente promettente nel trattamento del GBM ( 100 ).

Discussione

L’idrogeno è stato riconosciuto come un gas medicinale che ha un potenziale nel trattamento di malattie cardiovascolari, malattie infiammatorie, disturbi neurodegenerativi e cancro ( 17 , 60 ). Essendo un radicale idrossile e uno scavenger di perossinitriti e, a causa dei suoi effetti anti-infiammatori, l’idrogeno può funzionare per prevenire / alleviare gli effetti avversi causati dalla chemioterapia e dalla radioterapia senza compromettere il loro potenziale anticancro (come riassunto nella Tabella 1 e nella Figura 1 ) . L’idrogeno gassoso può anche lavorare da solo o in sinergia con altre terapie per sopprimere la crescita tumorale inducendo l’apoptosi, inibendo i fattori correlati al CSC e al ciclo cellulare, ecc. (Riassunti nella Tabella 1 ).

TABELLA 1

www.frontiersin.orgTabella 1 Il riassunto di varie formulazioni, applicazioni, meccanismi di H 2 nel trattamento del cancro.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 Idrogeno nel trattamento del cancro.

Ancora più importante, nella maggior parte della ricerca, l’idrogeno gassoso ha dimostrato il profilo di sicurezza e alcune proprietà di selettività per le cellule tumorali rispetto alle cellule normali, il che è abbastanza fondamentale per gli studi clinici. Uno studio clinico (NCT03818347) è attualmente in fase di studio per l’idrogeno nella riabilitazione del cancro in Cina.

Di gran lunga, diversi metodi di consegna si sono dimostrati disponibili e convenienti, tra cui l’inalazione, bere acqua disciolta con idrogeno, iniezione con soluzione salina satura di idrogeno e fare un bagno di idrogeno ( 101 ). L’acqua ricca di idrogeno è atossica, economica, facilmente somministrabile e può facilmente diffondersi nei tessuti e nelle cellule ( 102), attraversare la barriera emato-encefalica ( 103 ), suggerendo il suo potenziale nel trattamento del tumore al cervello.Saranno necessari ulteriori dispositivi portatili ben progettati e sufficientemente sicuri.

Tuttavia, per quanto riguarda le sue proprietà medicinali, come il dosaggio e la somministrazione, o possibili reazioni avverse e l’uso in popolazioni specifiche, sono disponibili meno informazioni. Anche il meccanismo, l’obiettivo, le indicazioni non sono chiari, ulteriori studi sono giustificati.

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Davanti. Oncol., 06 agosto 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Gas idrogeno nel trattamento del cancro

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * e  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Dipartimento di Farmacia, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Southern Medical University, Guangzhou, Cina
  • 2 Dipartimento infermieristico, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina
  • 3 Centro per la cura preventiva delle malattie, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina

SL, XW, JZ e KP: concettualizzazione. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ e KP: scrittura. SL, RL e XS: revisione.

finanziamento

Questo lavoro è stato supportato in parte dalle sovvenzioni della Natural Science Foundation della provincia del Guangdong (2018A030313987) e dell’Ufficio di medicina tradizionale cinese della provincia del Guangdong (20164015 e 20183009) e dal progetto di pianificazione scientifica e tecnologica della provincia del Guangdong (2016ZC0059).

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

Ringraziamenti

Ringraziamo la signorina Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (St. John’s University) e il signor Muaz Sadeia per aver curato e rivisto il manoscritto.

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Parole chiave: gas idrogeno, ROS, infiammazione, combinazione, anti-cancro

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Ricevuto: 02 maggio 2019; Accettato: 15 luglio 2019;
Pubblicato: 06 agosto 2019.

Modificato da:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Stati Uniti

Recensito da:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv Deaconess Medical Center e Harvard Medical School, Stati Uniti
Paolo Armando Gagliardi , Università di Berna, Svizzera

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou e Peng. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License (CC BY) . L’uso, la distribuzione o la riproduzione in altri forum è consentito, a condizione che l’autore o gli autori originali e i proprietari del copyright siano accreditati e che sia citata la pubblicazione originale in questa rivista, secondo la prassi accademica accettata. Non è consentito l’uso, la distribuzione o la riproduzione che non è conforme a questi termini.

* Corrispondenza: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Questi autori condividono la co-prima paternità

Acqua alcalina ionizzata prodotta da ionizzatori di acqua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) nel trattamento integrativo del cancro

Acqua alcalina ionizzata prodotta da ionizzatori di acqua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) nel trattamento integrativo del cancro

Astratto

Il presente articolo descrive la remissione (parziale) in corso di una paziente (41 anni) da carcinoma mammario metastatico negativo al recettore degli estrogeni (ER) / recettore del progesterone (PR) in risposta a un trattamento combinato finalizzato alla rivitalizzazione del catena respiratoria mitocondriale (fosforilazione ossidativa), soppressione di NF-kappaB come fattore scatenante della risposta infiammatoria e chemioterapia con capecitabina. La riduzione della massa tumorale è stata evidenziata da un continuo declino dei livelli sierici di marcatore tumorale CA15-3 e CEA e 18 FDG-PET-CT più imaging a risonanza magnetica (MR). Si è concluso che tale trattamento di combinazione potrebbe essere un’opzione utile per il trattamento di metastasi già formate e per fornire protezione contro la formazione di metastasi nel carcinoma mammario ER positivo. I risultati devono essere confermati da studi clinici. Se ci si può aspettare risultati simili per altri fenotipi tumorali maligni che si basano sulla glicolisi poiché la principale fonte di energia rimane da chiarire.

Parole chiave: carcinoma mammario, chemioterapia, catena respiratoria, effetto Warburg, catena infiammatoria, remissione parziale

1. Introduzione

Da quando Richard Nixon dichiarò guerra al cancro circa 30 anni fa, sono stati fatti molti sforzi per superare questa terribile malattia. Enormi risorse finanziarie sono state investite nella ricerca sul cancro negli ultimi tre decenni, ma la maggior parte dei tumori maligni solidi metastatizzati sono ancora considerati incurabili. La chemioterapia ha dimostrato di essere un’opzione di trattamento potente (di lunga durata) contro solo alcuni tumori solidi incluso il cancro al testicolo. Il contributo complessivo della chemioterapia citotossica curativa e adiuvante è stato valutato essere del 2,3% in Australia e del 2,1% negli Stati Uniti d’America con una sopravvivenza a cinque anni negli adulti sulla base dei dati del 1998 [ 1 ].Sotto la chemioterapia, le cellule tumorali possono gradualmente sviluppare resistenza ai farmaci che viene acquisita, ad esempio, dalla sovraespressione delle proteine ​​trasportatrici (ad esempio, quelle appartenenti al tipo di cassetta di legame ATP) [ 2 , 3 ] e dal frazionamento delle cellule staminali cancerose [ 4 ] (che sono meno sensibili all’esposizione ai citostatici rispetto alle cellule tumorali più differenziate), oltre alla sovraespressione di AKT [ 5 , 6 ] e NF-kappaB [ 7 , 8 ] come risposta compensativa ai farmaci citotossici somministrati. Allo stesso modo, l’ipossia indotta può fungere da scudo protettivo contro l’eradicazione del tumore da parte di chemioterapici e radiazioni a causa di alterazioni dei profili di espressione genica correlati all’ipossia, che provocano l’inibizione dell’apoptosi [ 9 ].

D’altra parte, in passato sono state sviluppate e applicate numerose terapie per il cancro “alternative”. Qui, segnaliamo un trattamento di combinazione, tra cui chemioterapia, bifosfonati e misure complementari, mirando alla normalizzazione del metabolismo cellulare, angiogenesi vascolare, ciclo di vita cellulare e attività di proliferazione cellulare.

2. Sperimentale

2.1. Prodotti chimici / integratori alimentari

Super Ubiquinol CoQ10, Life Extension, articolo n. 01426, USA: www.lefeurope.com

Vitamina B2, compresse, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Germania

Vitamina B3, capsule, 54 mg, Allpharm, Germania, PZN 6605862

Capsule 5-Loxin ® , 75 mg, (standard per acido acetil-11-cheto-β-boswellico (AKBA), minimo 30% su base secca), prolungamento della vita, articolo n. 00939, USA, www.lefeurope.com

Olio di semi di lino, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, D-78303 Radolfzell, Germania

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% di grassi, contenente L (+) acido lattico destrorotatorio, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Bio-Yogurt, Andechser Natur, 0,1% di grassi, contenente L. acidophilus e B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Semi di Lino, appena macinati

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, capsule, estensione di vita, articolo n. 00625

Selenite di sodio, Selenase ® 200 XXL, 200 μg di selenio, biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Germania

L-Carnitina: Multinorm ® L-Carnitina aktiv, 250 mg di L-carnitina più 3 μg di vitamina B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Germania

L-Carnitina, capsule da 300 mg: Altapharma, Germania

Zinco, Unizink ® 50, 50 mg di zinco-bis (idrogeno-DL-aspartato), Kohler Pharma GmbH, D-64665 Alsbach-Hähnlein, Germania, PZN-3441621

Ibandronat Bondronat ® , 6 mg / 6 ml concentrato, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Capecitabina, Xeloda ® , Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Scambiatore e filtro di ioni di acqua potabile, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Corea

La vitamina D e la vitamina A sono state assunte sporadicamente.

2.2. Procedura

I citati prodotti chimici / integratori alimentari sono stati presi come segue:

L’acqua potabile alcalina è stata preparata ad lib utilizzando lo scambiatore di ioni d’acqua e il filtro.L’acqua filtrata è stata bollita prima dell’uso.

La capecitabina è stata assunta per via orale a 3,65 g di Xeloda ® / 70 kg di peso corporeo al giorno. A due settimane di trattamento è seguita una settimana di pausa terapeutica per ciclo.

“Dieta Budwig”: i seguenti elementi sono stati miscelati per la preparazione di un lotto completo con un frullatore: 1 kg di bio-yogurt, 0,1% di grassi, 0,25 kg di bio-kefir, 1,5% di grassi, 6 cucchiai da tavola di olio di lino, 4 cucchiai da tavola di semi di lino, da macinare di fresco: una parte di questo lotto completo può essere preparata quotidianamente (la dose giornaliera per persona era di circa 250 grammi).

Presi insieme verso mezzogiorno: 400 mg di Ubichinolo CoQ10 (4 capsule da 100 mg), 10 mg di vitamina B2 (riboflavina), 50 mg di vitamina B3 (niacina)

Assunti tre volte al giorno: 2 capsule di MEGA EPA / DHA (acido eicosapentaenoico / acido docosaesaenoico), inclusi 720 mg di EPA e 480 mg di DHA per 2 capsule.

Una capsula di 5-Loxin ® , una dose di Multinorm ® L-Carnitin aktiv (assunta solo durante la pausa di chemioterapia; durante la chemioterapia sono stati ingeriti 300 mg di L-carnitina pura non contenente vitamina B12), una compressa di Unizink ® 50 e una le compresse di Selenase ® 200 XXL sono state assunte quotidianamente. EPA / DHA sono inibitori della COX-2. Pertanto, il medico e le funzioni vascolari devono essere controllati da un medico su base regolare (è stato riscontrato che membri di inibitori sintetici della COX-2 aumentano il rischio di trombosi, ictus e infarto in determinate condizioni).Inoltre, Q10 / B2 / B3 non sono stati presi in combinazione con radiazioni (l’antiossidante Q10 estingue potenzialmente il danno ossidativo causato dalle radiazioni). EPA e DHA hanno potenzialmente un effetto fluidificante del sangue.

3. Risultati

3.1. Metodologia e metodi applicati

È stato ipotizzato dall’autore che un approccio multifattoriale nei confronti del trattamento del carcinoma mammario comporterebbe una risposta sinergica e una ridotta probabilità di sviluppo di resistenza al trattamento. Di conseguenza, si è cercato di combinare trattamenti complementari, non antagonistici, che hanno il potenziale teorico di sopprimere la tumorigenesi e la proliferazione, con un trattamento “convenzionale”. I moduli terapeutici previsti erano la dieta Budwig e la normalizzazione dell’equilibrio dietetico degli acidi grassi, la terapia alcalina, la soppressione della catena di segnalazione infiammatoria, la rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale, la protezione ossea contro il riassorbimento effettuato dagli osteoclasti da parte dei bisfosfonati e dell’AKBA e infine la chemioterapia nel forma del profarmaco capecitabina come precursore del 5-fluorouracile [ 10 ]. Quest’ultimo è stato il trattamento raccomandato dalla commissione medica del tumore responsabile.

Gli sforzi descritti sono stati concretamente intrapresi per sopprimere lo stadio IV del carcinoma mammario refrattario in una paziente (indice di massa corporea 24-26, 41 anni), dopo aver sviluppato un carcinoma duttale in situ nel 2007. Dopo la biopsia ha rivelato un recettore degli estrogeni positivo e progesterone carcinoma mammario recettoriale negativo, seguito da resezione chirurgica dei linfonodi sentinella invasi, è stata applicata una chemioterapia neoadiuvante (quattro cicli di epirubicina / ciclofosfamide, seguita da quattro cicli di Taxotere ® ). Tuttavia, il tumore ha mostrato scarsa risposta (il grado di regressione del tumore secondo Sinn era solo 1). Pertanto, i seguenti livelli di linfonodo ascellare primo e secondo sono stati resecati nel seguito e il seno interessato è stato ablato. Non sono stati osservati livelli di marker tumorali sospetti dopo l’ablazione. L’area di resezione è stata inoltre trattata con radiazioni (raggi gamma). La terapia post-operatoria comprendeva innanzitutto tamoxifene, clodronato (un bisfosfonato) e un analogo GNRH (Enantone-Gyn ® ).

Tuttavia, nel settembre 2008, il paziente – allertato dal dolore al midollo spinale – è stato sottoposto a imaging MRI, che ha rivelato più metastasi ossee, incluso nel midollo spinale.

Di conseguenza, il farmaco è stato modificato come segue dal consiglio medico responsabile: Letrozol (inibitore dell’aromatasi, 2,5 mg / die) e Ibandronat (infusione endovenosa di 6 mg al mese) come bifosfonato. Tuttavia, la malattia è progredita e una stadiazione ( 18 FDG-PET-CT e MRI) nel marzo 2009 ha rivelato la formazione di varie metastasi epatiche. Pertanto, il farmaco è stato modificato in chemioterapia con capecitabina anziché in terapia anti-ormonale, accompagnata dalla continuazione della somministrazione di Ibandronat.

Insieme a questo cambiamento di terapia, l’autore ha raccomandato l’ingestione gratuita delle seguenti sostanze: “dieta Budwig” (olio di semi di lino, semi di lino e yogurt), concentrato di EPA / DHA sotto forma di olio di pesce distillato, ubichinolo (Q10 in forma ridotta) e vitamine B2 e B3, in seguito anche 5-Loxin ® (AKBA). Vedi sopra per ulteriori specifiche di dosaggio e sostanza.

3.2. risultati

Dopo circa tre mesi (giugno 2009) dell’assunzione continua delle sostanze sopra menzionate (oltre a 5-Loxin ® ), la PET-CT non ha più mostrato alcuna attività metabolica delle metastasi epatiche e ha ridotto l’attività delle metastasi ossee al di sotto del 18 -F-deossiglucosio come tracciante nel PET. Allo stesso tempo, è stata osservata una riduzione della concentrazione sierica dei marker tumorali (CA 15-3 e CEA).

In questo momento, come ulteriore elemento, 5-Loxin ® (AKBA) è stato introdotto nello schema di integrazione per i motivi indicati.

Nove mesi dopo, la risonanza magnetica ha mostrato che tre delle sei metastasi epatiche iniziali non potevano più essere rilevate e che la lesione più grande era diminuita da circa 15 mm a circa 7 mm.Un’ulteriore piccola metastasi epatica è rimasta invariata in termini di dimensioni. Questa situazione è illustrata nella Figura 1 . Ancora una volta, nessuna attività metabolica in 18 FDG-PET-CT è stata rilevata per nessuna delle metastasi epatiche.

Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è cancers-03-01454f1.jpg

La risonanza magnetica del fegato ponderata per la diffusione mostra due metastasi nel lobo destro in ( a ) giugno 2009 e ( b ) febbraio 2010. Una metastasi (freccia) è diminuita da 15 mm di diametro a 7 mm, mentre l’altra è rimasta invariata (cortesia del Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Technical University of Munich, Germania).

Inoltre, la PET-CT ( 18 F-desossiglucosio come tracciante PET) ha mostrato, inoltre, una riduzione delle dimensioni e dell’attività metabolica delle metastasi ossee, accompagnata da una ricalcificazione delle lesioni. La risposta al trattamento era correlata con livelli sierici marcatori di tumore notevolmente diminuiti, con una concentrazione di CEA vicina alla soglia di significatività di 4 ng / mL. Lo sviluppo dei livelli dei marker tumorali nel tempo è mostrato nella Tabella 1 di seguito. Il declino delle concentrazioni di marker tumorali è stato trovato correlato alla remissione del cancro negli studi clinici su pazienti con carcinoma mammario [ 11 , 12 ]. Inoltre, la concentrazione iniziale di CEA è stata associata all’esito clinico della malattia nei pazienti con carcinoma mammario.

Tabella 1.

Sviluppo nel tempo delle concentrazioni sieriche di CEA e CA 15-3; i valori di cut-off erano 4 ng / mL per CEA e 27 U / mL per CA15-3.

Data / mesi dopo l’inizio della terapia CA 15-3 (U / mL) Eccedenza rispetto al valore limite [%] CEA (ng / mL) Eccedenza rispetto al valore limite [%]
29 giugno 2009/3 49.3 82.6 31.4 684
13 settembre 2009/7 46,2 71.1 8.4 110
11 gennaio 2010/10 37 37.0 4.1 2.5
19 aprile 2010/13 38.3 41.9 3.6 -10,8
12 luglio 2010/16 35.7 32.3 4.1 1.5

Gli ultimi 18 FDG-PET-CT di agosto 2010 hanno mostrato la sclerosi in corso di almeno alcune delle lesioni ossee e malattia stabile.

4. Discussione e conclusioni

Sono stati segnalati numerosi trattamenti antitumorali complementari. In primo luogo, l’assunzione di polisaccaridi e proteoglucani, come glucani di funghi e lieviti [ 13 , 14 ], lectine di vischio [ 15 , 16 ] ed estratti di oleandro nerium, quest’ultimo anche in combinazione con estratti di sutherlandia frutescens [ 17 , 18 ], descritto. L’attivazione del sistema immunitario contro le cellule tumorali è stata attribuita a tutti questi composti.

Un altro approccio impiegato contro la proliferazione del cancro è la terapia alcalina, che si occupa dell’equilibrio acido-base cellulare. È stato scoperto che il tessuto extracellulare / interstiziale del cancro è più acido del tessuto sano a causa dell’eccessiva produzione di acido lattico derivante dalla glicolisi del glucosio [ 19 ]. Otto Warburg aveva già suggerito nel secolo scorso che (come conseguenza dell’ipossia spesso riscontrata nei tessuti tumorali) le cellule tumorali subiscono un’eccessiva glicolisi invece di fare affidamento sulla fosforilazione ossidativa molto più efficace [ 20 , 21 ], un fatto che recentemente potrebbe anche essere verificato mediante analisi bioptica nei pazienti con carcinoma mammario, rivelando una marcata riduzione del rapporto di espressione β-F1-ATPase / HSP60 durante la progressione della malattia [ 22 ]. Ultimamente, è stato suggerito che l’inizio della glicolisi potrebbe essere innescato dall’attivazione dell’AKT durante lo sviluppo del tumore [ 23 ] e che la conseguente acidificazione del tessuto extracellulare del cancro porta vantaggi di sopravvivenza per le cellule tumorali [ 9 , 24 ].Recentemente è stato scoperto che lo sviluppo delle cellule T è notevolmente soppresso nel tessuto canceroso acidificato [ 38 ]. Le terapie alcaline alternative applicate per il trattamento del cancro includevano l’assunzione di bicarbonato di sodio [ 25 ], cloruro di cesio [ 26 ] o dieta alcalina, che si basa su frutta e verdura ad alto contenuto di potassio. Un ulteriore approccio è stato l’ingestione di acqua potabile alcalina ottenuta da scambiatori di ioni.

Un’altra via verso la soppressione del cancro è stata stabilita con l’integrazione di acidi grassi polinsaturi (essenziali), con l’obiettivo di ristabilire la funzionalità della membrana cellulare [ 27 ] e la fluidità [ 28 ].Inoltre, è stato scoperto che gli acidi grassi omega-3 polinsaturi eicosapentaenoici (EPA) e acido docosapentaenoico (DHA) hanno un impatto diretto sul livello di espressione genica, ad esempio la disattivazione di NF-kappaB e AKT da parte di EPA e DHA in un modello murino [ 29 ]. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 hanno anche dimostrato di possedere proprietà anti-infiammatorie, per esempio.mediante soppressione di NF-KappaB e cicloossigenasi [ 30 ], o causata dalla riduzione della biosintesi E2 delle prostaglandine attraverso l’acido arachidonico a causa di uno spostamento del livello di acidi grassi omega-6 / omega-3 verso le specie omega-3 (omega-6 gli acidi grassi formano il pool per la biosintesi endogena della prostaglandina E2) [ 31 , 32 ].

Inoltre, è stata osservata una correlazione positiva diretta tra l’efficacia del farmaco citotossico e il livello di DHA nel tessuto adiposo mammario dei pazienti [ 33 ]. Inoltre, recenti studi clinici hanno suggerito che l’integrazione di EPA / DHA potrebbe sopprimere la cachessia correlata al cancro [ 31 ]. Considerando che sono stati segnalati gravi effetti collaterali per la somministrazione prolungata di alcuni inibitori sintetici della COX-II, inclusi aumento del rischio di trombosi, ictus e infarto, per quanto a nostra conoscenza non sono stati riportati effetti comparabili gravi per l’assunzione prolungata di EPA / DHA ad es. sotto forma di olio di pesce) negli studi clinici. Gli effetti collaterali della terapia con olio di pesce, incluso l’assottigliamento del sangue, sono stati recentemente discussi, ad esempio, da Farooqui et al. 34 ].

Allo stesso modo, Johanna Budwig ha istituito una dieta per il cancro (la cosiddetta “dieta Budwig”), che include tra l’altro l’assunzione giornaliera di olio di semi di lino come potente fonte di acido alfa-linolenico come acido grasso essenziale omega-3 [ 35 ]. Sono stati segnalati casi aneddotici di remissione completa del cancro dopo una continua dieta Budwig [ 36 ]. Per quanto ne sappiamo, fino ad oggi non sono stati avviati studi clinici randomizzati per esplorare l’efficacia della dieta Budwig. Si dice che la conseguenza di una dieta Budwig continuata sia un’ottimizzazione dell’equilibrio dietetico degli acidi grassi omega-6 / omega-3 e la ricostituzione della composizione della membrana cellulare fisiologicamente intatta mediante una migliore somministrazione di acidi grassi polinsaturi in sostituzione di grassi perossidati e saturi acidi nelle membrane cellulari, aumentando così la fluidità della membrana. Inoltre, è stato ipotizzato che gli acidi grassi polinsaturi possano agire da portatori di ossigeno [ 27 ]. La dieta occidentale odierna determina un rapporto negativo di circa 15: 1 di acidi grassi omega-6 / omega-3, mentre un rapporto di circa 1: 1 è stato riportato come valore di riferimento paleolitico per l’uomo [ 34 ]. Di conseguenza, l’elevato livello endogeno di acidi grassi omega-6 nell’uomo favorisce l’aumento della biosintesi dell’acido arachidonico pro-infiammatorio, ad esempio l’acido linoleico. Inoltre, è stato ipotizzato che la ricotta, il quark o lo yogurt come secondo componente della dieta Budwig riempia il pool di aminoacidi sulfidrilici (che sono essenziali per la biosintesi del glutatione).

Warburg considerava il passaggio glicolitico come un evento finale nella formazione del cancro, accompagnato da cambiamenti genetici irreversibili e dall’inattivazione della catena respiratoria mitocondriale nelle cellule, dando origine alla loro dedifferenziazione [ 21 ]. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che ciò potrebbe non essere il caso: il dicloroacetato ha dimostrato di essere un potente inibitore della piruvato deidrogenasi chinasi, sopprimendo così, come altri agenti, l’interruttore glicolitico e favorendo così la fosforilazione ossidativa [ 37 , 38 , 39 ]. Di conseguenza di una tale apparente normalizzazione della produzione di energia cellulare, ultimamente sono stati riportati casi di remissione del cancro in studi su animali e rapporti aneddotici sulla guarigione di tumori maligni in pazienti umani [ 40 ].

Inoltre, le indagini sulla somministrazione del coenzima Q10 dirette alla rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale suggeriscono che, in effetti, l’inibizione della catena respiratoria (Q10 è presente in vari complessi della stessa) può essere invertita o almeno essere fermata: Folkers et al . ha riferito che i pazienti con carcinoma mammario che assumevano 90 mg al giorno Q10 sono rimasti in uno stato di malattia costante e non hanno sviluppato nuove metastasi. Nessun paziente nel gruppo è deceduto, sebbene circa il 20% (6/32) dei decessi fossero statisticamente previsti nel periodo di osservazione. Quando la dose di Q10 è stata aumentata a 390 mg al giorno, cinque pazienti che hanno già mostrato remissione al di sotto di 90 mg di Q10 al giorno sono entrati in remissione apparentemente completa, inclusa l’eradicazione delle metastasi epatiche [ 41 , 42 ]. Anche i casi di remissione completa in risposta a dosi elevate di Q10 per altri tipi di cancro, come il carcinoma broncogeno a piccole cellule, sono stati pubblicati da Folkers et al. 43 ].

Allo stesso modo, Sachdanandam et al. recentemente riportato sul controllo del tumore e sulla remissione causata da un trattamento combinato di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 (tutte essenziali per la generazione di energia cellulare) e tamoxifene negli studi sugli animali [ 44 ]. Di conseguenza, sono stati osservati livelli marcatamente più bassi di perossidazione lipidica e cachessia rispetto al gruppo di controllo non trattato indotto dal tumore. Orientamento degli studi clinici su Premkumar et al. , coinvolgendo 84 pazienti con carcinoma mammario, ha affermato l’azione antitumorale di detta combinazione di agenti [ 45 ]. Tra l’altro , è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica dell’attivatore del plasminogeno urochinasi (UPA) di circa il 50% e il livello di fattori di adesione come E-selectina e proteinasi pro-angiogenica MMP-9 è stato ridotto drasticamente dopo solo 90 giorni di trattamento. Inoltre, dopo 90 giorni di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 più trattamento di associazione con tamoxifene sono stati misurati livelli significativamente ridotti di marcatore tumorale (CA-15-3 e CEA) [ 46 ]. Il livello di espressione di UPA è stato determinato in correlazione con l’esito clinico del carcinoma mammario e pertanto l’inibizione di UPA è stata oggetto di ricerche approfondite [ 47 ].

Un altro approccio che affronta la stabilizzazione del decorso del carcinoma mammario è la somministrazione di bifosfonati [ 48 ] come l’ibandronato, che stabilizzano la matrice ossea e quindi impediscono la lisi ossea mediata dagli osteoclasti. Inoltre, alcuni bifosfonati, come quest’ultimo composto, hanno dimostrato di possedere un’azione antitumorale diretta in vitro e in vivo [ 49 , 50 ].

Infine, un ulteriore percorso verso la soppressione dei tumori è la soppressione del fattore nucleare kappa B (un promotore della trascrizione genica coinvolto nella catena infiammatoria e nella capacità di un tumore di invadere, metastatizzare ed eludere l’apoptosi) [ 51 ]. NF-kappaB stimola l’espressione di vari geni pro-infiammatori [ 52 , 53 ], anche nel carcinoma mammario [ 54 ]. Di conseguenza, recentemente sono stati divulgati numerosi approcci che riguardano l’inibizione di questo fattore. I diversi composti, che ostacolano l’attivazione di NF-kappaB, sono ad esempio EPA (vedi sopra) e acido 11-cheto-17-idrossi-boswellico (AKBA) [ 55 ], un composto che ha dimostrato di abrogare l’osteoclastogenesi da inibizione dell’attivazione di NF-kappaB in vitro . L’AKBA ha anche dimostrato di ostacolare l’enzima 5-lipossigenasi [ 56 ], che svolge un ruolo fondamentale nella biosintesi dei leucotrieni pro-infiammatori.Sorprendentemente, è stato dimostrato che gli inibitori di NF-kappaB inibiscono efficacemente le cellule staminali del carcinoma mammario MCF-7 [ 57 ].

Nel presente caso, il carcinoma mammario refrattario, che non aveva o ha risposto male alla terapia iniziale chemioterapia e anti-ormonale, ha mostrato una risposta drastica e continua a un trattamento di associazione comprendente capecitabina e componenti di trattamento complementari; questi ultimi comprendono i bloccanti NF-kappaB e altri inibitori della catena infiammatoria, stimolanti della catena respiratoria e terapia alcalina. La logica per l’impiego di questi agenti è stata spiegata nei paragrafi precedenti. Nessuna resistenza alla terapia è stata osservata dopo 17 mesi e la riduzione dei livelli di marker tumorali è stata correlata ai risultati di imaging. I risultati ottenuti sono significativi in ​​vista del progresso iniziale della malattia pesante e della mancanza di una risposta pertinente a tutte le terapie precedenti.

I contributi incrementali di ogni singolo elemento di trattamento rimangono poco chiari. Tuttavia, si ipotizza che abbia luogo un’azione sinergica delle misure. Questi sono stati selezionati da considerazioni teoriche al fine di evitare potenziali interferenze antagonistiche, che potrebbero annientare l’azione. Va anche notato che in letteratura sono state sollevate preoccupazioni in merito all’assunzione simultanea di chemioterapici e antiossidanti, in particolare nel contesto dei citostatici che hanno la formazione di radicali liberi come meccanismo d’azione primario ritenuto. Per quanto ne sappiamo, il principale meccanismo d’azione della capecitabina non è attraverso i radicali liberi ma la sintesi del DNA e l’inibizione della timidilato sintasi [ 10 ]. Non è stata attesa alcuna interazione antagonistica con le restanti misure di “terapia di base” (che riguardano la soppressione immunitaria osservata nell’ambiente tumorale acido a causa della presunta soppressione dello sviluppo delle cellule T nel tessuto acido adiacente ai tumori) e della stabilizzazione ossea da parte dei bifosfonati. Al contrario, la soppressione dell’espressione di NF-kappaB riportata ad esempio da AKBA dovrebbe ridurre l’osteoclastogenesi indotta da RANKL, che è innescata dal fattore di trascrizione NF-kappaB [ 55 ].

Se tutte le misure contribuiscono ai risultati osservati rimane speculativo. L’intervallo libero da progressione di 17 mesi finora osservato è incoraggiante in vista di un tempo mediano alla progressione da 3 a 9 mesi riportati per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico con capecitabina [ 58 ]. Studi clinici randomizzati sembrano essere indicati in vista dei promettenti risultati di orientamento.

Si noti che il carcinoma mammario ER positivo / PR negativo costituisce un sottoinsieme piuttosto limitato ad alto rischio all’interno della più ampia collettività di pazienti affetti da carcinoma mammario luminale.Ultimamente, è stato ipotizzato in letteratura che l’espressione del recettore (geni) del progesterone nel carcinoma mammario abbia un impatto positivo sulla malignità e sull’esito della malattia, correlando con un fenotipo meno aggressivo, e che l’espressione dei geni del recettore del progesterone possa essere ostacolata di AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. AP-1 e NF-kappaB hanno dimostrato di legarsi alla sequenza del promotore UPA e di favorire cooperativamente l’espressione di UPA. Di conseguenza, è stato suggerito direttamente o indirettamente di inibire terapeuticamente NF-kappaB al fine di migliorare l’efficacia del trattamento antiestrogeno nei pazienti associati al carcinoma mammario ormone-dipendente ad alto rischio [ 54 , 62 ].

Inoltre, la ridotta espressione di UPA mediata dal Q10 descritto in letteratura potrebbe anche essere un segno di una ridotta attività del fattore di trascrizione AP-1. Allo stesso tempo, la riduzione dell’attività dell’AP-1 potrebbe portare a un’inversione del blocco dell’espressione del recettore del progesterone causata dall’azione inibitoria dell’AP-1 e una conseguente sensibilizzazione dei tumori mammari ER-positivi / PR-negativi ad anti- trattamento estrogenico con tamoxifene (confronta con i riferimenti [ 61 , 62]).

Si ipotizza inoltre che i risultati di orientamento ottenuti suggeriscano (come già osservato per DCA) una rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale a spese di un aumento patologico della glicolisi. La riduzione del metabolismo del glucosio delle metastasi è stata confermata dalla ridotta intensità del segnale in 18 scansioni FDG-PET-CT durante il trattamento. Pertanto, i risultati vengono interpretati come un indicatore della reversibilità (almeno parziale) dell’interruttore glicolitico e dei cambiamenti associati nell’espressione del profilo genico.

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Cancri (Basilea) . 2011 marzo; 3 (1): 1454-1466.
Pubblicato online il 17 marzo 2011 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Risposta clinica del carcinoma mammario metastatico all’approccio terapeutico multi-target: un singolo caso clinico

Ringraziamenti

Grazie a E. Rummeny e J. Gaa, entrambi Dipartimento di Radiologia, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universitat Munchen, per aver gentilmente fornito le immagini MRI e l’analisi delle immagini.

disconoscimento

L’autore non suggerisce che il cancro al seno possa essere curato applicando le misure descritte. Inoltre, l’autore declina ogni responsabilità come conseguenza di una potenziale applicazione delle fasi di trattamento descritte, prese separatamente o in qualsiasi combinazione da pazienti, terze parti, istituzioni o altre persone, e per la correttezza delle informazioni fornite. Alle domande riguardanti il ​​trattamento divulgato verrà data risposta solo ai medici e al mondo accademico clinico.

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Gli articoli sui tumori sono forniti qui per gentile concessione del Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Effetti dell’idrogeno molecolare valutati da un modello animale e uno studio clinico randomizzato su lieve alterazione cognitiva

Effetti dell’idrogeno molecolare valutati da un modello animale e uno studio clinico randomizzato su lieve alterazione cognitiva

Kiyomi Nishimaki , 1 Takashi Asada , 2, 3, * Ikuroh Ohsawa , 1, 4 Etsuko Nakajima , 2 Chiaki Ikejima , 2Takashi Yokota , 1 Naomi Kamimura , 1 e Shigeo Ohta 1, 5, *

Dati associati

Materiali supplementari

Astratto

Sfondo:

Lo stress ossidativo è uno dei fattori causali nella patogenesi delle malattie neurodegenerative tra cui lieve compromissione cognitiva (MCI) e demenza. Abbiamo precedentemente riferito che l’idrogeno molecolare (H2) agisce come antiossidante terapeutico e preventivo.

Obbiettivo:

Valutiamo gli effetti del bere acqua con idrogeno molecolare H2 (acqua infusa con idrogeno molecolare  H2) su topi modello di stress ossidativo e soggetti con MCI.

metodi:

Topi transgenici che esprimono una forma dominante negativa di aldeide deidrogenasi 2 sono stati usati come modello di demenza. Ai topi con maggiore stress ossidativo è stato permesso di bere acqua con idrogeno molecolare  H2. Per uno studio clinico controllato in doppio cieco a controllo randomizzato controllato verso placebo, 73 soggetti con MCI hanno bevuto ~ 300 mL di acqua con idrogeno molecolare H2 (gruppo H2) o acqua placebo (gruppo di controllo) al giorno e la sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer I punteggi (ADAS-cog) sono stati determinati dopo 1 anno.

risultati:

Nei topi, bere acqua con idrogeno molecolare H2 diminuiva i marker di stress ossidativo e sopprimeva il declino della compromissione della memoria e della neurodegenerazione. Inoltre, la durata media della vita nel gruppo acqua con idrogeno molecolare-H2 era più lunga di quella del gruppo di controllo. Nei soggetti con MCI, sebbene non vi fosse alcuna differenza significativa tra i gruppi acqua con idrogeno molecolare H2 e di controllo nel punteggio dei pignoni ADAS dopo 1 anno, i portatori del tipo geno di apolipoproteina E4 (APOE4) nel gruppo acqua con idrogeno molecolare H2 sono stati migliorati significativamente sul pignone ADAS totale punteggio del task di richiamo delle parole e dei punteggi (uno dei punteggi secondari del punteggio del dente ADAS).

Conclusione:

L’acqua con idrogeno molecolare H2 può avere un potenziale per sopprimere la demenza in un modello di stress ossidativo e nei portatori APOE4 con MCI.

1. INTRODUZIONE

Lo stress ossidativo è uno dei fattori causali nella patogenesi delle principali malattie neurodegenerative tra cui il morbo di Alzheimer (AD), lieve deficit cognitivo (MCI) e morbo di Parkinson (PD) [ 1 , 2 ]. Inoltre, il genotipo dell’apolipoproteina E4 (APOE4) è un rischio genetico per l’AD e l’aumento dello stress ossidativo nei portatori di APOE4 è considerato uno dei modificatori del rischio [ 3 ].

Per esplorare efficaci antiossidanti alimentari per mitigare la neurodegenerazione dipendente dall’età, può essere utile costruire topi modello in cui i fenotipi AD progrediscano in modo dipendente dall’età in risposta allo stress ossidativo. Abbiamo costruito topi DAL101 transgenici che esprimono un polimorfismo del gene mitocondriale dell’aldeide deidrogenasi 2 (ALDH2 * 2) [ 4 ]. ALDH2 * 2 è responsabile di una carenza nell’attività di ALDH2 ed è specifica per gli asiatici nord-orientali [ 5 ]. Abbiamo riferito in precedenza che la carenza di ALDH2 è un fattore di rischio per AD ad esordio tardivo nella popolazione giapponese, [ 6 ] che è stato riprodotto da studi cinesi e coreani nelle rispettive popolazioni [ 7 , 8 ]. Topi DAL101 hanno mostrato una ridotta capacità di disintossicare 4-idrossi-2-nonenale (4-HNE) nei neuroni corticali, e di conseguenza una neurodegenerazione dipendente dall’età, declino cognitivo e una durata della vita ridotta [ 4 ].

Abbiamo proposto che l’idrogeno molecolare (H 2 ) abbia un potenziale come nuovo antiossidante, [ 9 ] e numerosi studi hanno fortemente suggerito il suo potenziale per applicazioni preventive e terapeutiche [ 10– 12 ]. Oltre a numerosi esperimenti su animali, sono stati riportati più di 25 studi clinici che esaminano l’efficacia di idrogeno molecolare H 2 , [ 11 , 12 ] inclusi studi clinici in doppio cieco. Sulla base di questi studi, il campo della medicina dell’idrogeno sta crescendo rapidamente.

Esistono diversi metodi per somministrare idrogeno molecolare H 2 , incluso l’inalazione di idrogeno gassoso (H 2- gas), il consumo di acqua disciolta in idrogeno molecolare H 2 (acqua con idrogeno molecolare H 2 ) e l’iniezione di soluzione salina disciolta in H 2 (soluzione salina ricca di idrogeno) [ 13 ]. Bere acqua con idrogeno molecolare H 2 ha prevenuto i disturbi cronici indotti dallo stress nell’apprendimento e nella memoria riducendo lo stress ossidativo nei topi [ 14 ] e protegge le cellule neurali stimolando l’espressione ormonale della grelina [ 15 ]. Inoltre, l’iniezione di soluzione salina ricca di idrogeno ha migliorato la funzione di memoria in un modello di ratto di demenza indotta da beta-amiloide riducendo lo stress ossidativo [ 16 ]. Inoltre, l’inalazione di idrogeno durante la rianimazione normossica ha migliorato l’esito neurologico in un modello di ratto di arresto cardiaco indipendentemente dalla gestione della temperatura mirata [ 17 ].

In questo studio, abbiamo esaminato se bere acqua con idrogeno molecolare H 2 potesse sopprimere il deterioramento della memoria dipendente dall’invecchiamento indotto dallo stress ossidativo nei topi DAL101. Successivamente, in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, abbiamo studiato se l’acqua con idrogeno molecolare H 2 potesse ritardare la progressione dell’MCI, come valutato dai punteggi sulla scala secondaria cognizione della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (dente ADAS) [ 18 , 19 ] dal basale a 1 anno. Abbiamo riscontrato un miglioramento significativo della cognizione a 1 anno nei portatori con il genotipo APOE4 nel gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 utilizzando punteggi sub-e totali ADAS-cog.

2. MATERIALI E METODI

2.1. Approvazione etica e consenso alla partecipazione

Questo studio sugli animali è stato approvato dal Comitato per la cura e l’uso degli animali della Nippon Medical School. I metodi sono stati eseguiti in “conformità” con le linee guida e i regolamenti pertinenti.

Il protocollo dello studio clinico è stato approvato dai comitati etici dell’Università di Tsukuba e registrato nella rete di informazione medica dell’ospedale universitario (UMIN) come UMIN000002218 il 17 luglio 2009 all’indirizzo https://upload.umin.ac.jp/cgi-open -bin / ctr / ctr.cgi? function = history & action = list & type = summary & recptno = R000002-725 & language = J.

I partecipanti sono stati arruolati a partire da luglio 2009. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto prima delle indagini di ricerca, che sono state condotte secondo la Dichiarazione di Helsinki e le successive revisioni.

2.2. Topi DAL101 transgenici

Topi transgenici (DAL101) che esprimono un transgene contenente una versione murina di ALDH2 * 2 sono stati costruiti come precedentemente descritto [ 4 ]. Poiché il numero di topi utilizzati per ciascun esperimento non era coerente a causa di una difficoltà di riproduzione, è stato specificato il numero di topi utilizzati. Tutti i topi sono stati tenuti in un ciclo luce / buio di 12 ore con accesso ad libitum al cibo e all’acqua. Gli esaminatori hanno eseguito esperimenti in modo cieco. Poiché non è stato osservato alcun declino significativo nel deterioramento cognitivo all’età di 18 mesi nei topi selvatici con lo stesso background genetico (C57BL / 6), [ 4 ] gli effetti dell’acqua acqua con idrogeno molecolare H 2 non sono stati valutati in questo studio.

2.3. Idrogeno

Per esperimenti su animali, è stata preparata acqua satura di H 2 come precedentemente descritto [ 14 ]. In breve, l’H 2 è stato sciolto in acqua ad alta pressione (0,4 MPa) a un livello sovrasaturato e l’acqua saturata H 2 è stata immagazzinata sotto pressione atmosferica in un sacchetto di alluminio senza spazio di testa.Come controllo, l’acqua con idrogeno molecolare H 2 è stata completamente degassata agitando delicatamente per un giorno. Ai topi è stata data acqua liberamente usando recipienti di vetro chiusi dotati di una linea di uscita contenente due cuscinetti a sfera, che impedivano il degasaggio dell’acqua. La nave è stata riempita di fresco con acqua con idrogeno molecolare H 2 6 giorni alla settimana alle 14:00. La concentrazione di H 2 era ancora superiore a 0,3 mM il giorno successivo.

Per questo studio clinico, l’acqua con idrogeno molecolare H 2 disponibile in commercio è stata un regalo di Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Giappone). L’acqua con idrogeno molecolare H 2 (500 mL) è stata confezionata in un sacchetto di alluminio senza spazio di testa per mantenere la concentrazione di H 2 e sterilizzata a 80 ° C per 30 minuti. La concentrazione di H 2 è stata misurata utilizzando un sensore di idrogeno (Unisense, Aarhus N, Danimarca) e utilizzata se il valore era superiore a 0,6 mM. Blue Mercury Inc. ha fornito anche acqua per placebo confezionata in un pacchetto identico (500 ml). Questa società non ha svolto alcun ruolo nella raccolta dei dati, nella gestione, nell’analisi o nell’interpretazione dei dati. È stato fornito un pacchetto con 500 mL di placebo o acqua con idrogeno molecolare H 2al giorno dopo aver mostrato i precedenti pacchetti vuoti, in base ai quali i tassi di conformità auto-segnalati nel gruppo di intervento sono stati calcolati come volume di acqua con idrogeno molecolare H 2 a 1 anno.

2.4. Misurazione dello stress ossidativo

Come marcatore dello stress ossidativo, 8-OHdG [ 20 ] è stato misurato usando campioni di urina, che sono stati raccolti tra le 9:00 e le 10:00 come descritto in precedenza [ 21 ], utilizzando un test immunologico competitivo collegato agli enzimi (Nuovo 8-OHdG check; Japan Institute for the Control of Aging, Shizuoka, Giappone). I valori sono stati normalizzati dalla concentrazione di creatinina urinaria, che è stata analizzata utilizzando un kit standard (Wako, Kyoto, Giappone). Come ulteriore marker di stress ossidativo nel cervello, la MDA accumulata è stata determinata utilizzando un kit di analisi Bioxytech MDA-586 (Percipio Biosciences, CA, USA). I livelli di malondialdeide (MDA) sono stati normalizzati rispetto alle concentrazioni proteiche.

2.5. Misurazione del deterioramento della memoria: attività di riconoscimento degli oggetti

Le capacità di apprendimento e di memoria sono state esaminate usando il task di riconoscimento delle obiezioni (ORT) [ 4 ]. Un topo è stato abituato in una gabbia per 4 ore, quindi due oggetti di forma diversa sono stati presentati al topo per 10 minuti come allenamento. Il numero di volte di esplorazione e / o annusamento di ciascun oggetto è stato conteggiato per i primi 5 minuti (test di allenamento). Le frequenze (%) nel test di allenamento sono state considerate come sfondi. Per testare la conservazione della memoria dopo 1 giorno, uno degli oggetti originali è stato sostituito con uno nuovo di forma diversa e quindi i tempi di esplorazione e / o annusamento sono stati conteggiati per i primi 5 minuti (test di conservazione).Quando i topi perderebbero le capacità di apprendimento e di memoria, le frequenze di esplorazione e / o annusamento di ciascun oggetto dovrebbero essere uguali (circa il 50%) durante la sessione di addestramento, indicando che i topi hanno mostrato un interesse simile in ciascun oggetto a causa della mancanza di memoria per il oggetti. Le capacità di apprendimento e di memoria sono state valutate come sottrazione delle frequenze (%) nel test di conservazione da ciascun background (test di allenamento).

2.6. Misurazione del deterioramento della memoria: attività di prevenzione passiva (PA)

L’apparato consisteva di due scomparti, uno chiaro e l’altro scuro, separati da una porta scorrevole verticale [ 22 ]. Il primo giorno, inizialmente abbiamo posizionato un mouse nello scomparto della luce per 20 secondi. Dopo l’apertura della porta, il topo poteva entrare nel compartimento buio (i topi preferiscono istintivamente essere al buio). Il giorno 2, il mouse è stato nuovamente posizionato nella sezione chiara per consentire al mouse di spostarsi nella sezione scura. Dopo che il mouse entrò nel compartimento buio, la porta fu chiusa. Dopo 20 secondi, il mouse ha ricevuto una scarica elettrica di 0,3 mA per 2 secondi. Il mouse è stato autorizzato a recuperare per 10 secondi, quindi è stato riportato nella gabbia di casa. Il giorno 3, 24 ore dopo lo shock, il mouse è stato nuovamente posizionato nella sezione chiara con la porta aperta per consentire al mouse di spostarsi nella sezione scura. Abbiamo esaminato il tempo di latenza per varcare la soglia. Le capacità di apprendimento e di memoria sono state valutate come la sottrazione dei tempi di latenza dopo la scossa elettrica da ciascun background (prima).

2.7. Immunocolorazione della regione dell’ippocampo CA1

Per esaminare la perdita neuronale e l’attivazione gliale, la regione dell’ippocampo è stata colorata con un anticorpo anti-NeuN piramidale specifico per il neurone (clone A60; Merck Millipore, Darmstadt, Germania), una proteina acida fibrillare anti-gliale specifica per astrociti (anti-GFAP) anticorpo (Thermo Scientific, MA, USA) o un anticorpo anti-IbaI specifico per la microglia (Wako). I topi sono stati transcardialmente perfusi per essere fissati con paraformaldeide al 4% in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) in anestesia, e il loro cervello è stato crioprotetto con saccarosio al 30%, e quindi il cervello congelato è stato sezionato a 8 μm di spessore. Dopo l’incubazione con ciascun anticorpo primario, le sezioni sono state trattate con anticorpi secondari (Vector Laboratories, CA, USA) e la loro immunereattività è stata visualizzata con il metodo complesso avidina-biotina (Vector Laboratories).

2.8. Soggetti dello studio clinico

Questo studio è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto nell’ambito del progetto Tone, uno studio epidemiologico in corso condotto a Tone Town, Ibaraki, in Giappone, come descritto in dettaglio in precedenza [ 23 , 24 ]. Questa città si trova a circa 40 km a nord-est del centro di Tokyo ed è composta da 22 distretti. L’indagine di base del progetto Tone ha incluso 1.032 partecipanti a luglio 2009 e soggetti del presente studio sono stati reclutati da questi partecipanti.

I criteri di ammissibilità sono di età pari o superiore a 67 anni, in grado di fornire un consenso informato scritto per la partecipazione al presente studio, con una diagnosi di MCI, in grado di osservare i seguenti requisiti: buona conformità con il consumo di acqua; partecipazione agli esami previsti per la valutazione;tenere un diario di bordo che registra il consumo di acqua, con un punteggio ischemico di Hachinski modificato di 4 o meno e un punteggio della scala di depressione geriatrica di 15 elementi di 6 o meno. In breve, 3 mesi prima di questo studio clinico, tutti i partecipanti sono stati sottoposti a una valutazione di gruppo che ha utilizzato una serie di 5 test che hanno misurato i seguenti domini cognitivi: attenzione;memoria; funzione visuospaziale; linguaggio; e ragionamento come precedentemente descritto [ 25 ].Compromissione obiettiva in almeno 1 dominio cognitivo in base alla media dei punteggi sulle misure neuropsicologiche all’interno di quel dominio e 1 cut-off della DS mediante correzioni normative per età, anni di istruzione e sesso.

I criteri di esclusione avevano criteri “Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM) -IV TR” per le malattie da demenza, malattie gravi o instabili, una storia negli ultimi 5 anni di gravi malattie infettive che colpiscono il cervello e / o malattie maligne , una storia di abuso o dipendenza da alcol o droghe (su DSM-IV TR) negli ultimi 5 anni e che ha ricevuto qualsiasi tipo di farmaco anti-Alzheimer e la recente (entro 4 settimane) iniziazione di farmaci che colpiscono il sistema nervoso centrale. Quando il punteggio del Mini Mental State Examination (MMSE) [ 26 ] era inferiore a 24, i soggetti erano esclusi.

In questo studio, i soggetti sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo di intervento, che ha ricevuto acqua con idrogeno molecolare H 2 ogni giorno per 1 anno, oppure a un gruppo di controllo, che ha ricevuto acqua placebo. La sequenza di allocazione è stata determinata da numeri casuali generati dal computer che sono stati nascosti agli investigatori e ai soggetti. Drs. Nakajima e Ikejima hanno generato la sequenza di allocazione casuale, iscritti iscritti e assegnato partecipanti agli interventi. Tutti i partecipanti e gli operatori sanitari sono stati mascherati alla cieca.

Nel protocollo originale, abbiamo pianificato di somministrare acqua con idrogeno molecolare H 2 per 2 anni e valutare gli esiti secondari; tuttavia, nel 2011 abbiamo dovuto interrompere il progetto a causa del disastro dello Tsunami e non siamo riusciti a ottenere i dati di 2 anni e gli esiti secondari.

Il genotipo APOE4 è stato determinato come descritto [ 25 ].

2.9. Considerazioni statistiche

Tutte le analisi statistiche sono state eseguite da un biostatista accademico utilizzando il software SAS versione 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA). I risultati sono stati considerati significativi in p <0,05.

Per il confronto di due gruppi nelle capacità di apprendimento e di memoria e durata della vita, il test t di Student a due code non accoppiato è stato utilizzato per il confronto del gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 con il gruppo di controllo. Per gli altri esperimenti sugli animali, è stata applicata l’analisi unidirezionale della varianza (ANOVA) con l’analisi post hoc di Tukey-Kramer o Dunnett, salvo diversa indicazione.

Per la sperimentazione clinica, abbiamo pianificato di reclutare un totale di 120 pazienti, che avrebbero fornito il 90% di potenza per rilevare una dimensione dell’effetto di 0,6 utilizzando un test a due lati con un livello di significatività del 5%, ma la dimensione del campione effettiva per l’analisi primaria era 73, portando al 70% di potenza nella stessa impostazione. Gli end-point erano punteggi nella versione giapponese del pignone ADAS a 1 anno e le modifiche sono state valutate dal test U di Mann-Whitney (analisi non parametrica) e dal test t di Student (analisi parametrica).

3. RISULTATI

3.1. Stress ossidativo ridotto all’idrogeno-acqua nei topi DAL

Ai topi DAL101 maschi sono stati somministrati H 2 – o controllo dell’acqua da bere ad libitum dall’età di 1 mese e sono proseguiti fino all’età di 18 mesi. Il gruppo DAL101 di acqua con idrogeno molecolare H 2 ha mostrato una riduzione significativa del livello di un marcatore di stress ossidativo, 8-idrossi-2′-desossiguanosina urinaria (8-OHdG) [ 20 ] all’età di 14 mesi (Suppl. Fig. S1A ). Inoltre, i topi DAL101 hanno aumentato lo stress ossidativo nel cervello, misurato dal livello di MDA come marker di stress ossidativo alternativo, e l’acqua con idrogeno molecolare H 2 ha mostrato un recupero significativo di questo aumento del livello di MDA nei topi DAL101 (Suppl. Fig. S1B ).

3.2. L’acqua di idrogeno ha represso il declino dell’apprendimento e della memoria

Abbiamo esaminato le capacità di apprendimento e di memoria usando ORT [ 4 ]. Come descritto in MATERIALI E METODI , le capacità di apprendimento e di memoria sono state valutate come sottrazione della frequenza (%) nel test di ritenzione da ciascun background (test di allenamento). Ai topi è stato fornito controllo o acqua con idrogeno molecolare H 2 dall’età di 1 mese. All’età di 14 mesi, il gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 memorizzava in modo significativo gli oggetti originali e mostrava la preferenza per il nuovo oggetto rispetto al gruppo di controllo (Fig. 1A 1A di 14 mesi ).

Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è CAR-15-482_F1.jpg

L’acqua di idrogeno ha impedito il declino cognitivo. L’acqua con idrogeno molecolare H 2 è stata fornita dall’età di 1 mese ( A, C ) e dall’età di 8 mesi ( B ). I topi sono stati sottoposti al primo compito di riconoscimento delle obiezioni (ORT) all’età di 14 mesi ( A, B, 14 mesi ) e il secondo ORT all’età di 18 mesi ( A, B, 18 mesi ). Gli indici di riconoscimento sono stati ottenuti come la frequenza (%) di esplorare e / o annusare l’oggetto che sarebbe stato sostituito o quello nuovo che era stato sostituito. Δ L’indice di riconoscimento (%) indica le frequenze nel test di ritenzione di ORT dopo la sottrazione di quelle nel test di allenamento (sfondo). WT, wild-type; (DAL, H 2-), topi DAL101 che bevono acqua di controllo degassata; (DAL, H 2 +), topi DAL101 che bevono acqua a idrogeno. I dati sono mostrati come media ± SEM. n = 9, * p <0,05, ** p <0,01 dal test t di Student. C ) I topi sono stati sottoposti a un compito di evitamento passivo. Si ottengono latenze step-through prima e dopo la scossa elettrica e le latenze Δ Step-through indicano la sottrazione delle latenze step-through dopo prima della scossa elettrica. WT, wild-type (n = 10); Topi DAL, H 2 -, DAL101 che ricevono acqua di controllo degassata (n = 8); e topi DAL, H 2 +, DAL101 che ricevono acqua idrogenata / acqua H 2 (n = 8). I dati sono mostrati come media ± SEM. p <0,05.

All’età di 18 mesi, i topi sono stati sottoposti al secondo ORT, che può essere fatto utilizzando oggetti diversi all’età di 18 mesi [ 14 ]. I topi DAL101 anziani che bevevano acqua con idrogeno molecolare H 2 memorizzavano ancora in modo significativo gli oggetti originali e preferivano il romanzo in più rispetto al gruppo di controllo (Fig. 1A 1A di 18 mesi ).

Successivamente, per testare gli effetti del bere dell’acqua con idrogeno molecolare H 2 dalla fase successiva, abbiamo iniziato a somministrare acqua con idrogeno molecolare H 2 a topi DAL101 maschi all’età di 8 mesi anziché 1 mese e sottoposti a ORT all’età di 14 mesi ( Fig. 1B 1B di 14 mesi ) e il secondo ORT all’età di 18 mesi (Fig. 1B 1B di 18 mesi ). Anche quando i topi hanno iniziato a bere all’età di 8 mesi, l’acqua con idrogeno molecolare H 2 ha significativamente soppresso il declino delle capacità di apprendimento e di memoria all’età di 18 mesi e all’età di 14 mesi (Fig. 1B 1B ) .

Inoltre, abbiamo sottoposto i topi alla PA [ 22 ] all’età di 18 mesi come metodo alternativo. Un giorno dopo una scarica elettrica di 0,3 mA per 2 secondi, i topi C57BL / 6 wild-type hanno memorizzato la scarica, valutata dalla sottrazione dei tempi di latenza per rientrare nel compartimento buio da ciascuno sfondo (Fig. 1C1C ). Il gruppo H 2- acqua con idrogeno molecolare ha significativamente soppresso il declino dell’apprendimento e della memoria più del gruppo di controllo (Fig. 1C 1C ).

Pertanto, bere acqua con idrogeno molecolare H 2 ha soppresso l’apprendimento e la compromissione della memoria nei topi dello stress ossidativo.

3.3. Neurodegenerazione soppressa dall’idrogeno-acqua

Per esaminare se l’acqua con idrogeno molecolare H 2 potesse prevenire la neurodegenerazione nei topi DAL101 anziani, abbiamo colorato l’ippocampo con un anticorpo anti-NeuN specifico per il neurone (Fig. 2A 2A ). La neurodegenerazione è stata valutata mediante attivazioni gliali utilizzando un anticorpo anti-GFAP e un anticorpo anti-Iba-I specifico della microglia. Cellule immuno-positive per campo visivo (FOV) sono state contate nella regione CA1 (Fig. 2B 2B ).

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Neurodegenerazione repressa acqua a idrogeno. A ) La regione dell’ippocampo CA1 è stata colorata con anticorpi contro NeuN (un marcatore neuronale), GFAP (un marcatore astrocitico) o Iba-1 (un marcatore microgliale) (barre di scala: 50 µm). I pannelli di destra mostrano immagini ingrandite dei quadrati nei pannelli di sinistra (barre della scala: 10 µm). B ) Le cellule positive per anticorpi anti-NeuN, anti-GFAP e anti-Iba-I per campo visivo (FOV) sono state contate nella regione CA1 (n = 5). I dati sono mostrati come media ± SD. p <0,05, ** p <0,01 (wild-type vs DAL), # p <0,05 (H 2 -water vs. control water in DAL).

Il numero di neuroni è stato ridotto nel gruppo di controllo DAL101 come confronto con il gruppo di tipo selvaggio, e il gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 -DAL101 ha mostrato una tendenza nel recupero della diminuzione (Fig. 2A 2A). Come è stato descritto in precedenza, [ 4 ] i topi DAL101 di controllo hanno mostrato un aumento dell’attivazione gliale, e il gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2- acqua ha soppresso l’attivazione gliale potenziata nella regione CA1 (Fig. 2 2 , GFAP e Iba-I).

3.4. L’acqua idrogenata ha prolungato la durata media della vita dei topi

I topi DAL101 hanno mostrato una durata più breve, che è stata anche descritta in precedenza [ 4 ]. Per esaminare se il consumo di acqua con idrogeno molecolare H 2 ha attenuato la durata della vita ridotta, i topi DAL101 femmine hanno iniziato a bere controllo o acqua con idrogeno molecolare H 2 all’età di 1 mese. Sebbene l’acqua con idrogeno molecolare H 2 non abbia prolungato la durata massima della vita (Fig. 3A 3A ), l’acqua con idrogeno molecolare H 2 ha esteso significativamente la durata media della vita dei topi DAL101 (Fig. 3B 3B ).

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Estensione della vita media bevendo continuamenteacqua idrogenata / acqua H 2 . A ) Curva di Kaplan-Meier che rappresenta la sopravvivenza di topi C57BL / 6 femminili (wild-type), topi DAL101 femmina che bevono acqua di controllo (acqua di controllo) e acqua H 2 (acqua con idrogeno molecolare ). B ) Ogni punto indica la durata di ogni mouse. Le barre indicano la durata media di ciascun gruppo. p < 0,05 (p = 0,036) dal test t di Student.

3.5. Uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo

shows the profile on the recruitment, randomization, and follow-up of this study. La Fig. (4 4 ) mostra il profilo sul reclutamento, randomizzazione e follow-up di questo studio. Un totale di 81 soggetti dei 1.032 partecipanti sono stati randomizzati; tuttavia, 3 nel gruppo di controllo e 5 nel gruppo di intervento sono stati diagnosticati non ammissibili dopo la randomizzazione e non inclusi in questa analisi. Caratteristiche di base e fattori dello stile di vita erano bilanciati tra i gruppi di studio (Tabella 1 1 ). L’assegnazione casuale è stata stratificata per età di ~ 74 anni e punteggio MMSE di ~ 28 punti. Il tasso medio di conformità dell’acqua potabile è stato stimato pari al 64% in entrambi i gruppi a 1 anno, il che significa che i soggetti hanno bevuto in media 320 ml / giorno. Il punteggio medio medio di ADAS-cog in H 2 – e gruppi di controllo erano 8.04 e 7.89, rispettivamente, senza significato.

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Profilo del reclutamento, randomizzazione e follow-up di questo studio. Questo studio era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto nell’ambito del progetto Tone, uno studio epidemiologico in corso condotto a Tone Town, Ibaraki, Giappone [ 23 , 24 ].

Tabella 1

Caratteristiche di fondo di 73 soggetti con lieve deficit cognitivo.

Controllo (n = 38) Intervento (n = 35)
Significare SD o% Significare SD o%
Donna * 20 (52,6%) 19 (54,3%)
Età (anni) 74.45 5.44 73.97 5.11
Indice di massa corporea (kg / m 2 ) 23.55 2.59 23.19 4.08
Pressione arteriosa sistolica (mmHg) 131.26 12.35 135.14 13.31
Pressione sanguigna diastolica (mmHg) 77.92 7.13 78.89 9.53
Istruzione (anni) 11.26 2.71 11.57 2.83
Bevitore attuale di alcolici * 19 (50,0%) 14 (40,0%)
Fumatore attuale * 4 (10,5%) 5 (14,3%)
Attuale esercizio fisico * 27 (71,1%) 22 (62,9%)
Trasportatore APOE4 * 6 (15,7%) 7 (20,0%)
Storia famigliare * 2 (5,3%) 2 (5,7%)
Comorbidità *
Ipertensione 15 (39,5%) 14 (40,0%)
Diabete mellito 4 (10,5%) 5 (14,3%)
dislipidemia 4 (10,5%) 4 (11,4%)
Ictus 2 (5,3%) 1 (2,9%)
Depressione 1 (2,6%) 2 (5,7%)
MMSE 28.08 1,66 27.83 1.74
ADAS-Cog 7.89 3.19 8.04 3.47

* indica la frequenza (%).

Dopo 1 anno, non sono stati riscontrati danni osservabili o effetti indesiderati in ciascun gruppo e si è osservata una tendenza a migliorare il punteggio totale dei pignoni ADA sia nei gruppi acqua con idrogeno molecolare H 2 che nei gruppi di controllo (Suppl. Tabella S1 ), probabilmente a causa di interventi del genere come esercizio moderato da parte del progetto Tone. Inoltre, i soggetti nel gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 avevano più tendenze per il miglioramento rispetto a quelli nei gruppi di controllo sebbene non vi fosse alcun significato (Suppl. Tabella S1 ).Tuttavia, quando prestiamo attenzione alle variazioni del punteggio nei portatori del genotipo APOE4, i punteggi totali dei pignoni ADAS e dei compiti di richiamo delle parole (uno dei punteggi secondari) sono notevolmente migliorati, come valutato dalla distribuzione della variazione del punteggio in ogni materia ( Fig. 5 5 ). Nei vettori APOE4, il gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 è notevolmente migliorato, mentre il gruppo di controllo è leggermente peggiorato. shows the score change of each subject as an alternative presentation.Inoltre, la Fig. (6 6 ) mostra la variazione del punteggio di ciascun argomento come presentazione alternativa.Sebbene i soggetti nel gruppo di controllo non siano migliorati, sei e cinque su 7 soggetti sono migliorati rispettivamente nel punteggio totale ADAS e nei punteggi delle attività di richiamo delle parole nel gruppo acqua con idrogeno molecolare H 2 dei portatori APOE4.

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Distribuzione delle variazioni del punteggio di ingranaggio secondario e totale di ADAS. Distribuzione del punteggio del compito di richiamo delle parole ( A ), di un sotto-punteggio di ADAS-cog e ( B ) del punteggio totale di ADAS-cogs in vettori non APOE4 (a sinistra) e APOE4 (a destra). Ogni punto indica il cambio di singoli soggetti. La differenza tra i gruppi acqua con idrogeno molecolare H2 e di controllo era significativa nei portatori APOE4 mediante un’analisi non parametrica e un’analisi parametrica. A ) p = 0,036 (dal test t di Student) e p = 0,047 (dal test U di Mann-Whitney) e ( B ) p = 0,037 (dal test t di Student) e p = 0,044 (dal test U di Mann-Whitney ) per ( A ) e ( B ), rispettivamente. Le barre centrali nelle losanghe indicano i valori mediani.

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Cambiamenti in un punteggio sub-dolorante e totale di ADAS di ciascun soggetto nei vettori APOE4.Ogni riga indica la variazione di 1 anno del punteggio del task di richiamo delle parole ( A ) e del punteggio totale del dente ADAS ( B ) di un soggetto nei vettori APOE4. * indica p <0,05 come mostrato nella legenda della Fig. 5 .

DISCUSSIONE

Disturbi neurodegenerativi dipendenti dall’età sono coinvolti nello stress ossidativo. In questo studio, abbiamo dimostrato che bere

L’acqua con idrogeno molecolare H 2 ha soppresso il declino biochimico, comportamentale e patologico nei topi da stress ossidativo.Il punteggio di ADAS-cog [ 18 ] è la misura cognitiva generale più utilizzata negli studi clinici di AD [ 27 , 28 ]. Il punteggio ADAS-cog valuta più domini cognitivi tra cui memoria, lingua, prassi e orientamento.Nel complesso, il pignone ADAS si è dimostrato efficace per lo scopo previsto. Il presente studio clinico mostra che bere acqua con idrogeno molecolare H 2 ha migliorato in modo significativo il punteggio del dente ADAS dei portatori di genotipo APOE4.

Abbiamo precedentemente dimostrato che i topi DAL101 mostrano neurodegenerazione dipendente dall’età, declino cognitivo e riduzione della durata della vita [ 4 ]. I topi DAL101 mostrano fenotipi di demenza in modo dipendente dall’età in risposta a una crescente quantità di stress ossidativo [ 4 ]. Lo stress ossidativo migliora la perossidazione lipidica, portando alla formazione di aldeidi altamente reattive α, β-insature, come MDA e 4-HNE [ 29 ]. L’accumulo di proteine ​​addotte da 4-HNE nei neuroni piramidali è stato osservato nel cervello di pazienti con AD e PD [ 30 ]. Il declino della capacità di ALDH2 * 2 non è riuscito a disintossicare le aldeidi citotossiche e di conseguenza aumenta lo stress ossidativo [ 31 ].

Inoltre, topi a doppia transgenia sono stati costruiti incrociando topi DAL101 con topi Tg2576, che esprimono una forma mutante di proteina precursore dell’amiloide umana (APP). Hanno mostrato una deposizione accelerata di amiloide, fosforilazione di tau e gliosi, nonché capacità di apprendimento e memoria compromesse. La durata della vita dei topi APP / DAL è stata significativamente più breve di quella dei topi APP e DAL101 [ 32 ]. Pertanto, questi animali modello possono essere utili per esplorare antiossidanti che potrebbero essere in grado di prevenire la demenza dipendente dall’età. In effetti, una dieta contenente clorella ha mostrato effetti mitigati sul declino cognitivo nel DAL101 [ 33 ].

Uno dei più potenti fattori di rischio per l’AD è lo stato di portatore del genotipo APOE4 e i ruoli di APOE4 sulla progressione dell’AD sono stati ampiamente esaminati da vari aspetti [ 34 , 35 ]. L’APOE4 aumenta anche il numero di lipoproteine ​​aterogeniche e accelera l’aterogenesi [ 36 ]. L’aumento dello stress ossidativo nei portatori di APOE4 è considerato uno dei modificatori del rischio [ 3 ]. Una combinazione di antiossidanti ha migliorato la funzione cognitiva dei soggetti anziani dopo 3 anni, specialmente nei portatori di APOE4 [ 23 ]. Questo risultato clinico precedente concorda con il presente studio. L’H 2 agisce come efficace antiossidante all’interno delle cellule grazie alla sua capacità di diffondersi rapidamente attraverso le membrane [ 9 ]. Inoltre, come funzione antiossidativa secondaria, H 2 sembra attivare il fattore 2 (Nrf2) correlato a NF-E2, [ 10 ] che riduce lo stress ossidativo esprimendo una varietà di enzimi antiossidanti [ 37 ]. Abbiamo riferito che bere acqua idrogenata / acqua H 2 ha prevenuto l’arteriosclerosi usando topi knockout APOE, un modello dello sviluppo spontaneo dell’aterosclerosi che accompagnava una diminuzione dello stress ossidativo [ 38 ]. Pertanto, è possibile che bere acqua con idrogeno molecolare H 2 migliori il danno vascolare diminuendo lo stress ossidativo come antiossidante diretto o indiretto, portando al miglioramento di un modello demintia e soggetti MCI. In questo studio, ci siamo concentrati sul genotipo delle isoforme APOE; tuttavia, il polimorfismo del gene APOE nella regione del promotore influenza l’espressione del gene APOE [ 39 ].Pertanto, sarà importante esaminare l’effetto dell’acqua con idrogeno molecolare H 2 sotto questo polimorfismo.

Per mitigare l’AD, è stata prestata particolare attenzione all’esercizio fisico regolare e moderato per aiutare a ridurre il rischio di demenza e prevenire lo sviluppo di MCI nei pazienti anziani [ 40 – 42 ]. L’esercizio fisico moderato migliora il metabolismo energetico e sopprime l’espressione delle citochine pro-infiammatorie [ 43 ] e protegge i sistemi vascolari [ 40 , 44 , 45 ]. L’H 2 presenta molteplici funzioni mediante una diminuzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie e un aumento del metabolismo energetico oltre ai ruoli antiossidanti. Per esercitare molteplici funzioni, H 2 regola varie vie di trasduzione del segnale e l’espressione di molti geni [ 10 ]. Ad esempio, l’H 2 protegge le cellule neurali e stimola il metabolismo energetico stimolando rispettivamente l’espressione ormonale della grelina [ 15 ] e del fattore di crescita dei fibroblasti 21, [ 21 ]. Al contrario, l’H 2 allevia l’infiammazione diminuendo le citochine pro-infiammatorie [ 46 ]. Pertanto, la combinazione di queste funzioni di H 2 sull’antinfiammazione e sulla stimolazione del metabolismo energetico potrebbe impedire il declino della funzione cerebrale [ 10 ], entrambi migliorati da un esercizio regolare e moderato. Pertanto, è possibile che le funzioni multipe di H 2, tra cui la stimolazione del metabolismo energetico e l’anti-infiammazione, possano contribuire al miglioramento del modello di demenza e dei soggetti MCI.

Come aspetto alternativo, H 2 sopprime il fattore nucleare della via di trascrizione delle cellule T attivate (NFAT) per regolare vari schemi di espressione genica [ 47 ]. La segnalazione NFAT è alterata nell’AD e svolge un ruolo importante nel guidare la neurodegenerazione mediata da beta-amiloide [ 48 ]. Inoltre, la cascata trascrizionale NFAT contribuisce alla sinaptotossicità β dell’amiloide [ 49 ]. Inoltre, un coinvolgimento attivo della via di segnalazione mediata da NFAT nella degenerazione dei neuroni mediata da alfa-syn [ 50 ]. In effetti, i pazienti con PD sono migliorati bevendo acqua idrogenata /  acqua H 2, come rivelato da uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, [ 51 ] e una scala più ampia di uno studio clinico è sotto inchiesta [ 52 ]. Pertanto, gli effetti benefici di H 2 sulle malattie neurodegenerative possono essere spiegati dalla soppressione della regolazione trascrizionale NFAT.

CONCLUSIONE

Il presente studio suggerisce una possibilità per rallentare il progresso della demenza bevendo acqua con idrogeno molecolare  H 2mediante esperimenti su animali e uno studio di intervento clinico per i portatori di APOE4; tuttavia, sarà necessaria una scala più lunga e più ampia di prove per chiarire l’effetto dell’acqua con idrogeno molecolare H 2 sull’MCI.

RINGRAZIAMENTI

Ringraziamo Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Giappone) per aver fornito acqua con idrogeno molecolare H 2 e acqua placebo, la signora Hiroe Murakoshi per l’assistenza tecnica e la signora Suga Kato per il lavoro di segreteria. Il sostegno finanziario per questo studio è stato fornito da Grants-in-Aid for Scientific Research della Japan Society for the Promotion of Science (23300257, 24651055 e 26282198 a SO; 23500971 e 25350907 a KN). Il sostegno finanziario per questo studio è stato fornito da Grants-in-Aid for Scientific Research della Japan Society for the Promotion of Science (23300257, 24651055 e 26282198 a SO; 23500971 e 25350907 a KN).

ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI

APOE4 Apolipoproteina E4
MCI Lieve deterioramento cognitivo
ALDH2 Aldeide deidrogenasi 2
ADAS-Cog Sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer
ANNO DOMINI Il morbo di Alzheimer
PD Morbo di Parkinson
DAL101 Tipo negativo dominante 101 del polimorfismo mutante ALDH2 (ALDH2 * 2)
4-HNE 4-idrossi-2-nonenale
8-OHdG 8-idrossi-2′-deossiguanosina
MDA malondialdeide
ORT Attività di riconoscimento degli oggetti
PAPÀ Compito di evitamento passivo
GFAP Proteina acida fibrillare gliale
PBS Tampone fosfato salino
ANOVA Analisi unidirezionale della varianza
CI Intervallo di confidenza
MMSE Mini esame dello stato mentale
FOV Campo visivo
APP Proteina Precursore Dell’amiloide
Nrf2 Fattore 2 correlato a NF-E2
NFAT Fattore nucleare della cellula T attivata

 

MATERIALE SUPPLEMENTARE

Il materiale supplementare è disponibile sul sito web dell’editore insieme all’articolo pubblicato.

OMOLOGAZIONE ETICA E CONSENSO A PARTECIPARE

Lo studio sugli animali è stato approvato dal Comitato per la cura e l’uso degli animali della Nippon Medical School.

Il protocollo di studio clinico sull’uomo è stato approvato dai comitati etici dell’Università di Tsukuba.

DIRITTI UMANI E ANIMALI

Tutte le procedure di ricerca sugli animali seguite erano conformi agli standard stabiliti nell’ottava edizione della Guida per la cura e l’uso degli animali da laboratorio pubblicata dalla National Academy of Sciences, The National Academies Press, Washington, DC).

Tutto il materiale umano è stato ottenuto in conformità con gli standard stabiliti nella Dichiarazione deiprincipi di Helsinki del 1975, rivista nel 2008 ( http://www.wma.net/en/10ethics/10helsinki/<http://www.wma .net / it / 10ethics / 10helsinki / >).

Consenso alla pubblicazione

Tutti i pazienti hanno fornito priorità di consenso informato scritto alle indagini di ricerca.

CONFLITTO D’INTERESSE

Dichiariamo che non vi è alcun conflitto di interesse effettivo e potenziale in questo studio. Sebbene SO sia stato consulente scientifico di Blue Mercury, Inc. (Tokyo, Giappone) dalle 2.005 alle 2.008, non vi è stato alcun coinvolgimento durante questo studio.

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Miglioramento degli indici di risonanza magnetica cerebrale nei siti di infarto del tronco encefalico acuto trattati con scavenger di radicali idrossilici, Edaravone e idrogeno, rispetto al solo Edaravone. Uno studio non controllato

L’acqua ricca d’idrogeno nei pazienti con ipercolesterolemia: una prova in doppio cieco, randomizzata e controllata con placebo

Astratto

CONTESTO:

Abbiamo scoperto che l’idrogeno (diidrogeno [H2]) riduce i livelli plasmatici di colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) e migliora la funzione delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) in pazienti con potenziale sindrome metabolica in uno studio autocontrollato prima e dopo.

OBBIETTIVO:

Lo scopo di questo studio era di caratterizzare ulteriormente gli effetti dell’acqua ricca di l’idrogeno / acqua idrogenata  H2 (0,9 L / giorno) sul contenuto, sulla composizione e sulle attività biologiche delle lipoproteine ​​plasmatiche su pazienti con ipercolesterolemia e sui meccanismi sottostanti in doppio cieco, randomizzati, e studio controllato con placebo.

DESIGN:

Questo è stato uno studio caso-controllo.

AMBIENTAZIONE:

L’ambientazione era la comunità di Zhoud, Tai’an, Cina.

PAZIENTI:

Un totale di 68 pazienti con ipercolesterolemia isolata non trattata sono stati assegnati in modo casuale a bere acqua ricca di l’idrogeno H2 (n = 34) o acqua placebo (n = 34) per 10 settimane.

RISULTATI:

L’HDL isolato dal gruppo acqua ricca di l’idrogeno H2 ha mostrato un’aumentata capacità di promuovere ex vivo l’efflusso di colesterolo mediato dal trasportatore di cassette ATP A1. I livelli plasmatici pre-β-HDL erano up-regolati sebbene non vi fossero cambiamenti nei livelli plasmatici di colesterolo HDL. Inoltre, altre funzioni HDL, valutate in termini di protezione contro l’ossidazione delle LDL, l’inibizione dell’infiammazione indotta da LDL ossidata e la protezione delle cellule endoteliali dall’apoptosi indotta da LDL ossidate, sono state tutte significativamente migliorate dal trattamento con acqua ricca di l’idrogeno H2 . Inoltre, il trattamento con acqua ricca di l’idrogeno H2 ha aumentato il tasso effettivo di riduzione dei livelli plasmatici del colesterolo totale (47,06% contro il 17,65%) e del colesterolo LDL (47,06% contro il 23,53%). L’analisi Western blot ha rivelato una marcata riduzione dell’apolipoproteina B100 e un aumento dell’apolipoproteina M nel plasma del gruppo acqua ricca di l’idrogeno H2  . Infine, il trattamento con acqua ricca di l’idrogeno H2 ha comportato una significativa riduzione dei livelli di numerosi indicatori di stress infiammatorio e ossidativo in tutto il plasma e le particelle di HDL.

CONCLUSIONI:

acqua ricca di l’idrogeno H2 attiva l’efflusso A1-dipendente dal trasportatore di cassette con legame ATP, migliora le funzioni antiaterosclerotiche HDL e ha benefici effetti ipolipemizzanti. I presenti risultati evidenziano il ruolo potenziale di acqua ricca di l’idrogeno H2 nella regressione dell’ipercolesterolemia e dell’aterosclerosi.

PMID:  25978109
DOI:  10,1210 / jc.2015-1321
 Luglio 2015; 100 (7): 2724-33. doi: 10.1210 / jc.2015-1321. Epub 2015, 15 maggio.
L’idrogeno attiva il trasportatore di cassette ATP vincolante A1 dipendente da Efflux Ex Vivo e migliora la funzione delle lipoproteine ​​ad alta densità nei pazienti con ipercolesterolemia: una prova in doppio cieco, randomizzata e controllata con placebo.
Song G 1 , Lin Q 1 , Zhao H 1 , Liu M 1 , Ye F 1 , Sun Y 1 , Yu Y 1 , Guo S 1 , Jiao P 1 , Wu Y 1 , Ding G 1 , Xiao Q 1 , Qin S 1

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Laboratorio chiave di aterosclerosi nelle università di Shandong e Istituto di aterosclerosi (GS, QL, HZ, YY, SG, PJ, SQ), TaiShan Medical University, Tai’an, Cina 271000; Heart Center della TaiShan Medical University (GS, QL, YW, QX, SQ), Tai’an, Cina 271000; Zhoudian Community (ML, YS), Distretto di Daiyue, Tai’an, Cina 271021; Tai’an He Ren Tang Hospital (FY), Tai’an, Cina 271021; Dipartimento di Cardiologia (YW, QX, SQ), Ospedale affiliato dell’Università medica di Taishan, Tai’an, Cina 271000; e Institute of Public Health (GD), TaiShan Medical University, Tai’an, Cina 271000.

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