sicurezza e la Vantaggi per la salute dell’acqua idrogenata – Candidato al premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON


 sicurezza e la Vantaggi per la salute d’acqua idrogenata – Candidato al premio Nobel, Dr. GARTH NICOLSON

Gas idrogeno nel trattamento del cancro

Le molecole di segnalazione del gas (GSM), composte di ossigeno, monossido di carbonio, ossido nitrico, acido solfidrico, ecc., Svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della trasduzione del segnale e dell’omeostasi cellulare. È interessante notare che, attraverso varie amministrazioni, queste molecole mostrano anche un potenziale nel trattamento del cancro. Di recente, l’idrogeno gassoso (formula: H 2 ) emerge come un altro GSM che possiede molteplici bioattività, tra cui antinfiammatorie, specie di ossigeno antireattivo e anticancro. La crescente evidenza ha dimostrato che l’idrogeno gassoso può alleviare gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia terapeutica convenzionale o sopprimere la crescita delle cellule tumorali e del tumore xenotrapianto, suggerendo la sua ampia e potente applicazione nella terapia clinica.Nell’attuale revisione, riassumiamo questi studi e discutiamo i meccanismi sottostanti. L’applicazione dell’idrogeno nel trattamento del cancro è ancora nella fase iniziale, sono garantiti ulteriori studi meccanicistici e lo sviluppo di strumenti portatili.

introduzione

Le molecole di segnalazione gassosa (GSM) si riferiscono a un gruppo di molecole gassose, come ossigeno ( 1 ), ossido nitrico ( 2 ), monossido di carbonio ( 3 ), idrogeno solforato ( 4 ), anidride solforosa ( 5 , 6 ), etilene ( 7 , 8 ), ecc. Queste molecole gassose possiedono molteplici funzioni critiche nella regolazione della biologia cellulare in vivo tramite trasduzione del segnale ( 9 ). Ancora più importante, alcuni GSM potrebbero fungere da agenti terapeutici nel carcinoma primario, nonché nel trattamento del cancro multiresistente se usati direttamente o da alcune formulazioni farmaceutiche ( 9 – 13 ). Inoltre, alcuni di questi GSM possono essere generati nell’organismo attraverso diversi batteri o enzimi, come ossido nitrico, acido solfidrico, indicando che sono molecole più compatibili che possono presentare meno effetti avversi rispetto ai chemioterapici convenzionali ( 9 , 14 , 15 ) . Di recente, l’idrogeno gassoso è stato riconosciuto come un altro importante GSM in biologia, esibendo un potenziale accattivante nella sanità per il suo ruolo nella prevenzione di lesioni cellulari da vari attacchi ( 16-19 ).

Con la formula di H 2 , l’idrogeno è la molecola più leggera della natura che rappresenta solo circa 0,5 parti per milione (ppm) di tutto il gas. Naturalmente, l’idrogeno è un gas incolore, inodore, insapore, non tossico, altamente combustibile che può formare miscele esplosive con aria in concentrazioni dal 4 al 74% che possono essere scatenate da scintille, calore o luce solare. L’idrogeno gassoso può essere generato in piccola quantità dall’idrogenasi di alcuni membri del microbiota del tratto gastrointestinale umano da carboidrati non assorbiti nell’intestino attraverso degradazione e metabolismo ( 20 , 21 ), che viene poi parzialmente diffuso nel flusso sanguigno e rilasciato e rilevato nel respiro espirato ( 20 ), indicando il suo potenziale di fungere da biomarcatore.

Essendo la molecola più leggera in natura, l’idrogeno gassoso mostra proprietà di penetrazione attraenti, poiché può diffondersi rapidamente attraverso le membrane cellulari ( 22 , 23 ). Uno studio condotto su un modello animale ha mostrato che, dopo la somministrazione orale di acqua super ricca di idrogeno (HSRW) e la somministrazione intraperitoneale di soluzione salina super ricca di idrogeno (HSRS), la concentrazione di idrogeno ha raggiunto il picco a 5 minuti; mentre ci sono voluti 1 minuto per somministrazione endovenosa di HSRS ( 23 ). Un altro studio in vivo ha testato la distribuzione dell’idrogeno nel cervello, nel fegato, nei reni, nel grasso mesenterico e nella muscolatura della coscia nel ratto dopo inalazione di gas idrogeno al 3% ( 24 ). L’ordine di concentrazione dell’idrogeno gassoso, quando raggiunse lo stato saturo, era fegato, cervello, mesentere, muscolo, rene, indicando varie distribuzioni tra gli organi nei ratti. Tranne che il muscolo della coscia ha richiesto più tempo per saturare, gli altri organi hanno bisogno di 5-10 minuti per raggiungere la Cmax (concentrazione massima di idrogeno). Nel frattempo, il fegato presentava la Cmax più alta ( 24). Le informazioni potrebbero orientare la futura applicazione clinica dell’idrogeno gassoso.

Sebbene l’idrogeno gassoso sia stato studiato come terapia in un modello murino di carcinoma squamoso della pelle nel 1975 ( 25 ), il suo potenziale nell’applicazione medica non è stato ampiamente esplorato fino al 2007, quando Oshawa et al. ha riferito che l’idrogeno potrebbe migliorare la lesione cerebrale da ischemia-riperfusione riducendo selettivamente le specie di ossigeno reattivo citotossico (ROS), inclusi i radicali idrossilici (• OH) e i perossinitrite (ONOO-) ( 26 ), che hanno quindi suscitato un’attenzione mondiale. Su varie formulazioni amministrative, l’idrogeno è stato servito come agente terapeutico per una varietà di malattie, come il morbo di Parkinson ( 27 , 28 ), l’artrite reumatoide ( 29 ), la lesione cerebrale ( 30 ), la lesione da riperfusione ischemica ( 31 , 32 ) e diabete ( 33 , 34 ), ecc.

Ancora più importante, l’idrogeno ha dimostrato di migliorare gli endpoint clinici e i marker surrogati, dalle malattie metaboliche ai disturbi infiammatori sistemici cronici fino al cancro ( 17 ). Uno studio clinico del 2016 ha dimostrato che l’inalazione di idrogeno era sicura nei pazienti con sindrome post-arresto cardiaco ( 35 ), la sua ulteriore applicazione terapeutica in altre malattie è diventata ancora più allettante.

Nell’attuale revisione, prendiamo in considerazione la sua applicazione nel trattamento del cancro. Tipicamente, l’idrogeno può esercitare le sue bio-funzioni regolando gli eventi di ROS, infiammazione e apoptosi.

L’idrogeno gassoso elimina selettivamente l’idrossile radicale e la perossitrite e regola alcuni enzimi antiossidanti

Di gran lunga, molti studi hanno indicato che l’idrogeno non prende di mira proteine ​​specifiche, ma regola diversi attori chiave nel cancro, tra cui ROS, e alcuni enzimi antiossidanti ( 36 ).

ROS si riferisce a una serie di molecole instabili che contengono ossigeno, tra cui ossigeno singoletto (O 2 •), perossido di idrogeno (H 2 O 2 ), radicale idrossile (• OH), superossido ( Unknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: spanUnknown node type: span ), ossido nitrico (NO •) e perossinitrito (ONOO  ), ecc. ( 37 , 38 ). Una volta generato in vivo , a causa della loro elevata reattività, i ROS possono attaccare proteine, DNA / RNA e lipidi nelle cellule, provocando danni distinti che possono portare all’apoptosi. La presenza di ROS può produrre stress e danni cellulari che possono causare morte cellulare, attraverso un meccanismo noto come stress ossidativo ( 39 , 40 ).Normalmente, in condizioni fisiche, le cellule, comprese le cellule tumorali, mantengono un equilibrio tra generazione ed eliminazione dei ROS, che è di fondamentale importanza per la loro sopravvivenza ( 41 , 42 ). Il ROS prodotto in eccesso, derivato da un sistema di regolazione degli squilibri o da un attacco chimico esterno (compresa la chemioterapia / radioterapia), può iniziare una cascata interna di apoptosi, causando effetti gravemente tossici ( 43 – 45 ).

L’idrogeno gassoso può agire da modulatore ROS. In primo luogo, come mostrato nello studio di Ohsawa et al., L’idrogeno gassoso potrebbe scavare selettivamente il ROS più citotossico, • OH, come testato in un modello di ratto acuto di ischemia cerebrale e riperfusione ( 26 ). Un altro studio ha anche confermato che l’idrogeno potrebbe ridurre la tossicità dell’ossigeno derivante dall’ossigeno iperbarico riducendo efficacemente • OH ( 46 ).

In secondo luogo, l’idrogeno può indurre l’espressione di alcuni enzimi antiossidanti che possono eliminare i ROS e svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi redox delle cellule tumorali ( 42 , 47 ). Gli studi hanno indicato che dopo il trattamento con idrogeno gassoso, l’espressione di superossido dismutasi (SOD) ( 48 ), eme ossibianasi-1 (HO-1) ( 49 ), nonché il fattore nucleare 2 correlato all’eritroide 2 (Nrf2) ( 50 ), aumentato in modo significativo, rafforzando il suo potenziale nell’eliminazione dei ROS.

Regolando il ROS, l’idrogeno gassoso può agire come un regime adiuvante per ridurre gli effetti avversi nel trattamento del cancro mentre allo stesso tempo non abroga la citotossicità di altre terapie, come la radioterapia e la chemioterapia ( 48 , 51 ). È interessante notare che, a causa del ROS prodotto in eccesso nelle cellule tumorali ( 38 ), la somministrazione di idrogeno può inizialmente abbassare il livello di ROS, ma provoca una produzione di ROS molto maggiore a causa dell’effetto di compensazione, portando all’uccisione delle cellule tumorali ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime le citochine infiammatorie

Le citochine infiammatorie sono una serie di molecole di segnale che mediano la risposta immunitaria innata, la cui dis-regolamentazione può contribuire a molte malattie, incluso il cancro ( 53 – 55 ). Le citochine infiammatorie tipiche includono le interleuchine (IL) escrete dai globuli bianchi, i fattori di necrosi tumorale (TNF) escreti dai macrofagi, entrambi i quali hanno mostrato uno stretto legame con l’inizio e la progressione del cancro ( 56 – 59 ), e entrambi gli IL e i TNF possono essere soppresso da idrogeno gassoso ( 60 , 61 ).

L’infiammazione indotta dalla chemioterapia nei pazienti oncologici non solo causa gravi effetti avversi ( 62 , 63 ), ma porta anche a metastasi del cancro e fallimento del trattamento ( 64 , 65 ). Regolando l’infiammazione, l’idrogeno può prevenire la formazione di tumori, la progressione e ridurre gli effetti collaterali causati dalla chemioterapia / radioterapia ( 66 ).

L’idrogeno gassoso inibisce / induce l’apoptosi

L’apoptosi, anche definita morte cellulare programmata, può essere innescata da segnali estrinseci o intrinseci ed eseguita da diverse vie molecolari, che servono come una strategia efficace per il trattamento del cancro ( 67 , 68 ). In generale, l’apoptosi può essere indotta (1) provocando i recettori della morte della superficie cellulare (come Fas, recettori del TNF o ligando inducente l’apoptosi correlata al TNF), (2) sopprimendo la segnalazione di sopravvivenza (come il recettore del fattore di crescita epidermico, protein chinasi attivata dal mitogeno, o fosfoinositide 3-chinasi) e (3) attivando le proteine ​​della famiglia dei linfomi-2 (Bcl-2) pro-apoptotici o proteine ​​anti-apoptosi down-regolanti (come legate all’X inibitore della proteina dell’apoptosi, sopravvissuto e inibitore dell’apoptosi) ( 69 , 70 ).

L’idrogeno gassoso può regolare l’apoptosi intracellulare influenzando l’espressione degli enzimi correlati all’apoptosi.Ad una certa concentrazione, può fungere da agente inibitore dell’apoptosi inibendo la proteina X associata al linfoma-2 a cellule B pro-apoptotica (Bax), caspase-3, 8, 12 e potenziando le cellule B anti-apoptotiche linfoma-2 (Bcl-2) ( 71 ) o come agente che induce l’apoptosi attraverso i meccanismi di contrasto ( 72 ), suggerendo il suo potenziale nel proteggere le cellule normali dai farmaci antitumorali o nel sopprimere le cellule tumorali.

L’idrogeno gassoso mostra potenziale nel trattamento del cancro

L’idrogeno gassoso allevia gli effetti avversi legati alla chemioterapia / radioterapia

La chemioterapia e la radioterapia rimangono le principali strategie per il trattamento del cancro ( 73 , 74 ). Tuttavia, i malati di cancro che ricevono questi trattamenti spesso sperimentano affaticamento e qualità della vita compromessa ( 75 – 77 ). Si ritiene che la generazione alle stelle di ROS durante il trattamento contribuisca agli effetti avversi, con conseguente notevole stress ossidativo e infiammazione ( 41 , 42 , 78 ). Pertanto, beneficiato delle sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie e di altre proprietà protettive delle cellule, l’idrogeno gassoso può essere adottato come regime terapeutico adiuvante per sopprimere questi effetti avversi.

Sotto trattamento dell’inibitore del fattore di crescita epidermico gefitinib, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule spesso soffrono di polmonite interstiziale acuta grave ( 79 ). In un modello di topo trattato con somministrazione orale di gefitinib e iniezione intraperitoneale di naftalene che ha causato gravi lesioni polmonari a causa di stress ossidativo, il trattamento con acqua ricca di idrogeno ha ridotto significativamente le citochine infiammatorie, come IL-6 e TNFα nel liquido di lavaggio broncoalveolare, portando per alleviare l’infiammazione polmonare. Ancora più importante, l’acqua ricca di idrogeno non ha compromesso gli effetti antitumorali complessivi di gefitinib sia in vitro che in vivo , mentre, al contrario, ha antagonizzato la perdita di peso indotta da gefitinib e naftalene e ha migliorato il tasso di sopravvivenza globale, suggerendo l’idrogeno il gas è un agente adiuvante promettente che ha il potenziale per essere applicato nella pratica clinica per migliorare la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 80 ).

La doxorubicina, un antibiotico antraciclico, è un agente antitumorale efficace nel trattamento di vari tumori, ma la sua applicazione è limitata per la cardiomiopatia fatale dilatata e l’epatotossicità ( 81 , 82 ). Uno studio in vivo ha mostrato che l’iniezione intraperitoneale di soluzione salina ricca di idrogeno ha migliorato la mortalità e la disfunzione cardiaca causata dalla doxorubicina. Questo trattamento ha anche attenuato i cambiamenti istopatologici nel siero dei ratti, come il siero peptide natriuretico cerebrale (BNP), aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), albumina e malondialdeide (MDA). Meccanicamente, la soluzione salina ricca di idrogeno ha abbassato significativamente il livello di ROS, così come le citochine infiammatorie TNF-α, IL-1β e IL-6 nel tessuto cardiaco ed epatico. La soluzione salina ricca di idrogeno ha anche indotto una minore espressione di Bax apoptotico, caspase-3 scissa e Bcl-2 anti-apoptotico più elevato, con conseguente minore apoptosi in entrambi i tessuti ( 71 ). Questo studio ha suggerito che il trattamento con soluzione salina ricca di idrogeno ha esercitato i suoi effetti protettivi inibendo la via infiammatoria del TNF-α / IL-6, aumentando l’espressione di C8 scissa e il rapporto Bcl-2 / Bax e attenuando l’apoptosi cellulare sia nel cuore che nel tessuto epatico ( 71 ).

L’acqua ricca di idrogeno ha anche mostrato un effetto protettivo renale contro la nefrotossicità indotta dal cisplatino nei ratti. Negli studi, le immagini di risonanza magnetica a contrasto di livello di ossigenazione del sangue (BOLD) acquisite in diversi gruppi trattati hanno mostrato che i livelli di creatinina e azoto ureico nel sangue (BUN), due parametri correlati alla nefrotossicità, erano significativamente più elevati nel trattamento con cisplatino gruppo rispetto a quelli nel gruppo di controllo. Il trattamento con acqua ricca di idrogeno potrebbe invertire significativamente gli effetti tossici e ha mostrato un tasso di rilassamento trasversale molto più alto eliminando i radicali di ossigeno ( 83 , 84 ).

Un altro studio ha dimostrato che sia l’inalazione di idrogeno gassoso (1% di idrogeno nell’aria) sia il consumo di acqua ricca di idrogeno (0,8 mM di idrogeno nell’acqua) potrebbero invertire la mortalità e la perdita di peso corporeo causata dal cisplatino attraverso la sua proprietà antiossidante. Entrambi i trattamenti hanno migliorato la metamorfosi, accompagnata da una ridotta apoptosi renale e nefrotossicità, come valutato dai livelli sierici di creatinina e BUN. Ancora più importante, l’idrogeno non ha compromesso l’attività antitumorale del cisplatino contro le linee cellulari tumorali in vitro e nei topi portatori di tumore ( 85 ). Risultati simili sono stati osservati anche nello studio di Meng et al., Poiché hanno dimostrato che una soluzione salina ricca di idrogeno può attenuare il rilascio di ormoni follicolo-stimolanti, elevare il livello di estrogeni, migliorare lo sviluppo dei follicoli e ridurre il danno alle ovaie corteccia indotta dal cisplatino. Nello studio, il trattamento con cisplatino ha indotto un livello più elevato di prodotti di ossidazione, sopprimendo l’attività dell’enzima antiossidante. La somministrazione di soluzione salina ricca di idrogeno potrebbe invertire questi effetti tossici riducendo l’MDA e ripristinando l’attività della superossido dismutasi (SOD), catalasi (CAT), due importanti enzimi antiossidanti. Inoltre, la soluzione salina ricca di idrogeno ha stimolato la via Nrf2 nei ratti con danno ovarico ( 86 ).

Il regime mFOLFOX6, composto con acido folinico, 5-fluorouracile e oxaliplatino, è usato come trattamento di prima linea per il carcinoma del colon-retto metastatico, ma conferisce anche effetti tossici al fegato, portando a una cattiva qualità della vita del paziente ( 87 , 88 ) . Uno studio clinico è stato condotto in Cina investendo l’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzione epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto (144 pazienti sono stati arruolati e 136 di questi sono stati inclusi nell’analisi finale) trattati con chemioterapia mFOLFOX6. I risultati hanno mostrato che il gruppo placebo ha mostrato effetti dannosi causati dalla chemioterapia mFOLFOX6 misurata dagli elevati livelli di ALT, AST e bilirubina indiretta (IBIL), mentre il gruppo di trattamento combinatorio con acqua ricca di idrogeno non ha mostrato differenze nella funzionalità epatica durante il trattamento, probabilmente a causa della sua attività antiossidante, indicandolo un promettente agente protettivo per alleviare il danno epatico correlato a mFOLFOX6 ( 51 ).

La maggior parte degli effetti avversi indotti dalle radiazioni ionizzanti sulle cellule normali sono indotti dai radicali idrossilici. La combinazione della radioterapia con alcune forme di idrogeno gassoso può essere utile per alleviare questi effetti collaterali ( 89 ). In effetti, diversi studi hanno scoperto che l’idrogeno potrebbe proteggere cellule e topi dalle radiazioni ( 48 , 90 ).

Come testato in un modello di ratto di danno cutaneo stabilito utilizzando un raggio elettronico 44 Gy, il gruppo trattato con acqua ricca di idrogeno ha mostrato una leva più alta dell’attività SOD e una minore MDA e IL-6 nei tessuti feriti rispetto al gruppo di controllo e al distillato gruppo idrico. Inoltre, l’acqua ricca di idrogeno ha ridotto i tempi di guarigione e aumentato il tasso di guarigione delle lesioni cutanee ( 48 ).

La tossicità gastrointestinale è un effetto collaterale comune indotto dalla radioterapia, che compromette la qualità della vita dei pazienti oncologici ( 91 ). Come mostrato nello studio di Xiao et al. Nel modello di topi, la somministrazione di idrogeno-acqua tramite gavage orale ha aumentato il tasso di sopravvivenza e il peso corporeo dei topi che sono stati esposti all’irradiazione addominale totale, accompagnati da un miglioramento della funzione del tratto gastrointestinale e dell’integrità epiteliale dell’intestino tenue. Ulteriori analisi di microarray hanno rivelato che il trattamento con idrogeno-acqua ha regolato il miR-1968-5p, che ha poi up-regolato il suo gene 88 di risposta primaria di differenziazione mieloide target (MyD88, mediatore in immunopatologia, e la dinamica del microbiota intestinale di alcune malattie intestinali che coinvolgono il pedaggio come i recettori 9) espressione nell’intestino tenue dopo irradiazione addominale totale ( 92 ).

Un altro studio condotto su pazienti clinici con tumori epatici maligni ha dimostrato che il consumo di acqua ricca di idrogeno per 6 settimane ha ridotto il livello di metabolita reattivo dell’ossigeno, idroperossido e ha mantenuto l’attività antiossidante biologica nel sangue. È importante sottolineare che i punteggi della qualità della vita durante la radioterapia sono stati significativamente migliorati nel gruppo di acqua ricca di idrogeno rispetto al gruppo di acqua placebo. Entrambi i gruppi hanno mostrato una risposta tumorale simile alla radioterapia, indicando che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha ridotto lo stress ossidativo indotto dalle radiazioni, ma allo stesso tempo non ha compromesso l’effetto antitumorale della radioterapia ( 93 ).

L’idrogeno gassoso agisce sinergicamente con la terapia termica

Recentemente, uno studio ha scoperto che l’idrogeno potrebbe migliorare l’effetto della terapia fototermica. Zhao et al.progettato i nanocristalli Pd idrogenati (denominati PdH 0.2 ) come vettore idrogeno multifunzionale per consentire la consegna mirata al tumore (a causa di nanocristalli Pd cubici 30 nm) e rilascio controllato di idrogeno bio-riduttivo (a causa dell’idrogeno incorporato nel reticolo di Pd ). Come mostrato in questo studio, il rilascio di idrogeno potrebbe essere regolato dalla potenza e dalla durata dell’irradiazione nel vicino infrarosso (NIR). Il trattamento dei nanocristalli PdH 0,2 più l’irradiazione NIR porta a una maggiore perdita iniziale di ROS nelle cellule tumorali e il successivo rimbalzo dei ROS è stato anche molto più alto di quello nelle cellule normali, con conseguente maggiore apoptosi e grave inibizione del metabolismo mitocondriale nelle cellule tumorali ma non in condizioni normali le cellule. La combinazione di nanocristalli PdH 0,2 con irradiazione NIR ha migliorato significativamente l’efficacia antitumorale della terapia termica, ottenendo un effetto antitumorale sinergico. La valutazione della sicurezza in vivo ha mostrato che la dose di iniezione di 10 mg kg −1 di PdH 0,2 nanocristalli non ha causato morte, cambiamenti di diversi indicatori del sangue e nessuna funzione interessata del fegato e dei reni. Nel modello di tumore al seno murino 4T1 e nel modello di tumore melanoma B16-F10, i nanocristalli PdH 0,2 combinati e la terapia di irradiazione NIR hanno mostrato un effetto sinergico anticancro, portando a una notevole inibizione del tumore rispetto alla terapia termica. Nel frattempo, il gruppo di combinazione non ha mostrato danni visibili a cuore, fegato, milza, polmoni e reni, indicando un’adeguata sicurezza e compatibilità dei tessuti ( 52 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la formazione del tumore

Li et al. ha riferito che il consumo di acqua ricca di idrogeno ha alleviato il danno renale causato dal nitrilotriacetato ferrico (Fe-NTA) nei ratti, evidenziato da livelli ridotti di creatinina sierica e BUN. L’acqua ricca di idrogeno ha soppresso lo stress ossidativo indotto da Fe-NTA abbassando la perossidazione lipidica, ONOO  e inibendo le attività di NADPH ossidasi e xantina ossidasi, oltre a regolare l’antiossidante catalasi e ripristinando la funzione mitocondriale nei reni. Di conseguenza, le citochine infiammatorie indotte da Fe-NTA, come NF-κB, IL-6 e la proteina-1 chemoattractant dei monociti sono state significativamente alleviate dal trattamento con idrogeno. Ancora più importante, il consumo di acqua ricca di idrogeno ha inibito l’espressione di diverse proteine ​​correlate al cancro, tra cui il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il trasduttore di segnale e l’attivatore della fosforilazione della trascrizione 3 (STAT3) e la proliferazione dell’antigene nucleare cellulare (PCNA) nei ratti, con conseguente minore incidenza di carcinoma a cellule renali e soppressione della crescita tumorale. Questo lavoro ha suggerito che l’acqua ricca di idrogeno era un regime promettente per attenuare il danno renale indotto da Fe-NTA e sopprimere i primi eventi tumorali ( 66 ).

La steatoepatite non alcolica (NASH) dovuta allo stress ossidativo indotto da vari stimoli, è uno dei motivi che causano l’epatocarcinogenesi ( 94 , 95 ). In un modello murino, la somministrazione di acqua ricca di idrogeno ha abbassato il colesterolo epatico, l’espressione del recettore-α (PPARα) attivato dal proliferatore di perossisoma e ha aumentato gli effetti antiossidativi nel fegato rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo ( 96 ). L’acqua ricca di idrogeno ha mostrato forti effetti inibitori sulle citochine infiammatorie TNF-α e IL-6, stress ossidativo e biomarcatore dell’apoptosi.Come mostrato nel modello di epatocarcinogenesi correlato alla NASH, nel gruppo di trattamento delle acque ricco di idrogeno, l’incidenza del tumore era inferiore e i volumi del tumore erano inferiori rispetto al gruppo trattato con pioglitazone e controllo. I risultati di cui sopra hanno indicato che l’acqua ricca di idrogeno aveva un potenziale nella protezione del fegato e nel trattamento del cancro del fegato ( 96 ).

L’idrogeno gassoso sopprime la crescita tumorale

Non solo lavorando come terapia adiuvante, l’idrogeno gassoso può anche sopprimere la crescita del tumore e delle cellule tumorali.

Come mostrato nello studio di Wang et al., Sulle linee cellulari tumorali polmonari A549 e H1975, l’idrogeno gassoso ha inibito la proliferazione cellulare, la migrazione e l’invasione e ha indotto notevole apoptosi come testato da CCK-8, guarigione delle ferite, saggi di transwell e citometria a flusso. L’idrogeno gassoso ha arrestato il ciclo cellulare allo stadio G2 / M su entrambe le linee cellulari inibendo l’espressione di diverse proteine ​​regolatrici del ciclo cellulare, tra cui la ciclina D1, CDK4 e CDK6. I cromosomi 3 (SMC3), un complesso richiesto per la coesione cromosomica durante il ciclo cellulare ( 97 ), sono stati soppressi dall’idrogeno gassoso attraverso effetti ubiquitinanti. È importante sottolineare che lo studio in vivo ha mostrato che, sotto il trattamento con gas idrogeno, la crescita del tumore era significativamente inibita, così come l’espressione di Ki-67, VEGF e SMC3. Questi dati hanno suggerito che l’idrogeno potrebbe servire come nuovo metodo per il trattamento del carcinoma polmonare ( 98 ).

A causa delle sue caratteristiche fisico-chimiche, l’uso dell’idrogeno è stato rigorosamente limitato nelle strutture ospedaliere e mediche e nei laboratori. Li et al. ha progettato una silice solidificata per occlusione dell’idrogeno (silice H 2) che potrebbe rilasciare stabilmente idrogeno molecolare nel terreno di coltura cellulare. La silice H 2 potrebbe inibire in modo concentrazione-dipendente la vitalità cellulare delle cellule di carcinoma a cellule squamose esofagee umane (KYSE-70), mentre necessita di una dose più elevata per sopprimere le normali cellule epiteliali esofagee umane (HEEpiC), indicandone il profilo selettivo. Questo effetto è stato ulteriormente confermato dall’apoptosi e dal test di migrazione cellulare in queste due linee cellulari. Uno studio meccanicistico ha rivelato che la silice H 2 ha esercitato il suo antitumorale inducendo l’accumulo di H 2 O 2 , l’arresto del ciclo cellulare e l’induzione dell’apoptosi mediata dalle vie apoptotiche mitocondriali ( 72 ).

Recentemente, è stato scoperto che l’idrogeno gassoso inibisce le cellule staminali tumorali (CSC). L’idrogeno gassoso ha ridotto la formazione di colonie e la formazione di sfere delle linee cellulari di carcinoma ovarico umano Hs38.T e PA-1 attraverso l’inibizione del marcatore di proliferazione Ki67, dei marcatori di cellule staminali CD34 e dell’angiogenesi. Il trattamento con idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo la proliferazione, l’invasione, la migrazione di entrambe le cellule Hs38.T e PA-1. Ancora più importante, l’inalazione di idrogeno gassoso ha inibito in modo significativo il volume del tumore, come mostrato nel modello di topi nudi BALB / c xenograft Hs38.T ( 99 ).

Un altro recente studio ha anche confermato gli effetti dell’idrogeno nel sopprimere il glioblastoma (GBM), il tumore cerebrale maligno più comune. Uno studio in vitro ha indicato che l’idrogeno gassoso ha inibito diversi marcatori coinvolti nella radice, con conseguente soppressione della formazione di sfere, migrazione cellulare, invasione e formazione di colonie di cellule di glioma. Inalando idrogeno gassoso (67%) 1 ora, 2 volte al giorno, la crescita del GBM è stata significativamente inibita e il tasso di sopravvivenza è stato migliorato in un modello di glioma ortotopico del ratto, suggerendo che l’idrogeno potrebbe essere un agente promettente nel trattamento del GBM ( 100 ).

Discussione

L’idrogeno è stato riconosciuto come un gas medicinale che ha un potenziale nel trattamento di malattie cardiovascolari, malattie infiammatorie, disturbi neurodegenerativi e cancro ( 17 , 60 ). Essendo un radicale idrossile e uno scavenger di perossinitriti e, a causa dei suoi effetti anti-infiammatori, l’idrogeno può funzionare per prevenire / alleviare gli effetti avversi causati dalla chemioterapia e dalla radioterapia senza compromettere il loro potenziale anticancro (come riassunto nella Tabella 1 e nella Figura 1 ) . L’idrogeno gassoso può anche lavorare da solo o in sinergia con altre terapie per sopprimere la crescita tumorale inducendo l’apoptosi, inibendo i fattori correlati al CSC e al ciclo cellulare, ecc. (Riassunti nella Tabella 1 ).

TABELLA 1

www.frontiersin.orgTabella 1 Il riassunto di varie formulazioni, applicazioni, meccanismi di H 2 nel trattamento del cancro.

FIGURA 1

www.frontiersin.orgFigura 1 Idrogeno nel trattamento del cancro.

Ancora più importante, nella maggior parte della ricerca, l’idrogeno gassoso ha dimostrato il profilo di sicurezza e alcune proprietà di selettività per le cellule tumorali rispetto alle cellule normali, il che è abbastanza fondamentale per gli studi clinici. Uno studio clinico (NCT03818347) è attualmente in fase di studio per l’idrogeno nella riabilitazione del cancro in Cina.

Di gran lunga, diversi metodi di consegna si sono dimostrati disponibili e convenienti, tra cui l’inalazione, bere acqua disciolta con idrogeno, iniezione con soluzione salina satura di idrogeno e fare un bagno di idrogeno ( 101 ). L’acqua ricca di idrogeno è atossica, economica, facilmente somministrabile e può facilmente diffondersi nei tessuti e nelle cellule ( 102), attraversare la barriera emato-encefalica ( 103 ), suggerendo il suo potenziale nel trattamento del tumore al cervello.Saranno necessari ulteriori dispositivi portatili ben progettati e sufficientemente sicuri.

Tuttavia, per quanto riguarda le sue proprietà medicinali, come il dosaggio e la somministrazione, o possibili reazioni avverse e l’uso in popolazioni specifiche, sono disponibili meno informazioni. Anche il meccanismo, l’obiettivo, le indicazioni non sono chiari, ulteriori studi sono giustificati.

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Davanti. Oncol., 06 agosto 2019 | https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00696

Gas idrogeno nel trattamento del cancro

 Sai Li 1  ,  Rongrong Liao 2  ,  Xiaoyan Sheng 2  ,  Xiaojun Luo 3 ,  Xin Zhang 1 ,  Xiaomin Wen 3,  Jin Zhou 2 * e  Kang Peng 1,3 *
  • 1 Dipartimento di Farmacia, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Southern Medical University, Guangzhou, Cina
  • 2 Dipartimento infermieristico, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina
  • 3 Centro per la cura preventiva delle malattie, Ospedale integrato di medicina tradizionale cinese, Università medica meridionale, Guangzhou, Cina

SL, XW, JZ e KP: concettualizzazione. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ e KP: scrittura. SL, RL e XS: revisione.

finanziamento

Questo lavoro è stato supportato in parte dalle sovvenzioni della Natural Science Foundation della provincia del Guangdong (2018A030313987) e dell’Ufficio di medicina tradizionale cinese della provincia del Guangdong (20164015 e 20183009) e dal progetto di pianificazione scientifica e tecnologica della provincia del Guangdong (2016ZC0059).

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

Ringraziamenti

Ringraziamo la signorina Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (St. John’s University) e il signor Muaz Sadeia per aver curato e rivisto il manoscritto.

Riferimenti

1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. Il paradosso normobarico dell’ossigeno: un nuovo modo di somministrare ossigeno come trattamento adiuvante per il cancro? Ipotesi Med . (2011) 76: 467–70. doi: 10.1016 / j.mehy.2010.11.022

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, donatori Borges F. NO e HNO, nitroni e nitrossidi: passato, presente e futuro. Med Res Rev.(2018) 38: 1159–87. doi: 10.1002 / med.21461

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

3. Vitek L, Gbelcova H, Muchova L, Vanova K, Zelenka J, Konickova R, et al. Effetti antiproliferativi del monossido di carbonio sul cancro del pancreas.Dig Liver Dis . (2014) 46: 369–75. doi: 10.1016 / j.dld.2013.12.007

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

4. Flannigan KL, Wallace JL. Terapie antinfiammatorie e chemiopreventive a base di idrogeno solforato: un approccio sperimentale. Curr Pharm Des .(2015) 21: 3012–22. doi: 10.2174 / 1381612821666150514105413

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y, et al. Il biossido di zolfo endogeno inibisce la calcificazione vascolare in associazione con la via di segnalazione TGF-beta / Smad. Int J Mol Sci . (2016) 17: 266. doi: 10.3390 / ijms17030266

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, et al. Il ruolo dell’anidride solforosa nella regolazione dell’apoptosi cardiomiocitaria correlata ai mitocondri nei ratti con danno miocardico indotto da isopropilarterenolo. Int J Mol Sci . (2013) 14: 10465–82. doi: 10.3390 / ijms140510465

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Crosstalk tra brassinosteroidi ed etilene durante la crescita delle piante e in condizioni di stress abiotico. Int J Mol Sci . (2018) 19: 3283. doi: 10.3390 / ijms19103283

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB, et al. Etilene, un marcatore precoce di infiammazione sistemica nell’uomo. Rep . Sci . (2017) 7: 6889. doi: 10.1038 / s41598-017-05930-9

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, et al. Molecole di segnalazione gassosa e loro applicazione nel trattamento del cancro resistente: dall’invisibile al visibile. Future Med Chem . (2019) 11: 323–6. doi: 10.4155 / fmc-2018-0403

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Terapia del cancro basata sui donatori a base di ossido nitrico: progressi e prospettive. J Med Chem . (2017) 60: 7617–35.doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b01672

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y, et al. Effetto anticancro dell’idrogeno solforato esogeno in cellule A549 / DDP resistenti al cisplatino. Rep . Oncol (2018) 39: 2969–77. doi: 10.3892 / o 2018.6362

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q, et al. Fotocatalizzante di CO2 in CO per una migliore terapia del cancro. Adv Mater . (2017) 29: 1703822.doi: 10.1002 / adma.201703822

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

13. Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T, et al. Nanoplatforme autoprodotte dall’ossigeno per alleviare l’ipossia e rompere la resistenza al trattamento sonodinamico del cancro del pancreas. Acs Nano . (2017) 11: 12849–62. doi: 10.1021 / acsnano.7b08225

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

14. Stuehr DJ, Vasquez-Vivar J. L’ossido nitrico si sintetizza dai geni alla funzione. Ossido nitrico . (2017) 63:29. doi: 10.1016 / j.niox.2017.01.005

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK, et al. Una revisione della sintesi, del metabolismo e della misurazione dell’idrogeno solforato: la modulazione dell’idrogeno solforato è un romanzo terapeutico per il cancro? Segnale redox antiossidante . (2018) 31: 1–38. doi: 10.1089 / ars.2017.7058

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

16. Zhai X, Chen X, Ohta S, Sun X. Revisione e prospettiva degli effetti biomedici dell’idrogeno. Med Gas Res . (2014) 4:19. doi: 10.1186 / s13618-014-0019-6

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

17. Ostojic SM. Idrogeno molecolare: un gas inerte diventa clinicamente efficace. Ann Med . (2015) 47: 301–4. doi: 10.3109 / 07853890.2015.1034765

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Idrogeno: dalla medicina clinica a una molecola ergogenica emergente per atleti sportivi. Can J Physiol Pharmacol . (2019) 10: 1–11. doi: 10.1139 / cjpp-2019-0067

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

19. Guan P, Sun ZM, Luo LF, Zhao YS, Yang SC, Yu FY, et al. L’idrogeno gassoso allevia il danno renale cronico indotto da ipossia intermittente riducendo il sovraccarico di ferro. Molecole (2019) 24: 24: E1184. doi: 10.3390 / molecole 240401184

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, et al. L’aumento della concentrazione di idrogeno nel respiro era correlato con la principale stenosi del dotto pancreatico. J Breath Res . (2018) 12: 36004. doi: 10.1088 / 1752-7163 / aaaf77

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

21. Smith NW, Shorten PR, Altermann EH, Roy NC, McNabb WC. Cross-alimentatori di idrogeno del tratto gastrointestinale umano. Microbi intestinali .(2018) 10: 1–9. doi: 10.1080 / 19490976.2018.1546522

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

22. Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. L’inalazione di idrogeno gassoso sopprime le lesioni epatiche causate da ischemia / riperfusione attraverso la riduzione dello stress ossidativo. Biochem Biophys Res Commun . (2007) 361: 670–4. doi: 10.1016 / j.bbrc.2007.07.088

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Stima della concentrazione di idrogeno nel tessuto del ratto utilizzando un tubo ermetico a seguito della somministrazione di idrogeno attraverso varie vie. Rep . Sci . (2014) 4: 5485. doi: 10.1038 / srep05485

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

24. Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribuzione del gas idrogeno negli organi dopo inalazione: monitoraggio in tempo reale della concentrazione di idrogeno nei tessuti nel ratto. Rep . Sci . (2019) 9: 1255. doi: 10.1038 / s41598-018-38180-4

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

25. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia dell’idrogeno iperbarico: un possibile trattamento per il cancro. Scienza (1975) 190: 152–4. doi: 10.1126 / science.1166304

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. L’idrogeno agisce come antiossidante terapeutico riducendo selettivamente i radicali di ossigeno citotossici. Nat Med . (2007) 13: 688–94. doi: 10.1038 / nm1577

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

27. Ostojic SM. Produzione inadeguata di H 2 da parte del microbiota intestinale e del morbo di Parkinson. Tendenze Endocrinol Metab . (2018) 29: 286–8. doi: 10.1016 / j.tem.2018.02.006

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. L’inalazione di idrogeno gassoso aumenta l’8-idrossi-2′-desossiguanina urinaria nella malattia di Parkinson. Med Gas Res . (2018) 8: 144–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248264

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

29. Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J, et al. L’idrogeno molecolare decelera la progressione dell’artrite reumatoide attraverso l’inibizione dello stress ossidativo. Am J Transl Res . (2016) 8: 4472–7.

Estratto di PubMed | Google Scholar

30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q, et al. La soluzione salina ricca di idrogeno ha attenuato la lesione cerebrale precoce indotta da emorragia subaracnoidea nei ratti sopprimendo la risposta infiammatoria: possibile coinvolgimento della via NF-kappaB e dell’inflammasoma NLRP3. Mol Neurobiol . (2016) 53: 3462–76. doi: 10.1007 / s12035-015-9242-y

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W, et al. L’idrogeno gassoso attenua le lesioni da riperfusione ischemica miocardica indipendentemente dal post-condizionamento nei ratti attenuando l’autofagia indotta da stress del reticolo endoplasmatico. Cellche Physiol Biochem . (2017) 43: 1503–4.doi: 10.1159 / 000481974

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

32. Dozzina M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Inibizione della lesione da riperfusione ischemica epatica usando soluzione salina esposta alla scarica di elettroni in un modello di ratto. Cell Med . (2013) 5: 83–7. doi: 10.3727 / 215517913X666486

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J, et al. Effetti protettivi della soluzione salina ricca di idrogeno contro la disfunzione erettile in un modello di ratto diabetico indotto da streptozotocina. J Urol . (2013) 190: 350–6. doi: 10.1016 / j.juro.2012.12.001

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

34. Zhang X, Liu J, Jin K, Xu H, Wang C, Zhang Z, et al. L’iniezione sottocutanea di idrogeno gassoso è un nuovo trattamento efficace per il diabete di tipo 2. J Diabetes Investig . (2018) 9: 83–90. doi: 10.1111 / jdi.12674

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

35. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J, et al. Fattibilità e sicurezza dell’inalazione di idrogeno gassoso per la sindrome post-arresto cardiaco – studio pilota primo nell’uomo. Circ J. (2016) 80: 1870–3. doi: 10.1253 / circj.CJ-16-0127

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

36. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Idrogeno molecolare: un gas medico preventivo e terapeutico per varie malattie. Oncotarget . (2017) 8: 102653–73. doi: 10.18632 / oncotarget.21130

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

37. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Omeostasi delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e regolazione redox nella segnalazione cellulare. Segnale cellulare .(2012) 24: 981–90. doi: 10.1016 / j.cellsig.2012.01.008

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

38. Kumari S, Badana AK, G MM, GS, Malla R. Specie reattive dell’ossigeno: un componente chiave nella sopravvivenza del cancro. Biomark Insights .(2018) 13: 91914689. doi: 10.1177/1177271918755391

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

39. Nita M, Grzybowski A. Il ruolo delle specie reattive dell’ossigeno e dello stress ossidativo nel patomeccanismo delle malattie oculari legate all’età e di altre patologie dei segmenti dell’occhio anteriore e posteriore negli adulti. Oxid Med Cell Longev . (2016) 2016: 3164734. doi: 10.1155 / 2016/3164734

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

40. Pelicano H, Carney D, Huang P. ROS stress nelle cellule tumorali e implicazioni terapeutiche. Aggiornamento di resistenza ai farmaci . (2004) 7: 97–110. doi: 10.1016 / j.drup.2004.01.004

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

41. Liou GY, Storz P. Specie reattive dell’ossigeno nel cancro. Free Radic Res . (2010) 44: 479–96. doi: 10.3109 / 10715761003667554

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

42. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG, Ren L, Gupta P, Wei L, et al. ROS modulante per superare la resistenza a più farmaci nel cancro. Aggiornamento di resistenza ai farmaci . (2018) 41: 1–25. doi: 10.1016 / j.drup.2018.11.001

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

43. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W, et al. Segnalazione ROS sotto stress metabolico: cross-talk tra la via AMPK e AKT. Cancro Mol . (2017) 16:79. doi: 10.1186 / s12943-017-0648-1

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

44. Zha J, Chen F, Dong H, Shi P, Yao Y, Zhang Y, et al. Disulfiram prende di mira le linee cellulari maligne linfoidi tramite l’attivazione di ROS-JNK e l’inibizione del percorso Nrf2 e NF-kB. J Transl Med . (2014) 12: 163. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-163

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

45. Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modulazione dello stress ossidativo come strategia antitumorale. Nat Rev Drug Discov . (2013) 12: 931–47. doi: 10.1038 / nrd4002

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

46. ​​Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. Il gas idrogeno allevia la tossicità dell’ossigeno riducendo i livelli di radicali idrossilici nelle cellule PC12. PIÙ UNO. (2017) 12: e173645. doi: 10.1371 / journal.pone.0173645

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

47. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G, et al. L’idrogeno gassoso allevia il danno intestinale causato dalla sepsi grave nei topi aumentando l’espressione dell’eme ossigenasi-1. Shock (2015) 44: 90–8. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000382

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

48. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W, et al. L’effetto curativo dell’acqua ricca di idrogeno sulla lesione della pelle acuta indotta da radiazioni nei ratti. J Radiat Res . (2019) 60: 17–22. doi: 10.1093 / jrr / rry074

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

49. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H, et al. La somministrazione di acqua ricca di idrogeno protegge dalla sepsi indotta da lipopolisaccaridi e attenua le lesioni al fegato. Shock (2017) 48: 85–93. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000810

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

50. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y, et al. Effetti protettivi dell’idrogeno gassoso contro il danno polmonare acuto indotto da sepsi attraverso la regolazione della funzione e della dinamica mitocondriale. Int Immunopharmacol . (2018) 65: 366–72. doi: 10.1016 / j.intimp.2018.10.012

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

51. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzionalità epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto trattati con chemioterapia mFOLFOX6. Mol Clin Oncol . (2017) 7: 891–6. doi: 10.3892 / mco.2017.1409

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

52. Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J, et al. Generazione locale di idrogeno per una terapia fototermica potenziata. Nat Commun . (2018) 9: 4241. doi: 10.1038 / s41467-018-06630-2

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

53. Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Hasko G. Immunità, infiammazione e cancro: un ruolo guida per l’adenosina. Nat Rev Cancer . (2013) 13: 842–57.doi: 10.1038 / nrc3613

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

54. Dermond O, Ruegg C. Inibizione dell’angiogenesi tumorale da parte di farmaci antinfiammatori non steroidei: meccanismi emergenti e prospettive terapeutiche. Aggiornamento di resistenza ai farmaci . (2001) 4: 314–21. doi: 10.1054 / drup.2001.0219

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

55. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Regolazione della giunzione di citochine pro-infiammatorie e chemochine: all’interfaccia del sistema neuroendocrino e immunitario. Biomolecole . (2015) 5: 2073–100. doi: 10.3390 / biom5032073

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

56. Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Invecchiamento, infiammazione e cancro. Semin Immunol . (2018) 40: 74–82. doi: 10.1016 / j.smim.2018.10.011

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

57. Zitvogel L, Pietrocola F, Kroemer G. Nutrizione, infiammazione e cancro. Nat Immunol . (2017) 18: 843–50. doi: 10.1038 / ni.3754

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

58. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Le proteine ​​infiammatorie derivate dal plasma predicono il carcinoma orale a cellule squamose. Front Oncol . (2018) 8: 585. doi: 10.3389 / fonc.2018.00585

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

59. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Modulazione del cancro del colon-retto indotta da citochine. Front Oncol . (2016) 6:96. doi: 10.3389 / fonc.2016.00096

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

60. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Effetti dell’idrogeno sulla polarizzazione di macrofagi e microglia in un modello di ictus. Med Gas Res .(2018) 8: 154–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248266

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

61. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. L’inalazione di idrogeno gassoso attenua l’infiammazione delle vie aeree e lo stress ossidativo nei topi asmatici allergici. Pratica di asma Res . (2018) 4: 3. doi: 10.1186 / s40733-018-0040-y

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

62. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM, et al. Interruzione della barriera ematoencefalica mediata da citochine come condotto per la neurotossicità associata a cancro / chemioterapia e disfunzione cognitiva. Int J Cancer . (2016) 139: 2635–45. doi: 10.1002 / ijc.30252

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

63. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT, et al. Associazione di citochine proinfiammatorie e compromissione cognitiva associata alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario: uno studio multicentrico, prospettico, di coorte. Ann Oncol . (2015) 26: 1446–51. doi: 10.1093 / annonc / mdv206

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

64. Vyas D, Laput G, Vyas AK. L’infiammazione migliorata dalla chemioterapia può portare al fallimento della terapia e metastasi. Onco Targets Ther .(2014) 7: 1015–23. doi: 10.2147 / OTT.S60114

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

65. Padoan A, Plebani M, Basso D. Infiammazione e carcinoma pancreatico: focus su metabolismo, citochine e immunità. Int J Mol Sci . (2019) 20: E676.doi: 10.3390 / ijms20030676

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

66. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. Il consumo di acqua ricca di idrogeno protegge dalla nefrotossicità indotta da nitrilotriacetato ferrico e dai primi eventi promozionali del tumore nei ratti. Food Chem Toxicol . (2013) 61: 248–54. doi: 10.1016 / j.fct.2013.10.004

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

67. Huang D, Ichikawa K. Scoperta di droga mirata all’apoptosi. Nat Rev Drug Discov . (2008) 7: 1041. doi: 10.1038 / nrd2765

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

68. Pfeffer CM, Singh A. Apoptosis: un bersaglio per la terapia antitumorale. Int J Mol Sci . (2018) 19: E448. doi: 10.3390 / ijms19020448

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

69. Qiao L, Wong BC. Targeting dell’apoptosi come approccio per la terapia del cancro gastrointestinale. Aggiornamento di resistenza ai farmaci .(2009) 12: 55–64. doi: 10.1016 / j.drup.2009.02.002

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

70. Kumar S. Caspase 2 in apoptosi, risposta al danno del DNA e soppressione del tumore: l’enigma non di più? Nat Rev Cancer . (2009) 9: 897–903.doi: 10.1038 / nrc2745

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

71. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. La soluzione salina ricca di idrogeno attenua le lesioni cardiache ed epatiche nel modello di ratto doxorubicina inibendo l’infiammazione e l’apoptosi. Mediatori Inflamm . (2016) 2016: 1320365. doi: 10.1155 / 2016/1320365

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

72. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Influenza dell’idrogeno-occludente-silice sulla migrazione e l’apoptosi nelle cellule esofagee umane in vitro . Med Gas Res .(2017) 7: 76–85. doi: 10.4103 / 2045-9912.208510

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

73. Wang FH, Shen L, Li J, Zhou ZW, Liang H, Zhang XT, et al. La società cinese di oncologia clinica (CSCO): linee guida cliniche per la diagnosi e il trattamento del cancro gastrico. Cancer Commun. (2019) 39:10. doi: 10.1186 / s40880-019-0349-9

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

74. Verheij M, Vens C, van Triest B. Nuove terapie in combinazione con la radioterapia per migliorare il trattamento del cancro: logica, meccanismi d’azione e prospettiva clinica. Aggiornamento di resistenza ai farmaci . (2010) 13: 29–43. doi: 10.1016 / j.drup.2010.01.002

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

75. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Qualità della vita correlata alla salute dopo il trattamento per tumori ossei maligni: uno studio di follow-up in Cina. Cancro asiatico Pac J Prec . (2012) 13: 3099–102. doi: 10.7314 / APJCP.2012.13.7.3099

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

76. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predittori della fatica nei malati di cancro: uno studio longitudinale. Support Care Cancer .(2019) 120: 425–32. doi: 10.1007 / s00520-019-4660-4

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

77. Razzaghdoust A, Mofid B, Peyghambarlou P. Predittori di anemia grave indotta da chemioterapia in pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia.Support Care Cancer . (2019). doi: 10.1007 / s00520-019-04780-7. [Epub prima della stampa].

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

78. Schumacker PT. Specie reattive dell’ossigeno nelle cellule tumorali: vivono di spada, muoiono di spada. Cellula cancerosa . (2006) 10: 175–6. doi: 10.1016 / j.ccr.2006.08.015

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

79. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, et al. Polmonite interstiziale acuta grave e gefitinib. Lancetta (2003) 361: 137–9. doi: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12190-3

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

80. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, et al. L’idrogeno molecolare attenua l’esacerbazione indotta da gefitinib del danno polmonare acuto evocato dal naftalene attraverso una riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione. Lab Invest . (2019) 99: 793–806. doi: 10.1038 / s41374-019-0187-z

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

81. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J, et al. Complesso di profarmaco-microbolle a doppia target e sensibile al pH con ultrasuoni per il trattamento del tumore. Theranostics . (2017) 7: 452–65. doi: 10.7150 / th.16677

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

82. Shen BY, Chen C, Xu YF, Shen JJ, Guo HM, Li HF, et al. La somministrazione combinatoria di doxorubicina e glutatione è una proposta ragionevole?Acta Pharmacol Sin . (2019) 40: 699–709. doi: 10.1038 / s41401-018-0158-8

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

83. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Studio dell’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno contro la nefrotossicità indotta da cisplatino nei ratti mediante imaging a risonanza magnetica dipendente dal livello di ossigenazione del sangue. Jpn J Radiol . (2011) 29: 503–12.doi: 10.1007 / s11604-011-0588-4

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

84. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Verifica sperimentale dell’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno nei confronti della nefrotossicità indotta dal cisplatino nei ratti mediante TC dinamico potenziato dal contrasto. Fr. J Radiol . (2010) 83: 509–14. doi: 10.1259 / bjr / 25604811

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

85. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. L’idrogeno molecolare allevia la nefrotossicità indotta da un farmaco anticancro cisplatino senza compromettere l’attività antitumorale nei topi. Cancro Chemother Pharmacol . (2009) 64: 753–61. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

86. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. La soluzione salina ricca di idrogeno attenua il danno ovarico indotto dalla chemioterapia attraverso la regolazione dello stress ossidativo. Exp Ther Med . (2015) 10: 2277–82. doi: 10.3892 / etm.2015.2787

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

87. Marco MR, Zhou L, Patil S, Marcet JE, Varma MG, Oommen S, et al. Il consolidamento della chemioterapia mFOLFOX6 dopo la chemioradioterapia migliora la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato: risultati finali di uno studio multicentrico di fase II. Dis Colon Rectum . (2018) 61: 1146–55. doi: 10.1097 / DCR.0000000000001207

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

88. Horimatsu T, Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, Asayama M, et al. Uno studio di fase II su 5-fluorouracile / L-leucovorin / oxaliplatino. (mFOLFOX6) in pazienti giapponesi con adenocarcinoma intestinale metastatico o non resecabile. Int J Clin Oncol . (2017) 22: 905-12.doi: 10.1007 / s10147-017-1138-6

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

89. Chuai Y, Zhao L, Ni J, Sun D, ​​Cui J, Li B, et al. Una possibile strategia di prevenzione della polmonite da radiazioni: combinare la radioterapia con l’inalazione di aerosol di soluzione ricca di idrogeno. Med Sci Monit . (2011) 17: Y1–4. doi: 10.12659 / MSM.881698

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

90. Mei K, Zhao S, Qian L, Li B, Ni J, Cai J. L’idrogeno protegge i ratti dalla dermatite causata dalle radiazioni locali. J Dermatolog Treat . (2014) 25: 182–8. doi: 10.3109 / 09546634.2012.762639

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

91. Rodriguez ML, Martin MM, Padellano LC, Palomo AM, Puebla YI. Tossicità gastrointestinale associata alla radioterapia. Clin Transl Oncol . (2010) 12: 554–61. doi: 10.1007 / s12094-010-0553-1

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

92. Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL, Zhou LX, Zhao SY, et al. L’idrogeno-acqua migliora la tossicità gastrointestinale indotta dalle radiazioni attraverso gli effetti di MyD88 sul microbiota intestinale. Exp Mol Med . (2018) 50: e433. doi: 10.1038 / emm.2017.246

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

93. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y, et al. Effetti del bere acqua ricca di idrogeno sulla qualità della vita dei pazienti trattati con radioterapia per tumori del fegato. Med Gas Res . (2011) 1:11. doi: 10.1186 / 2045-9912-1-11

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

94. Phan J, Ng V, Sheinbaum A, S francese, Choi G, El KM, et al. L’iperlipidemia e la steatoepatite non alcolica predispongono allo sviluppo del carcinoma epatocellulare senza cirrosi. J Clin Gastroenterol . (2019) 53: 309–13. doi: 10.1097 / MCG.0000000000001062

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

95. Ma C, Zhang Q, Greten TF. La malattia del fegato grasso non alcolica promuove il carcinoma epatocellulare attraverso effetti diretti e indiretti sugli epatociti. Febs J. (2018) 285: 752–62. doi: 10.1111 / febs.14209

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

96. Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T, et al. L’acqua ricca di idrogeno previene la progressione della steatoepatite non alcolica e l’accompagnamento dell’epatocarcinogenesi nei topi. Epatologia (2012) 56: 912–21. doi: 10.1002 / hep.25782

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

97. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K, James RG, et al. I loci dei caratteri quantitativi sui cromosomi 3 e 17 influenzano i fenotipi della sindrome metabolica. Proc Natl Acad Sci USA . (2000) 97: 14478–83. doi: 10.1073 / pnas.97.26.14478

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

98. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Il gas idrogeno inibisce la progressione del carcinoma polmonare prendendo di mira SMC3.Farmacoterapeuta biomedico . (2018) 104: 788–97. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

99. Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P, et al. Potenziale terapeutico dell’idrogeno molecolare nel carcinoma ovarico. Transl Cancer Res . (2018) 7: 988–95. doi: 10.21037 / tcr.2018.07.09

Testo completo di CrossRef | Google Scholar

100. Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX, et al. L’idrogeno molecolare sopprime la crescita del glioblastoma inducendo la differenziazione cellulare simile allo stelo deglioma. Ther Cell Res Ther . (2019) 10: 145. doi: 10.1186 / s13287-019-1241-x

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

101. Zhang JY, Liu C, Zhou L, Qu K, Wang R, Tai MH, et al. Una revisione dell’idrogeno come nuova terapia medica. Epatogastroenterologia (2012) 59: 1026–32. doi: 10.5754 / hge11883

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

102. Ohta S. Recenti progressi verso la medicina dell’idrogeno: potenziale dell’idrogeno molecolare per applicazioni preventive e terapeutiche. Curr Pharm Des . (2011) 17: 2241–52. doi: 10.2174 / 138161211797052664

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

103. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. L’evoluzione dell’idrogeno molecolare: una potenziale terapia degna di nota con significato clinico. Med Gas Res .(2013) 3:10. doi: 10.1186 / 2045-9912-3-10

Estratto di PubMed | Testo completo di CrossRef | Google Scholar

Parole chiave: gas idrogeno, ROS, infiammazione, combinazione, anti-cancro

Citazione: Li S, Liao R, Sheng X, Luo X, Zhang X, Wen X, Zhou J e Peng K (2019) Hydrogen Gas in Cancer Treatment. Davanti. Oncol. 9: 696. doi: 10.3389 / fonc.2019.00696

Ricevuto: 02 maggio 2019; Accettato: 15 luglio 2019;
Pubblicato: 06 agosto 2019.

Modificato da:

Nelson Shu-Sang Yee , Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Stati Uniti

Recensito da:

Leo E. Otterbein , Beth Israelv Deaconess Medical Center e Harvard Medical School, Stati Uniti
Paolo Armando Gagliardi , Università di Berna, Svizzera

Copyright © 2019 Li, Liao, Sheng, Luo, Zhang, Wen, Zhou e Peng. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License (CC BY) . L’uso, la distribuzione o la riproduzione in altri forum è consentito, a condizione che l’autore o gli autori originali e i proprietari del copyright siano accreditati e che sia citata la pubblicazione originale in questa rivista, secondo la prassi accademica accettata. Non è consentito l’uso, la distribuzione o la riproduzione che non è conforme a questi termini.

* Corrispondenza: Jin Zhou, zhou-jin-2008@163.com ; Kang Peng, kds978@163.com

 Questi autori condividono la co-prima paternità

Acqua alcalina ionizzata prodotta da ionizzatori di acqua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) nel trattamento integrativo del cancro

Acqua alcalina ionizzata prodotta da ionizzatori di acqua EmcoTech / Jupiter (AlkaViva) nel trattamento integrativo del cancro

Astratto

Il presente articolo descrive la remissione (parziale) in corso di una paziente (41 anni) da carcinoma mammario metastatico negativo al recettore degli estrogeni (ER) / recettore del progesterone (PR) in risposta a un trattamento combinato finalizzato alla rivitalizzazione del catena respiratoria mitocondriale (fosforilazione ossidativa), soppressione di NF-kappaB come fattore scatenante della risposta infiammatoria e chemioterapia con capecitabina. La riduzione della massa tumorale è stata evidenziata da un continuo declino dei livelli sierici di marcatore tumorale CA15-3 e CEA e 18 FDG-PET-CT più imaging a risonanza magnetica (MR). Si è concluso che tale trattamento di combinazione potrebbe essere un’opzione utile per il trattamento di metastasi già formate e per fornire protezione contro la formazione di metastasi nel carcinoma mammario ER positivo. I risultati devono essere confermati da studi clinici. Se ci si può aspettare risultati simili per altri fenotipi tumorali maligni che si basano sulla glicolisi poiché la principale fonte di energia rimane da chiarire.

Parole chiave: carcinoma mammario, chemioterapia, catena respiratoria, effetto Warburg, catena infiammatoria, remissione parziale

1. Introduzione

Da quando Richard Nixon dichiarò guerra al cancro circa 30 anni fa, sono stati fatti molti sforzi per superare questa terribile malattia. Enormi risorse finanziarie sono state investite nella ricerca sul cancro negli ultimi tre decenni, ma la maggior parte dei tumori maligni solidi metastatizzati sono ancora considerati incurabili. La chemioterapia ha dimostrato di essere un’opzione di trattamento potente (di lunga durata) contro solo alcuni tumori solidi incluso il cancro al testicolo. Il contributo complessivo della chemioterapia citotossica curativa e adiuvante è stato valutato essere del 2,3% in Australia e del 2,1% negli Stati Uniti d’America con una sopravvivenza a cinque anni negli adulti sulla base dei dati del 1998 [ 1 ].Sotto la chemioterapia, le cellule tumorali possono gradualmente sviluppare resistenza ai farmaci che viene acquisita, ad esempio, dalla sovraespressione delle proteine ​​trasportatrici (ad esempio, quelle appartenenti al tipo di cassetta di legame ATP) [ 2 , 3 ] e dal frazionamento delle cellule staminali cancerose [ 4 ] (che sono meno sensibili all’esposizione ai citostatici rispetto alle cellule tumorali più differenziate), oltre alla sovraespressione di AKT [ 5 , 6 ] e NF-kappaB [ 7 , 8 ] come risposta compensativa ai farmaci citotossici somministrati. Allo stesso modo, l’ipossia indotta può fungere da scudo protettivo contro l’eradicazione del tumore da parte di chemioterapici e radiazioni a causa di alterazioni dei profili di espressione genica correlati all’ipossia, che provocano l’inibizione dell’apoptosi [ 9 ].

D’altra parte, in passato sono state sviluppate e applicate numerose terapie per il cancro “alternative”. Qui, segnaliamo un trattamento di combinazione, tra cui chemioterapia, bifosfonati e misure complementari, mirando alla normalizzazione del metabolismo cellulare, angiogenesi vascolare, ciclo di vita cellulare e attività di proliferazione cellulare.

2. Sperimentale

2.1. Prodotti chimici / integratori alimentari

Super Ubiquinol CoQ10, Life Extension, articolo n. 01426, USA: www.lefeurope.com

Vitamina B2, compresse, 10 mg, Jenapharm ® , Mibe GmbH, Germania

Vitamina B3, capsule, 54 mg, Allpharm, Germania, PZN 6605862

Capsule 5-Loxin ® , 75 mg, (standard per acido acetil-11-cheto-β-boswellico (AKBA), minimo 30% su base secca), prolungamento della vita, articolo n. 00939, USA, www.lefeurope.com

Olio di semi di lino, Linosan Leinöl, Heirler Cenovis GmbH, D-78303 Radolfzell, Germania

Bio-Kefir, Andechser Natur, 1,5% di grassi, contenente L (+) acido lattico destrorotatorio, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Bio-Yogurt, Andechser Natur, 0,1% di grassi, contenente L. acidophilus e B. bifidus, Andechser Molkerei Scheitz GmbH, D-82346 Andechs, Germania, www.andechser-molkerei.de

Semi di Lino, appena macinati

EPA / DHA: Mega EPA / DHA, capsule, estensione di vita, articolo n. 00625

Selenite di sodio, Selenase ® 200 XXL, 200 μg di selenio, biosyn Arzneimittel GmbH, D-70734 Fellbach, Germania

L-Carnitina: Multinorm ® L-Carnitina aktiv, 250 mg di L-carnitina più 3 μg di vitamina B12, Sankt Pirmin® Naturprodukte GmbH, D-55218 Ingelheim, Germania

L-Carnitina, capsule da 300 mg: Altapharma, Germania

Zinco, Unizink ® 50, 50 mg di zinco-bis (idrogeno-DL-aspartato), Kohler Pharma GmbH, D-64665 Alsbach-Hähnlein, Germania, PZN-3441621

Ibandronat Bondronat ® , 6 mg / 6 ml concentrato, Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Capecitabina, Xeloda ® , Roche Pharma AG, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

Scambiatore e filtro di ioni di acqua potabile, pHresh, EMCO TECH Co. Ltd., Corea

La vitamina D e la vitamina A sono state assunte sporadicamente.

2.2. Procedura

I citati prodotti chimici / integratori alimentari sono stati presi come segue:

L’acqua potabile alcalina è stata preparata ad lib utilizzando lo scambiatore di ioni d’acqua e il filtro.L’acqua filtrata è stata bollita prima dell’uso.

La capecitabina è stata assunta per via orale a 3,65 g di Xeloda ® / 70 kg di peso corporeo al giorno. A due settimane di trattamento è seguita una settimana di pausa terapeutica per ciclo.

“Dieta Budwig”: i seguenti elementi sono stati miscelati per la preparazione di un lotto completo con un frullatore: 1 kg di bio-yogurt, 0,1% di grassi, 0,25 kg di bio-kefir, 1,5% di grassi, 6 cucchiai da tavola di olio di lino, 4 cucchiai da tavola di semi di lino, da macinare di fresco: una parte di questo lotto completo può essere preparata quotidianamente (la dose giornaliera per persona era di circa 250 grammi).

Presi insieme verso mezzogiorno: 400 mg di Ubichinolo CoQ10 (4 capsule da 100 mg), 10 mg di vitamina B2 (riboflavina), 50 mg di vitamina B3 (niacina)

Assunti tre volte al giorno: 2 capsule di MEGA EPA / DHA (acido eicosapentaenoico / acido docosaesaenoico), inclusi 720 mg di EPA e 480 mg di DHA per 2 capsule.

Una capsula di 5-Loxin ® , una dose di Multinorm ® L-Carnitin aktiv (assunta solo durante la pausa di chemioterapia; durante la chemioterapia sono stati ingeriti 300 mg di L-carnitina pura non contenente vitamina B12), una compressa di Unizink ® 50 e una le compresse di Selenase ® 200 XXL sono state assunte quotidianamente. EPA / DHA sono inibitori della COX-2. Pertanto, il medico e le funzioni vascolari devono essere controllati da un medico su base regolare (è stato riscontrato che membri di inibitori sintetici della COX-2 aumentano il rischio di trombosi, ictus e infarto in determinate condizioni).Inoltre, Q10 / B2 / B3 non sono stati presi in combinazione con radiazioni (l’antiossidante Q10 estingue potenzialmente il danno ossidativo causato dalle radiazioni). EPA e DHA hanno potenzialmente un effetto fluidificante del sangue.

3. Risultati

3.1. Metodologia e metodi applicati

È stato ipotizzato dall’autore che un approccio multifattoriale nei confronti del trattamento del carcinoma mammario comporterebbe una risposta sinergica e una ridotta probabilità di sviluppo di resistenza al trattamento. Di conseguenza, si è cercato di combinare trattamenti complementari, non antagonistici, che hanno il potenziale teorico di sopprimere la tumorigenesi e la proliferazione, con un trattamento “convenzionale”. I moduli terapeutici previsti erano la dieta Budwig e la normalizzazione dell’equilibrio dietetico degli acidi grassi, la terapia alcalina, la soppressione della catena di segnalazione infiammatoria, la rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale, la protezione ossea contro il riassorbimento effettuato dagli osteoclasti da parte dei bisfosfonati e dell’AKBA e infine la chemioterapia nel forma del profarmaco capecitabina come precursore del 5-fluorouracile [ 10 ]. Quest’ultimo è stato il trattamento raccomandato dalla commissione medica del tumore responsabile.

Gli sforzi descritti sono stati concretamente intrapresi per sopprimere lo stadio IV del carcinoma mammario refrattario in una paziente (indice di massa corporea 24-26, 41 anni), dopo aver sviluppato un carcinoma duttale in situ nel 2007. Dopo la biopsia ha rivelato un recettore degli estrogeni positivo e progesterone carcinoma mammario recettoriale negativo, seguito da resezione chirurgica dei linfonodi sentinella invasi, è stata applicata una chemioterapia neoadiuvante (quattro cicli di epirubicina / ciclofosfamide, seguita da quattro cicli di Taxotere ® ). Tuttavia, il tumore ha mostrato scarsa risposta (il grado di regressione del tumore secondo Sinn era solo 1). Pertanto, i seguenti livelli di linfonodo ascellare primo e secondo sono stati resecati nel seguito e il seno interessato è stato ablato. Non sono stati osservati livelli di marker tumorali sospetti dopo l’ablazione. L’area di resezione è stata inoltre trattata con radiazioni (raggi gamma). La terapia post-operatoria comprendeva innanzitutto tamoxifene, clodronato (un bisfosfonato) e un analogo GNRH (Enantone-Gyn ® ).

Tuttavia, nel settembre 2008, il paziente – allertato dal dolore al midollo spinale – è stato sottoposto a imaging MRI, che ha rivelato più metastasi ossee, incluso nel midollo spinale.

Di conseguenza, il farmaco è stato modificato come segue dal consiglio medico responsabile: Letrozol (inibitore dell’aromatasi, 2,5 mg / die) e Ibandronat (infusione endovenosa di 6 mg al mese) come bifosfonato. Tuttavia, la malattia è progredita e una stadiazione ( 18 FDG-PET-CT e MRI) nel marzo 2009 ha rivelato la formazione di varie metastasi epatiche. Pertanto, il farmaco è stato modificato in chemioterapia con capecitabina anziché in terapia anti-ormonale, accompagnata dalla continuazione della somministrazione di Ibandronat.

Insieme a questo cambiamento di terapia, l’autore ha raccomandato l’ingestione gratuita delle seguenti sostanze: “dieta Budwig” (olio di semi di lino, semi di lino e yogurt), concentrato di EPA / DHA sotto forma di olio di pesce distillato, ubichinolo (Q10 in forma ridotta) e vitamine B2 e B3, in seguito anche 5-Loxin ® (AKBA). Vedi sopra per ulteriori specifiche di dosaggio e sostanza.

3.2. risultati

Dopo circa tre mesi (giugno 2009) dell’assunzione continua delle sostanze sopra menzionate (oltre a 5-Loxin ® ), la PET-CT non ha più mostrato alcuna attività metabolica delle metastasi epatiche e ha ridotto l’attività delle metastasi ossee al di sotto del 18 -F-deossiglucosio come tracciante nel PET. Allo stesso tempo, è stata osservata una riduzione della concentrazione sierica dei marker tumorali (CA 15-3 e CEA).

In questo momento, come ulteriore elemento, 5-Loxin ® (AKBA) è stato introdotto nello schema di integrazione per i motivi indicati.

Nove mesi dopo, la risonanza magnetica ha mostrato che tre delle sei metastasi epatiche iniziali non potevano più essere rilevate e che la lesione più grande era diminuita da circa 15 mm a circa 7 mm.Un’ulteriore piccola metastasi epatica è rimasta invariata in termini di dimensioni. Questa situazione è illustrata nella Figura 1 . Ancora una volta, nessuna attività metabolica in 18 FDG-PET-CT è stata rilevata per nessuna delle metastasi epatiche.

Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è cancers-03-01454f1.jpg

La risonanza magnetica del fegato ponderata per la diffusione mostra due metastasi nel lobo destro in ( a ) giugno 2009 e ( b ) febbraio 2010. Una metastasi (freccia) è diminuita da 15 mm di diametro a 7 mm, mentre l’altra è rimasta invariata (cortesia del Prof. Dr. E. Rummeny, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Technical University of Munich, Germania).

Inoltre, la PET-CT ( 18 F-desossiglucosio come tracciante PET) ha mostrato, inoltre, una riduzione delle dimensioni e dell’attività metabolica delle metastasi ossee, accompagnata da una ricalcificazione delle lesioni. La risposta al trattamento era correlata con livelli sierici marcatori di tumore notevolmente diminuiti, con una concentrazione di CEA vicina alla soglia di significatività di 4 ng / mL. Lo sviluppo dei livelli dei marker tumorali nel tempo è mostrato nella Tabella 1 di seguito. Il declino delle concentrazioni di marker tumorali è stato trovato correlato alla remissione del cancro negli studi clinici su pazienti con carcinoma mammario [ 11 , 12 ]. Inoltre, la concentrazione iniziale di CEA è stata associata all’esito clinico della malattia nei pazienti con carcinoma mammario.

Tabella 1.

Sviluppo nel tempo delle concentrazioni sieriche di CEA e CA 15-3; i valori di cut-off erano 4 ng / mL per CEA e 27 U / mL per CA15-3.

Data / mesi dopo l’inizio della terapia CA 15-3 (U / mL) Eccedenza rispetto al valore limite [%] CEA (ng / mL) Eccedenza rispetto al valore limite [%]
29 giugno 2009/3 49.3 82.6 31.4 684
13 settembre 2009/7 46,2 71.1 8.4 110
11 gennaio 2010/10 37 37.0 4.1 2.5
19 aprile 2010/13 38.3 41.9 3.6 -10,8
12 luglio 2010/16 35.7 32.3 4.1 1.5

Gli ultimi 18 FDG-PET-CT di agosto 2010 hanno mostrato la sclerosi in corso di almeno alcune delle lesioni ossee e malattia stabile.

4. Discussione e conclusioni

Sono stati segnalati numerosi trattamenti antitumorali complementari. In primo luogo, l’assunzione di polisaccaridi e proteoglucani, come glucani di funghi e lieviti [ 13 , 14 ], lectine di vischio [ 15 , 16 ] ed estratti di oleandro nerium, quest’ultimo anche in combinazione con estratti di sutherlandia frutescens [ 17 , 18 ], descritto. L’attivazione del sistema immunitario contro le cellule tumorali è stata attribuita a tutti questi composti.

Un altro approccio impiegato contro la proliferazione del cancro è la terapia alcalina, che si occupa dell’equilibrio acido-base cellulare. È stato scoperto che il tessuto extracellulare / interstiziale del cancro è più acido del tessuto sano a causa dell’eccessiva produzione di acido lattico derivante dalla glicolisi del glucosio [ 19 ]. Otto Warburg aveva già suggerito nel secolo scorso che (come conseguenza dell’ipossia spesso riscontrata nei tessuti tumorali) le cellule tumorali subiscono un’eccessiva glicolisi invece di fare affidamento sulla fosforilazione ossidativa molto più efficace [ 20 , 21 ], un fatto che recentemente potrebbe anche essere verificato mediante analisi bioptica nei pazienti con carcinoma mammario, rivelando una marcata riduzione del rapporto di espressione β-F1-ATPase / HSP60 durante la progressione della malattia [ 22 ]. Ultimamente, è stato suggerito che l’inizio della glicolisi potrebbe essere innescato dall’attivazione dell’AKT durante lo sviluppo del tumore [ 23 ] e che la conseguente acidificazione del tessuto extracellulare del cancro porta vantaggi di sopravvivenza per le cellule tumorali [ 9 , 24 ].Recentemente è stato scoperto che lo sviluppo delle cellule T è notevolmente soppresso nel tessuto canceroso acidificato [ 38 ]. Le terapie alcaline alternative applicate per il trattamento del cancro includevano l’assunzione di bicarbonato di sodio [ 25 ], cloruro di cesio [ 26 ] o dieta alcalina, che si basa su frutta e verdura ad alto contenuto di potassio. Un ulteriore approccio è stato l’ingestione di acqua potabile alcalina ottenuta da scambiatori di ioni.

Un’altra via verso la soppressione del cancro è stata stabilita con l’integrazione di acidi grassi polinsaturi (essenziali), con l’obiettivo di ristabilire la funzionalità della membrana cellulare [ 27 ] e la fluidità [ 28 ].Inoltre, è stato scoperto che gli acidi grassi omega-3 polinsaturi eicosapentaenoici (EPA) e acido docosapentaenoico (DHA) hanno un impatto diretto sul livello di espressione genica, ad esempio la disattivazione di NF-kappaB e AKT da parte di EPA e DHA in un modello murino [ 29 ]. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 hanno anche dimostrato di possedere proprietà anti-infiammatorie, per esempio.mediante soppressione di NF-KappaB e cicloossigenasi [ 30 ], o causata dalla riduzione della biosintesi E2 delle prostaglandine attraverso l’acido arachidonico a causa di uno spostamento del livello di acidi grassi omega-6 / omega-3 verso le specie omega-3 (omega-6 gli acidi grassi formano il pool per la biosintesi endogena della prostaglandina E2) [ 31 , 32 ].

Inoltre, è stata osservata una correlazione positiva diretta tra l’efficacia del farmaco citotossico e il livello di DHA nel tessuto adiposo mammario dei pazienti [ 33 ]. Inoltre, recenti studi clinici hanno suggerito che l’integrazione di EPA / DHA potrebbe sopprimere la cachessia correlata al cancro [ 31 ]. Considerando che sono stati segnalati gravi effetti collaterali per la somministrazione prolungata di alcuni inibitori sintetici della COX-II, inclusi aumento del rischio di trombosi, ictus e infarto, per quanto a nostra conoscenza non sono stati riportati effetti comparabili gravi per l’assunzione prolungata di EPA / DHA ad es. sotto forma di olio di pesce) negli studi clinici. Gli effetti collaterali della terapia con olio di pesce, incluso l’assottigliamento del sangue, sono stati recentemente discussi, ad esempio, da Farooqui et al. 34 ].

Allo stesso modo, Johanna Budwig ha istituito una dieta per il cancro (la cosiddetta “dieta Budwig”), che include tra l’altro l’assunzione giornaliera di olio di semi di lino come potente fonte di acido alfa-linolenico come acido grasso essenziale omega-3 [ 35 ]. Sono stati segnalati casi aneddotici di remissione completa del cancro dopo una continua dieta Budwig [ 36 ]. Per quanto ne sappiamo, fino ad oggi non sono stati avviati studi clinici randomizzati per esplorare l’efficacia della dieta Budwig. Si dice che la conseguenza di una dieta Budwig continuata sia un’ottimizzazione dell’equilibrio dietetico degli acidi grassi omega-6 / omega-3 e la ricostituzione della composizione della membrana cellulare fisiologicamente intatta mediante una migliore somministrazione di acidi grassi polinsaturi in sostituzione di grassi perossidati e saturi acidi nelle membrane cellulari, aumentando così la fluidità della membrana. Inoltre, è stato ipotizzato che gli acidi grassi polinsaturi possano agire da portatori di ossigeno [ 27 ]. La dieta occidentale odierna determina un rapporto negativo di circa 15: 1 di acidi grassi omega-6 / omega-3, mentre un rapporto di circa 1: 1 è stato riportato come valore di riferimento paleolitico per l’uomo [ 34 ]. Di conseguenza, l’elevato livello endogeno di acidi grassi omega-6 nell’uomo favorisce l’aumento della biosintesi dell’acido arachidonico pro-infiammatorio, ad esempio l’acido linoleico. Inoltre, è stato ipotizzato che la ricotta, il quark o lo yogurt come secondo componente della dieta Budwig riempia il pool di aminoacidi sulfidrilici (che sono essenziali per la biosintesi del glutatione).

Warburg considerava il passaggio glicolitico come un evento finale nella formazione del cancro, accompagnato da cambiamenti genetici irreversibili e dall’inattivazione della catena respiratoria mitocondriale nelle cellule, dando origine alla loro dedifferenziazione [ 21 ]. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che ciò potrebbe non essere il caso: il dicloroacetato ha dimostrato di essere un potente inibitore della piruvato deidrogenasi chinasi, sopprimendo così, come altri agenti, l’interruttore glicolitico e favorendo così la fosforilazione ossidativa [ 37 , 38 , 39 ]. Di conseguenza di una tale apparente normalizzazione della produzione di energia cellulare, ultimamente sono stati riportati casi di remissione del cancro in studi su animali e rapporti aneddotici sulla guarigione di tumori maligni in pazienti umani [ 40 ].

Inoltre, le indagini sulla somministrazione del coenzima Q10 dirette alla rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale suggeriscono che, in effetti, l’inibizione della catena respiratoria (Q10 è presente in vari complessi della stessa) può essere invertita o almeno essere fermata: Folkers et al . ha riferito che i pazienti con carcinoma mammario che assumevano 90 mg al giorno Q10 sono rimasti in uno stato di malattia costante e non hanno sviluppato nuove metastasi. Nessun paziente nel gruppo è deceduto, sebbene circa il 20% (6/32) dei decessi fossero statisticamente previsti nel periodo di osservazione. Quando la dose di Q10 è stata aumentata a 390 mg al giorno, cinque pazienti che hanno già mostrato remissione al di sotto di 90 mg di Q10 al giorno sono entrati in remissione apparentemente completa, inclusa l’eradicazione delle metastasi epatiche [ 41 , 42 ]. Anche i casi di remissione completa in risposta a dosi elevate di Q10 per altri tipi di cancro, come il carcinoma broncogeno a piccole cellule, sono stati pubblicati da Folkers et al. 43 ].

Allo stesso modo, Sachdanandam et al. recentemente riportato sul controllo del tumore e sulla remissione causata da un trattamento combinato di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 (tutte essenziali per la generazione di energia cellulare) e tamoxifene negli studi sugli animali [ 44 ]. Di conseguenza, sono stati osservati livelli marcatamente più bassi di perossidazione lipidica e cachessia rispetto al gruppo di controllo non trattato indotto dal tumore. Orientamento degli studi clinici su Premkumar et al. , coinvolgendo 84 pazienti con carcinoma mammario, ha affermato l’azione antitumorale di detta combinazione di agenti [ 45 ]. Tra l’altro , è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica dell’attivatore del plasminogeno urochinasi (UPA) di circa il 50% e il livello di fattori di adesione come E-selectina e proteinasi pro-angiogenica MMP-9 è stato ridotto drasticamente dopo solo 90 giorni di trattamento. Inoltre, dopo 90 giorni di coenzima Q10, vitamine B2 e B3 più trattamento di associazione con tamoxifene sono stati misurati livelli significativamente ridotti di marcatore tumorale (CA-15-3 e CEA) [ 46 ]. Il livello di espressione di UPA è stato determinato in correlazione con l’esito clinico del carcinoma mammario e pertanto l’inibizione di UPA è stata oggetto di ricerche approfondite [ 47 ].

Un altro approccio che affronta la stabilizzazione del decorso del carcinoma mammario è la somministrazione di bifosfonati [ 48 ] come l’ibandronato, che stabilizzano la matrice ossea e quindi impediscono la lisi ossea mediata dagli osteoclasti. Inoltre, alcuni bifosfonati, come quest’ultimo composto, hanno dimostrato di possedere un’azione antitumorale diretta in vitro e in vivo [ 49 , 50 ].

Infine, un ulteriore percorso verso la soppressione dei tumori è la soppressione del fattore nucleare kappa B (un promotore della trascrizione genica coinvolto nella catena infiammatoria e nella capacità di un tumore di invadere, metastatizzare ed eludere l’apoptosi) [ 51 ]. NF-kappaB stimola l’espressione di vari geni pro-infiammatori [ 52 , 53 ], anche nel carcinoma mammario [ 54 ]. Di conseguenza, recentemente sono stati divulgati numerosi approcci che riguardano l’inibizione di questo fattore. I diversi composti, che ostacolano l’attivazione di NF-kappaB, sono ad esempio EPA (vedi sopra) e acido 11-cheto-17-idrossi-boswellico (AKBA) [ 55 ], un composto che ha dimostrato di abrogare l’osteoclastogenesi da inibizione dell’attivazione di NF-kappaB in vitro . L’AKBA ha anche dimostrato di ostacolare l’enzima 5-lipossigenasi [ 56 ], che svolge un ruolo fondamentale nella biosintesi dei leucotrieni pro-infiammatori.Sorprendentemente, è stato dimostrato che gli inibitori di NF-kappaB inibiscono efficacemente le cellule staminali del carcinoma mammario MCF-7 [ 57 ].

Nel presente caso, il carcinoma mammario refrattario, che non aveva o ha risposto male alla terapia iniziale chemioterapia e anti-ormonale, ha mostrato una risposta drastica e continua a un trattamento di associazione comprendente capecitabina e componenti di trattamento complementari; questi ultimi comprendono i bloccanti NF-kappaB e altri inibitori della catena infiammatoria, stimolanti della catena respiratoria e terapia alcalina. La logica per l’impiego di questi agenti è stata spiegata nei paragrafi precedenti. Nessuna resistenza alla terapia è stata osservata dopo 17 mesi e la riduzione dei livelli di marker tumorali è stata correlata ai risultati di imaging. I risultati ottenuti sono significativi in ​​vista del progresso iniziale della malattia pesante e della mancanza di una risposta pertinente a tutte le terapie precedenti.

I contributi incrementali di ogni singolo elemento di trattamento rimangono poco chiari. Tuttavia, si ipotizza che abbia luogo un’azione sinergica delle misure. Questi sono stati selezionati da considerazioni teoriche al fine di evitare potenziali interferenze antagonistiche, che potrebbero annientare l’azione. Va anche notato che in letteratura sono state sollevate preoccupazioni in merito all’assunzione simultanea di chemioterapici e antiossidanti, in particolare nel contesto dei citostatici che hanno la formazione di radicali liberi come meccanismo d’azione primario ritenuto. Per quanto ne sappiamo, il principale meccanismo d’azione della capecitabina non è attraverso i radicali liberi ma la sintesi del DNA e l’inibizione della timidilato sintasi [ 10 ]. Non è stata attesa alcuna interazione antagonistica con le restanti misure di “terapia di base” (che riguardano la soppressione immunitaria osservata nell’ambiente tumorale acido a causa della presunta soppressione dello sviluppo delle cellule T nel tessuto acido adiacente ai tumori) e della stabilizzazione ossea da parte dei bifosfonati. Al contrario, la soppressione dell’espressione di NF-kappaB riportata ad esempio da AKBA dovrebbe ridurre l’osteoclastogenesi indotta da RANKL, che è innescata dal fattore di trascrizione NF-kappaB [ 55 ].

Se tutte le misure contribuiscono ai risultati osservati rimane speculativo. L’intervallo libero da progressione di 17 mesi finora osservato è incoraggiante in vista di un tempo mediano alla progressione da 3 a 9 mesi riportati per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico con capecitabina [ 58 ]. Studi clinici randomizzati sembrano essere indicati in vista dei promettenti risultati di orientamento.

Si noti che il carcinoma mammario ER positivo / PR negativo costituisce un sottoinsieme piuttosto limitato ad alto rischio all’interno della più ampia collettività di pazienti affetti da carcinoma mammario luminale.Ultimamente, è stato ipotizzato in letteratura che l’espressione del recettore (geni) del progesterone nel carcinoma mammario abbia un impatto positivo sulla malignità e sull’esito della malattia, correlando con un fenotipo meno aggressivo, e che l’espressione dei geni del recettore del progesterone possa essere ostacolata di AP-1 [ 59 , 60 , 61 ]. AP-1 e NF-kappaB hanno dimostrato di legarsi alla sequenza del promotore UPA e di favorire cooperativamente l’espressione di UPA. Di conseguenza, è stato suggerito direttamente o indirettamente di inibire terapeuticamente NF-kappaB al fine di migliorare l’efficacia del trattamento antiestrogeno nei pazienti associati al carcinoma mammario ormone-dipendente ad alto rischio [ 54 , 62 ].

Inoltre, la ridotta espressione di UPA mediata dal Q10 descritto in letteratura potrebbe anche essere un segno di una ridotta attività del fattore di trascrizione AP-1. Allo stesso tempo, la riduzione dell’attività dell’AP-1 potrebbe portare a un’inversione del blocco dell’espressione del recettore del progesterone causata dall’azione inibitoria dell’AP-1 e una conseguente sensibilizzazione dei tumori mammari ER-positivi / PR-negativi ad anti- trattamento estrogenico con tamoxifene (confronta con i riferimenti [ 61 , 62]).

Si ipotizza inoltre che i risultati di orientamento ottenuti suggeriscano (come già osservato per DCA) una rivitalizzazione della catena respiratoria mitocondriale a spese di un aumento patologico della glicolisi. La riduzione del metabolismo del glucosio delle metastasi è stata confermata dalla ridotta intensità del segnale in 18 scansioni FDG-PET-CT durante il trattamento. Pertanto, i risultati vengono interpretati come un indicatore della reversibilità (almeno parziale) dell’interruttore glicolitico e dei cambiamenti associati nell’espressione del profilo genico.

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Cancri (Basilea) . 2011 marzo; 3 (1): 1454-1466.
Pubblicato online il 17 marzo 2011 10.3390 / cancers3011454
PMCID: PMC3756422
PMID: 24212668
Risposta clinica del carcinoma mammario metastatico all’approccio terapeutico multi-target: un singolo caso clinico

Ringraziamenti

Grazie a E. Rummeny e J. Gaa, entrambi Dipartimento di Radiologia, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universitat Munchen, per aver gentilmente fornito le immagini MRI e l’analisi delle immagini.

disconoscimento

L’autore non suggerisce che il cancro al seno possa essere curato applicando le misure descritte. Inoltre, l’autore declina ogni responsabilità come conseguenza di una potenziale applicazione delle fasi di trattamento descritte, prese separatamente o in qualsiasi combinazione da pazienti, terze parti, istituzioni o altre persone, e per la correttezza delle informazioni fornite. Alle domande riguardanti il ​​trattamento divulgato verrà data risposta solo ai medici e al mondo accademico clinico.

Riferimenti

1. Morgan G., Ward R., Barton M. Il contributo della chemioterapia citotossica alla sopravvivenza a 5 anni nelle neoplasie adulte. Clin. Oncol. 2004; 16 : 549-560. PubMed ] Google Scholar ]
2. Coley H. Meccanismi e strategie per superare la resistenza alla chemioterapia nel carcinoma mammario metastatico. Trattamento per il cancro. Rev. 2008; 34 : 378–390. PubMed ] Google Scholar ]
3. Ozben T. Meccanismi e strategie per superare la resistenza multipla ai farmaci nel cancro. FEBS Lett.2006; 580 : 2903–2909. PubMed ] Google Scholar ]
4. Morrison B., Schmidt C., Lakhani S., Reynolds B., Lopez J. Cellule staminali del carcinoma mammario: implicazioni per la terapia del carcinoma mammario. Res Cancro Al Seno. 2008: 10-210.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Clark A., West K., Streicher S., Dennis P. L’attività Akt costitutiva e inducibile promuove la resistenza alla chemioterapia, al trastuzumab o al tamoxifene nelle cellule del carcinoma mammario. Mol. Cancer Ther. 2002; 1 : 707–717. PubMed ] Google Scholar ]
6. Dillon R., White D., Muller W. La rete di segnalazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi: implicazioni per il carcinoma mammario umano. Oncogene. 2007; 26 : 1338–1345. PubMed ] Google Scholar ]
7. Garg A., Aggarwal B. Fattore di trascrizione nucleare-κB come bersaglio per lo sviluppo di farmaci antitumorali. Leucemia. 2002; 16 : 1053–1068. PubMed ] Google Scholar ]
8. Li F., Sethi G. Mirando al fattore di trascrizione NF-κB per superare la chemioresistenza e la radioresistenza nella terapia del cancro. Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1805 : 167–180. PubMed ] Google Scholar ]
9. Marignol L., Coffey M., Lawler M., Hollywood D. Ipossia nel carcinoma della prostata: un potente scudo contro la distruzione del tumore? Trattamento per il cancro. Rev. 2008; 34 : 313–327. PubMed ] Google Scholar ]
10. Walko CM, Lindley C. Capecitabine: una recensione. Clin. Ther. 2005; 27 : 23–44. PubMed ] Google Scholar ]
11. Test Kallioniemi O., Oksa H., Aaran R., Hietanen T., Lehtinen M., Koivula T. Serum CA 15-3 nella diagnosi e nel follow-up del carcinoma mammario. Br. J. Cancer. 1988; 58 : 213–215.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Lässig D. Dissertation. Ludwigs-Maximilians-Universität; München, Germania: 2007. pp. 70–92.Google Scholar ]
13. Moradali M., Mostafavi H., Ghods S., Hedjaroude G. Agenti immunomodulanti e antitumorali nel regno dei funghi macromiceti (macrofungi) Int. Immunopharmacol. 2007; 7 : 701–724. PubMed ] Google Scholar ]
14. Bohn J., BeMiller J. (1-3) Beta-D-Glucani come modificatori della risposta biologica: una revisione delle relazioni di attività struttura-funzionale. Carbohyd. Polym. 1995; 28 : 3–14. Google Scholar ]
15. Grossarth-Maticek R., Kiene H., Baumgartner S., Ziegler R. Uso di Iscador, un estratto di vischio europeo (album Viscum) nel trattamento del cancro: studi prospettici non randomizzati e randomizzati su coppie accoppiate nidificati in uno studio di coorte. Altern. Ther. Health M. 2001; 7 : 57–78. PubMed ] Google Scholar ]
16. Timoshenko A., Lan Y., Gabius H., Lala P. Immunoterapia dell’adenocarcinoma mammario C3H / HeJ con interleuchina-2, lectina di vischio o loro combinazione. effetti sulla crescita tumorale, perdita capillare e produzione di ossido nitrico (NO). Euro. J. Cancer. 2001; 37 : 1910–1920. PubMed ] Google Scholar ]
17. Caribik I., Baser K., Özel H., Ergun B., Wagner W. Polisaccaridi immunologicamente attivi dall’estratto acquoso di Nerium Oleander. Planta Med. 1990; 56 : 668. Google Scholar ]
18. Swanepoel Marc. Sito Web Sutherlandia OPC. Disponibile online: http://www.sutherlandiaopc.com/(consultato il 16 marzo 2011)
19. Harguindey S., Orive G., Luis Pedraz J., Paradiso A., Reshkin SJ Il ruolo della dinamica del pH e dell’antiportatore Na + / H + nell’etiopatogenesi e nel trattamento del cancro. Due facce della stessa medaglia – una sola natura. Biochim. Biophys. Acta. 2005; 1756 : 1–24. PubMed ] Google Scholar ]
20. Warburg O. The Prime Cause and Prevention of Cancer — Parte 1 con due prefazioni sulla prevenzione, Conferenza riveduta alla riunione dei Premi Nobel; Lindau, Lago di Costanza, Germania. 30 giugno 1966. Google Scholar ]
21. Warburg O. Sull’origine delle cellule tumorali. Scienza. 1956; 123 : 309–314. PubMed ] Google Scholar ]
22. Isidoro A., Casado E., Redondo A., Acebo P., Espinosa E., Alonso AM, Cejas P., Hardisson D., Fresno Vara JA, Belda-Iniesta C., González-Barón M., Cuezva Carcinomi mammari JM soddisfano l’ipotesi di WARBURG e forniscono marcatori metabolici della prognosi del cancro. Carcinogenesi. 2005; 26 : 2095–2104. PubMed ] Google Scholar ]
23. Borzillo GV Akt e modelli emergenti per l’energia delle cellule tumorali. Drug Discov. Oggi Therap.Strateg. 2005; 2 : 331–336. Google Scholar ]
24. Pedersen PL Le “centrali elettriche” delle cellule tumorali come promettenti obiettivi terapeutici: una panoramica. J. Bioenerg. Biomembr. 2007; 39 : 1–12. PubMed ] Google Scholar ]
25. Robey IF, Baggett B., Kirkpatrick N., Roe D., Dosescu J., Sloane B., Hashim A., Morse D., Raghunand N., Gatenby R., Gillies R. Bicarbonato aumenta il pH del tumore e inibisce metastasi spontanee. Cancer Res. 2009; 69 : 2260–2268. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Sartori HE Terapia con cesio nei pazienti con cancro. Pharmacol. Biochem. Essere. 1984; 21 (Suppl. 1): 11–13. PubMed ] Google Scholar ]
27. Peskin BS, Carter MJ Ipossia cellulare cronica come principale causa di cancro: qual è il ruolo disossigenante dei rapporti adulterati e impropri degli acidi grassi polinsaturi quando incorporati nelle membrane cellulari? Med. Hypo. 2008; 70 : 298–304. PubMed ] Google Scholar ]
28. Schmitz G., Ecker J. Gli effetti opposti degli acidi grassi n-3 e n-6. Prog. Lipid Res. 2008; 47 : 147–155. PubMed ] Google Scholar ]
29. Ghosh-Choudhury T., Mandal C., Woodruff K, St Clair P, Fernandes G, Choudhury G., Ghosh-Choudhury N. L’olio di pesce prende di mira il PTEN per regolare NFkappaB per la downregulation dei geni anti-apoptotici nella crescita del tumore al seno. Res Cancro Al Seno. Trattare. 2009; 118 : 213–228.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Musiek E., Brooks J., Joo M., Brunoldi E., Porta A., Zanoni G., Vidari G., Blackwell T., Montine T., Milne G., McLaughlin B., Morrow J. Electrophilic i neuroprostani del ciclopentenone sono mediatori antinfiammatori formati dalla perossidazione dell’acido docosaesaenoico dell’acido grasso polinsaturo omega-3. J. Biol. Chem. 2008; 283 : 19927–19935. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Berquin IM, Edwards I., Chen Y. Terapia multi-mirata del cancro con acidi grassi omega-3. Lett. Cancro 2008; 269 : 363–377. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Manna S., Chakraborty T., Ghosh B., Chatterjee M., Panda A., Srivastava S., Rana A., Chatterjee M. Olio di pesce dietetico associato ad apoptosi aumentata ed espressione modulata di Bax e Bcl-2 durante Carcinogenesi mammaria indotta da anidracene 7,12-dimetilbenz ( α ) nei ratti. Prostag. Leukotr. Ess.2008; 79 : 5–14. PubMed ] Google Scholar ]
33. Bougnoux P., Germain E., Chajès V., Hubert B., Lhuillery C., Le Floch O., Body G., Calais G. L’efficacia dei farmaci citotossici è correlata al livello di acido docosaesaenoico del tessuto adiposo nel carcinoma mammario localmente avanzato. Br. J. Cancer. 1999; 79 : 1765–1769. Articolo gratuito PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
34. Farooqui AA, Ong WY, Horrocks LA, Chen P., Farooqui T. Confronto degli effetti biochimici delle statine e dell’olio di pesce nel cervello: la battaglia dei titani. Brain Res. Rev. 2007; 56 : 443–471. sezione testo 8.4. PubMed ] Google Scholar ]
35. Budwig J. Öl-Eiweiss-Kost. 8a ed. Sensei Verlag; Kernen, Germania: 2007. Google Scholar ]
36. Anonimo. Una trascrizione su nastro di Clifford Beckwith (dieta Budwig e carcinoma prostatico avanzato) Disponibile online: http://www.whale.to/a/beckwith.html (consultato il 28 febbraio 2011)
37. Bonnet S., Archer SL, Allalunis-Turner J., Haromy A., Beaulieu C., Thompson R., Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L., Harry G., Hashimoto K., Porter CJ, Andrade MA , Thebaud B., Michelakis ED Un asse dei canali mitocondri-K + è soppresso nel cancro e la sua normalizzazione promuove l’apoptosi e inibisce la crescita del cancro. Cellula cancerosa. 2007; 11 : 37–51. PubMed ] Google Scholar ]
38. Sun RC, Fadia M., Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC L’inversione del fenotipo glicolitico da parte del dicloroacetato inibisce la crescita metastatica delle cellule di carcinoma mammario in vitro e in vivo. Res Cancro Al Seno. Trattare. 2010; 120 : 253–260. PubMed ] Google Scholar ]
39. Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew JS, Feng L., Bhalla KN, Keating MJ, Huang P. Inibizione della glicolisi nelle cellule tumorali: una nuova strategia per superare la resistenza ai farmaci associata al difetto respiratorio mitocondriale e ipossia. Cancer Res. 2005; 65 : 613–621. PubMed ] Google Scholar ]
40. Anonimo. Ti aggiorno su DCA e cancro. Disponibile online: http://www.thedcasite.com/ e riferimenti ivi citati (consultato il 28 febbraio 2011)
41. Lockwood K., Moesgaard S., Folkers K. Regressione parziale e completa del carcinoma mammario in pazienti in relazione al dosaggio del coenzima Q10. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 199 : 1504–1508. PubMed ] Google Scholar ]
42. Lockwood K., Moesgaard S., Yamamoto T., Folkers K. Progressi nella terapia del carcinoma mammario con vitamina Q10 e regressione delle metastasi. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995; 212 : 172–177. PubMed ] Google Scholar ]
43. Folkers K., Brown R., Judy WV, Morita M. Sopravvivenza di pazienti oncologici in terapia con coenzima Q10. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 192 : 241–245. PubMed ] Google Scholar ]
44. SS perumali, Shanti P., Sachdanandam P. Efficacia aumentata del tamoxifene nella tumorigenesi della mammella di ratto quando coniato con riboflavina, niacina e CoQ10: effetti sulla perossidazione lipidica e antiossidanti nei mitocondri. Chem. Biol. Interagire. 2005; 152 : 49–58. PubMed ] Google Scholar ]
45. Premkumar VG, Vuvaraj S., Sathish S., Shanti P., Sachdanandam P. Potenziale anti-angiogenico del coenzima Q10, riboflavina e niacina in pazienti con carcinoma mammario sottoposti a terapia con tamoxifene. Vascul. Pharmacol. 2008; 48 : 191–201. PubMed ] Google Scholar ]
46. Premkumar VG, Yuvaraj S., Vijayasarathy K., Gangadaran SG, Sachdanandam P. Effetto del coenzima Q10, riboflavina e niacina sui livelli sierici di CEA e CA 15-3 in pazienti con carcinoma mammario sottoposti a terapia con tamoxifene. Biol. Pharm. Toro. 2007; 30 : 367–370. PubMed ] Google Scholar ]
47. Muehlenweg B., Sperl S., Magdolen V., Schmitt M., Harbeck N. Interferenze con il sistema attivatore del plasminogeno urocinasi: un promettente concetto terapeutico per i tumori solidi. Opinioni degli esperti.Biol. Ther. 2001; 1 : 683–691. PubMed ] Google Scholar ]
48. Diehl IJ Effetti antitumorali dei bifosfonati: prime prove e possibili meccanismi. Droga. 2000; 59 : 391–399. PubMed ] Google Scholar ]
49. Bauss F., Bergstrom B. Efficacia preclinica e clinica dell’ibandronato bisfosfonato nel trattamento del cancro. Curr. Clin. Pharmacol. 2008; 3 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
50. Clézardin P., Ebetino FH, Fournier PG Bisfosfonati e malattia ossea indotta da cancro: oltre la loro attività antiriassorbitiva. Cancer Res. 2005; 65 : 4971–4974. PubMed ] Google Scholar ]
51. Kawasaki BT, Hurt EM, Mistree T., Farrar WL Targeting per cellule staminali tumorali con sostanze fitochimiche. Mol. Interv. 2008; 8 : 174–184. PubMed ] Google Scholar ]
52. Sethi G., Sung B., Aggarwal BB Attivazione fattore kappaB nucleare: dal banco al capezzale. Exp.Biol. Med. 2008; 233 : 21–31. PubMed ] Google Scholar ]
53. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Targeting per vie infiammatorie per la prevenzione e la terapia del cancro: amico a breve termine, nemico a lungo termine. Clin. Cancer Res. 2009; 15 : 425–430. PubMed ] Google Scholar ]
54. Zhou Y., Eppenberger-Castori S., Marx C., Yau C., Scott GK, Eppenberger U., Benz CC L’attivazione del fattore nucleare-κB (NFκB) identifica un sottoinsieme ad alto rischio di tumori mammari ormono-dipendenti . Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005; 37 : 1130-1144. PubMed ] Google Scholar ]
55. Takada Y., Ichikawa H., Badmaev V., Aggarwal BB L’acetil-11-cheto-beta-boswellico potenzia l’apoptosi, inibisce l’invasione e abolisce l’osteoclastogenesi sopprimendo l’espressione genica regolata da NF-kappa B e NF-kappa B . J. Immunol. 2006; 176 : 3127–3140. PubMed ] Google Scholar ]
56. Safayhi H., Mack T., Sabieraj J., Anazodo MI, Subramanian LR, Ammon HP Acidi boswellici: nuovi, specifici inibitori non tossici della 5-lipossigenasi. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1992; 261 : 1143-1146. PubMed ] Google Scholar ]
57. Zhou J., Zhang H., Gu P., Bai J., Margolick JB, Zhang Y. Gli inibitori della via NF-kappaB inibiscono preferenzialmente le cellule staminali del carcinoma mammario. Res Cancro Al Seno. Trattare. 2008; 111 : 419–427. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
58. Gelmon K., Chan A., Harbeck N. Il ruolo della capecitabina nel trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma mammario metastatico. Oncologo. 2006; 11 : 42–51. PubMed ] Google Scholar ]
59. Arpino G., Weiss H., Lee AV, Schiff R., De Placido S, Osborne CK, Elledge RM Estrogeno recettore positivo, progesterone recettore negativo al carcinoma mammario: associazione con espressione del recettore del fattore di crescita e resistenza al tamoxifene. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97 : 1254–1261. PubMed ] Google Scholar ]
60. Loi S. Analisi molecolare dei tumori al seno (luminali) recettori ormonali positivi: cosa abbiamo imparato? Euro. J. Cancer. 2008; 44 : 2813–2818. PubMed ] Google Scholar ]
61. Wei B., Wang J., Bourne P., Yang Q., Hicks D, Bu H., Tang P. Le metastasi ossee sono fortemente associate a carcinomi mammari positivi al recettore degli estrogeni / recettori del progesterone negativi.Ronzio. Pathol. 2008; 39 : 1809–1815. PubMed ] Google Scholar ]
62. Nakshatri H., Bhat-Nakshatri P., Martin DA, Goulet RJ, Jr., Sledge GW, Jr. Attivazione costitutiva di NF-kappaB durante la progressione del carcinoma mammario verso una crescita indipendente dall’ormone.Mol. Cellula. Biol. 1997; 17 : 3629–3639. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Gli articoli sui tumori sono forniti qui per gentile concessione del Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Effetti del bere acqua ricca di idrogeno sulla qualità della vita dei pazienti trattati con radioterapia per tumori del fegato

Astratto

sfondo

I pazienti oncologici sottoposti a radioterapia spesso manifestano affaticamento e qualità della vita compromessa (QOL). Si ritiene che molti effetti collaterali della radioterapia siano associati ad un aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione a causa della generazione di specie reattive dell’ossigeno durante la radioterapia. L’idrogeno può essere somministrato come gas terapeutico, ha proprietà antiossidanti e riduce l’infiammazione nei tessuti. Questo studio ha esaminato se il trattamento con idrogeno, sotto forma di acqua integrata con idrogeno, ha migliorato la qualità della vita nei pazienti sottoposti a radioterapia.

metodi

È stato condotto uno studio randomizzato, controllato con placebo, per valutare gli effetti del bere acqua ricca di idrogeno su 49 pazienti sottoposti a radioterapia per tumori epatici maligni. L’acqua ricca di idrogeno è stata prodotta mettendo un bastoncino di magnesio metallico nell’acqua potabile (concentrazione finale di idrogeno; 0,55 ~ 0,65 mM). La versione coreana dello strumento QLQ-C30 dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro è stata utilizzata per valutare lo stato di salute globale e la qualità della vita. Sono state valutate la concentrazione di derivati ​​dei metaboliti ossidativi reattivi e il potere antiossidante biologico nel sangue periferico.

risultati

Il consumo di acqua ricca di idrogeno per 6 settimane ha ridotto i metaboliti dell’ossigeno reattivo nel sangue e ha mantenuto il potenziale di ossidazione del sangue. I punteggi di QOL durante la radioterapia erano significativamente migliorati nei pazienti trattati con acqua ricca di idrogeno rispetto ai pazienti che assumevano acqua placebo. Non c’era differenza nella risposta del tumore alla radioterapia tra i due gruppi.

conclusioni

Il consumo giornaliero di acqua ricca di idrogeno è una strategia terapeutica potenzialmente nuova per migliorare la qualità della vita dopo l’esposizione alle radiazioni. Il consumo di acqua ricca di idrogeno riduce la reazione biologica allo stress ossidativo indotto dalle radiazioni senza compromettere gli effetti antitumorali.

sfondo

La radioterapia è una delle principali opzioni di trattamento per le neoplasie maligne. Quasi la metà di tutti i malati di cancro di nuova diagnosi riceveranno radioterapia ad un certo punto durante il trattamento e fino al 25% potrebbe ricevere la radioterapia una seconda volta [ 1 ]. Mentre la radioterapia distrugge le cellule maligne, influisce negativamente sulle cellule normali circostanti [ 2 ]. Gli effetti collaterali acuti associati alle radiazioni comprendono affaticamento, nausea, diarrea, secchezza delle fauci, perdita di appetito, perdita di capelli, pelle irritata e depressione. Le radiazioni aumentano il rischio a lungo termine di cancro, disturbi del sistema nervoso centrale, malattie cardiovascolari e cataratta. La probabilità di complicanze indotte da radiazioni è correlata al volume dell’organo irradiato, alla dose di radiazione erogata, al frazionamento della dose erogata, al rilascio di modificatori di radiazione e alla radiosensibilità individuale [ 3 ]. Si ritiene che la maggior parte dei sintomi indotti dalle radiazioni sia associata ad un aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione, a causa della generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) durante la radioterapia, e può influenzare significativamente la qualità della vita del paziente (QOL) [ 2 ].

L’idrogeno, un gas medico terapeutico, ha proprietà antiossidanti e riduce gli eventi infiammatori nei tessuti [ 4 – 6 ]. Bere liquidi integrati con idrogeno rappresenta un nuovo metodo di rilascio di gas idrogeno che è facilmente traducibile in pratica clinica, con effetti benefici per diverse condizioni mediche, tra cui l’aterosclerosi, il diabete di tipo 2, la sindrome metabolica e il deterioramento cognitivo durante l’invecchiamento e nella malattia di Parkinson [ 7 – 11 ]. Attualmente, non esiste una terapia definitiva per migliorare la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia. Bere idrogeno solubilizzato su base giornaliera può essere utile e sarebbe abbastanza facile da amministrare senza complicare o cambiare lo stile di vita di un paziente. Abbiamo ipotizzato che l’assunzione orale di acqua ricca di idrogeno, generata tramite un bastoncino di magnesio, ridurrebbe gli eventi avversi nei pazienti sottoposti a radioterapia.

metodi

Soggetti e design

Lo studio è stato uno studio clinico randomizzato, a due bracci, controllato. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere acqua ricca di idrogeno o acqua placebo il primo giorno del trattamento con radiazioni e hanno ricevuto questionari di follow-up sulla conformità e sui potenziali effetti avversi. I pazienti eleggibili sono stati informati dello studio durante la programmazione dei test pre-radiazioni. Le caratteristiche del paziente, inclusa l’origine del tumore e le specifiche della radioterapia, sono elencate nella Tabella 1. 1 Quarantanove soggetti (33 uomini e 16 donne) sono stati arruolati tra aprile e ottobre 2006. L’età dei pazienti era compresa tra 21 e 82 anni (età media 58.6 anni). Tutti i pazienti sono stati diagnosticati istologicamente o patologicamente con carcinoma epatocellulare (HCC) o tumori epatici metastatici. Tutti i partecipanti hanno ricevuto 5040-6500 cGy di radioterapia per 7-8 settimane usando un sistema a 6 MV (Cyber ​​Knife, Fanuc, Yamanashi, Giappone). Il volume target pianificato del campo iniziale è stato valutato mediante una procedura di localizzazione / simulazione o mediante pianificazione assistita da tomografia computerizzata (TC) e comprendeva i tumori primari e un margine di 2 cm. I blocchi sono stati usati per proteggere il tessuto normale.

Tabella 1

Caratteristiche del paziente

acqua Età Genere volte diagnosi curva isodosa (%) totale cGy volume (cc) collimater (cc) risposta acqua età Genere volte diagnosi curva isodosa (%) totale cGy volume (cc) collimater (cc) risposta


1 placebo 76 M 3
3
HCC 80
75
3.900
3.900
2.521
2.746
7.5
7.5
NR HW 52 M 3 meta fegato del colon ca 74 3.600 12,283 15 NR


2 placebo 82 M 1 HCC 70 1.200 11,769 20 CR HW 56 M 3 meta fegato del colon ca 85 3.600 2.552 12.5 PR


3 placebo 57 F 3 dotto biliare ca 80 3.000 40,334 30 PR HW 77 F 3 meta fegato del colon ca 75 3.000 107,136 20 CR


4 placebo 47 F 9 meta del fegato.di sarcoma 80
82
84
3.600
3.600
3.900
10,628
6.542
2.673
25
20
15
NR HW 57 M 3 HCC 70 3.600 47,679 15 NR


5 placebo 50 F 3 meta fegato del colon ca 80 3.900 16,237 20 NR HW 66 M 3 HCC 80 3.600 16,216 25 PR


6 placebo 21 F 3 meta del fegato.di ovarico ca 85 3.600 29,398 30 CR HW 57 M 3 HCC 80 3.600 35,303 30 NR


7 placebo 65 M 3 meta del fegato.di ca rettale 70 3.000 182,871 40 PR HW 47 M 3 HCC 77 3.000 17.65 20 CR


8 placebo 73 M 3 meta del fegato.di ca rettale 75 3.600 37,937 20 PR HW 49 M 3 HCC 80 3.300 53,578 12.5 PR


9 placebo 58 M 3 meta del fegato.di pancreas ca 75 3.000 65,637 35 CR HW 71 F 3 HCC 85 3.000 3.861 10 NR


10 placebo 64 M 3 HCC 70 3.000 140,136 20 PR HW 45 M 3 HCC 80 3.600 28,286 15 NR


11 placebo 65 F 3 HCC 70 3.600 48,645 25 PR HW 45 F 3 meta del fegato. di ca gastrico 85 3.000 38,938 15 PR


12 placebo 80 M 3 HCC 80 3.000 209,954 25 NR HW 56 F 3 Metastasi surrenali di HCC 80 3.600 9,494 15 PR


13 placebo 56 M 3 HCC 85 3.600 15,365 15 CR HW 49 M 3 Metastasi surrenali di HCC 75 3.000 91,223 20 NR


14 placebo 61 F 3 HCC 70 3.000 98,957 30 NR HW 60 M 3 Metastasi LN di HCC 75 3.000 120,366 25 NR


15 placebo 46 M 3 HCC 80 3.000 20,848 25 CR HW 47 M 3 Metastasi LN di HCC 80 3.000 80,459 25 NR


16 placebo 70 F 3 HCC 85 3.600 16,908 20 PR HW 50 M 3 HCC 75 3.600 29,422 20 NR


17 placebo 44 M 3 HCC 85 3.600 16,612 30 NR HW 49 F 3 HCC 70 3.000 156,289 40 PR


18 placebo 48 M 3 HCC 85 3.000 35,093 20 NR HW 63 F 3 HCC 75 3.900 5,425 20 NR


19 placebo 76 F 3 HCC 85 3.600 5.75 15 NR HW 51 M 3 HCC 70 4.000 28,637 35 NR


20 placebo 60 M 3 HCC 83 3.600 6,802 12.5 NR HW 67 F 3 HCC 80 3.600 20,122 20 PR


21 placebo 77 M 3 HCC 75 3.300 33,282 25 PR HW 56 M 3 HCC 70 3.600 23.5 20 CR


22 placebo 55 M 3 HCC 83 3.600 11,963 20 NR HW 78 F 3 HCC 83 3.600 26,456 25 NR


23 placebo 57 M 3 HCC 70 3.000 75,782 40 NR HW 56 M 3 HCC 77 3.600 31,908 20 CR


24 placebo 65 M 2 HCC 75 3.000 55,191 25 NR HW 60 M 3 HCC 70 3.600 36,479 30 PR


HW 70 M 3 HCC 76 3.600 63,434 40 NR

M: maschio, F: femmina, HCC: carcinoma epatocellulare, NR: nessuna risposta, PR: risposta parziale, CR: risposta completa, HW: acqua a idrogeno

L’acqua ricca di idrogeno è stata prodotta posizionando un bastoncino di magnesio metallico (Doctor SUISOSUI ® , Friendear, Tokyo, Giappone) nell’acqua potabile (Mg + 2H 2 O → Mg (OH) 2 + H 2 ; concentrazione finale di idrogeno: 0,55 ~ 0,65 mM ). Il bastoncino di magnesio conteneva magnesio metallico puro al 99,9% e pietre naturali in un contenitore di polipropilene e ceramica. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a gruppi per bere acqua ricca di idrogeno per 6 settimane (n = 25) o per bere acqua contenente un placebo (un bastoncino solo per involucro posto in acqua potabile) (n = 24). Ai soggetti sono state fornite quattro bottiglie da 500 ml di acqua potabile al giorno e sono state incaricate di mettere due bastoncini di magnesio in ciascuna bottiglia di acqua alla fine di ogni giorno in preparazione al consumo il giorno successivo. Ai partecipanti è stato chiesto di bere 200-300 ml da una bottiglia ogni mattina e 100-200 ml ogni poche ore dalle restanti tre bottiglie. Ai soggetti è stato chiesto di riutilizzare i bastoncini di magnesio trasferendo i bastoncini in una nuova bottiglia d’acqua dopo l’uso. I soggetti dovevano consumare 100-300 mL di acqua ricca di idrogeno più di 10 volte al giorno per un consumo minimo totale di 1500 mL (1,5 L) e un consumo massimo di 2000 mL (2,0 L). L’assunzione orale di idrogeno o acqua placebo è iniziata il primo giorno di radioterapia e è continuata per 6 settimane. Tutti i pazienti sono sopravvissuti durante il periodo di follow-up di 6 settimane in cui è stato somministrato il questionario QOL. Questo studio è stato condotto in conformità con le linee guida di buona pratica clinica e i principi etici della Dichiarazione di Helsinki (2000). Il protocollo e i materiali dello studio sono stati approvati dall’Institution Review Board del Catholic University Medical College e tutte le materie hanno fornito un consenso informato scritto prima della partecipazione.

Valutazione QOL

La versione coreana dello strumento QLQ-C30 dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro con modifiche è stata utilizzata per valutare lo stato di salute globale e creare scale QOL [ 12 ].In questo studio è stato utilizzato il sondaggio descrittivo inviato per posta sviluppato dal nostro istituto. Il questionario contiene cinque scale funzionali (fisiche, cognitive, emotive, sociali e di ruolo), tre scale dei sintomi (dolore, affaticamento e nausea / vomito) e sei singoli elementi per valutare ulteriori sintomi (dispnea, insonnia, perdita di appetito, costipazione, diarrea). Per tutti gli articoli è stata utilizzata una scala di risposta compresa tra 0 e 5. Un punteggio più elevato riflette un livello più elevato di sintomi e una diminuzione della qualità della vita. Le valutazioni sono state eseguite prima della radioterapia e ogni settimana per 6 settimane dopo l’inizio della radioterapia.

Analisi dei biomarcatori

Le concentrazioni di derivati ​​dei metaboliti ossidativi reattivi (dROM) e del potere antiossidante biologico (BAP) nel sangue periferico sono state valutate utilizzando un sistema analitico radicale gratuito (FRAS4; H&D, Parma, Italia) il primo giorno di radioterapia (settimana 0) e dopo 6 settimane di radioterapia.Campioni di sangue sono stati ottenuti da tutti i pazienti dopo il digiuno notturno. I kit di dROM FRAS4 sono stati usati per misurare i livelli totali di idroperossido, che sono rappresentativi dei dROM totali prodotti a seguito delle reazioni a catena della perossidazione di proteine, lipidi e aminoacidi. I risultati sono stati espressi in U.CARR; 1 U.CARR è equivalente a 0,08 mg / dl di perossido di idrogeno e il valore è direttamente proporzionale alla concentrazione, secondo la legge di Lambert-Beer.

Il potenziale redox, inclusi glutatione perossidasi e superossido dismutasi, sono stati determinati usando il test FRAS4 BAP [ 13 ]. Descritti brevemente, i campioni da testare sono stati sciolti in una soluzione colorata contenente una fonte di ioni ferrici e una sostanza cromogena (un composto derivato dallo zolfo).Dopo un periodo di incubazione di 5 minuti, il grado di scolorimento e l’intensità del cambiamento erano direttamente proporzionali alla capacità del plasma di ridurre gli ioni ferrici. La quantità di ioni ferrici ridotti è stata calcolata usando un fotometro per valutare l’intensità dello scolorimento; I risultati BAP sono stati espressi in µmol / l di Fe / l ridotto.

I test ematochimici per l’aspartato aminotransferasi, l’alanina aminotransferasi, la gamma-glutamil transpeptidasi (γ-GTP) e il colesterolo totale, nonché i test ematologici del sangue per la conta dei globuli rossi, i globuli bianchi e la conta piastrinica sono stati condotti alla settimana 0 settimana 6 utilizzando saggi standard in un laboratorio ospedaliero accreditato.

Valutazione della risposta

I pazienti sono stati sottoposti a scansioni TC dinamiche 1-2 mesi dopo il completamento del trattamento con radiazioni e successivamente è stata controllata la risposta tumorale a intervalli di 2-3 mesi. La risposta al trattamento e la recidiva locale sono state valutate utilizzando scansioni CT di follow-up e test sierici per alfa-fetoproteina (AFP) e protrombina, che è indotta dall’assenza di vitamina K o dall’antagonista-II (PIVKA-II). La risposta tumorale è stata determinata dai criteri stabiliti da Kwon et al. 14 ]. Descritta brevemente, la risposta completa (CR) è stata definita come la scomparsa di qualsiasi miglioramento arterioso intratumorale in tutte le lesioni target. La risposta parziale (PR) è stata definita come una riduzione di almeno il 30% nella somma dei diametri delle lesioni target vitali. La malattia progressiva (PD) è stata definita come un aumento di almeno il 20% nella somma dei diametri delle lesioni target vitali o della comparsa di una nuova lesione. La malattia stabile (DS) è stata definita come uno stato tumorale che non soddisfaceva nessuno dei criteri sopra indicati.

analisi statistica

I test t non accoppiati sono stati utilizzati per confrontare i dati numerici e il test chi-quadro Yates 2 x 2 o il test di probabilità esatta Fisher è stato utilizzato per confrontare i dati categorici. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SAS 6.13 (SAS Institute Inc., Cary, NC). La dimensione del campione di 49 pazienti è stata sufficiente per rilevare una variazione dei punteggi medi di RORTC QLQ-C30.

risultati

L’acqua di idrogeno ha migliorato la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia

Il QOL dei pazienti a cui è stata somministrata acqua placebo è peggiorato significativamente entro il primo mese di radioterapia (Figura ( Figura 1A).1A ). Non c’erano differenze tra i gruppi nelle sottoscale QOL per affaticamento, depressione o sonno. I sintomi gastrointestinali (GI) sono una delle lamentele più comuni dei pazienti sottoposti a radioterapia e si ritiene che abbiano un forte impatto sulla qualità della vita del paziente dopo 6 settimane di radioterapia. I pazienti che consumano acqua a idrogeno hanno manifestato una perdita di appetito significativamente inferiore e un minor numero di disturbi dell’assaggio rispetto ai pazienti che consumavano acqua placebo. Nessuna differenza significativa è stata osservata nei punteggi medi per vomito o diarrea (Figura ( Figura 1B 1B ).

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L’acqua del placebo e l’acqua di idrogeno hanno migliorato la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia . A. Valutazione settimanale della QOL dei pazienti. B. Sistema di punteggio dei sintomi gastrointestinali dopo 6 settimane di radioterapia con o senza acqua di idrogeno.

Acido idrogeno mitigato marcatore di stress ossidativo durante la radioterapia

Prima del trattamento, non vi erano differenze nei livelli totali di idroperossido, rappresentativi dei livelli totali di dROM, tra i gruppi di trattamento. La radioterapia ha aumentato notevolmente i livelli totali di idroperossido nei pazienti che consumano acqua placebo. Tuttavia, bere acqua a idrogeno ha impedito questo aumento dell’idrossido di siero totale, come determinato dal test dROM (Figura ( Figura A),2 A ), indicando una riduzione dello stress ossidativo durante la radioterapia nei pazienti che hanno consumato acqua a idrogeno. Allo stesso modo, l’attività antiossidante sierica endogena si è significativamente deteriorata durante la radioterapia nei pazienti che consumano acqua placebo e l’attività antiossidante biologica è stata mantenuta nei pazienti che hanno consumato acqua ricca di idrogeno, anche dopo 6 settimane di radioterapia (Figura ( Figura 2B 2B ).

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Acido idrogeno mitigato marcatore di stress ossidativo durante la radioterapia . Effetti antiossidanti in pazienti con acqua placebo (n = 24) e acqua ricca di idrogeno (n = 25). Il livello dROM (A) rappresenta il livello totale dei metabolismi del perossido e BAP (B) riflette la capacità sierica di antiossidanti.

L’acqua di idrogeno non ha compromesso l’efficacia del trattamento con radiazioni

La risposta tumorale alla radioterapia era simile tra i gruppi di trattamento e 12 su 24 (50,0%) pazienti nel gruppo placebo e 12 su 25 (48%) pazienti nel gruppo idrogeno hanno mostrato una risposta completa (CR) o una risposta parziale ( PR). Non ci sono stati pazienti in entrambi i gruppi con malattia progressiva (PD) durante il periodo di follow-up (3 mesi). Pertanto, bere acqua a idrogeno non ha compromesso gli effetti antitumorali della radioterapia.

Il trattamento con idrogeno non ha alterato la funzionalità epatica o la composizione del sangue durante la radioterapia

Non ci sono state differenze significative in aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi (γ-GTP) e livelli di colesterolo totale alla settimana 0 e settimana 6, indipendentemente dal tipo di acqua consumata (Tabella Tabella2),2 ), indicando che il consumo di idrogeno non alterava la funzionalità epatica. Allo stesso modo, non vi sono state differenze significative nella conta dei globuli rossi, nella conta dei globuli bianchi o nella conta piastrinica tra i pazienti che consumano acqua a idrogeno e i pazienti che consumano acqua placebo (Tabella Tabella3 3 ).

Tavolo 2

Cambiamenti nei test di funzionalità epatica

Placebo Idrogeno
tutto (n = 25) maschio (n = 17) femmina (n = 8) tutto (n = 25) maschio (n = 16) femmina (n = 9)

AST (IU / L)
Settimana 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Settimana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

ALT (IU / L)
Settimana 0 27,4 ± 15 28,1 ± 11 26,5 ± 17 26,9 ± 8,7 27,1 ± 6,7 26,7 ± 10,3
Settimana 6 28,8 ± 14 28,7 ± 16 27,6 ± 12 28,1 ± 6,5 28,8 ± 7,3 27,6 ± 9,9

y-GPT (IU / L)
Settimana 0 61,9 ± 54,3 62,3 ± 35,6 60,5 ± 64,7 62,3 ± 26,2 62,1 ± 34,8 62,4 ± 47,9
Settimana 6 62,8 ± 22,8 63,2 ± 16,5 62,7 ± 25,9 63,6 ± 36,2 63,9 ± 54,2 63,2 ± 27,4

AST (IU / L)
Settimana 0 24,8 ± 9,1 25,6 ± 5,7 23,1 ± 10,4 25,3 ± 6,7 25,9 ± 5,3 23,9 ± 8,3
Settimana 6 26,3 ± 6,7 26,9 ± 7,1 25,4 ± 6,8 26,8 ± 8,2 27,2 ± 9,9 26,4 ± 5,1

Tabella 3

Conta delle cellule ematiche periferiche

Placebo Idrogeno
tutto (n = 25) maschio (n = 17) femmina (n = 8) tutto (n = 25) maschio (n = 16) femmina (n = 9)

Il numero di leucociti (× 10 2 / μL)
Settimana 0 55,8 ± 15,6 58,5 ± 12,7 52,8 ± 16,4 56,2 ± 16,7 57,3 ± 17,2 55,4 ± 15,1
Settimana 6 53,9 ± 21,4 54,1 ± 22,7 53,7 ± 19,8 54,7 ± 28,7 55,1 ± 31,2 53,8 ± 19,4

Il numero di eritrociti (× 10 4 / μL)
Settimana 0 474,2 ± 38,3 492,3 ± 45,8 460,8 ± 30,5 482,5 ± 42,1 496,6 ± 50,7 472,9 ± 36,4
Settimana 6 462,1 ± 52,4 473,8 ± 42,1 456,4 ± 62,2 479,5 ± 36,5 486,4 ± 29,4 470,7 ± 40,5

Il numero di piastrine (× 10 4 / μL)
Settimana 0 25,7 ± 6,5 26,4 ± 4,7 24,7 ± 5,9 26,4 ± 7,1 26,9 ± 5,5 26,1 ± 4,8
Settimana 6 24,5 ± 4,7 25,9 ± 2,8 23,4 ± 6,4 25,7 ± 4,8 26,1 ± 4,7 25,3 ± 3,9

Discussione

Per quanto ne sappiamo, questo è il primo rapporto che dimostra i benefici del bere acqua a idrogeno nei pazienti sottoposti a radioterapia per tumori maligni. Questa scoperta può fornire le basi per una strategia clinicamente applicabile, efficace e sicura per la consegna di idrogeno gassoso per mitigare le lesioni cellulari indotte da radiazioni. I pazienti manifestano sintomi gastrointestinali e QOL ridotta durante la radioterapia. Questi sintomi di solito si verificano a seguito della riparazione da parte dell’organismo di danni alle cellule sane, sono particolarmente comuni verso la fine di un ciclo di radioterapia e possono durare per un po ‘di tempo. I sintomi e il loro impatto sulla QOL possono essere aggravati dal fatto di dover viaggiare ogni giorno in ospedale. Bere acqua ricca di idrogeno ha migliorato la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia e non ha richiesto ulteriori visite in ospedale. Sebbene la sopravvivenza globale dei pazienti con tumori maligni debba rimanere la preoccupazione principale degli oncologi, la sopravvivenza dovrebbe anche essere interpretata alla luce della palliazione dei sintomi e della QOL complessiva, poiché gli effetti collaterali della radioterapia possono negare il beneficio putativo di una migliore sopravvivenza. L’assunzione orale di acqua giornaliera integrata con idrogeno potrebbe essere una strategia profilattica per migliorare la qualità della vita dei pazienti sottoposti a radioterapia.

Sebbene i meccanismi alla base degli effetti benefici dell’acqua ricca di idrogeno durante la radioterapia non siano stati chiaramente chiariti, bere acqua integrata con idrogeno ha ridotto i livelli di dROM e mantenuto i livelli di BAP nel siero, suggerendo che l’acqua ricca di idrogeno mostra una potente attività antiossidante sistemica. Precedenti studi sperimentali hanno collegato il consumo giornaliero di acqua ricca di idrogeno con il miglioramento di una serie di condizioni nei modelli di roditori, inclusa la riduzione dell’aterosclerosi nei topi knockout per apolipoproteina E [ 10 ], alleviando la nefrotossicità indotta da cisplatino [ 15 ], riducendo la carenza di vitamina C lesioni cerebrali [ 16 ], prevenzione della nefropatia cronica da allotrapianto dopo trapianto renale [ 17 ] e miglioramento dei difetti cognitivi nei topi con accelerazione della senescenza [ 9 ] e modello di malattia di Parkinson [ 7 ]. Negli studi sull’uomo, il consumo di acqua ricca di idrogeno ha impedito l’insorgenza del diabete e della resistenza all’insulina negli adulti [ 11 ], nonché lo stress ossidativo nella potenziale sindrome metabolica [ 8 ].

La radioterapia è associata ad un aumento del ROS, seguito da un danno al DNA, ai lipidi e alle proteine ​​e dall’attivazione dei fattori di trascrizione e delle vie di trasduzione del segnale. È stato stimato che il 60-70% del danno cellulare indotto da radiazioni ionizzanti è causato da radicali idrossilici [ 18 ]. Pertanto, sono stati condotti numerosi studi con l’obiettivo di ridurre gli effetti collaterali dovuti all’eccessiva produzione di ROS con antiossidanti somministrati nel corso della radioterapia. Il completamento con α-tocoferolo migliora la portata salivare e mantiene i parametri salivari [ 19 ]. Il trattamento con l’enzima antiossidante superossido dismutasi ha impedito la cistite e la rectite indotte dalla radioterapia nei pazienti con carcinoma della vescica sottoposti a radioterapia [ 20 ]. Inoltre, l’uso combinato di pentossifillina e vitamina E ha ridotto la fibrosi polmonare indotta da radiazioni in pazienti con carcinoma polmonare sottoposti a radioterapia [ 21 ]. Pertanto, in generale, è probabile che l’integrazione con antiossidanti offra benefici generali nel trattamento degli effetti avversi della radioterapia. Tuttavia, non tutti gli antiossidanti possono permettersi la radioprotezione [ 22 – 24 ]. Inoltre, di notevole preoccupazione è la scoperta che alte dosi di antiossidanti somministrate come terapia adiuvante potrebbero compromettere l’efficacia del trattamento con radiazioni e aumentare il rischio di recidiva locale del cancro [ 25 , 26 ]. Pertanto, la tossicità relativamente più bassa associata all’uso di questi agenti antiossidanti è allettante, ma non a scapito di uno scarso controllo del tumore. Al contrario, in questo studio, bere acqua ricca di idrogeno non ha influenzato gli effetti antitumorali della radioterapia. I nostri risultati possono suggerire che l’acqua di idrogeno funziona non solo come antiossidante, ma svolge anche un ruolo protettivo inducendo ormoni o enzimi radioprotettivi. Sebbene siano giustificati ulteriori studi per chiarire la sicurezza dell’acqua ricca di idrogeno e determinare la concentrazione ottimale di idrogeno nell’acqua potabile, nonché i meccanismi coinvolti, l’assunzione giornaliera di acqua ricca di idrogeno può essere un approccio promettente per contrastare le menomazioni indotte dalle radiazioni QOL. Questo uso terapeutico dell’idrogeno è supportato anche dal lavoro di Qian et al. , che ha dimostrato che il trattamento delle cellule AHH-1 dei linfociti umani con idrogeno prima dell’irradiazione ha inibito significativamente l’apoptosi indotta dall’irradiazione ionizzante e ha aumentato la vitalità cellulare in vitro . Hanno anche dimostrato che l’iniezione di soluzione salina ricca di idrogeno potrebbe proteggere l’endotelio gastrointestinale da lesioni indotte da radiazioni, ridurre i livelli plasmatici di malondialdeide e 8-idrossiadeossiguanosina intestinale e aumentare gli antiossidanti endogeni plasmatici in vivo [ 27 ].

conclusioni

In conclusione, il nostro studio ha dimostrato che bere acqua ricca di idrogeno ha migliorato la qualità della vita e ridotto i marcatori ossidativi nei pazienti sottoposti a radioterapia per tumori del fegato. Questo nuovo approccio dell’assunzione orale di acqua ricca di idrogeno può essere applicabile a una vasta gamma di sintomi avversi correlati alle radiazioni.

Elenco delle abbreviazioni

ROS: specie reattive dell’ossigeno; QOL: qualità della vita

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Med Gas Res . 2011; 1: 11.
Pubblicato online il 07 giu. 2011 10.1186 / 2045-9912-1-11
PMCID: PMC3231938
PMID: 22146004
Effetti del bere acqua ricca di idrogeno sulla qualità della vita dei pazienti trattati con radioterapia per tumori del fegato
Ki-Mun Kang , 1 Young-Nam Kang , 1 Ihil-Bong Choi , 1, 2 Yeunhwa Gu , 2, 3 Tomohiro Kawamura , 4Yoshiya Toyoda , 4 e Atsunori Nakao autore corrispondente 4, 5

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori

KMK, YNK e IBC hanno partecipato alla radioterapia e all’accumulo di dati. YG ha partecipato alla progettazione dello studio ed eseguito l’analisi statistica. TK e YT e hanno partecipato alla sua progettazione e coordinamento. AN ha concepito lo studio e ha redatto il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Ringraziamenti

Questa ricerca è stata supportata da una sovvenzione della Daimaru Research Foundation assegnata a YG.

Riferimenti

  • Ringborg U, Bergqvist D, Brorsson B, Cavallin-Stahl E, Ceberg J, Einhorn N, Frodin JE, Jarhult J, Lamnevik G, Lindholm C, Littbrand B, Norlund A, Nylen U, Rosen M, Svensson H, Moller TR.Panoramica sistematica della radioterapia per il cancro del Consiglio svedese sulla valutazione della tecnologia nell’assistenza sanitaria (SBU), compreso un sondaggio prospettico sulla pratica della radioterapia in Svezia 2001 – sintesi e conclusioni Acta Oncol. 2003; 42 (5-6): 357–65. doi: 10.1080 / 02841860310010826. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Zhao W, Robbins ME. Infiammazione e stress ossidativo cronico in lesioni tissutali tardive normali indotte da radiazioni: implicazioni terapeutiche. Curr Med Chem. 2009; 16 (2): 130–43. doi: 10.2174 / 092986709787002790. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Citrin D, Cotrim AP, Hyodo F, Baum BJ, Krishna MC, Mitchell JB. Radioprotettori e mitigatori di lesioni tissutali normali indotte da radiazioni. Oncologo. 2010; 15 (4): 360–71. doi: 10.1634 / theoncologist.2009-S104. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. L’idrogeno agisce come antiossidante terapeutico riducendo selettivamente i radicali citotossici dell’ossigeno. Nat Med. 2007; 13 (6): 688–94. doi: 10.1038 / nm1577. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R, Yang R, Wang Y, Billiar TR, McCurry KR, Bauer AJ, Nakao A. L’inalazione di idrogeno migliora lo stress ossidativo nelle lesioni da trapianto indotte da trapianto. Am J Transplant. 2008; 8 (10): 2015-24. doi: 10.1111 / j.1600-6143.2008.02359.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Huang C, Kawamura T, Toyoda Y, Nakao A. Recenti progressi nella ricerca sull’idrogeno come gas terapeutico. Free Rad Res. 2010; 44 (9): 971–82. doi: 10.3109 / 10715762.2010.500328. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fujita K, Seike T, Yutsudo N, Ohno M, Yamada H, Yamaguchi H, Sakumi K, Yamakawa Y, Kido MA, Takaki A, Katafuchi T, Tanaka Y, Nakabeppu Y, Noda M. L’idrogeno nell’acqua potabile riduce la perdita neuronale dopaminergica nel modello murino 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina del morbo di Parkinson. PLoS One. 2009; 4 (9): e7247. doi: 10.1371 / journal.pone.0007247.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Efficacia dell’acqua ricca di idrogeno sullo stato antiossidante di soggetti con potenziale sindrome metabolica – uno studio pilota in aperto. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 (2): 140-9. doi: 10.3164 / jcbn.09-100. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gu Y, Huang CS, Inoue T, Yamashita T, Ishida T, Kang KM, Nakao A. Bere acqua idrogeno ha migliorato il deterioramento cognitivo nei topi con accelerazione della senescenza. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 (3): 269–76. doi: 10.3164 / jcbn.10-19. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohsawa I, Nishimaki K, Yamagata K, Ishikawa M, Ohta S. Il consumo di acqua a idrogeno previene l’aterosclerosi nei topi knockout per apolipoproteina E. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 377(4): 1195–8. doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.10.156. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, Hosoda H, Fukui M, Nakamura N, Kitawaki J, Imai S, Nakano K, Ohta M, Adachi T, Obayashi H, Yoshikawa T. L’integrazione di acqua ricca di idrogeno migliora il metabolismo dei lipidi e del glucosio in pazienti con diabete di tipo 2 o ridotta tolleranza al glucosio. Nutr. 2008; 28 (3): 137–43. doi: 10.1016 / j.nutres.2008.01.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, Filiberti A, Flechtner H, Fleishman SB, de Haes JC. et al. L’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro QLQ-C30: uno strumento di qualità della vita da utilizzare negli studi clinici internazionali in oncologia. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 (5): 365–76. doi: 10.1093 / jnci / 85.5.365. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ezaki S, Suzuki K, Kurishima C, Miura M, Weilin W, Hoshi R, Tanitsu S, Tomita Y, Takayama C, Wada M, Kondo T, Tamura M. La rianimazione di neonati pretermine con ossigeno ridotto provoca meno stress ossidativo rispetto alla rianimazione con ossigeno al 100%. J Clin Biochem Nutr. 2009;44 (1): 111–8. doi: 10.3164 / jcbn.08-221. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kwon JH, Bae SH, Kim JY, Choi BO, Jang HS, Jang JW, Choi JY, Yoon SK, Chung KW. Effetto a lungo termine della radioterapia stereotassica per carcinoma epatocellulare primario non idoneo per terapia di ablazione locale o resezione chirurgica. Radioterapia stereotassica per cancro al fegato.Cancro BMC. 2010; 10 : 475. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-475. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. L’idrogeno molecolare allevia la nefrotossicità indotta da un farmaco anticancro cisplatino senza compromettere l’attività antitumorale nei topi. Cancro Chemother Pharmacol. 2009; 64 (4): 753–61. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sato Y, Kajiyama S, Amano A, Kondo Y, Sasaki T, Handa S, Takahashi R, Fukui M, Hasegawa G, Nakamura N, Fujinawa H, Mori T, Ohta M, Obayashi H, Maruyama N, Ishigami A. Hydrogen- la ricca acqua pura previene la formazione di superossido nelle fette cerebrali di topi knockout SMP30 / GNL con deplezione di vitamina C. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 375 (3): 346–50. doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.08.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cardinale JS, Zhan J, Wang Y, Sugimoto R, Tsung A, McCurry KR, Billiar TR, Nakao A. La somministrazione orale di acqua di idrogeno previene la nefropatia cronica da allotrapianto nel trapianto renale di ratto. Int. Rene 2009; 77 (2): 101-9. PubMed ] Google Scholar ]
  • Vijayalaxmi, Reiter RJ, Tan DX, Herman TS, Thomas CR Jr. Melatonina come agente radioprotettivo: una recensione. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59 (3): 639–53. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2004.02.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chitra S, Shyamala Devi CS. Effetti delle radiazioni e alfa-tocoferolo sulla velocità di flusso della saliva, sull’attività dell’amilasi, sui livelli totali di proteine ​​ed elettroliti nel carcinoma del cavo orale.Indian J Dent Res. 2008; 19 (3): 213–8. doi: 10.4103 / 0970-9290.42953. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sanchiz F, Milla A, Artola N, Julia JC, Moya LM, Pedro A, Vila A. Prevenzione della cistite radioindotta dall’orgoteina: uno studio randomizzato. Anticancer Res. 1996; 16 (4A): 2025–8. PubMed ] Google Scholar ]
  • Misirlioglu CH, Demirkasimoglu T, Kucukplakci B, Sanri E, Altundag K. Pentossifillina e alfa-tocoferolo nella prevenzione della tossicità polmonare indotta da radiazioni in pazienti con carcinoma polmonare. Med Oncol. 2007; 24 (3): 308-11. doi: 10.1007 / s12032-007-0006-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Xavier S, Yamada K, Samuni AM, Samuni A, DeGraff W, Krishna MC, Mitchell JB. Protezione differenziale da nitrossidi e idrossilamine ai danni ossidativi indotti da radiazioni e catalizzati da ioni metallici. Biochim Biophys Acta. 2002; 1573 (2): 109-20. PubMed ] Google Scholar ]
  • Prasad KN, Cole WC, Kumar B, Che Prasad K. Pro e contro dell’uso di antiossidanti durante la radioterapia. Cancer Treat Rev. 2002; 28 (2): 79–91. doi: 10.1053 / ctrv.2002.0260. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ladas EJ, Jacobson JS, Kennedy DD, Teel K, Fleischauer A, Kelly KM. Antiossidanti e terapia del cancro: una revisione sistematica. J Clin Oncol. 2004; 22 (3): 517-28. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bairati I, Meyer F, Gelinas M, Fortin A, Nabid A, Brochet F, Mercier JP, Tetu B, Harel F, Abdous B, Vigneault E, Vass S, Del Vecchio P, Roy J. Studio randomizzato di vitamine antiossidanti per prevenire effetti avversi acuti della radioterapia nei pazienti con carcinoma della testa e del collo. J Clin Oncol. 2005; 23 (24): 5805–13. doi: 10.1200 / JCO.2005.05.514. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Meyer F, Bairati I, Fortin A, Gelinas M, Nabid A, Brochet F, Tetu B. Interazione tra l’integrazione di vitamine antiossidanti e il fumo di sigaretta durante la radioterapia in relazione agli effetti a lungo termine sulla recidiva e sulla mortalità: uno studio randomizzato tra testa e malati di cancro al collo.Int J Cancer. 2008; 122 (7): 1679–83. PubMed ] Google Scholar ]
  • Qian L, Cao F, Cui J, Huang Y, Zhou X, Liu S, Cai J. Effetto radioprotettivo dell’idrogeno in cellule e topi in coltura. Free Radic Res. 2010; 44 (3): 275–82. doi: 10.3109 / 10715760903468758. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Gli articoli di Medical Gas Research sono forniti qui per gentile concessione di Wolters Kluwer – Medknow Publications

Effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzionalità epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto trattati con chemioterapia mFOLFOX6

Effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzionalità epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto trattati con chemioterapia mFOLFOX6.

Yang Q 1 , Ji G 1 , Pan R 1 , Zhao Y 2 , Yan P 3 .

1
Dipartimento di Oncologia, Ospedale provinciale di Taishan di Shandong, Taian, Shandong 271000, PR Cina.
2
Dipartimento di Patologia, Taishan Medical University, Taian, Shandong 271000, PR Cina.
3
Dipartimento di Oncologia, Jinan Central Hospital affiliato all’Università di Shandong, Jinan, Shandong 250013, Cina PR.

Astratto

Il presente studio è stato condotto per studiare l’effetto protettivo dell’acqua ricca di idrogeno sulla funzione epatica dei pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) trattati con chemioterapia mFOLFOX6. È stato progettato uno studio clinico controllato, randomizzato, in cieco singolo. Un totale di 152 pazienti con CRC sono stati reclutati dal Dipartimento di Oncologia dell’Ospedale Taishan (Taian, Cina) tra giugno 2010 e febbraio 2016, di cui 146 hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Successivamente, 144 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento (n = 80) e placebo (n = 64). Alla fine dello studio, 76 pazienti nel gruppo di trattamento con idrogeno e 60 pazienti nel gruppo con placebo sono stati inclusi nell’analisi finale. Sono stati osservati cambiamenti nella funzionalità epatica dopo la chemioterapia, come livelli alterati di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato transaminasi (AST), fosfatasi alcalina, bilirubina indiretta (IBIL) e bilirubina diretta. Gli effetti dannosi della chemioterapia mFOLFOX6 sulla funzionalità epatica erano principalmente rappresentati dall’aumento dei livelli di ALT, AST e IBIL. Il gruppo di acqua ricca di idrogeno non ha mostrato differenze significative nella funzionalità epatica prima e dopo il trattamento, mentre il gruppo placebo ha mostrato livelli significativamente elevati di ALT, AST e IBIL. Pertanto, l’acqua ricca di idrogeno sembrava alleviare il danno epatico correlato a mFOLFOX6.

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tutti i generatori di acqua a idrogeno

 2017 nov; 7 (5): 891-896. doi: 10.3892 / mco.2017.1409. Epub 2017 1 settembre.

Idrogeno molecolare nel trattamento di condizioni neurologiche acute e croniche: meccanismi di protezione e vie di somministrazione

Astratto

Lo stress ossidativo causato da specie reattive dell’ossigeno è considerato un importante mediatore delle lesioni dei tessuti e delle cellule in varie condizioni neuronali, comprese le emergenze neurologiche e le malattie neurodegenerative. L’idrogeno molecolare è ben caratterizzato come uno scavenger di radicali idrossilici e perossinitrite. Recentemente, gli effetti neuroprotettivi del trattamento con idrogeno molecolare sono stati riportati sia in contesti di base che clinici. Qui, esaminiamo gli effetti della terapia con idrogeno in condizioni neuronali acute e malattie neurodegenerative. La terapia con idrogeno somministrata nell’acqua potabile può essere utile per la prevenzione delle malattie neurodegenerative e per ridurre i sintomi delle condizioni neuronali acute.

introduzione

Lo stress ossidativo causato da specie reattive dell’ossigeno (ROS) è uno dei principali mediatori delle lesioni tissutali e cellulari in varie condizioni neuronali, comprese le emergenze neurologiche e le malattie neurodegenerative. 1 – 7 ) Il controllo dello stress ossidativo è una strategia terapeutica importante per varie condizioni neuronali. 6 , 8 , 9 ) Esistono molti metodi per controllare lo stress ossidativo, con l’uso di scavenger di radicali liberi come l’approccio più comune. 6 , 8 ) Le prove di esperimenti su animali supportano l’idea che gli spazzini e gli antiossidanti dei radicali liberi riducono drasticamente il danno cerebrale. 9 ) Edaravone (MCI-186), un nuovo scavenger di radicali liberi, è stato sviluppato per prevenire la perossidazione lipidica in condizioni neurologiche patologiche. 8 , 9 ) Edaravone è attualmente l’unico farmaco antiossidante approvato per il trattamento dell’infarto cerebrale che migliora l’esito funzionale dell’ictus ischemico. 8 ) L’ipotermia cerebrale (gestione mirata della temperatura) può anche controllare efficacemente lo stress ossidativo. La terapia ipotermia cerebrale è efficace nei pazienti con varie malattie neuronali acute. 6 , 10 , 11 )

Nel 2007, Ohsawa et al. 12 ) hanno riferito che l’idrogeno molecolare (H 2 ) può agire come antiossidante per prevenire e trattare la lesione da occlusione / riperfusione dell’arteria cerebrale media nei ratti. Questo effetto è stato supportato da report aggiuntivi. Recentemente, l’effetto benefico di H 2 è stato riportato in molti altri organi, incluso il cervello. 13 – 17 ) Il primo importante effetto terapeutico di H 2 è stato quello di un antiossidante, combinato con ioni idrossile per produrre acqua. 12 ) Recentemente sono stati proposti altri meccanismi biologici di H 2 (antinfiammatori, anti-apoptosi, anti-citochine, espressione del DNA e metabolismo energetico) (Fig. 1 e and22 ). 18 ) Pertanto, la biologia di H 2 non è semplice. In questa recensione, discutiamo del ruolo di H 2 in varie condizioni neuronali.

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Effetti benefici dell’idrogeno molecolare nella fisiopatologia di varie condizioni neuronali acute. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, specie reattive dell’ossigeno.

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Effetto del consumo di acqua ricca di idrogeno come acqua funzionale nella fisiopatologia delle malattie neurodegenerative. ATP, adenosina trifosfato; miR-200, microRNA-200; ROS, specie reattive dell’ossigeno.

Malattie neurologiche

Lesione cerebrale ischemica

È stato riferito che l’H 2 previene il danno ischemico al cervello negli esperimenti su animali. 12 , 19-21 )Ohsawa et al. 12 ) hanno riferito che l’inalazione di gas H 2% 2 ha fortemente soppresso il volume dell’infarto dopo ischemia-riperfusione dell’arteria cerebrale media nei ratti. In uno studio di risonanza con spin di elettroni (ESR), hanno dimostrato che l’H 2 aveva attività di lavaggio del radicale idrossile.L’immunoreattività idrossinonenale (HNE) e 8-idrossi-2′-desossiguanosina (8-OHdG) è stata soppressa nel cervello danneggiato dopo il trattamento con H 2 al 2%. L’inalazione di H 2 ha ridotto il danno ischemico e il volume emorragico dopo ischemia transitoria dell’arteria crebrale media (MCAO). 19 ) La generazione di radicali liberi dopo l’ischemia induce l’espressione della matrice metalloproteinasi (MMP). 19 , 20 )MMP-9 promuove l’infarto emorragico interrompendo i vasi cerebrali. 20 ) È stato riscontrato che l’inalazione di H 2 riduce l’espressione di MMP-9 in un modello di ratto MCAO. L’H 2 ha anche un effetto neuroprotettivo contro l’ischemia globale. Ji et al. 21 ) hanno riferito che l’iniezione di soluzione salina arricchita con H 2 [5 ml / kg di somministrazione intraperitoneale (ip)] dopo ischemia globale ha ridotto la morte cellulare neuronale nelle lesioni dell’ippocampo Cornet d’Ammon 1 (CA1) nei ratti. Ipossia cerebrale – ischemia e asfissia neonatale sono le principali cause di danno cerebrale nei neonati. L’inalazione di gas H 2 e l’iniezione di soluzione salina arricchita con H 2 forniscono una neuroprotezione precoce da danno neurologico neonatale. 22 ) Nagatani et al. 23 ) hanno riferito che una soluzione endovenosa arricchita con H 2 è sicura per i pazienti con infarto cerebrale acuto, compresi i pazienti trattati con terapia con attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA).

La sindrome metabolica è un forte fattore di rischio di ictus. È stato riferito che la terapia con H 2 può migliorare la sindrome metabolica in contesti di base e clinici. 24 – 27 ) La terapia con H 2 può ridurre l’ictus nei pazienti con sindrome metabolica che coinvolgono il diabete mellito.

Ictus emorragico

L’ictus emorragico che coinvolge l’emorragia intracerebrale (ICH) e l’emorragia subaracnoidea (SAH) è una condizione neuronale critica e il tasso di mortalità dell’ictus emorragico è ancora elevato. 28-30 )Manaenko et al. 28 ) hanno riportato un effetto neuroprotettivo dell’inalazione di gas H 2 utilizzando un modello animale ICH sperimentale. L’inalazione di gas H 2 sopprime lo stress redox e l’interruzione della barriera emato-encefalica (BBB) ​​riducendo l’attivazione e la degranulazione dei mastociti. Anche l’edema cerebrale e i deficit neurologici sono stati soppressi. In SAH, ci sono diversi studi che dimostrano l’effetto neuroprotettivo del trattamento con H 2 . 29 – 31 ) È stato avviato uno studio clinico su pazienti con SAH (Tabella 1 ). 32 )

Tabella 1

Studi clinici sull’idrogeno molecolare nelle malattie del sistema nervoso centrale (SNC)

Malattia Somministrazione di idrogeno Numero di riferimento
Emorragia subaracnoidea Infusione endovenosa (32)
Encefalopatia post arresto cardiaco 2% H 2 inalazione di gas (nessuna)
morbo di Parkinson acqua (49, 50)

Lesione cerebrale traumatica (TBI)

L’efficacia di H 2 nel trattamento della TBI è stata studiata in diversi studi. 18 , 33 , 34 ) Ji et al. 33 ) hannoriferito che in un modello TBI di ratto, l’inalazione di gas H 2 è stata trovata per proteggere la permeabilità BBB e regolare l’edema cerebrale post-traumatico, inibendo così il danno cerebrale. L’inalazione di gas H 2inibisce anche la diminuzione dell’attività della superossido dismutasi (SOD) e della catalasi (CAT). Questi sono enzimi antiossidanti nei cervelli post-traumatici che inibiscono la produzione di malondialdeide (MDA) e 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PGF2α). Eckermann et al. 34 ) hanno riferito che in un modello di topo chirurgico con trauma che coinvolge lobectomia frontale destra, l’inalazione di gas H 2 ha inibito l’edema cerebrale postoperatorio e migliorato il punteggio neurocomportamentale postoperatorio. Lo stesso rapporto ha anche mostrato che la perossidazione lipidica e la produzione di sostanze ossidative da stress non sono state inibite dall’inalazione di gas H 2 . 34 ) L’effetto terapeutico dell’acqua arricchita con H 2 inseguito a TBI e all’insorgenza post-traumatica della malattia di Alzheimer (AD) è stato studiato da Dohi et al. nel 2014 18 ) hanno studiato se il consumo di acqua arricchita di H 2 24 ore prima del trauma può inibire il danno neuronale in un modello di lesione corticale controllata usando topi. Gli autori hanno scoperto che l’espressione delle proteine ​​tau fosforilate AT8 e Alz50 nell’ippocampo e nella corteccia era bloccata nei topi che consumavano acqua arricchita con H 2 . Inoltre, l’attività di astrociti e microglia è stata inibita nei topi modello TBI consumando acqua arricchita con H 2 . L’espressione dei geni indotti dal TBI, in particolare quelli coinvolti nel metabolismo dell’ossidazione / carboidrati, rilascio di citochine, migrazione dei leucociti o delle cellule, trasporto di citochine e adenosina trifosfato (ATP) e nucleotide, è stata inibita dal consumo di acqua arricchita con H 2 . Dohi et al. 18 ) ha specificamente rivisto il ruolo dell’acqua arricchita con H 2 nella neuroinfiammazione a seguito di un trauma cerebrale. Il consumo di acqua arricchita con H 2 ha influenzato la produzione di citochine e chemochine nel cervello danneggiato e ha inibito la produzione di fattore 1 inducibile per l’ipossia (HIF-1), MMP-9 e ciclofilina A. Tuttavia, l’acqua arricchita con H 2 non ha influenzato la produzione di proteine ​​precursori dell’amiloide (APP), Aβ-40 o Aβ-42. Hanno anche studiato la relazione tra H 2 e produzione di ATP e hanno riferito che H 2 haaumentato la respirazione basale, la capacità di riserva e la respirazione non mitocondriale ma non ha aumentato la produzione di ATP aerobica. È stato quindi dimostrato che gli effetti inibitori di H 2 sul danno ai nervi non sono dovuti esclusivamente alla sua semplice funzione di scavenger di radicali liberi (Fig. 1 e and22 ).

Lesioni del midollo spinale

Chen et al. 35 ) hanno riesaminato gli effetti della somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2(ip) in un modello traumatico di lesione del midollo spinale di ratto. Hanno scoperto che i sintomi neurologici posttraumatici sono stati migliorati dal trattamento con soluzione salina arricchita con H 2 .Inoltre, è stato scoperto che il trattamento con soluzione salina arricchito con H 2 riduce l’infiltrazione cellulare infiammatoria, le cellule positive al nickel dUTP e l’etichettatura (TUNEL) mediate da TdT e l’emorragia. Inoltre, lo stress ossidativo è stato inibito e l’espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è stata aumentata. Sono stati riportati anche gli effetti della somministrazione di H 2sull’ischemia del midollo spinale. 36 , 37 ) Huang et al. 36 ) hanno studiato gli effetti dell’inalazione di gas H 2 in un modello di ischemia-riperfusione del midollo spinale di coniglio. Hanno esaminato gli effetti dell’inalazione di H 2 con diverse concentrazioni (1, 2 e 4%) e hanno riferito che l’inalazione di gas H 2 a concentrazioni del 2% e 4% ha inibito la morte neuronale. Tuttavia, non hanno osservato differenze significative tra i due gruppi in termini di effetti con il 2% e il 4% ugualmente efficaci. 36 ) È stato riferito che l’inalazione di gas H 2 al 2% inibisce l’apoptosi a seguito di una lesione del midollo spinale causata da riperfusione ischemica. Inoltre, l’inalazione di gas H 2 regola l’attività della caspasi-3, la produzione di citochine infiammatorie, lo stress ossidativo e la diminuzione delle sostanze antiossidanti endogene. Zhou et al. 37 ) hanno anche riferito che la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 (ip) ha effetti benefici sulla lesione ischemia-riperfusione del midollo spinale nei conigli.

Altre condizioni neurologiche acute

Negli ultimi anni, la ricerca ha dimostrato che esiste un’alta incidenza di sintomi del sistema nervoso centrale comorbido nei casi di sepsi. 38 ) Utilizzando un modello di legatura e puntura cecale dei topi (CLP), Liu et al. 39 ) hanno riferito che l’inalazione di gas H 2 migliora l’encefalopatia settica. Hanno riferito che l’inalazione di gas al 2% di H 2 ha inibito l’apoptosi post-CLP, l’edema cerebrale, la permeabilità al BBB, la produzione di citochine e lo stress ossidativo nella regione dell’ippocampo CA1, oltre a migliorare la funzione cognitiva. Nakano et al. 40 ) hanno riferito che la somministrazione materna di H 2ha un effetto soppressivo sulla lesione cerebrale fetale causata dall’infiammazione intrauterina con iniezione intraperitoneale materna di lipopolisaccaride (LPS).

Il trattamento dell’encefalopatia da avvelenamento da monossido di carbonio (CO), che è un comune avvelenamento da gas, deve ancora essere stabilito. 41 , 42 ) Sun et al. 42 ) e Shen et al. 41 ) ha studiato gli effetti della soluzione salina arricchita con H 2 . Hanno riferito che in un modello di avvelenamento da CO, la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 ha ridotto l’attivazione gliale, la produzione di citochine, lo stress ossidativo e la produzione di caspasi 3 e 9, nonché ha inibito la morte delle cellule nervose.

È noto che lo stress provoca menomazioni delle cellule nervose. 43 ) Il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce lo stress ossidativo e quindi inibisce l’insorgenza di danni cerebrali indotti dallo stress. 43 )

Le lesioni cerebrali ipossiche causate da asfissia, encefalopatia ischemica ipossica, asfissia neonatale e altri eventi simili mediati dall’ipossia sono una condizione clinica comune nelle emergenze mediche. È stato scoperto che il trattamento con H 2 inibisce la morte cellulare in un modello di ipossia / riossigenazione in vitro utilizzando cellule ippocampali di topo immortalate (HT-22). Il trattamento con H 2 ha aumentato l’Akt fosforilato (p-Akt) e la leucemia / linfoma-2 a cellule B (BCL-2), mentre ha diminuito Bax e ha tagliato la caspasi-3. 44 ) Negli ultimi anni è stato scoperto che la famiglia dei microRNA-200 (miR-200) regola lo stress ossidativo. 44 ) L’inibizione di miR-200 sopprime la morte cellulare indotta da H / R, riducendo la produzione di ROS e MMP. Il trattamento con H 2 ha soppresso l’espressione indotta da H / R di miR-200. In Giappone, a partire dal 2017 è iniziato uno studio controllato randomizzato in doppio cieco per la sindrome post arresto cardiaco (Tabella 1 ).

Malattie neurodegenerative

Morbo di Parkinson (MdP)

La PD è una malattia che presenta sintomi extrapiramidali causati dalla degenerazione e dalla perdita di cellule che producono dopamina nella sostantia nigra. È noto che lo stress ossidativo è coinvolto nelle condizioni cliniche della malattia di Parkinson. 7 ) Inoltre, è stato segnalato il coinvolgimento della disfunzione mitocondriale nella malattia di Parkinson. 45 ) Gli effetti di H 2 sul PD sono stati riportati in modelli animali di PD e in studi clinici. 46 – 48 ) Nel 2009, Fujita et al. 47 ) e Fu et al. 48 ) hanno riferito che il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce lo stress ossidativo sulla via nigrostriatale e previene la perdita di cellule dopaminiche in un modello animale PD. Con il consumo di acqua potabile arricchita con H 2 , lo stress ossidativo nella via nigrostriatale è stato inibito e la perdita di cellule dopaminiche è stata ridotta. Questi risultati suggeriscono che il consumo di acqua arricchita con H 2 potrebbe influenzare l’insorgenza del PD. Negli ultimi anni sono stati riportati i risultati di una sperimentazione clinica sugli effetti del consumo di acqua arricchita con H 2 per PD. 49 ) Uno studio randomizzato in doppio cieco ha dimostrato che il consumo di acqua arricchita con H 2 (1.000 ml / die) per 48 settimane ha migliorato significativamente il punteggio totale della scala di valutazione del morbo di Parkinson unificato (UPDRS) dei pazienti con PD trattati con levodopa. È attualmente in corso una sperimentazione multicentrica in doppio cieco di acqua H 2 (Tabella 1 ). 50 )

Morbo di Alzheimer (AD)

L’AD, una malattia neurodegenerativa correlata all’età, è la causa più comune di demenza. 1 , 51 )Patologicamente, è caratterizzato dalla deposizione di proteina Aβ all’esterno delle cellule nervose e dall’accumulo di proteina tau fosforilata all’interno delle cellule nervose. C’è anche una marcata perdita di cellule nervose nella corteccia cerebrale. 52 ) Negli ultimi anni è stato segnalato che lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione sono coinvolti nell’AD. 1 , 5 ) Ad oggi, i rapporti si sono concentrati sul coinvolgimento dello stress ossidativo nel parenchima cerebrale. 1 , 51 , 53 ) L’accumulo di proteina Aβ è fortemente associato al fallimento della clearance di Aβ che è strettamente correlato alla patogenesi dell’AD. 5 ) È noto che la proteina 1 correlata al recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LRP1) è coinvolta nell’eliminazione della proteina Aβ. La disfunzione di LRP causata da stress ossidativo e neuroinfiammazione è coinvolta nell’insorgenza di AD. 5 ) La regolazione dello stress ossidativo e della neuroinfiammazione può prevenire l’insorgenza o la progressione dell’AD. Numerose segnalazioni hanno studiato gli effetti di H 2 per la prevenzione dell’insorgenza dell’AD. 51 , 53 ) In un modello di ratto AD, è stato riportato che la somministrazione di soluzione salina arricchita con H 2 (5 ml / kg, ip, giornaliera) ha inibito lo stress ossidativo, la produzione di citochine e il fattore nucleare-κB (NF-κB ) produzione nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale e miglioramento della memoria compromessa. 51 , 53 ) È stato anche riferito che il consumo di acqua arricchita con H 2 inibisce le alterazioni cerebrali legate all’età e il declino della memoria spaziale. 54 )

Metodo e via di somministrazione nella terapia H 2

Dato che una piccola (2 Da), non caricata molecola H 2, dovrebbe essere facilmente distribuita in tutto il corpo, compresa la capacità di penetrare facilmente nelle membrane cellulari, tuttavia non siamo in grado di determinare la distribuzione di H 2 tra gli organi e le sue concentrazioni in ciascuno organo e siero in base ai metodi di somministrazione e al dosaggio. Questo problema è stato studiato nel 2014. 55 ) È stata condotta una revisione comparativa sul consumo di acqua arricchita con H 2 , ip o somministrazione endovenosa di soluzione salina arricchita con H 2 e inalazione di gas H 2 . I risultati hanno mostrato che le concentrazioni più elevate vengono raggiunte 1 minuto dopo la somministrazione endovenosa e 5 minuti dopo la somministrazione orale. La massima concentrazione è stata raggiunta 30 minuti dopo l’inalazione di gas H 2 ed è stata mantenuta per qualche tempo. Sebbene le concentrazioni di H 2 nel cervello tendano ad essere elevate dopo somministrazione endovenosa o inalazione, non sono state osservate differenze significative rispetto alle concentrazioni dopo il consumo di acqua arricchita di H 2 e la somministrazione ip di soluzione salina ricca di H 2 . Pertanto, sebbene vi siano state variazioni in base al metodo di somministrazione, è stato riscontrato che tutti i metodi comportano la presenza di H 2 nel siero e nel tessuto cerebrale. Liu et al. 39 ) misurato i livelli di H 2 nelle arterie, nelle vene e nei tessuti cerebrali dopo l’inalazione del 2% di gas H 2 . Hanno scoperto che l’H 2 arterioso raggiungeva il picco a 30 minuti dopo la somministrazione, mentre l’H 2 venoso e cerebrale raggiungeva il picco a 45 minuti dopo la somministrazione. Hanno riferito che i livelli di H 2 erano simili nelle arterie e nei tessuti cerebrali. Ciò ha dimostrato che l’H 2 migra nel tessuto cerebrale indipendentemente dal metodo di somministrazione.Questi risultati suggeriscono che il consumo di acqua arricchita con H 2 previene le malattie neurodegenerative e che l’acqua potabile arricchita con H 2 potrebbe essere utilizzata per trattare i disturbi cerebrali acuti (Fig. 1 e and22 ).

conclusioni

Abbiamo esaminato gli effetti del trattamento con H 2 sulle malattie acute del sistema nervoso centrale e sulle malattie neurodegenerative croniche. Abbiamo anche esaminato i vari meccanismi con cui H 2esercita i suoi effetti neuroprotettivi H 2 agisce come uno spazzino per OH  e ONOO  , influenza la neuroinfiammazione, conserva la produzione di energia mitocondriale e possiede proprietà neuroprotettive.A differenza dei farmaci più convenzionali, il trattamento con H 2 , in particolare il consumo di acqua arricchita con H 2 , non ha effetti collaterali noti ed è efficace per prevenire l’insorgenza di malattie neurodegenerative e l’aggravamento delle condizioni neuronali acute.

 

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J Clin Biochem Nutr . Lug 2017; 61 (1): 1–5.
Pubblicato online il 15 giugno 2017 10.3164 / jcbn.16-87
PMCID: PMC5525017
PMID: 28751802
Idrogeno molecolare nel trattamento di condizioni neurologiche acute e croniche: meccanismi di protezione e vie di somministrazione

Ringraziamenti

Molte persone hanno contribuito a questa recensione. Ringraziamo per il loro contributo. In primo luogo, desideriamo ringraziare il membro dei membri del nostro laboratorio e desideriamo anche ringraziare la Society of Free Radical Research Japan per i loro suggerimenti e contributi ponderati. Quest’opera è stata supportata da JSPS KAKENHI Grant Numbers JP 23592683, JP26462769.

Abbreviazioni

ANNO DOMINI Il morbo di Alzheimer
APP proteina precursore dell’amiloide
ATP trifosfato di adenosina
BBB barriera ematoencefalica
CA1 Cornet d’Armon 1
CLP legatura e puntura cecale
CO monossido di carbonio
ICH emorragia intracerebrale
LRP proteina correlata al recettore delle lipoproteine
MCAO occlusione dell’arteria cerebrale media
miR-200 microRNA-200
MMP matrice metalloproteinasi
PD morbo di Parkinson
ROS specie reattive dell’ossigeno
SAH emorragia subaracnoidea
TBI trauma cranico

Conflitto d’interesse

Nessun potenziali conflitti di interesse sono stati resi noti.

Riferimenti

1. Huang WJ, Zhang X, Chen WW. Ruolo dello stress ossidativo nella malattia di Alzheimer. Biomed Rep.2016; 4 : 519–522. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Dohi K, Ohtaki H, Nakamachi T, et al. Gp91phox (NOX2) nella microglia attivata classicamente aggrava la lesione cerebrale traumatica. J Neuroinfiammazione. 2010; 7 : 41. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Lewen A, Matz P, Chan PH. Vie dei radicali liberi nella lesione del SNC. J Neurotrauma. 2000; 17 : 871–890. PubMed ] Google Scholar ]
4. Gaetani P, Pasqualin A, Rodriguez y Baena R, Borasio E, Marzatico F. Stress ossidativo nel cervello umano dopo emorragia subaracnoidea. J Neurosurg. 1998; 89 : 748–754. PubMed ] Google Scholar ]
5. Erickson MA, Dohi K, Banks WA. Neuroinfiammazione: una via comune nelle malattie del sistema nervoso centrale mediata dalla barriera emato-encefalica. Neuroimmunomodulazione. 2012; 19 : 121–130.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Dohi K, Miyamoto K, Fukuda K, et al. Stato dello stress ossidativo sistemico durante l’ipotermia terapeutica in pazienti con sindrome post-arresto cardiaco. Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013 : 562429.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Yoritaka A, Hattori N, Uchida K, Tanaka M, Stadtman ER, Mizuno Y. Rilevazione immunoistochimica di addotti proteici 4-idrossinonenali nella malattia di Parkinson. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 : 2696–2701. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Dohi K, Satoh K, Mihara Y, et al. Attività di alarossile radicale di edaravone nei pazienti con trauma cranico. J Neurotrauma. 2006; 23 : 1591-1599. PubMed ] Google Scholar ]
9. Dohi K, Satoh K, Nakamachi T, et al. L’edaravone (MCI-186) agisce come antiossidante e neuroprotettore nella lesione cerebrale traumatica sperimentale? Segnale redox antiossidante. 2007; 9 : 281–287. PubMed ] Google Scholar ]
10. Kaneko T, Kasaoka S, Nakahara T, et al. Efficacia dell’ipotermia terapeutica a temperatura target più bassa nei pazienti con sindrome di arresto post-cardiaco con un intervallo di rianimazione di ≤30 min. J terapia intensiva. 2015; 3 : 28. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Silveira RC, Procianoy RS. Terapia di ipotermia per neonati con encefalopatia ischemica ipossica. J Pediatr (Rio J) 2015; 91 (6 Suppl 1) : S78 – S83. PubMed ] Google Scholar ]
12. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. L’idrogeno agisce come antiossidante terapeutico riducendo selettivamente i radicali di ossigeno citotossici. Nat Med. 2007; 13 : 688–694. PubMed ] Google Scholar ]
13. Ohta S. Idrogeno molecolare come gas medico preventivo e terapeutico: iniziazione, sviluppo e potenziale della medicina dell’idrogeno. Pharmacol Ther. 2014; 144 : 1–11. PubMed ] Google Scholar ]
14. Terasaki Y, Ohsawa I, Terasaki M, et al. La terapia con idrogeno attenua il danno polmonare indotto dall’irradiazione riducendo lo stress ossidativo. Am J Physiol Cellula polmonare Mol Physiol. 2011; 301 : L415 – L426. PubMed ] Google Scholar ]
15. Yang Y, Li B, Liu C, et al. La soluzione salina ricca di idrogeno protegge gli immunociti dall’apoptosi indotta da radiazioni. Med Sci Monit. 2012; 18 : BR144 – BR148. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Zeng K, Huang H, Jiang XQ, Chen XJ, Huang W. Effetti protettivi dell’idrogeno sull’ischemia renale / danno da riperfusione nei ratti. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2014; 45 : 39–42. (in cinese) [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Ichihara M, Sobue S, Ito M, Ito M, Hirayama M, Ohno K. Effetti biologici benefici e meccanismi sottostanti dell’idrogeno molecolare – revisione completa di 321 articoli originali. Med Gas Res. 2015; 5 : 12. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Dohi K, Kraemer BC, Erickson MA, et al. L’idrogeno molecolare nell’acqua potabile protegge dai cambiamenti neurodegenerativi indotti da trauma cranico. PLoS One. 2014; 9 : e108034.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Chen CH, Manaenko A, Zhan Y, et al. L’idrogeno gassoso ha ridotto la trasformazione emorragica acuta dell’iperglicemia in un modello di ratto di ischemia focale. Neuroscienza. 2010; 169 : 402–414.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Yang Y, Estrada EY, Thompson JF, Liu W, Rosenberg GA. L’interruzione mediata dalla metalloproteinasi della matrice delle proteine ​​a giunzione stretta nei vasi cerebrali è invertita dall’inibitore della metalloproteinasi della matrice sintetica nell’ischemia focale nel ratto. J Cereb Blood Flow Metab.2007; 27 : 697–709. PubMed ] Google Scholar ]
21. Ji Q, Hui K, Zhang L, Sole X, Li O, Duan M. L’effetto della soluzione salina ricca di idrogeno sul cervello dei ratti con ischemia transitoria. J Surg Res. 2011; 168 : e95 – e101. PubMed ] Google Scholar ]
22. Domoki F, Oláh O, Zimmermann A, et al. L’idrogeno è neuroprotettivo e conserva la reattività cerebrovascolare nei suini neonati asfissiati. Pediatr Res. 2010; 68 : 387–392. PubMed ] Google Scholar ]
23. Nagatani K, Nawashiro H, Takeuchi S, et al. Sicurezza della somministrazione endovenosa di liquido arricchito di idrogeno in pazienti con ischemia cerebrale acuta: studi clinici iniziali. Med Gas Res. 2013; 3 : 13. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Song G, Li M, Sang H, et al. L’acqua ricca di idrogeno riduce i livelli sierici di colesterolo LDL e migliora la funzione HDL nei pazienti con potenziale sindrome metabolica. J Lipid Res. 2013; 54 : 1884–1893. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, et al. La supplementazione di acqua ricca di idrogeno migliora il metabolismo dei lipidi e del glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 o ridotta tolleranza al glucosio. Nutr.2008; 28 : 137–143. PubMed ] Google Scholar ]
26. Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Efficacia dell’acqua ricca di idrogeno sullo stato antiossidante di soggetti con potenziale sindrome metabolica – uno studio pilota in aperto. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 : 140–149. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Hashimoto M, Katakura M, Nabika T, et al. Effetti dell’acqua ricca di idrogeno sulle anomalie in un ratto SHR.Cg-Leprcp / NDmcr – un modello di ratto con sindrome metabolica. Med Gas Res. 2011; 1 : 26.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Zhang JH, Tang J. L’idrogeno ha migliorato la lesione cerebrale mediata dai mastociti dopo emorragia intracerebrale nei topi. Crit Care Med. 2013; 41 : 1266–1275.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Zhuang Z, Zhou ML, You WC, et al. La soluzione salina ricca di idrogeno allevia le lesioni cerebrali precoci riducendo lo stress ossidativo e l’edema cerebrale a seguito di emorragia subaracnoidea sperimentale nei conigli. BMC Neurosci. 2012; 13 : 47. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Zhuang Z, Sun XJ, Zhang X, et al. La via del fattore nucleare-κB / Bcl-XL è coinvolta nell’effetto protettivo della soluzione salina ricca di idrogeno sul cervello a seguito di emorragia subaracnoidea sperimentale nei conigli. J Neurosci Res. 2013; 91 : 1599–1608. PubMed ] Google Scholar ]
31. Hong Y, Shao A, Wang J, et al. Effetto neuroprotettivo della soluzione salina ricca di idrogeno contro il danno neurologico e l’apoptosi nelle lesioni cerebrali precoci a seguito di emorragia subaracnoidea: possibile ruolo della via di segnalazione Akt / GSK3β. PLoS One. 2014; 9 : e96212.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Takeuchi S, Mori K, Arimoto H, et al. Effetti dell’infusione endovenosa di liquido ricco di idrogeno in combinazione con l’infusione intra-cisternale di solfato di magnesio nell’emorragia subaracnoidea aneurismatica grave: protocollo di studio per uno studio randomizzato controllato. BMC Neurol. 2014; 14 : 176. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Ji X, Liu W, Xie K, et al. Effetti benefici dell’idrogeno gassoso in un modello di ratto di lesione cerebrale traumatica mediante riduzione dello stress ossidativo. Brain Res. 2010; 1354 : 196–205. PubMed ] Google Scholar ]
34. Eckermann JM, Chen W, Jadhav V, et al. L’idrogeno è neuroprotettivo contro le lesioni cerebrali indotte chirurgicamente. Med Gas Res. 2011; 1 : 7. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Chen C, Chen Q, Mao Y, et al. La soluzione salina ricca di idrogeno protegge dalle lesioni del midollo spinale nei ratti. Neurochem Res. 2010; 35 : 1111-1118. PubMed ] Google Scholar ]
36. Huang Y, Xie K, Li J, et al. Effetti benefici dell’idrogeno gassoso contro le lesioni da ischemia-riperfusione del midollo spinale nei conigli. Brain Res. 2011; 1378 : 125–136. PubMed ] Google Scholar ]
37. Zhou L, Wang X, Xue W, et al. Effetti benefici della soluzione salina ricca di idrogeno contro le lesioni da ischemia-riperfusione del midollo spinale nei conigli. Brain Res. 2013; 1517 : 150–160. PubMed ] Google Scholar ]
38. Gofton TE, Young GB. Encefalopatia associata a sepsi. Nat Rev Neurol. 2012; 8 : 557–566. PubMed ] Google Scholar ]
39. Liu L, Xie K, Chen H, et al. L’inalazione di idrogeno gassoso attenua le lesioni cerebrali nei topi con legatura e puntura cecali inibendo la neuroinfiammazione, lo stress ossidativo e l’apoptosi neuronale. Brain Res. 2014; 1589 : 78–92. PubMed ] Google Scholar ]
40. Nakano T, Kotani T, Mano Y, et al. Somministrazione di idrogeno molecolare materno su lesione cerebrale fetale da topo indotta da lipopolisaccaride. J Clin Biochem Nutr. 2015; 57 : 178–182.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Shen MH, Cai JM, Sun Q, et al. Effetto neuroprotettivo della soluzione salina ricca di idrogeno nell’intossicazione acuta da monossido di carbonio. CNS Neurosci Ther. 2013; 19 : 361–363.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Sun Q, Cai J, Zhou J, et al. La soluzione salina ricca di idrogeno riduce le sequele neurologiche ritardate nella tossicità sperimentale del monossido di carbonio. Crit Care Med. 2011; 39 : 765–769. PubMed ] Google Scholar ]
43. Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S. Il consumo di idrogeno molecolare previene le menomazioni indotte dallo stress nelle attività di apprendimento dipendenti dall’ippocampo durante il contenimento fisico cronico nei topi. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 : 501–508. PubMedGoogle Scholar ]
44. Wei R, Zhang R, Xie Y, Shen L, Chen F. L’idrogeno sopprime la morte cellulare indotta da ipossia / riossigenazione nei neuroni dell’ippocampo attraverso la riduzione dello stress ossidativo. Cellche Physiol Biochem. 2015; 36 : 585-598. PubMed ] Google Scholar ]
45. Schapira AH. Mitocondri nell’eziologia e nella patogenesi della malattia di Parkinson. Lancet Neurol.2008; 7 : 97–109. PubMed ] Google Scholar ]
46. Ito M, Hirayama M, Yamai K, et al. Bere acqua di idrogeno e esposizione intermittente a idrogeno gassoso, ma non lattulosio o esposizione continua a idrogeno gassoso, prevengono la malattia di Parkinson indotta dalla 6-idrossidopamina nei ratti. Med Gas Res. 2012; 2 : 15. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
47. Fujita K, Seike T, Yutsudo N, et al. L’idrogeno nell’acqua potabile riduce la perdita neuronale dopaminergica nel modello murino di Parkinson con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina. PLoS One.2009; 4 : e7247. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Fu Y, Ito M, Fujita Y, et al. L’idrogeno molecolare è protettivo contro la degenerazione nigrostriatale indotta dalla 6-idrossidopamina in un modello di ratto del morbo di Parkinson. Neurosci Lett. 2009; 453 : 81–85. PubMed ] Google Scholar ]
49. Yoritaka A, Takanashi M, Hirayama M, Nakahara T, Ohta S, Hattori N. Studio pilota sulla terapia con H 2 nella malattia di Parkinson: uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. Mov Disord. 2013; 28 : 836–839. PubMed ] Google Scholar ]
50. Yoritaka A, Abe T, Ohtsuka C, et al. Una sperimentazione multicentrica randomizzata in doppio cieco di idrogeno per la malattia di Parkinson: protocollo e caratteristiche di base. BMC Neurol. 2016; 16 : 66.Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
51. Wang C, Li J, Liu Q, et al. La soluzione salina ricca di idrogeno riduce lo stress ossidativo e l’infiammazione inibendo l’attivazione di JNK e NF-κB in un modello di ratto della malattia di Alzheimer indotta da beta-amiloide. Neurosci Lett. 2011; 491 : 127–132. PubMed ] Google Scholar ]
52. Jucker M, Walker LC. Semina proteica patogena nella malattia di Alzheimer e altri disturbi neurodegenerativi. Ann Neurol. 2011; 70 : 532-540. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Li J, Wang C, Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ. La soluzione salina ricca di idrogeno migliora la funzione di memoria in un modello di ratto della malattia di Alzheimer indotta da beta-amiloide riducendo lo stress ossidativo. Brain Res. 2010; 1328 : 152–161. PubMed ] Google Scholar ]
54. Gu Y, Huang CS, Inoue T, et al. Bere acqua idrogeno ha migliorato il deterioramento cognitivo nei topi con senescenza. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 : 269–276. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
55. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Stima della concentrazione di idrogeno nel tessuto del ratto utilizzando un tubo ermetico a seguito della somministrazione di idrogeno attraverso varie vie. Sci Rep. 2014; 4 : 5485. Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Articoli dal Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition sono forniti qui per gentile concessione di The Society for Free Radical Research Japan